TWI629991B - 牛樟芝在防治心肌肥大及心肌纖維化中的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了牛樟芝在防治心肌肥大及心肌纖維化中的應用。本發明所提供的應用具體為牛樟芝或牛樟芝的子實體提取物在如下(A)或(B)中的應用：(A)製備用於預防和/或治療心肌肥大和/或心肌纖維化的產品；(B)預防和/或治療心肌肥大和/或心肌纖維化。牛樟芝能夠使得由於心肌肥大引起的機體心臟體重比和心臟脛骨比升高、心肌組織中ANF基因的表達水準升高均得到有效抑制；使得由於心肌纖維化引起的機體心肌膠原容積分數升高、心肌組織中心肌纖維化標誌基因Collagen1和Collagen3的表達水準升高也均得到有效抑制。可見牛樟芝對於防治心肌肥大和心肌纖維化具有重要作用。

Description

牛樟芝在防治心肌肥大及心肌纖維化中的應用
本發明屬於生物醫藥領域，涉及一種牛樟芝的新用途，具體為牛樟芝在防治心肌肥大及心肌纖維化中的應用。
當急、慢性血流動力學超負荷時，為了維持正常的血液 迴圈，心臟會發生適應性的結構改建，其包括心肌細胞和間質的改建。由於心肌細胞是一種終末分化細胞，故肌細胞增大是心肌結構改建的主要表現形式，這是一種強有力的代償形式，然而它不是無限度的，如果病因歷久而不能被消除，則肥大心肌的功能便不能長期維持正常而終轉向心力衰竭。慢性心力衰竭一般都是在心肌代償性肥大的基礎上逐漸發生發展的。
心肌纖維化(myocardial fibrosis)，又稱為心肌鈣化，是以心肌組織間質成纖維細胞過度增殖、膠原纖維過量沉積及異常分佈為特徵的心臟間質的重構。多是由於中到重度的冠狀動脈粥樣硬化性狹窄引起心肌細胞持續性和(或)反復加重的心肌缺血缺氧所產生的結果，導致逐漸發展為心力衰竭的缺血性心臟病(ischemic heart disease,IHD)，即慢性缺血性心臟病(chronic ischemic heart disease)。
心肌細胞是一種高度分化的終末細胞，在長期的壓力和/或容積負荷過度，體液因素刺激等病理狀態下，心肌細胞表型發生變化，體 積增大，同時也可有心肌間質細胞增殖。心肌肥大作為一種產生較緩慢但強有力的代償形式，使心肌收縮力增強，使心臟得以維持正常的血液 迴圈，同時有相當的儲備能力。但這種代償功能長期存在也有其不利之處，主要表現在心肌肥大是一種不平衡的生長方式，心肌體積的增大程度與心肌內微動脈和毛細血管的生長及交感神經元軸突的生長不匹配，心臟內交感神經分佈的密集與血管密度程度顯著低於正常，因此肥大心肌在負荷增加時常處於缺氧狀態，致能量生成不足，心肌收縮性減弱。除此之外，在長期的壓力和/或容積負荷過度的狀態下，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RASS)的啟動使血管緊張素II(ANG-II)和其下游的醛固酮異常增多，血管緊張素II可以促使心臟成纖維細胞增殖和上調膠原蛋白基因的表達；有研究表明醛固酮可以劑量依賴地刺激膠原合成，並且這種作用可以被其抑制劑－－螺內酯所逆轉。醛固酮還可引起內皮功能障礙，同時促進心肌及血管平滑肌的重塑，導致心室和血管僵硬，心肌發生肥大、纖維化和壞死，損害心臟功能。過度的膠原纖維沉積最終導致心臟纖維化，心室壁順應性下降，舒張功能受損，功能由代償逐漸走向失代償。
目前，在臨床上對於心肌肥大和心肌纖維化最主要的治療方法包括β受體阻滯劑和血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)。
β受體阻滯劑能夠拮抗交感神經活性、減慢心率、降低心肌耗氧量、抑制高濃度的兒茶酚胺對心肌的直接毒性作用；但是可能會引起低血壓，因抑制β 2受體而誘發或加重支氣管哮喘，加重房室傳導阻滯，而且長期使用後突然停藥常使原來的症狀加重。
