TWI740225B - 無線遙控磁共振光刺激調控腦神經細胞裝置 - Google Patents

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Abstract

本無線遙控裝置為一種以無纜型光刺激的設備，此裝置的特徵設計成利用磁共振技術以改變習用磁感應或射頻電源的缺點。相較於其他光刺激裝置，本案優點是：具有強且均勻的電磁功率，成本較先前其他裝置低廉，該裝置使用動物頭部的接收器線圈從外部大線圈的電力轉換中接收磁力；因此，在頭部的接收器線圈的重量非常輕(≦1 g)。沒有電池的頭部輕且小型化線圈可讓動物更方便地自由移動。當相較於磁感應或射頻電源時，本無線遙控裝置的電磁場的範圍(即外部線圈+5 cm及-5 cm之間)是最大的，動物的行為可藉由有效範圍的電磁場透過光刺激來控制。

Description

無線遙控磁共振光刺激調控腦神經細胞裝置
本發明係關於一種光刺激裝置，尤其是關於一種用於光遺傳學應用的無線遙控磁共振裝置。
光遺傳學方法與遺傳學、病毒轉染和光學三個領域相結合以實現興奮或抑制神經元電路活動(Yizhar,Fenno,Davidson,Mogri,& Deisseroth,2011)。此方法被設計成經由特定病毒載體(例如腺相關病毒，AAV)顯微注射啟動子(例如，CaMKII)、光閘控(light-gated)離子通道蛋白(例如，通道視紫紅質-2(channelrhodopsin-2)，ChR2)及視蛋白/螢光分子的特定選殖DNA序列至目標大腦區域中；因此，特定類型的神經元誘導病毒轉染。此經橫切的神經元在神經元膜中生成新的光閘控離子通道，並將光纖植入到目標大腦區域中，開啟雷射或LED光通過光纖以驅動目標大腦區域內的特定類型神經元(Gutruf & Rogers,2017；Goncalves,Ribeiro,Silva,Costa,& Correia,2017)。因此，光刺激可調節目標大腦區域內特定神經元的功能。光刺激通常分為繫纜和無纜型式。通常使用舊型作為雷射光繫纜型光刺激以改變神經元活動和功能。
一般而言，繫纜型光刺激裝置可分為兩種不同類型，一種是藉由透過一條植入目標大腦區域的光纖線的遠程雷射控制行為動物的行為或反應(Wentz et al.,2011)。繫纜型光刺激裝置的另一種類型被設計成使用遠程電源來操縱植入在頭部上方的LED燈，以操縱行為反應(Wentz et al.,2011)。
繫纜型光刺激裝置具有許多優點，繫纜型光刺激裝置透過外科膠、膠合劑及外部固定裝置通過光纖連接目標腦區域(Aravanis et al.,2007；Kravitz et al.,2010；Liu et al.,2012)。此外，其利用光刺激的方式改變特定類型 的神經元以驅動目標大腦區域的神經元活動，然後控制行為動物的行為。再者，其可通過類似的行為藥理學方法來驅動或改變特定類型的神經元，但不影響目標大腦區域內其他類型的神經元(Fenno,Yizhar,& Deisseroth,2011)。然而，此方式可獲得一種特性來縮小和探究特殊類型神經元與神經疾病行為(Wykes et al.,2012)、精神疾病(Belzung,Turiault,& Griebel,2014)及運動功能(Kravitz et al.,2010)之間的關係。
繫纜型光刺激裝置亦具有各種缺點(Gutruf & Rogers,2017；Wentz et al.,2011)。例如，繫纜型光刺激由於繫纜的線材而不便於處置動物及記錄動物的行為(Wentz et al.,2011)。對於慢性治療實驗，繫纜型光刺激干擾了行為動物所測量的行為，且光纖和纜線斷裂的風險是遞增的(Gutruf & Rogers,2017)。繫纜型光刺激裝置受限於單一實驗的動物數量。此外，繫纜型光學裝置無法避免破壞動物的運動(Ghosh et al.,2011)。此外，繫纜型光刺激裝置並未應用於測量社交互動試驗(Ghoshet al.,2011)。這是因為當多次測量中使用繫纜型光學裝置時，繫纜型裝置的線材會彼此纏結或破裂。因此，繫纜型光學裝置並不能在同一實驗中用於許多動物的多次測量。
繫纜型光學裝置已在活體內的許多行為任務中獲得證實。舉例而言，使用光遺傳學方法，以ChR2顯微注射腹側蓋膜區(ventral tegmental area)可刺激谷胺酸神經元以誘導依核(nucleus accumbens)中的多巴胺觸發，然後產生制約場域偏好(conditioned place preference)及自我強化行為(Wang,Qi,Zhang,Wang,& Morales,2015)。在基底神經節中的光遺傳學光刺激已被證明可調節帕金森氏症樣(Parkinson's disease-like)的運動行為(Kravitz et al.,2010)。在運動皮質中以CaMKII啟動子靶向ChR2至興奮性神經元已顯示在行為中調節運動皮質功能(Aravaniset al.,2007)。使用繫纜型光刺激，海馬迴的光刺激已被發現改變記憶回憶階段的恐懼制約(Liu et al.,2012)。
