TWI704345B - 電化學感測器、系統及方法 - Google Patents

Abstract

一種標記控制液，用以供一電化學感測器進行測試，使該電化學感測器自動地區別該標記控制液與一使用者樣本。標記控制液包含一緩衝劑、一已知且預定濃度的待分析物及一標記化合物，標記化合物能夠在一辨識用電壓下進行一電化學反應，且產生相異於該待分析物的電流。

Description

電化學感測器、系統及方法

本發明係關於一種電化學感測器、系統及方法，尤其關於一種能夠自動地辨識檢體及控制液的電化學感測器、系統及方法。

圖1顯示習知電化學感測系統之功能方塊圖。電化學感測系統100包含至少一電化學測試片110及電化學感測器200。電化學感測器200包含一兩個接觸點211及212、一參考電壓源220、一電流電壓轉換電路230、一類比數位轉換電路240、一處理器250及一顯示器260。於一實施例中，還可以更包含一計時器(timer)270。接觸點211及212分別為參考電極接觸點及工作電極接觸點。參考電極接觸點211用以電連接電化學測試片110的參考電極11a，工作電極接觸點212用以電連接電化學測試片110的工作電極11b。參考電壓源220可以為接地端。參考電極11a透過參考電極接觸點211電連接參考電壓源220，工作電極11b透過工作電極接觸點212電連接電流電壓轉換電路230、類比數位轉換電路240及處理器250。顯示器260電連接處理器250。計時器270用以計數並決定一時間。

進行量測時，將電化學測試片110插入於電化學感測器200中，使電化學測試片110的參考電極11a與工作電極11b間產生一電壓差，藉以量測到一電流。類比數位轉換電路240及電流電壓轉換電路230將前述電流轉換成處理器250能夠處理的信號，並依據前述信號計算出一生理資訊量測值。更具體而言，當電化學感測器200為一血糖機，且電化學測試片110為一血糖測試片時，前述生理資訊量測值可以為一血糖濃度量測值。於操作時，使用者將電化學測試片110插入於電化學感測器200中，並將血液滴於電化學測試片110上，使血液能夠流入電化學測試片110的一微流道中，使電化學測試片110的參考電極11a與工作電極11b間產生一電壓差，藉以量測到流過血液的電流。

然而，由於製造批次間的製程差異，使得電化學測試片110中的化學試劑層(血糖試片時為用於葡萄糖之酵素，例如葡萄糖氧化酶或葡萄糖脫氫酵素等)有差異，而產生測量偏差。感測器亦會有測量準確性的差異，這也會造成測量偏差。此外，測量偏差也有可能源自使用者的不適當操作。

因此，需要在預定的間隔期間或不適當操作，執行感測系統100的品管程序，以便偵測並且了解感測系統100之測量誤差是否超出品質規範。用於這些目的，感測系統100之製造廠商提出控制液，用於與感測系統100一起使用。控制液通常由水性、且含有緩衝劑及一已知且預定濃度的待分析物之溶液所構成。

當以控制液進行一測試時，大部份電化學感測器200需要使用者執行一啟始測試協定，例如輸入一特定碼或壓按電化學感測器200上之特別的按鈕或按鍵。此啟始協定，會通知電化學感測器200此次的測量樣本是控制液而不是一實際病人樣本。並且在必要時，使用者將基於該控制液的測試結果，即時地回饋給客服窗口進行電化學感測器更換作業。

當使用控制液測量時，若使用者未能正確地執行啟始協定，會使電化學感測器200錯誤地將該結果當作使用者的生理值(例如血糖值)，會造成使用者之測試記錄不真實。此外，也無法正確地評估電化學感測器200目前的狀況是否仍符合品質規範。

因此，依據習知技術之電化學感測方法尚存在有更一步改善的空間，而需要一種能夠自動辨識控制液及待測檢體的方法，藉以避免人為的誤操作。

本發明一實施例之目的在於，提供一種標記控制液、電化學感測系統及電化學感測方法，其能夠區別標記控制液與使用者樣本。

依據本發明一實施例，一種標記控制液，用以供一電化學感測器進行測試，使該電化學感測器自動地區別該標記控制液與一使用者樣本。標記 控制液包含一緩衝劑、一已知且預定濃度的待分析物及一標記化合物，標記化合物為鹽類，且能夠在一辨識用電壓下進行一電化學反應，且產生相異於該待分析物的電流。

