TWI646961B - Dehydrothiamine [2,3- c Use of a quinoline-12-one derivative for the preparation of a medicament for treating non-small cell lung cancer - Google Patents
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Abstract
一種脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物(thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one derivatives)用於製備治療非小細胞肺癌藥物之用途，該脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物類似HSP90抑制劑之作用，經由同時降解EGFR與cMET蛋白，克服EGFR-TKI抗性以及毒殺EGFR突變NSCLC細胞，但N19卻不像HSP90抑制劑，對視網膜細胞沒有細胞毒性。
Description
本發明係關於一種脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物用於製備藥品之用途。
表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的突變被認為是酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)用於非小細胞肺癌細胞(non-small-cell lung cancer，NSCLC)治療的相關生物標記(請參閱後附的參考文獻1、2、3)。
先天性TKI抗性的生成機制目前仍不明確。NSCLC經由paxillin(PXN)過度表現活化ERK調控Mcl-1和BIM蛋白質的穩定性而產生TKI抗性(請參閱後附的參考文獻6)，在細胞和動物模式中發現TKI與ERK抑制劑selumetinib的結合可以增加TKI敏感度(請參閱後附的參考文獻7、8)，但目前仍沒有以ERK抑制劑或TKI做為NSCLC病患的治療方法被建立。
NSCLC病患使用TKI治療而發生的TKI抗性稱作後天性的TKI抗性(請參閱後附的參考文獻4、5)，最常見的後天性TKI抗性是EGFR於exon20的T790M突變(請參閱後附的參考文獻9、10)，在觀察具有EGFR-TKI抗性之NSCLC病患中EGFR-T790M突變和cMET基因擴增分別佔了50-60%和5-20%，於TKI標靶治療的病患發現EGFR-T790M和cMET的蛋
白質表現和磷酸化與先天性或後天性TKI抗性都有關聯(請參閱後附的參考文獻9、10)。
雖然目前有多篇報導認為發展EGFR-TKI和cMET抑制劑是克服EGFR-TKI突變NSCLC的重要治療策略(請參閱後附的參考文獻11-19)，但是在執行層面上仍沒有獲得成功，Planchard et al.揭露EGFR-E790M-positive的NSCLC病患使用第3代TKI藥物AZD9291已經有產生EGFR依賴機制之後天抗性的報導出現(請參閱後附的參考文獻20)。
雖然Xu et al.揭露在同時表現EGFR突變Del19-T790M或L858R-T790M與cMET過度表現之小鼠肺癌模式，若單獨針對EGFR或cMET治療，腫瘤沒有顯著消退，如果同時治療EGFR和cMET，則可以顯著抑制具有EGFR-TKI抗性之腫瘤(請參閱後附的參考文獻21)；但，在臨床人體的試驗結果中，合併使用EGFR-TKI抑制劑與cMET抑制劑對於EGFR突變NSCLC病患沒有明顯的治療功效(請參閱後附的參考文獻22)。
因此，如何設計出一種能突破EGFR突變NSCLC的治療方向，發明人試圖找出一種可以針對EGFR和cMET的雙重抑制劑以獲得比合併使用EGFR抑制劑與cMET抑制劑更有效的治療效果，即成為本發明在此欲解決的一重要課題。
發明人之前的專利TW I488843、US8927717和期刊發表文章(請參閱後附的參考文獻23)揭露脫氫硫胺[2，3-C]喹啉-12-酮衍生物(thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one derivatives)具有抑制非小細胞肺癌細胞A549/ATCC、HOP-62、HOP-92、NCI-H226、NCI-H23、NCI-H322M、NCI-H460、NCI-H552的增生功效，本發明中發明人進一步探討是否有脫氫
硫胺[2，3-C]喹啉-12-酮衍生物可以用於EGFR與cMET抑制之功效以達到治療EGFR-TKI抗性NSCLC細胞。
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本發明的目的即在於提供一種脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物用於製備治療非小細胞肺癌藥物之用途，其中該脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物係如下列式所示之化合物：