總之，繫纜型光刺激裝置常用於光遺傳學實驗。然而，其包括了對動物的處理不便、光纖和纜線斷裂的風險、單一實驗的動物數量受限、擾亂動物的運動且不能用於測量社交互動測試等的許多缺點。
本揭示中所引用的所有專利案、專利申請案及出版物出於所有目 的均藉由引用整體而併入本文。
為了解決繫纜型光刺激裝置的缺點，已研發出無纜型光刺激裝置，本研究利用磁共振無線遙控的原理和理論研發出一種新穎的無纜型光刺激裝置，原理如下所述。
在早期電磁學，人們致力於無線功率傳輸，包括尼古拉特斯拉(Nikola Tesla)進行的實驗和微波功率傳輸(Tesla,N.,U.S.Patent No.1,119,732,1914；Brown,1984)。然而，特斯拉線圈和後續的微波功率傳輸由於其全向性質而涉及不合需要的低效率和放射性損失，大電場和微波輻射也存在共同的安全問題(Lin,2006)。因此，這些用於無線通信或功率傳輸的放射性傳輸方法可能不特別適合於無線光遺傳學操縱。
在此研究中，提出的另一種方法是使用用於光遺傳學應用的磁共振的非輻射無線功率傳輸於動物模型中，能量在兩個導電迴路之間的強耦合狀態傳遞，使得有效的功率傳輸成為可能(Kurs et al.,2007)，此功率傳輸與通常的非共振磁感應方法不同。電磁感應的工作原理是產生磁場的初級線圈和一些磁場，且這些場線中的一些通過次級線圈，從而產生電流。對於中程傳輸應用，非共振感應方法浪費大部分傳輸能量而變得非常沒有效率。用於動物模型中光遺傳學應用的本案無線裝置採用MIT團隊所進行的磁共振耦合，其利用一些近場電磁耦合(Kurs et al.,2007)。與電磁感應不同，這種在一端帶有電容器的接收線圈允許被調到發射器頻率，從而藉由將磁場從源頭隧穿至接收器線圈以幫助提高傳輸效率。此技術被稱為非放射性功率傳輸，且與能量在所有方向上擴散的那些技術相比，此技術涉及線圈周圍存在固定場。由於電磁波會隧穿，其等不會透過空氣傳播而被吸收或消散，而會去除廣泛的能量浪費問題。
最後，磁共振無線遙控由許多組件構成，並如上所述。已發現本案新穎裝置適用於以下各種行為任務。
為達到上述目的，本發明的一個實施方式揭示一種用於光遺傳學刺激動物體內的目標區域的無線遙控磁共振裝置，無線遙控磁共振裝置包括一 電磁場產生組件及一電感應組件，電磁場產生組件包括用於產生電磁場的一電磁場產生線圈，電感應組件被配置為附接於動物並包括一感應線圈及一發光單元，感應線圈適於在電磁場變化時產生感應電流；發光單元電耦合至感應線圈，並接收感應電流以產生光刺激信號。發光單元被配置為至少部分植入動物體內，以將光刺激信號導引至動物體內的目標區域。
另外，為達上述目的，本發明的另一實施方式揭示一種用於光遺傳學刺激動物體內的目標區域的無纜型光刺激方法，其包括以下步驟：藉由電磁場產生組件的電磁場產生線圈產生電磁場；藉由電感應組件的感應線圈在電磁場變化時產生感應電流，其中電感應組件被配置為附接於動物；以及藉由電感應組件的發光單元產生光刺激信號，其中發光單元耦合至感應線圈並接收感應電流以產生光刺激信號，且發光單元被配置為至少部分植入動物體內，以將光刺激信號導引至動物體內的目標區域。
在一個實施方式中，電磁場產生組件進一步包括一電源供應器及一刺激器。電源供應器電耦合至電磁場產生線圈，用以提供電力至電磁場產生線圈以產生電磁場。刺激器電耦合至電磁場產生線圈，用於調控電磁場的至少一個特性。
在一個實施方式中，電源供應器及刺激器電耦合至繼電單元，且繼電單元電耦合至電磁場產生線圈。
在一個實施方式中，電感應組件進一步包括一電容器，其並聯電耦合至發光單元及感應線圈。
在一個實施方式中，電磁場產生組件進一步包括用於容納動物的一外殼，且電磁場產生線圈纏繞於外殼上。
在一個實施方式中，外殼包括一可調式底板。
在一個實施方式中，發光單元包括一發光二極體或一有機發光二極體。
在一個實施方式中，發光單元進一步包括一光纖，且光纖附接至發光二極體或有機發光二極體。
在一個實施方式中，目標區域為動物的大腦。
在一個實施方式中，動物的大腦包括至少一個表現光閘控離子通道蛋白(light-gated ion channel protein)的神經元。
在一個實施方式中，光閘控離子通道蛋白為通道視紫紅質-2(Channelrhodopsin-2)或嗜鹽鹼單胞菌屬嗜鹽視紫紅質(Natronomonas halorhodopsin)。
