TWI651537B - 非侵入式檢測糖化血色素之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種以非侵入式高光譜影像方式鑑別糖尿病患者足部與非糖尿病患者足部的一種檢測方法,本發明可辨別人體中糖化血色素(HbA1c)高低在受測者皮膚區域高光譜影像中造成的變化趨勢,藉以作為輔助醫師進行診斷、投藥等醫療行為使用。

Description

非侵入式檢測糖化血色素之方法
本發明係與醫療檢測技術有關,特別係指一種非侵入式檢測人體中糖化血色素指數高低變化之方法。
糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是全球最常見的慢性疾病之一,已影響全世界1.94億人,至2030年預計將達到4.39億人。如何早期檢測皮膚組織狀況和預防技術可以避免40%至85%的糖尿病足部截肢,降低併發症的風險,以及醫療上的負擔和浪費。臨床上,糖尿病合併足部血循病變時,非侵入性的理學檢查扮演著早期篩檢的角色。現今科技日新月異,高光譜影像已成為臨床醫學提供了一種有效的輔助診斷工具,已被證明可以檢測糖尿病全身和局部性微循環(microcirculatory)變化。
高光譜影像為非侵入性(noninvasive)、非離子的(nonionizing)、非接觸的(noncontact)和自動的(automated)的一種量測方式,可測量含氧血紅蛋白和去氧血紅蛋白與一些相關分子的濃度,過去文獻指出可預測糖尿病足潰瘍癒合,亦可評估周邊動脈疾病(peripheral artery disease,PAD)。
血紅素(亦稱為血色素、血紅蛋白)為集中在紅血 球並成為大部分脊椎動物進行體內氣體交換的主要細胞,由四個血紅蛋白及四個血基質所組成,內部並含有一個可與氧氣結合的二價鐵離子。而血色素則可分為下列幾個種類:含氧血色素(oxyhemoglobin,oxyHb)、去氧血色素(deoxyhemoglobin,deoxyHb)、高鐵血色素(methemoglobin,metHb)及糖化血色素(HbA1c)。
中華民國專利TWI615131提出一種用影像式檢測血氧濃度的裝置與方法,利用一平環狀燈源交替出現紅光與紅外光照射選定的皮膚區域,再經由方程式分析其反射光強度計算出血氧濃度指數。中華民國專利TWI597690亦提出一種用影像式檢測血糖濃度的裝置與方法,利用二波段光源照射選定的皮膚區域,並量測皮膚區域的溫度,利用方程式分析出血氧濃度,進一步算出血糖濃度。
為解決先前技術之缺點,本發明係提供一種非侵入式檢測糖化血色素之方法,本發明提供一種以非侵入式高光譜影像方式鑑別糖尿病患者足部與非糖尿病患者足部的一種檢測方法,本發明可辨別人體中糖化血色素(HbA1c)高低在受測者皮膚區域高光譜影像中造成的變化趨勢,藉以作為輔助醫師進行診斷、投藥等醫療行為使用。
本發明係為一種非侵入式檢測糖化血色素之方法,其步驟包括: 在一暗室環境中,以一可見光波段之高光譜相機拍攝一受測者之皮膚區域,得到該皮膚區域之高光譜影像資料;將該高光譜影像資料讀入一電腦中,分析將該高光譜影像資料,在可見光波段範圍內選用N個波段,依比爾-朗伯定律(Beer-Lambert Law)代入含氧血色素、去氧血色素、高鐵血色素及黑色素的已知莫耳消光係數,求出該高光譜影像資料中含氧血色素、去氧血色素、高鐵血色素及黑色素個別的濃度值C,其中N的範圍為4~12;求出吸收係數,在可見光波段範圍內選取M個波段(M的範圍為正整數),將已知的各血色素、黑色素在該M個波段之莫耳消光係數ε代入μa=εC公式中,求出該M組波段下每一組的吸收係數μa,該吸收係數μa中各種血色素與黑色素濃度的比例公式為:μa_total=CHbO2 * μa(HbO2)+CHb * μa(Hb)+CmetHb * μa(metHb)+Cmelanin * μa(melanin)