依據本發明一實施例，一種電化學感測系統包含一標記控制液、一電化學測試片及一電化學感測器。標記控制液包含一緩衝劑、一已知且預定濃度的待分析物及一標記化合物，且標記化合物為鹽類。電化學測試片用以接受該標記控制液。電化學感測器用以電連接該電化學測試片，藉以測試該標記控制液及該使用者樣本，藉以自動地區別一標記控制液及一使用者樣本。

依據本發明一實施例，一種電化學感測方法，用以自動地區別一標記控制液與一使用者樣本，其包含以下步驟。(a)提供一電化學測試片，其包含：隔開之一工作電極及一參考電極。(b)將一標記控制液導入該電化學測試片，該標記控制液含有一緩衝劑、一已知且預定濃度的待分析物及一標記化合物，且標記化合物為鹽類。(c)施加一第一電壓至該電化學測試片，並測量來自該電化學測試片的一第一電特性。(d)施加一第二電壓至該電化學測試片，並測量來自該電化學測試片的一第二電特性。(e)依據一辨識用演算法分析該第二電特性，並且決定該標記控制液是否存在。較佳的情況是，更包含(f)利用該第一電特性，決定待分析物的濃度。

於一實施例中，該分析該第二電特性的步驟包含：求得該第二電特性 的一峰值或一端值，並當判斷該第二電特性的該峰值或該端值，大於一臨界值時，辨識為該標記控制液。

於一實施例中，該分析該第二電特性的步驟包含：決定該第二電特性的波形的一量測特徵，並且比較該量測特徵及一預設特徵，決定該標記控制液是否存在。

於一實施例中，標記化合物為鹽類。較佳的情況是，標記化合物為雙極性、能夠調整酸鹹值(pH值)、同時亦能夠參與電化學反應的化合物。更佳的情況是，該鹽類為三羥甲基氨基甲烷或其異構物及衍生物。於一實施例中，三羥甲基氨基甲烷或其異構物及衍生物，可以為2,2-雙(羥甲基)-2,2',2"-次氮基三乙醇。

依據本發明一實施例，當正常的檢體被測試時，識別為正常檢體，對量測結果進行記錄及測試數值的顯示。當標記控制液被測試時，能夠識別出標記控制液，隨後進行感測器的校正。於一實施例中，還能夠自動地辨識檢體及標記控制液，進而避免人為的誤操作，而造成資料的錯誤判別。

100‧‧‧感測系統

110‧‧‧電化學測試片

11a‧‧‧參考電極

11b‧‧‧工作電極

11c‧‧‧反應區

200‧‧‧電化學感測器

211‧‧‧接觸點

212‧‧‧接觸點

220‧‧‧參考電壓源

230‧‧‧電流電壓轉換電路

240‧‧‧類比數位轉換電路

250‧‧‧處理器

260‧‧‧顯示器

270‧‧‧計時器

300‧‧‧電化學感測系統

320‧‧‧電化學感測器

330‧‧‧標記控制液

350‧‧‧處理單元

351‧‧‧處理器

352‧‧‧辨識單元

圖1顯示習知電化學感測器之功能方塊圖。

圖2顯示實施例及比較例之循環伏安法(cyclic voltammetry，CV)的 曲線圖。

圖3顯示本發明一實施例之電化學感測器之功能方塊圖。

圖4顯示實施例及比較例之電流測定分析(Amperometry Analysis)的曲線圖。

依據本發明一實施例，提供一種電化學感測方法，能夠自動地辨識檢體及控制液，進而避免人為的誤操作，而造成資料的錯誤判別。

於本發明一實施例中，提出一種標記控制液，其是由於傳統控制液中，添加有標記化合物(marker)製得。傳統控制液可以為一目前已知或未來發展的控制液，其通常由水性、且含有緩衝劑及一已知且預定濃度的待分析物之溶液所構成。更具體而言，標記控制液包含一緩衝劑、一已知且預定濃度的待分析物及一標記化合物。為驗證本發明之標記控制液的功效，發明人進行多組實驗，所得實驗結果顯示於圖2中。實施例與比較例，各別對應的兩組分別使用相同的傳統控制液，差異在於實施例額外於傳統控制液中添加有標記化合物(亦即使用標記控制液)。

