TWI668666B - 肝癌分群預測模型、其預測系統以及肝癌分群判斷方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種肝癌分群預測系統，其包含影像擷取單元和非暫態機器可讀媒體。所述非暫態機器可讀媒體儲存程式，當程式由處理單元執行時用以預測受試肝癌患者之分群。所述程式包含參照資料庫取得模組、第一影像前處理模組、特徵選取模組、分類模組、第二影像前處理模組以及比對模組。藉此所述肝癌分群預測系統可用以預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移、受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔以及受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒。
Description
本發明是有關於一種醫療資訊分析模型、系統以及方法，特別是一種肝癌分群預測模型、肝癌分群預測系統以及肝癌分群判斷方法。
肝癌(hepatocellular carcinoma)是指發生於肝臟或從肝臟開始的惡性腫瘤。肝癌的症狀包括肋骨架右側下方的腫塊或疼痛、腹水、黃疸、容易瘀傷、體重減輕以及身體的虛弱。慢性B型肝炎及慢性C型肝炎是引起肝癌的主要原因，約有60%~70%的肝癌是由慢性B型肝炎引起，約20%的肝癌是由慢性C型肝炎所引起的。感染B型肝炎病毒或C型肝炎病毒之後，有一部份人會變成慢性肝炎，慢性肝炎可能會演變為肝硬化，最後再罹患肝癌。
目前之肝癌的確診包括：一、檢測是否罹患慢性B型肝炎或慢性C型肝炎。二、檢驗甲型胎兒蛋白(Alpha-Fetoprotein,AFP)指數是否升高(尤其是高於400ng/dL)。三、電腦斷層掃描、血管攝影或磁振攝影顯現肝
癌的典型影像。上述三者具備二者即可診斷為肝癌，若不易確診者可藉助肝切片診斷。然而，上述確診的方法僅能判斷患者是否罹患肝癌，無法用於做為預測患者的預後狀況，或對於肝癌患者進行分群，以進一步提供更精準的治療方式。
由此可知，習用技術缺乏具有高指標性、較佳靈敏度及可應用於臨床肝癌分群及預後分析之工具，因此，有必要針對習用技術加以改進，以準確預測肝癌患者的預後狀況而改善其致死率。
本發明之一態樣是在提供一種肝癌分群預測模型，其係以下列步驟建立：取得參照資料庫、進行影像前處理步驟、進行特徵選取步驟以及進行分類步驟。所述參照資料庫由複數個參照肝癌患者之複數個參照動脈相電腦斷層影像而建立。影像前處理步驟係圈選所述參照電腦斷層影像中的腫瘤位置以得到參照感興趣區域(ROI)影像。特徵選取步驟係根據所述參照資料庫選取至少一特徵值，所述特徵值包含利用法則(Laws)濾波器分析所述參照感興趣區域影像後的紋理特徵值。分類步驟係將所述特徵值利用監督式學習法訓練達到收斂，以得到所述肝癌分群預測模型。所述肝癌分群預測模型可用以預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移、受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔以及受試肝癌患者是否為帶有肝炎病毒。
本發明之另一態樣是在提供一種肝癌分群判斷方法，其包含下列步驟。提供肝癌分群預測模型，其係以下列步驟建立：取得參照資料庫、進行影像前處理步驟、進行特徵選取步驟以及進行分類步驟。所述參照資料庫由複數個參照肝癌患者之複數個參照動脈相電腦斷層影像而建立。影像前處理步驟係圈選所述參照電腦斷層影像中一腫瘤位置以得到一參照感興趣區域(ROI)影像。特徵選取步驟係根據所述參照資料庫選取至少一特徵值，所述特徵值包含利用法則(Laws)濾波器分析所述參照感興趣區域影像後的紋理特徵值。分類步驟係將所述特徵值利用監督式學習法訓練達到收斂，以得到肝癌分群預測模型。提供受試肝癌患者之目標動脈相電腦斷層影像。圈選所述目標動脈相電腦斷層影像中之腫瘤位置以得到目標感興趣區域影像。利用所述肝癌分群預測模型分析所述目標感興趣區域影像，以判斷受試肝癌患者之腫瘤是否轉移、受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔以及受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒。
本發明之再一態樣是在提供一種肝癌分群預測系統，包含影像擷取單元和非暫態機器可讀媒體。所述影像擷取單元用以取得受試肝癌患者的目標動脈相電腦斷層影像。所述非暫態機器可讀媒體儲存一程式，其中當所述程式由至少一處理單元執行時，所述程式預測受試肝癌患者之分群。所述程式包含參照資料庫取得模組、第一影像前處理模組、特徵選取模組、分類模組、第二影像前處理模組以及比對模組。參照資料庫取得模組用以取得參照資料庫，所述參
照資料庫係由複數個參照肝癌患者之複數個參照動脈相電腦斷層影像而建立。第一影像前處理模組用以圈選所述參照電腦斷層影像中的腫瘤位置以得到參照感興趣區域(ROI)影像。特徵選取模組係根據所述參照資料庫選取至少一特徵值，所述特徵值包含利用法則(Laws)濾波器分析所述參照感興趣區域影像後的紋理特徵值。分類模組用以將所述特徵值利用監督式學習法訓練達到收斂，以得到肝癌分群預測模型。第二影像前處理模組用以圈選目標動脈相電腦斷層影像中的腫瘤位置以得到目標感興趣區域影像。比對模組用以將目標感興趣區域影像以肝癌分群預測模型進行分析，以判斷受試肝癌患者之腫瘤是否轉移、受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔以及受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒。
