TWI742628B - 一種阿哌沙班透皮釋放系統及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種用於治療血栓症及相關疾病的阿哌沙班透皮貼片。該透皮貼片可以每日施用或在2天、3天、4天、5天、6天或7天的期間施用。該阿哌沙班透皮貼片較佳為包含一含藥層或一儲存層，其包含佔該含藥層重量的0.1%至約80%的阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽。

Description

一種阿哌沙班透皮釋放系統及其使用方法

本發明係關於一種阿哌沙班(apixaban)透皮貼片(transdermal patch)。更具體地，本發明係關於一種透皮/局部施用(topical administration)的阿哌沙班透皮貼片及其製備方法與用途。

透皮貼片是一種小型黏性繃帶，其包含欲釋放的藥物。這類透皮貼片的一種簡單類型是單一黏性體，其包含設置於一背襯上的一含藥層或一儲存層。該儲存層通常由一藥學上可接受的壓力敏感性黏著劑形成，其可提供對身體表面的黏附。在某些情況下，該儲存層可以由一非黏性材料形成，其與身體接觸的表面設有一適合黏著劑的薄層，該薄層亦可包含待釋放的藥物。從該些貼片向患者給藥的速率是變動的。一些貼片可以是多層的，並且可包括設置於一含藥層或一儲藥層與該接觸身體之黏著劑間的一藥物釋放速率控制膜。該膜藉由降低藥物自貼片體外釋放的速率，被用於減少皮膚滲透性差異的影響。

儘管治療劑的透皮釋放成為熱門研究和開發的主題已經超過30年，由於人類皮膚是極好的屏障，只有相當少量的藥物適合透皮釋放。為了增強不適合透皮釋放的藥物的滲透性，現已開發出多種技術。

儘管抗血栓用藥通常以口服錠劑(oral tablets)和注射劑(injectables)的形式存在，透皮貼片提供了另一種給藥形式。具體而言，與錠劑相比，透皮貼片降低給藥頻率，延長治療時間，避免胃腸道吸收及肝臟首渡代謝(first-pass metabolism)，使血漿藥物濃度的波動降至最低，提供優於口服給藥途徑的非侵入性給藥方式，藉由僅從皮膚上去除貼片即輕易終止給藥，並且改善患者依從性。參閱Prausnitz et al.，Transdermal drug delivery, Nat. Biotechnology, 2008 November; 26(11): 1261–1268；Gaikwad A.，Transdermal drug delivery system: Formulation aspects and evaluation, Comprehensive Journal of Pharmaceutical Sciences. Feb. 2013, Vol. 1(1), pp. 1-10；Paude et al.，Challenges and opportunities in dermal/transdermal delivery, NIH Public Access; 2010 July 1(1): 109-131；Wiechers et al.，Formulating for Efficacy, International Journal of Cosmetic Science, 2004, 26, 173-183。

就患者依從性的改善而言，透皮貼片相比錠劑或注射劑對患者特別有益。患者會輕易忘記自己是否已經服用了一膠囊或錠劑，相對地，患者能輕易判斷是否已經使用了新的透皮貼片，因而使患者更容易遵循所需的給藥方案。給藥方案依從性對血栓症(thrombosis)患者尤其重要，因為血栓症需要終生治療。簡化的藥物方案將大幅改善患者及其護理人員的生活品質。由於與抗血栓用藥相關的副作用會顯著影響患者的健康與幸福，替代當前療法的其他方法有其必要。

阿哌沙班是阻斷凝血酶原(prothrombin)轉化為凝血酶(thrombin)的最上游抗血栓藥物之一。在凝血酶減少的環境中，血纖維蛋白原(fibrinogen)較少被轉化為用於血塊形成的纖維蛋白(fibrin)。口服阿哌沙班雖然比華法林(warfarin)更安全，仍然會引起胃腸道，包括上胃腸道、下胃腸道，及直腸出血。但是，口服阿哌沙班有時是令人缺少意願的。

患者有時可能難以吞嚥藥丸或者不記得服藥。患者依從性一直是諸如血栓症之治療的關注點。由於血栓症直到晚期才會引起症狀，因此，可以在一段延長時間內連續釋放阿哌沙班的阿哌沙班透皮釋放貼片備受期待。為了釋放至人體，需要更好的設計以改善阿哌沙班的滲透性。因此，為了有效治療諸如高血壓或偏頭痛等疾病，需要具有足夠藥物負載量(drug loading)和足夠流通量(flux)的阿哌沙班透皮釋放裝置。改善阿哌沙班的釋放，特別是在一段時間內持續的透皮釋放，實有其必要。

阿哌沙班是傳統透皮釋放的不良候選藥物。由於其生理化學性質，提供阿哌沙班透皮系統面臨許多技術障礙。鑒於阿哌沙班的水溶性為0.0679 mg/ml，熔點為237-238ºC，極性表面積(polar surface area)為110.76 Ų ，提供一包含阿哌沙班的有效透皮貼片一直是一個巨大障礙。因此，提供一種考量阿哌沙班的生理化學性質而定制的透皮系統是重要的。

本發明提供一種透皮貼片，係包含：一含藥層(drug-containing layer)或一儲存層(reservoir layer)，以及一背襯層(backing layer)，其中該含藥層或該儲存層包含阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽。 459.4971 C₂₅ H₂₅ N₅ O₄

在一實施例中，該貼片在室溫下可穩定存在超過1個月且具有少於5%的雜質。

在某些實施例中，本發明皮膚貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層包含阿哌沙班(游離鹼(free base))。在某些實施例中，本發明皮膚貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層包含一阿哌沙班的酯(ester)。在一實施例中，本發明的化合物是一種鹽。在某些實施例中，本發明皮膚貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層包含阿哌沙班。

本文提供了一種阿哌沙班透皮釋放裝置和配方，其釋放一治療有效量(therapeutically effective amount)的阿哌沙班鹼或其鹽。由於阿哌沙班的透皮釋放比口服給藥具有更高的生物利用度(bioavailability)，每日皮下給藥1 mg、2.5 mg、5mg、10 mg、15 mg、20 mg、40 mg及80 mg的阿哌沙班游離鹼當量(依據游離鹼形式和口服生物利用度進行調整)應能產生類似於口服阿哌沙班的治療效果。該配方具有低刺激性，並且包含足夠的藥物以支持一天或數天的釋放，同時保有尚佳的黏著性。

本發明之一目的是提供阿哌沙班透皮釋放系統，使有此需要的受試者的健康受益。該系統包括一背襯層，一包含阿哌沙班藥物的儲存層，該藥物設置於該背襯層的近側以供一天或數天使用。該儲存層具有一聚合物組合物，其包含足夠至少一天釋放或多天釋放的一定量的阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽。在一實施例中，該釋放系統包含一控速黏著劑層(rate-control adhesive layer)，其相對該儲存層設置於靠近身體表面(例如皮膚)。該控速黏著劑層係設置於相對該儲存層的近側，以控制阿哌沙班釋放至受試者的速率。在一實施例中，該阿哌沙班藥物是阿哌沙班游離鹼。

本文之另一目的是提供一種製備一阿哌沙班透皮釋放系統的方法。本文之另一目的是提供一種使用該阿哌沙班透皮釋放系統的方法。製備一透皮貼片以向一受試者施用阿哌沙班的的方法包括相對於一背襯層將一儲存層設置於靠近該受試者。該儲存層包含一聚合物組合物，其包含足夠至少一天釋放或多天釋放的一定量的阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽。在一實施例中，該釋放系統進一步包含一控速黏著劑層，其相對該儲存層設置於靠近身體表面。該控速黏著劑層係設置於相對該儲存層的近側，以控制阿哌沙班釋放至受試者的速率。在一實施例中，該阿哌沙班藥物是阿哌沙班游離鹼。

本文提供一種具有一有效量的阿哌沙班的透皮釋放裝置。在一實施例中，阿哌沙班完全溶解於一藥物儲存層基質層(matrix layer)。一旦將其施用在一受試者的身體表面，該裝置可以在一段延長時間內黏附至身體表面，期間由該裝置釋放阿哌沙班。在某些實施例中，該裝置在1天、3天、7天或14天期間持續釋放阿哌沙班。

在一實施例中，阿哌沙班的透皮釋放比口服給藥造成更少不良作用。此外，相比間隔數小時口服給藥，透皮貼片可以實現更穩定持久的給藥。該貼改善了患者依從性。

在一實施例中，該透皮系統自一薄的彈性貼片釋放一治療劑量的阿哌沙班(每天約1.25 mg至20 mg)。在某些實施例中，該貼片的尺寸為約5至125 cm² 。在一實施例中，該貼片的尺寸為約40 cm² 。在一實施例中，該貼片的長度為約5-6 cm。在一實施例中，該貼片的長度為約6.3 cm。在一實施例中，該貼片的厚度約為4 mm至200 μm。在某些實施例中，該貼片釋放藥物的時間為12小時至96小時。在某些實施例中，該貼片的平均釋放的範圍是0.1-11 μg/cm² hr。在某些實施例中，平均釋放為約5.1 μg/cm² hr。在某些實施例中，藥物負載量為1%和3%。

在某些實施例中，該透皮系統每天釋放5 μg-20 mg的阿哌沙班。在一實施例中，該透皮系統包含一包含阿哌沙班的組合物。在某些實施例中，該透皮系統釋放一包含阿哌沙班的組合物，其具有1-10小時的半衰期。在某些實施例中，該貼片釋放一包含阿哌沙班的組合物，其熔點低於200℃。在某些實施例中，該包含阿哌沙班的組合物的分配係數(partition coefficient)為1至4。在某些實施例中，該包含阿哌沙班的組合物的水溶性大於1 mg/ml。在某些實施例中，該包含阿哌沙班的組合物的pH值為5-9。在某些實施例中，該包含阿哌沙班的組合物的皮膚滲透係數(skin permeability coefficient)大於0.5×10^-3 cm/hr。本發明的貼片不具刺激性且不致敏。 該包含阿哌沙班的組合物具有低的口服生物利用度。

透皮給藥所需治療劑量之確定係依據阿哌沙班反丁烯二酸鹽(apixaban fumarate)的口服生物利用度及該鹽與游離鹼的分子量差異，調整阿哌沙班反丁烯二酸鹽的處方口服劑量(該口服生物利用度及分子量差異是本領域技術人員已知的)。

本發明之一目的是提供某些能以治療有效速率全身性地遞送阿哌沙班鹼的貼片，因而在無需使用大量促滲透劑(permeation enhancer)、甚至不使用任何促滲透劑的情況下為疾病提供治療益處。在某些實施例中，藉由包含一控速疊合(in-line)黏著劑層及/或一控速連結層提供速率控制，以減緩流通量。

在一實施例中，一貼片係施加在患者體表，以用於為例如血栓症之疾病提供治療益處。本文所述「治療(treatment)」或「治療益處(therapeutic benefit)」包括症狀的緩和或減輕以及症狀的預防。在一實施例中，該阿哌沙班透皮釋放系統係用於手術後施用，例如用於預防以減少血栓形成的風險。

本發明之另一目的是提供一種方法，將一治療有效量的阿哌沙班加載到該透皮貼片的藥物儲存層中，該貼片可配戴一段延長時間，例如3天、4天或7天。可在如此長時間間隔內使用的貼片將增加患者依從性，並且減輕護理人員的負擔。

一方面，本發明含阿哌沙班的透皮裝置解決了提供最佳阿哌沙班療法的一些挑戰。一3天份、4天份或7天份的透皮釋放系統不僅減輕護理人員的負擔及改善給藥依從性，且與口服給藥相比，應可減少暴露於胃腸道，以及減少與周邊膽鹼性刺激(peripheral cholinergic stimulation)相關的胃腸道副作用的發生率。在數天內使藥物血漿濃度遞增的透皮流通率(flux rate)可以減少劑量調整的需求並簡化給藥方案。達到及耐受更高量阿哌沙班的能力或更快速的劑量調整將有望導致更佳的療效、提早改善症狀(對於症狀性疾病)或該兩者。

在一實施例中，該透皮釋放系統包含一基質層(matrix layer)。在一實施例中，該透皮釋放系統包含一儲存層。

在一實施例中，該儲存層包含一水膠(hydrogel)。

在一實施例中，該基質層包含一乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)聚合物。

在一實施例中，該基質層包含一PIB聚合物。

在一實施例中，該基質層包含一丙烯酸系聚合物(acrylic-based polymer)及一矽膠(silicone)黏著劑。

在一個實施例中，該透皮釋放系統係利用一熱熔方法(hot melt method)製備。

在一實施例中，該透皮釋放系統包含一促滲透劑。

在一實施例中，該透皮釋放系統包含一黏著劑及乳酸。在一實施例中，該透皮釋放系統包含一黏著劑及丙烯酸。在一實施例中，該透皮釋放系統包含一黏著劑及芥酸(erucic acid)/二氯甲烷(DCM)。

在一實施例中，該含羥基官能基(hydroxyl functional group)的丙烯酸系聚合物為一丙烯酸酯共聚物(acrylates copolymer)。

在一實施例中，該一種或多種丙烯酸系聚合物為阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽提供不大於約10%的溶解度。

在一實施例中，該阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽的量為相對於該含藥層或該儲存層總重量的約2%至約15% (wt%)。

在一實施例中，該阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽的量為相對於該含藥層或該儲存層總重量的約5%至約10% (wt%)。

在一實施例中，該阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽係相對於該含藥層或該儲存層總重量的約8% (wt%)。

在一實施例中，該含羥基官能基的丙烯酸系聚合物係源自包含丙烯酸2-羥乙酯(2-hydroxyethyl acrylate)的丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液，或源自包含乙酸乙烯酯(vinyl acetate)及丙烯酸2-羥乙酯的丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液。

在一實施例中，該含藥層或該儲存層進一步包含一促滲透劑。

在一實施例中，該促滲透劑為一醇、一脂肪酸、一脂肪醇、一藥學上可接受的溶劑、一藥學上可接受的界面活性劑或其組合。

在一實施例中，該促滲透劑為脂肪族醇(aliphatic alcohols)、具有8至20個碳之鏈的脂肪酸(fatty acids)、脂肪酸酯(fatty acid esters)、醇胺(alcohol amines)、多元醇烷基醚(polyhydric alcohol alkyl ethers)、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkyl ethers)、甘油酯(glycerides)、具有8-20個碳原子之鏈的多元醇的中鏈脂肪酸酯、具有1-6個碳原子之鏈的烷基酯、醯化胺基酸(acylated amino acids)、吡咯烷酮(pyrrolidone)、吡咯烷酮衍生物、乙氧基化脂肪醇(ethoxylated fatty alcohols)、藥學上可接受的界面活性劑或其組合。

在一實施例中，該促滲透劑為1,2-丙二醇(1,2-propyleneglycol)、聚山梨醇酯(polysorbate)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose，HPC)或其組合。

在一實施例中，該促滲透劑包含聚山梨醇酯80 (polysorbate 80)。

在一實施例中，該促滲透劑的量為相對於該含藥層或該儲存層總重量的約5%至約30% (wt%)。

在一實施例中，該促滲透劑的量為相對於該含藥層或該儲存層總重量的約5%至約15% (wt%)。

在一實施例中，該促滲透劑係相對於該含藥層或該儲存層總重量的約10% (wt%)。

在一實施例中，該促滲透劑為阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽提供大於約20 mg/mL的溶解度。

在一實施例中，該透皮貼片進一步包含一有機溶劑。

在一實施例中，該有機溶劑為1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(1,3-dimethyl-2-imidazolidinone，DMI)、二氯甲烷(dichloromethane，DCM)或其組合。

在一實施例中，該有機溶劑的量為相對於該含藥層或該儲存層總重量的約5%至約30% (wt%)。

在一實施例中，該有機溶劑的量為相對於該含藥層或該儲存層總重量的約10%至約20% (wt%)。

在一實施例中，該有機溶劑係相對於該含藥層或該儲存層總重量的約15 % (wt%)。

在一實施例中，該含藥層進一步包含一結晶抑制劑。

在一實施例中，該含藥層進一步包含一抗氧化劑。

在一實施例中，該透皮貼片進一步包含一保護層。

在一實施例中，該透皮貼片在長達約30小時期間提供大於約0.5 μg/cm² ·hr且小於約20 μg/cm² ·hr的流通率。

在一實施例中，該透皮貼片的延遲時間(lag time)小於約8小時。

本發明提供了一種用於治療神經系統疾病的方法，該方法包含將所揭露的透皮貼片施用於有需要的人類受試者的步驟。

在一實施例中，該透皮貼片係施用於該人類受試者約24小時的時間。

在某些實施例中，每日從該透皮貼片釋放至該人類受試者的阿哌沙班為約1 mg至約3 mg、約3 mg至約5 mg、約5 mg至約10 mg、約10 mg至12 mg、約12 mg至約15 mg、約15 mg至約20 mg。

在一實施例中，每天從該透皮貼片釋放至該人類受試者的阿哌沙班為約3 mg至約12 mg。

本發明提供了一種局部施用的醫藥組合物，該組合物包含(a)阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽，及(b)二種或更多種丙烯酸系聚合物。

在一實施例中，該阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽的量為相對於該醫藥組合物總重量的約2%至約15% (wt%)。

在一實施例中，該阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽的量為相對於該醫藥組合物總重量的約5%至約10% (wt%)。

定義

除非上下文另外指明，本文中所用「一 (a)」、「一 (an)」及「該(the)」之單數形式包含複數指稱。 因此，例如對「一成分」之指稱包含複數成分的混合物，對「一種活性藥物」之指稱包含一種以上活性藥物等。

在本文中可互換使用之術語「活性劑(active agent)」、「藥理學上的活性劑(pharmacologically active agent)」及「藥物(drug)」係指一具備所欲藥理與生理效果的化學物質或化合物，並且包括具療效的藥劑。該術語亦涵蓋本文具體提到的該些活性劑的藥學上可接受的、藥理學上有活性的衍生物及類似物，包括但不限於鹽、酯、醯胺、前藥、活性代謝物、包合物(inclusion complexes)、鏡像異構物S(-)或R(+)、活性劑(例如阿哌沙班)的類似物。

本文中的化合物可以是鹽。本文所述「鹽」是本發明之化合物的鹽，其已藉由製備該化合物的酸或鹼或鹽而經過修飾。該鹽可以是藥學上可接受的。該藥學上可接受的鹽的例子包括但不限於鹼性殘基例如胺的無機或有機酸鹽；酸性殘基例如酚類的鹼金屬或有機鹽。該鹽可使用一有機酸或一無機酸製備。這類酸鹽(acid salts)是氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽(maleates)、蘋果酸鹽(malates)、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。酚鹽(phenolate salts)是鹼土金屬鹽、鈉、鉀或鋰。於此而言，術語「藥學上可接受的鹽」係指本發明化合物的相對無毒的無機和有機酸或鹼的加成鹽。這些鹽可以在本發明化合物的最終分離和純化過程中製備，或藉由使用適合的有機或無機酸或鹼分別處理游離鹼或游離酸形式的本發明純化化合物，並分離因此形成的鹽。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽(napthylate)、甲磺酸鹽(mesylate)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)、乳糖酸鹽(lactobionate)及月桂基磺酸鹽(laurylsulphonate)等(參閱例如Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”,J. Pharm. Sci . 66:1-19)。

本發明之方法亦包括施用本發明化合物的一生理作用衍生物(physiologically functional derivative)。本文所用術語「生理作用衍生物」係指一在活體內轉化以產生本發明化合物或其活性代謝物的化合物(例如，一藥物前體)，或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物(hydrate)或溶劑化物(solvate)。該轉化之發生可以是透過各種機制(例如代謝或化學過程)，例如透過水解。前藥即為這類衍生物，有關前藥使用的討論可參閱T. Higuchi及W. Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987。

