TWI718533B - Ribociclib及其鹽的製備方法及其結晶型 - Google Patents
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Abstract
本發明提供ribociclib及其鹽的製備方法以及ribociclib succinate之新穎結晶型,本發明簡化製程,提高產率,且於粗產品階段時ribociclib之純度即可達API品質的要求,無須再進行純化,而本發明之ribociclib succinate之結晶型具有優異的儲存穩定性。
Description
本發明係關於7-環戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(ribociclib)及其鹽的製備方法及晶型。
Ribociclib是細胞週期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)的抑制劑,且臨床上已作為治療乳腺癌之藥物使用。CDK4/6與細胞週期蛋白D(cyclin D)結合形成活性複合物,使視網膜母細胞瘤蛋白(pRb)磷酸化,可以調節細胞週期由G1期向S1期轉變,以促進細胞分裂及增值。許多癌細胞已顯示了異常活躍的CDK4/6活性,係導致癌細胞增殖失控的原因,而ribociclib可以降低pRb的磷酸化,將癌細胞阻滯於G1期,從而起到抑制癌細胞增殖的作用。
如下方流程圖所示,WO 2012/064805 A公開一種ribociclib之琥珀酸鹽的製備方法。
WO 2012/064805 A揭露之製法中,係將2-氯-7-環戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺與4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯進行反應,合成4-(6-(7-環戊基-6-(二甲基胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯,再轉化成為ribociclib,之後與琥珀酸形成ribociclib之琥珀酸鹽。然而,轉化成為ribociclib時須使用高濃度的酸,例如6N的鹽酸溶液,且轉化過程常會伴隨副產物生成,造成ribociclib純度往往不足,需執行進一步的純化步驟,使得過程較繁瑣且成本上升。
因此,業界仍亟需開發一種解決上述問題的ribociclib之琥珀酸鹽的製備方法。
本案發明人發現先前技術中轉化成ribociclib的步驟,若反應條件較弱,諸如低濃度的酸、常溫等,即使時間拉長,仍難以
驅動,造成製程產率不佳;但倘加強反應條件,例如高濃度的酸、升溫等,雖可縮短反應時間,卻生成許多水解副產物,而需要進一步純化,使整體製程時間增長,提升成本。
以及將該式VI所示之化合物進行轉化,以得到該式VII所示之化合物,其中,Me係表示甲基,X係表示鹵素。
於一具體實施態樣中,復包括在該式II所示之化合物與該三苯基鹵化甲烷進行反應時添加鹼。
於一具體實施態樣中,該式VI所示之化合物之轉化係將該式VI所示之化合物與酸進行反應,以得到該式VII所示之化合物。於一具體實施態樣中,該酸係鹽酸、硫酸或三氟乙酸。
於一具體實施態樣中,該式VI所示之化合物之轉化係於低於40℃下進行,且該酸為鹽酸時之當量濃度係低於6N。
於一具體實施態樣中,該製得之式VII所示之化合物的純度係大於99.5%。
於一具體實施態樣中,該式VII所示之化合物係於乙醇中與琥珀酸進行反應。
本發明復提供一種式VIII所示之琥珀酸鹽化合物的結晶型,係具有包括在2θ值為8.9°±0.2°、11.0°±0.2°、13.0°±0.2°、13.8°±0.2°及20.1°±0.2°處之特徵峰的X射線繞射圖案,其中,該X射線繞射圖案係以Cu-Kα1射線測定,
於一具體實施態樣中,該結晶型之X射線繞射圖案除包括在2θ值為8.9°±0.2°、11.0°±0.2°、13.0°±0.2、13.8°±0.2°及20.1°±0.2°處的特徵峰之外,尚包括在2θ值為7.9°±0.2、11.3°±0.2°、12.4°±0.2°、13.7°±0.2°、15.8°±0.2°、17.3°±0.2°、18.5°±0.2°、18.7°±0.2°、18.9°±0.2°、19.6°±0.2°、21.2°±0.2°、21.5°±0.2°、22.1°±0.2°、23.1°±0.2°、25.0°±0.2°及33.2°±0.2°處之特徵峰。
