TWI636827B - 微流體通道中珠粒填裝技術 - Google Patents

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大衛 P. 馬可
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Abstract

一種微流體珠粒填裝方法包括以下步驟：致動一第一微型泵以便由一珠粒懸浮液容器傳送活性微珠粒通過一入口微通道至一吸附通道；填裝該等微珠粒在該吸附通道中；及致動一第二微型泵以便反轉通過該入口微通道之至少一部份之流動並由一樣本容器傳送一樣本流體通過該入口微通道至該吸附通道使得該樣本流體與該等填裝之微珠粒交互作用。

Description

微流體通道中珠粒填裝技術
背景 本發明係有關於微流體通道中珠粒填裝技術。
許多微流體應用會受益於使一流體樣本與一活性表面接觸。活性表面微珠粒之大表面積使它們在支持化學及生物交互作用方面受到注意。
依據本發明之一實施例，係特地提出一種方法，其包含以下步驟：致動一第一微型泵以便由一珠粒懸浮液容器傳送活性微珠粒通過一入口微通道至一吸附通道；填裝該等微珠粒在該吸附通道中；及致動一第二微型泵以便反轉通過該入口微通道之至少一部份的流動並由一樣本容器傳送一樣本流體通過該入口微通道至該吸附通道使得該樣本流體與該等填裝之微珠粒交互作用。
詳細說明 這揭示之一例提供依據使用整合式慣性及/或毛細泵來用珠粒填充微通道之可擴展系統及方法。在此所述之方法允許用活性珠粒填裝通道且不涉及高壓或特殊製程。例如，一珠粒之懸浮液使用一泵，例如一毛細或慣性微型泵通過一機械過濾器。該等珠粒阻塞該過濾器，因此產生用該等珠粒密集地填裝之一體積。珠粒填裝後，所考慮之一流體樣本通過該填裝之珠粒體積而在該等珠粒之表面與在該樣本流體中所考慮之物體間產生交互作用。
在此使用之用語「流體」應廣義地理解為任何物質，例如，都可流動且當被欲改變其形狀之一力作用時以一穩定速率改變其形狀的一液體或氣體。
此外，在此使用之用語「微流體」應理解為表示具有多個流動、珠粒填裝及/或混合通道之系統，且該等通道之尺寸足夠小(例如，小於數毫米，包括小至奈米範圍者)使得表面張力、能量散逸及流體阻力因素開始控制該系統。此外，雷諾數變得非常低，且在一直線通道中之並排流體層流地而非渦流地流動。在某些例子中，當測量垂直於通過該微流體通道之淨流動方向的一橫截面測量時，一微流體通道之寬度小於1毫米，其中「寬度」包含圓柱形狀之通道的「直徑」。在其他例子中，一微流體通道之寬度小於500微米，例如小於200微米或小於100微米。
關於「珠粒」、「通道」或「泵」應理解為分別表示微珠粒、微通道及微型泵。
此外，在此使用之用語「多數」或類似語句應理解為包括任何正整數。
以下請參閱圖式，圖1係顯示一微流體珠粒填裝系統100的系統流程圖。該微流體珠粒填裝系統100可使用多數整合式微型泵106使起初儲存在珠粒懸浮液容器102中之一活性珠粒的懸浮液通過一阻塞結構116，以便緊密地填裝在該阻塞結構116後方且在一吸附室114中的空間。
在某些例子中，該阻塞結構116可為一過濾器。一過濾器由多數結構或一重複結構構成，且具有定義成可阻擋微珠粒通過但允許在一樣本流體中所考慮之物體通過的一孔隙度。在某些例子中，該阻塞結構116可為一頸縮部。一頸縮部由該吸附室114之寬度的一縮減部或與該吸附室114流體地連接之某出口通道構成，以產生寬度小於微珠粒之直徑但大於在一樣本流體中所考慮之物體的一出口孔或埠。在某些例子中，該阻塞結構116可由多數過濾器及/或多數頸縮部構成。
在某些例子中，該吸附室114可為一通道。在某些例子中，該吸附室114可為一容器。在某些例子中，該吸附室114可為依據致動例如出口噴嘴120及/或泵106、108之促進流動或抑制流動裝置，有時作為一通道且有時作為一容器的一結構。
後來，起初儲存在一樣本容器104中之一流體樣本可通過該珠粒阻塞過濾器116使得在該樣本流體中所考慮之物體可與該等活性表面微珠粒交互作用。珠粒懸浮液容器102可收容在一載流體或一緩衝液中之珠粒。