本文所用術語「約」作為一數量的修飾語意在表示包含該被修飾數量的+或-5%。

本文所用「wt%」、「% w/w」或「% (w/w)」係指組合物的重量%。

本文所用術語「基質(matrix)」係指一固體或半固體物質，例如一聚合物材料、一黏著劑或一凝膠，其具有容納一有益物或一藥物以用於透皮藥物釋放的能力。在某些情況下，該基質也可以容納液體。基質係用作一儲存處(或載體)，使該有益物或藥物載於其中(包含)，並且該基質可以是多孔的。為了方便起見，當與成分一起提及，本文所指「基質」有時可以包含容納在其中的藥物或成分。

本文所用術語「疊合(in-line)」用於指稱一層時，係指該層位於藥物從藥物儲存層流至身體表面的最短直接路徑上。因此，一裝置的一疊合黏著劑係為設置於藥物儲存層和該裝置所放置身體表面之間的最短直接路徑上的一黏著劑層，使得藥物必須穿過該疊合黏著劑以到達身體表面。

本發明的藥劑/組合物可以治療性地給藥以獲得治療益處(「治療」)或預防性地給藥以獲得預防益處(「預防」)。治療益處指根除或改善所治療的疾病(disorder)或病況(condition)，及/或根除或改善與該疾病或病況相關的一種或多種症狀。預防益處指預防或延遲該病況的發作，及/或預防或延遲與該病況相關的一種或多種症狀的發作。在某些實施例中，要施用的有效量的本發明的藥劑/組合物避免該病況的發展或加劇為更嚴重的病況。

對一狀態、疾病或病況的「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括：(1)預防或延遲可能患有或易出現該狀態、疾病或病況但尚未經歷或表現該狀態、疾病或病況的臨床症狀的人發展出該狀態、疾病或病況的臨床症狀；或(2)抑制該狀態、疾病或病況，即阻止、減少或延遲該疾病的發展或其複發(在持續治療的情況下)或其至少一種臨床症狀、體徵或測試；或(3)減輕疾病，即促使該狀態、疾病或病況或其至少一種臨床或亞臨床症狀或體徵的衰退。對一接受治療的受試者的益處在統計學上是顯著的，或者至少對於患者或醫師而言是可察覺的。

一藥劑/藥物的有效量係指一治療有效量或一預防有效量(prophylactically effective amount)。「預防有效量」係指在必要的劑量和時間間隔內有效達到期望的預防結果的量。在某些實施例中，由於預防劑量是在疾病之前或疾病的較早階段用於受試者，預防有效量小於治療有效量。在某些實施例中，預防有效量類似於、等於或大於治療有效量。一藥物的治療有效量是有效展現該藥物期望的活性的量。治療有效量可以依據化合物、疾病及其嚴重性、以及受治療受試者的年齡、體重、身體狀況和反應性而變化。在某些實施例中，該含藥層或該儲存層或本發明組合物進一步包含一藥學上可接受的載體、媒介物、賦形劑及/或稀釋劑。

術語「透皮貼片(transdermal patch)」或「皮膚貼片(dermal patch)」意指一種本身含有、不連續的劑型，在將其應用於皮膚時，其被設計成將藥物通過皮膚遞送至全身循環。透皮貼片的一些重要特徵包括流通率、延遲時間和穩定性。流通率與透皮貼片釋放阿哌沙班的速率有關。延遲時間與施用透皮貼片後阿哌沙班的血中濃度達到穩定狀態所需的時間有關。延遲時間較佳為與阿哌沙班代謝速率相配，以最小化透皮貼片連續施用之間的血中濃度波動。最後，穩定性涉及透皮貼片在儲存時其內所生成的雜質的量。詳細說明

本發明提供了一種透皮貼片，其包含阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽、衍生物、或溶劑化物以作為一活性劑。在某些實施例中，該透皮貼片係用於每日給藥，使阿哌沙班的血中濃度波動最小。在某些實施例中，該透皮貼片提供高流通量的阿哌沙班和低度的活性劑結晶。

本發明亦提供一種局部性組合物，其包含阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽、衍生物、或溶劑化物以作為一活性劑。

本發明提供了用於治療或預防血栓症的方法及組合物(例如一透皮貼片、一局部性組合物等)。在某些實施例中，本發明提供了用於治療或預防左心室血栓(left ventricular thrombus)、心房微顫(atrial fibrillation)、急性冠狀動脈症候群(acute coronary syndrome)的方法及組合物，減少中風和全身性栓塞(systemic embolism)的風險。在一實施例中，該方法及組合物為患有非瓣膜性心房顫動(nonvalvular atrial fibrillation)的受試者提供治療。在某些實施例中，該方法和組合物預防深層靜脈栓塞(deep vein thrombosis)及其可能導致的肺栓塞(pulmonary embolism)。在某些實施例中，該受試者已接受手術。在某些實施例中，該方法及組合物降低了初始治療後復發性深層靜脈栓塞及肺栓塞的風險。

本發明亦涵蓋一種治療或預防血栓症和其他疾病的方法。該方法可包含將本發明的組合物(例如一透皮貼片、一局部性組合物等)施用於一受試者(例如一受試者的一皮膚區域)。透皮釋放系統

本發明提供了一種透皮貼片，係包含：一含藥層或一儲存層，以及一背襯層。在某些實施例中，該透皮貼片進一步包含一保護層。

阿哌沙班是一種吡唑並吡啶(pyrazolopyridine)，其係7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide)在位置1被4-甲氧基苯基(4-methoxyphenyl)取代及在位置6被4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)取代，其具有以下代表性結構。 459.4971 C₂₅ H₂₅ N₅ O₄

在某些實施例中，阿哌沙班為游離鹼形式。在某些實施例中，本發明皮膚貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層包含一阿哌沙班的藥學上可接受的鹽。在某些實施例中，該阿哌沙班的鹽是藉由用一適當的酸處理而形成的一酸加成鹽。該適當的酸例如一氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2,3-二羥基丁二酸、2-羥基-1,2,3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸或4-氨基-2-羥基苯甲酸。在一實施例中，本發明的皮膚貼片包含阿哌沙班鹼的形式。

在某些實施例中，本發明皮膚貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層包含一阿哌沙班的酯。

在某些實施例中，阿哌沙班是製備而得或取得，並進一步純化。在某些實施例中，阿哌沙班之純化可藉由將阿哌沙班溶解於一含氯溶劑(chlorinated solvent)，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，較佳為二氯甲烷，並且加熱該反應混合物。該含氯溶劑可與一第二溶劑例如甲醇混合。其後，該阿哌沙班溶液可以藉由加熱、蒸餾而濃縮，然後使該反應混合物冷卻。其後，使用一適合溶劑分離得純的阿哌沙班，該適合溶劑例如丙酮、甲醇、乙酸乙酯、異丙醇、甲基異丁基酮(MIBK)、乙腈(acetonitrile)、乙酸異丙酯、甲苯(toluene)，較佳為甲醇。該分離步驟包含過濾產物、在該適合溶劑中清洗該產物，然後在真空下乾燥。

本文提供了一種透皮貼片，係包含：(i)一含藥層；(ii)一基質層或一儲存層；及(iii)一背襯層，其中該含藥層包含阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽，且其中該透皮貼片的平均釋放率為約2-7 μg/cm² hr。

在某些實施例中，該基質層或該儲存層包含一丙烯酸系聚合物，其中該丙烯酸系聚合物包含一含羥基官能基的丙烯酸系聚合物。

在某些實施例中，該基質層或該儲存層進一步包含一矽膠黏著劑。

在某些實施例中，該基質層或該儲存層包含一聚異丁烯(polyisobutylene)聚合物，一矽膠，一乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)聚合物，一非酸性聚丙烯酸酯(polyacrylate)，一水膠聚合物或其組合。

在某些實施例中，該丙烯酸系聚合物及該矽膠的重量比為約5：1至約1：5。

在某些實施例中，該含羥基官能基的丙烯酸系聚合物為一丙烯酸酯共聚物。

在某些實施例中，該丙烯酸系聚合物為阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽提供大於5%的溶解度。

在某些實施例中，該基質層或該儲存層包含一種或多種溶劑。

在某些實施例中，該溶劑為乳酸、丙烯酸、芥酸或其組合。

在某些實施例中，該溶劑為1,2-丙二醇、乳酸或其組合。

在某些實施例中，該阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽的量為相對於該含藥層總重量的約2%至約15% (wt%)。

在某些實施例中，該含羥基官能基的丙烯酸系聚合物係源自包含丙烯酸2-羥乙酯的丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液，或源自包含乙酸乙烯酯及丙烯酸2-羥乙酯的丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液。

在某些實施例中，該含藥層進一步包含一促滲透劑。

在某些實施例中，該促滲透劑為一醇、一脂肪酸、一脂肪醇、一藥學上可接受的溶劑、一藥學上可接受的界面活性劑或其組合。

在某些實施例中，該促滲透劑係選自於由脂肪族醇、具有8至20個碳之鏈的脂肪酸、脂肪酸酯、醇胺、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、具有8-20個碳原子之鏈的多元醇的中鏈脂肪酸酯、具有1-6個碳原子之鏈的烷基酯、醯化胺基酸、吡咯烷酮、吡咯烷酮衍生物、乙氧基化脂肪醇、藥學上可接受的界面活性劑或其組合所組成的群組。

在某些實施例中，該促滲透劑為1,2-丙二醇、聚山梨醇酯、羥丙基纖維素(HPC)或其組合。

在某些實施例中，該促滲透劑包含聚山梨醇酯80。

在某些實施例中，該促滲透劑的量為相對於該含藥層總重量的約5%至約30% (wt%)。

在某些實施例中，該促滲透劑為阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽提供大於約20 mg/mL的溶解度。

在某些實施例中，該透皮貼片進一步包含一有機溶劑。

在某些實施例中，該有機溶劑為1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、二氯甲烷(DCM)或其組合。

在某些實施例中，該溶劑的量為相對於該含藥層總重量的約5%至約30% (wt%)。

在某些實施例中，該含藥層進一步包含一結晶抑制劑。

在某些實施例中，該含藥層進一步包含一抗氧化劑。

在某些實施例中，該透皮貼片進一步包含一保護層。

在某些實施例中，該透皮貼片在長達約30小時期間提供約0.5 μg/cm² ·hr至約20 μg/cm² ·hr的流通率。

在某些實施例中，該透皮貼片的延遲時間小於約8小時。

在某些實施例中，該貼片的尺寸為4 cm² 至40 cm² ，並且該控速疊合黏著劑為聚異丁烯(PIB)、矽膠、及聚丙烯酸酯中的一種，其將阿哌沙班的釋放速率控制在每天4至12 mg。

在某些實施例中，阿哌沙班係溶解或分散於該儲存層中的一熱熔黏著劑。

在某些實施例中，該儲存層包含約5-15wt%的促滲透劑。

在某些實施例中，阿哌沙班係溶解於該儲存層中的一EVA熱熔物(hot melt)，且該裝置具有一控速疊合PIB黏著劑。

在某些實施例中，該透皮貼片包含一控速疊合黏著劑，其與該基質的主要聚合物不同，並且該貼片進一步包含設置於該儲存層及該疊合黏著劑之間的一EVA連結層。

在某些實施例中，該儲存層所包含的EVA具有10-80wt%或更多的乙酸乙烯酯含量。

在某些實施例中，該儲存層包含足以釋放1-3天的阿哌沙班游離鹼。

在某些實施例中，該儲存層包含足以釋放3-9天的阿哌沙班游離鹼。

在某些實施例中，該儲存層包含20-30wt%的阿哌沙班游離鹼及30-60wt%的EVA。

在某些實施例中，該儲存層基本上不含一具有酸性官能基的黏著劑聚合物。

在某些實施例中，該裝置的阿哌沙班的平均流通量為5-25 mcg/(cm² ·h)持續1天。

在某些實施例中，該儲存層包含足以釋放3天或更長時間且平均流通量為5-25 mcg/(cm² ·h)的阿哌沙班游離鹼。

在某些實施例中，該透皮貼片進一步包含設置於該背襯層的遠端的一黏著劑覆蓋層及設置於該控速疊合黏著劑的近端的一保護內襯。

在某些實施例中，該控速黏著劑為矽膠黏著劑。

在某些實施例中，該控速黏著劑包含1-4 wt%的一有機酸的鹼鹽(alkaline salt)。

本文提供了一種用於向一使用者施加阿哌沙班的透皮貼片的製備方法，係包含：(a)相對於一背襯層的近側設置一儲存層；及(b)形成該儲存層，其包含一聚合物組合物，該聚合物組合物包含足夠多天釋放的一定量的阿哌沙班游離鹼。

在某些實施例中，該方法包含在相對於該儲存層更靠近該使用者的身體表面包含一控速疊合黏著劑。

在某些實施例中，該貼片的尺寸為4 cm² 至40 cm² ，且包含聚異丁烯(PIB)作為該控速疊合黏著劑，該PIB將阿哌沙班游離鹼的釋放速率控制在每天4至12 mg。

在某些實施例中，該方法包含將阿哌沙班游離鹼溶解或分散於該儲存層的一聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)(EVA)的熱熔物中，並且進一步包含在該儲存層及該控速疊合黏著劑之間設置一連結層。

在某些實施例中，該方法包含將阿哌沙班游離鹼溶解或分散於該儲存層的一EVA熱熔物中，其中該背襯層包含EVA，該方法進一步包含在該儲存層及該包含PIB的控速疊合黏著劑之間設置一EVA連結層。

在某些實施例中，該背襯層具有EVA，並且該連結層的EVA及該背襯層的EVA皆具有相比該儲存層中的EVA更低的乙酸乙烯酯含量。

在某些實施例中，該背襯層具有EVA，並且該連結層的EVA及該背襯層的EVA皆具有相比該儲存層中的EVA更低的乙酸乙烯酯含量，該儲存層中的EVA具有20-50wt%的乙酸乙烯酯。

在某些實施例中，該方法包含在該儲存層中包含足以釋放1至7天的阿哌沙班游離鹼。

在某些實施例中，該方法包含在該儲存層中包含20-50wt%的阿哌沙班游離鹼及60-80wt%的EVA。

在某些實施例中，該儲存層基本上不含一具有酸性官能基的黏著劑聚合物。

本文提供了一種治療一受試者中血栓症或相關疾病的方法，係包含施用一透皮釋放貼片，其中該透皮釋放貼片包含：(a)一背襯層；(b)一基質層或一儲存層，係設置於相對該背襯層的近側，該基質層或該儲存層包含一聚合物組合物，該聚合物組合物包含足夠多天釋放的一定量的阿哌沙班游離鹼。

在某些實施例中，該透皮貼片係施用於該人類受試者約24小時的時間。

在某些實施例中，每日從該透皮貼片釋放至該人類受試者約1 mg至約20 mg的阿哌沙班。

在某些實施例中，該阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽的量為相對於該含藥層或該儲存層總重量的約5%至約10% (wt%)。

在某些實施例中，該黏著劑為Duro-Tak^TM 87-235A (DT235A)、Duro-Tak^TM 87-2054 (DT2054)、Duro-Tak^TM 87-2353 (DT2353)或其組合。在某些實施例中，該含羥基官能基的丙烯酸系聚合物為Duro-Tak^TM 87-2516 (DT2516)，Duro-Tak^TM 87-2510 (DT2510)或其組合。在某些實施例中，本發明皮膚貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層包含DT 235A及DT 2516。在某些實施例中，本發明皮膚貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層包含DT2054及DT2510。在某些實施例中，該丙烯酸系聚合物為DT2287、DT4287、DT788、DT2052、DT2054、DT2353、DT2196、DT2852、DT2074、DT900A、DT9301、DT4098、DT9088、或其組合。

在某些實施例中，該黏著劑係獲取自包含丙烯酸及丙烯酸2-乙基己酯(2-ethylhexyl acrylate)的交聯丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液。在某些實施例中，該含羥基的丙烯酸系聚合物係獲取自包含丙烯酸2-羥乙酯的丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液，或來自包含乙酸乙烯酯及丙烯酸2-羥乙酯的丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液。

在某些實施例中，該黏著劑的量為相對於該含藥層或該儲存層總重量(或該組合物之總重量)的約20%至約25% (wt%)、約25%至約30% (wt%)、約30%至約35% (wt%)、約35%至約40% (wt%)、約40%至約45% (wt%)、約45%至約50% (wt%)、約50%至約55% (wt%)、約55%至約60% (wt%)、約60%至約65% (wt%)、約65% 至約70% (wt%)、約70%至約75% (wt%)、或約75%至約80% (wt%)、約80%至約85% (wt%)、約85%至約90% (wt%)、約90%至約95% (wt%)、或約95%至約99% (wt%)。

在某些實施例中，該黏著劑為阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽提供約1%至約5%、約5%至約10%、約10%至約15%的溶解度。

在某些實施例中，阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽的量為相對於該含藥層或該儲存層總重量(或該組合物之總重量)的約0.1%至約0.5% (wt %)、約0.5%至約1% (wt%)、約1%至約2% (wt%)、約2%至約3% (wt%)、約3%至約4% (wt%)、約4%至約5% (wt%)、約5%至約6% (wt%)、約6%至約7% (wt%)、約7%至約8% (wt%)、約8%至約9% (wt%)、約9%至約10% (wt%)、約10%至約11% (wt%)、約11%至約12% (wt%)、約12%至約13% (wt%)、約13%至約14% (wt%)、約14%至15% (wt%)、約15%至約16% (wt%)、約16%至17% (wt%)、約17%至18% (wt%)、或約18%至19%、或約19%至20% (wt%)。

阿哌沙班或其鹽可以與另一種活性藥物成分一起存在於該醫藥組合物中。適合與阿哌沙班組合的的活性藥物成分是本領域技術人員已知的。促滲透劑

在某些實施例中，本發明皮膚貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層進一步包含一促滲透劑。在某些實施例中，該促滲透劑為一醇一脂肪酸、一脂肪醇、一藥學上可接受的溶劑、一藥學上可接受的界面活性劑或其組合。在某些實施例中，促滲透劑為1,2-丙二醇、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80或吐溫80(Tween 80))、羥丙基纖維素(HPC)或其組合。

在某些實施例中，本發明透皮貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層進一步包含一種或多種促滲透劑。在某些實施例中，該促滲透劑能影響該透皮貼片或組合物的延遲時間及/或流通率。

適合的促進劑(即促滲透劑)組合物可包括但不限於脂肪族醇，包括但不限於具有12至22個碳原子的飽和或不飽和高級醇，例如油醇(oleyl alcohol)和月桂醇(lauryl alcohol)；具有8至20個碳原子之鏈的飽和或不飽和脂肪酸，例如但不限於亞麻油酸(linoleic acid)、油酸(oleic acid)、次亞麻油酸(linolenic acid)、硬脂酸(stearic acid)、異硬脂酸(isostearic acid)及棕櫚酸(palmitic acid)；脂肪酸酯，例如但不限於肉荳蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)、己二酸二異丙酯(diisopropyl adipate)及棕櫚酸異丙酯(isopropyl palmitate)；醇胺，例如但不限於三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺鹽酸鹽(triethanolamine hydrochloride)及二異丙醇胺(diisopropanolamine)；多元醇烷基醚，例如但不限於多種多元醇的烷基醚，該多元醇例如甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、二甘油(diglycerol)、聚甘油(polyglycerol)、二甘醇(diethylene glycol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、二丙二醇(dipropylene glycol)、聚丙二醇(polypropylene glycol)、山梨醇酐(sorbitan)、山梨醇(sorbitol)、異山梨醇(isosorbide)、甲基葡糖苷(methyl glucoside)、寡糖及還原性寡糖，其中該多元醇烷基醚中的烷基部分的碳原子數較佳為6至20；聚氧乙烯烷基醚，例如但不限於烷基部分的碳原子數為6至20，且聚氧乙烯鏈的重複單元(例如-OCH₂ CH₂ -)的數目為1至9的聚氧乙烯烷基醚，例如但不限於二甘醇單乙醚、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯硬脂基醚及聚氧乙烯油基醚；甘油酯(即甘油的脂肪酸酯)，例如但不限於具有6至18個碳原子的脂肪酸的甘油酯，其中該甘油酯可以是單甘油酯(即一甘油分子透過一酯鍵與一個脂肪酸鏈共價鍵結)、甘油二酯(即一甘油分子透過酯鍵與二個脂肪酸鏈共價鍵結)、甘油三酯(即一甘油分子透過酯鍵與三個脂肪酸鏈共價鍵結)或其組合，其中形成甘油酯的脂肪酸成分包括但不限於辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(即硬脂酸)及油酸；具有6-20個碳原子之脂族尾部的多元醇的中鏈脂肪酸酯；烷基酯，例如但不限於乳酸烷基酯及具有1-6個碳原子之鏈的二元酸烷基酯；醯化胺基酸；吡咯烷酮；吡咯烷酮衍生物；及其組合。

