TWI720243B - 用於治療缺血性中風的醫藥組合物及其方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示用於治療缺血性中風的醫藥組合物，其包含一有效量的人類間質幹細胞，人類血清白蛋白，以及一醫藥上可接受的載體或稀釋劑。本發明亦揭示一種在有需要的個體中治療缺血性中風的方法，該方法包含對該個體投予一醫藥組合物，其包含一有效量的人類間質幹細胞，人類血清白蛋白，以及一醫藥上可接受的載體或稀釋劑。此外，本發明揭示一種用於促進人類間質幹細胞的肝細胞生長因子分泌之方法。

Description

用於治療缺血性中風的醫藥組合物及其方法
本發明係關於用於治療缺血性中風的醫藥組合物及其方法。本發明亦關於促進人類間質幹細胞的肝細胞生長因子分泌之方法。
近來，由於幹細胞的多能性（諸如抗細胞凋亡、抗氧化壓力、血管新生及免疫調節）幹細胞已成為細胞治療的有力候選者[1-3]。幹細胞在包括外周血管疾病、中風及冠狀動脈疾病的許多缺血性疾病的治療中顯現出極大的潛力[4-6]。迄今，許多基於幹細胞的臨床試驗是以缺血性中風為對象進行的，且已顯示具有安全性及有效性。
幹細胞移植在缺血性中風的治療效果是受旁分泌的生物活性因子之分泌介導的[7-8]，其涉及血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)、單核細胞趨化蛋白-1 (monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)、介白素-6 (IL-6)，以及轉化生長因子-β1 (transforming growth factor-beta1，TGF-β1)[9-11]。在這些生長因子中， HGF在抗氧化壓力與中風治療中扮演重要的角色。HGF藉由介導MAPK/P38路徑以及減少細胞凋亡以顯現抗氧化壓力的能力[12-13]。此外，數研究揭露幹細胞藉由分泌旁分泌的生物活性因子與改善行為恢復，在中風治療中顯現出有益的效果[14-16]。
US 9415036 B2揭示一種醫藥組合物，用於骨關節疾病的急性及／或慢性治療或預防，其包含一適當的藥物載體或稀釋劑、一多醣及／或糖胺聚醣、一抗發炎劑以及幹細胞。
在一方面，本發明提供一種用於治療缺血性中風的醫藥組合物。該醫藥組合物包括一有效量的人類間質幹細胞，人類血清白蛋白，以及一醫藥上可接受的載體或稀釋劑。
另一方面，本發明提供一種在一有需要的個體中治療缺血性中風之方法。該方法包含步驟：對該個體投予一醫藥組合物，其包含一有效量的人類間質幹細胞，人類血清白蛋白，以及一醫藥上可接受的載體或稀釋劑。
根據本發明，該醫藥組合物可藉由包含以下步驟之方法製備：將該等人類間質幹細胞與該醫藥上可接受的載體或稀釋劑混合，該醫藥上可接受的載體或稀釋劑係補充有人類血清白蛋白，以使該人類血清白蛋白促進該等人類間質幹細胞分泌肝細胞生長因子。
較佳地，該人類血清白蛋白的量係有效於在該醫藥組合物中促進由該等人類間質幹細胞分泌肝細胞生長因子。
另一方面，本發明提供一種用於促進人類間質幹細胞的肝細胞生長因子分泌之方法。該方法包含將該等人類間質幹細胞與一醫藥上可接受的載體或稀釋劑混合，該醫藥上可接受的載體或稀釋劑含有人類血清白蛋白，其量係有效於促進該等人類間質幹細胞分泌肝細胞生長因子。
應了解先前之一般描述及以下之詳述兩者皆僅為示例性及解釋性且並不限制本發明。
在一方面，本發明提供一種用於治療缺血性中風的醫藥組合物。該醫藥組合物包括一有效量的人類間質幹細胞、人類血清白蛋白，以及一醫藥上可接受的載體或稀釋劑。
另一方面，本發明提供一種在有需要的個體中治療缺血性中風的方法。該方法包含步驟：對該個體投予一醫藥組合物，其包含一有效量的人類間質幹細胞，人類血清白蛋白，以及一醫藥上可接受的載體或稀釋劑。
在本發明之部分較佳具體實施例中，該人類血清白蛋白以可有效促進該等人類間質幹細胞分泌肝細胞生長因子的量存在於該醫藥組合物中。
本文中所使用的術語「間質幹細胞」包括自成人組織（例如，骨髓、脂肪細胞，以及牙周膜）分離之細胞，以及自胎兒組織、胎盤以及臍帶血中分離的細胞。在本發明的一些實例中，間質幹細胞係源自於選自於由羊膜、絨毛盤膜、絨毛膜及臍帶所組成的群組的一胎盤相關組織。
如本文中所使用，術語「缺血性中風」係指有限程度並由血流阻塞引起的中風類型。缺血性中風包括但不限於腦缺血、中風、心臟驟停後的缺血以及手術之併發症。