ACEI類藥物主要是抑制ACE活性，減少血管緊張素(Ang-II) 的生成，減少緩激肽的水解，導致血管舒張、血容量減少、血壓下降，並且已被明確證實能減輕左室肥厚的作用。但是由於ACEI類藥物引起在咳嗽反射中充當第二信使的緩激肽或其他血管活性肽(如P物質)增多引起刺激性乾咳是很多病人無法耐受ACEI的主要原因，儘管多種方法被用來消除ACEI引起的咳嗽，但極少可取得持久的效果。ACEI還可引起血管性水腫。
已有的研究表明牛樟芝具有抗腫瘤、抗炎和抗氧化等方面的藥理學活性。研究者發現牛樟芝抗腫瘤的作用機制與其提高p53路徑中Fas/APO-1的表達水準及泛素膜蛋白、可溶性泛素配體的含量和調節Bcl-2家族蛋白的表達，從而促進線粒體途徑的凋亡有關；抗炎機制與其抑制細胞外信號調節蛋白激酶系統和JNK信號轉導系統的磷酸化有關；而抗氧化與其上調肝臟中的谷胱甘肽酶，維持氧化型與還原型谷胱甘肽的比例，清除氧自由基，減少脂質過氧化作用有關。牛樟芝的子實體及菌絲體的提取物中包括多糖、甾體、三萜類和苯類化合物。
目前為止，尚未有將牛樟芝用於研究治療心肌肥大和心肌纖維化的相關報導。
本發明的目的是提供一種牛樟芝的新用途，本發明所提供的新用途具體為牛樟芝或牛樟芝的子實體提取物在如下(A)或(B)中的應用：(A)製備用於預防和/或治療心肌肥大和/或心肌纖維化的產品；(B)預防和/或治療心肌肥大和/或心肌纖維化。
更加具體的，為如下任一中的應用： (a)製備用於抑制由於心肌肥大引起的機體心臟體重比和/或心臟脛骨比升高的產品，或抑制由於心肌肥大引起的機體心臟體重比和/或心臟脛骨比的升高；(b)製備用於抑制由於心肌肥大引起的機體心肌組織中ANF基因的表達水準(如mRNA表達水準)升高的產品，或抑制由於心肌肥大引起的機體心肌組織中ANF基因的表達水準(如mRNA表達水準)升高；(c)製備用於抑制由於心肌纖維化引起的機體心肌膠原容積分數升高的產品，或抑制由於心肌纖維化引起的機體心肌膠原容積分數升高；(d)製備用於抑制由於心肌纖維化引起的機體心肌組織中心肌纖維化標誌基因的表達水準(如mRNA表達水準)升高的產品，或抑制由於心肌纖維化引起的機體心肌組織中心肌纖維化標誌基因的表達水準(如mRNA表達水準)升高。
相應的，本發明還請求保護含有牛樟芝的物質或含有牛樟芝的子實體提取物的物質在如下任一中的應用：(A)製備用於預防和/或治療心肌肥大和/或心肌纖維化的產品；(B)預防和/或治療心肌肥大和/或心肌纖維化；(a)製備用於抑制由於心肌肥大引起的機體心臟體重比和/或心臟脛骨比升高的產品，或抑制由於心肌肥大引起的機體心臟體重比和/或心臟脛骨比的升高；(b)製備用於抑制由於心肌肥大引起的機體心肌組織中ANF基因的表達水準(如mRNA表達水準)升高的產品，或抑制由於心肌肥大引起的機體心肌組織中ANF基因的表達水準(如mRNA表達水準)升高； (c)製備用於抑制由於心肌纖維化引起的機體心肌膠原容積分數升高的產品，或抑制由於心肌纖維化引起的機體心肌膠原容積分數升高；(d)製備用於抑制由於心肌纖維化引起的機體心肌組織中心肌纖維化標誌基因的表達水準(如mRNA表達水準)升高的產品，或抑制由於心肌纖維化引起的機體心肌組織中心肌纖維化標誌基因的表達水準(如mRNA表達水準)升高。
相應的，本發明還請求保護一種產品，其活性成分為牛樟芝和/或牛樟芝的子實體提取物；所述產品具有如下功能中的至少一種：(a1)預防和/或治療心肌肥大和/或心肌纖維化；(a2)抑制由於心肌肥大引起的機體心臟體重比和/或心臟脛骨比的升高；(a3)抑制由於心肌肥大引起的機體心肌組織中ANF基因的表達水準(如mRNA表達水準)升高；(a4)抑制由於心肌纖維化引起的機體心肌膠原容積分數升高；(a5)抑制由於心肌纖維化引起的機體心肌組織中心肌纖維化標誌基因的表達水準(如mRNA表達水準)升高。
在本發明中，所述抑制由於心肌纖維化引起的機體心肌膠原容積分數升高具體體現為抑制由於心肌纖維化引起的機體心肌組織的天狼星紅染色中心肌膠原容積分數的升高。
