TWI621435B - 美諾四環素之醫藥組合物及其製備方法 - Google Patents

Abstract

本揭露係提供，一種包含美諾四環素(Minocycline)治療不動桿菌感染之醫藥組成物。本揭露亦提供，包含美諾四環素(Minocycline)與額外化合物，治療鮑氏不動桿菌感染之組合型醫藥組成物。

Description

美諾四環素之醫藥組合物及其製備方法

本揭露係關於利用美諾四環素(Minocycline)，單獨或與其他化合物組合，用於治療革蘭氏陰性桿菌或不動桿菌感染之醫藥組成物。

革蘭氏陰性桿菌是引起醫院內感染的重要原因之一。不動桿菌是一類不發酵糖類的革蘭氏陰性桿菌，大小為2.0μm×1.2μm，但形態多為球杆狀，可單個存在，但常成對排列，有時形成鏈狀，在固體培養基內以雙球菌為主，液體培養基內則多呈短桿狀，偶呈絲狀，革蘭染色時常不易脫色，故易造成假陽性菌。不動桿菌廣泛存在於自然界中，主要在水和土壤中，也能從健康人體皮膚、唾液、咽部、眼、耳、呼吸道、泌尿生殖道等部位分離到。在牛奶、奶製品、家禽及冷凍食品中亦可檢出本菌。該菌致病力不強，其中鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)致病力較強。一般情況下不引起感染，宿主抵抗力降低時則可引起發病。

不動桿菌屬是伺機性致病菌，一般情況下不引起疾病，只有在宿主抵抗力下降時可引起感染。主要的致病因子有細菌素、莢膜、菌毛鞥。有嚴重原發病、如慢性肺部疾病、惡性腫瘤、燒傷以及免疫功能低下者常可導致本菌感染發病。在醫院內，由於患者大量或長期應用類固醇、免疫抑制劑和抗生素等導致人體免疫功能低下及體內正常菌叢失調是醫院 內感染出現敗血症的主要誘因，目前仍無法輕易控制，亦有抗藥性菌株陸續出現等問題。

本揭露目的及優點將部分描述於下，或可由描述中顯而易見。

本揭露之一目的為，提供一種用於治療不動桿菌感染之醫藥組成物或固體製劑，其包含美諾四環素(Minocycline)與醫藥上可接受之載體、賦形劑或稀釋劑。其中，不動桿菌係選自鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)。另外，該醫藥組成物或固體製劑包含美諾四環素及至少一種選自增進抗生素的抗生活性之一增進劑或一抗生素，其中該醫藥組成物或該固體製劑係藉由以下方式獲得：形成該美諾四環素及該增進劑、該抗生素或該增進劑與該抗生素之混合之一水溶液；及將該水溶液轉化成該醫藥組成物或該固體製劑。

本揭露另一目的為，提供一種治療鮑氏不動桿菌感染之組合型醫藥組成物，其包含美諾四環素(Minocycline)與至少一種額外化合物，及醫藥上可接受之載體、賦形劑或稀釋劑。其中，該額外化合物係選自沙貝塔(sulbactam)、可利斯汀(colistin)、亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)及增進抗生素的抗生活性之一增進劑。其中，該增進劑係選自：