在此使用之「填裝」微珠粒表示用微珠粒緊密地填充一體積，該體積之寬度比二珠粒之直徑大。在一通道中緊密地對齊成一行的微珠粒在這定義下不應被視為「填裝」。緊密填充表示當靜止時在該體積中之填裝微珠粒與複數個相鄰微珠粒實體地接觸。「填裝」不需要緊密或密集填充使得填裝微珠粒完全被限制而無法相對移動。例如，填裝之微珠粒可仍具有足夠之移動自由度以允許藉由例如一微流體混合器裝置，如在此揭露之混合器112來進行混合。
珠粒懸浮液及樣本流體之流動可通過由箭號所示之多數微流體通道產生。包括泵106、108、閥110、混合器112、吸附室114、過濾器116、流量計118及(多個)噴嘴120之許多所示組件可在該等微流體通道內及/或與該等微流體通道整合在一起。雖然圖1顯示一二流體迴路，但該系統可收納任何數目之流體，包括任何數目的樣本流體，連同加入更多流體容器102、104及相關聯之通道及/或泵106、108。微型泵106、108可為任何類型的微型泵，毛細或慣性的。
在圖1中之微流體珠粒填裝系統100的一操作程序例可由用來自珠粒懸浮液容器102之一活性珠粒懸浮液起動注給該等珠粒開始。在起動注給時，該珠粒懸浮流體可流入吸附室114中，其中多個珠粒可收集及填裝並被過濾器116限制而無法進一步移動。在圖1所示之二流體迴路例中，在藉由珠粒懸浮液起動注給時，該樣本容器104可已填充或未填充。
一閥110可致動(例如回應一控制信號)以允許或禁止流體由該等容器102、104中之一個、數個或全部容器移動。
可為一被動混合器或一主動混合器之一微流體混合器112可混合、攪動及/或攪拌珠粒及樣本，因此有助於透過吸附有效地萃取。一主動混合器藉由在被混合之組分間提供加速該擴散過程的力來增加混合效能。主動混合器可使用攪拌該等流體組分之一機械換能器來增進混合作用。
雖然吸附室114被填裝，但懸浮流體可透過(多個)出口噴嘴120排放至出口122。在某些例子中，出口122係一廢液室。在某些例子中，出口122係一分配器。在某些例子中，出口122係通至一較大微流體分析系統之一後來階段的一埠，且該珠粒填裝吸附通道114為該較大微流體分析系統之一部分。
用珠粒填裝該吸附室114後，來自樣本容器104之樣本流體可流經所考慮之樣本物體與活性表面微珠粒可交互作用的該珠粒填裝吸附室114。
一流量計118可測量流出該吸附室114之流動。該流量計可定位在該過濾器116後方。當珠粒之床被填裝時，經過該床之流動減慢，且該流量計118偵測到該減慢。該流速降低至一預定值後，可停止該填裝程序。
已與該活性表面微珠粒交互作用之樣本可流經多數出口噴嘴120而進入出口122，且該出口122可為一容器、通道或進入另一系統之輸入部。
圖2係顯示包括電子控制之一微流體珠粒填裝系統200例的方塊圖。如同圖1所示之微流體珠粒填裝系統100，該微流體珠粒填裝系統200在一吸附室114中實施活性表面微珠粒之收集及填裝使得多數樣本流體可與該填裝活性表面微珠粒有效地接觸及交互作用。
除了珠粒懸浮液容器102、樣本容器104及其各相關聯泵108以外，該微流體珠粒填裝系統200包括微珠粒填裝裝置130，且該微珠粒填裝裝置130可包括其功能以上已分別參照圖1說明之閥110、混合器112、吸附室114、珠粒阻塞過濾器116、流量計118及(多個)出口噴嘴120。
在一例子中，該微珠粒填裝裝置130及其元件可使用一以晶片為主之裝置來實施，且該以晶片為主之裝置可包括閥110、混合器112、吸附室114、阻塞結構116、流量計118及(多個)出口噴嘴120或其組合。在另一例子中，該微流體珠粒填裝系統200可使用一以晶片為主之裝置來實施。該以晶片為主之微珠粒填裝裝置130或微流體珠粒填裝系統200的結構及組件可使用例如電成形、雷射剝蝕、異向性蝕刻、濺鍍、乾式及濕式蝕刻、光刻、鑄造、模塑、衝壓、切削、旋塗、積層等或其組合的多數積體電路微製造技術來製造。