於一實施例中，標記化合物可以為一鹽類。於一實施例中，標記化合物為雙極性、能夠調整酸鹼值(pH值)、同時亦能夠參與電化學反應的化合物。較佳的情況是，該鹽類可以為三羥甲基氨基甲烷(Tris(hydroxymethyl) aminomethane)其分子式為C₄H₁₁NO₃；或其異構物及衍生物。更具體而言，可以為2,2-雙(羥甲基)-2,2',2"-次氮基三乙醇(2,2-Bis(Hydroxymethyl)-2,2',2”-Nitrilotriethanol)，其分子式為C₈H₁₉NO₅。。

圖2顯示實施例及比較例之循環伏安法(cyclic voltammetry，CV)的曲線圖。循環伏安法(cyclic voltammetry，CV)是改變電位以得到氧化還原電流方向之方法。主要是以施加一循環電位的方式來進行，從一起始電位以固定速率施加到一終點電位，再以相同速率改變回起始電位，此為一個循環。如圖2所示，各實施例的給電方式為以-0.8V為起始電位，每間隔一預定時間例如0.1秒增加0.1V，0.8V為終點電位，依據前述給電方式，能夠得到如圖2所示的CV曲線圖。

圖2顯示了同一實施例之多次電壓循環的CV曲線SM1、SM2及SM3；以及同一比較例之多次(5個segment)電壓循環的CV曲線S1、S2及S3。如圖2所示，可以看出各組的該些CV曲線的後半部會有明顯差異，詳言之，CV曲線SM1-SM3的後半部的電流皆明顯高於曲線S1-S3的後半部的電流。更具體而言，利用CV曲線的某一電壓後之電流的大小，即可看出標記控制液及傳統控制液有明顯差異。應注意的是，具有係為鹽類的標記化合物的CV曲線，在電壓大於0.7左右有明顯高起的趨勢，使得標記控制液及傳統控制液差異更為明顯，因此能夠利用該些差異區隔出標記控制液與傳統控制液。如上述，可以證實將鹽類作為標記化合物，能有效區別標記控制液與傳統控制液。在實際應用時，傳統控制液可以視為人體的血液，如此電化 學感測器320即可自動地識別出標記控制液及血液(傳統控制液)。

圖3顯示本發明一實施例之電化學感測器之功能方塊圖。如圖3所示，於一實施例中，電化學感測系統300包含一標記控制液330、一電化學測試片110及電化學感測器320。電化學測試片100包含隔開之一工作電極11b、一參考電極11a及一含有特定用於待分析物且作為氧化還原試劑的酵素。操作時，將標記控制液330置入於電化學測試片110的一反應區11c內，再利用電化學感測器320進行檢測。電化學感測器320包含一兩個接觸點211及212、一參考電壓源220、一電流電壓轉換電路230、一類比數位轉換電路240、一處理單元350及一顯示器260。處理單元350包含一處理器351及一辨識單元352。於一實施例中，辨識單元352可以為一儲存有一辨識演算法的程式，並由處理器351執行。於一實施例中，辨識單元352亦可以為已包含有辨識演算法的晶片。

在操作時，處理單元350的辨識單元352，可以利用一辨識演算法來辨識出標記控制液330。當辨識出標記控制液330時，電化學感測系統300求得標記控制液330中的待分析物數值(例如血糖)，隨後再利用該待分析物數值，對電化學感測系統300的測量演算法或測量參數進行校正。