藉此，本發明提供一種肝癌分群預測模型、一種肝癌分群預測系統以及一種肝癌分群判斷方法，可在肝癌病徵不明顯的疾病初期，藉由個案之醫學影像資料進行自動化且快速的數據分析，輔助醫事人員進行判讀而即早確診。並透過高概率預測腫瘤轉移人體其他位置，預先進行適當照護預防，將有效降低醫療成本與照護支出。此外，可透過非侵入檢驗提高檢驗精準度同時減少檢測項目，降低患者不適感。並可作為醫生用藥的參考與患者療效評估，協助醫生精準用藥，縮短患者試藥期和降低不適感。
上述發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容
並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。
100‧‧‧肝癌分群預測模型之建立步驟
110、120、130、140‧‧‧步驟
200‧‧‧肝癌分群判斷方法
210、220、230、240‧‧‧步驟
300‧‧‧肝癌分群預測系統
400‧‧‧影像擷取單元
500‧‧‧非暫態機器可讀媒體
510‧‧‧參照資料庫取得模組
520‧‧‧第一影像前處理模組
530‧‧‧特徵選取模組
540‧‧‧分類模組
550‧‧‧第二影像前處理模組
560‧‧‧比對模組
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：第1圖繪示依照本發明之一實施方式之一種肝癌分群預測模型之建立步驟流程圖；第2圖繪示依照本發明另一實施方式之一種肝癌分群判斷方法之步驟流程圖；第3圖繪示依照本發明再一實施方式之一種肝癌分群預測系統之方塊圖；第4A圖為建立用於預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移的肝癌分群預測模型的特徵選取值的數量分析結果；第4B圖為用於預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移的肝癌分群預測模型於特徵選取前的接收者操作特徵曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)圖；第4C圖為用於預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移的肝癌分群預測模型經特徵選取後的接收者操作特徵曲線圖；第5A圖為建立用於預測受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔的肝癌分群預測模型的特徵選取值的數量分析結果；第5B圖為用於預測受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔的肝癌分群預測模型於特徵選取前的接收者操作特徵曲線圖；
第5C圖為用於預測受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔的肝癌分群預測模型經特徵選取後的接收者操作特徵曲線圖；第6A圖為建立用於預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒的肝癌分群預測模型的特徵選取值的數量分析結果；第6B圖為用於預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒的肝癌分群預測模型於特徵選取前的接收者操作特徵曲線圖；以及第6C圖為用於預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒的肝癌分群預測模型經特徵選取後的接收者操作特徵曲線圖。
於以下詳細敘述中，為了說明起見，闡述了許多特定的細節以完整地了解在此揭露之實施方式。然而，明顯地，仍有一或多個實施方式可在沒有這些特定細節下執行。
請參照第1圖，繪示依照本發明之一實施方式之一種肝癌分群預測模型之建立步驟100流程圖。本發明之肝癌分群預測模型之建立步驟100包含步驟110、步驟120、步驟130和步驟140，建立後的肝癌分群預測模型可用以預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移、受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔以及受試肝癌患者是否為帶有肝炎病毒，其中所述肝炎病毒可為B型肝炎病毒或C型肝炎病毒。
步驟110是取得參照資料庫，所述參照資料庫由複數個參照肝癌患者之複數個參照動脈相電腦斷層影像而建立。
步驟120是進行影像前處理步驟，係圈選所述參照電腦斷層影像中的腫瘤位置以得到參照感興趣區域(ROI)影像。在圈選參照感興趣區域影像時，因在肝臟多期掃描電腦斷層影像上，於未施打顯影劑時期，肝腫瘤相較於正常組織呈現等低密度(iso-hypodense)，動脈相與靜脈相皆呈現高密度(hypodense)，因此藉由影像強度隨血流灌注時期的變化而定義出腫瘤邊界並手動圈選出來。