在某些實施例中，適合的促進劑組合物包括但不限於乙氧基化脂肪醇，例如但不限於聚乙二醇醚(polyethylene glycol ethers)、月桂醇的聚氧醚(polyoxyethers)、鯨蠟醇的聚乙二醇醚、硬脂酸的聚乙二醇醚、油醇的聚乙二醇醚、鯨蠟醇(cetyl alcohol)和硬脂醇的混合物的聚氧乙烯醚、乙氧基化的直鏈醇、及其組合。

在某些實施例中，適合的促進劑包括但不限於乳酸、酒石酸、1,2,6-己三醇、苯甲醇、羊毛脂(lanoline)、氫氧化鉀(KOH)及三(羥甲基)胺基甲烷。其他適合的促滲透劑可包括甘油單油酸酯(glycerol monooleate，GMO)及山梨醇酐單月桂酸酯(sorbitan monolaurate，SML)、乳酸酯如月桂醇乳酸酯(lauryl lactate)、月桂酸甲酯、己醯基乳酸(caproyl lactic acid)、月桂醯二乙醇胺(lauramide diethanolamine，LDEA)、二甲基月桂醯胺(dimethyl lauramide)、聚乙二醇4月桂醚(polyethylene glycol-4 lauryl ether，Laureth-4)、月桂基焦麩胺酸酯(lauryl pyroglutamate，LP)、山梨醇酐單月桂酸酯、乙醇及其組合。

促滲透劑亦可包括界面活性劑，包括半極性溶劑的組合，例如丙二醇、丁二醇、N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidone)、二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)、二乙二醇甲基醚(diethylene glycol methyl ether)及異山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)。其他界面活性劑類促滲透劑可包括肉荳蔻酸異丙酯、油酸、月桂乳酸酯及其組合。

此外，在某些實施例中，促滲透劑可包括角鯊烷(squalane)、棕櫚酸異丙酯、肉荳蔻酸異丙酯、山梨醇酐月桂酸酯、DL-檸檬烯(DL-limonene)、油酸乙酯、十二烷酸甲酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(propylene glycol dicaprylocaprate)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(propylene glycol dicaprylate/ dicaprate)、Labrafac™ PG、辛醇、十二烷基醇、聚氧乙烯(4)月桂醚、Brij^® 30、油醇、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、Tween^® 80、丙二醇、二甘醇、單乙醚、丙二醇單辛酸酯、丙二醇辛酸酯(Capryol^® PGMC)、1-甲基-2-吡咯烷酮、三乙酸甘油酯(glyceryl triacetate)、三乙酸甘油酯(triacetin)、聚氧蓖麻油(polyoxyl castor oil)、Kolliphor^® RH40、油酸聚乙二醇-6甘油酯(oleoyl macrogol-6 glycerides)、Labrafil™ M1944CS、亞油酸聚氧-6甘油酯(linoleoyl polyoxyl-6 glycerides)、Labrafil™ M2125CS、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯(caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)、Labrasol^® 、聚氧蓖麻油、油酸聚乙二醇-6甘油酯、亞油酸聚氧-6甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯及N-甲基吡咯烷酮。

對許多促滲透劑進行評估以識別適合的促滲透劑，其包括下表2中列出的促滲透劑。下表2列出了阿哌沙班在各別促滲透劑中的溶解度。提供良好溶解度的較佳促滲透劑包括有機溶劑，例如二氯甲烷(DCM)，以及1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)。 阿哌沙班在丙二醇(PG)、Tween 80及其他促進劑中的溶解度低。儘管阿哌沙班在脂肪酸中有較佳溶解度，但其在脂肪酸中不穩定。

在某些實施例中，本發明透皮貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層包含一種或多種促進劑/穩定劑，該促進劑/穩定劑係選自於由1,2-丙二醇(Kollisolv PG)、羥丙基纖維素(HPC)及Tween 80所組成的群組。

在一些實施例中，本發明透皮貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層包含二種或更多種促滲透劑的組合。在某些實施例中，本發明透皮貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層包含脂肪族醇、脂肪酸、脂肪酸酯、醇胺、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、多元醇的中鏈脂肪酸酯、乳酸烷基酯、二元酸烷基酯、酰化氨基酸、吡咯烷酮、吡咯烷酮衍生物、乙氧基化脂肪醇及/或界面活性劑的組合。在另一實施例中，本發明的阿哌沙班透皮貼片包含脂肪酸及/或脂肪醇的組合，例如油酸及月桂酸、油酸及月桂醇、油醇及月桂酸、或油醇、月桂醇、界面活性劑或其組合。

在一些實施例中，該促滲透劑包含脂肪族醇、脂肪酸、脂肪酸酯、醇胺、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、乙氧基化脂肪醇或其組合。在其他實施例中，該促滲透劑包含月桂酸甲酯、丙二醇、二甘醇單乙醚(Transcutol P)、聚氧乙烯月桂醚(Brij 30)、油酸乙酯、油酸、肉荳蔻酸異丙酯、月桂醇、界面活性劑或其組合。

在某些實施例中，本發明透皮貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層包含促滲透劑及阿哌沙班的組合，溶解度為約5 mg/mL至約10 mg/mL、約10 mg/mL至約15 mg/mL、約15 mg/mL至約20 mg/mL、約20 mg/mL至約25 mg/mL、約25 mg/mL至約30 mg/mL或約30 mg/mL至約35 mg/mL。

在一些實施例中，本發明的透皮貼片包含月桂酸甲酯及丙二醇促滲透劑的組合，其中月桂酸甲酯成分與丙二醇成分的重量比為約2：1。

在一些實施例中，本發明透皮貼片包含Transcutol P及Brij 30的組合，其中Transcutol P成分與Brij 30成分的重量比較佳為約1：1。

在一些實施例中，本發明透皮貼片包含油酸乙酯及油酸的組合，其中油酸乙酯成分與油酸成分的重量比較佳為約1：1。

在一些實施例中，本發明透皮貼片包含肉荳蔻酸異丙酯及月桂醇的組合。在某些實施例中，肉荳蔻酸異丙酯及月桂醇的重量比為約1：1。

在一些實施例中，本發明透皮貼片包含丙二醇、Transcutol P及Brij 30的組合。在某些實施例中，丙二醇與Transcutol P與Brij 30的重量比為約1：1：1。

在某些實施例中，該促滲透劑(或促滲透劑的組合)的量為相對於該含藥層或該儲存層總重量(或該組合物總重量)的約0.5%至約1% (wt%)、約1%至約2% (wt%)、約2%至約5% (wt%)、約15%至約20% (wt%)、約20%至約25% (wt%)、約25%至 約30% (wt%)、約30%至約35% (wt%)、約35%至約40% (wt%)、約40%至約45% (wt%)、約45%至約50% (wt%)、約50%至約55% (wt%)、或約55%至約60% (wt%)。在一些實施例中，本發明皮膚貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層包含二種或更多種促滲透劑，其總量為本皮膚貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層的約10%。在一些實施例中，本發明透皮貼片包含二種或更多種促滲透劑，其總量為本發明皮膚貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層的約15%。在一些實施例中，本發明透皮貼片包含二種或更多種促滲透劑，其總量為本發明皮膚貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層的約20%。溶劑

在某些實施例中，本發明皮膚貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層進一步包含有機溶劑。在某些實施例中，該有機溶劑為1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、二氯甲烷(DCM)、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丁酮(methyl ethyl ketone，MEK)、環己烷、異丙醇、乙醯丙酮(acetyl acetone)、甲苯、二甲苯(xylene)、2,4-戊二酮(2,4-pentanedione)、正庚烷、庚烷、氯仿、四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF)、丙酮、丙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、2-甲基-1-丙醇或其組合。在某些實施例中，該有機溶劑為DMI、DCM、乙酸乙酯、庚烷、正庚烷、己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、2,4-戊二酮、甲苯、二甲苯或其組合。

在某些實施例中，該有機溶劑的量為相對於該含藥層總重量(或組合物總重量)的約0.5%至約1% (wt%)、約1%至約2% (wt%)、約2%至約5% (wt%)、約5%至約10% (wt%)、約10%至約15% (wt%)、約15%至約20% (wt%)、約20%至約25% (wt%)、約25%至約30% (wt%)、約30%至約35% (wt%)、約35%至約40% (wt%)、約40%至約45% (wt%)、或約45%至約50% (wt%)。

在某些實施例中，本發明皮膚貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層進一步包含一結晶抑制劑。此種結晶抑制劑包括但不限於羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、PEG(不同分子量)、PVP/VA共聚物、甲基丙烯酸的共聚物(即Eudragit^® L、Eudragit^® RL、Eudragit^® S、Eudragit^® RS)、聚乙烯氫吡咯酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)及其衍生物；糊精(dextrin)衍生物；聚乙二醇(PEG)；聚丙二醇(PPG)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)、泊洛沙姆(poloxamers)。

在某些實施例中，本發明皮膚貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層進一步包含一抗氧化劑。例如，藥學上可接受的抗氧化劑可以選自由抗壞血酸(ascorbic acid)、抗壞血酸鈉、硫酸氫鈉、偏二亞硫酸鈉及單硫甘油(monothio glycerol)所組成的群組。α-生育酚(α-tocopherol)、γ-生育酚(γ-tocopherol)、δ-生育酚(δ-tocopherol)、維生素E、丁基羥基甲苯(butylated hydroxytoluene，BHT)、丁基羥基茴香醚(butylated hydroxyanisole，BHA)、叔丁基對苯二酚(tertiary-butyl hydroquinone，TBHQ)、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、十二烷基沒食子酸酯、異抗壞血酸鈉、異抗壞血酸(erythorbic acid)、4-己基間苯二酚(4-hexylresorcinl)、抗壞血酸鈣、抗壞血酸的脂肪酸酯(抗壞血酸棕櫚酸酯)或其組合。流通率

在某些實施例中，本發明的透皮貼片係每日型阿哌沙班透皮貼片，其提供約0.5 μg/cm² ·hr和最高達約20 μg/cm² ·hr的穩態流通率以及小於約8小時的延遲時間。

在某些實施例中，本發明的透皮貼片可為約150 cm² 或更小，約120 cm² 或更小，約100 cm² 或更小，約80 cm² 或更小，約60 cm² 或更小，約40 cm² 或更小，約5 cm² 至約120 cm² ，約40 cm² 至約100 cm² ，或約60 cm² 至約80 cm² 。

在某些實施例中，本發明的阿哌沙班透皮貼片包含一含藥層或一儲存層，該含藥層或儲存層包含阿哌沙班游離鹼或其藥學上可接受的鹽作為活性藥物成分。

溶解於該藥物儲存層基質中的阿哌沙班(游離鹼或鹽)的量(以固體或乾燥狀態計)可為約15wt%至45wt%，較佳為約20wt%至40wt%，較佳為25wt%以上，更佳為約25wt%至40wt%，再更佳為約25wt%至35wt%。該儲存層中的其餘材料可為載體材料。任選地，其他賦形劑可包含其中。此種阿哌沙班含量適合用於例如約10至40 cm² 的貼片，其厚度為約1 mil (0.025 mm)至12 mil (0.3 mm)，且具有約2.5 mg至10 mg的劑量。此種阿哌沙班含量適合對例如血栓症等疾病進行治療，其流通量(以每單位面積時間的微克量(meg或μg)為單位)為例如大於1 mcg/(cm² hr)，較佳為大於約2 mcg/(cm² hr)，更佳為約3 mcg/(cm² hr)至80 mcg/(cm² hr)，更佳為約4 mcg/(cm² hr)至50 mcg/(cm² hr)，對於1天份或多天份的貼片(例如3天份的貼片，7天份的貼片)，更佳為約4  mcg/(cm² hr)至25 mcg/(cm² hr)。對於供一天使用的貼片，濃度及尺寸可以在該範圍的下限，例如，阿哌沙班的含量可為約10至20wt%，尺寸為約5至20 cm² ，厚度為約1 mil (0.024 mm)至4 mil (0.1 mm)。相對地，對於三天份或更多天的貼片，藥物含量及尺寸可以在該範圍的較上限，例如，阿哌沙班的含量可以為約20至45wt%，尺寸為約10至40 cm² ，厚度為約1 mil (0.024 mm)至12 mil (0.1 mm)，儘管亦可使用20 cm² 或更小的尺寸及4 mil或更少的厚度。具有儲存層的透皮貼片

在一實施例中，該透皮釋放系統包含一背襯層，位於該背襯層的皮膚(身體表面)側的一藥物儲存層，位於該藥物儲存層的身體側的一身體接觸型黏著劑，以及進一步位於該身體接觸型黏著劑的身體側的一可剝離的保護層(或剝離內襯)。使用時，移除該保護層或該剝離內襯，並施用該裝置，使得該身體接觸型黏著劑接觸身體表面(例如皮膚)。該身體接觸型黏著劑牢固地黏附至身體表面。該身體接觸型黏著劑亦可包含該藥物及促滲透劑，以及其他成分。該儲存層是一載體材料的基質，其適合攜帶用於透皮釋放的阿哌沙班藥劑(或藥物)。較佳地，具有藥物及其他任選成分的基質整體是具有所欲黏著性的材料。構成該儲存層中基質的聚合物提供了用於攜帶藥物的結構(以及任選地存在的其他賦形劑)。然而，即使該儲存層基質不具有足夠的黏著性以直接黏附至身體表面，該身體接觸型黏著劑也具有黏著性以在所需時間內將該藥物釋放裝置留置在體表(例如皮膚)，無論是一天、三天、或七天。儘管在一多相聚合物組合物(multiple phase polymeric composition)中，基質所攜帶的藥物及其他成分可以高於飽和度，但是在該儲存層中，該基質所攜帶的至少藥物，甚至所有其他成分較佳是處於一單相聚合物組合物(single phase polymeric composition)中，因為沒有藥物是未溶解的。在某些實施例中，該儲存層中所有其他成分的濃度不大於、且在某些實施例中小於其飽和濃度，而不存在未溶解的物質。在某些實施例中，該儲存層是一所有成分都溶解其中的組合物。該儲存層可以使用一藥學上可接受的聚合物材料形成，該藥學上可接受的聚合物材料可以是一可施加至身體表面的的黏著劑。在一實施例中，該身體接觸型黏著劑提供了良好的黏著性，以確保該裝置在期望的時間內持續附著在身體表面。在一多相聚合物組合物中，至少一種成分，例如一治療藥物，以超過飽和濃度的量存在，並且某些藥物可能是未溶解的形式，例如晶體或微粒。在一些實施例中，不止一種成分以超過飽和濃度的量存在，例如藥物及促滲透劑。在某些實施例中，該黏著劑用作該儲存層並且包含一藥物，例如阿哌沙班。

在一實施例中，該儲存層之面向身體的表面可用一黏著劑薄塗層配製。該儲存層可為一單相聚合物組合物或一多相聚合物組合物。

當使用一覆蓋型黏著劑，一皮膚接觸型黏著劑(skin-contacting adhesive)並非必要。此外，在某些情況下，一控速層亦可位於靠近皮膚的該儲存層上。可使用本領域已知的任何適合的速率控制材料。

該儲存層可由適於遞送阿哌沙班或其鹽的藥物(或生物活性劑)儲存層材料而形成。例如，該藥物儲存層係由一聚合物材料形成，該聚合物材料可包含皆為溶解形式的藥物，以使藥物在所欲範圍內被遞送，該聚合物材料例如聚氨酯(polyurethane)、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚丙烯酸酯、苯乙烯嵌段共聚物、凝膠聚合物等。儘管可以將不同的基質聚合物混合，但在某些實施例中，一種基質聚合物是該基質層的主要成分(即，大於50wt%，較佳為大於約90wt%且本質上全部，再更佳為該基質載體材料的全部)。在某些實施例中，該儲存層由一藥學上可接受的EVA形成。該藥物儲存層或該基質層的厚度可為約1-20 mil、約1-10 mil (0.025-0.25 mm)、約2 mil至5 mil (0.05 mm至0.12 mm)、約2 mil至3 mil (0.05 mm至0.075 mm)。

在一實施例中，該儲存層係一單體式聚合物黏著劑層，其包含藥物並且提供用於附著至身體表面的黏附力，以致該裝置僅由三層組成。在一實施例中，一覆蓋層係位於該裝置的頂部(在最遠離身體表面的位置)。該覆蓋層在其面向體表的一側上具有一黏著劑，以附著至身體表面。

在某些實施例中，一控速層係置於靠近皮膚的該儲存層的鄰接或鄰近處。可使用本文所述或本領域已知的任何適合的控速材料。

在某些實施例中，本發明透皮貼片的含藥層或儲存層進一步包含一種或多種用於容納活性劑(例如阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽)的聚合物，其對阿哌沙班流通率之決定有重要作用。具體而言，藉由使阿哌沙班在聚合物中的溶解度低於在使用者皮膚的角質層內的溶解度，可以獲致較高的流通率。然而，阿哌沙班的低溶解度可能導致阿哌沙班在該皮膚貼片內結晶，因而減少了可釋放至使用者的阿哌沙班的量。此外，該透皮貼片的各成分的低溶解度或低混溶性可能會帶來製造上的問題，因為此狀況可能阻止阿哌沙班在聚合物中均勻分布並且造成相分離。因此，在選擇聚合物及使用所選聚合物製備本發明透皮貼片的配方時，阿哌沙班在聚合物中的溶解度及透皮貼片的各成分的混溶性是取得適當的平衡所需考慮的重要因素。

在一實施例中，EVA共聚物被用作在該儲存層中攜帶阿哌沙班或其鹽及任選的其他成分的基質載體。EVA共聚物係熱塑性熱熔黏著劑。它們通常在高壓共聚過程中製造。熱熔熱塑性材料的優點在於，幾乎不需要或不需要使用溶劑，特別是有機溶劑，即可製得一可流動的鑄造材料，以便製成一含有阿哌沙班的基質層。就熱熔材料而言，阿哌沙班能均勻地分散或完全溶解於該熱熔黏著劑中，而不存在結晶態或顆粒狀的阿哌沙班或其鹽。EVA共聚物通常被認為是乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物，一般而言，聚合物分子中乙烯的重量百分比大於乙酸乙烯酯的重量百分比。在某些實施例中，乙酸乙烯酯的含量為5wt%-10wt%、10wt%-20wt%、20-40wt%、40-50wt%、50-70wt%、70-80wt%。通常，乙酸乙烯酯含量為約4wt%至50wt%，約10wt%至49wt%。作為該阿哌沙班儲存層中的載體材料，乙酸乙烯酯的含量為約10-20wt%、20-35wt%、35-45wt%、45-60wt%、60-70wt%。在某些實施例中，EVA係約10-30wt%、30-40wt%或0.5wt%-1.5wt%、1.5-2wt%的乙酸乙烯酯。乙烯的含量越高，EVA對例如聚烯烴(polyolefins)之非極性材料的相容性和黏著性越高。在某些實施例中，該透皮系統包含的EVA含有約15-30wt%、30-35wt%或約35wt%至45wt%的乙酸乙烯酯，以便形成以期望流通量且在適合期間內釋放阿哌沙班的藥物儲存層。通常，EVA數代表EVA聚合物中乙酸乙烯酯的百分比，因此EVA40含有40wt%的乙酸乙烯酯，而EVA20含有20wt%的乙酸乙烯酯等。EVA聚合物可任選地透過本領域熟知的方法加以修飾，包括以不飽和羧酸或其衍生物，例如馬來酸酐(maleic anhydride)或馬來酸(maleic acid)加以修飾。