其中μa_total為總和吸收係數,CHbO2為含氧血色素濃度,CHb為去氧血色素濃度,CmetHb為高鐵血色素濃度,μa(HbO2)為含氧血色素之吸收係數,μa(Hb)為去氧血色素之吸收係數,μa(metHb)為高鐵血色素之吸收係數,Cmelanin為黑色素濃度,μa(melanin)為黑色素之吸收係數;進一步換算出由血色素與黑色素所貢獻之衰減散射係數μ s ',換算公式為下列:(T為穿透率,α為血液相對密度、為1.05, L為100μm-300μm)
算出該皮膚區域的皮膚衰減散射係數μ s ",其公式為:=βλ -4+γλ -0.22 ,β為1.1*1012 ,γ為73.7,λ為取樣之波長;分別將該M個波段中,每一波段血色素與黑色素所貢獻的衰減散射係數μs '與該波段皮膚的衰減散射係數μs "相減後,將μs "當成基值,觀察血色素及黑色素貢獻的μs '差值變化後,轉至一相對灰階值,該相對灰階值即為該皮膚區域的糖化血色素參考值。
本發明之一實施例中,其中該皮膚區域係為該受測者之該受測者之全身任一部位之表皮組織,例如腳掌全部。
本發明之一實施例中,其中該N個波段係以矩陣形式選出。
本發明之一實施例中,其中該莫耳消光係數ε係以查表求得。
以上之概述與接下來的詳細說明及附圖,皆是為了能進一步說明本發明達到預定目的所採取的方式、手段及功效。而有關本發明的其他目的及優點,將在後續的說明及圖示中加以闡述。
S1~S6‧‧‧方法步驟
圖1係為本發明非侵入式檢測糖化血色素之方法步驟流程圖。
圖2至圖5係為以本發明之非侵入式檢測方法所推算出之衰減散射係數(μ s ')差值在不同組實測糖化血色素值(圖2為5.7,圖3為6.2、圖4為6.9,圖5為7.7)時之足部分布圖。
圖6係為本發明之非侵入式檢測糖化血色素之方法的檢測病例參數分佈圖。
圖7係為本發明之檢測方法與傳統抽血方法結果比較圖。
圖8係為現有的文獻中血色素於可見光波段下之光譜圖。
以下係藉由特定的具體實例說明本發明之實施方式,熟悉此技藝之人士可由本說明書所揭示之內容輕易地瞭解本發明之其他優點與功效。
當紅血球受到自由基攻擊時,血色素中的血基質會把二價鐵離子轉為三價鐵離子並喪失其攜氧能力,成為高鐵血色素,而一般健康人血液中的高鐵血色素可藉著體內胺基酸進行還原反應使三價鐵離子還原成二價鐵離子,但糖尿病患者血液中的自由基較多,氧化壓力增加,減少了胺基酸的產生,使高鐵血色素變多。另一方面,在檢驗糖尿病時,醫師常檢測糖化血色素(HbA1c)的值來判定其病情有無順利控制,根據美國糖尿病學會的規範,一般人正常成人體內的HbA1c含量為低於6.5%,若高於6.5%為糖尿病患者。根據文獻中指出,不管是第一型或第二型糖尿病患者,其含氧血色 素較健康人略低,高鐵血色素較健康人高。本發明以含氧血色素、去氧血色素、高鐵血色素、糖化血色素等生理參數作計算,並結合高光譜非侵入式之特性,能協助醫師更準確、更進一步地鑑別糖尿病及非糖尿病患者,作為後續投藥療程之參考依據。
根據比爾-朗伯定律,當光線照射到一物質時,其穿透率呈下列分布:T=exp(-μ a L),μ a 為吸收係數,L為光在物質中經過的距離。其光強度也呈指數分布:
I(λ)=I 0(λ)e -є(λ)Cx