進一步，在本發明中，所述心肌纖維化標誌基因具體為Collagen 1基因和/或Collagen 3基因。
在本發明中，所述ANF基因具體為GenBank為NM_008725所 示的基因(Up date：2015-10-26)；Collagen 1基因具體為GenBank為NM_007742所示的基因(Up date：2015-11-18)；Collagen 3基因具體為GenBank為NM_009930所示的基因(Up date：2015-11-25)。
在本發明中，所述心臟體重比為心臟重量與體重的比值；所述心臟脛骨比為心臟重量與脛骨長度的比值。
在本發明中，所述機體具體為小鼠(更加具體如BALB/c小鼠)。相應的，所述心肌肥大具體為由於異丙腎上腺素(ISO)誘導的小鼠心肌肥大；所述心肌纖維化具體為由於異丙腎上腺素(ISO)誘導的小鼠心肌纖維化。
其中，所述產品可為藥物。
在本發明中，所述牛樟芝的子實體提取物(AC)為牛樟芝子實體的乙醇提取物。其中，乙醇的濃度為95%(體積百分含量，溶劑為水)。所述牛樟芝的子實體提取物(AC)是將牛樟芝子實體先碎成粗粉，在加入95%乙醇加熱回流提取，重複提取4次，合併提取液，抽濾，減壓濃縮得總提取物。具體可按照“Xue Qiao,Qi Wang,Shuai Jia,et al.Metabolites identification and multi-component pharmacokinetics ofergostane and lanostane triterpenoids in the anticancer mushroomAntrodia cinnamomea.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 111(2015)266-276”一文中記載的方法製備獲得。
在本發明的實施例中，所述牛樟芝的子實體提取物(AC)的用量約為500mg/kg體重。
本發明實驗證明，牛樟芝的子實體提取物(AC)能夠使得 由於心肌肥大引起的機體心臟體重比和心臟脛骨比升高、心肌組織中ANF基因的mRNA表達水準升高，均得到有效抑制；使得由於心肌纖維化引起的心肌膠原容積分數升高、心肌組織中心肌纖維化標誌基因(如Collagen1基因和Collagen3基因)的表達水準升高，也均得到有效抑制。可見牛樟芝及其子實體提取物對於防治心肌肥大和心肌纖維化具有重要作用。
再有，與目前在臨床上對於心肌肥大和心肌纖維化最主要的治療藥物β受體阻滯劑和血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)相比，本發明發現牛樟芝的子實體提取物(AC)能夠顯著的抑制心肌肥厚，並且心臟超聲的結果也顯示其並不會抑制心功能，反之，還能下調胎兒基因ANF的mRNA表達水準，表明牛樟芝的子實體提取物(AC)能夠明顯改善心功能。另外，在牛樟芝的子實體提取物(AC)的實驗中，沒有出現刺激性乾咳的症狀，並且使得由於心肌纖維化引起的心肌膠原容積分數升高、心肌組織中心肌纖維化標誌基因(如Collagen1基因和Collagen3基因)的表達水準升高，也均得到有效抑制。
可見，牛樟芝及其子實體提取物在對心肌肥大和心肌纖維化的防治中具有較大應用前景。
第1圖為小鼠心體比及心脛比結果。其中，A為心體比；B為心脛比。**P<0.01，***P<0.001，n=5。
第2圖為小鼠心臟石蠟切片天狼星紅染色(圖A)及定量(圖B)結果。其中，A為天狼星紅染色結果；B為纖維化程度(心肌膠原容積分數)定量 結果。*P<0.05，n=5。