EVA材料可從多個供應商購得，例如明尼蘇達州礦業公司(Minnesota Mining Co)和杜邦公司(DuPont；例如EL V AX^® )。EVA材料的製備方法如US2,200,429及US2,396,785所描述。就本發明的EVA而言，EVA共聚物的乙酸乙烯酯含量為總重量的約2-4%、4-20%、20-40%、40-60%、60-80%、80-90%，並且可以使用每十分鐘約0.1至1000克的熔融指數(melt index)。熔融指數是在標準溫度及標準壓力下，可以迫使通過一標準圓柱孔的聚合物的克數，因此熔融指數與分子量呈反比關係，如依據ASTM D 1238-65T標準的條件E的操作所確定。該儲存層的EVA的熔融指數為約0.3-3、3-20、20-50、50-60、60-80、80-100。

該裝置可在相對於含阿哌沙班的儲存層更靠近身體表面的位置包含一疊合黏著劑。此外，加入該疊合黏著劑可以達成速率控制的功能以減少通過體表的流通量。例如，該疊合黏著劑可為設置於該含阿哌沙班的儲存層的面向身體側的一身體接觸型黏著劑層。在某些實施例中，可以在該含阿哌沙班的儲存層的身體近側設置更多的層，係設於一控速層之前或之後。在某些實施例中，該控速層即為該身體接觸型疊合黏著劑。由於包含較少的層，這樣的結構將便於該裝置的製造。該控速黏著劑將阿哌沙班的流通量減慢至適合以大於約1-3 mcg/(cm² hr)、約3-5 mcg/(cm² hr)、約5-8 mcg/(cm² hr)、約10-30 mcg/(cm² hr)、約30-80 mcg/(cm² hr)、約8 mcg/(cm² hr)至60 mcg/(cm² hr)的治療有效速率釋放藥物的水平。在無控速黏著劑時，除非使用其他速率限制層，否則流通量會更高。

在一實施例中，該控速疊合黏著劑係由不同於含阿哌沙班的層的材料製成。在一實施例中，該控速黏著劑係由聚異丁烯(PIB)製成。PIB具有優異的黏著性，適合將該裝置留置於身體表面，以利1天釋放或多天釋放，即2天、3天等，甚至長達7天釋放。PIB黏著劑為高分子量(HMW)PIB，低分子量(LMW)PIB及/或增塑劑(例如聚丁烯)的混合物。這類混合物在本領域中有描述，例如US5508038。HMW PIB的分子量通常在約700,000至2,500,000 Da的範圍內，而LMW PIB的分子量通常在約1,000至約90,000、約35,000至50,000的範圍內。本文所稱的分子量是重量平均分子量。在該黏著劑中，HMW PIB與LMW PIB的重量比範圍為約1：1至1：20，較佳為約1：3至1：10。藉由調節HMW與LMW PIB的比例或使用增塑劑，可以調整該PIB黏著劑的流體性質，以便獲得所需的黏著性。通常，較高量的LMW PIB及使用增塑劑會降低模數(modulus)，但會增加冷流(cold flow)。

在某些實施例中，該黏著劑組合物包含HMW PIB與LMW PIB，其重量比(HMW PIB：LMW PIB)係在約3-40：97-60的範圍內，在約5-25：95-75的範圍內，及在約10-20：90-80的範圍內。為一特定藥劑提供最佳黏著劑的HMW PIB與LMW PIB的比例將取決於所遞送配方的成分和濃度。例如，在一有效實施例中，該PIB黏著劑包含5wt% HMW PIB材料(例如來自BASF的OPPANOL L80、L100及L 140)及95wt% LMW PIB材料(例如來自BASF的OPPANOL B10、B11、B12及B13)。當厚度為2-3 mil (0.05 mm至0.075 mm)之此種例示的PIB黏著劑與厚度約為4-7 mil (0.1至0.175 mm)之含阿哌沙班(35wt%)的EVA40 (含有40%乙酸乙烯酯的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，例如來自杜邦公司的EL V AX^® 4OW)藥物儲存層組合時，該PIB黏著劑表現出速率控制，致使阿哌沙班鹼的平均流通量為(5.5 μg/cm² h)。

任選地，可以藉由在黏著材料中摻入諸如微粉化的交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如CROSPOVIDONE(來自BASF的Kollidon CL-CY，通常具有介於0.2-0.3 g/cm³ 之間的堆積密度及10-20微米的D90粒徑)，來改變藥物通過PIB的流通量。此種PVP提高了阿哌沙班材料通過PIB層的滲透性。例如，將5：95的L100：B12 PIB黏著劑配製為包含20wt% CROSPOVIDONE，可使阿哌沙班的平均基礎流通量達到33.3 μg/(cm² h)。

改變PIB黏著劑中CROSPOVIDONE的量會將阿哌沙班的流通量微調至所需水平。例如，以包含不同PVP量的多層配方測試此種改變對通過皮膚的流通量的影響。接受測試的該多層配方包含在EVA40中的35wt% 阿哌沙班鹼，作為連結層的一EVA12以及含有12wt%或18wt% PVP的PIB黏著劑(5：95的L100：B12 PIB)。該包含12wt% PVP的配方使流通量為5.4 μg/(cm² h)，而該含有18wt% PVP的配方使流通量為7.5 μg/(cm² h)。另外亦測試了含30wt%阿哌沙班鹼及15wt% PVP的配方。來自該配方的阿哌沙班的流通量為6.3 μg/(cm² h)。本實驗表明， PIB黏著劑中添加的PVP的量可被調節，以改變阿哌沙班鹼的流通量至所期望的水平。PIB聚合物是商業上可取得的，例如以商品名VISTANEX^TM 購自Exxon Chemical。所得黏著劑中PVP的量可為約1wt%至30wt%，較佳為約5wt%至25wt%，更佳為約8wt%至20wt%。

本文中所用有關PIB的術語「增塑劑(plasticizer)」係指除了被遞送的藥劑以外的化合物，例如礦物油、聚丁烯油、及其他可塑化PIB黏著劑並且增加其對所遞送藥劑的滲透性的低分子量碳氫化合物。若一黏著劑最多包含微量增塑劑，且較佳為不含增塑劑，則該黏著劑基本上不含增塑劑。本文所用有關PIB的術語「增黏劑(tackifier)」係指除PIB以外添加到黏著劑中以增加其黏性的材料。這類材料通常是天然存在的樹脂或樹脂材料或合成的聚合物材料。若一黏著劑最多包含微量增黏劑，並且較佳為不含增黏劑，則該黏著劑基本上不含增黏劑。

PIB可以含有或不含增黏劑或增塑劑，例如低分子量聚丁烯(例如INDOPOL H 1900及/或高Tg、低分子量脂肪族樹脂，例如可從Exxon Chemical獲得的ESCOREZ樹脂等)。該身體接觸型黏著劑可被進一步修飾以改善對身體表面的黏附性。例如，包含16wt% L100 PIB、24wt% OPPANOL B12 PIB、40wt% INDOPOL H1900聚丁烯、及20wt% CROSPOVIDONE的身體接觸型黏著劑將提供優異的身體表面黏附性，並持續提供速率控制。速率控制可藉由調整身體接觸型黏著劑的厚度而進一步調節，例如，藉由增加黏著劑厚度以提供更大幅的速率控制。

該疊合黏著劑層(可任選地為可控制速率)的厚度通常為約0.5 mil (0.127 mm)至6 mil (0.154 mm)，較佳為約2 mil (0.05 mm)至3 mil (0.076 mm)。儘管期望黏著劑在速率控制中起作用，但是黏著劑層的組成和厚度使得該黏著劑層無法對所遞送藥劑的通行構成顯著的滲透屏障，但如果希望黏著劑進行速率控制，該黏著劑層仍足以發揮速率控制功能。PIB在這方面特別有用。除非藥物需要能使皮膚中的藥物釋放部位快速飽和的負載劑量，否則黏著劑厚度的較佳選擇係使該黏著劑不含大量的藥物，並且較佳為小於該貼片中藥物總量的約15wt%。

另一種可用作疊合黏著劑(其可為一身體接觸型黏著劑)的黏著劑係聚丙烯酸酯(丙烯酸類聚合物)，例如美國專利申請公開US20040213832所描述的聚丙烯酸酯。聚丙烯酸酯的一較佳類型係由單體酯(monomeric esters)製成，較佳為在醇中具有1至8個碳原子的醇的單體酯。較佳的醇包括烷基醇、羥烷基醇、甲氧基烷基醇及乙烯基醇。較佳的單體酯僅具有一個這種來自醇的1至8個碳原子的基團及一個來自有機酸(例如丙烯酸及甲基丙烯酸)的有機基團。聚丙烯酸酯系黏著劑的例子如下，其以產品號識別，由國民澱粉公司(National Starch)生產(產品公告2000，DURO-TAK^® 是國民澱粉黏著劑的商標)：87-4098、87-2287、87-4287、87-2516、87-2051、87-2052、87-2054、87-2196、87-9259、87-9261、87-2979、87-2510、87-2353、87-2100、87-2852、87-2074、87-2258、87-9085、87-9301及87-5298。DURO-TAK^® 87-2287及87-4287皆為由類似的單體組成衍生出的聚合物黏著劑：5.2wt%丙烯酸2-羥乙酯，約20-40wt%乙酸乙烯酯及約55-75wt%丙烯酸2-乙基己酯 ; 該二種聚合物黏著劑於供應時係以約40-50wt%的固含量溶於乙酸乙酯中。DURO-TAK^® 87-4287的單體成分由上述三種單體酯構成。DURO-TAK^® 87-2287黏著劑係衍生自由四種單體構成的單體成分：28%乙酸乙烯酯；67%丙烯酸2-乙基己酯；4.9%丙烯酸羥乙酯；及0.1%甲基丙烯酸環氧丙酯(glycidyl methacrylate)，參見US5,693,335。在某些可行的實施例中，該黏著劑幾乎沒有或沒有酸官能基。較佳地，其基本上不含丙烯酸或(甲基)丙烯酸的黏著劑聚合物。在這類黏著劑中，少數或沒有黏著劑是由丙烯酸或(甲基)丙烯酸的單體成分聚合而成。例如，該黏著劑可具有4wt%或更少的由丙烯酸或(甲基)丙烯酸單體聚合而成的聚合物。較佳地，將一聚丙烯酸酯黏著劑與一控速連結層一起使用，該控速連結層例如EVA9，及/或EVA12，及/或EVA 18。

另一種可使用的身體接觸型疊合黏著劑係一矽膠黏著劑。可使用的矽膠黏著劑通常是高分子量的聚二甲基矽氧烷(poly dimethyl siloxanes)或聚二甲基二苯基矽氧烷(polydimethyldiphenyl siloxanes)。可用於透皮貼片的矽膠黏著劑的配方描述於美國專利第5,232,702號、第4,906,169號及第4,951,622號。這種矽膠黏著劑的一個例子是道康寧公司(Dow Corning)的矽膠4202聚二甲基矽氧烷黏著劑。須注意，可以使用其他聚矽氧烷壓力敏感性黏著劑。類似於上述疊合黏著劑，本領域技術人員依據本發明內容、基於該身體接觸型黏著劑是否要具備速率控制功能可調整其厚度。EVA連結層亦可與一身體接觸型疊合矽膠黏著劑一起使用。

在某些實施例中，該貼片可包含一個或多個連結層。為了增加該EVA阿哌沙班儲存層對該身體接觸型黏著劑(例如PIB)的結合力，以確保牢固附著，從而防止脫層，該阿哌沙班釋放裝置可包含一EVA連結層(或在需要時為多層)，其具有乙酸乙烯酯之濃度小於該阿哌沙班儲存層中EVA的乙酸乙烯酯濃度，該乙酸乙烯酯的濃度較佳為約8wt%或更高且小於約40wt%，較佳為約20wt%或更低，更佳為約9wt%至20wt%，甚至更佳為約9wt%至18wt%(例如，黏著劑EVA12)，甚至更佳為約9wt%至10wt%。相比該藥物儲存層，減少該連結層中乙酸乙烯酯的含量提高了該連結層與非極性PIB或其他非極性或極性較小的黏著劑間的相容性，並且當使用乙酸乙烯酯含量較高的EVA時，可使結合更牢固。藉由剝離測試(peel testing)發現，此種連結層能增加結合強度以防止脫層。體外流通量測試已證明，在一阿哌沙班儲存層(例如EVA40層)及一比EVA9更具滲透性的身體接觸型黏著劑(例如上述之PIB實施例)之間包含一1 mil (0.025 mm) EVA9膜會限制滲透。在一阿哌沙班儲存層(例如EVA40層)和及一高滲透性的身體接觸型黏著劑之間使用一1 mil (0.025 mm)EVA12膜或EVA18膜的一連結層不會顯著影響滲透。該連結層的厚度為約0.5 mil (0.0127 mm)至5 mil (0.0625 mm)，約0.5 mil (0.0127 mm)至2 mil (0.05 mm)，約0.5 mil (0.0127 mm)至1 mil (0.0254 mm)，約1 mil (0.0254 mm)至2 mil (0.05 mm)。如果希望降低由該連結層引起的速率控制效果的風險(如果有的話)，最好使該連結層的厚度最小化，並且選擇一具有微幅速率控制功能的連接層。在某些實施例中，該連結層的材料及厚度配合該控速黏著劑(例如PIB)也有助於速率控制功能。

一般而言，透過熱壓法(heat pressing)將一EVA連結層層壓至一EVA藥物儲存層，以使該連結層及該藥物儲存層融合在一起。黏著劑通常熱鑄在一單獨的載體內襯材料上。其後，將該EVA藥物儲存層薄片及該黏著劑層薄片層壓在一起以獲得最終產品。通常，首先將該EVA藥物儲存層熱鑄在一載體內襯材料上，以便於加工為一薄片，然後經由加熱將該薄片與該連結層進一步層壓。

在某些實施例中，所使用者係具有較少速率控制功能的身體接觸型疊合黏著劑，該黏著劑依據該連結層的速率控制功能來調控阿哌沙班的釋放速率。例如，若該皮膚接觸型黏著劑有較高的流通量，可以藉由降低該連結層的乙酸乙烯酯含量(例如使用具有9wt%乙酸乙烯酯的EVA9)來增加額外的速率控制，進而減少藥物輸送速率。 此外，亦可修飾該連結層的厚度以影響藥物輸送速率(較厚以減少輸送，或較薄以增加輸送)。

為了形成該儲存層，另一種聚合物形成一凝膠儲存層(例如，一含有水膠聚合物的儲存層)。依據本發明，可以使用多種藥物儲存層組合物，包括水性及非水性的藥物儲存層組合物。表1列出了一典型的常見水性配方。 表1 儲存層組成： 依重量計79.4%水 依重量計14.00%乙醇 依重量計4.7%阿哌沙班 依重量計1.9%膠凝劑(羥乙基纖維素)

該水性及非水性體系中使用的溶劑包括但不限於乙醇、異丙醇、丁二醇、Cremophor EL、甘油、肉荳蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、己二酸二異丙酯、Labrafil、Labrasol、油酸、礦物油、Myglyol、Plurol Oleique、碳酸丙烯酯(propylene carbonate)、丙二醇、聚乙二醇(PEG)及有機矽溶劑，例如環甲矽油(cyclomethicone)、六甲基二矽氧烷(hexamethyldisiloxane)、Solutol、山梨醇或Transcutol P。對於含有凝膠的儲存層系統，膠凝劑可為CARBOSIL聚氨酯彈性體、CARBOPOL聚丙烯酸聚合物、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、Klucel或其他已知的膠凝劑。在一水性儲存層中，阿哌沙班可在水性環境中配製。適合用作凝膠基質的聚合物基本上可包含任何非離子的合成及/或天然的聚合物材料。因為阿哌沙班鹼及其鹽是極性的，聚合物材料較佳為具有極性，以促進相容性及增強藥劑的溶解度。任選地，該凝膠基質可以是可遇水膨脹的。適合的合成聚合物的例子包括但不限於聚(丙烯醯胺)、聚(丙烯酸2-羥乙酯) 、聚(丙烯酸2-羥丙酯)、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚(N-羥甲基丙烯醯胺)、聚(二丙酮丙烯醯胺)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(乙烯醇)、及聚(丙烯醇)。羥基官能基的縮合聚合物(即聚酯、聚碳酸酯、聚氨酯)也是適合的極性合成聚合物的例子。適合用作凝膠基質的極性天然聚合物(或其衍生物)的例子有纖維素醚、甲基纖維素醚、纖維素及羥基化纖維素、甲基纖維素及羥基化甲基纖維素、樹膠，例如瓜爾膠(guar)、刺槐膠(locust)、刺梧桐膠(karaya)、三仙膠(xanthan)、明膠(gelatin)，及其衍生物。通常，在本發明方法的某些實施例中，用於製備電輸送釋放裝置中的儲存層的凝膠基質的基質聚合物的重量百分比為約10wt%至約30wt%，較佳為約15wt%至約25wt%。

在該水膠層的體表近側可設置一身體接觸型疊合黏著劑，以藉由黏附力將貼片固定在皮膚上。例如，可以將一EVA連結層置於該水膠儲存層及該矽膠黏著劑之間，以促進該非極性矽膠黏著劑對該極性水膠的附著。在某些實施例中，一具有黏著劑的覆蓋層可置設於該裝置的頂層，以使該裝置附著於皮膚。透過該儲存層的大小、厚度及該連結層(若有的話)及該儲存層中的藥物負載量來控制流通量，該裝置可被製成不需要疊合黏著劑。

用於容納阿哌沙班藥物或其鹽的儲存層的另一種基質材料是聚丙烯酸酯。聚丙烯酸酯(丙烯酸類聚合物)係由一包含至少二種或更多種例示成分的共聚物或三元共聚物所組成，該成分係選自包含丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚的次級單體或具有官能基的單體的群組。單體的例子包括但不限於乙酸乙烯酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、丙烯醯胺、二甲基丙烯醯胺、丙烯腈(acrylonitrile)、丙烯酸二甲胺基乙酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、丙烯酸叔丁胺基乙酯、甲基丙烯酸叔丁胺基乙酯、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸環氧丙酯等。在一實施例中，該聚丙烯酸酯係由單體酯製成，例如在醇中具有1至8個碳原子的醇的單體酯。在某些實施例中，醇包括烷基醇、羥烷基醇、甲氧基烷基醇及乙烯基醇。在某些實施例中，單體酯僅具有一個這種來自醇的1至8個碳原子的基團及一個來自有機酸(例如丙烯酸及甲基丙烯酸)的基團。適宜本發明實踐的適合的丙烯酸類黏著劑的其他例子描述於Satas，“Acrylic Adhesives”, Handbook of pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989)。該丙烯酸類黏著劑是商業上可取得的(National Starch and Chemical Corporation，Bridgewater，NJ；Solutia，MA)。聚丙烯酸酯系黏著劑的其他例子如下，以產品編號識別，由國民澱粉公司生產(產品公告2000， DURO-TAK^® 是國民澱粉黏著劑的商標)：87-4098、87-2287、87-4287、87-5216、87-2051、87-2052、87-2054、87-2196、87-9259、87-9261、87-2979、87-2510、87- 2353、87-2100、87-2852、87-2074、87-2258、87-9085、87-9301及87-5298。DURO-TAK^® 87-2287及87-4287皆為由類似的單體組成衍生出的聚合物黏著劑：5.2wt%丙烯酸2-羥乙酯，約20-40wt%乙酸乙烯酯及約55-75wt%丙烯酸2-乙基己酯 ; 該二種聚合物黏著劑於供應時係以約40-50wt%的固含量溶於乙酸乙酯中。DURO-TAK^® 87-2287的單體成分由上述三種單體酯構成。DURO-TAK^® 87-2287黏著劑係衍生自四種單體構成的單體成分：28%乙酸乙烯酯；67%丙烯酸2-乙基己酯；4.9%丙烯酸羥乙酯；及0.1%甲基丙烯酸環氧丙酯，參見US5,693,335。