其中該R基為-NH(CH2)n1NH(CH2)n2OH，其中n1=1~5、n2=1~5。
為達前述發明目的，該R基之n1=3、n2=2。
為達前述發明目的，該非小細胞肺癌係為EGFR-TKI抗性肺癌。
為達前述發明目的，該TKI抗性包含先天性TKI抗性與後天性TKI抗性。
為達前述發明目的，該先天性TKI抗性係為paxillin過度比現產生之TKI抗性。
為達前述發明目的，該後天性TKI抗性係為EGFR於exon20的T790M突變產生之TKI抗性。
為達前述發明目的，其中該藥物包含該脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物或其鹽立體異構物、鏡像異構物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
本發明的另一個目的為提供一種脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物用於製備HSP90抑制劑藥物之用途，其中該脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物係如下列式所示之化合物：
其中該R基為-NH(CH2)n1NH(CH2)n2OH，其中n1=1~5、n2=1~5。
為達前述發明目的，該R基之n1=3、n2=2。
為達前述發明目的，該HSP90抑制劑可以使p-EGFR、p-Src、pY118-PXN、p-AKT、p-ERK、p-cMET表現降低，該HSP90抑制劑可以使BIM表現增加。
為達前述發明目的，其中該藥物包含該脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物或其鹽立體異構物、鏡像異構物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
本發明的再一個目的為提供一種脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物用於製備EGFR與cMET雙重抑制劑藥物之用途，其中該脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物係如下列式所示之化合物：
其中該R基為-NH(CH2)n1NH(CH2)n2OH，其中n1=1~5、n2=1~5。
為達前述發明目的，該R基之n1=3、n2=2。
為達前述發明目的，該雙重抑制劑可以同時使EGFR與cMET表現量降低。
為達前述發明目的，該雙重抑制劑係使EGFR與cMET經泛素化而降解。
為達前述發明目的，其中該藥物包含該脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物或其鹽立體異構物、鏡像異構物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
圖1係為gefitinib對EGFR突變NSCLC之細胞生長之影響。上圖：EGFR突變肺癌細胞(H1975、H1650、CL97、PC9-PXN、PC9GR、PC9)之PXN表現；下圖：EGFR突變肺癌細胞H1975、H1650、CL97、PC9-PXN、
PC9GR、PC9)以gefitinib處理48小時，利用MTT分析細胞存活率及IC50。
圖2係為N19對EGFR突變NSCLC之細胞生長之影響，(左圖)正常肺細胞(WI38、Beas-2B)、(右圖)EGFR突變肺癌細胞(H1975、H1650、CL97、PC9-PXN、PC9GR、PC9)，細胞以N19處理48小時，利用MTT分析細胞存活率及IC50。
圖3係為gefitinib和N19對於NSCLC之細胞聚落形成之影響。
圖4係為gefitinib和N19對於NSCLC之細胞凋亡之影響，以annexinV-PI染色分析。
圖5係為gefitinib和N19對EGFR、cMET及其下游分子之蛋白質表現的影響，細胞以gefitinib(10μM)和N19(10μM)處理48小時，收集細胞之溶胞產物，利用西方印漬術偵測蛋白質表現。
圖6係為N19經由蛋白酶體對EGFR、cMET之蛋白質表現的影響，細胞以MG132或N19處理，以西方印漬術觀察。
圖7係為N19對內生性EGFR、cMET蛋白質表現的影響，PC9-PXN、H1650、PC9GR細胞以cycloheximide(100μg/ml)合併/不合併N19(10μM)處理不同時間，以西方印漬術觀察對EGFR、cMET蛋白質表現的影響。
圖8係為N19對EGFR、cMET泛素化(polyubiquitination)的影響，PC9-PXN、H1650、PC9GR細胞以N19(10μM)處理5小時，免疫沉澱EGFR、cMET後再利用西方印漬術觀察EGFR、cMET之泛素化。
圖9係為N19對EGFR、cMET減少引起細胞凋亡的影響，