由上列公式可看出,μ a =εC,C則為相關血色素的濃度。另外,光線在物質中的散射亦要考慮進去,其分布也呈指數分布,μ s 則為散射係數:T=exp(-μ s L),衰減散射係數(reduced scattering coefficient,μ s ')則是由散射係數透過運算得來的參數,=(1-g)μ s g在人體中約為0.8-0.95,根據文獻指出,其衰減散射係數μ s '的變化與體內葡萄糖的多寡有關且呈負成長,本發明利用非侵入式方式量測到體內葡萄糖含量為出發點,進行衰減散射係數差值變化的灰階值計算,便可進一步得知其糖化血色素之多寡。
圖1係為本發明之非侵入式檢測糖化血色素之方法步驟流程圖,該步驟係包括:在一暗室環境中,以一可見光波段之高光譜相機拍攝一受 測者之皮膚區域,得到該皮膚區域之高光譜影像資料(S1);將該高光譜影像資料讀入一電腦中,分析將該高光譜影像資料,在可見光波段範圍內選用N個波段,依比爾-朗伯定律(Beer-Lambert Law)代入含氧血色素、去氧血色素、高鐵血色素及黑色素的已知莫耳消光係數,求出該高光譜影像資料中含氧血色素、去氧血色素、高鐵血色素及黑色素個別的濃度值C,其中N的範圍為4~12(S2);求出吸收係數,在可見光波段範圍內選取M個波段(M的範圍為正整數),將已知的各血色素、黑色素在該M個波段之莫耳消光係數ε代入μa=εC公式中(含黑色素)求出每一參數在每一波段下的吸收係數μa,該吸收係數μa中各種血色素與黑色素濃度的比例公式為:μa_total=CHbO2 * μa(HbO2)+CHb * μa(Hb)+CmetHb * μa(metHb)+Cmelanin * μa(melanin)
其中μa_total為總和吸收係數,CHbO2為含氧血色素濃度,CHb為去氧血色素濃度,CmetHb為高鐵血色素濃度,μa(HbO2)為含氧血色素之吸收係數,μa(Hb)為去氧血色素之吸收係數,μa(metHb)為高鐵血色素之吸收係數,Cmelanin為黑色素濃度,μa(melanin)為黑色素之吸收係數(S3);進一步換算出由血色素與黑色素所貢獻之衰減散射係數μ s '(S4),換算公式為:(T為穿透率,α為血液相對密度、為1.05,L為100μm-300μm)
算出該皮膚區域的皮膚衰減散射係數μ s "(S5),其公式為:=βλ -4+γλ -0.22 ,β為1.1*1012 ,γ為73.7,λ為取樣之波長;分別將該M個波段中,每一波段血色素與黑色素所貢獻的衰減散射係數μs '與該波段皮膚的衰減散射係數μs "相減後,將μs "當成基值,觀察血色素及黑色素貢獻的μs '差值變化後,轉至一相對灰階值,該相對灰階值即為該皮膚區域的糖化血色素參考值(S6)。
本發明之非侵入式檢測糖化血色素之方法第一實施例如下所述:本發明在檢測時,其工作環境係於一暗室環境中進行,選定照射拍攝之受測者皮膚區域為腳掌全部,拍攝的步驟為:1.測量皮膚溫度時,控制暗室室溫為24℃;2.選用波段在可見光(400~600nm)範圍內的高光譜相機;3.拍攝白板校正;4.拍攝暗校正;5.拍攝受測者之腳掌全部;6.分析拍攝到的高光譜影像。
前述6.的分析方式為:將該高光譜影像資料與相關參數(預先得知的血色素、黑色素莫耳消光係數)ε代入一電腦裝置中,利用矩陣形式並選用N個波段(N的範圍為4~12), 在本實施例中,係選擇可見光波段中的8個波段(例如分別為481、489、503、515、529、542、567、578nm),查表求出含氧血色素、去氧血色素、高鐵血色素及黑色素濃度值C。求出吸收係數,選取3個波段(分別為503,542,567nm)以做後續分析。首先,將已知的常數代入μa=εC公式中,求出每一參數在每一波段下的吸收係數μa。在每一波段下所得之總和吸收係數μa_total則要考慮到各個血紅素及黑色素的成分比例。如下述公式:μa_total=CHbO2 * μa(HbO2)+CHb * μa(Hb)+CmetHb * μa(metHb)+Cmelanin * μa(melanin)其中CHbO2為含氧血色素濃度,CHb為去氧血色素濃度,CmetHb為高鐵血色素濃度,μa(HbO2)為含氧血色素之吸收係數,μa(Hb)為去氧血色素之吸收係數,μa(metHb)為高鐵血色素之吸收係數,Cmelanin為黑色素濃度,μa(melanin)為黑色素之吸收係數;進一步換算出由血色素與黑色素所貢獻之衰減散射係數μ s ',換算公式為下列:(T為穿透率,α為血液相對密度、約為1.05,L在這裡代入約100μm-300μm)