在某些實施例中，該儲存層中的黏著劑幾乎沒有或沒有酸性官能基。在某些實施例中，該黏著劑基本上不含丙烯酸或(甲基)丙烯酸的黏著劑聚合物。在這類黏著劑中，少數或沒有黏著劑是由丙烯酸或(甲基)丙烯酸的單體成分聚合而成。例如，該黏著劑可具有4wt%或更少的由丙烯酸或(甲基)丙烯酸單體聚合而成的聚合物。

藥物對形成該儲存層的聚丙烯酸酯材料的溶解度為聚合物組合物總體的約0.5wt%至約15wt%；較佳為約1wt%至約10wt%；更佳為約2wt%至約8wt%。有或無該身體接觸型黏著劑的該儲存層的厚度為約0.0125 mm (0.5 mil)至約0.1 mm(4 mil)；較佳為約0.018 mm (0.75 mil)至約0.088 mm(3.5 mil)；更佳為0.023 mm (0.9 mil)至約0.075 mm (3 mil)；再更佳為約0.025 mm (1.05 mil)至約0.05 mm (2 mil)。

此類丙烯酸酯亦可用作一體表接觸型(即，身體接觸型)疊合黏著劑，以使該裝置在使用期間附著到身體表面。本領域技術人員基於該丙烯酸酯身體接觸型黏著劑是否要具備速率控制功能可調整其厚度。

在某些實施例中，可供使用的身體接觸型疊合黏著劑為一矽膠黏著劑。該矽膠黏著劑亦可用作阿哌沙班的儲存層，例如來自道康寧公司的4202聚二甲基矽氧烷黏著劑。須注意，可以使用其他聚矽氧烷壓力敏感性黏著劑。類似於上述疊合黏著劑，本領域技術人員依據本發明內容、基於該身體接觸型黏著劑是否要具備速率控制功能可調整其厚度。

若有需要，可使用傳統的「塑膠」型速率控制材料例如聚烯烴，如聚乙烯(高密度、中密度或低密度聚乙烯，即LDPE等)來實現速率控制。然而，在某些實施例中，為了獲得期望的輪廓和易於製造，最好不使用這種塑膠型速率控制膜，及/或該連結層僅被用於將各層連接在一起而不提供實質的速率控制功能。

在一實施例中，該透皮系統可包含位於該儲存層及該身體接觸型黏著劑層之間的一速率控制膜。該速率控制膜的例子包括但不限於EVA、高密度聚乙烯及低密度聚乙烯。可用於製造該速率控制膜的聚合物膜的類型的例子揭露於美國專利第3,797,494號及第4,031,894號，其透過引用併入本文。上述EVA連結層可用作此種速率控制膜，以控制阿哌沙班釋放的流通率。

儘管在本發明中不需要促滲透劑(包括促吸收劑)，因為在沒有促滲透劑的情況下能夠獲得足夠的阿哌沙班流通量，但如果有需要，可使用促滲透劑以進一步增加阿哌沙班藥物或藥物組合的皮膚滲透性，以達到其在治療有效速率下的釋放。促滲透劑可透過預處理或當下與藥物一同使用，例如透過摻入儲存層中而施用於皮膚。一促滲透劑應當能增強一種或多種藥物或其他生物活性劑對皮膚的滲透性。一有用的促滲透劑將提高所需藥物或生物活性劑的滲透性，使其從一適當大小的貼片(例如約20至80 cm² )以足以達到治療水平的速率滲透。

有用的促滲透劑包括陰離子性界面活性劑(例如月桂基硫酸鈉、N-月桂基肌胺酸、辛基硫酸鈉)；陽離子性界面活性劑(例如十六烷基三甲基溴化銨、十二烷基氯化吡啶、辛基三甲基溴化銨)；兩性離子性界面活性劑(例如十六烷基三甲基丙烷磺酸銨、油基甜菜鹼、椰油醯胺丙基甜菜鹼)；非離子界面活性劑(例如聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(TWEEN20)、山梨醇酐單月桂酸酯、聚乙二醇十二烷基醚、Triton X-100)；脂肪酸(例如油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸)；脂肪酯(例如肉荳蔻酸異丙酯、油酸鈉、月桂酸甲酯)；類月桂氮酮(azone/azone)化合物(N-癸基-2-吡咯烷酮、十二烷基胺、聚丙烯(PP)、菸鹼硫酸鹽)；以及其他(例如薄荷醇(menthol)、甲基吡咯烷酮、桉葉素(cineole)、檸檬烯)。一種或多種促滲透劑，單獨或組合使用，並且可包括助溶劑，可佔具有足夠壓力敏感性與黏合性的儲存層的固體重量的約0至40%，較佳為約0至30%，更佳為小於約15%。在某些實施例中，在含阿哌沙班的儲存層中使用的促滲透劑的量為約15wt%或更少，較佳為約9wt%或更少，較佳為約5wt%或更少，並且較佳不使用。另外，儘管在有需要時，有機酸例如乙酸、乳酸、檸檬酸等的鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、銨鹽等)可用於增加阿哌沙班的吸收，但它們並非必要。在一些實施例中，不會使用這些有機鹽。較佳為使用約10wt%或更少，較佳為約4wt%或更少的此種鹽(例如乙酸鈉)。儘管非必要，若有需要增加滲透性且若使用任何促滲透劑時，PVP是較佳的，並且不需要添加其他促滲透劑，例如脂肪酸、醇、酯(例如脂肪酸的酯)。 較佳為將PVP加入該疊合黏著劑(例如PIB)而不加入該藥物儲存層。丙烯酸酯聚合物 (Acrylate-based polymers)

用於本發明阿哌沙班透皮貼片的一類可能的聚合物是丙烯酸酯聚合物。丙烯酸酯聚合物很好地黏附至多種不同表面，並且可以被配製以提供黏著性。

丙烯酸酯聚合物可包含多種單體的共聚物，該各種單體可為「軟」單體或「硬」單體或其組合。軟單體的特徵在於具有較低的玻璃轉變溫度(glass transition temperature)。軟單體的例子包括但不限於丙烯酸正丁酯、丙烯酸2-乙基己酯及丙烯酸異辛酯。硬單體的特徵在於具有較高的玻璃轉變溫度。硬單體的例子包括但不限於甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯及丙烯酸甲酯。與硬單體相比，具有較低玻璃轉變溫度的軟單體通常具有較高的溶解度和更好的穩定性。

可產生丙烯酸酯聚合物的單體可包含丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸環氧丙酯、丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、2-丙烯酸乙基己酯及甲基丙烯酸2-乙基己酯。丙烯酸黏著劑單體的其他例子描述於Satas，“Acrylic Adhesives”, Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989)。

丙烯酸酯聚合物可包含二元共聚物(bipolymer)、三元共聚物(terpolymer)或四元共聚物(tetrapolymer)或具有更多數量單體的共聚物，包括丙烯酸烷基酯的共聚物、甲基丙烯酸烷基酯的共聚物、可共聚的次級單體及/或具有官能基的單體的共聚物。

此外，該丙烯酸系聚合物可具有羥基官能基及/或羧基官能基，其能影響聚合物的性質，例如阿哌沙班的溶解度，與透皮貼片的其他成分的混溶性以及阿哌沙班的流通率。

在某些實施例中，具有官能基的丙烯酸系聚合物係含有具官能基的單體單元的共聚物或三元共聚物。該單體可為含單一官能基的或含多官能基的。這些官能基包括羧基、羥基、胺基、醯胺基、環氧基等。在某些實施例中，該些官能基為羧基及羥基。在某些實施例中，該含羧基官能基的單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸(itaconic acid)、馬來酸及巴豆酸(crotonic acid)。在某些實施例中，該含羥基官能基的單體包括甲基丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸羥甲酯、甲基丙烯酸羥甲酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、丙烯酸羥丁酯、甲基丙烯酸羥丁酯、丙烯酸羥戊酯、甲基丙烯酸羥戊酯、丙烯酸羥己酯、甲基丙烯酸羥己酯。

在某些實施例中，該些含官能基的單體以全部丙烯酸系聚合物的乾重的0.1至20%、0.1至4%、4至8%的量包含於該共聚物或該三元共聚物中。

在某些實施例中，丙烯酸系聚合物的比例亦取決於該含官能基丙烯酸聚合物中的含官能基單體單元的含量。在某些實施例中，一組合物為達到與所需溶解度及流通量相同的效果，將需要較少量的包含以重量計20%官能基的含官能基丙烯酸聚合物，而不是包含以重量計0.5%官能基的含官能基丙烯酸聚合物。在某些實施例中，含官能基丙烯酸聚合物的量係在該組合物的總聚合物含量的約1至99wt%、1至5wt%、5至20wt%、或20至30wt%、30至65wt%、65至99wt%的範圍內。在某些實施例中，無官能基丙烯酸聚合物或具有對藥物親和力不夠大的官能基的丙烯酸聚合物的量係在該組合物的總聚合物含量的約99至1wt%，95至75wt%，75至 65wt%，或65至30wt%，30至20wt%的範圍內。

該丙烯酸系聚合物可包含或可不含在聚合物鏈之間提供化學鍵的交聯劑(cross-linkers)，以減少本發明透皮貼片內的冷流。在一些實施例中，該交聯劑占該含藥層或該儲存層重量的約0.01%至約6%。可與含羥基官能基的丙烯酸系聚合物一起使用的交聯劑的例子包括但不限於聚鈦酸丁酯(polybutyl titanate，PBT)、鈦酸四丁酯(tetrabutyl titanate，TBT)、二烷氧基雙(乙醯丙酮)鈦(titanium dialkoxide bis(acetylacetonate))及/或金屬鈦螯合物。可與含羧基官能基的丙烯酸系聚合物一起使用的交聯劑的例子包括但不限於三(乙醯丙酮)鋁及/或金屬鋁螯合物。另外，該丙烯酸系聚合物可與增黏劑組合以提供黏著性。

在某些實施例中，該含羧基官能基的丙烯酸系聚合物係包含由丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸構成的一丙烯酸酯共聚物及一交聯劑。

在某些實施例中，該含羥基官能基的丙烯酸系聚合物包含由丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲酯及丙烯酸2-羥乙酯構成的一丙烯酸酯共聚物，或由丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯及丙烯酸2-羥乙酯構成的一丙烯酸酯共聚物。

商業上可取得的作為丙烯酸-烴雜合聚合物的丙烯酸系聚合物的例子係可源自聚合物溶液，包括但不限於Duro-Tak^TM 87-502B及Duro-Tak^TM 87-504B、Duro-Tak^TM 87- 502A、Duro-Tak^TM 87-503A及Duro-Tak^TM 87-504A。不含官能基的丙烯酸酯聚合物的例子係可源自聚合物溶液，包括但不限於Duro-Tak^TM 87-4098、Duro-Tak^TM 87-900A及Duro-Tak^TM 87-9301。具有羧基官能基的丙烯酸酯聚合物的例子係可源自溶液，包括但不限於Duro-Tak^TM 87-235A (DT 235A)、Duro-Tak^TM 87-2353 (DT 2353)、Duro-Tak^TM 87-2852、Duro-Tak^TM 87-2051、Duro-Tak™ 87-2052、Duro-Tak™ 87-2054 (DT 2054)、Duro-Tak™ 87-2194及Duro-Tak^TM 87-2196。具有羥基官能基的丙烯酸酯聚合物的例子係可源自溶液，包括但不限於Duro-Tak^TM 87-2510 (DT 2510)、Duro-Tak^TM 87-2287、Duro-Tak^TM 87-4287及Duro-Tak^TM 87-2516 (DT 2516)。具有羥基及羧基官能基的丙烯酸酯聚合物的例子係可源自溶液，包括但不限於Duro-Tak^TM 87-2074及Duro-Tak^TM 87-2979。在某些實施例中，該聚合物不是Duro-Tak^TM 387-2287、Duro-Tak^TM 87-2287、Duro-Tak^TM 87-900A、Duro-Tak^TM 87-2194、Duro-Tak^TM 287-2194或Duro-Tak™ 87-2196。

在某些實施例中，本發明皮膚貼片的含藥層或儲存層包含一種或多種丙烯酸酯共聚物。在某些實施例中，該含藥層或該儲存層包含一含羧基官能基的丙烯酸系聚合物，其為一丙烯酸酯共聚物。在某些實施例中，該含藥層或該儲存層包含一含羥基官能基的丙烯酸系聚合物，其為一丙烯酸酯共聚物。

表1列出了例示的丙烯酸系聚合物及其性質。表 1

產品	一般物理性質
說明	含有乙酸乙烯酯	含有交聯劑	固含量(%)	黏度 (cP 或mPas)
Duro-Tak 87-900A	丙烯酸酯共聚物	否	n/a	43	1800
Duro-Tak 87-9301	丙烯酸酯共聚物	否	n/a	36.5	9500
Duro-Tak 87-4098	丙烯酸酯共聚物	是	n/a	38.5	6500
Duro-Tak 87-2510	丙烯酸酯共聚物	否	否	40.5	4250
Duro-Tak 87-2287	丙烯酸酯共聚物	是	否	50.5	18000
Duro-Tak 87-4287	丙烯酸酯共聚物	是	否	39	8000
Duro-Tak 87-2516	丙烯酸酯共聚物	是	是	41.5	4350
Duro-Tak 87-2074	丙烯酸酯共聚物	否	是	29.5	1500
Duro-Tak 87-235A	丙烯酸酯共聚物	否	否	36.5	8000
Duro-Tak 87-2353	丙烯酸酯共聚物	否	否	36.5	8000
Duro-Tak 87-2852	丙烯酸酯共聚物	否	是	33.5	2500
Duro-Tak 87-2051	丙烯酸酯共聚物	是	否	51.5	4000
Duro-Tak 87-2052	丙烯酸酯共聚物	是	是	47.5	2750
Duro-Tak 87-2054	丙烯酸酯共聚物	是	是	47.5	2750
Duro-Tak 87-2194	丙烯酸酯共聚物	是	是	45	3000
Duro-Tak 87-2096	丙烯酸酯共聚物	是	是	45	2100
Duro-Tak 87-2979	丙烯酸酯共聚物	是	-	44.5	2700
Duro-Tak 87-2825	丙烯酸酯共聚物	是	-	47.5	1650
Duro-Tak 87-2525	丙烯酸酯共聚物	是	-	41.5	4350

在某些實施例中，具有不同特性的聚合物可加以組合以實現優異的性能。 在某些實施例中，本發明透皮貼片(或本發明之組合物)的含藥層或儲存層可包含二種或更多種聚合物的組合。在一實施例中，該二種聚合物可包含二種丙烯酸酯聚合物。在某些實施例中，每種聚合物可包含一羧基官能基、一羥基官能基、或該二種官能基。透皮釋放系統的其他特徵

透皮釋放貼片通常具有保護層或剝離內襯。在一實施例中，該透皮釋放系統包含一可剝離的保護層(或內襯)。在一實施例中，該保護層係由一金屬化的聚合材料製成。該聚合材料的例子包括聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、聚二氯亞乙烯(polyvinylidene chloride)、聚丙烯(polypropylene)、聚碳酸酯(polycarbonate)、聚苯乙烯(polystyrene)、聚乙烯(polyethylene)、聚對苯二甲酸乙二酯(polyethylene terephthalate)、聚對苯二甲酸丁二酯(polybutylene terephthalate)、紙等，及其組合。在某些實施例中，該保護層包含一矽化聚酯片。

該背襯層可由習知材料製成。其可由適合製成透皮釋放貼片的任何材料形成，例如一透氣或封閉材料，包括織物或片材，係由聚乙酸乙烯酯、聚二氯亞乙烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酯、EVA、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚對苯二甲酸丁二酯製成、塗層紙產品、鋁片等，或其組合。在較佳實施例中，該背襯層包括低密度聚乙烯(LDPE)材料、中等密度聚乙烯(MDPE)材料或高密度聚乙烯(HDPE)材料，例如SARANEX (密西根州密德蘭市(Midland)陶氏化學公司(Dow Chemical))。該背襯層可為一單體層或一多層次層。在較佳實施例中，該背襯層係包括非線性LDPE層/線性LDPE層/非線性LDPE層的一多層次層。一較佳的背襯材料係一封閉PET薄膜或等效薄膜的一薄片連結至一EVA膜。對於一PET/EVA層壓背襯而言，該EVA側較佳為面向該儲存層。在該背襯中的EVA較佳為包含20wt%或更少的乙酸乙烯酯含量，更佳為約12wt%的乙酸乙烯酯。該乙酸乙烯酯的含量較佳為與設置於儲存層及任何疊合黏著劑之間的連結層(若有的話)的乙烯基含量(以wt%計)大致相似或在該含量的5wt%以內。該背襯層可具有約0.012 mm (0.5 mil)至0.125 mm (5 mil)的厚度；較佳為約0.025 mm (1 mil)至0.1 mm (4 mil)；更佳為約0.0625 mm (1.5 mil)至0.0875 mm (3.5 mil)。

為了進一步改善對身體表面的附著性，任選地，亦可使用一覆蓋型黏著劑。通常，一覆蓋層係位於該裝置的頂部(即在施用過程中最遠離身體表面的一側)的一層材料，該裝置中在該覆蓋層的身體近側具有一黏著劑。該覆蓋層的面積尺寸略大於該裝置(其作為貼片時具有大致平坦的構造)的儲存層，使得該裝置周圍存在該覆蓋層的一環形突出部(或邊界)，該突出部上的黏著劑牢固地黏附至身體表面。一覆蓋層可具有一強力的身體接觸型黏著劑，例如具有16wt% L100 PIB的黏著劑，具有24wt% OPPANOL B 12 PIB的黏著劑，具有40wt% INDOPOL H 1900聚丁烯的黏著劑，及具有20wt% CRO SPOVIDONE的黏著劑。該黏著劑係施加到一背襯材料上，例如先前描述的3M SCHOTCHPAK 9732背襯膜，或一非織造彈性背襯材料。該覆蓋型黏著劑被切割為大於該貼片(如上所述)的活性成分，例如對於一矩形貼片，在各線性維度的長度多出2 cm，對於一圓形貼片，在直徑的長度多出2 cm。在製造過程中，該覆蓋層被層壓到該貼片的活性成分的位置上，用黏著劑固定其位置並且置中對齊，以便在該貼片周邊提供1 cm的邊緣，進而提高此系統在體表上的附著牢固性。

該覆蓋型黏著劑和含藥儲存層基質材料的相容性可藉由在其間插入一封閉薄膜來進一步改善。該透皮藥物釋放裝置包含設置於一背襯層上的一藥物儲存層，一身體接觸型黏著劑，及一可剝離的(可移除的)保護層(或剝離內襯)。該儲存層包含阿哌沙班及任選的其他藥物，並且該儲存層中的載體材料適合攜帶用於透皮釋放的藥劑(或藥物)。另一黏著劑層係設置於一背襯上，其形成距該保護層剝離內襯較遠的一覆蓋層。

為防止阿哌沙班從該儲存層移動至該覆蓋層的黏著劑，在該儲存層和該覆蓋型黏著劑之間設置對矩形貼片而言一形狀類似於窗框的屏障框，或對圓形貼片而言一形狀類似於“O”的屏障框，該屏障框的內圍尺寸小於活性物質的尺寸且其外圍尺寸大於該儲存層區域的尺寸。在一實施例中，該屏障框係設置於該覆蓋型黏著劑層及該藥物儲存層的背襯層之間。該儲存層的一外緣(或邊緣)係位在該屏障框的內周和外周之間。考慮到該裝置的冷流特性及期望的保質期，選擇該屏障框的寬度(即該內周與該外周之間的距離)，使得該屏障框阻止該冷流性儲存層材料越過該外緣而接觸該覆蓋型黏著劑。本文所用術語「在...之間」僅表示某物的位置處於其他兩物之間，且除非具體說明，不必然表示該物與它們緊鄰或接觸。該屏障框的邊界通常超出該儲存層區域外1至5 mm，約2至3 mm。該居間框架在該活性物質區域和該覆蓋型黏著劑之間對齊，可確保即使有些黏著劑或儲存層材料在儲存或配戴期間從該活性物質區域流出，來自該覆蓋層的黏著劑不會與該儲存層材料或接近體表的黏著劑接觸而造成不想要的藥物移動。