該微流體珠粒填裝系統200亦可包括一控制裝置140以控制該系統200之各種組件及功能，例如該珠粒懸浮液容器泵106、該樣本容器泵108、該微珠粒填裝裝置130及其閥110、混合器112、流量計118及(多個)出口噴嘴120。在某些例子中，控制裝置140控制包括致動泵106與108之順序及時間的各種微流體珠粒填裝系統200功能，以便將珠粒懸浮液及樣本在適當時間導入該吸附室114。在某些例子中，控制裝置140控制該微珠粒填裝裝置130之各種功能以便藉由例如開啟及關閉閥110或控制(多個)出口噴嘴120而在適當時間將流體導入及分配至該裝置130中及將流體導出及分配出該裝置130。在某些例子中，控制裝置140控制該微珠粒填裝裝置130之各種功能以便在該混合器112內混合，例如致動包括慣性泵之致動器以在該微珠粒填裝裝置130內混合流體並使流體移動通過該微珠粒填裝裝置130。
為達成其所需功能性，該控制裝置140可包括各種硬體組件。這些硬體組件可為一處理器141、一資料儲存裝置142、多數周邊裝置接頭147、及用於與微珠粒填裝裝置130、流體容器102、104、泵106、108及微流體珠粒填裝系統200之其他組件的組件及功能通訊且將其控制的其他裝置。這些硬體組件可透過使用多數匯流排及/或網路連接互連。在一例子中，該處理器141、資料儲存裝置142、周邊裝置接頭147可透過匯流排148通訊地耦合。
該處理器141可包括該硬體架構以便由該資料儲存裝置142提取可執行碼並執行該可執行碼。該處理器141可包括多數處理器核心、一特殊應用積體電路(ASIC)、場可規劃閘陣列(FPGA)或實行在此揭露之功能的其他硬體結構。該可執行碼可在藉由該處理器141執行時使該處理器141至少實現控制如在此揭露之容器102、104、泵106、108及微珠粒填裝裝置130之各種功能的功能性。在執行碼之過程中，該處理器141可直接地或間接地接收來自多數其餘硬體組件之輸入及提供輸出至多數其餘硬體組件。
該處理器141亦可與如流量計118之多數感測器連接。該處理器141可使用來自流量計118之輸入來定量流速，或可定量包括該吸附室114中之在各種通道中流動之流體的流速。該流速之定量可例如藉由測量、計算或估計來達成。例如，依據包括泵106、108之致動狀態的習知因素、欲由容器102、104產生之習知流動、由該等入口通道、該出口通道及該微珠粒填裝裝置130產生之流動阻力、流動通過該微珠粒填裝裝置130之流體或多個流體的黏度或多個黏度、在混合器112中之致動器或慣性泵的致動狀態、及該等致動器或慣性泵之正或負貢獻等因素，該處理器141可計算或估計流動通過該微珠粒填裝裝置之流體的流速。不論該流速係透過測量、估計或計算來定量，該控制裝置140都可決定通過該過濾器116之定量流速已下降到一預定臨界值以下且可藉由控制泵106、108、閥110及/或(多個)出口噴嘴120停止該珠粒填裝程序。
該資料儲存裝置142可儲存資料及/或命令，例如由該處理器141或其他處理裝置執行之可執行程式碼。該資料儲存裝置142可特別儲存多數應用程式，且該處理器141執行該等應用程式以便至少實行在此揭露之功能性。該資料儲存裝置142可包含包括依電性及非依電性記憶體之各種記憶體模組。例如，該所示例子之資料儲存裝置142包括隨機存取記憶體(RAM)143、唯讀記憶體(ROM)144、快閃固態硬碟(SSD)及硬碟機(HDD)記憶體145。亦可使用許多其他種類之記憶體，且本說明書預期在該資料儲存裝置142中使用許多不同種類之記憶體可適合在此所述之原理的一特定應用。在某些例子中，在該資料儲存裝置142中之不同種類的記憶體可用以達成不同資料儲存需求。例如，在某些例子中該處理器141可由ROM144啟動，保持在該HDD記憶體145中之非依電性儲存，且執行儲存在RAM143中之程式碼。
依此方式，該控制裝置140包括多個機器可讀取或機器可使用命令之一可程式裝置，該等機器可讀取或機器可使用命令儲存在該資料儲存裝置142中且可在該處理器141上執行以控制在微流體珠粒填裝系統200內之泵送及混合程序。該等模組可包括，例如，一泵致動器模組146以便實行順序及時間命令來選擇地致動及停止該等泵106與108。