第3圖為小鼠心肌組織Collagen 1、Collagen 3及ANF三個基因的Realtime PCR結果。其中，A為Collagen 1基因的Realtime PCR結果；B為Collagen 3基因的Realtime PCR結果；C為ANF基因的Realtime PCR結果。*P<0.05，**P<0.01，n=5。
下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規方法。
下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業途徑得到。
牛樟芝：記載於“Xue Qiao,Qi Wang,Shuai Jia,et al.Metabolites identification and multi-component pharmacokinetics ofergostane and lanostane triterpenoids in the anticancer mushroomAntrodia cinnamomea.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 111(2015)266-276”一文，公眾可從申請人處獲得，僅可用於重複本發明的實驗使用。
牛樟芝的子實體提取物(簡稱AC)：具體的製備方法參見“Xue Qiaoa,Qi Wanga,Shuai Jia,et al.Metabolites identification and multi-component pharmacokinetics ofergostane and lanostane triterpenoids in the anticancer mushroomAntrodia cinnamomea.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 111(2015)266-276”一文。
實施例1、牛樟芝的子實體提取物(AC)對異丙腎上腺素(ISO)誘導的小鼠心肌肥大及心肌纖維化保護作用實驗
一、異丙腎上腺素(ISO)誘導的小鼠心肌肥大及心肌纖維化模型的製備
10周齡的雄性BALB/c小鼠(斯貝福(北京)生物技術有限公司)，體重平均25g，使用大小鼠普通繁殖飼料(軍事醫學科學院實驗動物中心)喂飼，同時給予小鼠背部皮下注射ISO(5mg/kg/d，即每天每千克體重的小鼠注射ISO 5mg)，連續7天造模，同時給予0.5%(0.5g/100 mL)羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)200μL(200μL是每只小鼠每天的用量)灌胃，得到異丙腎上腺素(ISO)誘導的小鼠心肌肥大及心肌纖維化模型。
二、牛樟芝的子實體提取物(AC)對異丙腎上腺素(ISO)誘導的小鼠心肌肥大及心肌纖維化保護作用研究
1、試驗分組及處理
含有AC的0.5% CMC-Na的配製：稱取一定品質的AC，超聲溶解於0.5% CMC-Na，使AC濃度為50mg/mL。
給藥實驗組(ISO+AC)：採用步驟一的方法製備異丙腎上腺素(ISO)誘導的小鼠心肌肥大及心肌纖維化小鼠模型，並自造模開始時起，對造模小鼠同時給予以上配製好的含有AC的0.5% CMC-Na，每天給每只小鼠灌胃200μL(折合約500mg/kg體重/天，其中500mg指的是AC的品質)，這樣連續7天。
給藥對照組(ISO)：採用步驟一的方法製備異丙腎上腺素(ISO)誘導的小鼠心肌肥大及心肌纖維化小鼠模型，並自造模開始時起，對造模小鼠給予0.5% CMC-Na，每天給每只小鼠灌胃200μL，這樣連續7天。
陰性對照組(NS)：正常未經任何處理的雄性BALB/c小鼠使用大小鼠 普通繁殖飼料喂飼同時，每天每只小鼠灌胃0.5% CMC-Na 200μL，這樣連續7天。
2、動物處死取材