步驟130是進行特徵選取步驟，係根據所述參照資料庫選取至少一特徵值，所述特徵值包含利用法則(Laws)濾波器分析所述參照感興趣區域影像後的紋理特徵值。其中法則(Laws)濾波器為一紋理量測方法，其係建立代表強度(L)、邊緣(E)及斑點(S)的三個一維核心向量，在三個軸向上選定各自核心向量進行捲積運算，可得27(33)種計算結果，由其結果再計算各式影像特徵值。
當肝癌分群預測模型用以預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移時，所述紋理特徵值可包含參照感興趣區域影像的整體強度數值(total gray-level value,TGV)、對比度(contrast)、平均值(mean)、熵值(entropy)和均質度(homogeneity)。較佳地，所選取的特徵值可更包含利用小波(Wavelet)濾波器計算參照感興趣區域影像的均質度，以及利用相鄰灰度等級差異矩陣(Neighborhood Gray Tone
Difference Matrix,NGTDM)濾波器計算參照感興趣區域影像的粗糙度(coarseness)。其中小波濾波器採用低通濾波(Lowpass,L)與高通濾波(Highpass,H)在不同軸向進行訊號拆解，獲得8(23)種結果，再藉由其捲積結果進行灰階強度直方圖統計，由此統計結果加以計算影像的均質度作為特徵參數。相鄰灰度等級差異矩陣濾波器用於描述影像強度隨空間的變化以及變化強度，其中粗糙度是計算每個體素(voxel)與鄰近體素的平均差異量同時也是代表空間變化率，即較高的粗糙度表示具有較低的空間變化率且具有相對均勻的紋理特徵。
當肝癌分群預測模型用以預測受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔時，所述紋理特徵值可包含參照感興趣區域影像的均質度和對比度。較佳地，所選取的特徵值可更包含利用灰階共現矩陣(Gary level co-occurrence matrix,GLCM)濾波器計算參照感興趣區域影像的相互關度(correlation)。灰階共現矩陣濾波器為一將影像進行灰階強度機率分布統計與灰階強度幾何分佈之分析方法。利用建立好的灰階共現矩陣，可計算各個體素(voxel)與其鄰近體素之間的相互關度，所述相互關度之數值介於-1至1之間。
當肝癌分群預測模型用以預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒時，所述紋理特徵值可包含參照感興趣區域影像的均質度。較佳地，所選取的特徵值可更包含利用高斯拉普拉斯運算(Laplacian of Gaussian,LoG)濾波器計算
參照感興趣區域影像的最小值(min)和均質度。高斯拉普拉斯運算濾波器為先採用拉普拉斯運算子對影像進行處理再接續使用高斯運算子達到邊緣強化之帶通濾波器。數值0.5及1.0為調控高斯曲線之標準差參數，由其運算結果挑選出最小值與均質度作為重要特徵參數。
步驟140是進行分類步驟，係將所述特徵值利用監督式學習法訓練達到收斂，以得到所述肝癌分群預測模型。監督式學習演算法的效能會受到輸入特徵的數量以及其關聯性的影響，特徵選取主要是用來自原始特徵集中挑選出有助於辨識結果的特徵子集，而特徵的選取將會影響最後的分類結果。進一步地說，分類步驟係同時輸入特徵值和多組參照感興趣區域影像，並利用監督式學習法訓練達到收斂以得到肝癌分群預測模型。所述監督式學習法可為差距分析(Gap analysis)、支持向量機(Support vector Machine,SVM)、信息增益屬性評估方法(information gain attribute evaluation,IGAE)或上述方法的組合。較佳地，所述監督式學習法可為支持向量機。建立的肝癌分群預測模型可透過不同醫學影像組合，對受試肝癌患者進行預測。進一步更可以結合參照肝癌患者的數據資料庫，加上年齡，性別，病史與生理指標(如血壓、心律)等資料，對受試肝癌患者進行更精準的預測。
請參照第2圖，繪示依照本發明另一實施方式之一種肝癌分群判斷方法200之步驟流程圖。本發明之肝癌分
群判斷方法200包含步驟210、步驟220、步驟230和步驟240。
步驟210是提供肝癌分群預測模型，而肝癌分群預測模型係經由前述步驟110至步驟140所建立。
步驟220是提供受試肝癌患者之目標動脈相電腦斷層影像。
步驟230是圈選目標動脈相電腦斷層影像中的腫瘤位置以得到目標感興趣區域影像。在圈選參照感興趣區域影像時，可藉由影像強度隨血流灌注時期的變化而定義出腫瘤邊界並手動圈選出來。
步驟240是利用所述肝癌分群預測模型分析目標感興趣區域影像，以判斷受試肝癌患者之腫瘤是否轉移、受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔以及受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒。其中受試肝癌患者之腫瘤是否轉移之評估時間為5年內，肝炎病毒為B型肝炎病毒或C型肝炎病毒。
請再參照第3圖，繪示依照本發明再一實施方式之一種肝癌分群預測系統300之方塊圖。本發明之肝癌分群預測系統300包含影像擷取單元400和非暫態機器可讀媒體500。肝癌分群預測系統300可用以預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移、受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔以及受試肝癌患者是否為帶有肝炎病毒，其中所述肝炎病毒可為B型肝炎病毒或C型肝炎病毒。