根據一具體實施例，該醫藥上可接受的載體或稀釋劑為生理鹽水。
根據本發明的部分具體實施例，基於該醫藥上可接受的載體或稀釋劑之體積，該人類血清白蛋白具有自0.5%(w/v)至25%(w/v)的範圍的量，較佳為自1%(w/v)至10%(w/v)的範圍的量。
在本文中所使用的w/v意指g/mL。
根據本發明，該醫藥組合物可藉由包含以下步驟之方法製備：將該等人類間質幹細胞與該醫藥上可接受的載體或稀釋劑混合，該醫藥上可接受的載體或稀釋劑係補充有該人類血清白蛋白。
所述方法可進一步包含將人類間質幹細胞懸浮培養於該醫藥上可接受的載體或稀釋劑中一段時間，以允許該人類血清白蛋白促進該等人類間質幹細胞分泌肝細胞生長因子。本領域中具有通常技術者，通過常規實驗，可決定培養人類間質幹細胞的適當時間，使得該人類血清白蛋白在該醫藥組合物中達到所需的量，且相較於未在使用前藉由所述方法「活化」的醫藥組合物，對於治療缺血性中風更為有效。換言之，本發明之用於治療缺血性中風之方法可進一步包含初步步驟：將該等人類間質幹細胞與該醫藥上可接受的載體或稀釋劑混合，該醫藥上可接受的載體或稀釋劑係補充有該人類血清白蛋白，以及培養該醫藥組合物以使該人類血清白蛋白促進該等人類間質幹細胞分泌肝細胞生長因子。
然而，含有幹細胞的醫藥組合物通常在一段相對長的時間內慢慢投予至有需要的個體，本發明之醫藥組合物亦可在該等人類間質幹細胞與該醫藥上可接受的載體或稀釋劑混合後不久使用，其中該醫藥上可接受的載體或稀釋劑係補充有該人類血清白蛋白。在此種替代性具體實施例中，該等人類間質幹細胞的肝細胞生長因子分泌將在給藥過程中增強。
另一方面，本發明提供一種用於促進人類間質幹細胞的肝細胞生長因子分泌之方法。該方法包含將該等人類間質幹細胞與一醫藥上可接受的載體或稀釋劑混合，該醫藥上可接受的載體或稀釋劑含有人類血清白蛋白，其量係有效於促進該等人類間質幹細胞分泌肝細胞生長因子。如上所述，此種方法可進一步包含將人類間質幹細胞懸浮培養於該醫藥上可接受的或稀釋劑中一段時間，以允許該人類血清白蛋白促進該等人類間質幹細胞分泌肝細胞生長因子。類似地，本領域中具有通常技術者，通過常規實驗，可決定培養人類間質幹細胞的適當時間，以有效地促進肝細胞生長因子的分泌。
本發明藉由以下實例進一步說明，其提供作為例示之用而不限制本發明。
實例
實例 1 ：間質幹細胞的製備
在獲得捐贈者的書面知情同意書後收集全期胎盤。間質幹細胞源自於羊膜(AM)、絨毛膜盤(CD)、絨毛膜(CM)以及臍帶(UC)。在37 °C、飽和濕度以及5% CO2 下將源自於胎盤的間質幹細胞培養、擴增及維持於含有FBS及鹼性FGF的α-MEM。中，且當細胞達到80%密度時進行繼代培養。細胞在使用前儲存於低溫條件下。
實例 2 ：肝細胞生長因子 (HGF) 為缺血性中風的幹細胞療法中的關鍵因素
在24孔盤中培養的人類神經胚細胞瘤(SH-SY5Y)細胞經歷模擬缺血性中風病症的氧-葡萄糖缺乏(oxygen-glucose deprivation，OGD)4小時。將該等OGD-損傷的神經胚細胞瘤細胞與或不與野生型(WT) (如實例1所述而製備)、空白對照（void control）以及HGF減弱(HGF-KD) 的間質幹細胞共同培養24小時。間質幹細胞係藉由使用具有0.4 μm膜孔徑的24孔插入盤與該等OGD-損傷的神經胚細胞瘤細胞共同培養。空白對照及HGF-KD的間質幹細胞之製備如下：在6孔盤中種下間質幹細胞(2x105 個細胞/孔)培養24小時；在每組中加入具有1.5 μL聚凝胺(8 μg/mL)的1.5 mL完全培養基培養10分鐘；各組分別計數細胞數並滴入空白對照/HGF-KD病毒 (MOI = 10)，然後培養整夜；繼代細胞並在含有3 mL完全培養基的T25培養瓶中接種6×105 顆細胞培養4小時；加入具有6 μL嘌呤黴素(1 μg/mL)的3 mL完全培養基，培養48小時；繼代細胞並在含有10 mL完全培養基與10 μL嘌呤黴素(1 μg/mL)的T75培養瓶中接種5.3×105 個細胞培養3天；以嘌呤黴素篩選3天後，空白對照及HGF-KD的間質幹細胞即可使用。透過MTT法分析神經胚細胞瘤細胞的存活率。藉由使用HGF ELISA套組測量HGF含量。結果如圖 1 所示。
實例 3 ：人類血清白蛋白 (HSA) 促進間質幹細胞分泌 HGF