算出在人體皮膚上的衰減散射係數μ s ",此與波長有關,如公式:=βλ -4+γλ -0.22 ,β為1.1*1012 ,γ為73.7,λ為取樣之波長。將503,542,567nm每一波段血色素與黑色素所貢獻的 衰減散射係數μs '與其波段皮膚的衰減散射係數μs "相減,將皮膚的數值當成基值,觀察血色素及黑色素貢獻的μs '差值變化後轉至一相對灰階值,該相對灰階值即為該皮膚區域的糖化血色素參考值。
為進一步驗證本發明,使用十例糖尿病病患以現有抽血檢測方法所得之糖化血色素值參數(分別為5.3、5.7、6.2、6.9、7.7、8.6、9.1、10.1、13.3),再分別以本發明之非侵入式檢測方法進行灰階值運算,得出衰減散射係數μ s '與糖化血色素間之換算公式;選取其他病患資料並利用衰減散射係數(μ s ')所算出的糖化血色素值與實際抽血值做一比較;將每位病患之高鐵血色素濃度值與含氧血色素濃度值相除做另一參數之比較;將每位病患含氧血色素濃度占全血紅素濃度值之比例另一參數進行比較。圖2至圖5為以本發明之非侵入式檢測方法所推算出之衰減散射係數(μ s ')差值在不同組實測糖化血色素值(圖2為5.7,圖3為6.2、圖4為6.9,圖5為7.7)時之足部分布圖,可看出值偏低的時候足部分析顏色偏藍,值偏高的時候足部分析顏色偏綠紅。
圖6為本發明之非侵入式檢測糖化血色素之方法的檢測病例參數分佈圖,紅點為糖尿病病患,利用本發明所計算出來的糖化血色素參考值(相對灰階值),藍點則為非糖尿病病患之推算之糖化血色素值(糖尿病病患取19例,非糖尿病病患取14例)。可看出如以6.5為一閥值,健康人14例有10例皆 在6.5以下,有3例在6.5以上,亦即有可能會有糖尿病的風險。病人紅點的部分有15例皆在6.5以上,4例在6.5以下,符合以現有技術抽血檢驗之結果,證明本發明之非侵入式檢測糖化血色素之方法確實能分辨糖化血色素高低不同之狀況,可作為輔助醫師進行診斷、投藥等醫療行為使用。
圖7係為本發明之檢測方法與傳統抽血方法結果比較圖,利用19位糖尿病病患資料所推算得出之糖化血色素值與實際抽血出的糖化血色素值相比較,發現呈正相關,並可與抽血得到的糖化血色素值相對應。
本發明之一實施例中,計算莫耳消光係數ε之方法可參閱現有文獻、或可由實驗量測建立資料庫後再查表求得,以本發明所需的血色素、黑色素莫耳消光係數ε為例,可直接選用現有的文獻中血色素於可見光波段下之光譜圖(例如圖8所示),來換算得知不同波長下的各種血色素之莫耳消光係數,黑色素亦可用類似方法直接查表或選用現有文獻數據求得,本發明所屬技術領域中具通常知識者亦可參考現有文獻選擇適用的莫耳消光係數資訊,不限於本發明所揭露之範例。