影像擷取單元400用以擷取參照肝癌患者之參照動脈相電腦斷層影像，以及擷取受試肝癌患者之目標動脈
相電腦斷層影像。影像擷取單元可為一穿透影像掃描機，較佳地，可為一電腦斷層掃描儀。
非暫態機器可讀媒體500儲存一程式，其中當所述程式由至少一處理單元執行時，所述程式預測受試肝癌患者之分群。所述程式包含參照資料庫取得模組510、第一影像前處理模組520、特徵選取模組530、分類模組540、第二影像前處理模組550以及比對模組560。
參照資料庫取得模組510用以取得參照資料庫，所述參照資料庫係由複數個參照肝癌患者之複數個參照動脈相電腦斷層影像而建立。
第一影像前處理模組520用以圈選所述參照電腦斷層影像中的腫瘤位置以得到參照感興趣區域(ROI)影像。
特徵選取模組530係根據所述參照資料庫選取至少一特徵值，所述特徵值包含利用法則(Laws)濾波器分析所述參照感興趣區域影像後的紋理特徵值。當肝癌分群預測模型用以預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移時，所述紋理特徵值可包含參照感興趣區域影像的整體強度數值、對比度、平均值、熵值和均質度。較佳地，所選取的特徵值可更包含利用小波濾波器計算參照感興趣區域影像的均質度，以及利用相鄰灰度等級差異矩陣濾波器計算參照感興趣區域影像的粗糙度。當肝癌分群預測模型用以預測受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔時，所述紋理特徵值可包含參照感興趣區域影像的均質度和對比度。較佳地，所選取的特徵值可
更包含利用灰階共現矩陣濾波器計算參照感興趣區域影像的相互關度。當肝癌分群預測模型用以預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒時，所述紋理特徵值可包含參照感興趣區域影像的均質度。較佳地，所選取的特徵值可更包含利用高斯拉普拉斯運算濾波器計算參照感興趣區域影像的最小值和均質度。
分類模組540用以將所述特徵值利用監督式學習法訓練達到收斂，以得到肝癌分群預測模型。所述監督式學習法可為差距分析、支持向量機、信息增益屬性評估方法或上述方法的組合。較佳地，所述監督式學習法可為支持向量機。
第二影像前處理模組550用以圈選目標動脈相電腦斷層影像中的腫瘤位置以得到目標感興趣區域影像。在圈選參照感興趣區域影像時，可藉由影像強度隨血流灌注時期的變化而定義出腫瘤邊界並手動圈選出來。
比對模組560用以將目標感興趣區域影像以肝癌分群預測模型進行分析，以判斷受試肝癌患者之腫瘤是否轉移、受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔以及受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒。
本發明所使用的參照資料庫為中國醫藥大學暨附設醫院所蒐集的回溯性肝癌影像資料，其中包含受試者的動脈相電腦斷層影像，為經中國醫藥大學暨附設醫院研究倫
理委員會(China Medical University & Hospital Research Ethics Committee)核准之臨床試驗計劃，其編號為：NA/CMUH106-REC1-072。受試者為肝癌患者，本臨床試驗計畫亦對患者的情況進行追蹤，追蹤時間長達五年。
於本試驗例中，需先建立用於預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移的肝癌分群預測模型。首先，取得試驗例一中的參照資料庫，其係由參照肝癌患者之複數個參照動脈相電腦斷層影像所建立，並進一步結合參照肝癌患者的數據資料庫，選出在5年內具有肝癌轉移狀況的參照肝癌患者。再依據影像強度圈選所述參照電腦斷層影像中的腫瘤位置以得到參照感興趣區域(ROI)影像。接著，根據所述參照資料庫選取至少一特徵值，特徵值的選取係利用支持向量機並透過分層交叉驗證方法(Stratified K-fold)進行交叉驗證(cross-validation)，以確定特徵選取的數量和所選取的特徵值。再同時將確定的特徵值以及多組參照感興趣區域影像輸入支持向量機中，並訓練達到收斂以得到用於預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移的肝癌分群預測模型。
請參照第4A圖，第4A圖為建立用於預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移的肝癌分群預測模型的特徵選取值的數量分析結果。結果顯示，當特徵選取值的數量為10的時候可得到最佳的交叉驗證分數(正確分類的數量)，因此在建立用於預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移的肝癌分群
