TWI722775B - 微乳化藥物傳遞系統、其醫藥組合物與用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種微乳化藥物傳遞系統,其包含:油相、界面活性劑和水相,其中以該微乳化藥物傳遞系統之總重為基準,該油相之重量百分比為5%至35%,該界面活性劑之重量百分比為55%至85%,以及該水相之重量百分比為5%至35%。本發明另外提供一種用於促進傷口癒合的醫藥組合物,其包含前述的微乳化藥物傳遞系統及有效劑量的薑黃素。本發明另外提供前述微乳化藥物傳遞系統用於製備促進傷口癒合的醫藥組合物的用途。本發明的微乳化藥物傳遞系統能提升用於治療傷口的活性成分-薑黃素的經皮吸收,因此能達到有效促進傷口癒合的效果。
Description
本發明提供一種藥物傳遞系統,特別是用於提升親油性活性成分之溶解度之微乳化膠。本發明另提供一種用於促進傷口癒合的醫藥組合物,其包含前述藥物傳遞系統及用於治療傷口的活性成分,以及將前述藥物傳遞系統用於製備促進傷口癒合之醫藥組合物的用途。
傷口為組織因受傷或手術遭受破壞而造成,且特別是指皮膚組織的受損。傷口癒合的過程包括:止血期、炎症期、增生期、成熟期與重塑期。而在傷口癒合的過程中,細胞的遷移及再上皮化(re-epithelialization)扮演了重要的角色。
一些可用於治療傷口的親油性活性成分,因水溶性不佳、難以吸收,而無法確實發揮其效果。例如,薑黃素 (Curcumin)雖已被證實因能抗氧化、清除自由基、抗菌及抗發炎而可以顯著促進傷口癒合並防止氧化損傷,然而,由於其低水溶性、低組織吸收率與代謝快速等特性,限制了薑黃素在促進傷口癒合上的應用。
由於薑黃素雖然有利於傷口的癒合卻具有前述缺點,因此提供一種可以促進薑黃素以及其他親油性活性成分吸收的藥物傳遞系統,以改良先前技術中的傷口治療方案。
為達上述目的,本發明提供一種微乳化藥物傳遞系統,其包含:油相、界面活性劑和水相,其中以該微乳化藥物傳遞系統之總重為基準,該油相之重量百分比為5%至35%,該界面活性劑之重量百分比為55%至85%,以及該水相之重量百分比為5%至35%。
本發明藉由選用特定比例的油相、界面活性劑和水相製成的微乳化藥物傳遞系統,不僅因為特定比例使本發明的微乳化藥物傳遞系統能形成膠狀而適合作為傷口敷料,更能因水包油 (oil in water)的包裹作用,包裹了難溶於水的用於治療傷口的有效成分 (如:薑黃素)而提升其溶解度,達到以本發明的微乳化膠中之水包油液滴包裹活性成分施予傷口時能促進活性成分吸收、促進傷口癒合的效果。此外,本發明的微乳化膠藥物傳遞系統與習知常用作為藥物載體之注射式水膠Pluronic F127相比具有更優異的皮膚通量、累積量、穿透係數等皮膚藥物動力學參數。
本發明所述之微乳化藥物傳遞系統是呈現「微乳化」的狀態,也就是一種將活性成分包埋至尺寸介於微米至奈米之間的微乳化液滴 (emulsion droplet)的微乳化藥物傳遞系統,且該微乳化藥物傳遞系統的微乳化液滴包含油相、界面活性劑、水相三種成分,為一熱力學穩定 (thermodynamically stable)之等向性(isotropic)混合物,並通常為澄清的。
此外,微乳化與乳化並不相同,原因在於乳化產物係混濁的,且最終將出現相分離(phase separation),而欠缺熱力學穩定性,且乳化的過程上亦較微乳化耗能。因此,微乳化與乳化在熱力學穩定性、產品外觀和製法等三方面皆不相同。
較佳地,以該微乳化藥物傳遞系統之總重為基準,該油相之重量百分比為10%至30%,及/或該界面活性劑之重量百分比為60%至80%,及/或該水相之重量百分比為10%至30%。
較佳地,以該微乳化藥物傳遞系統之總重為基準,該油相之重量百分比為10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%及30%之任一者、其等數值任兩者所形成之區間,或其等數值任兩者所形成之區間內之任一數值。
較佳地,以該微乳化藥物傳遞系統之總重為基準,該界面活性劑之重量百分比為60%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%及80%之任一者、其等數值任兩者所形成之區間,或其等數值任兩者所形成之區間內之任一數值。