在一例子中，該控制裝置140可由例如一電腦之一主機裝置150接收資料，且將該資料暫時地儲存在該資料儲存裝置142中。來自該主機150之資料具有，例如，供單獨或與在其他模組中之其他可執行命令組合使用的多個可執行命令及參數，且該等可執行命令及參數儲存在該控制裝置140之資料儲存裝置142中以便控制在該微流體珠粒填裝系統200及其微珠粒填裝裝置130內的流體流動、流體混合及其他相關功能。在一例子中，可由該控制裝置140之處理器141執行之資料可適時地啟動及停止泵106、108之泵送以便在導入樣本流體後用微珠粒填充吸附室114。在另一例子中，可由該控制裝置140之處理器141執行之資料可透過準確地控制由該等致動器產生之流體位移順序、時間、頻率及期間來選擇地且受控制地致動在該混合器112內之多數微慣性致動器。透過該資料及致動器順序與時間命令對於該等致動器之可修改(即，可程式)控制使任何數目之不同混合程序協定可在該微珠粒填裝裝置130內之該混合器112的不同實施形態上實行。在一例子中，混合協定可回應來自該等主機裝置之感測參數及/或使用者輸入而對一既定混合器112在一高速旋轉時調整。
該微流體珠粒填裝系統200亦可包括多數電源160以便提供電力至該珠粒懸浮液容器102及其泵105、該樣本容器104及其泵108、該控制裝置140、及該微珠粒填裝裝置130及其閥110、混合器112、流量計118、及(多個)出口噴嘴120、以及可為該微流體珠粒填裝系統200之一部分的其他電氣組件。
如圖1所示，雖然在圖2中顯示二來源流體容器102、104，但藉由增加更多容器102、104及相關聯通道，可收納任何數目之流體。通道係在圖2中由標示為「流體」之大箭號表示。微珠粒填裝裝置130亦可包含包括或連結其元件110至120之一通道或多個通道。
圖3A至3C係一微珠粒填裝裝置及相關聯容器及通道例之橫截面圖，其顯示在不同製程階段產生流體流動及填裝微珠粒304之時間。
圖3A顯示該所示系統例之開始狀態。與含有一活性表面微珠粒304懸浮液之一容器102相關聯的一第一泵106及與含有所考慮物體(太小而未顯示)之樣本流體之一容器104相關聯的一第二泵108都被關閉。一入口通道之一部份302a由珠粒懸浮液容器102延伸至吸附通道114之一入口端。該入口通道之另一部份302b由樣本容器104延伸至吸附通道114之入口端。一珠粒阻塞結構116可包括，例如，一或多數頸縮部或過濾器。在所示例子中，珠粒阻塞結構係顯示為設置在該吸附通道114之出口端的一過濾器。
在另一例子中，該過濾器116可構成多個柱及在該等柱間之一或多數間隙的一配置。該等柱可成形為例如三角形橫截面之高高寬比支柱。「高高寬比」表示該等柱高度比它們的寬度大。該等柱可配置成，例如，如一梳齒之通過在該吸附通道114中之一出口孔的一線，或具有多數排柱之一陣列。該等柱可由一環氧材料製成，例如一以環氧樹脂為主之負型光阻，例如SU-8。SU-8係一特定負型環氧型酸催化近UV光阻之名稱，且該名稱係由於存在8環氧基而產生，並且SU-8可由麻薩諸塞州Westborough之MicroChem公司等供應商購得。該過濾器116之柱及間隙的尺寸可允許該樣本流體之所考慮物體流動而不是比較大之微珠粒304。例如，該等間隙可比預期之最小微珠粒尺寸小。雖然吸附通道114顯示為一直線通道，但在某些例子中它的長度可藉由使它形成為一蜿蜒形狀來增加。
圖3B顯示所示系統例之一第二、起動注給階段。在圖3A之開始狀態後，致動與含有一活性表面微珠粒304懸浮液之一容器102相關聯的第一泵106以便產生主要由該珠粒懸浮液容器102伸出之入口通道的部份302a抽出之流動。珠粒懸浮液流體流動通過吸附通道114且通過多數出口通道308a、308b及類似地被致動之出口噴嘴120。該等致動可藉由控制裝置140(顯示於圖2中)來控制。該等流動方向係由箭號表示。在該珠粒懸浮液中之珠粒304因頸縮部或過濾器116而無法進入出口通道，且因此收集且緊密地填裝在吸附通道114中。缺少珠粒之珠粒懸浮液流體被抽出通過出口噴嘴120至廢液室或分配器(圖1，122)。