圖4顯示實施例及比較例之電流測定分析(Amperometry Analysis)的曲線圖。如圖4所示，依本發明一實施例的電化學感測方法，包含待分析物量測步驟及控制液辨識步驟。在進行量測時，以量測血糖為例，先利用一 組量測用電壓進行待分析物量測步驟，如圖4所示之血糖量測區域，曲線SM及曲線S大致上重疊，因此實施例及比較例可以得到相同的血糖值，由此得知標記控制液310的標記化合物不會妨礙血糖的測量。於圖4實施例中，量測用電壓為0.3V且持續15秒，於其他實施例中，亦可以為持續4秒，較佳地亦可以為持續3秒。

隨後，再利用另一組辨識用電壓進行控制液辨識步驟。於圖4實施例中，辨識用電壓可以為1.7V且持續(27-15)12秒。於一實施例中，亦可以為1.7V~0.6V且持續12秒。於其他實施例中，亦可以為1.2V~0.7V且持續1秒，較佳地亦可以為1V~0.8V且持續0.5秒。如圖4所示之控制液辨識區域，在控制液辨識區域的曲線SM及曲線S的電流值，有著明顯的差異，因此可以電化學感測系統300，比較在控制液辨識區域的曲線SM及曲線S的電流值，來辨識出標記控制液。更具體而言，可以利用一辨識演算法來辨識出標記控制液。由圖4可以得知，依本發明一實施例之標記控制液310的標記化合物，不會妨礙血糖的測量，同時能夠與傳統控制液產生差異，以供電化學感測系統300區別。

再請參照圖4，當電化學感測系統300從量測用電壓切換至辨識用電壓時，亦即控制液辨識步驟的開始時，曲線的值最高。如圖4所示，曲線SM的峰值P1大於曲線S的峰值P2，因此辨識演算法可以設定為當曲線的峰值大於一臨界值時，則辨識為標記控制液。於一實施例中，在控制液辨識步驟的未端時，曲線的值會趨向平穩，而且曲線SM的端值E2大於曲線S的端值 E1，因此辨識演算法可以設定為當曲線的端值大於一臨界值時，則辨識為標記控制液。於一實施例中，辨識演算法亦可以設定為當曲線的峰值大於一臨界值且曲線的端值大於一臨界值時，則辨識為標記控制液。

前述判斷峰值或端值是否大於臨界值的辨識演算法，誤判現象還有更進一步改善的空間，為了更進一步提高辨識的正確率。於一實施例中，可以透過比對波形的方式來進行。如圖4所示，控制液辨識步驟的開始期間，例如15秒至17秒間，曲線SM及曲線S的波形有著明顯的差異。較佳地，可以比對開始1秒(15秒至16秒間)內的曲線SM及曲線S的波形。更佳的情況是，比對開始0.5秒內的曲線SM及曲線S的波形。

於一實施例中，依據曲線S的波形決定一預設特徵。並依據曲線SM的波形決定一量測特徵，當量測特徵相異於該預設特徵時，辯識出標記控制液。較佳的情況是，可以進行多組傳統控制液或多組之實際血液的實驗，多得多條的曲線S，並依據該些曲線S的波形決定一預設特徵，如此可以獲得正常血液之波形的預設特徵的範圍或平均，藉以排除極端狀態。

更詳言之，於一實施例中，可以取得曲線S的一關係式，來決定辨識用參數或預設特徵。較佳的情況是，取得一預定期間(可以不取所有的數值)內的曲線SM及曲線S的一關係式。更具體而言，取得開始後預定期間內多數個離散點的數值，預定期間可以為例如1秒，較佳地0.5秒，舉例而言，可以於0秒後，每間隔0.05(10個點)或0.01秒(50個點)，求得電流值，再 依據該些點來求得辨識用參數或預設特徵。於一實施例中，關係式可以為斜率(y=ax+b)、多項式(y=ax+bz+cw+d)及複迴歸式(Y=β 0+β 1X1+β 2X2+….+β nXn+ε)其一至少一關係式。於一實施例中，可以利用該些關係式中係數作為辨識用參數(或是作為波形特徵)。於一實施例中，可以利用多個曲線S來決定多個參數，並依據該些參數來決定辨識用參數(其可以作為前述預設特徵)。從實驗結果可以得知，採用波形來進行辨識，能夠提高辨識之正確率，誤判率已明顯減少。本發明不限定決定波形之特徵的的數學模式或演算法，只要是利用控制液辨識步驟開始後預定期間內多數個離散點的數值，來決定波形特徵皆可。