各組小鼠在第8天處死前，處死前小鼠稱重，摘眼球取血，然後用PBS對小鼠進行心臟灌流沖洗。完整分離小鼠心臟，稱量心臟總重。留取同一部位心臟進行形態學檢測，留取另一部分心臟組織-80℃保存，以備用於即時定量Realtime PCR(Realtime PCR)檢測。同時，留取小鼠兩腿脛骨，使用遊標卡尺進行測量。
3、檢測指標
(1)小鼠心體比和心脛比
根據步驟2中處死小鼠前所稱體重、處死後所稱心臟總重，以及使用遊標卡尺所測量的脛骨長度，計算各組小鼠的心臟體重比(簡稱心體比，即心臟重與體重的品質比，單位為mg/g)和心臟脛骨比(簡稱心脛比，即心臟重量與脛骨長度的比值，單位為mg/mm)。
(2)小鼠心肌組織石蠟切片天狼星紅染色及定量
用於形態學檢測的心臟組織由北京大學心血管所形態學室進行標準天狼星紅染色，染色結果使用Image J軟體進行心肌組織的纖維化定量。
(3)小鼠心臟RNA提取及Realtime PCR檢測心肌組織中ANF基因以及心肌纖維化標誌基因Collagen 1和Collagen 3的表達水準
其中，所述ANF基因具體為GenBank為NM_008725所示的基因(Up date：2015-10-26)；Collagen 1基因具體為GenBank為NM_007742所示的基因(Up date：2015-11-18)；Collagen 3基因具體為GenBank為NM_009930所示的基因 (Up date：2015-11-25)。
小鼠心臟RNA提取及具體的Realtime PCR檢測方法如下：取一小部分-80℃保存的小鼠心臟，用消毒無RNA酶的器械取出組織，迅速在預冷的PBS中沖洗乾淨，裝入離心管置於液氮中。在勻漿管中加入Trizol，每50-100mg的組織所需Trizol 1mL。組織從液氮中取出，立即倒入裝有Trizol的勻漿管中，勻漿。把勻漿後的樣品移入乾淨的離心管中，室溫靜置5 min。4℃ 12000rpm離心10 min，取上清至新的離心管中。每管加入200μL新鮮氯仿(提前放入冰箱)，用手劇烈震盪15 s，室溫靜置3 min。4℃ 12000rpm離心15 min。
此時液體分為三層，小心吸取上層液體並轉移至新的離心管中，注意不要吸到介面相的DNA和蛋白質。每管加入與上清等體積的新鮮異丙醇，反復顛倒混勻，室溫靜置10 min。4℃ 12000rpm離心15 min。此時可見管底有白色片狀沉澱。棄掉上清，加入預冷的用DEPC水配置的75%乙醇1mL進行洗滌，渦旋使沉澱懸起。4℃ 7500rpm離心5-10 min。小心倒掉上層液體(乙醇)。
小心吸掉殘餘的乙醇，冰上靜置直至乙醇完全揮發乾淨。加入適當體積(20-50μL)的DEPC水溶解RNA，難溶的RNA可置於55℃水浴5 min。使用RNA電泳和紫外分光光度計分別檢測RNA的品質和豐度。根據EvaGreen qPCR MasterMix(加拿大abm公司)提供的上樣體系進行即時定量RT-PCR。
其中，用於檢測ANF基因的引物序列如下：ANF-F：5’-GCTTCCAGGCCATATTGGAG-3’；ANF-R：5’-GGGGGCATGACCTCATCTT-3’。
用於檢測心肌纖維化標誌基因Collagen 1的引物序列如下：Collagen 1-F：5’-GCTCCTCTTAGGGGCCACT-3’；Collagen 1-R：5’-CCACGTCTCACCATTGGGG-3’。
用於檢測心肌纖維化標誌基因Collagen 3的引物序列如下：Collagen 3-F：5’-CTGTAACATGGAAACTGGGGAAA-3’；Collagen 3-R：5’-CCAT江AGCTGAACTGAAAACCACC-3’。
以β-actin為內參，用於檢測內參的引物序列如下：β-actin-F：5’-GGCTGTATTCCCCTCCATCG-3’；β-actin-R：5’-CCAGTTGGTAACAATGCCATGT-3’。
4、檢測結果
(1)小鼠心體比和心脛比