預測模型時所使用的特徵值為10種。進一步地來說，所選取的特徵值為利用法則(Laws)濾波器分析所述參照感興趣區域影像的整體強度數值、對比度、平均值、熵值和均質度、利用小波濾波器計算參照感興趣區域影像的均質度，以及利用相鄰灰度等級差異矩陣濾波器計算參照感興趣區域影像的粗糙度。較佳地，所選取的特徵值為Laws_EEE_TGV、Laws_ESE_TGV、Laws_LLS_TGV、Laws_LSS_TGV、Laws_ESE_contrast、Laws_EES_mean、Laws_LSL_entropy、Laws_SLL_homogeneity、wavelet_LLH_homogeneity和NGTDM_Coarseness。Laws表示法則(Laws)濾波器、wavelet表示小波濾波器、NGTDM表示相鄰灰度等級差異矩陣濾波器、TGV表示整體強度數值、contrast表示對比度、mean表示平均值、entropy表示熵值、homogeneity表示均質度、Coarseness表示粗糙度。在利用法則(Laws)濾波器分析的紋理特徵值中，E/S/L分別表示所使用的參數，其中L代表強度、E代表邊緣及S代表斑點。在利用小波濾波器分析的特徵值中，L/H分別表示所使用的參數，其中L代表低通濾波及H代表高通濾波。
於本試驗例中進一步將所建立的肝癌分群預測模型用於預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移。其步驟如下：提供用於預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移的肝癌分群預測模型；提供受試肝癌患者之目標動脈相電腦斷層影像；圈選目標動脈相電腦斷層影像中之腫瘤位置以得到目標感興
趣區域影像；最後利用已建立好的用於預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移的肝癌分群預測模型判斷受試肝癌患者之腫瘤是否轉移。判斷標準為透過已建立好的用於預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移的肝癌分群預測模型和參照資料庫的資料進行相似性比對，並針對每個受試肝癌患者在不同試驗指標(endpoint)給出一個機率值。
請再參照第4B圖和第4C圖，第4B圖為用於預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移的肝癌分群預測模型於特徵選取前的接收者操作特徵曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)圖，其係以983種特徵值進行轉移分類。第4C圖為用於預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移的肝癌分群預測模型經特徵選取後的接收者操作特徵曲線圖，其係以前述所選取的10種特徵值進行轉移分類。結果顯示，當以未進行特徵選取的用於預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移的肝癌分群預測模型預測受試肝癌患者在5年內腫瘤是否會轉移時，其平均曲線下面積(Area under the Curve,AUC)為75%。而以本發明之用於預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移的肝癌分群預測模型預測受試肝癌患者在5年內腫瘤是否會轉移時，其平均AUC可提高至90%，顯示本發明之肝癌分群預測模型可用以精準的預測受試肝癌患者在5年內腫瘤是否會轉移。
於本試驗例中，首先需建立用於預測受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔的肝癌分群預測模型。首先，取
得試驗例一中的參照資料庫，其係由參照肝癌患者之複數個參照動脈相電腦斷層影像所建立，並進一步結合參照肝癌患者的數據資料庫，選出在具有肝癌轉移狀況且轉移位置在腹腔的參照肝癌患者。再依據影像強度圈選所述參照電腦斷層影像中的腫瘤位置以得到參照感興趣區域影像。接著，根據所述參照資料庫選取至少一特徵值，特徵值的選取係利用支持向量機並透過分層交叉驗證方法(Stratified K-fold)進行交叉驗證(cross-validation)，以確定特徵選取的數量和所選取的特徵值。再同時將確定的特徵值以及多組參照感興趣區域影像輸入支持向量機中，並訓練達到收斂以得到用於預測受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔的肝癌分群預測模型。
請參照第5A圖，第5A圖為建立用於預測受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔的肝癌分群預測模型的特徵選取值的數量分析結果。結果顯示，當特徵選取值的數量為3的時候可得到最佳的交叉驗證分數(正確分類的數量)，因此在建立用於預測受試肝癌患者之腫瘤是否轉移的肝癌分群預測模型時所使用的特徵值為3種。進一步地來說，所選取的特徵值為利用法則(Laws)濾波器分析所述參照感興趣區域影像的均質度和對比度，以及利用灰階共現矩陣濾波器計算參照感興趣區域影像的相互關度。較佳地，所選取的特徵值為Laws_ELS_homogeneity、Laws_SEE_contrast和GLCM_Correlation。其中Laws表示法則(Laws)濾波器、GLCM表示灰階共現矩陣濾波
器、homogeneity表示均質度、contrast表示對比度、Correlation表示相互關度。在利用法則(Laws)濾波器分析的紋理特徵值中，E/S/L分別表示所使用的參數，其中L代表強度、E代表邊緣及S代表斑點。