1:電磁場產生器(電磁場產生組件)
2:接收器(電感應組件)
11:源線圈(電磁場產生線圈)
12:電源供應器
13:刺激器
14:繼電單元
15:外殼
16:可調式底板
17:電磁裝置
21:接收器線圈(感應線圈)
22:發光單元
23:光纖
24:電容器
從詳細描述和所附圖式中將更完全理解實施方式，其僅用於說明，因此並非對本發明的限制，其中：圖1A及圖1B描繪無線遙控裝置(即本揭示的一種實施方式的無線遙控磁共振裝置)的所有元件。
圖1C顯示無線遙控裝置的電磁場產生器(即電磁場產生組件)的電路圖。
圖1D顯示電感應組件的電路圖。
圖1E顯示本發明的無線遙控磁共振裝置的設置的示意圖。
圖2A描繪用於參數測試的光功率密度測量的點1-11。
圖2B至圖2D表明光功率密度和不同匝數的源線圈(即，電磁場產生線圈，圖2B)、不同接收能力(圖2C)及不同匝數的接收器線圈(即，感應線圈，圖2D)之間的參數測試的結果。
圖3A顯示無線遙控裝置的塑料外殼和塑料外殼上的線圈的尺寸。
圖3B顯示當小鼠在用於測量行為反應的塑料外殼中時，可調式底板與塑料外殼的源線圈之間的距離縮短至6cm。
圖3C描繪藉由電磁共振無線遙控裝置產生的電磁場的色映射。
圖4顯示置於用於測量運動活動的電磁場中的小鼠行進路徑。
圖5顯示當LED開啟(左側板)或關閉(右側板)時用於測量運動活動的小鼠的行進路徑。
附件一圖A為置於用於測量運動活動的電磁場中的小鼠的照片。
附件一圖B至圖D顯示在用於測試經前扣帶迴皮質(anterior cingulated cortex，ACC)促進的焦慮行為的零迷宮(zero maze)中的小鼠。
附件一圖E及圖F顯示用於經ACC促進的焦慮行為試驗的高架十字迷宮任務中使用的裝置的配置。
附件一圖G顯示在用於抑鬱的強迫游泳試驗期間放置在磁場中的小鼠(握在操作者的手中)。
附件一圖H顯示味覺嫌惡制約學習(conditioned taste aversion leaning)的設置。
附件一圖I顯示在尾部懸吊試驗(tail suspension test)期間測試小鼠的抑鬱行為。
本發明的實施方式將由以下參照所附圖式進行的詳細描述中變得明顯，其中相同的參考文獻涉及相同的元件。
根據本揭示的一個實施方式，其揭示一種用於光遺傳學刺激動物體內的目標區域的無線遙控磁共振裝置。請參照圖1A至圖1E，無線遙控磁共振裝置包括一電磁場產生組件1及一電感應組件2，電磁場產生組件1包括用於產生電磁場的一電磁場產生線圈11，電感應組件2被配置為附接至動物且包括一感應線圈21和一發光單元22，感應線圈21適於在電磁場變化時產生感應電流，發光單元22耦合至感應線圈21，並接收感應電流以產生光刺激信號。發光單元22被配置為至少部分植入動物體內，例如動物的目標大腦區域，以便將光刺激信號導引至動物；或更具體而言，導引至大腦的此目標位置。動物的大腦可包括至少一個表現光閘控離子通道蛋白的神經元，其可藉由通道視紫紅質-2(ChR2)調控興奮性傳遞或通過嗜鹽鹼單胞菌屬嗜鹽視紫紅質(eNpHR)抑制傳遞，如以下進行的試驗使用經ChR2轉染的動物。然而，其等僅為例示性實驗實施例，而本發明並不以此為限。
在此實施方式中，電磁場產生組件1進一步包括一電源供應器12及一刺激器13，電源供應器12電耦合至電磁場產生線圈11，用以提供電力至電磁場產生線圈11，以產生電磁場。刺激器13電耦合至電磁場產生線圈11， 用於調整電磁場的至少一個特性。電源供應器12及刺激器13電耦合至一繼電單元14，且繼電單元14電耦合至電磁場產生線圈11。再者，電磁場產生組件1進一步包括用於容納動物的一外殼15，且電磁場產生線圈11纏繞於外殼15上，且外殼15進一步包括一可調式底板16。
此外，如圖1D所示，電感應組件2進一步包括一電容器24，其並聯電耦合至發光單元22及感應線圈21。發光單元22可包括一發光二極體或一有機發光二極體，並可進一步包括一光纖23，且光纖23附接至發光二極體或有機發光二極體。
根據本揭示的另一實施方式，揭示用於光遺傳學刺激動物體內的目標區域的無纜型光刺激方法，無纜型光刺激方法使用前述無線遙控磁共振裝置，且包括下列步驟：藉由電磁場產生組件1的電磁場產生線圈11產生電磁場；藉由電感應組件2的感應線圈21在電磁場變化時產生感應電流，其中電感應組件2被配置為附接於動物；以及藉由電感應組件2的發光單元22產生光刺激信號，其中發光單元22耦合至感應線圈21並接收感應電流以產生光刺激信號，且發光單元22被配置為至少部分植入動物體內，以將光刺激信號導引至動物體內的目標區域。