較佳地,以該微乳化藥物傳遞系統之總重為基準,該水相之重量百分比為10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%及30%之任一者、其等數值任兩者所形成之區間,或其等數值任兩者所形成之區間內之任一數值。
較佳地,以該微乳化藥物傳遞系統之總重為基準,該油相之重量百分比為10%,該界面活性劑之重量百分比為60%,且該水相之重量百分比為30%。
更佳地,該油相包含油酸(Oleic acid)、三酸甘油酯(Triglyceride)、橄欖油(Olive oil)、甘油(Glycerol)、α-次亞麻油酸(α-Linolenic acid, ALA)、二十一碳五烯酸(Heneicosapentaenoic acid, HPA)、二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic acid, EPA)、二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid, DHA)、二十碳四烯酸(Eicosatetraenoic acid, ETA)、二十碳三烯酸(Eicosatrienoic acid, ETE)、亞麻油酸(Linoleic acid)、γ-次亞麻油酸(γ-Linolenic acid, GLA)、花生四烯酸(Arachidonic acid, AA)之任一或組合。
較佳地,該油相包含橄欖油和甘油,且橄欖油和甘油之重量比為1:1至1:5,較佳地,由橄欖油和甘油所組成,橄欖油和甘油之重量比為1:2。
較佳地,該界面活性劑之HLB值為8-16,較佳地,該界面活性劑之HLB為13。
較佳地,該界面活性劑為吐溫20、吐溫80或RH-40,更佳地,為RH-40。所述的RH-40為PEG-40氫化蓖麻油。
較佳地,該水相為PBS緩衝液、蒸餾水或無菌水,更佳地,其中該水相為PBS緩衝液。
較佳地,本發明的微乳化藥物傳遞系統的電導度為485 mS/cm至510 mS/cm,更佳地為 489 mS/cm至500 mS/cm,再更佳地為494 mS/cm,此電導度的範圍顯示本發明的微乳化藥物傳遞系統為水包油的微乳化藥物傳遞系統,而能用於包裹親油性化合物,如薑黃素。
本發明的微乳化藥物傳遞系統中之微乳化液滴尺寸為小於100 nm,較佳地為9 nm至30 nm,在一實施例中為18.2 nm,此微乳化藥物傳遞系統的微乳化液滴的奈米尺寸可使得微乳化膠包裹的活性成分同時藉由穿越細胞 (transcellular pathway)滲入、透過細胞間隙 (intercellular pathway)進入及從附屬器(如毛孔、汗孔)開口 (appendage pathway)進入的三條經皮吸收路徑,大幅提升活性成分的吸收,而達到促進傷口癒合的效果。
較佳地,本發明的微乳化藥物傳遞系統之ζ 電位為約-17 mV至 -23 mV,在一特定實施例中為-21.5 mV,代表本發明的微乳化藥物傳遞系統具有極佳的膠體分散性、極佳的安定性。
較佳地,本發明的微乳化藥物傳遞系統之黏度為15000 cP至17000 cP,更佳地為15500 cP至16500 cP,而能形成膠狀,適合施用於傷口上,提供皮膚緊急屏障的同時一併達到促進傷口癒合的效果,若黏度過低則無法形成膠狀、不適合用於傷口,難以達到促進傷口癒合的效果。
本發明另外提供一種促進傷口癒合的醫藥組合物,其包含前述的微乳化藥物傳遞系統及有效劑量的用於治療傷口的活性成分,較佳地,該用於治療傷口的活性成分為薑黃素。
本發明另外提供一種促進傷口癒合的醫藥組合物,其係由前述的微乳化藥物傳遞系統及有效劑量的用於治療傷口的活性成分所組成,較佳地,該用於治療傷口的活性成分為薑黃素。
本發明另外提供一種前述的藥物傳遞系統用於製備促進傷口癒合的醫藥組合物的用途,所述用於促進傷口癒合的醫藥組合物還包含有效劑量的用於治療傷口的活性成分,較佳地,該用於治療傷口的活性成分為薑黃素。
本發明另外提供一種前述的藥物傳遞系統用於製備促進傷口癒合的醫藥組合物的用途,所述用於促進傷口癒合的醫藥組合物還由有效劑量的用於治療傷口的活性成分所組成,較佳地,該用於治療傷口的活性成分為薑黃素。
本發明另外提供一種促進傷口癒合的方法,其包含對受體施予前述促進傷口癒合的醫藥組合物。