於一實施例中，可以將來自多個曲線S的前述預設特徵，儲存於辨識單元352中。於操作時，電化學感測器320從該辨識單元352取得預設特徵，並且比對實際測得之檢體的波形的一量測特徵，並且比較實際測得之該量測特徵及前述預設特徵，決定標記控制液是否存在。

於本發明一實施例中，可以在相同處，例如電壓為0.3V，藉由演算去辨識出檢體(可以為有血球的檢體或沒有血球的檢體)與控制液間的差別。於一實施例中，可以供給多個電位並量測電流曲線，再透過演算去來區隔它們間的差異，加入標記化合物的功效在於提高區隔度。在電流曲線之前部區隔度不高，但是在後部區隔度較高。於一實施例中，也可以僅供給一個電位來進行。本發明不限定電壓，可以依據產品特性或需求而適宜地設定。於本發明一實施例中，依據給電方式，可以在不同電位下測得標記控 制液的表徵，可以利用單一電位來進行，也可以利用多電位來進行。

綜上所述，依據本發明一實施例，當為正常的血液被測試時，識別為正常檢體，進行記錄及測試值的顯示。但是，當為控制液被測試時，能夠識別出控制液，隨後進行感測器的校正。於另一實施例中，當例如為水的液體被測試時，則能辯別出是異常檢體。因此，本發明一實施例的電化學感測方法，能夠自動地辨識檢體及控制液，進而避免人為的誤操作。於另一實施例中，更可以辨識出非正常的檢體，而不進行記錄及並且顯示出錯誤。

110‧‧‧電化學測試片

11a‧‧‧參考電極

11b‧‧‧工作電極

11c‧‧‧反應區

211‧‧‧接觸點

212‧‧‧接觸點

220‧‧‧參考電壓源

230‧‧‧電流電壓轉換電路

240‧‧‧類比數位轉換電路

260‧‧‧顯示器

270‧‧‧計時器

300‧‧‧電化學感測系統

320‧‧‧電化學感測器

330‧‧‧標記控制液

350‧‧‧處理單元

351‧‧‧處理器

352‧‧‧辨識單元

Claims (13)