以下討論根據本揭示的實施方式的無線遙控磁共振裝置的元件和無纜型光刺激方法的一些例示性具體方法。
結果
無線遙控裝置元件：電磁裝置、電源供應器、繼電單元、刺激器、接收器和電路
圖1A及圖1B描繪無線遙控裝置(即本揭示的一種實施方式的無線遙控磁共振裝置)的所有元件。電磁場驅動電路(即電磁場產生組件1的電路)及接收器2(即電感應組件2)的圖分別顯示於圖1C和圖1D中。在圖1C中，源線圈11(即電磁場產生線圈11)包括半徑25cm的5匝銅環的自製螺旋及20nF多層陶瓷電容器(MLCC)，其為驅動電路的一部分，輸出頻率為200KHz的正弦波。以基於用於無線充電系統的電磁諧振器電路(Cheng & Jiang,2016；Kurs et al.,2007)為基礎設計驅動電路。諧振器電路(即電磁場產生組件1的電路)包括CMOS 六反向器(CMOS Hex Inverter)(CD4069，Texas Instruments Inc.)、功率放大器電路(19至24V)、固定電壓調節器LM7805和IRF540N MOSFET電晶體。將接收器線圈(即感應線圈21)製作得夠小以符合可攜式的目的且能夠由源線圈11無線供電，如圖1D所示，其包括一半徑為1.5cm具有24匝導線的螺旋線圈、一SMD 0805 12nF MLCC及一藍色LED。
本無線遙控磁共振裝置(即本揭示的一實施方式的無線遙控磁共振裝置)包括一些關鍵元件：塑料外殼15、具有線圈的電磁裝置17、可調式底板16、電源供應器12、繼電單元14、刺激器13及包括LED的電感應組件2(圖1A至圖1E)。塑料外殼15具有一可調式底板16及在可調式底板16上方的線圈(即電磁場產生線圈11)。可調式底板16可移動其高度以配合經線圈引起的電磁場。動物將在塑料外殼15中測試其等的行為。電磁場產生器1(即電磁場產生組件1)在可調式底板16之下將磁力共振傳輸到動物頭部的感應線圈21上，電感應組件2的LED(發光單元22)將被開啟以控制特定大腦區域內的神經元活動(圖1A)。
感應線圈21連接或電耦合至LED，在傳導期間，電感應組件2被設計成附接於動物，且附接於LED上的光纖23被植入靶定興奮或抑制的特定大腦區域中。當電源開啟時，藉由線圈產生電磁場。之後，LED將點亮，特定大腦區域的神經元將為靜止或活躍，從而改變動物的行為(圖1B)。附接電感應組件2於動物的一實施例敘述如下。首先，將鋼套管插入動物的頭部至大腦的目標核，並以牙科用黏固劑固定鋼套管，鋼套管被使用作為光纖23的插入引導件，並可保護光纖23免受破壞。然後將附接於LED的光纖23通過鋼套管植入大腦的目標核中。將感應線圈21、LED和連接到感應線圈21及LED的導線置於動物的頭部，然後用縫線將感應線圈21縫合並固定於動物的頭部。
刺激器13可控制用於電刺激至電磁裝置17的參數(刺激頻率、持續時間和刺激間間隔)，電磁裝置17與來自電源供應器12的電源相連繫，然後透過繼電單元14感應出穩定且均勻的磁場(圖1E)。
用於接收器、磁共振場及無線光刺激遙控裝置的參數試驗
本無線遙控磁共振裝置的參數在光功率密度與可調式底板16的1-11不同點(圖2A)、不同匝數的源線圈11(即電磁場產生線圈11，圖2B)、不同 的接收器容量(圖2C)及不同匝數的接收器線圈21(即感應線圈21，圖2D)之間分別進行試驗。圖2A描繪出用於參數測試的光功率密度測量的點1-11。結果顯示，與包括4匝和6匝源線圈組的其他組別相比，5匝源線圈組對於點1-11具有最大的光功率密度(圖2B)。當與具有10nF的電容A組和具有15nF的電容C組相比，包括12nF的電容B組對於位置1-11呈現更高的光功率密度(圖2C)。接收器線圈試驗指出，對於點1-11具有24匝的接收器線圈B組比包括28匝和20匝的組別具有最大的高光功率密度(圖2D)。因此，測試參數包括在可調式底板上的不同點、具有匝數的源線圈11、不同的接收器電容及具有不同匝數的接收器線圈21。本研究建議，最合適的參數-感應最高的光功率密度的是具有5匝的源線圈、12nF電容及具有24匝的接收器線圈21。
然而，應注意的是，應用諸如源線圈11和接收器線圈21的匝數及直徑以及諧振頻率(在此測試中，施用於源線圈的諧振頻率為200KHz)的參數可根據實施環境而變化。
使用色映射的電磁場試驗
電磁場區域由塑料外殼15和可調式底板16組成，塑料外殼15的外緣直徑為25cm，內緣的直徑為23cm。塑料外殼15的厚度為1cm，塑料外殼15的總高度為50cm(圖3A)。可調式底板16與塑料外殼15上的源線圈11之間的距離為13.5cm。當測試小鼠的行為反應時，距離可縮短至6cm。當測量動物(例如大鼠或小鼠)的行為時，距離可改變為13.5cm(圖3B)。圖3A的左側板所示的源線圈11的匝數僅用於說明，且本發明並不以此為限。