PC9-PXN、H1650、PC9GR細胞轉植EGFR shRNA、cMET shRNA，以N19(10μM)處理24小時，以西方印漬術觀察EGFR、cMET蛋白質表現，以annexinV-PI偵測細胞凋亡。
圖10係為N19對EGFR、cMET蛋白質降解係經由抑制HSP90之結果，細胞以17-AAG(10μM)或N19(10μM)處理48小時，收集細胞之溶胞產物，利用西方印漬術偵測蛋白質表現，以annexinV-PI偵測細胞凋亡。
圖11係為N19對EGFR、cMET蛋白質降解係經由抑制HSP90之結果，PC9-PXN、H1650細胞以藥物處理48小時，收集細胞之溶胞產物，利用西方印漬術偵測蛋白質表現，以annexinV-PI偵測細胞凋亡。
圖12 係以免疫沉澱分析HSP90與EGFR或cMET之交互作用，H1650細胞以N19(10μM)處理43小時，再加入MG132處理5小時，收集細胞之溶胞產物以抗-HSP90-顆粒進行免疫沉澱後利用西方印漬術分析。
圖13係為N19對腫瘤生長的影響，植入腫瘤小鼠以腹腔注射藥物27天，對小鼠體重及腫瘤體積的影響。
圖14係為N19對於視網膜ARPE-19細胞沒有細胞毒性之結果，以MTT分析及annexinV-PI染色分析觀察N19、17-AAG、17-DMAG造成之細胞毒性。
本說明書中所述之所有技術性及科學術語，除非另外有所定義，皆為該所屬領域具有通常技藝者可共同瞭解的意義。
術語“治療”、“治療中”及其類術語係指延緩、改善、減少或逆轉目前正折磨著患者之該病症或該病症相關之任何症狀的方法以及預防
該病症或其任何正出現之症狀的方法。
術語“藥學上可接受”意謂物質或組合物必須與調配物之其他成份相容，且對患者無害。
本發明係以下面的實施例予以示範闡明，但本發明不受下述實施例所限制。本發明所用之藥物、生物材料皆市售易於取得，下列僅為示例可取得之管道。
實施例中的化學藥物及抗體來源如下，Gefitinib、SU11274、17-DMAG、17-AAG購自Selleckchem(美國德克薩斯州休士頓)，其他化學藥物購自Sigma Chemical(美國密蘇里州聖路易斯)。抗體Anti-EGFR、anti-total ERK、anti-phosphorylated(p)-ERK、anti-total AKT、anti-p-AKT購自Cell Signaling(美國麻薩諸塞州丹弗士)，抗體Anti-HSP70、anti-HSP90購自Genetex(美國加州厄凡)，其他抗體購自Santa Cruz Biotechnology(美國德克薩斯州達拉斯)。
實施例中所使用之脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物，其結構如下式所示：
其中R基為-NH(CH2)3NH(CH2)2OH，IUPAC命名為10-氯-6-((3-((2-羥乙基)氨基)丙基)氨基)-12H-脫氫硫胺并[2,3-c]喹啉-12-酮(10-Chloro-6-((3-((2-hydroxyethyl)amino)propyl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one)，其後以TC19(N19，NSC777201)代表。
動物實驗：腫瘤細胞以皮下注射方式注入4-5週大Balb/c雌性
裸鼠之背部，每3天測量異種移植腫瘤的大小與體積，體積計算公式為(長×寬2)/2，當腫瘤體積達到50mm3，將小鼠隨機分為三組：安慰劑(DMSO)、gefitinib(5mg/kg)、N19(5mg/kg)，給藥方式為每三天將藥物利用腹腔注射打入小鼠體內。
質體建構與轉染：PXN過度表現質體得自Dr Salgia(芝加哥大學，美國伊利諾州芝加哥)，EGFR(TRCN0000121068)、cMET(TRCN0000009850)質體購自中研院RNAi Core(台灣台北市)，質體利用Turbofect reagent(購自Formentas，美國馬里蘭州格倫伯尼)轉染植入肺癌細胞(1×106)，轉染48小時後，收集細胞用於後續實驗。
MTT細胞毒理實驗：細胞培養至對數生長期，以質體前處理24小時以造成過度表現或減量表現，藥物處理後，細胞以MTT(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)試劑偵測(550nm)以了解藥物之毒理影響，細胞存活率是以未加藥的細胞作為100%計算。
Annexin V-PI染色分析：細胞經胰蛋白酶分離，離心(1000×g，5分鐘)收集細胞，以接合緩衝液(binding buffer：10mM HEPES-NaOH,140mM NaCl,2.5mM CaCl2)重新懸浮至細胞密度為1-2×106cells/ml，取100μl細胞液(1-2×105cells)加入5μl Annexin V-FITC、5μl PI於室溫避光作用15分鐘，再加入400μl接合緩衝液於1小時內以流式細胞儀(購自BD Biosciences，美國加州聖荷西)讀取分析，每個樣本計數10000個細胞資料。