於一具體實施態樣中,該X射線繞射圖案係如第1圖所示。
本發明之製法於合成粗產物階段時即具有相當高的純度,不須額外的純化步驟即可繼續進行後續反應,相較於先前技術而言,製程步驟減少、成本相對較低,且反應過程中之酸濃度、溫度、反應時間等參數,皆優於先前技術,並能維持良好的產率。另,本發明之ribociclib succinate之結晶型具有優異的儲存穩定性,於一定時間內不會發生變質。
第1圖係本發明實施例之ribociclib succinate的X射線繞射(XRD)圖譜。
第2圖係本發明實施例之ribociclib succinate的示差掃描熱量計(DSC)分析圖譜。
第3圖係本發明實施例之ribociclib succinate的熱重分析(TGA)圖譜。
第4圖係本發明實施例之ribociclib succinate經穩定性測試前後之XRD圖譜。
以下的具體實施態樣用以說明本發明之揭露內容,在閱讀本說明書之揭露內容以後,本技術領域中具有通常知識者能輕易地理解其優點及功效。
於一具體實施態樣中,該式II所示之化合物可以與三苯基鹵化甲烷反應,以鍵結三苯甲基於式II所示之化合物中哌嗪上的氮上。該三苯基鹵化甲烷例如三苯氯甲烷(Triphenylmethyl chloride,TrCl)。
於一具體實施態樣中,該式II所示之化合物與三苯基鹵化甲烷反應時,添加鹼,該鹼例如三乙基胺(Triethylamine)、三甲基胺(Trimethyl amine)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(N,N-dimethylpyridin-4-amine)、吡啶(pyridine)等,但不限於此。
該式VII所示之化合物可以進一步形成式VIII所示之琥珀酸鹽化合物。
於一具體實施態樣中,該式IV所示之化合物與式V所示之化合物進行反應時,該式V所示之化合物中之X可以為氟、氯、溴或碘,例如當X為氯時,式V所示之化合物為2-氯-7-環戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺;當X為溴時,式V所示之化合物為2-溴-7-環戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺。
於一具體實施態樣中,將該式VI所示之化合物轉化以脫去哌嗪的氮上的三苯甲基時,添加酸,該酸可以為鹽酸、硫酸等無機酸或為有機酸,該鹽酸之當量濃度較佳係低於6N,例如可以為2N
之鹽酸,該硫酸之濃度可為20至60%,該有機酸例如三氟乙酸,但不限於此。
本發明之式VIII所示之琥珀酸鹽化合物結晶型的製備,係將該式VII所示之化合物與琥珀酸進行反應,以得到式VIII所示之琥珀酸鹽化合物。具體而言,該式VII所示之化合物係於乙醇中與琥珀酸進行反應,使式VIII所示之琥珀酸鹽化合物結晶,該乙醇例如為60至95%之乙醇,且以X射線繞射分析所得之圖案具有複數個特徵峰,包括在2θ值為8.9°±0.2°、11.0°±0.2°、13.0°±0.2°、13.8°±0.2°及20.1°±0.2°處之特徵峰。測試結果亦顯示本發明之式VIII所示之琥珀酸鹽化合物的結晶型具有優異的儲存穩定性。
本發明透過實施例之示例來說明細節。不過,本發明之詮釋不應當被限制於以下實施例之闡述。
製備式II所示之化合物,1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪
於正丁醇(n-BuOH;800g)中,使式I所示之化合物(5-氯-2-硝基吡啶;200g),在室溫(22至28℃)攪拌下與哌嗪(163g)混合,使反應加熱至95至100℃並持續8至10小時。待反應完全後,將所得漿液冷卻至室溫且攪拌至少2小時後過濾,所得之濾餅
使用正丁醇沖洗。進行乾燥程序,得到式II所示之化合物235.1g,產率為89.5%。
製備式III所示之化合物,1-(6-硝基吡啶-3-基)-4-(三苯甲基)哌嗪