填裝該吸附通道114後，藉由停止珠粒懸浮液容器泵106且致動樣本容器泵108，通過該等入口通道302a、302b之進入流在圖3C所示之樣本分析階段反轉。包括所考慮物體之樣本流體藉由樣本容器泵108之動作由該樣本容器104抽出且被迫通過該等活性表面塗布微珠粒304，如圖3C中之細中央箭號所示。透過與該等珠粒之接觸及交互作用，可達成所需功能。所需之特定功能取決於應用。功能可包括吸附及分離。
泵108可用以防止在圖3A所示之填充階段時流下通道302b。類似地，泵106可用以防止流下通道302a。這些泵106、108可推動通過該等通道302a、302b退出之流體。多數流量計(請參見例如圖1與2，118)可放在這些通道302a、302b、308a、308b中而可偵測流動方向以決定在任一特定通道中之流動係朝所需之方向。
一虛線輪廓306包圍該系統之多個所示組件，且該等組件可一起被視為一多單元並聯系統之一單一單元。圖3D顯示由多數單元306構成之該並聯系統的一例。在圖3D中，可有供液給多數並聯入口通道302c、302d、302e及對應多數並聯出口通道308c、308d、308e之一單一珠粒懸浮液容器102及一單一樣本容器104。多數出口噴嘴120排放該等出口通道。該等泵106、108及出口噴嘴120可被控制以協調各並聯系統之操作。該等並聯單元之操作可被控制使得該等單元同時地或在互不相同之時間工作經過珠粒填裝的多個階段。沿著該等容器並聯該珠粒填裝系統可增加流速及樣本體積至任意程度且因此允許擴展該系統同時保持所需或習知最適當吸附通道114尺寸。該等所需或習知最適當尺寸可取決於微珠粒304大小、所需流速、及所需珠粒樣本交互作用時間等因素。
圖4顯示仰視該吸附通道114的一微製造過濾器116例之立體圖。在所示例子中，過濾器116係由沿著該流體流動方向縱向地延伸之二柱402構成。在該等柱402間及在柱402與通道壁408間之間距界定間隙404。該等間隙404係大到足以通過在該樣本流體中所考慮之物體，但小到足以防止微珠粒通過。雖然在該例子中顯示相同尺寸及形狀之二柱402，但該過濾器116可由任何數目之柱構成且該等柱之尺寸及形狀可改變。該等柱402可依據所實施之過濾器及混合器的預期用途而由SU-8或任何其他適當材料製成。流動通過該通道114之方向係由箭號406表示。
不論該系統係如在圖3A至3C之例子中地使用一單一單元306或如在圖3D之例子中地使用多個單元306，珠粒304都可全部具有相同尺寸或可為不同尺寸之混合物。使用不同尺寸之珠粒304的混合物可增加珠粒304之填裝密度，增加該活性表面積，且減少在該等珠粒間之平均間隙大小。
噴嘴120及泵106、108之數目亦可增加或減少，或調整尺寸或有效性，以提供在該系統中所需之流速及壓力。
圖5與6係顯示微流體通道珠粒填裝之方法例的流程圖。系統及方法例係在此參照依據在此所述之原理例的方法、設備(系統)及電腦程式產品的流程圖及/或方塊圖來說明。該等流程圖之各方塊及在該等流程圖中之方塊組合可藉由電腦可使用程式碼來實施。該電腦可使用程式碼可提供給一般用途電腦、特殊用途電腦或其他可程式資料處理設備或由其存取，使得該電腦可使用程式碼在透過例如該控制裝置140之處理器141或其他可程式資料處理裝置執行時，實施及/或產生在該流程圖及/或方塊圖方塊或多個方塊中指定之功能及動作。在一例子中，該電腦可使用程式碼可在一電腦可讀取儲存媒體內實施，且該電腦可讀取儲存媒體係該電腦程式產品之一部分。在一例子中，該電腦可讀取儲存媒體係一非暫時電腦可讀取媒體。
圖5之方法500可在程序510開始致動一第一微型泵(圖1至3D，106)以便由一珠粒懸浮液容器(圖1至3D，102)傳送活性微珠粒(圖3A至3D，304)通過一入口微通道(圖3A至3C，302a)至一吸附室(圖1至4，114)。接著，在程序520將微珠粒(圖3A至3D，304)填裝在該吸附室(圖1至4，114)中且在一阻塞結構(圖1至4，116)後方。在珠粒填裝後，在程序540致動一第二微型泵(圖1至3D，108)以便反轉通過該入口微通道(圖3A至3C，302a)之至少一部份的流動並由一樣本容器(圖1至3D，104)傳送一樣本流體通過該入口微通道(圖3A至3C，302b)至該吸附室(圖1至3D，114)。