於本試驗例中進一步將所建立的肝癌分群預測模型用於預測受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔。其步驟如下：提供用於預測受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔的肝癌分群預測模型；提供受試肝癌患者之目標動脈相電腦斷層影像；圈選目標動脈相電腦斷層影像中之腫瘤位置以得到目標感興趣區域影像；最後利用已建立好的用於預測受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔的肝癌分群預測模型來判斷受試肝癌患者的腫瘤轉移位置是否在腹腔。判斷標準為透過已建立好的用於預測受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔的肝癌分群預測模型和參照資料庫的資料進行相似性比對，並針對每個受試肝癌患者在不同試驗指標(endpoint)給出一個機率值。
請再參照第5B圖和第5C圖，第5B圖為用於預測受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔的肝癌分群預測模型於特徵選取前的接收者操作特徵曲線圖，其係以743種特徵值進行轉移分類。第5C圖為用於預測受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔的肝癌分群預測模型經特徵選取後的接收者操作特徵曲線圖，其係以前述所選取的3種特徵值進行轉移分類。結果顯示，當以未進行特徵選取的用於預測受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔的肝癌分群預測模型預測
受試肝癌患者在5年內腫瘤是否會轉移時，其平均AUC為48%。而以本發明之用於預測受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔的肝癌分群預測模型預測受試肝癌患者的腫瘤轉移位置是否在腹腔時，其平均AUC可提高至75%，顯示本發明之肝癌分群預測模型可用以精準的預測受試肝癌患者腫瘤的轉移位置是否在腹腔。
於本試驗例中，首先需建立用於預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒的肝癌分群預測模型。首先，取得試驗例一中的參照資料庫，其係由參照肝癌患者之複數個參照動脈相電腦斷層影像所建立，並進一步結合參照肝癌患者的數據資料庫，選出帶有B型肝炎或C型肝炎的參照肝癌患者。再依據影像強度圈選所述參照電腦斷層影像中的腫瘤位置以得到參照感興趣區域影像。接著，根據所述參照資料庫選取至少一特徵值，特徵值的選取係利用支持向量機並透過分層交叉驗證方法(Stratified K-fold)進行交叉驗證(cross-validation)，以確定特徵選取的數量和所選取的特徵值。再同時將確定的特徵值以及多組參照感興趣區域影像輸入支持向量機中，並訓練達到收斂以得到用於預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒的肝癌分群預測模型。
請參照第6A圖，第6A圖為建立用於預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒的肝癌分群預測模型的特徵選取值的數量分析結果。結果顯示，當特徵選取值的數量為5的時候可得到最佳的交叉驗證分數(正確分類的數量)，因此
在建立用於預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒的肝癌分群預測模型時所使用的特徵值為5種。進一步地來說，所選取的特徵值為利用法則(Laws)濾波器分析所述參照感興趣區域影像的均質度，以及利用高斯拉普拉斯運算濾波器計算參照感興趣區域影像的最小值和均質度。較佳地，所選取的特徵值為Laws_ELE_homogeneity、Laws_LSE_homogeneity、Laws_SEL_homogeneity、LoG_1_homogeneity和LoG_0.5_min。其中Laws表示法則(Laws)濾波器、LoG表示高斯拉普拉斯運算濾波器、homogeneity表示均質度、min表示最小值。在利用法則(Laws)濾波器分析的紋理特徵值中，E/S/L分別表示所使用的參數，其中L代表強度、E代表邊緣及S代表斑點。在利用LoG濾波器分析的特徵值中，0.5/1.0分別表示調控高斯曲線的標準差參數。
於本試驗例中進一步將所建立的肝癌分群預測模型用於預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒。其步驟如下：提供用於預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒的肝癌分群預測模型；提供受試肝癌患者之目標動脈相電腦斷層影像；圈選目標動脈相電腦斷層影像中之腫瘤位置以得到目標感興趣區域影像；最後利用已建立好的用於預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒的肝癌分群預測模型來判斷受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒。判斷標準為透過已建立好的用於預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒的肝癌分群預測模型和
參照資料庫的資料進行相似性比對，並針對每個受試肝癌患者在不同試驗指標(endpoint)給出一個機率值。