於二氯甲烷(CH2Cl2;1200g)中,使式II所示之化合物(80.0g,1.0eq.)在室溫攪拌下與三苯氯甲烷(TrCl;112.53g,1.05eq.)混合,再使反應冷卻至0至10℃後,將溶於二氯甲烷(280g)之三乙基胺(TEA;78g,2.0eq.)緩緩滴入反應系統中,添加完成後回溫至室溫並持續反應2至4小時。之後加入二氯甲烷(560g)及水(400g)攪拌1小時。將所得之兩相混合物過濾後,靜置使混合物相分離。取有機層,混入甲苯,於常壓下蒸除二氯甲烷,再混入甲苯,經過濾後以甲苯清洗,乾燥後得到式III所示之化合物155.11g,產率為86.0%。
製備式IV所示之化合物,5-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺
於二氯甲烷(2068g)中,使式III所示之化合物(87.44g)在室溫攪拌下加入5% Pd/C(8.62g),接著在壓力為1.0至1.5kg/cm2的條件下進行氫化反應6至8小時。待反應完全後,於常壓下蒸除二氯甲烷,滴入甲苯攪拌,再冷卻至10±2℃維持4至6小時。之後過濾,並以甲苯清洗,乾燥後得到式IV所示之化合物71.26g,產率為89.1%。
製備式VI所示之化合物,7-環戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺
依序混合2-氯-7-環戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(6.89g)、式IV所示之化合物(10g)、Pd(OAc)2(0.103g)、2,2’-雙二苯膦基-1,1’-聯萘(BINAP;0.579g)、水(0.4g)以及
丁酮(MEK;66.14g),於室溫氮氣下攪拌30分鐘,再加入Cs2CO3(12.40g)攪拌30分鐘,而後加熱迴流12小時。待反應完成後,緩緩加入水,使溫度降至45至55℃並持續攪拌30分鐘,之後滴加庚烷(Heptanes;55.12g)並持續攪拌1小時,再回溫至室溫攪拌8至12小時。過濾後以MEK清洗,乾燥後得到式VI所示之化合物14.25g,產率為88.6%。
製備式VII所示之化合物,ribociclib
於室溫下混合式VI所示之化合物(106g)及2N HCl(848g)並攪拌1小時,再加入甲苯(Toluene)攪拌1小時,過濾後靜置。待混合液分層後取水層,於該水層中加入甲苯,充分混合後靜置,待混合液分層後再取水層,並降溫至0至5℃。滴入10% NaOH(aq)以調整pH值至12.5,並於4至10℃下攪拌12至15小時,經過濾後得到固體。將該濕潤固體加入848g的NaCl(aq),於室溫下攪拌至少1小時,過濾並乾燥後得到式VII所示之化合物60.85g,產率為89.5%,純度>99.9%。
上述結果顯示,以本發明之製備方法所製成的ribociclib粗產品ribociclib可超過99.9%,而不純物極少,顯示本發明方法所製
得的產物具有相當高的純度,不須額外的純化步驟即可繼續進行後續反應。
製備式VIII所示之琥珀酸鹽化合物,ribociclib succinate
將式VII所示之化合物(10.22g,1.0eq.)加至95% EtOH(150g)中並於室溫下攪拌,再加入琥珀酸(Succinic acid;5.98g)後加熱回流30分鐘,降溫後過濾,再降溫至4至10℃攪拌至少12至16小時,過濾後以95% EtOH清洗,乾燥後得到式VIII所示之琥珀酸鹽化合物10g,產率78.7%。
測試例1:X射線繞射(XRD)分析
將所製得之VIII所示之琥珀酸鹽化合物進行XRD分析,參數為:1.5406埃波長之Cu-Kα1射線、40kV之電壓、40mA之電流、4至40°之掃瞄範圍(2θ)、0.02°之步長以及0.5秒之停留時間。所得之XRD圖案如第1圖所示。
根據第1圖,顯示本發明之式VIII所示之琥珀酸鹽化合物(ribociclib succinate)之晶型具有複數個特徵峰,其中相對強度大於10%之各特徵峰係如下表一所示。
測試例2:化學計量分析
將所製得之VIII所示之琥珀酸鹽化合物以化學計量分析。先秤取式VIII所示之琥珀酸鹽化合物100mg作為樣本加入燒瓶中,使其溶於50ml的50%乙腈中並混合均勻。以0.1N NaOH(aq)滴定並利用Metrohm自動滴定儀或當量點確定滴定終點,執行空白測試及必要的校正後,進行重複樣本測試,係以下式IX計算VIII所示之琥珀酸鹽化合物中琥珀酸的含量(%)。