圖6之方法600包括在圖5之程序510、520及540中所示者以外之動作。該方法600可在程序610開始致動一第一微型泵(圖1至3D，106)以便由一珠粒懸浮液容器(圖1至3D，102)傳送活性微珠粒(圖3A至3D，304)通過一入口微通道(圖3A至3C，302a)至一吸附通道(圖1至4，114)。一控制裝置(圖2，140)可用來致動該第一微型泵(圖1至3D，106)以便由該珠粒懸浮液容器(圖1至3D，102)抽出珠粒懸浮液流體，且將它泵入該吸附通道(圖1至4，114)。該處理器(圖2，141)可執行該泵致動器模組(圖2，146)以便透過電氣連接(圖2，150)發送信號至該泵(圖1至3D，106)及(多個)出口噴嘴(圖1至3D，120)。
該方法600可繼續在程序620將微珠粒(圖3A至3D，304)填裝在該吸附通道(圖1至4，114)中且在一阻塞結構(圖1至4，116)後方。例如，該阻塞結構(圖1至4，116)可為一頸縮部、一過濾器或多數頸縮部及過濾器之一組合，可由例如多數柱(圖4，402)，如SU-8柱構成，且該等柱界定間隙(圖4，404)，其大到足以允許在一樣本流體中所考慮之物體通過，但小到足以阻擋微珠粒(圖3A至3D，304)通過。一流量計(圖1至2，118)可用以測量通過該吸附通道(圖1至4，114)之流動530，且當通過該吸附通道(圖1至4，114)之流動已下降至一預定臨界值以下時，該測量可通知該控制裝置(圖2，140)，使該控制裝置(圖2，140)啟動該方法之下一階段。替代地或另外地，在程序630該控制裝置(圖2，140)可如在此所述地以其他方式測量、計算或估計流動。
在珠粒填裝後，該方法600繼續至程序640並致動一第二微型泵(圖1至3D，108)以便反轉通過該入口微通道(圖3A至3C，302a)之至少一部份的流動並由一樣本容器(圖1至3D，104)傳送一樣本流體通過該入口微通道(圖3A至3C，302b)至該吸附通道(圖1至3D，114)。例如，該控制裝置(圖2，140)可用來致動該第二微型泵(圖1至3D，108)以便由該樣本容器(圖1至3D，104)抽出樣本流體，且將該樣本流體泵送通過該入口通道(圖3A至3C，302b)進入該吸附通道(圖1至4，114)。該處理器(圖2，141)可執行該泵致動器模組(圖2，146)以便透過電氣連接(圖2，150)發送信號至該泵(圖1至3D，108)及(多個)出口噴嘴(圖1至3D，120)。依此方式，該樣本流體可與該等填裝之微珠粒(圖3A至3D，304)交互作用。
在某些情形中，該方法600可包括在程序650致動一微流體混合器(圖1，112)以混合多個流體，例如樣本流體及/或珠粒懸浮液流體。該混合器(圖1至2，112)可為一被動混合器或一主動混合器，且可混合、攪動及/或攪拌微珠粒及樣本，因此有助於透過吸附有效地萃取。例如，該控制裝置(圖2，140)可用以致動及協調在該混合器(圖1至2，112)中之慣性泵，且該慣性泵可依據所需混合及流體流動量多次地致動。在某些例子中，該混合器可包括多數混合裝置。在某些例子中，該混合器可設置在該吸附通道114中。在某些例子中，該混合器可設置在如圖3A至3D中之通道302b的一入口通道中，以便攪拌樣本流體或混合多數不同樣本流體。在某些例子中，該混合器可包括在該吸附通道114及一入口通道中之多個裝置。
該方法600可包括在程序660致動出口噴嘴(圖1至3，120)以便由該吸附通道(圖1至3D，114)排放樣本流體。該樣本流體可排放至例如一出口(圖1至2，122)，且該出口可為例如一廢液室、一分配器、或通至一較大微流體分析系統之一後來階段的一埠，且該珠粒填裝吸附通道114為該較大微流體分析系統之一部份。
雖然所示例子顯示二流體設計，但該系統可藉由增加另外之通道而一般化成多流體設計。在某些應用中，如聚合酶連鎖反應(PCR)樣本製備中，在該珠粒樣本交互作用後，該等珠粒可在一洗滌步驟中用一緩衝液沖洗。接著可通過獲得之洗滌液以便進一步處理。多流體設計使洗滌液可移動至下游之另一反應室。