對於電磁共振無線遙控裝置，電磁場以色映射顯示。較高的磁力顯示為紅色，較弱的磁力顯示為藍色。LED的藍光是470nm光波，使用作為有效的功率輸送。每1cm記錄線圈上方或下方的藍光功率。平坦表面的磁場等分為大約132個小圓形區域，每個小圓形區域的LED光的功率由雷射功率計(Laser Check，USA)測量，每個小圓形區域進行三次測試，每次持續5~7秒。之後，將這三個值平均，作為該圓形區域的光功率。最低功率定為0mW/mm2而最高功率設為100mW/mm2。當功率值高於0mW/mm2時，顯示在色映射中為短波，藍色。當功率值高於接近100mW/mm2時，顯示在色映射中為長波，紅色。有效 的磁力範圍大約在+5cm至-5cm之間。依據先前文獻的試驗，約1mW/mm2的閾值功率可被接受用於觸發LED功率刺激下的神經活動(Kampasi et al.,2016；Kim et al.,2013；Scharf et al.,2016；Kwon,Lee,Ghovanloo,Weber,& Li,2015)。一些研究已報導，在藍光LED光刺激後，小於0.1mW/mm2亦誘導ChR2病毒轉染神經活性(Stark et al.,2013；Stark et al.,2014；圖3C)。
在磁共振場中自動追踪用於運動活動的大腦的接收器
將小鼠置於電磁場中，並藉由具有程式設計在電磁共振場中捕捉小鼠頭部藍光的自動追踪裝置測量運動活動(附件一圖A)，在測試時間期間記錄小鼠的行進路徑，在電磁場中用藍線繪製行進路徑。可分析行進路徑的距離以藉由視訊追踪軟體比較控制組和實驗組(Video Tracking Record System Version 1.17,SINGA Technology Corporation,Taipei,Taiwan；圖4B)。
光遺傳學光刺激結果：在各種行為任務中的無線控制行為
本磁共振無線遙控裝置可用於囓齒類動物模型中的多種行為試驗。例如，其可量測開放空間任務(open field task)中運動活動中的運動功能。並且，當用線標示較小正方形於底板中心時，在開放空間試驗中評估焦慮行為。零迷宮任務可選擇地被設計用於測量行為反應。強迫游泳試驗適於測試抑鬱行為。塑料外殼的內部連接飲用水管，可以在磁場中記錄味覺液體的飲用量以作為味覺嫌惡制約學習(conditioned taste aversion learning)。藉由動物尾部將其倒置在塑料外殼上方作為尾部懸吊試驗(tail suspension test)以測試抑鬱反應。此外，可在磁場中進行社會互動試驗以測試社交行為。電磁場由電源控制，且磁共振將磁力傳遞至頭部的接收器2，頭部的接收器2觸發LED光的光刺激，從而改變植入無纜光纖的特定大腦區域的神經活動。最後，測試行為由光刺激控制，光刺激參數包括每週期20Hz，且電源供應為19V/3.42A/65W。每個行為任務的細節敘述如下。
用於運動活動和焦慮的開放空間任務和零迷宮
開放空間任務主要可用於測試運動功能。此外，開放空間測試可用於量測焦慮行為。開放空間任務應在磁場中間用線標示直徑為10cm的圓形，當動物進入中心圓圈時，記錄跨越次數和在中心圓圈所花費時間，跨越次數和花 費時間更多，表示焦慮反應更少。在磁場中，允許動物自由移動及藉由藍光LED光的光刺激控制。將連繫頭部上的接收器2的光纖23植入具有ChR2病毒轉染的動物的初級運動皮質(M1)。就小鼠而言，可調式底板16與塑料外殼15上的源線圈11之間的距離設定為6cm。當開啟電源供應器12，源線圈11產生電磁範圍約+5cm至-5cm以刺激M1，之後，以ChR2轉染的小鼠呈現高運動活動。當LED開啟，小鼠的最大速度非常快(234.09cm/秒)，並顯示更長的行進路徑(82.874cm)。然而，當LED關閉時，最大速度較慢(87.29cm/秒)，行進路徑的總距離較短(48.244cm；圖5)。就大鼠而言，可調式底板16與源線圈11之間的距離延長成13.5cm。當LED開啟或關閉時，藉由視訊記錄動物在開放空間任務中的運動活動。此外，根據Adamantidis等人(Antoine R.Adamantidis et al.,2011)所提供的方法，進行ChR2-AAVs的動物轉染，該文獻藉由引用整體併入本文。
而且，磁場強度可控制運動活動。為了分析開放空間試驗的焦慮行為，將光纖23植入前扣帶迴皮質(ACC)中。開啟電源供應器12，並藉由繼電單元14及刺激器13在磁場中感應出磁力。接收器2用於接收磁力，光纖23轉換信號刺激ACC的神經元以顯示透過光刺激的過度活躍。動物顯示出減少在中心圓形廣場跨越次數及花費時間，表示焦慮行為的增強。另一方面，零迷宮任務亦可用於測試焦慮行為。在此零迷宮任務中，動物顯示出更少的進入及花費時間至開放臂中。結果指出，透過無線磁共振至ACC的光刺激動物促進了焦慮行為(附件一圖B至附件一圖D)。