本發明另外提供一種促進傷口癒合的方法,其由對受體施予前述促進傷口癒合的醫藥組合物所組成。
本發明所述的「傷口」包括但不限於,割傷、擦傷、燙傷及燒傷。
本發明所述的「有效劑量」是指達成促進傷口癒合效果的所需劑量;依據本發明的一些實施例,是指透過施予特定範圍之量的用於治療傷口的活性成分以降低傷口面積、促進再上皮化的發生等,較佳地,所述用於治療傷口的活性成分為薑黃素,且其濃度較佳地為0.1 mg/mL至10 mg/mL,在一實施態樣中,其濃度為0.2 mg/mL。
較佳地,本發明所述促進傷口癒合的醫藥組合物以半固體製劑形式存在。
較佳地,本發明所述促進傷口癒合的醫藥組合物的施予方式為兩天一次至每天三次。在一實施態樣中,施予方式為每天一次,在另一實施態樣中,施予方式為兩天一次。
本發明之微乳化藥物傳遞系統之優點包含:優異的皮膚穿透量、皮膚累積量、皮膚穿透係數、有效促進傷口癒合,且可自發性形成微乳化膠。因此搭配於治療傷口的活性成分(如:薑黃素)使用時,具有優異的促進傷口癒合的效果。
製備例1:三相圖繪製
為確定微乳化膠存在區範圍,本實驗使用水性滴定法於室溫構建「三相圖」(pseudo ternary phase diagram)。成分分別為:油相、界面活性劑和水相,其中,油相為橄欖油和甘油,且橄欖油和甘油之重量比為1:2,界面活性劑為RH40,RH-40為PEG-40氫化蓖麻油。先將油相與界面活性劑按重量比例為1∶9,2∶8,3∶7,4∶6,5∶5,6∶4,7∶3,8∶2,9∶1之組別分別配成混合液,並以PBS緩衝液為水相進行滴定,直至混合液變混濁,記錄所使用的水相量,繪製油相、界面活性劑和水相來構建三相圖(如圖1所示)。
黑色點線右側區域為微乳化區域,且形成膠狀,與其他左側未形成微乳化膠的配方相比,由於形成了微乳化,因此能將活性成分包埋至微乳化液滴,更適合用於傷口、作為促進傷口癒合的藥物傳遞系統,此外形成膠狀由於更適合作為傷口的緊急屏障,使得圖1上黑色點線右側區域的微乳化膠比例具有無法預期的功效。其中選出圖1黑色點線右側區域中位於G位置的微乳化膠,該膠體以微乳化膠之總重為基準,油相之重量百分比為10%,界面活性劑之重量百分比為60%,且水相之重量百分比為30%,因此命名為G163作為後續實驗。
製備例2:本發明的微乳化膠藥物傳遞系統與習知常用為藥物載體之注射式水膠Pluronic F127的膠體製備
根據實驗例1中的G163配製微乳化膠為實施例,以微乳化膠之總重為基準,該油相之重量百分比為10%、界面活性劑之重量比為60%、水相之重量百分比為30%。另以習知的注射式水膠F127為比較例,具體來說是溶於PBS緩衝液的20重量%的 F127。在G163膠體及F127水膠中分別加入薑黃素,分別形成薑黃素最終濃度為0.2 mg/mL的膠體,並在黑暗中儲存於4°C下21天,測定安定性,比較第0天及第21天的濃度。
安定性結果如圖2所示,兩膠體中的薑黃素含量在黑暗中儲存於4°C下21天後沒有顯著下降,因此薑黃素濃度在兩膠體中均顯示良好的安定性。
實驗例1:G163與F127膠體特性分析
(一)、液滴粒徑(直徑)、ζ 電位(介面電位)量測
本實驗取前述G163膠體為實施例,使用奈米粒度分析儀 (SZ-100,Horiba Ltd., Kyoto, Japan)在室溫下以90°散射角測量液滴尺寸,並進行三重複,由於F127水膠為比較例,其未有油相與水相的微乳化,因此沒有測定液滴粒徑及ζ 電位(介面電位)。
(二)、電導度量測
本實驗取G163膠體為實施例及前述F127水膠為比較例,使用電導度計 (Eutech COND 6+,Eutech Instruments Ple Ltd, Thermo Fisher Scientific, Singapore)在室溫下進行測試,並進行三重複。
(三)、黏稠度量測
本實驗取G163膠體為實施例及前述F127水膠為比較例,並使用Visco-895黏度計(Atago Co., Inc.,Tokyo,Japan),轉針號碼為A3 RE-77106,於室溫下測定黏度,量測結果實施例黏稠度為16293.8 ± 382.1 cP、比較例黏稠度為8594.8 ± 61.3 cP。
前述特性分析結果如下表1所示:
表1、實施例的G163膠體及比較例的F127膠體之物化特性
O:油相 (橄欖油和甘油,且橄欖油和甘油之重量比為1:2); S:界面活性劑 (PEG-40氫化蓖麻油); W:水相 (PBS緩衝液); PBS:PBS緩衝液;-:未測試;PI:分散指數
特性 (單位) | 實施例的G163膠體 | 比較例的F127膠體 |
膠體的組成 | O:S:W=1:6:3 | 20% F127 在 PBS中 |
液滴尺寸 (nm) | 18.2 ± 8.9 | - |
尺寸分布 (PI) | 0.01 ± 0.008 | - |
ζ 電位 (mV) (介面電位) | - 21.5 ± 0.7 | - |
黏度 (cP) | 16293.8 ± 382.1 | 8594.8 ± 61.3 |
電導度 (mS/cm) | 494.0 ± 5.1 | 7.9 ± 0.5 |
G163膠體的電導度約為500 mS/cm,表示G163膠體為水包油的微乳化膠藥物傳遞系統。ζ電位(介面電位)為懸浮安定性的重要指標,ζ電位的值越高表示膠狀分散體的安定性越高。
實驗例2:皮膚穿透實驗
(一)實驗動物:本實驗之實驗動物為8-12週齡的雄性BALB/c 小鼠,飼養於國泰綜合醫院動物中心(Cathay General Hospital Animal Center),並於濕度控制在40%、溫度控制在22±2°C及12小時之光暗循環週期之條件下飼養。本發明所有動物實驗均遵守公認之人道動物照護標準,以及依據國泰綜合醫院之機構動物照護和使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC)所核准制定之標準流程進行。
(二)鼠皮之製備
將正常小鼠麻醉後犧牲,切除背側的全厚層皮膚,以手術方式移除皮下組織,並用蒸餾水清洗前述皮片以供後續實驗使用。
(三)皮膚穿透性實驗
將前述鼠皮經由經皮吸收垂直擴散槽 (矽新科技,台灣)進行體外穿透性實驗,將皮膚樣品置放於擴散槽 (diffusion cells) (面積為0.985 cm
2),並在實驗前在37±0.5°C靜置30分鐘以達到溫度平衡。將200 μL的含有0.2 mg/mL的薑黃素的實施例G163膠體或比較例F127膠體加入樣品槽 (donor cells),並將乙醇加入接收緩衝液中 (receiver buffer)增加薑黃素的溶解度以免接收緩衝液中的藥物飽和而影響實驗。接收槽中的液體經由鐵氟龍包被的攪拌子以600 rpm的速度攪拌,並在37±0.5°C維持平衡6小時。使用0.22 μm的濾膜過濾接收槽樣品,並以高效能液相層析儀 (high-performance liquid chromatography,HPLC)進行分析。
(四)穿透數據分析
將薑黃素穿透皮膚的累積量 (Q,ng/cm
2)繪製成以時間(hr)為函數的圖,藉由曲線的斜率計算在穩定狀態(steady-state)下的藥物通量(drug flux) (permeation rate,穿透率) (Js, ng/cm
2/h),結果如下表2所示:
藥物穿透的累積量=(濃度x擴散槽體積)/面積
穿透係數=通量/樣品槽的藥物濃度
表2:不同膠體中的薑黃素在通過正常鼠皮6小時後的穿透參數
J
s:穩定狀態下的通量;t
lag:遲滯時間;Q:累積量;K
p:穿透係數;*:P>0.05
參數 (單位) | 實施例的G163膠體 | 比較例的F127膠體 |
J s(ng/cm 2h) | 593.08 ± 66.66* | 397.33 ± 39.32 |
t lag(hr) | 0.33 ± 0.17 | 0.59 ± 0.20 |
Q (ng/cm 2) | 2883.89 ± 330.80* | 1995.90 ± 369.81 |
K p( x10 -3cm/h) | 2.97 ± 0.33* | 1.99 ± 0.20 |
G163膠體中薑黃素的皮膚通量、累積量、及穿透係數顯示為約F127膠體的1.5倍,因此G163膠體中薑黃素的皮膚通量、累積量、穿透係數顯著優於F127膠體中的薑黃素,此外,實驗結果顯示G163膠體中的薑黃素與市售已知之F127膠體中的薑黃素對於達成穩定狀態的通量有相似的遲滯時間。故,G163膠體之皮膚藥物動力學參數優於市售已知之F127膠體,適合作為一藥物傳遞系統。