用於製造該背襯層的屏障材料亦可用於製造該屏障框架。該屏障層對於該儲存層中的藥物係為不可滲透的，並且較佳為包含一不溶於水、醇、及有機溶劑的材料。該屏障層可由一聚合物製成，該聚合物例如聚烯烴薄層(密西根州密德蘭市陶氏化學公司)、丙烯腈共聚物膜(BAREX，德國科恩(KoIn)BP化學公司(BP Chemicals))、聚萘二甲酸乙二酯(PEN)、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚醯亞胺(polyimide)、聚氨酯、聚乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚二氯亞乙烯、聚對苯二甲酸丁二酯、塗層紙產品、金屬化膜及玻璃塗覆膜，其中這些膜可包括乙烯共聚物(如EVA)及其組合。在較佳實施例中，該屏障層包含如PET的聚酯層壓至一聚合物，例如聚氨酯、聚乙烯及乙烯共聚物。在較佳實施例中，該屏障層包含如PET的聚酯層壓至乙烯共聚物，例如EVA。可以使用其他材料，只要活性劑或促滲透劑不溶於其中即可。該屏障層作為一單層或一多層次層的厚度為約0.075 mm (0.3 mil)至約0.125 mm (5 mil)；較佳為約0.025 mm (1 mil)至約0.1 mm (4 mil)；更佳為約0.0625 mm (1.5 mil)至約0.0875 mm (3.5 mil)；再更佳為約0.025 mm (1 mil)至約0.05 mm (2 mil)。

透皮流通量可以使用法蘭茲槽(Franz cells)或一複數配方陣列經由標準程序進行測量。流通量試驗係在分離的人類大體表皮上進行。當使用法蘭茲槽時，在各法蘭茲擴散槽中的接收室放置一盤狀表皮。將一透皮釋放系統置於該接收室中央的擴散區域(1.98 cm² )。其後將供給室附加並夾持到該組件上。在時間為0的時點，將接收溶液(精確測量是介於21 ml至24 ml之間)加入該接收室，並將該擴散槽維持在35°C。該溫度使皮膚表面溫度為30-32°C。定期收集該接收室的樣品以測定通過皮膚的流通量，並以高效液相層析法(HPLC)分析。測試流通量的另一種方法是使用一複數貼片陣列。在使用一複數微型透皮貼片陣列測試流通量時，藉由將配方中各混合成分的儲備溶液混合於有機溶劑(約15wt%固體)，隨後經過混合過程以製成配方。其後，該混合物以直徑為4 mm的液滴等分到陣列上並且乾燥，留下固體樣品或「點」(即微型貼片)。之後，利用一滲透陣列各別測試該陣列中的微型貼片的透皮流通量，該陣列中由一貼片配方通過表皮到達接收介質所在隔室的藥物流通量的原理類似於法蘭茲槽(一微型槽陣列)。該測試陣列具有多個小室，一片足夠大以覆蓋整個陣列的分離的人表皮，以及一個多孔盤，其中孔洞係用作充滿接收介質的接收室。在滲透實驗期間，該組裝好的滲透陣列係存放在32°C和60%的相對濕度下。在規律的時間間隔從每個滲透孔中自動採樣接收液，然後透過HPLC量測以測定藥物流通量。

以上已說明了可用於製造本發明透皮釋放貼片的各層的多種材料。可以想見，本領域技術人員可使用除本文具體揭露的材料以外的材料，包括此後可能被本領域知悉能執行必要功能的材料。藥物之施用

當施用於皮膚時，該透皮貼片的藥物儲存層中的藥物擴散到皮膚，由此處該藥物被吸收進入血液以產生全身性治療效果。治療的起始取決於多種因素，例如藥物的效力，藥物在皮膚中的溶解度和擴散性，皮膚的厚度，藥物在體表施用部位的濃度，藥物在藥物儲存層中的濃度等。當重複依序施用時(藉由將用過的貼片替換為新的貼片)，該貼片施用部位中的殘留藥物會以與新貼片中藥物被吸收到新施用區域的大約相同速率被人體吸收。

從一貼片給藥可以維持一天或數天，例如至少三天及最多七天。過去已知β阻斷劑(beta blockers)可能會引起皮膚刺激或皮膚過敏。參閱例如B. F. O’DONNELL, I. S. FOULDS (1993)，Contact allergy to beta-blocking agents in ophthalmic preparations, Contact Dermatitis 28 (2), 121-122；Circulation. 1995 Nov; 1;92(9):2526-39；及 “Sensitization of human atrial 5-HT4 receptors by chronic beta-blocker treatment”, Sanders L, Lynham JA, Bond B, del Monte F, Harding SE, Kaumann AJ; 1: Biol Pharm Bull. 1997 Apr; 20(4): 421-7。

本文提供了一種透皮釋放裝置，其具有能夠遞送阿哌沙班且對皮膚無可檢測到的刺激的一種配方。此外，阿哌沙班游離鹼不會引起皮膚過敏。因此，該裝置可被認為是「皮膚相容的」或「生物相容的」。透皮貼片之製備

本發明的透皮貼片可依據例如CN 103432,104；US專利申請公開2016/0113908及於2016年5月31日線上公開的Tingting et al. AAPS Pharma SciTech (2016)所揭露的方法進行配製。該些公開內容以引用方式併入本文。

在某些實施例中，本發明透皮貼片可透過由適當量的一種或多種聚合物溶液製備一混合物而製得，該聚合物溶液例如Duro-Tak^TM 87-235A、Duro-Tak^TM 87-2054、Duro-Tak^TM 87-2510及/或Duro-Tak™ 87-2516。這些聚合物溶液可包含溶劑，例如DMI、DCM、乙酸乙酯、庚烷、正庚烷、己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、2,4-戊二酮、甲苯、二甲苯或其組合。接著，將阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽及促滲透劑加入該混合物。在一實施例中，該混合物的黏度為約0.1至18帕斯卡秒(Pa·s)。其後，該混合物被灌鑄到一剝離內襯上，以在適合的乾燥條件下乾燥而形成該含藥層或該儲存層。在乾燥過程中，該溶劑會揮發，因此僅有微量殘留。乾燥過程後，該含藥層或該儲存層的一側被層壓到一背襯膜上，同時將一剝離內襯施加到該含藥層或該儲存層的另一側。

在某些實施例中，該透皮裝置係依據已知的將黏著劑放置於一背襯上以及將不同層層壓在一起的方法來製造。在一實施例中，將一儲存層聚合物材料的溶液加入一雙軸行星式攪拌機，隨後添加所需量的藥物及其他可能需要的成分。較佳地，該儲存層聚合物材料為一EVA熱熔材料。熱熔加工及層壓以形成透皮裝置的方法是本領域技術人員已知的。通常，熱熔黏著劑係在高於室溫的溫度(例如約40°C或更高溫度)且在熔融條件下進行加工，以摻入藥物與其他賦形劑及隨後固化而形成具有黏性和內聚力的該含藥層。內聚力通常隨著熱熔黏著劑的軟化溫度降低而下降。使用增塑劑可降低該熱熔材料的軟化溫度。在一定溫度下熔融且與所需藥物一起均質後，該熱熔黏著劑材料可在冷卻前鋪展於一載體材料上。可以使用刮刀式塗佈技術將該熱熔混合物鋪展於一載體表面，以便隨後與其他層進行層壓。透皮貼片的用途

當施用於皮膚時，該貼片基質中的阿哌沙班會擴散到皮膚，由此處該藥物被吸收進入血液以產生全身性治療效果。藥物作用的起始取決於多種因素，例如阿哌沙班的效力，阿哌沙班在皮膚中的溶解度和擴散性，皮膚的厚度，阿哌沙班在皮膚施用部位的濃度，阿哌沙班在基質中的濃度等。在一實施例中，本發明透皮貼片在皮膚上保持約12小時至約24小時，約20小時至約24小時，或約24小時至約30小時而未脫離。接著，不久之後施用一新的本發明透皮貼片以使阿哌沙班的血中濃度波動最小化。在一實施例中，該阿哌沙班貼片是每天、每週兩次、或每週施用。對於吞嚥困難且使用貼片的患者而言，這是一項好的選擇，因為無需壓碎阿哌沙班錠劑。這將改善患者依從性，並且減少中風和全身性栓塞的風險。與口服給藥相比，通過該貼片施予阿哌沙班導致較少的血漿濃度變化，並降低了胃腸道出血和其他副作用的可能性。阿哌沙班貼片的使用也容易停止，而口服給藥則不允許輕易停止用藥。治療的條件

本發明提供了用於治療或預防血栓症的方法及組合物(例如一透皮貼片、一局部性組合物等)。在某些實施例中，本發明提供了用於治療或預防左心室血栓、心房微顫、急性冠狀動脈症候群的方法及組合物，減少中風及全身性栓塞的風險。在一實施例中，該方法及組合物為患有非瓣膜性心房顫動的受試者提供治療。該方法和組合物預防深層靜脈栓塞及其可能導致的肺栓塞。在某些實施例中，該受試者已接受手術。在某些實施例中，該方法及組合物降低了初始治療後復發性深層靜脈栓塞及肺栓塞的風險。與其他活性劑組合

本發明包含活性劑(例如阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽、衍生物或溶劑化物)的皮膚貼片或組合物可同時、早於、晚於或在一時間間隔內依序與一第二活性劑施用(或施加)於一受試者。

共同施用(co-administration)係指施用同時包含本發明藥劑(例如阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽，衍生物或溶劑化物)及一第二活性劑的一種單一組合物，或在短時間內施用本發明藥劑及一第二活性劑的各自獨立的組合物。

本發明皮膚貼片或組合物可與一第二活性劑以各自獨立組合物的方式組合及施用。在某些實施例中，該各自獨立的組合物係被同時施用。在某些實施例中，該各自獨立的組合物係不同時施用，例如以順序方式施用。

本發明皮膚貼片或組合物可單獨施用(或施加)於一受試者，或可與一種或多種其他治療/藥劑(一第二藥劑)組合而施用(或施加)於一受試者。

在某些實施例中，該第二藥劑是一種用於治療血栓症或相關疾病的藥劑。

在某些實施例中，組合療法(combination therapy)係指在同一組合物中同時施用複數化合物，同時施用存在各自獨立的組合物中的複數化合物，或分開施用複數化合物(存在各自獨立的組合物中)。

在某些實施例中，該第二藥劑/治療係用作本發明皮膚貼片或組合物的輔助療法。在某些實施例中，治療包括使用本發明皮膚貼片或組合物的療程停止以後，使用第二藥劑/治療進行治療的階段。在某些實施例中，治療包括使用本發明皮膚貼片或組合物的療程與使用第二藥劑/治療的療程彼此重疊的階段。

組合療法可為順序的或同時進行。無論何種情況，這些藥物及/或療法都被稱為「共同施用」。應當理解，「共同施用」不一定表示該藥物及/或療法在相同或不同的時間以組合形式施用(即其可分開施用(例如，作為獨立的組合物或配方)或一起施用(例如，存在相同的配方或組合物中)於相同或不同的位置。

在某些實施例中，一受試者進行治療係同時(或伴隨著)使用本發明皮膚貼片或組合物以及一第二藥劑。在某些實施例中，一受試者首先以本發明皮膚貼片或組合物進行治療，然後停止本發明皮膚貼片或組合物的治療，並開始用第二種藥物治療。在某些實施例中，本發明皮膚貼片或組合物被用作一初始治療，例如，透過施用一、二或三劑，並且施用一第二藥劑以延長本發明皮膚貼片或組合物的作用，或者，以此增強本發明皮膚貼片或組合物的效果。本領域具通常知識者將理解，所提出的方案可能有其他變化，例如，起初使用本發明皮膚貼片或組合物治療一受試者，隨後的時間內用一第二藥劑作為本發明化合物或組合物治療之輔助療法去治療該受試者，然後停止本發明化合物或組合物的治療。

本發明化合物及其他藥學上的活性劑可一起或分開施用，並且分開施用可為同時或以任何順序依序進行。對本發明化合物及其他藥學上的活性劑的施用量以及相對施用時間加以選擇，以便獲得所需的組合療法的效果。

在多種實施例中，該療法(例如，本文提供的一皮膚貼片或組合物及一第二藥物的組合療法)之施加係間隔約0分鐘至約5分鐘、間隔約5分鐘至約30分鐘、間隔約1小時、間隔約1至2小時、間隔約2小時至約3小時、間隔約3小時至約4小時、間隔約4小時至約5小時、間隔約5小時至約6小時、間隔約6小時至約7小時、間隔約7小時至約8小時、間隔約8小時至約9小時、間隔約9小時至約10小時、間隔約10小時至約11小時、間隔約11小時至約12小時、間隔約12小時至18小時、間隔18小時至24小時、間隔24小時至36小時、間隔36小時至48小時、間隔48小時至52小時、間隔52小時至60小時、間隔60小時至72小時、間隔72小時至84小時、間隔84小時至96小時、或間隔96小時至168小時。在某些實施例中，該療法施加的間隔不超過24小時或不超過48小時。在某些實施例中，在同一患者就診期間施用二種或更多種療法。在其他實施例中，本文提供的組合物及第二藥劑係同時施用。在其他實施例中，本文提供的組合物及該第二藥劑之施用係間隔約2至4天、間隔約4至6天、間隔約1週、間隔約1至2週、或間隔超過2週。在某些實施例中，可重複施用相同藥劑，並且該些施用可分開至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。在某些實施例中，本文提供的組合物及一第二藥劑係在一時間間隔內依序施用於一受試者，使本文提供的組合物可與其他藥劑一起作用，以提供比其他方式施用更大的益處。例如，該第二活性劑可以同時或在不同時間點以任何順序依序施用；然而，若非同時施用，它們應在足夠近的時間內施用，以提供所需的治療或預防效果。在一實施例中，本文提供的組合物及該第二活性劑在重疊的時間發揮作用。各第二活性劑可以任何適合形式及經由任何適合途徑分開施用。在其他實施例中，本文提供的組合物係在施用該第二活性劑之前、同時或之後而施用。在其他實施例中，療程係同時施加於一患者，即，各劑之第二藥劑係在一時間間隔內分開施用，使本文提供的化合物可與該第二活性劑一起作用。例如，一種成分可每週施用一次，連同其他成分可每二週施用一次或每三週施用一次。換言之，即使不同時或並非在同一天給藥，仍可以同時執行複數給藥方案。

該第二藥劑可與本發明的藥劑/化合物加成作用或協同作用。在一實施例中，本文提供的組合物係與同一醫藥組合物中的一種或多種第二藥劑同時施用。在另一實施例中，本文提供的組合物與一種或多種第二藥劑在獨立的醫藥組合物中同時施用。在另一實施例中，本文提供的組合物係在施用該第二藥劑之前或之後而施用。尚考慮了透過相同或不同的給藥途徑(例如口服及腸胃外給藥)施用本文提供的組合物及一第二藥劑。在某些實施例中，當本文提供的組合物與可能產生不良副作用(包括但不限於毒性)的一第二藥劑同時施用時，該第二活性劑可有利地以低於引起該不良副作用的閾值劑量施用。給藥 (Dosing)

本發明皮膚貼片或組合物可以每天或依需要在治療過程中施用(或施加)一次、兩次、三次、四次、五次、六次或更多次。在某些實施例中，本發明皮膚貼片或組合物可一天施用(或施加)至少一次、一天至少二次、一天至少三次或更多次。在某些實施例中，本發明皮膚貼片或組合物可一週施用(或施加)至少一次、一週至少二次、一週至少三次、每月至少一次、每月至少二次、或更多次。治療可以依據需要而持續。在一實施例中，該皮膚貼片或組合物可每天一次施用(或施加)於一受試者。

本發明皮膚貼片或組合物之施用(或施加)可為每天、每週、每二週、每天數次、每半週、隔日、每二週、每季、每週數次、每半週、每月等，以維持有效劑量水平。治療的時間長度和頻率可取決於該受試者對治療的反應。

在某些實施例中，可對一受試者施用1劑、2劑、3劑、4劑、5劑、6劑或更多劑的本發明組合物。在某些實施例中，本發明方法中所施用係單一劑量的本發明藥劑/組合物。在某些實施例中，本發明方法中所施用係多劑量的本發明藥劑/組合物(例如2劑、3劑、4劑、5劑、6劑、7劑、8劑、9劑、10劑或更多劑)。在一實施例中，每一劑量等於單一貼片。

在某些實施例中，本發明藥劑/組合物之施用係持續至最多2天、最多3天、最多4天、最多5天、最多6天、最多1週、最多 2週、最多3週、最多4週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週或更長時間。

在某些實施例中，本發明的藥劑/組合物在每次治療中係施用一次、二次、至少二次、至少三次、至少四次、至少五次、至少六次、至少七次、至少八次、至少九次、或更多次。受試者

前述受試者可為人類。在某些實施例中，該受試者是一非人動物。該非人動物可為一哺乳動物，係選自於由靈長類動物(非人靈長類動物)、豬、囓齒動物、或兔子所組成的群組。在一實施例中，該受試者為豬，例如小型豬。在另一實施例中，該受試者為小鼠。套組 (Kits)

本發明內容亦涵蓋一種製品，例如一套組。該製品可在一適合的容器中包含本發明的皮膚貼片或組合物，並該容器帶有標籤及使用說明書。在某些實施例中，該容器可為具有一適合的小孔尺寸的滴管或管狀物，例如一延伸的針管(tip tube)，其由任何藥學上適合的材料製成。該局部性配方可被填充及包裝到一塑膠擠壓瓶或管子中。任選地，該容器內可提供一施用器具，或者該施用器具係附接至該容器或與該容器分離。

說明書可與該組合物一起包裝，例如一小冊子或一包裝標籤。該標籤說明解釋如何以足以治療或預防本文所述疾病或病況的量及時間使用本發明的組合物。在某些實施例中，該標籤包括劑量及施用說明，該皮膚貼片或局部性配方的組成，臨床藥理學，藥物抗性，藥物動力學，吸收，生物利用度及/或禁忌症。局部施用

在某些實施例中，本發明的組合物被配製為供局部施用。本文所用術語「可局部施用的組合物」、一「局部性組合物(topical composition)」或一「局部性配方(topical formulation)」係指藥學上及/或美容上可用於局部遞送本發明實施例指出的化合物的任何配方或組合物。該組合物可被施用於身體的一限定區域，例如皮膚表面或黏膜的一限定區域。

本發明的組合物可另外包含一生理上可接受的介質，例如一媒介物及/或一載體。「生理上可接受的介質」係指一美容上/或皮膚病學上可接受的介質，其係與皮膚相容的。

在一些實施例中，本發明的組合物可另外包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。本領域具通常知識者應熟悉藥學上可接受的賦形劑。例如，該藥學上可接受的賦形劑可為一水溶性糖，例如甘露醇(mannitol)、山梨醇、果糖、葡萄糖、乳糖及蔗糖。

本發明的組合物可配製成一般供皮膚局部施用的任何藥物形式，特別是配製成洗液(lotion)或血清(serum)型的溶液或分散液(dispersions)，乳樣的液體或半液體稠度的乳液(emulsions)，其係藉由將一脂肪相分散於水相(O/W)或以相反方式(W/O)而獲得，或配製成水性或無水乳霜(cream)或凝膠(gel)型的柔軟稠度的懸浮液(suspensions)或乳液，或配製成離子型及/或非離子型的微粒、奈米顆粒、微乳液、奈米膠囊、或囊泡分散液(vesicle dispersions)。