藉此,本發明係提供一種非侵入式檢測糖化血色素之方法,係以非侵入式檢測方式拍攝病患皮膚表面之高光譜影像,再以本發明之運算方法算出可供醫師檢視比較之糖化血色素參考值,用以輔助醫師判斷後續療程、投藥之參考。 相較於現有前案,目前有使用紅光、紅外光執行非侵入式檢測拍攝、計算判斷血氧濃度指數或血糖濃度的前案,但一般檢測糖尿病的參數中,糖化血色素較不容易受檢測前數天內的短期飲食變化影響,可較準確地看出病患中長期的血糖控制情況,本發明即著眼於此而提出以非侵入方式檢測糖化血色素,且本發明使用之快照式之可見光方式,其使用上較為方便快速,對拍攝環境的需求亦較簡單。本發明利用血色素與黑色素相對皮膚層之衰減散射係數以換算出糖化血色素值(HbA1c),並經實驗比對、與實際糖尿病病患抽血得之的糖化血色素值趨勢相同,說明本發明確實可以用非侵入式之方式進行臨床檢測參數之計算,輔助醫師判別糖尿病病患及糖化血色素值之高低。本發明推算出之糖化血色素參考值其準確度高,且沒有現有抽血檢測方式衍生的醫材衛生與廢棄物處理等問題,具有實用與經濟價值。
上述之實施例僅為例示性說明本發明之特點及其功效,而非用於限制本發明之實質技術內容的範圍。任何熟習此技藝之人士均可在不違背本發明之精神及範疇下,對上述實施例進行修飾與變化。因此,本發明之權利保護範圍,應如後述之申請專利範圍所列。

Claims (4)

  1. 一種非侵入式檢測糖化血色素之方法,其步驟包括:在一暗室環境中,以一可見光波段之高光譜相機拍攝一受測者之皮膚區域,得到該皮膚區域之高光譜影像資料;將該高光譜影像資料讀入一電腦中,分析將該高光譜影像資料,在可見光波段範圍內選用N個波段,依比爾-朗伯定律(Beer-Lambert Law)代入含氧血色素、去氧血色素、高鐵血色素及黑色素的已知莫耳消光係數,求出該高光譜影像資料中含氧血色素、去氧血色素、高鐵血色素及黑色素個別的濃度值C,其中N的範圍為4~12;求出吸收係數,在可見光波段範圍內選取M個波段(M的範圍為正整數),將已知的各血色素、黑色素在該M個波段之莫耳消光係數ε代入μa=εC公式中,求出該M組波段下每一組的吸收係數μa,該吸收係數μa中各種血色素與黑色素濃度的比例公式為:μa_total=CHbO2 * μa(HbO2)+CHb * μa(Hb)+CmetHb * μa(metHb)+Cmelanin * μa(melanin)其中μa_total為總和吸收係數,CHbO2為含氧血色素濃度,CHb為去氧血色素濃度,CmetHb為高鐵血色素濃度,μa(HbO2)為含氧血色素之吸收係數,μa(Hb)為去氧血色素之吸收係數,μa(metHb)為高鐵血色素之吸收係數,Cmelanin為黑色素濃度,μa(melanin)為黑色素之吸收係數; 進一步換算出由血色素與黑色素所貢獻之衰減散射係數μs ',換算公式為下列:(T為穿透率,α為血液相對密度、為1.05,L為光經過的距離、為100μm-300μm) 算出該皮膚區域的皮膚衰減散射係數μ s ",其公式為:=βλ-4+γλ-0.22,β為1.1*1012,γ為73.7,λ為取樣之波長;分別將該M個波段中,每一波段血色素與黑色素所貢獻的衰減散射係數μs '與該波段皮膚的衰減散射係數μs "相減後,將μs "當成基值,觀察血色素及黑色素貢獻的μs '差值變化後,轉至一相對灰階值,該相對灰階值即為該皮膚區域的糖化血色素參考值。
  2. 如請求項1所述之非侵入式檢測糖化血色素之方法,其中該皮膚區域係為該受測者之全身任一部位之表皮組織。
  3. 如請求項1所述之非侵入式檢測糖化血色素之方法,其中該N個波段係以矩陣形式選出。
  4. 如請求項1所述之非侵入式檢測糖化血色素之方法,其中該莫耳消光係數ε係以查表求得。
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El-Sharkawy Advancements in non-invasive hyperspectral imaging: Mapping blood oxygen levels and vascular health for clinical and research applications