該等珠粒304可為圓形或任何所需形狀。可使用具有多數「自組裝」性質之珠粒。自組裝珠粒具有特殊形狀及/或具有可將該等珠粒物理地及/或化學地「鎖」在一起及/或將它們附接在該等吸附通道114壁上的特殊活性基。該等自組裝顆粒可產生具有更高填裝密度之床。
該微流體珠粒填裝系統100、微珠粒填裝裝置130、系統200及/或並聯系統300可供各種應用使用。在一例子中，該等裝置及系統可用於實施晶片上或晶粒上液體層析以便藉由分子量分開分析物，其中在一混合物中之該等分子依據其移動性及與該固定相交互作用之強度在空間中分開。
在另一例子中，該等裝置及系統可用於實施包含在帶正電二氧化矽表面上吸附帶負電分子之「透過吸附萃取」。該等帶負電分子可為例如來自一溶解生物樣本之DNA鏈。
在又一例子中，在此所述之原理可用於產生具有比光刻可能達成者小之特性間隙尺寸的密集過濾器。
在另一例子中，在此所述之裝置或系統可用於透過再使用該過濾器之沈積物來濃縮該樣本。
在此所述之該等裝置及系統的某些例子中，該微珠粒填裝通道(例如，吸附通道114)及相關聯組件可製成在一單次使用、可丟棄組件中。該可丟棄組件可移除、模組化及可替換。在某些例子中，不一定由該填裝床移除或回收廢微珠粒，且因此該等填裝珠粒可與該裝置或系統之其他部分一起丟棄。在其他例子中，可提供另外之通道及泵以供給適當流動以便由該等吸附通道移除該等微珠粒且將它們回收至一適當容器。
在圖1與2之系統之另一例子中，吸附容器114可在製程中用乾珠粒預填充，因此不需要珠粒懸浮液容器102及其相關聯泵106。接著可使用多數樣本容器104將樣本流體傳送至吸附容器114。將樣本流體導入吸附容器114達成該珠粒填裝。在這例子中，珠粒懸浮液容器102及其相關聯泵106可改變用途以便儲存及傳送洗滌流體。由容器102傳送之洗滌流體在過濾器116後產生可用於透過分配器122進行後處理或偵測之一濃縮分析物。在這例子中，混合器112可設置在吸附容器114中或與吸附容器114組合。使用該系統例之一方法例可包括以下步驟：致動一微型泵以便由一樣本容器104傳送一樣本流體通過一入口微通道302b至含有多數活性微珠粒304之一吸附容器114，使得該等微珠粒304被填裝在該吸附容器114中且使得該樣本流體與該等填裝之微珠粒304交互作用；及致動在該吸附容器114中之一微流體混合器以混合該樣本流體及微珠粒304。該方法例可更包括致動一出口噴嘴120以便由該吸附容器114排放該樣本流體。
由前述可知，在此揭露之微流體裝置、系統及方法提供有效之珠粒填裝解決方法。該等系統、裝置及方法可提供用活性珠粒自動填裝微流體通道。該等系統、裝置及方法可與許多不同尺寸、幾何形狀及/或具有不同活性表面之珠粒種類一起使用，因此提供用途多樣性。該等系統可擴展至大樣本體積同時維持高流速。
已提出之前述說明係用以顯示及說明在此所述之原理的例子。這說明不是意圖為窮舉或限制這些原理於任何揭露之精確形式。透過上述教示可有許多修改例及變化例。以上所述者係例子。當然不可能說明每一個可想到之組件或方法的組合，但所屬技術領域中具有通常知識者可了解可有許多其他組合及置換。因此，本發明意圖包含落在包括附加申請專利範圍之本申請案之範疇內的所有變形、修改及變化。此外，當該揭示或申請專利範圍述及「一」、「一第一」或「另一」元件或其等效物時，應解讀為包括一或一以上該元件，且不需要也不排除二或二以上該等元件。在此使用之用語「包括」表示包括但不限於，且該用語「包括有」表示包括有但不限於。該用語「取決於」表示至少部份取決於。
100,200‧‧‧微流體珠粒填裝系統
102‧‧‧珠粒懸浮液容器
104‧‧‧樣本容器
106,108‧‧‧泵
110‧‧‧閥
112‧‧‧混合器
114‧‧‧吸附室
116‧‧‧阻塞結構；過濾器
118‧‧‧流量計
120‧‧‧噴嘴
122‧‧‧出口
130‧‧‧微珠粒填裝裝置
140‧‧‧控制裝置
141‧‧‧處理器
142‧‧‧資料儲存裝置
143‧‧‧隨機存取記憶體(RAM)
144‧‧‧唯讀記憶體(ROM)
145‧‧‧硬碟機(HDD)
146‧‧‧泵致動器模組
147‧‧‧周邊裝置接頭
148‧‧‧匯流排
150‧‧‧主機裝置
160‧‧‧電源