用於焦慮的高架十字迷宮任務
高架十字迷宮任務是另一種焦慮行為試驗。在高架十字迷宮任務的試驗時間期間，小鼠或大鼠需要在頭部佩戴接收器2，且連繫的光纖23應植入ACC中。當開啟電源供應器12，電傳送至電磁場。觸發電磁功率並將接收器2的光刺激轉移到ACC中以增強焦慮反應。動物呈現花費時間在開放臂中及較少次數在開放臂中，表示焦慮反應的增強(附件一圖E及附件一圖F)。
用於抑鬱的強迫游泳試驗
強迫游泳試驗是動物模型中用於抑鬱的典型評估。將光纖23植入囓齒動物的ACC中，光纖23連接接收器2。在此之前，在ACC中以興奮性 ChR2病毒轉染動物。當觸發電源供應器12時，開啟磁場中的電磁功率，光刺激通過磁力傳遞到ACC。以ChR2病毒轉染的動物藉由無線磁共振裝置控制。囓齒類動物顯示出增加抑鬱的行為，例如，花費時間於漂浮及花費更少的時間在游泳與掙扎中，表示藉由無線磁共振控制的興奮性ChR2轉染增強了動物的抑鬱反應(附件一圖G)。
味覺嫌惡制約學習
味覺嫌惡制約學習是一種用於量測激味分子(tastant)溶液(例如蔗糖溶液或糖精溶液)消耗量的典型制約，表示對於激味分子溶液的制約抑制強度。首先，使小鼠或大鼠飲用激味分子溶液(即制約刺激，CS)15分鐘，然後注射催吐劑或不適藥物，例如氯化鋰(即無制約刺激，US)。CS溶液的制約抑制出現在CS溶液的下一次測試中，即所謂的味覺嫌惡制約學習。特別是，應在獲取CS和US之後測試由無線電磁場裝置所控制的味覺嫌惡制約學習。
在電磁場的情況下，將囓齒動物置於電磁場中。在此之前，動物需要植入無纜光纖23於ACC中；此外，無纜光纖23連接至位於動物背部的接收器2。當電源供應器12開啟，電力透過繼電單元14輸送到電磁場，從塑料外殼15中的源線圈11產生磁力，磁力控制大腦中的光刺激以激發ACC的神經活動。之後，小鼠或大鼠飲用較高消耗量的CS溶液，表示味覺嫌惡制約學習的較小影響(附件一圖H)。
尾部懸吊試驗
尾部懸吊試驗被設計成測試小鼠或大鼠的抑鬱行為。記錄不動時間用於抑鬱指數，將小鼠或大鼠的尾巴附接在桿上，測量不動性。不動時間越長，表示抑鬱反應越強。在電磁裝置的傳導期間，首先將光纖23植入小鼠或大鼠的ACC中，光纖23與置於囓齒動物背部的接收器2相連。當電源供應器12開啟時，藉由繼電單元14傳遞電磁功率和刺激。觸發電磁功率並感應出磁力，磁力由接收器2接收。光纖23的光刺激由接收器2控制以興奮ACC的神經活動。在ACC興奮後，小鼠或大鼠呈現減少不動性，表示降低了抑鬱行為(附件一圖I)。
社會互動試驗
社會互動試驗被設計評估各種社會行為，其適用於老鼠和大鼠。這些社會互動行為的適當試驗涉及互動的總持續時間、每對大鼠首次接觸的等待時間、直接接觸的身體嗅聞次數、鼻子與肛門生殖器接觸(即嗅聞同伴的肛門生殖器區域)的次數、攻擊的次數(即咬、踢、拳擊和衝擊)、梳洗同伴的次數、在同伴身上/下方爬行的次數、騎乘同伴的次數及跟隨(即在同伴之後直走、保持步伐)的次數(Metaxas et al.,2014)。在磁場中的社會互動的試驗期間，將光纖23植入小鼠或大鼠的ACC中。將電源供應器12開啟並將電力傳輸到繼電單元14並刺激，以穩定地調整強度和頻率參數。在輸送電力之後，然後感應出電磁。動物背部的接收器2獲得磁力以刺激動物大腦的光纖23並激發ACC的神經活動。基於先前的發現，ACC的激發已顯示增強動物模型中的社會互動功能(Devinsky,Morrell,& Vogt,1995)。通過無線磁共振裝置，ACC的光刺激呈現出社會互動行為的減少。例如，每對大鼠的第一次接觸的等待時間增長。減弱的社會行為包括互動的總持續時間、直接接觸的身體嗅聞次數、鼻子與肛門生殖器接觸、攻擊的次數、梳洗同伴的次數、在同伴身上/下方爬行的次數、騎乘同伴的次數及跟隨同伴的次數。
討論
新穎無線遙控：與其他裝置相比的優點及其應用