結果如第1圖所示。由圖可以看出，與陰性對照組(NS)相比，給藥對照組(ISO)小鼠的心體比和心脛比均顯著升高(P<0.001或P<0.01)。但是，與給藥對照組(ISO)相比，給藥實驗組(ISO+AC)小鼠的心體比和心脛比均顯著降低(P<0.01)。該結果可見：AC可以顯著抑制ISO引起的小鼠心體比和心脛比的升高，表明AC對ISO引起的心肌肥大具有顯著保護作用。
(2)小鼠心肌組織的纖維化程度
結果如第2圖所示。由圖可以看出，與陰性對照組(NS)相比，給藥對照組(ISO)小鼠的心臟石蠟切片天狼星紅染色心肌膠原容積分數顯著升高(P<0.05)。但是，與給藥對照組(ISO)相比，給藥實驗組(ISO+AC)小鼠的心臟石蠟切片天狼星紅染色心肌膠原容積分數顯著降低(P<0.05)。該結果可見：AC可以顯著降低ISO引起的小鼠心臟天狼星紅染色，表明AC對 ISO引起的心肌纖維化具有顯著保護作用。
(3)小鼠心肌組織中ANF基因以及心肌纖維化標誌基因Collagen 1和Collagen 3的表達水準
結果如第3圖所示。由圖可以看出，與陰性對照組(NS)相比，給藥對照組(ISO)小鼠的心肌組織中心肌纖維化標誌基因Collagen 1和Collagen 3的表達水準顯著升高(P<0.01)。但是，與給藥對照組(ISO)相比，給藥實驗組(ISO+AC)小鼠的心肌組織中心肌纖維化標誌基因Collagen 1和Collagen 3的表達水準顯著降低(P<0.05)。另外，與陰性對照組(NS)相比，給藥對照組(ISO)小鼠的心肌組織中ANF基因的表達水準顯著升高(P<0.01)。但是，與給藥對照組(ISO)相比，給藥實驗組(ISO+AC)小鼠的ANF基因的達水準顯著降低(P<0.01)。該結果可見：AC可以顯著抑制ISO引起的小鼠心肌纖維化標誌基因Collagen 1和Collagen 3的表達升高，表明AC對ISO引起的心肌纖維化具有顯著保護作用。同時，AC可以顯著抑制ISO引起的小鼠心肌組織胎兒基因ANF的表達升高，表明AC對ISO引起的心肌肥大具有顯著保護作用。

Claims (7)

  1. 牛樟芝或牛樟芝的子實體提取物在製備用於預防和/或治療心肌肥大和/或心肌纖維化的產品中的應用。
  2. 牛樟芝或牛樟芝的子實體提取物在如下任一中的應用：(a)製備用於抑制由於心肌肥大引起的機體心臟體重比和/或心臟脛骨比升高的產品；(b)製備用於抑制由於心肌肥大引起的機體心肌組織中ANF基因的表達水準升高的產品；(c)製備用於抑制由於心肌纖維化引起的機體心肌膠原容積分數升高的產品；(d)製備用於抑制由於心肌纖維化引起的機體心肌組織中心肌纖維化標誌基因的表達水準升高的產品。
  3. 含有牛樟芝的物質或含有牛樟芝的子實體提取物的物質在製備用於預防和/或治療心肌肥大和/或心肌纖維化的產品中的應用。
  4. 含有牛樟芝的物質或含有牛樟芝的子實體提取物的物質在如下任一中的應用：(a)製備用於抑制由於心肌肥大引起的機體心臟體重比和/或心臟脛骨比升高的產品；(b)製備用於抑制由於心肌肥大引起的機體心肌組織中ANF基因的表達水準升高的產品；(c)製備用於抑制由於心肌纖維化引起的機體心肌膠原容積分數升高的產品；(d)製備用於抑制由於心肌纖維化引起的機體心肌組織中心肌纖維化標誌基因的表達水準升高的產品。
  5. 根據請求項2或4所述的應用，其特徵在於：所述心肌纖維化標誌基因為Collagen 1基因和/或Collagen 3基因。
  6. 根據請求項2或4所述的應用，其特徵在於：所述機體為小鼠；所述心肌肥大為由於異丙腎上腺素誘導的小鼠心肌肥大；所述心肌纖維化為由於異丙腎上腺素誘導的小鼠心肌纖維化。
  7. 根據請求項1、2、3或4所述的應用，其特徵在於：所述產品為藥物。
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