實驗例3:皮膚沉積量(skin deposition)測試
進行皮膚沉積測試以量化薑黃素於皮膚的沉積量。在分別經過1-6小時的實驗例2:皮膚穿透實驗後,以乙醇與PBS緩衝液的混合溶液(體積比20:80)清洗前述的皮膚表面五次後以水去除表面的多餘藥物,將皮膚切成小塊並以乙腈進行去蛋白質作用。並加入厚朴酚 (honokiol) (0.1 mg/mL)作為內部標準品後進行均質,均質液於室溫下以13,200 rpm離心10分鐘。取20 μL上清液進行如下高效能液相層析分析:
以HPLC (Primaide 1110泵、Primaide 1410紫外光(UV)檢出器、Primaide 1210自動進樣器,Hitachi,Tokyo,Japan)進行分析,並使用 NUCLEODUR RP-18管柱、4.6 mm×250 mm且粒徑5 μm (MACHEREY-NAGEL GmbH & Co. KG, Germany)。流動相為乙腈-水(55:45,v/v,以正磷酸調整為pH 2.5-3) ,以0.22 μm Millipore過濾膜過濾,並於使用前先除氣。HPLC流速設為1毫升(mL)/分鐘(min),樣品進樣體積(即注射量)為20 μL,並在室溫下以波長428 nm及292 nm分別對薑黃素及厚朴酚(內部標準品)進行檢測。其中,薑黃素及厚朴酚的滯留時間分別為10.96 ± 0.27分鐘及16.92 ± 0.43分鐘,如圖3A-3C所示。薑黃素標準品濃度範圍在5 ng/mL至5 μg/mL呈現指數性回歸關係。薑黃素在5 ng/mL濃度時的準確度 (accuracy)及精確度 (precision)分別介於-3.95至0.24%及0.57至1.9%。
高效能液相層析之結果如圖4、下表3所示。薑黃素在濃度為 1 μg/mL時,薑黃素在全皮膚的萃取回收率為97.2 ± 4.3 %,顯示此萃取方法誤差低、為可行之分析方式。
表3、薑黃素搭配不同膠體的皮膚沉積量0-6小時曲線下面積
AUC
0-6:0 至 6 小時的曲線下面積*:P>0.05
皮膚沉積量0-6小時曲線下面積 (μg/g tissue hr) | 實施例的G163膠體 | 比較例的F127膠體 |
表皮 | 38.25 ± 7.77* | 20.26 ± 3.82 |
真皮 | 2.71 ± 1.60 | 1.93 ± 0.53 |
G163膠體中的薑黃素於表皮的皮膚沉積量顯示為約F127膠體中的兩倍,而G163膠體中的薑黃素在真皮中的沉積量約為F127膠體中的1.4倍,因此G163膠體中的薑黃素的皮膚沉積量顯著優於市售已知之F127膠體。由此可見,G163膠體之皮膚藥物動力學參數優於市售已知之F127膠體,為一優良的藥物傳遞系統。
實驗例4:本發明醫藥組合物的傷口癒合功效
(一)移除全層皮膚的傷口形成手術流程
根據Wilhelm et al., Skin Research and Technology 2016; 0: 1-10,使用常用於各種傷口癒合研究的全層皮膚去除模式(full-thickness wounds model)作為本發明的微乳化膠作為藥物傳遞系統用於傷口癒合的測試,在手術前一天將小鼠麻醉並用脫毛膏 (Nair, Church & Dwight Co Inc. USA)除毛。建立傷口的方式是根據Hardwicke, J. T., Hart, J., Bell, A., Duncan, R., Thomas, D. W., & Moseley, R. (2011). The effect of dextrin–rhEGF on the healing of full-thickness, excisional wounds in the (db/db) diabetic mouse. Journal of controlled release, 152(3), 411-417並進行調整,簡而言之,將小鼠以通有2-4%異氟醚(isoflurane)的氧氣面罩麻醉小鼠後,以打孔取樣器 (punch biopsy)在小鼠背上形成一個全厚層圓形傷口(直徑6 mm)後,將小鼠隨機分配為(a)沒有任何處理的對照組、(b)G163組、(c)含有薑黃素的G163組、(d)F127組、(e)含有薑黃素的F127組,將前述不同的膠體(0.1 mL) 分別外部施用於每組小鼠的傷口上,並用滅菌的防水透膚敷料 (3M Healthcare,St Paul,Minnesota)覆蓋傷口以防止痂 (eschar)的形成並避免小鼠的搔抓。