其中,f0.1N NaOH係0.1N NaOH之因子,VSPL係樣本之滴定劑量(ml),WSPL係樣本之重量(mg),KF係樣本之水含量。
由重複樣本測試之結果顯示,平均琥珀酸含量(%)係介於21.49%至21.57%之間,表示本發明所製得之VIII所示之琥珀酸鹽化合物(ribociclib succinate)中,ribociclib與琥珀酸之化學計量比(stoichiometric ratio of ribociclib to succinate)為1:1。
測試例3:示差掃描熱量計(DSC)分析
將所製得之VIII所示之琥珀酸鹽化合物進行DSC分析,其中儀器為Mettler_Toledo DSC 2 STARe system,分析4.03mg樣本,參數:起始溫度:100.0°C,以10.00K/min升溫至300.0℃。DSC圖譜如第2圖所示,其分析之結果如下表二。
測試例4:熱重分析(TGA)
將所製得之VIII所示之琥珀酸鹽化合物進行TGA,其中儀器為Mettler Toledo TGA1 STARe system,分析20.484mg樣本,參數:起始溫度:25.0℃,以5.00K/min升溫至300.0℃,N2 40.0ml/min。TGA圖譜如第3圖所示,其分析之結果如下表三。
測試例5:穩定性測試
將所製得之VIII所示之琥珀酸鹽化合物進行儲存穩定性測試。將製得之VIII所示之琥珀酸鹽化合物置於雙層塑膠袋,以氮氣充填後束帶封口,於室溫下無濕度控制儲存。大致經過九個半月後,利用XRD分析(參考測試例1),並與儲存前的XRD圖譜比對,其結果如第4圖所示,其中上半部為儲存前的XRD圖譜,下半部為九個半月儲存後XRD圖譜。第4圖顯示兩者並無顯著差異,此表示該晶型相當穩定且不易劣化。
比較例:如WO 2012/064805 A實施例3之3.2
混合式A3所示之化合物(1g)與甲苯(6g)混合,冷卻後加入6N HCl水溶液(8g),回溫至室溫(25±3℃)並反應30分鐘。混入1N HCl水溶液攪拌5分鐘後過濾,靜置至相分離。收集水層,冷卻並以50%氫氧化鈉水溶液調整pH至3.2±0.3。
加入矽-硫醇官能化矽藻土(Si-Thiol functionalized silica gel),溫度維持於50±3℃攪拌3小時後濾除矽藻土,以水潤洗,重複此步驟2次。冷卻濾液並以50%氫氧化鈉水溶液調整pH至12.5±0.5。回溫至室溫攪拌至少6小時,過濾後以水潤洗,所得固體於60℃下至少烘乾16小時,得到式VII所示之化合物,純度97.8%。
上述比較例顯示,在室溫下即使水解反應時間僅有30分鐘,仍會在該條件下產生諸如甲醯胺類或甲基甲醯胺類的水解副產物,致使產物的純度僅達97-98%之間,倘若將時間拉長,雖可提升產率,但亦可合理預期會生成更多該些水解副產物,而導致純度更加下降,進而需要更多的純化步驟;反觀本發明使用三苯基甲基作為哌嗪之保護基,因可用較弱的水解條件且無需過長的水解時間,大幅降低上述水解副產物生成的可能性,而可獲得>99.9%純度的產物,無需進一步的純化步驟即可直接用於形成琥珀酸鹽,明顯降低整體反應時間、成本,提升產品品質。
Claims (7)
- 如申請專利範圍第1項所述之方法,其中,該轉化係將該式VI所示之化合物與酸進行反應,以得到該式VII所示之化合物。
- 如申請專利範圍第2項所述之方法,其中,該酸係鹽酸、硫酸或三氟乙酸。
- 如申請專利範圍第3項所述之方法,其中,該反應係於低於40℃下進行,且當該酸為鹽酸時之當量濃度係低於6N。
- 如申請專利範圍第2項所述之方法,其中,該式VII所示之化合物的純度係大於99.5%。
- 如申請專利範圍第6項所述之方法,其中,該式VII所示之化合物係於乙醇中與琥珀酸進行反應。
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WO2019082143A1 (en) * | 2017-10-27 | 2019-05-02 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF RIBOCICLIB AND ITS SALTS |
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