請參照第6B圖和第6C圖，第6B圖為用於預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒的肝癌分群預測模型於特徵選取前的接收者操作特徵曲線圖，其係以839種特徵值進行轉移分類。第6C圖為用於預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒的肝癌分群預測模型經特徵選取後的接收者操作特徵曲線圖，其係以前述所選取的5種特徵值進行轉移分類。結果顯示，當以未進行特徵選取的用於預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒的肝癌分群預測模型預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒時，其平均AUC為49%。而以本發明之用於預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒的肝癌分群預測模型預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒時，其平均AUC可提高至68%，顯示本發明之肝癌分群預測模型可用以精準的預測受試肝癌患者是否帶有肝炎病毒。
藉此，本發明提供一種肝癌分群預測模型、一種肝癌分群預測系統以及一種肝癌分群判斷方法，可在肝癌病徵不明顯的疾病初期，藉由個案之醫學影像資料進行自動化且快速的數據分析，輔助醫事人員進行判讀而即早確診。透過本發明之肝癌分群預測模型、肝癌分群預測系統和肝癌分群判斷方法，可協助量化腫瘤資訊而協助臨床醫師決定治療策略。肝癌治療策略依據病人狀況可以分為局部性與全身性治療，其進一步的治療方式可包含手術切除、經導管栓塞、化療、放射治療、標靶藥物以及免疫療法。其中因免疫
療法與標靶藥物治療的治療費用與併發副作用都較其他療法高，透過本發明之肝癌分群預測模型、肝癌分群預測系統和肝癌分群判斷方法可了解腫瘤特性，除可協助醫生擬定治療策略，也能協助患者降低治療費用與併發副作用風險。
此外，本發明之肝癌分群預測模型、肝癌分群預測系統和肝癌分群判斷方法，並透過高概率預測腫瘤是否會轉移以及其轉移位置。若轉移風險高，依據轉移位置預測，可進一步進行詳細檢查，並針對高轉移風險位置定期追蹤或進行預防性治療和適當照護預防，以有效降低醫療成本與照護支出。
本發明之肝癌分群預測模型、肝癌分群預測系統和肝癌分群判斷方法亦可透過非侵入檢驗提高檢驗精準度同時減少檢測項目，降低患者不適感。例如若受試肝癌患者帶有B型肝炎病毒或C型肝炎病毒，除上述治療策略外，需配合同時給予抗病毒藥物進行治療輔助。因此本發明之肝癌分群預測模型、肝癌分群預測系統和肝癌分群判斷方法可作為醫生用藥的參考與患者療效評估，協助醫生精準用藥，縮短患者試藥期和降低不適感。
雖然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
Claims (11)
- 一種肝癌分群預測模型，係以下列步驟建立：取得一參照資料庫，其中該參照資料庫由複數個參照肝癌患者之複數個參照動脈相電腦斷層影像而建立；進行一影像前處理步驟，係圈選該些參照電腦斷層影像中一腫瘤位置以得到一參照感興趣區域(ROI)影像；進行一特徵選取步驟，係根據該參照資料庫選取至少一特徵值，該特徵值包含利用法則(Laws)濾波器分析該參照感興趣區域影像後的一紋理特徵值；以及進行一分類步驟，係將該特徵值利用一監督式學習法訓練達到收斂，以得到該肝癌分群預測模型，其中該肝癌分群預測模型可用以預測一受試肝癌患者之腫瘤是否轉移、該受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔以及該受試肝癌患者是否為帶有一肝炎病毒，其中該肝炎病毒為B型肝炎病毒或C型肝炎病毒；其中當該肝癌分群預測模型用以預測該受試肝癌患者之腫瘤是否轉移時，該紋理特徵值包含該參照感興趣區域影像的整體強度數值(total gray-level value,TGV)、對比度(contrast)、平均值(mean)、熵值(entropy)和均質度(homogeneity)；當該肝癌分群預測模型用以預測該受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔時，該紋理特徵值包含該參照感興趣區域影像的均質度和對比度；當該肝癌分群預測模型用以預測該受試肝癌患者是否帶有該肝炎病毒時，該紋理特徵值包含該參照感興趣區域影像的均質度。
- 如申請專利範圍第1項所述之肝癌分群預測模型，其中該監督式學習法為支持向量機(Support vector Machine,SVM)。
- 如申請專利範圍第1項所述之肝癌分群預測模型，其中當該肝癌分群預測模型用以預測該受試肝癌患者之腫瘤是否轉移時，該特徵選取步驟中所選取的該特徵值更包含：利用小波(Wavelet)濾波器計算該參照感興趣區域影像的均質度；以及利用相鄰灰度等級差異矩陣(Neighborhood Gray Tone Difference Matrix,NGTDM)濾波器計算該參照感興趣區域影像的粗糙度(coarseness)。
- 如申請專利範圍第1項所述之肝癌分群預測模型，其中當該肝癌分群預測模型用以預測該受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔時，該特徵選取步驟中所選取的該特徵值更包含利用灰階共現矩陣(Gary level co-occurrence matrix,GLCM)濾波器計算該參照感興趣區域影像的相互關度(correlation)。