(二)傷口癒合測試
在全層皮膚圓形傷口形成手術後,分別將每一組對應的膠體 (0.1 mL) 兩天一次外部施用於每組小鼠的傷口上,並以新的防水透膚敷料重新覆蓋傷口。在傷口癒合時每兩天拍攝照片直至第12天。並透過ImageJ 1.48軟體 (Nation Institutes of Health, USA)以像素計算傷口面積,以原始傷口面積的百分比表示傷口的尺寸,在第12天時,犧牲每一組的三隻實驗動物,並解剖、蒐集傷口及其周圍的組織供進一步的實驗使用。
傷口癒合(%)=(第n天傷口面積/第0天傷口面積)x100%。
治療效果的形態學如圖5所示,與對照組、F127組、含有薑黃素的F127組相比,含有薑黃素的G163組在第10天顯示顯著促進傷口癒合。而與對照組相比,不含薑黃素的G163組亦在第10天顯示顯著的促進傷口癒合效果,此時即使是含有活性成分(薑黃素)的F127組,相較於對照組都還未能顯示出顯著的促進傷口癒合效果。所有處理組在第12天與對照組相比均顯示顯著的促進傷口癒合效果(如圖6所示)。
因此,本發明中不論是否含有活性成分的G163膠體都具有優異的促進傷口癒合功效,其中,在第十天時顯示未添加薑黃素的G163膠體即具有促進傷口癒合的效果,且薑黃素與本發明的藥物傳遞系統共同使用時對於促進傷口癒合具有優異的效果,特別是當與添加有薑黃素的F127膠體及未添加有F127膠體處理相比,可看出添加有薑黃素的G163膠體傷口面積較G163組下降幅度更大、具有更佳的傷口癒合程度,因此本發明的藥物傳遞系統與用於治療傷口的活性成分共同使用時,對於促進傷口癒合具有協同功效。且適用的傷口不僅是常使用全層皮膚傷口模式的燒燙傷,也適合用於全層皮膚傷口形成的方式,亦即切傷或割傷。
(三)傷口癒合的組織學評估
將前述(A)對照組、(B)G163膠體、(C)含有薑黃素的G163膠體、(D)F127膠體、(E)含有薑黃素的F127膠體處理的第12天傷口標本固定在10%福馬林中,經由常規的過程包埋入石蠟後,切成5微米(μm)厚的切片,將樣品用蘇木精和曙紅(Hematoxylin & Eosin,H&E)染色並於光學顯微鏡下(Olympus BX41)觀察。
結果如圖7A-7E所示,染色處理的結果顯示每一組均有再上皮化(re-epithelialization)、表皮增生(epidermal hyperplasia)及浸潤真皮的發炎細胞,尤其是圖7B的G163膠體組及圖7C含有薑黃素的G163膠體組其發炎細胞相較其他組別明顯較少。
因此本發明的G163微乳化膠與治療傷口的活性成分-薑黃素搭配使用時,確實能促進傷口癒合,而為一優異的藥物傳遞系統。
無
圖1 顯示形成微乳化膠比例區域的三相圖。
圖2 顯示含有0.2 mg/mL薑黃素的兩膠體儲存於4°C的黑暗中21天的安定性。
圖3A 為高效能液相層析圖譜的無薑黃素、無內部標準品添加空白組。
圖3B 為0.5 μg/mL薑黃素標準品(Cur) 及厚朴酚標準品(內部標準品,IS) 高效能液相層析圖譜。
圖3C 顯示以200 μL的薑黃素(0.2 μg/mL) 進行皮膚穿透實驗三小時後的真皮組織沉積之薑黃素(Cur) 及厚朴酚標準品(內部標準品,IS)高效能液相層析圖譜。
圖4A 顯示兩膠體的薑黃素於表皮的沉積量。*表示G163 與F127相比有顯著差異 p>0.05 One-way ANOVA, Post Hoc Scheffe。
圖4B 顯示兩膠體的薑黃素於真皮的沉積量。
圖5 顯示添加及未添加有薑黃素的膠體自第0天至第12天的傷口癒合效果,每兩天拍照一次。
圖6 顯示含有薑黃素的外用本發明膠體在第10天的促進傷口癒合能力。(以平均值±標準差表示,a、d、e p>0.05 One-way ANOVA, Post Hoc Scheffe,a為與對照組比較;d為與F127組比較;e為與含有薑黃素的F127組比較。)
圖7 顯示施加添加及未添加有薑黃素的外用膠體在第12天的再上皮化情形((A)對照組、(B)G163膠體、(C)含有薑黃素的G163膠體、(D)F127膠體、(E)含有薑黃素的F127膠體)。