可用於局部給藥配方的例示形式包括但不限於噴霧(sprays)、薄霧(mists)、氣霧(aerosols)、溶液、洗液、凝膠、血清、乳霜、軟膏(ointments)、糊劑(pastes)、軟膏(unguents)、乳劑及懸浮劑。該組合物的形式可為水溶液、水/醇溶液或油性溶液，洗液或血清型的分散液，水性、無水、或親脂性凝膠，乳樣的液體或半液體稠度的乳液，其係藉由將一脂肪相分散於一水相或相反地將一水相分散於脂肪相中而獲得，或乳霜或凝膠型的半固體或固體稠度的懸浮液或乳液，肥皂或清潔劑，或離子型及/或非離子型的微粒、奈米顆粒、微乳液、奈米膠囊、或囊泡分散液。其他替代局部施用該組合物的方式是噴霧泵，氣霧分散液，浸漬的美容面膜及浸漬的美容面布或海綿。

在某些實施例中，該局部性組合物可藉由將一藥學上可接受的載體及依據本領域已知方法製得的本發明藥劑混合而製成。該已知方法例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)；Ghosh, T. K. et al. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems (1997)，該二者皆透過引用併入本文。

本發明的組合物可包含一膠凝劑，一多元醇，一保護劑，一美容劑，一吸附劑，一防腐劑，一抗氧化劑，一界面活性劑，一皮膚滲透劑，一局部麻醉藥，一鎮痛劑等。

本發明中可使用本領域已知的適合的膠凝劑，包括用於二相或單相凝膠體系中的膠凝劑。適合的膠凝劑的一些例子公開於Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)，在此將其引入本文為參考。該膠凝劑包括但不限於在化妝品及製藥產業中使用的一種或多種親水性及水醇性膠凝劑。膠凝劑的非限制性的例子包括羥乙基纖維素、纖維膠、MVE/MA癸二烯交聯聚合物、PVM/MA共聚物、甘油聚丙烯酸酯或其組合。例示的親水性膠凝劑包括羧乙烯聚合物(卡波姆(carbomer))、丙烯酸共聚物(例如丙烯酸酯/丙烯酸烷基酯共聚物)、聚丙烯醯胺、多醣(例如羥丙基纖維素)、天然膠和黏土，且例示的親脂性膠凝劑包含改質黏土(例如膨潤土(bentones))、脂肪酸的金屬鹽(如硬脂酸鋁)、及疏水性二氧化矽。例示的親水性活性劑為蛋白質或蛋白質水解物、氨基酸、多元醇、尿素、尿囊素、糖及糖衍生物、維生素及羥基酸。

凝膠配方中的多元醇可達到一種或多種功能，例如用作增溶劑、保濕劑、潤膚劑、皮膚保濕劑、皮膚滲透劑等。本發明實施例中可使用的適合的多元醇包括但不限於甘油、丙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇及液體聚乙二醇，例如聚乙二醇200至600。Ofher et al.，Gels and Jellies, pp. 1327-1344 of Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 3 (ed. by Swarbrick, et al, pub. by Marcel Dekker, 2002)；或Pena，“Gel Dosage Forms: Theory, Formulation, and Processing”, pp. 381-388 of Topical Drug Delivery Formulations (ed. by Osborne et al., pub. by Marcel Dekker, Inc., 1990)。

適合的防腐劑包括但不限於四級銨化合物，例如氯化芐烷銨(benzalkonium chloride)、氯化本索寧(benzethonium chloride)、溴化十六基三甲銨(cetrimide)、地喹氯銨(dequalinium chloride)及氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)；醇試劑，例如氯丁醇、苯乙醇及苯甲醇；對羥基苯甲酸酯(parabens)，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、及對羥基苯甲酸丁酯；抗菌酯，例如對羥苯甲酸的酯；以及其他抗微生物劑，例如氯己定(chlorhexidine)、氯甲酚(chlorocresol)、苯甲酸、多黏菌素(polymyxin)及苯氧乙醇(phenoxyethanol)。較佳地，該防腐劑係選自於由苯甲酸鈉、苯氧乙醇、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、咪唑烷基尿素(imidazolidinyl urea)及雙咪唑烷基尿素(diazolidinyl urea)所組成的群組。

局部施用可持續約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約2週、約3週、約4週、約2個月、約 3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約1年或更長時間。

在一些實施例中，本發明的組合物可包含一種或多種藥學上可接受的抗氧化劑。 本領域具通常知識者已知的任何藥學上可接受的抗氧化劑皆被考慮納入本發明的醫藥組合物中。例如，藥學上可接受的抗氧化劑可選自於由抗壞血酸、抗壞血酸鈉、硫酸氫鈉、偏二亞硫酸鈉及單硫甘油所組成的群組。

在一些實施例中，本發明的組合物可包含一種或多種藥學上可接受的緩衝劑。 本領域具通常知識者已知的任何藥學上可接受的緩衝劑皆被考慮納入本發明的醫藥組合物中。此類緩衝劑的例子包括磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、檸檬酸鈉、乙酸鈉及酒石酸鈉。

該局部性配方的pH值係可在生理上可接受的pH內，例如，在約4至約8、約6至約7.5、或約4.5至6.5的範圍內。

在一些實施例中，本發明的組合物可包含或可不含一種或多種藥學上可接受的皮膚促滲透劑。這類皮膚促滲透劑的例子包括但不限於脂肪醇，例如癸醇、月桂醇、次亞麻醇(linolenyl alcohol)、正辛醇及油醇；及脂肪酸酯，例如乙酸乙酯、十二烷基N,N-二甲胺基乙酸酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、肉荳蔻酸異丙酯、月桂酸甲酯及山梨醇酐單油酸酯；脂肪酸，例如月桂酸及油酸；生物製劑，例如卵磷脂、胺、及醯胺如N,N-二甲基間甲苯醯胺、月桂胺及尿素；複合劑，例如環糊精(cyclodextrin)、羥丙基甲基纖維素及脂質體(liposomes)；界面活性劑，例如Br​​ij 36T、月桂基硫酸鈉及山梨醇酐單油酸酯；其他化合物，例如二甲基異山梨醇、沒藥醇(bisabolol)、桉油醇(eucalyptol)、薄荷醇、萜烯(terpenes)、N-甲基吡咯烷酮、月桂氮酮、二甲亞碸(DMSO)、甲基磺胺甲烷(MSM)、癸基甲基亞碸(decylmethyl sulfoxide)、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙二醇及丙二醇。

本發明組合物中可使用的例示油包含礦物油(液體石油膠)、植物油(乳油木果油(karite butter)的液體部分、葵花油)、動物油(全氫鯊烯(perhydrosqualene))、合成油(沛希靈油(purcellin oil))、矽油(環甲基矽氧烷(cyclomethicone))及含氟油類(全氟聚醚(perfluoropolyethers))。脂肪醇及脂肪酸(硬脂酸)可添加至這些油中。

本發明組合物中可使用的例示乳化劑包含硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯60、及PEG-6/PEG-32/硬脂酸乙二酯之混合物。

可使用的代表性溶劑包括低級醇，例如乙醇及異丙醇。

在某些其他實施例中，本發明組合物中可使用一界面活性劑，係用作一濕潤劑、 一乳化劑、一增溶劑及/或一抗微生物劑。

適合的界面活性劑包括但不限於硬脂醯反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate)、鯨蠟醇硫酸酯二乙醇胺(diethanolamine cetyl sulfate)、聚乙二醇、異硬脂酸酯(isostearate)、聚乙氧基蓖麻油(polyethoxylated castor oil)、氯化芐烷銨、壬苯醇醚10 (nonoxyl 10)、辛苯醇醚9 (octoxynol 9)、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸(聚山梨醇酯20、40、60和80)、月桂基硫酸鈉、山梨醇酐酯(山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐三油酸酯、山梨醇酐三硬脂酸酯、山梨醇酐月桂酸酯、山梨醇酐油酸酯、山梨醇酐棕櫚酸酯、山梨醇硬脂酸酯、山梨醇酐二油酸酯、山梨醇酐倍半異硬脂酸酯、山梨醇酐倍半硬脂酸酯、山梨醇酐三異硬脂酸酯)、卵磷脂藥學上可接受的鹽及其組合。

在一些實施例中，該局部性配方可包含保濕劑。可與本發明的組合物一起使用的保濕劑的非限制性例子包括胺基酸、硫酸軟骨素、雙甘油、赤藻糖醇(erythritol)、果糖、葡萄糖、甘油、甘油聚合物、乙二醇、1,2,6-己三醇、蜂蜜、透明質酸、氫化蜂蜜、氫化澱粉水解產物、肌醇(inositol)、乳糖醇(lactitol)、麥芽糖醇(maltitol)、麥芽糖、甘露醇、天然保濕因子、PEG-15丁二醇、聚甘油山梨醇、吡咯烷酮羧酸鹽(PCA)、PCA鉀、丙二醇、葡萄醣醛酸鈉、PCA鈉、山梨醇、蔗糖、海藻糖(trehalose)、尿素及木糖醇(xylitol)。

本發明將藉由以下實施例被更好地理解。然而，本領域技術人員將可理解，所討論的具體方法和結果僅是用於說明，非為限制性的。

在以下實施例中，所有份數和百分比均以重量計。實施例 實施例 1 阿哌沙班在多種黏著劑中的溶解度

1. 秤取重量各為約4 g的黏著劑， 2. 緩慢地向黏著劑中添加約10-20 mg阿哌沙班。 3. 使該混合物混合過夜。 4. 觀察阿哌沙班是否已完全溶解， 5. 如果阿哌沙班已完全溶解，重複步驟2至4， 6. 當觀察到殘留的阿哌沙班時停止。

黏著劑及2%乳酸	黏著劑及15%丙烯酸	黏著劑及5%芥酸/DCM
2510a	2510a	2516b
2516a	2516a	2287a
2287a	2287a	4287a
4287a	4287a	788a
788a	788a	2051a
2051a	2051b	2052a
2052a	2052a	2054a
2054a	2054c	235Aa
235Aa	235Aa	2353a
2353c	2353a	2196a
2196a	2196a	2852a
2852a	2852b	2074a
2074a	2074a
2979a	2979a
900Aa
9301a
4098a
9088a

a = 阿哌沙班溶解度 ＜ 1%

b = 阿哌沙班溶解度 ＞ 3%

c = 阿哌沙班溶解度 ＞ 5%

對阿哌沙班在多種黏著劑中的溶解度進行測試。阿哌沙班不溶於大多數黏著劑。 235A，2353及2852提供了一些溶解度。沒有出現渾濁。濕潤的黏著劑混合物是透明的，但有一些顆粒存在。實施例 2 阿哌沙班在多種黏著劑及共溶劑 (co-solvent) 中的溶解度

1. 秤取重量各為約5 g的黏著劑， 2. 向該黏著劑中添加約0.1 g共溶劑並充分混合， 3. 向黏著劑-共溶劑混合物中添加約10-20 mg阿哌沙班。 4. 使該混合物混合過夜。 5. 觀察阿哌沙班是否已完全溶解， 6. 如果阿哌沙班已完全溶解，重複步驟2至4， 7. 當觀察到殘留的阿哌沙班時停止。

黏著劑及 2%乳酸	黏著劑及15%丙烯酸	黏著劑及5%芥酸/DCM
2510a	2510a	2510未測試
2516a	2516a	2516b
2287a	2287a	2287a
4287a	4287a	4287a
788a	788a	788a
2051a	2051b	2051a
2052a	2052a	2052a
2054a	2054c	2054a
235Aa	235Aa	235Aa
2353a	2353a	2353a
2196a	2196a	2196a
2852a	2852b	2852a
2074a	2074a	2074a
2979a	2979a
900Aa
*9301c
*4098c
9088a

a = 阿哌沙班溶解度 ＜ 1%

b = 阿哌沙班溶解度 ＞ 3%

c = 阿哌沙班溶解度 ＞ 5%

具有不同黏著劑的不同共溶劑提供了不同的結果，但溶解度仍然低。選擇二種以上共溶劑會增加溶解度。但是，溶解度並不等於更好的滲透性。實施例 3 初步的滲透性研究

本發明的阿哌沙班透皮貼片的流通率係使用法蘭茲擴散槽及人類大體皮膚透過標準程序進行測量，如Strasinger C., Raney S., Tran D., Ghosh P., Newman B., Bashaw E., Ghosh T.及Shukla C.，Navigating sticky areas in transdermal product development, Journal of Controlled Release: 233(2016) 1-9中所描述。

在各法蘭茲擴散槽中，將一碟狀人類大體皮膚(直徑為25 mm)置於接收室。該透皮遞送系統被切割為與皮膚相同的大小，並放置於該接收室中央的擴散區域。其後將供給室附加並夾持到該組件上。在時間為0的時點，將14 mL接收介質溶液加入該接收室，並將該擴散槽維持在32±2°C。定期收集該接收室的樣品以測定透皮流通量並且利用HPLC分析。採樣溶液中的阿哌沙班濃度係透過HPLC測定，並計算流通量(穩定狀態下藥物的皮膚滲透率的值)及累積滲透率。

成分	藥物組成 (%  w/w)
例1	例2	例3	例4
阿哌沙班	3	3	3	5
乳酸	10	10	10	10
硬酯酸	3	3	3
乳酸甲酯	5	5	5
丙烯酸				3
Durotak 87-235A	79			82
GMS 788		79
Durotak 87-2516			79
小時	平均累積量 (μg/cm2 )
2	0.00	0.17	0.00	0.00
4	0.00	0.19	0.00	0.78
6	0.00	0.22	0.05	1.39
8	0.00	0.24	0.05	1.88
24	0.40	3.10	9.81	8.64
26	0.60	4.15	13.27	10.26
流通量(μg/cm2 hr)	0.024	0.167	0.560	0.419

OH官能基黏著劑具有較佳的阿哌沙班滲透性及釋放，但仍然沒有穿透力。

該二種OH官能基黏著劑(GMS 788及DT 2516)之間沒有區別。實施例 4 溶液滲透性研究

在各蘭茲擴散槽中，將一碟狀人類大體皮膚(直徑為25 mm)置於供給室和接收室之間。在時間為0的時點，將14 mL接收介質溶液加入該接收室，並將該擴散槽維持在32±2°C。將溶液加入供給室。定期收集該接收室的樣品以測定透皮流通量並且利用HPLC分析。採樣溶液中的阿哌沙班濃度係透過HPLC測定，並計算流通量(穩定狀態下藥物的皮膚滲透率的值)及累積滲透率。

不同配方的平均累積量(µg/cm² )

	平均累積量 (μg/cm2 )	流通量 (μg/cm2 hr)
配方資訊	2	4	6	8	24	26
阿哌沙班在DMSO中過飽和	0.60	1.46	2.25	2.94	20.90	21.05	0.93
阿哌沙班在二氯甲烷/硬脂酸中過飽和	0.00	0.38	0.73	1.02	5.21	6.20	0.26
阿哌沙班在丙烯酸中過飽和	2.92	8.18	13.33	18.15	43.55	44.90	1.71

在二片不同的人類大體皮膚上進行體外滲透性研究。阿哌沙班在DMSO中為正控制組，阿哌沙班在DCM /硬脂酸中為負控制組。相比阿哌沙班在DMSO中，阿哌沙班連同促進劑表現出二倍高的滲透量。在有促進劑的情況下，阿哌沙班會滲透通過人體皮膚。實施例 5 初步的滲透性研究

在各蘭茲擴散槽中，將一碟狀人類大體皮膚(直徑為25 mm)置於供給室和接收室之間。在時間為0的時點，將14 mL接收介質溶液加入該接收室，並將該擴散槽維持在32±2°C。將溶液加入供給室。定期收集該接收室的樣品以測定透皮流通量及並且利用HPLC分析。採樣溶液中的阿哌沙班濃度係透過HPLC測定，並計算流通量(穩定狀態下藥物的皮膚滲透率的值)及累積滲透率。

不同配方的平均累積量(µg/cm² )

配方 編號	2	4	6	8	24	32	48
1,2-丙二醇/乳酸	19.65	39.09	50.66	53.84	86.66	97.77	130.78
辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯/ 乳酸	0.03	5.92	2.40	3.79	10.53	19.50	35.12
聚乙二醇十二烷基醚/乳酸	0.00	0.04	0.08	0.62	6.74	13.92	32.09
Tween 20/乳酸	0.00	0.07	0.30	0.57	3.07	4.12	6.95
Tween 80/乳酸	0.00	0.18	0.39	0.60	2.46	3.69	7.24
1,2-丙二醇	0.16	1.07	2.15	3.04	5.70	7.09	12.64

體外滲透性研究顯示1,2-丙二醇/乳酸的組合表現出比其他組合更優異的滲透性。1,2-丙二醇本身沒有顯示出無法預期的效果。

依據本文所述的透皮貼片製備步驟製備出多種配方。實施例 5.1

局部性溶液配方的滲透性研究

	藥物在液體中的組成 (% w/w)
成分	例5	例6	例7	例8
阿哌沙班	0.5	3.9	0.8	0.8
乳酸	9.9	13.9
Kollisolv PG		28.3	58.4	58.3
Labrasol	56.0
二氯甲烷	33.6
氯仿		53.9	40.8	40.7
流通量(μg/cm2 hr)	0.7	2.2	0.1	0.4

在5片不同的大體皮膚(腿部)上進行體外滲透性研究，接收液是磷酸鈉與0.5% SLS緩衝液，在32±1°C為pH 6.5。

1,2-丙二醇及乳酸的組合顯示出比其他組合更優異的滲透性。實施例 5.2

水膠配方的滲透性研究

成分	藥物組成 (% w/w)
例9-1	例9-2	例10	例11
阿哌沙班	3.21	3.19	3.12	4.05
1,2-丙二醇	25.67	25.73	24.99	26.96
乳酸	25.56	13.70	12.73
丁香酚(Eugenol)	6.27	25.53	24.89	28.43
HPC-L	13.35	6.39	6.21	6.77
甘油			2.46	2.95
甲醇	25.94	25.46	25.61
二氯甲烷				30.85
流通量(μg/cm2 hr)	2.41	7.11	3.50	0.92

HPC-_L 及甘油的影響：HPC含量越低，流通量越高；不含甘油，流通量越高；不含乳酸，流通量越低。實施例 5.3

COOH官能基丙烯酸基質貼片配方的滲透性研究

成分	藥物組成 (% w/w)
例12	例13	例14
阿哌沙班	3.51	3.67	3.67
丙烯酸	17.54	18.35	18.35
乳酸	17.54	18.35	18.35
辛酸	17.54	13.76	13.76
Tween 20	8.77
Brij L 4		9.17
山梨醇酐油酸酯(Span 80)			9.17
Durotak 87-2196	35.09	36.70	36.70

成分	藥物組成 (% w/w)
例15	例16	例17
阿哌沙班	3.51	3.51	3.51
丙烯酸	17.54	17.54	17.54
乳酸	17.54	17.54	17.54
辛酸	17.54	17.54	17.54
丁香酚	8.77
三乙酸甘油酯		8.77
L-乳酸甲酯			8.77
Durotak 87-2353	35.09	35.09	35.09

實施例 5.4

OH官能基丙烯酸基質貼片配方的滲透性研究

成分	藥物組成 (% w/w)
例18	例19	例20	例21	例22
阿哌沙班	3.67	3.67	3.42	3.42	3.42
丙烯酸	16.51	16.51	18.80	18.80	18.80
乳酸	16.51	16.51	18.80	18.80	18.80
辛酸	13.76	13.76	12.82	12.82	12.82
Span 80	9.17	9.17	8.55	8.55
丁香酚	3.67				3.42
L-乳酸甲酯		3.67			8.55
Labrasol
桉油醇			3.42
月桂醇乳酸酯				3,42
Durotek 87-2510	36.70	36.70	34.19	34.19	34.19

實施例 5.5

7天份的基質貼片配方的滲透性研究

成分	藥物組成 (% w/w)
例12-1	例14-2	例12-2	例14-2
阿哌沙班	3.51	3.67	3.39	3,39
丙烯酸	17.54	18.35	18.64	18.64
乳酸	17.54	18.35	18.64	18.64
辛酸	17.54	13.76	16.95	16.95
Tween 20	8.77		8.47
Brij L 4
Span 80		9.17		8.47
Durotak 87-2196	35.09	36.70	33.90	33.90
流通量(μg/cm2 hr)	1.71	1.88	3.22	3.36