1. 一種電化學感測器，用以電連接至接受有一標記控制液的該電化學測試片，該標記控制液包含：一緩衝劑；一已知且預定濃度的待分析物；及一標記化合物，能夠在一辨識用電壓下進行該電化學反應，而產生相異於該待分析物的電流，該電化學感測器構成為執行：施加該辨識用電壓至該電化學測試片一預定期間，取得施加該辨識用電壓開始後該預定期間內之多數個離散點的電流數值，再依據該些離散點的電流數值來求得電流的一波形特徵，並且依據該波形特徵，區別出該標記控制液，其中，該電化學感測器更依據該些離散點的電流數值，決定出一關係式，取得該關係式的至少一係數，作為該波形特徵。
2. 如請求項1所述之電化學感測器，其中，該標記化合物為雙極性、能夠調整酸鹹值(pH值)、同時亦能夠參與該電化學反應的化合物，該關係式為斜率、多項式及複迴歸式的關係式中的至少一種。
3. 如請求項2所述之電化學感測器，其中，標記化合物包含一鹽類，該鹽類為三羥甲基氨基甲烷或其異構物及衍生物。
4. 如請求項3所述之電化學感測器，其中，該三羥甲基氨基甲烷或其異構物及衍生物，包含2,2-雙(羥甲基)-2,2',2"-次氮基三乙醇。
5. 一種電化學感測系統，用以測試一樣本，並自動地區別該樣本為一標記控制液或一使用者樣本，該電化學感測系統包含：該標記控制液，包含一緩衝劑、一已知且預定濃度的待分析物及一標記化合物；一電化學測試片，用以接受該樣本；及一電化學感測器，用以電連接該電化學測試片，藉以測試該樣本，並自動地區別該樣本為該標記控制液或該使用者樣本，其中，該電化學感測器施加一第一電壓至該電化學測試片，並測量來自該電化學測試片的一第一電特性，並依據該第一電特性測得該樣本中的該待分析物的一濃度，在取得該第一電特性後，該電化學感測器施加一第二電壓至該電化學測試片一預定期間，該電化學感測器取得施加該第二電壓開始後該預定期間內之多數個離散點的電流數值，再依據該些離散點的電流數值來求得電流的一波形特徵，其中，該電化學感測器更依據該些離散點的電流數值，決定出一關係式，取得該關係式的至少一係數，作為該波形特徵，並且該電化學感測器更依據該波形特徵，區別出該樣本為該標記控制液或該使用者樣本。
6. 如請求項5所述之電化學感測系統，其中，該標記化合物為雙極性、能夠調整酸鹹值(pH值)、同時亦能夠參與一電化學反應的化合物，而且 該電化學感測器儲存一預設特徵，且該電化學感測器更求得該些離散點的電流數值中的一峰值或一端值，並且比較該波形特徵及該預設特徵，當該波形特徵相異於該預設特徵時，且當判斷該峰值或該端值，大於一臨界值時，辯識出該標記控制液。
7. 如請求項6所述之電化學感測系統，其中，該標記化合物包含一鹽類，且該鹽類為三羥甲基氨基甲烷或其異構物及衍生物，而且該關係式為斜率、多項式及複迴歸式的關係式中的至少一種。
8. 如請求項7所述之電化學感測系統，其中，該三羥甲基氨基甲烷或其異構物及衍生物，包含2,2-雙(羥甲基)-2,2',2"-次氮基三乙醇。
9. 一種電化學感測方法，用以測試一樣本，並自動地區別該樣本為一標記控制液或一使用者樣本，其中該標記控制液含有一緩衝劑、一已知且預定濃度的待分析物及一標記化合物，該電化學感測方法包含：(a)提供一電化學測試片，其包含：隔開之一工作電極及一參考電極；(b)將該樣本導入該電化學測試片，；(c)施加一第一電壓至該電化學測試片，並測量來自該電化學測試片的一第一電特性；(d)施加一第二電壓至該電化學測試片一預定期間，取得施加該第二電壓開始後該預定期間內之多數個離散點的電流數值，再依據該些離散點的電流數值來求得電流的一波形特徵，其中，該依據該些離散點的電流數值來求得電流的一波形特徵的步驟包含：依據該些離散點的電流數值，決定出一關係式，取得該關係式的至少一係數，作 為該波形特徵；及(e)依據該波形特徵，決定該樣本為一標記控制液或一使用者樣本；及(f)利用該第一電特性，決定該樣本中的該待分析物的一濃度。
10. 如請求項9所述之電化學感測方法，其中，該標記化合物包含一鹽類，該鹽類為雙極性、能夠調整酸鹹值(pH值)、同時亦能夠參與該電化學反應的化合物，而且該關係式為斜率、多項式及複迴歸式的關係式中的至少一種。
11. 如請求項10所述之電化學感測方法，其中，該鹽類為三羥甲基氨基甲烷或其異構物及衍生物。
12. 如請求項9所述之電化學感測方法，其中，該依據該些離散點的電流數值來求得電流的一波形特徵的步驟包含：求得該些離散點的電流數值中的一峰值或一端值，並且該依據該波形特徵，決定該樣本為一標記控制液或一使用者樣本的步驟包含：取得一預設特徵，比較該波形特徵及該預設特徵，當該波形特徵相異於該預設特徵時，且當判斷該峰值或該端值，大於一臨界值時，辨識該樣本為該標記控制液。
13. 如請求項9所述之電化學感測方法，更包含：測得該標記控制液的一預設特徵，其中，該依據該波形特徵，決定該樣本為一標記控制液或一使用者樣本的步驟包含：比較該該波形特徵及該預設特徵，決定該標記控制液是否存在。

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