- 如申請專利範圍第1項所述之肝癌分群預測模型，其中當該肝癌分群預測模型用以預測該受試肝癌患者是否帶有該肝炎病毒時，該特徵選取步驟中所選取的該特徵值更包含利用高斯拉普拉斯運算(Laplacian of Gaussian,LoG)濾波器計算該參照感興趣區域影像的最小值(min)和均質度。
- 一種肝癌分群判斷方法，包含：提供一如申請專利範圍第1項之肝癌分群預測模型；提供一受試肝癌患者之一目標動脈相電腦斷層影像；圈選該目標動脈相電腦斷層影像中之一腫瘤位置以得到一目標感興趣區域影像；以及利用該肝癌分群預測模型分析該目標感興趣區域影像，以判斷該受試肝癌患者之腫瘤是否轉移、該受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔以及該受試肝癌患者是否帶有一肝炎病毒，其中該肝炎病毒為B型肝炎病毒或C型肝炎病毒。
- 如申請專利範圍第6項所述之肝癌分群判斷方法，其中該受試肝癌患者之腫瘤是否轉移之評估時間為5年內。
- 一種肝癌分群預測系統，包含：一影像擷取單元，用以取得一受試肝癌患者的一目標動脈相電腦斷層影像；以及一非暫態機器可讀媒體，其儲存一程式，其中當該程式由至少一處理單元執行時，該程式預測該受試肝癌患者之分群，該程式包含：一參照資料庫取得模組，用以取得一參照資料庫，該參照資料庫係由複數個參照肝癌患者之複數個參照動脈相電腦斷層影像而建立；一第一影像前處理模組，用以圈選該些參照電腦斷層影像中一腫瘤位置以得到一參照感興趣區域(ROI)影像；一特徵選取模組，係根據該參照資料庫選取至少一特徵值，該特徵值包含利用法則(Laws)濾波器分析該參照感興趣區域影像後的一紋理特徵值，且該紋理特徵值包含該參照感興趣區域影像的整體強度數值(total gray-level value,TGV)、對比度(contrast)、平均值(mean)、熵值(entropy)和均質度(homogeneity)；一分類模組，用以將該特徵值利用一監督式學習法訓練達到收斂，以得到一肝癌分群預測模型；一第二影像前處理模組，用以圈選該目標動脈相電腦斷層影像中之一腫瘤位置以得到一目標感興趣區域影像；以及一比對模組，用以將該目標感興趣區域影像以該肝癌分群預測模型進行分析，以判斷該受試肝癌患者之腫瘤是否轉移、該受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔以及該受試肝癌患者是否帶有一肝炎病毒，其中該肝炎病毒為B型肝炎病毒或C型肝炎病毒；其中當該肝癌分群預測系統用以判斷該受試肝癌患者之腫瘤是否轉移時，該分類模組所使用的該紋理特徵值包含該參照感興趣區域影像的整體強度數值、對比度、平均值、熵值和均質度；當該肝癌分群預測系統用以判斷該受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔時，該分類模組所使用的該紋理特徵值包含該參照感興趣區域影像的均質度和對比度；當該肝癌分群預測系統用以判斷該受試肝癌患者是否帶有該肝炎病毒時，該分類模組所使用的該紋理特徵值包含該參照感興趣區域影像的均質度。
- 如申請專利範圍第8項所述之肝癌分群預測系統，其中當該肝癌分群預測系統用以判斷該受試肝癌患者之腫瘤是否轉移時，該特徵選取模組所選取的該特徵值更包含：利用小波(Wavelet)濾波器計算該參照感興趣區域影像的均質度(homogeneity)；以及利用相鄰灰度等級差異矩陣(Neighborhood Gray Tone Difference Matrix,NGTDM)濾波器計算該參照感興趣區域影像的粗糙度(coarseness)。
- 如申請專利範圍第8項所述之肝癌分群預測系統，其中當該肝癌分群預測系統用以判斷該受試肝癌患者之轉移位置是否在腹腔時，該特徵選取模組所選取的該特徵值更包含利用灰階共現矩陣(Gary level co-occurrence matrix,GLCM)濾波器計算該參照感興趣區域影像的相互關度(correlation)。
- 如申請專利範圍第8項所述之肝癌分群預測系統，其中當該肝癌分群預測系統用以判斷該受試肝癌患者是否帶有該肝炎病毒時，該特徵選取模組所選取的該特徵值更包含利用高斯拉普拉斯運算(Laplacian of Gaussian,LoG)濾波器計算該參照感興趣區域影像的最小值(min)和均質度。
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| TW107105648A TWI668666B (zh) | 2018-02-14 | 2018-02-14 | 肝癌分群預測模型、其預測系統以及肝癌分群判斷方法 |
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| EP19155430.2A EP3528261A1 (en) | 2018-02-14 | 2019-02-05 | Prediction model for grouping hepatocellular carcinoma, prediction system thereof, and method for determining hepatocellular carcinoma group |
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