下列各項中列出例示的系統及方法：

項目1. 一種透皮貼片，係包含：(i)一含藥層；和(ii)一基質層或一儲存層及(iii)一背襯層，其中該含藥層包含阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽，並且其中該透皮貼片的平均釋放率為約0.5-20 μg/cm² hr。

項目2. 依據項目1的透皮貼片，其中該基質層或該儲存層包含一丙烯酸系聚合物，其中該丙烯酸系聚合物包含一含羥基官能基的丙烯酸系聚合物。

項目3. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該基質層或該儲存層進一步包含一矽膠黏著劑。

項目4. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該基質層或該儲存層包含一聚異丁烯聚合物、一矽膠、一EVA聚合物、一非酸性聚丙烯酸酯、一水膠聚合物或其組合。

項目5. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該丙烯酸系聚合物及該矽膠的重量比範圍為約5：1至約1：5。

項目6. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該含羥基官能基的丙烯酸系聚合物為一丙烯酸酯共聚物。

項目7. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該丙烯酸系聚合物為阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽提供大於5%的溶解度。

項目8. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該基質層或該儲存層包含一種或多種溶劑。

項目9.  依據前述任一項目的透皮貼片，其中該溶劑為乳酸、丙烯酸、芥酸或其組合。

項目10. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該溶劑為1,2-丙二醇、乳酸或其組合。

項目11. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽的量為相對於該含藥層總重量的約0.1%至約15% (wt%)。

項目12. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該含羥基官能基的丙烯酸系聚合物係源自包含丙烯酸2-羥基乙酯的丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液或包含乙酸乙烯酯及丙烯酸2-羥乙酯的丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液。

項目13. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該含藥層進一步包含一促滲透劑。

項目14. 依據項目13的透皮貼片，其中該促滲透劑為一醇、一脂肪酸、一脂肪醇、一藥學上可接受的溶劑、一藥學上可接受的界面活性劑或其組合。

項目15. 依據項目13的透皮貼片，其中該促滲透劑係選自於由脂肪族醇、具有8至20個碳之鏈的脂肪酸、脂肪酸酯、醇胺、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、具有8-20個碳原子之鏈的多元醇的中鏈脂肪酸酯、具有1-6個碳原子之鏈的烷基酯、醯化胺基酸、吡咯烷酮、吡咯烷酮衍生物、乙氧基化脂肪醇、藥學上可接受的界面活性劑或其組合所組成的群組。

項目16. 依據項目13-15的透皮貼片，其中該促滲透劑為1,2-丙二醇、聚山梨醇酯、羥丙基纖維素(HPC)或其組合。

項目17. 依據項目13-16的透皮貼片，其中該促滲透劑包含聚山梨醇酯80。

項目18. 依據項目13-17的透皮貼片，其中該促滲透劑的量為相對於該含藥層總重量的約5%至約30% (wt%)。

項目19. 依據項目13-18的透皮貼片，其中該促滲透劑為阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽提供大於約20 mg/mL的溶解度。

項目20. 依據前述任一項目的透皮貼片，其進一步包含一有機溶劑。

項目21. 依據項目20的透皮貼片，其中該有機溶劑為1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、二氯甲烷(DCM)或其組合。

項目22. 依據項目9的透皮貼片，其中該溶劑的量為相對於該含藥層總重量的約5%至約30% (wt%)。

項目23. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該含藥層進一步包含一結晶抑制劑。

項目24. 前述任一項目的透皮貼片，其中該含藥層進一步包含一抗氧化劑。

項目25. 依據前述任一項目的透皮貼片，其進一步包含一保護層。

項目26. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該透皮貼片在長達約30小時期間提供約0.5 μg/cm² ·hr至約20 μg/cm² ·hr的流通率。

項目27. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該透皮貼片的延遲時間小於約8小時。

項目28. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該貼片的尺寸為4 cm² 至40 cm² ，並且該控速疊合黏著劑為聚異丁烯(PIB)、矽膠、及聚丙烯酸酯中的一種，其將阿哌沙班的釋放速率控制在每天4至12 mg。

項目29. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中阿哌沙班係溶解或分散於該儲存層中的一熱熔黏著劑。

項目30. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該儲存層包含約5-15wt%的促滲透劑。

項目31. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中阿哌沙班係溶解於該儲存層中的一EVA熱熔物，且該裝置具有一控速疊合PIB黏著劑。

項目32. 依據前述任一項目的透皮貼片，其包含與該基質的主要聚合物不同的一控速疊合黏著劑，並且該貼片進一步包含設置於該儲存層及該疊合黏著劑之間的一EVA連結層。

項目33. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該儲存層所包含的EVA具有10-80wt%或更多的乙酸乙烯酯含量。

項目34. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該儲存層包含足以釋放1-3天的阿哌沙班游離鹼。

項目35. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該儲存層包含足以釋放3-9天的阿哌沙班游離鹼。

項目36. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該儲存層包含20-30wt%的阿哌沙班游離鹼及30-60wt%的EVA。

項目37. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中儲存層基本上不含一具有酸性官能基的黏著劑聚合物。

項目38. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該裝置的阿哌沙班的平均流通量為5-25 mcg/(cm² ·h)持續1天。

項目39. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該儲存層包含足以釋放3天或更長時間且平均流通量為5-25 mcg/(cm² ·h)的阿哌沙班游離鹼。

項目40. 依據前述任一項目的透皮貼片，其進一步包含設置於該背襯層的遠端的一黏著劑覆蓋層及設置於該控速疊合黏著劑的近端的一保護內襯。

項目41. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該控速黏著劑為矽膠黏著劑。

項目42. 依據前述任一項目的透皮貼片，其中該控速黏著劑包含1-4 wt%的一有機酸的鹼鹽。

項目43. 一種用於向一使用者施加阿哌沙班的透皮貼片的製備方法，係包含：(a) 相對於一背襯層的近側設置一儲存層；及(b)形成該儲存層，其包含一聚合物組合物，該聚合物組合物包含足夠多天釋放的一定量的阿哌沙班游離鹼。

項目44. 依據項目43的方法，包含在相對於該儲存層更靠近該使用者的身體表面包含一控速疊合黏著劑。

項目45. 依據項目43至44中任一項的方法，包含使用一尺寸為4 cm² 至40 cm² 的貼片，該貼片包含聚異丁烯(PIB)作為該控速疊合黏著劑，該PIB將該阿哌沙班游離鹼的釋放速率控制在每天4至12 mg。

項目46. 依據項目43至45中任一項的方法，包含將該阿哌沙班游離鹼溶解或分散於該儲存層的一聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)(EVA)的熱熔物中，並且進一步包含在該儲存層及該控速疊合黏著劑之間設置一連結層。

項目47. 依據項目43至46中任一項的方法，包含將該阿哌沙班游離鹼溶解或分散於該儲存層的一EVA熱熔物中，其中該背襯層包含EVA，該方法進一步包含在該儲存層及該包含PIB的控速疊合黏著劑之間設置一EVA連結層。

項目48. 依據項目43至47中任一項的方法，其中該背襯層具有EVA，並且該連結層的EVA及該背襯層的EVA皆具有相比該儲存層中的EVA更低的乙酸乙烯酯含量。

項目49. 依據項目43至48中任一項的方法，其中該背襯層具有EVA，並且該連結層的EVA及該背襯層的EVA皆具有相比該儲存層中的EVA更低的乙酸乙烯酯含量，該儲存層中的EVA具有20-50wt%的乙酸乙烯酯。

項目50. 依據項目43至49中任一項的方法，包含在該儲存層中包含足以釋放1至7天的該阿哌沙班游離鹼。

項目51. 依據項目43至50中任一項的方法，包含在該儲存層中包含20-50wt%的該阿哌沙班游離鹼及60-80wt%的EVA。

項目52. 依據項目43至51中任一項的透皮貼片，其中該儲存層基本上不含一具有酸性官能基的黏著劑聚合物。

項目53. 一種治療一受試者中血栓症或相關疾病的方法，係包含施用一透皮釋放貼片，其中該透皮釋放貼片包含：(a)一背襯層；(b)一基質層或一儲存層，係設置於相對該背襯層的近側，該基質層或該儲存層包含一聚合物組合物，該聚合物組合物包含足夠多天釋放的一定量的阿哌沙班游離鹼。

項目54. 一種治療血栓症或相關病症的方法，係包含將前述任一項目中的透皮貼片施用於一有需要的人類受試者的步驟。

項目55. 依據前述任一項目的方法，其中該透皮貼片係施用於該人類受試者約24小時的時間。

項目56. 依據前述任一項目的方法，其中每日從該透皮貼片釋放至該人類受試者約1 mg至約80 mg的阿哌沙班。

本發明的範圍不受本文所描述具體實施方式的限制。實際上，本領域技術人員基於前述說明及圖式明顯能對本發明做出除本文所描述以外的多種修飾。這類修飾皆落入所附請求項的範圍內。

本申請案全篇中引用了專利、專利申請案及出版物，其公開內容，特別是包括所有公開的化學結構，引入本文作為參考。對以上出版物或文獻的引用並非意在承認上述任何內容為適當的先前技術，該引用也不構成對這些出版物或文獻的內容或日期的認可。本文引用的所有參考文獻以相同程度併入本文，如同各別出版物、專利申請案或專利是被具體且分別指明為透過引用而併入。

前述書面說明視為足以使本領域技術人員能夠實現本發明。本領域技術人員基於前述說明將明顯能對本發明做出除本文所示及描述以外的多種修飾，該些修飾落入所附請求項的範圍內。

無。

圖1A-1B，(A)阿哌沙班藥物動力學(PK)曲線：每日二次服用2.5、5、10或20 mg阿哌沙班後，在第1天及第7天血漿中阿哌沙班隨時間的變化；(B)對健康志願者重複給予口服的阿哌沙班，每日二次2.5 mg、5 mg及10 mg。 圖2顯示各種配方的體外溶液滲透性數據的結果。 圖3A-3B顯示阿哌沙班的口服生物利用度；(A)靜脈給藥後阿哌沙班的藥物動力學測量值/參數之總括；(B)阿哌沙班之靜脈給藥。該圖顯示口服錠劑具有50%的生物利用度。 圖4顯示了各種配方的體外滲透性數據。 圖5A-5B顯示阿哌沙班暴露與副作用。降低阿哌沙班的暴露量可能減少大出血。在此研究的劑量水平下，國際血栓與止血學會(ISTH)大出血事件隨著阿哌沙班暴露量(穩定狀態血中藥物濃度－時間曲線下面積，AUCss)的增加而增加。(A)線性邏輯迴歸模型和(B)Cox比例風險迴歸模型中顯示的大出血機率對AUCss指出，控制其他協變量後，一事件在一年內發生的預測機率。 圖6顯示使用貼片方式進行風險管理。大出血的副作用與最高血中藥物濃度(Cmax)相關。 圖7顯示阿哌沙班在室溫下的溶解度。 圖8顯示體外滲透性數據。 圖9顯示水膠配方的體外滲透性數據。 圖10顯示含COOH官能基之丙烯酸聚合物基質貼片配方的體外滲透性數據。 圖11顯示含OH官能基之丙烯酸聚合物基質貼片配方的體外滲透性數據。 圖12顯示7天份基質貼片配方的體外滲透性數據。

無。

Claims (54)

1. 一種透皮貼片，包含：(i)一含藥層；及(ii)一背襯層，其中該含藥層包含阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽，且該阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽的量係相對於該含藥層總重量的約0.1%至約15%(wt%)；其中該含藥層為一基質層或一儲存層；其中該基質層或該儲存層包含一丙烯酸系聚合物，且該丙烯酸系聚合物包含一含羥基官能基的丙烯酸系聚合物；且其中該透皮貼片的平均釋放率為約0.5-20μg/cm²hr。
2. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該基質層或該儲存層進一步包含一矽膠黏著劑。
3. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該基質層或該儲存層包含一聚異丁烯聚合物、一矽膠、一乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)聚合物、一非酸性聚丙烯酸酯、一水膠聚合物或其組合。
4. 如請求項2所述的透皮貼片，其中該丙烯酸系聚合物及該矽膠黏著劑的重量比為約5：1至約1：5。
5. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該含羥基官能基的丙烯酸系聚合物為一丙烯酸酯共聚物。
6. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該丙烯酸系聚合物為阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽提供大於5%的溶解度。
7. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該基質層或該儲存層包含一種或多種溶劑。
8. 如請求項7所述的透皮貼片，其中該溶劑為乳酸、丙烯酸、芥酸或其組合。
9. 如請求項7所述的透皮貼片，其中該溶劑為1,2-丙二醇、乳酸或其組合。
10. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該含羥基官能基的丙烯酸系聚合物係源自包含丙烯酸2-羥乙酯的丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液，或源自包含乙酸乙烯酯及丙烯酸2-羥乙酯的丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液。
11. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該含藥層進一步包含一促滲透劑。
12. 如請求項11所述的透皮貼片，其中該促滲透劑為一醇、一脂肪酸、一脂肪醇、一藥學上可接受的溶劑、一藥學上可接受的界面活性劑或其組合。
13. 如請求項11或12所述的透皮貼片，其中該促滲透劑係選自於由脂肪族醇、具有8至20個碳之鏈的脂肪酸、脂肪酸酯、醇胺、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、具有8-20個碳原子之鏈的多元醇的中鏈脂肪酸酯、具有1-6個碳原子之鏈的烷基酯、醯化胺基酸、吡咯烷酮、吡咯烷酮衍生物、乙氧基化脂肪醇、藥學上可接受的界面活性劑或其組合所組成的群組。
14. 如請求項11所述的透皮貼片，其中該促滲透劑為1,2-丙二醇、聚山梨醇酯、羥丙基纖維素(HPC)或其組合。
15. 如請求項11所述的透皮貼片，其中該促滲透劑包含聚山梨醇酯80。
16. 如請求項11所述的透皮貼片，其中該促滲透劑的量為相對於該含藥層總重量的約5%至約30%(wt%)。
17. 如請求項11所述的透皮貼片，其中該促滲透劑為阿哌沙班或其藥學上可接受的鹽提供大於約20mg/mL的溶解度。
18. 如請求項1所述的透皮貼片，其進一步包含一有機溶劑。
19. 如請求項18所述的透皮貼片，其中該有機溶劑為1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、二氯甲烷(DCM)或其組合。
20. 如請求項8所述的透皮貼片，其中該溶劑的量為相對於該基質層或該儲存層總重量的約5%至約30%(wt%)。
21. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該含藥層進一步包含一結晶抑制劑。
22. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該含藥層進一步包含一抗氧化劑。
23. 如請求項1所述的透皮貼片，其進一步包含一保護層。
24. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該透皮貼片在長達約30小時期間提供約0.5μg/cm²．hr至約20μg/cm²．hr的流通率。
25. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該透皮貼片的延遲時間小於約8小時。
26. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該貼片的尺寸為4cm²至40cm²，並且該貼片進一步包含選自聚異丁烯(PIB)、矽膠、及聚丙烯酸酯中的一種控速疊合黏著劑，其將該阿哌沙班的釋放速率控制在每天4至12mg。
27. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該阿哌沙班係溶解或分散於該儲存層中的一熱熔黏著劑。
28. 如請求項11所述的透皮貼片，其中該儲存層包含約5-15wt%的該促滲透劑。
29. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該阿哌沙班係溶解於該儲存層中的一EVA熱熔物，且該貼片具有一控速疊合PIB黏著劑。
30. 如請求項1所述的透皮貼片，其進一步包含與該儲存層中的聚合物不同的一控速疊合黏著劑，並且該貼片進一步包含設置於該儲存層及該控速疊合黏著劑之間的一EVA連結層。
31. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該儲存層進一步包含具有10-80wt%或更多乙酸乙烯酯含量的EVA。
32. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該儲存層包含足以釋放1-3天的阿哌沙班游離鹼。
33. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該儲存層包含足以釋放3-9天的阿哌沙班游離鹼。
34. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該儲存層進一步包含30-60wt%的EVA。
35. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該儲存層基本上不含一具有酸性官能基的黏著劑聚合物。
36. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該貼片的阿哌沙班的平均流通量為5-25mcg/(cm²．h)持續1天。
37. 如請求項1所述的透皮貼片，其中該儲存層包含足以釋放3天或更長時間且平均流量為5-25mcg/(cm²．h)的阿哌沙班游離鹼。
38. 如請求項26所述的透皮貼片，其進一步包含設置於該背襯層的遠端的一黏著劑覆蓋層及設置於該控速疊合黏著劑的近端的一保護內襯。
39. 如請求項26所述的透皮貼片，其中該控速疊合黏著劑為矽膠黏著劑。
40. 如請求項26所述的透皮貼片，其中該控速疊合黏著劑包含1-4wt%的一有機酸的鹼鹽。
41. 一種用於向一使用者施加阿哌沙班的透皮貼片的製備方法，係包含：(a)相對於一背襯層的近側設置一儲存層；及(b)形成該儲存層，其包含一聚合物組合物，該聚合物組合物包含阿哌沙班游離鹼及一丙烯酸系聚合物，其中該阿哌沙班游離鹼的量係相對於該儲存層總重量的約0.1%至約15%(wt%)，並且該丙烯酸系聚合物包含一含羥基官能基的丙烯酸系聚合物。
42. 如請求項41所述的方法，包含在相對於該儲存層更靠近該使用者的身體表面包含一控速疊合黏著劑。
43. 如請求項42所述的方法，包含使用一尺寸為4cm²至40cm²的貼片，該貼片包含聚異丁烯(PIB)作為該控速疊合黏著劑，該PIB將該阿哌沙班游離鹼的釋放速率控制在每天4至12mg。
44. 如請求項42所述的方法，包含將該阿哌沙班游離鹼溶解或分散於該儲存層的一聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)(EVA)的熱熔物中，並且進一步包含在該儲存層及該控速疊合黏著劑之間設置一連結層。
45. 如請求項43所述的方法，包含將該阿哌沙班游離鹼溶解或分散於該儲存層的一EVA熱熔物中，其中該背襯層包含EVA，該方法進一步包含在該儲存層及該包含PIB的控速疊合黏著劑之間設置一EVA連結層。
46. 如請求項45所述的方法，其中該背襯層具有EVA，並且該連結層的EVA及該背襯層的EVA皆具有相比該儲存層中的EVA更低的乙酸乙烯酯含量。
47. 如請求項45所述的方法，其中該背襯層具有EVA，並且該連結層的EVA及該背襯層的EVA皆具有相比該儲存層中的EVA更低的乙酸乙烯酯含量，該儲存層中的EVA具有20-50wt%的乙酸乙烯酯。
48. 如請求項41所述的方法，包含在該儲存層中包含足以釋放1至7天的該阿哌沙班游離鹼。
49. 如請求項41所述的方法，包含在該儲存層中進一步包含60-80wt%的EVA。
50. 如請求項41所述的方法，其中該儲存層基本上不含一具有酸性官能基的黏著劑聚合物。
51. 一種透皮貼片用於製備治療一受試者中血栓症或相關疾病的藥物的用途，其中該透皮貼片包含：(a)一背襯層；(b)一基質層或一儲存層，係設置於相對該背襯層的近側，該基質層或該儲存層包含一聚合物組合物，該聚合物組合物包含阿哌沙班游離鹼及一丙烯酸系聚合物，其中該阿哌沙班游離鹼的量係相對於該基質層或該儲存層總重量的約0.1%至約15%(wt%)，並且該丙烯酸系聚合物包含一含羥基官能基的丙烯酸系聚合物。
52. 一種如請求項1至40中任一項所述之透皮貼片用於製備治療一受試者中血栓症或相關疾病的藥物的用途，其中該透皮貼片被施用於一有需要的人類受試者。
53. 如請求項51或52所述的用途，其中該透皮貼片係施用於該受試者約24小時的時間。
54. 如請求項51或52所述的用途，其中該透皮貼片每日釋放約1mg至約80mg的阿哌沙班至該受試者。

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