細胞聚落形成分析：細胞種植於六孔培養皿培養隔夜，將培養基置換為含有gefitinib、N19或DMSO(安慰劑控制組)培養48小時，之後10天細胞培養於含有10%FBS的培養基，觀察時細胞以0.01%結晶紫於室溫染
色1小時，照相並觀察細胞聚落形成。
西方印漬術和免疫沉澱法：細胞蛋白質萃取利用免疫沉澱溶解緩衝液(immunoprecipitated lysis buffer，配方為：20mM Tris,pH 7.5,100mM sodium chloride,1% IGEPAL CA-630,100μM Na3VO4,50mM NaF,30mM sodium pyrophosphate)包含完整蛋白酶抑制劑雞尾酒混和物(購自Roche Diagnostics，瑞士巴爾賽)取得全部細胞之溶胞產物，蛋白質濃度以Bio-Rad蛋白質試劑測定(購自Bio-Rad，美國加州里奇蒙)。免疫沉澱法(immunoprecipitation,IP)以1μg一級抗體和protein A顆粒(購自Sigma，美國麻薩諸塞州丹弗士)作用4小時將蛋白質免疫沉澱，之後每個樣本以溶解緩衝液洗3次。西方印漬術：蛋白質樣本以10%十二基硫酸鈉-聚丙烯醯胺凝膠(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gels)分離，轉漬至聚偏二氟乙烯膜(polyvinylidene difluoride membranes，購自Millipore，美國麻薩諸塞州比勒利卡)，用於免疫印漬的初級抗體為1：500至1：1000倍率稀釋，山葵過氧化酶-接合-抗小鼠、抗山羊或抗兔子二級抗體(購自Santa Cruz Biotechnology，美國德克薩斯州達拉斯)為1：5000倍率稀釋，蛋白質訊號以化學發光指示劑(購自Amersham Pharmacia，美國新澤西州皮斯卡塔威)偵測。
本發明係以下面的實施例予以示範闡明，但本發明不受下述實施例所限制。
實施例一、N19較gefitinib更能有效經由細胞凋亡抑制細胞存活與細胞聚落形成於EGFR突變非小細胞肺癌細胞
PXN造成EGFR突變的NSCLC的先天性TKI抗性，6細胞株
(CL97、H1975、H1650、PC9、PC9GR、PC9-PXN)其PXN表現如圖1所示，細胞以不同濃度gefitinib處理48小時，以MTT分析細胞存活率，gefitinib是肺癌標靶藥物，對EGFR-TKI有抑制效果，gefitinib於H1975、H1650、CL97、PC9GR(gefitinib-resistant PC9 cells)的IC50濃度介於13.2~13.8μM，gefitinib於PC9細胞的IC50最低(0.06μM)，但PC9-PXN(異位表現PXN的PC9)細胞之IC50較PC9細胞大幅度提高至14.6μM(圖1)。
N19對於肺細胞的毒性如圖2所示，N19於EGFR突變NSCLC細胞株的IC50介於5.5~7.0μM，N19於PC9細胞的IC50較其他細胞低一點(4.9μM)，N19對於正常肺細胞株WI38和Beas-2B沒有細胞毒性。
細胞聚落形成於洋菜平面培養基的代表結果如圖3所示，除PC9之外的5細胞株(CL97、H1975、H1650、PC9GR、PC9-PXN)，N19較gefitinib更有效抑制細胞聚落形成；細胞凋亡代表圖如圖4所示，除PC9之外的5細胞株(CL97、H1975、H1650、PC9GR、PC9-PXN)，N19較gefitinib凋亡細胞的比率增加更多。
實驗數據明確指出於EGFR突變的NSCLC，N19對於細胞存活與細胞聚落形成較gefitinib有更佳的抑制效果，此抑制效果係經由細胞凋亡。
實施例二、N19經由EGFR、cMET蛋白質降解所引起細胞凋亡殺死EGFR突變的非小細胞肺癌細胞
由圖5之西方印漬術結果，PC9、PC9-PXN(PXN過度表現PC9)、H11650細胞以gefitinib(10μM)處理後p-EGFR和p-AKT表現顯著降低，但gefitinib處理對PC9GR和H1975細胞p-EGFR和p-AKT表現降低不顯
著；對全部5株實驗細胞(PC9、PC9GR、PC9-PXN、H1650、H1975)gefitinib處理不影響EGFR、AKT、ERK和cMET表現，但是N19對全部細胞中p-EGFR、EGFR、p-cMET、cMET、p-AKT、AKT、p-ERK表現有顯著抑制；gefitinib、N19(10μM)處理在PXN高度表現的CL97細胞也有相似的抑制效果。
MG132是蛋白酶體(proteososme)抑制劑，根據圖6的結果，N19(10μM)處理對於EGFR和cMET表現量有抑制效果，MG132可以使抑制回復至沒有N19處理之EGFR和cMET表現量，由結果可以得知N19抑制EGFR和cMET可能經由蛋白酶體。
圖7是西方印漬術結果，PC9-PXN、H1650、PC9GR細胞在藥物處理指定時間以100μg/ml cycloheximide處理進行短暫標記分析法(pulse-chase experiment)，隨著N19(10μM)處理時間增長EGFR、cMET蛋白質表現逐漸減少，但，單獨使用安慰劑不會影響EGFR、cMET蛋白質表現。