本案研發的無線遙控裝置使用電磁共振技術代替電磁感應或射頻電源的技術。在本案們的裝置中，電能轉換為感應磁場通過頭部上的線圈接收器從外部大線圈接收磁共振功率，從而控制LED光刺激以調整特定類型的神經元驅動目標大腦區域內的神經元活動。本案的無線遙控裝置具有許多優點如下：第一，當與電磁感應或射頻電源技術相比，電磁場更強且均勻；第二，電源供應器的功率要求低於約19V，然後產生較低的頻率，較低的頻率對個體而言更為安全；第三，整個設備的總價格更為便宜；第四，本裝置是無纜型光刺激的無線裝置；第五，沒有電池的頭部接收器線圈，因此頭部線圈重量輕(≦1g)；第六，本無線遙控裝置應用於各種行為任務；第七，本裝置亦適用於小鼠和大鼠。第八，磁場範圍(+5cm~-5cm，基於外部線圈)大於磁感應或射頻電源的磁場範圍；例如，本案發現磁感應的範圍在本案的測試中比外部線圈高約1cm~3cm；此外， 與使用磁共振技術的本案無線遙控裝置相比，磁感應或射頻電源的磁場範圍變化較大。第九，底板被設計成可調式的。底板高度可根據不同的行為任務進行調整；因此，試驗動物可藉由磁場上的無線遙控裝置進行控制。基於本案的裝置，研究證明了使用磁共振技術的無線遙控裝置在各種行為任務中觸發光刺激並控制腦內的神經元活動。
比較本案裝置與先前的無纜型光刺激裝置：電池供電和無電池的無線遙控型式
一般而言，無纜型光刺激裝置可分為電池供電和無電池的無線遙控型式。以下介紹此兩種不同類型的無纜型光學裝置的優點、缺點、應用和實例。
電池供電且無線遙控裝置：優點、缺點、應用和實例
以前，一些研究證實，無纜刺激裝置可改善有纜刺激裝置的缺點。因此，動物可自由移動進行行為測試，以避免頭部繫繩的纏繞或斷裂。此外，電池供電的無纜型光學裝置可用於量測慢性或縱向實驗。之前的研究顯示，使用Thy1-ChR2-YFP小鼠，施用電池供電裝置在頭部以光刺激初級運動皮質，誘導肌肉抽搐(Iwai,Honda,Ozeki,Hashimoto,& Hirase,2011)。透過高聚合物塊，裝置可方便地架設在小鼠頭上(Iwai et al.,2011)。另一研究使用具有電池的微型無線神經刺激器於頭上，應用包括晶片、電池和電極的無線神經刺激裝置位於斑胸草雀(zebra finch)的頭部以控製行為動物(Arfin,Long,Fee,& Sarpeshkar,2009)。具有電池供電型式的無纜型光刺激裝置避免繫纜型光刺激裝置的諸多缺點。此外，並沒有電磁影響。然而，在無纜且電池供電的裝置中仍然存在一些缺點，例如，重的電池供電裝置會干擾動物的自由移動，電池供電裝置可能對於行為具有嚴重的限制。
無電池且無線供電的遙控裝置：優點、缺點、應用和實例
最近，一些新穎的無線遙控器已經發展成沒有電池供電的裝置，與電池供電且無線控制的裝置相比，此類型的光學裝置具有許多優點。例如，其有更微型的設計，例如較小的裝置(<1cm3)和較輕的重量(=2g)，LED的供電範圍在2W~4.3W之間。然而，此類型的無電池且無線供電的裝置具有缺點，許多LED架設在頭部的光學模組中，且其引起操作期間所產生的熱量的散逸。無 電池且無線供電裝置的較高射頻會引起較高的電磁波影響健康個體(Wentz et al.,2011)。這種類似的報導發生在另一個新穎的無線遙控裝置上，此裝置亦產生非常高的射頻電源，從而引起更高的電磁波(Montgomery et al.,2015)。
為了防止這些缺點，本案的新穎無線遙控裝置使用參考先前文獻(Kurs et al.,2007)中所提及的磁共振方法，許多優點如下所示。例如，新穎的無線遙控磁共振裝置呈現均勻且更強的電磁場，但較低的電源供應及較小的電磁波。此裝置的成本遠低於其他裝置。此為一種無線遙控，接收器線圈的重量非常輕(≦1g)，此裝置可施用於大鼠或小鼠的各種行為任務。電磁場可非常延伸，磁性範圍大約在主線圈的+5cm和-5cm之間。由於此裝置使用磁共振方法感應出電磁場，因此其比磁感應方法穩定且安全。底板被設計成可調式，因此實驗者可調整底板以適合實驗。
總之，繫纜型與無纜型光刺激裝置之間的所有比較在表1中呈現其等的優點和缺點。
Figure 108136051-A0305-02-0017-2
Figure 108136051-A0305-02-0018-3
結論
本案以磁共振技術的無線遙控裝置允許應用於大鼠或小鼠的各種行為任務，本案的無線遙控裝置具有許多優點，例如，此新穎裝置可避免高射頻且增強電磁場的範圍，電磁功率更強且均勻。而且，無線遙控裝置的電源供應器使用較小的功率。頭部接收器線圈重量較輕，不會干擾動物的行為。底板為可調式的，並可根據動物的高度進行調整。此新技術提供一種重大且有用的技術，用於神經科學的光遺傳學實驗中調節所選擇的大腦區域內特定神經元中的神經元活動。
方法
本案使用磁共振來代替磁感應或射頻(RF)電源及控制器，以感應出更穩定和均勻的磁場。本案提供一種新穎的無線裝置，其接收器係為了調整動物的自由運動而研發；藉由新穎磁共振方法產生廣泛、穩定且均勻磁場的真正無線遙控裝置。電路圖係設計用於電磁場產生器和接收器。
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1:電磁場產生組件
2:電感應組件
11:電磁場產生線圈
12:電源供應器
13:刺激器
14:繼電單元