無
Claims (10)
- 一種微乳化藥物傳遞系統,其包含:油相、界面活性劑和水相,其中以該微乳化藥物傳遞系統之總重為基準,該油相之重量百分比為10%,該界面活性劑之重量百分比為60%,且該水相之重量百分比為30%。
- 如請求項1所述之微乳化藥物傳遞系統,其中該油相包含油酸(Oleic acid)、三酸甘油酯(Triglyceride)、橄欖油(Olive oil)、甘油(Glycerol)、α-次亞麻油酸(α-Linolenic acid,ALA)、二十一碳五烯酸(Heneicosapentaenoic acid,HPA)、二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic acid,EPA)、二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid,DHA)、二十碳四烯酸(Eicosatetraenoic acid,ETA)、二十碳三烯酸(Eicosatrienoic acid,ETE)、亞麻油酸(Linoleic acid)、γ-次亞麻油酸(γ-Linolenic acid,GLA)及花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)之任一者或其組合。
- 如請求項2所述之微乳化藥物傳遞系統,其中該油相包含橄欖油和甘油,且橄欖油和甘油之重量比為1:2。
- 如請求項1所述之微乳化藥物傳遞系統,其中該界面活性劑之HLB值為8-16。
- 如請求項1所述之藥物傳遞系統,其中該界面活性劑包含吐溫20、吐溫80及RH-40之任一者或其組合。
- 如請求項1所述之微乳化藥物傳遞系統,其中該水相包含PBS緩衝液、蒸餾水及無菌水之任一者或其組合。
- 一種用於促進傷口癒合的醫藥組合物,其包含如請求項1至7中任一項所述的微乳化藥物傳遞系統及有效劑量的薑黃素。
- 如請求項7的用於促進傷口癒合的醫藥組合物,其中所述有效劑量的薑黃素濃度為0.1至10mg/mL。
- 一種如請求項1至6中任一項所述之微乳化藥物傳遞系統用於製備促進傷口癒合的醫藥組合物的用途,其中所述促進傷口癒合的醫藥組合物還包含有效劑量的薑黃素。
- 如請求項9的用途,其中所述傷口包含割傷、擦傷、燙傷及燒傷。
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CN105688197A (zh) * | 2016-03-11 | 2016-06-22 | 浙江艾杰斯生物科技有限公司 | 含溶菌酶的治疗脚气药物 |
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Akshat Shah, ETAL:"Optimization of Self Micro Emulsifying Drug Delivery System Containing Curcumin and Artemisinin Using D-Optimal Mixture Design", Saudi Journal of Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol 3(5), May 2017, pages 388-398.。 |
福建醫科大學學報,第2010年6月第44卷第3期,第172〜177頁 |
福建醫科大學學報,第2010年6月第44卷第3期,第172〜177頁 Akshat Shah, ETAL:"Optimization of Self Micro Emulsifying Drug Delivery System Containing Curcumin and Artemisinin Using D-Optimal Mixture Design", Saudi Journal of Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol 3(5), May 2017, pages 388-398. * |
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