圖8結果為PC9-PXN、H1650、PC9GR細胞以N19(10μM)處理後，免役沉澱EGFR、cMET蛋白質再以西方印漬術觀察泛素(ubiquitin)片段，由結果可以得知，N19引起EGFR和cMET的降解經由轉譯後機制蛋白酶體泛素而非經由轉譯機制。
圖9實驗結果證明N19經由EGFR和cMET蛋白質降解引起細胞凋亡，三種細胞株(PC9-PXN、PC9GR、H1650)轉染EGFR之small hairpin RNA(shEGFR)、轉染cMET之small hairpin RNA(shcMET)再以N19(10μM)處理，西方印漬術結果顯示N19處理使nonspecific shRNA control(NC)之EGFR和cMET表現量顯著降低，細胞轉染EGFR之small hairpin RNA
(shEGFR)、轉染cMET之small hairpin RNA(shcMET)、同時轉染EGFR與cMET之small hairpin RNA(shEGFR+shcMET)再以N19處理，EGFR和cMET表現量降低幅度更大，細胞的凋亡率與EGFR和cMET表現量降低幅度有關，由結果可以推知N19使EGFR突變NSCLC死亡是經由泛素蛋白酶體使EGFR與cMET降解而引發細胞凋亡。
實施例三、N19可能作為HSP90抑製劑，經由通過泛素蛋白酶體同時降解EGFR和cMET而殺死的EGFR突變的非小細胞肺癌細胞
EGFR和cMET是HSP90的下游分子，由於N19可以通過泛素蛋白酶體使EGFR和cMET的蛋白質降解殺死EGFR突變NSCLC，因刺進一步以實驗確認N19是否可以作為HSP90抑制劑。根據圖10西方印漬術結果顯示，在4種實驗細胞株(PC9、PC9-PXN、H1650、H1975)，N19(10μM)和17-AAG(10μM，HSP90抑制劑)幾乎完全抑制EGFR和cMET表現，使p-AKT、p-ERK表現大幅降低，且HSP70表現增加，N19和17-AAG也可使Mcl-1的增加和BIM的降低回復，N19和17-AAG導致Mcl-1和BIM表現量變化與細胞凋亡比例具有相關性。結果證明了經由PXN過度表現的EGFR-TKI抗性會導致Mcl-1表現增加BIM表現降低。
PC9-PXN、H1650細胞以gefitinib、SU11274(cMET抑制劑)、gefitinib+SU11274、17-AAG或N19處理，西方印漬術結果(圖11)指出gefitinib+SU11274、17-AAG、N19處理使二種細胞(PC9-PXN、H1650)的p-EGFR、p-Src、pY118-PXN、p-AKT、p-ERK、p-cMET表現大幅下降，gefitinib、SU11274處理使p-EGFR、p-Src、pY118-PXN、p-AKT、p-ERK、p-cMET表現小幅度降低，只有17-AAG、N19處理有觀察到HSP70表現。
gefitinib+SU11274處理使細胞中Mcl-1 and BIM的表現回復，17-AAG或N19處理也有觀察到Mcl-1 and BIM的表現回復，gefitinib+SU11274,17-AAG,or N19處理有高比率的細胞凋亡，但單獨使用gefitinib或SU1127細胞凋亡率不高。根據圖12的免疫沉澱法(Immunoprecipitation，IP)分析發現不論是否使用MG132(蛋白酶體抑制劑)，HSP90與EGFR或HSP90與cMET的交互作用因為N19處理而降低。結果證實N19可以做為HSP90抑制劑且經由EGFR、cMET降解引起細胞凋亡。
將PC9-PXN-stable植入之裸鼠皮下腫瘤，觀察N19、gefitinib處理對腫瘤生長的影響，結果如圖13所示，由PC9-VC或PC9-PXN-stable clone植入之腫瘤於N19處理後幾乎完全被抑制；與載體控制組比較(vector control，VC)，gefitinib對腫瘤生長具有抑制效果，但gefitinib或安慰劑處理對於PC9-PXN-stable clone、PC9-VC cells植入裸鼠的腫瘤大小於27天中都有不同變化，而不論使用N19、gefitinib或安慰劑處理都不影響小鼠的體重，N19處理可以完全抑制PC9GR細胞植入之腫瘤生長。由於N19可以完全抑制PC9-PXN-stable clone或PC9GR細胞植入之腫瘤生長，表示N19可以有效抑制先天性或後天性的TKI抗性細胞異體腫瘤生長。
實施例4、視網膜細胞毒性分析
已知現有之HSP90抑制劑都具有視網膜細胞毒性，因此無法進行臨床試驗，因此以MTT分析了解N19是否會於視網膜細胞ARPE-19引起毒性，由圖14所示，N19於濃度10μM(此濃度有效抑制HSP90)對ARPE-19細胞沒有任何細胞毒性，但其他HSP90抑制劑17-AAG or 17-DMAG對於ARPE-19細胞有明顯的細胞毒性。