15:外殼
16:可調式底板
17:電磁裝置
21:感應線圈
22:發光單元
24:電容器

Claims (15)

  1. 一種用於光遺傳學刺激動物體內的目標區域的無線遙控磁共振裝置，包括：一電磁場產生組件，包括：一用於容納動物的外殼；一電磁場產生線圈以產生一電磁場，該電磁場產生線圈纏繞於該外殼上；以及一電感應組件，附接於該動物，該電感應組件包括：一感應線圈，在該外殼的電磁場產生線圈電磁場變化時可以產生一電耦合共振感應電流；及一發光單元，連接至該感應線圈；其中該發光單元被配置為至少部分植入該動物體內，以將該光刺激信號導引至該動物體內的該目標區域，且其中利用該電磁場產生線圈產生電磁場變化，使該動物所附接的該感應線圈以相同頻率共振，達到電耦合效果而產生感應電流，該發光單元接收該感應電流以產生該光刺激訊號。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的無線遙控磁共振裝置，其中該電磁場產生組件進一步包括：一電源供應器，電耦合至該電磁場產生線圈，該電源供應器提供一電力至該電磁場產生線圈以產生一電磁場；及一刺激器，電耦合至該電磁場產生線圈，該刺激器調控該電磁場的至少一個特性。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的無線遙控磁共振裝置，其中該電源供應器及該刺激器電耦合至一繼電單元，且該繼電單元耦合至該電磁場產生線圈。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的無線遙控磁共振裝置，其中該電感應組件進一步包括一電容器，該電容器並聯電耦合至該發光單元及該感應線圈。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的無線遙控磁共振裝置，其中該外殼包括一可調式底板。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的無線遙控磁共振裝置，其中該發光單元 包括一發光二極體或一有機發光二極體。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的無線遙控磁共振裝置，其中該發光單元進一步包括一光纖，且該光纖附接至該發光二極體或該有機發光二極體。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的無線遙控磁共振裝置，其中該目標區域為該動物的大腦。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的無線遙控磁共振裝置，其中該動物的大腦包括至少一個表現一光閘控離子通道蛋白(light-gated ion channel protein)的神經元。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的無線遙控磁共振裝置，其中該光閘控離子通道蛋白為通道視紫紅質-2(Channelrhodopsin-2)或嗜鹽鹼單胞菌屬嗜鹽視紫紅質(Natronomonas halorhodopsin)。
  11. 一種用於光遺傳學刺激動物體內的目標區域的無纜型非治療性光刺激方法，包括以下步驟：藉由一電磁場產生組件的一電磁場產生線圈產生一電磁場；藉由一電感應組件的一感應線圈在該電磁場變化時產生一感應電流，其中該電感應組件被配置為附接於該動物；以及藉由該電感應組件的一發光單元產生一光刺激信號，其中該發光單元耦合至該感應線圈並接收該感應電流以產生該光刺激信號，且該發光單元被配置為至少部分植入該動物體內，以將該光刺激信號導引至該動物體內的該目標區域。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的無纜型光刺激方法，其中該電磁場產生組件進一步包括用於容納該動物的一外殼，且該電磁場產生線圈纏繞於該外殼上。
  13. 如申請專利範圍第11項所述的無纜型光刺激方法，其中該目標區域為該動物的大腦。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的無纜型光刺激方法，其中該動物的大腦包括至少一個表現一光閘控離子通道蛋白的神經元。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的無纜型光刺激方法，其中該光閘控離子通道蛋白為通道視紫紅質-2或嗜鹽鹼單胞菌屬嗜鹽視紫紅質。
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