將1×107 個間質幹細胞(如實施例1所述之方法製備)與補充有不同量(0、1% (w/v)、2.5% (w/v)、5% (w/v)、7.5% (w/v)，以及10% (w/v)，基於生理鹽水的體積)的HSA之生理鹽水混合，培養4小時。隨後，將該混合物以300×g離心5分鐘，收集上清液，並使用HGF ELISA套組測量上清液中HGF的量。結果如圖 2 所示。
實例 4 ： HSA 對間質幹細胞的存活力及細胞數無影響
將1×107 個間質幹細胞(如實例1所述而製備) 與補充有不同量(0；1%(w/v)；2.5%(w/v)；5%(w/v)；7.5%(w/v)；10%(w/v)，基於生理鹽水的體積)的HSA的生理鹽水混合，培養4小時。細胞存活率及細胞數目藉由細胞計數器(NucleoCounter® NC-250, ChemoMetec)量測。結果如圖 3A 與圖 3B 所示。
實例 5 ： HSA 增強幹細胞療法對缺血性中風的 功效
在24孔盤中培養的人類神經胚細胞瘤(SH-SY5Y)細胞經歷模擬缺血性中風病症的氧-葡萄糖缺乏(OGD)4小時。將OGD-損傷的神經胚細胞瘤細胞與或不與實施例4中所述之以不同量的HSA預培養的間質幹細胞(如實例1所述而製備)共同培養。間質幹細胞係藉由使用具有0.4 μm膜孔徑的24孔插入盤與該等OGD-損傷的神經胚細胞瘤細胞共同培養。藉由MTT法分析神經胚細胞瘤細胞的存活率。結果如圖 4 所示。
實例 6 ：投予 HSA 、 HGF 或其組合而不含間質幹細胞，無顯著的治療效果顯現
在24孔盤中培養的人類神經胚細胞瘤(SH-SY5Y)細胞經歷模擬缺血性中風病症的氧-葡萄糖缺乏(OGD)4小時。將OGD-損傷的神經胚細胞瘤細胞與或不與如實施例4中所述之以不同量的HSA預培養的間質幹細胞(如實例1所述而製備)共同培養，或以1% HSA、400 pg/mL HGF，或1% HSA加400 pg/mL HGF處理。間質幹細胞係藉由使用具有0.4 μm膜孔徑的24孔插入盤與該等OGD-損傷的神經胚細胞瘤細胞共同培養。藉由MTT法分析神經胚細胞瘤細胞的存活率。結果如圖 5 所示。
熟習此藝者將理解可對上述具體實施例進行改變而不背離其廣泛之發明概念。因此，應當理解的是，本發明不限於所揭示之特定具體實施例，而是意在涵蓋在如隨附的申請專利範圍所界定的本發明之精神與範疇內之修改。
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無
本發明先前之概述以及以下詳述在配合隨附圖式閱讀時得以更佳地被了解。為說明本發明，在圖式中顯示目前較佳之實施例。
在圖式中：
圖 1 顯示肝細胞生長因子（HGF）為缺血性中風的幹細胞療法中的關鍵因子。
圖 2 顯示人類血清白蛋白（HSA)促進間質幹細胞分泌HGF。
圖 3A 顯示HSA對間質幹細胞的存活率沒有影響；圖 3B 顯示HSA對間質幹細胞的細胞數目沒有影響。
圖 4 顯示HSA增強幹細胞療法對缺血性中風之功效。
圖 5 顯示投予HSA、HGF，或其組合而不含間質幹細胞，無顯著的治療效果顯現。
無

Claims (4)

  1. 一種包括人類間質幹細胞和人類血清白蛋白之組合物用於製備治療缺血性中風之藥物之用途，其中該人類血清白蛋白可增強人類間質幹細胞之肝細胞生長因子之分泌，以及該人類間質幹細胞和該人類血清白蛋白之組合物可增強其對於缺血性中風之功效；其中，該人類間質幹細胞和該人類血清白蛋白之組合物之製備方法包括：提供人類間質幹細胞；使該人類間質幹細胞與該人類血清白蛋白接觸；以及將該人類間質幹細胞和該人類血清白蛋白共同培養4小時。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該人類血清白蛋白具有一量，該量有效於在該醫藥組合物中促進人類間質幹細胞的肝細胞生長因子分泌。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該人類間質幹細胞和該人類血清白蛋白之組合物係由包括下列步驟之方法製備：將該人類間質幹細胞與一醫藥上可接受的載體或稀釋劑混合；以及添加該人類血清白蛋白於該醫藥上可接受的載體或稀釋劑中。
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中製備該人類間質幹細胞及人類血清白蛋白之組合物之方法另包括下列步驟：於混合一醫藥上可接受的載體或稀釋劑之前，先行培養增生該人類間質幹細胞。
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