本發明解決了過去NSCLC治療中同時使用EGFR抑制劑與cMET抑制劑對於EGFR-TKI突變NSCLC病患至條效果不佳，且HSP90(EGFR、cMET之上游分子)抑制劑皆具有視網膜細胞毒性之缺失，並達成以下之功效：1)N19對於PXN過度表現之先天性TKI抗性NSCLC有治療功效、2)N19對於T790M突變之後天性TKI抗性NSCLC有治療功效，3)N19經由泛素蛋白質使EGFR和cMET降解使EGFR突變NSCLC凋亡，4)N19為EGF與cMET之雙重抑制劑，5)N19為HSP90抑制劑且不具有視網膜細胞毒性；N19可以作為HSP90抑制劑克服EGFR-TKI抗性毒殺EGFR突變NSCLC經由泛素蛋白酶體同時降解EGFR與cMET，且與其他HSP90抑制劑相比N19對視網膜細胞沒有細胞毒性。
上列詳細說明係針對本發明之可行實施例之具體說明，惟該實施例並非用以限制本發明之專利範圍，凡未脫離本發明技藝精神所為之等效實施或變更，均應包含於本案之專利範圍中。
上述多項功效，實屬充分符合新穎性及進步性之法定專利要件，爰依法提出申請，懇請 貴局核准本件發明專利申請案，以勵發明。
Claims (14)
- 一種脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物用於製備治療非小細胞肺癌藥物之用途，其中該脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物係如下列式所示之化合物：
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，該R基之n1=3、n2=2。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，該TKI抗性包含先天性TKI抗性與後天性TKI抗性。
- 如申請專利範圍第3項所述之用途，該先天性TKI抗性係為paxillin過度比現產生之TKI抗性。
- 如申請專利範圍第3項所述之用途，該後天性TKI抗性係為EGFR於exon20的T790M突變產生之TKI抗性。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，治療非小細胞肺癌係經由引起細胞凋亡造成肺小細胞肺癌死亡。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥物包含該脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物或其鹽立體異構物、鏡像異構物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
- 一種脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物用於製備HSP90抑制劑藥物之用 途，其中該脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物係如下列式所示之化合物：
- 如申請專利範圍第8項所述之用途，該HSP90抑制劑可以使p-EGFR、p-Src、pY118-PXN、p-AKT、p-ERK、p-cMET表現降低，該HSP90抑制劑可以使BIM表現增加。
- 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該藥物包含該脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物或其鹽立體異構物、鏡像異構物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
- 一種脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物用於製備EGFR與cMET雙重抑制劑藥物之用途，其中該脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物係如下列式所示之化合物：
- 如申請專利範圍第11項所述之用途，該雙重抑制劑可以同時使EGFR與 cMET表現量降低。
- 如申請專利範圍第11項所述之用途，該雙重抑制劑係使EGFR與cMET經泛素化而降解。
- 如申請專利範圍第11項之用途，其中該藥物包含該脫氫硫胺[2，3-c]喹啉-12-酮衍生物或其鹽立體異構物、鏡像異構物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
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| CN102216775A (zh) * | 2008-08-18 | 2011-10-12 | 马克斯·普朗克科学促进协会 | 对hsp90-抑制剂的易感性 |
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2016
- 2016-12-23 TW TW105142886A patent/TWI646961B/zh not_active IP Right Cessation
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