302a,302b,302c,302d,302e‧‧‧入口通道
308a,308b,308c,3028,308e‧‧‧出口通道
304‧‧‧微珠粒
306‧‧‧單元
402‧‧‧柱
404‧‧‧間隙
406‧‧‧箭號
408‧‧‧通道壁
500,600‧‧‧方法
510,520,540,610,620,630,640,640,650,660‧‧‧程序
530‧‧‧流動
圖式簡單說明 圖1係顯示一微流體珠粒填裝系統的系統流程圖。
圖2係顯示一微流體珠粒填裝系統例之方塊圖。
圖3A至3C係在各種操作階段之一微珠粒填裝系統例的橫截面圖。
圖3D係一並聯微珠粒填裝系統例之橫截面圖。
圖4係在一微珠粒填裝系統例中之一過濾器例的立體圖。
圖5係顯示一微珠粒填裝方法例之流程圖。
圖6係顯示另一微珠粒填裝方法例之流程圖。
在全部圖式中，相同符號表示類似，但不一定相同之元件。

Claims (15)

  1. 一種方法，其包含以下步驟：致動一第一微型泵以便由一珠粒懸浮液容器傳送活性微珠粒通過一入口微通道至一吸附通道；填裝該等微珠粒在該吸附通道中；及致動一第二微型泵以便反轉通過該入口微通道之至少一部份的流動並由一樣本容器傳送一樣本流體通過該入口微通道至該吸附通道使得該樣本流體與該等填裝之微珠粒交互作用。
  2. 如請求項1之方法，更包含定量通過該吸附通道之流動的步驟。
  3. 如請求項2之方法，其中該致動該第二微型泵之步驟係取決於決定通過該吸附通道之定量流動小於一預定臨界值。
  4. 如請求項3之方法，其中通過該吸附通道之該流動係用一流量計測量。
  5. 如請求項1之方法，更包含致動設置在該吸附通道中之一微流體混合器的步驟。
  6. 如請求項1之方法，更包含致動一出口噴嘴以便由該吸附通道排放該樣本流體之步驟。
  7. 如請求項1之方法，其中一珠粒阻塞結構設置在該吸附通道與一出口微通道間以便填裝該等微珠粒在該吸附通道中。
  8. 如請求項7之方法，其中該珠粒阻塞結構 包含設置在該吸附通道與該出口微通道間之多數柱及間隙以便填裝該等微珠粒在該吸附通道中並允許該樣本流體由該吸附通道流動至該出口微通道。
  9. 一種微流體珠粒填裝系統，其包含：一微珠粒填裝裝置，其包含：一吸附室，用以將複數個微珠粒填裝在一起；一珠粒阻塞過濾器；及一出口噴嘴；一珠粒懸浮液容器，其包括一相關聯微型泵，該珠粒懸浮液容器與該微珠粒填裝裝置流體地連通；一樣本容器，其包括一相關聯微型泵，該樣本容器與該微珠粒填裝裝置流體地連通；及一控制裝置，其與該珠粒懸浮液容器微型泵及該樣本容器微型泵電氣地耦合以便由該珠粒懸浮液容器及該樣本容器依序提供流體至該吸附室並致動各微型泵及出口噴嘴。
  10. 如請求項9之系統，其中該珠粒阻塞過濾器包含在該吸附室與該出口噴嘴間之多數柱及間隙。
  11. 如請求項9之系統，其中該微珠粒填裝裝置更包含用於混合流體之一微流體混合器及用於測量通過該吸附室之流動的一流量計。
  12. 如請求項11之系統，其中該微流體混合器係一主動混合器且與該控制裝置電氣地耦合並被該控制裝置控制。
  13. 一種微流體珠粒填裝裝置，其包含：一吸附通道，用於填裝複數個活性表面微珠粒；一入口微通道，其流體地耦合包括一相關聯泵之一珠粒懸浮液容器、包括一相關聯泵之一樣本容器、及該吸附通道；一出口微通道，其與該吸附通道流體地耦合且包括一出口噴嘴；及一珠粒阻塞結構，其在該吸附通道與該出口微通道之間；其中該珠粒懸浮液容器泵、該樣本容器泵及該出口噴嘴各具有電氣控制連接且可依序致動以便依序將多個珠粒導入該吸附通道，將樣本流體導入該吸附通道，且將樣本流體由該吸附通道通過該出口微通道透過該出口噴嘴排放。
  14. 如請求項13之微流體珠粒填裝裝置，其中該珠粒阻塞結構係包含複數個柱之一過濾器，該等柱係配置形成大到足以允許在該樣本流體中所考慮之物體通過但小到足以阻擋該等活性表面微珠粒通過的多個間隙。
  15. 一種微流體珠粒填裝系統，其包含複數個如請求項13之微流體珠粒填裝裝置以便並聯地操作。
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