及上述至少兩種以上之混合。

美諾四環素(Minocycline)為一種抗生素並具有抑制細菌蛋白質產生的功能並可治療身體許多不同部位及多種細菌感染如支氣管炎、角膜炎、胃腸道感染、咽喉炎、肺炎、鼻竇炎、尿道感染以及皮膚感染。最近幾年研究指出，美諾四環素有抗微生物以外的作用包括：抑制基質金屬蛋白酶(Golub,L.M.et al.,1991)、抑制腫瘤誘導血管增生(Maragoudakis,M.E.et al.,1994)、抑制惡性細胞生長(Masumori,N.,et al 1994)及抑制骨骼再吸收(Rifkin,B.R.et al.,1994)、抑制氧游離基從多形核嗜中性白血球釋放(Gabler,W.& Creamer,H.,1991；Gabler,W.,Smith,J.& Tsukuda,N.1992)、抑制誘導型的一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase；iNOS)[一種發炎反應的調控者(Amin,A.R.et al.,1996)]、藉由清除過氧亞硝酸鹽抑制tyrosine蛋白的硝化作用(Whiteman,M.& Halliwell,B.1997)。實驗及臨床顯示美諾四環素可有效的抑制類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)及其他發炎性疾病(Furst,D.E.1998；Nordstrom,D.et al.,1998；Greenwald,R.A.et al.,1992)，在1998年，Yrjanheikki,et al.提出在大腦缺血實驗中，美諾四環素具神經保護作用，而在2001年，Rene O,et al.指出在大腦受到外力而受傷之後，Caspase-1和Capase-3在神經元內會局部活化，給予病患美諾四環素可減少對組織的傷害，因此證實外傷性大腦傷害(Traumatic brain injury)促使神經元細胞喪失及神經學上的功能不良和細胞凋亡(Apoptotic)的路徑被活化有關(Chen M.et al.,2000；Contic AC.et al.,1998；Fink KB.et al.,1999；O'Dell DM.et al.,2000；Sinson G.et al.,1997；Yakovlev AG.et al.,1997)。此外，在亨丁頓舞蹈症(Huntington)之基因轉殖老鼠實驗模式中，美 諾四環素可抑制Caspase-1和Capase-3的表現並延緩細胞或動物體死亡(Chen M.et al.,2000)。

美諾四環素之結構式如下式：

其化學結構包含四個環狀所以又稱「四環類」抗生素。美諾四環素脂溶性高，半衰期長11-26小時，並具有高度穿透大腦血管障壁(Blood Brain Barrier)。關於美諾四環素的合成方法可參考美國專利US3148212、US3226436、US4948136所揭露之美諾四環素合成方法。目前的大多數製劑如針劑、緩釋劑等使用的是鹽酸美諾四環素。因此提供穩定性好，便於生產、運輸和儲存的鹽酸美諾四環素有利於鹽酸美諾四環素的使用。

化合物A之中文化學名為(4R,4aS,5aR,12aS)-4,7-雙(二甲胺)-3,10,12,12a-四羥-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫並四苯-2-碳乙酰胺(下簡稱四環素A)，四環素A之結構式如下式一：

關於四環素A之合成與相關分析資料可參考論文J.Chromato.Sci.,16,93-101(1978)。

化合物B之中文化學名為(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲胺)-3,10,12,12a-四羥-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫並四苯-2-碳乙酰胺(下簡稱四環素B)，四環素B之結構式如下式二：

關於四環素B之合成與相關分析資料可參考論文Conover et al.J.Am.Chem.Soc.84：3222-24,1962。

化合物C之中文化學名為(4S,4aS,5aR,12aS)-7-胺基-4-(二甲胺)-3,10,12,12a-四羥-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫並四苯-2-碳乙酰胺(下簡稱四環素C)，四環素C之結構式如下式三：

關於四環素C之合成與相關分析資料可參考美國專利US8492365。

化合物D之中文化學名為(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲胺)-3,10,12,12a-四羥-7-(甲胺)-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫並四苯-2-碳乙酰胺(下簡稱四環素D)，四環素D之結構式如下式四：

關於四環素D之合成與相關分析資料可參考美國專利US 7214669。

本揭露提供一種具有增進的抗生活性的固體製劑或醫藥組成物，其包含有美諾四環素(Minocycline)以及一如上所述的用以增進抗生素的抗生活性之增進劑(例如四環素A、四環素B、四環素C及四環素D)或另一抗生素。其中該固體製劑或醫藥組成物係藉由以下方式獲得：形成該美諾四環素及該增進劑、該抗生素或該增進劑與該抗生素混合之一水溶液；及將該水溶液轉化成該固體製劑或醫藥組成物。

依據本揭露，該另一抗生素可以選自於：阿米卡星(amikacin)、安痢黴素(apramycin)、阿貝卡星(arbekacin)、黃黴素(bambermycins)、丁苷菌素(butirosin)、地貝卡星(dibekacin)、雙氫鏈黴素(dihydrostreptomycin)、福提黴素(fortimicin)、健大黴素(gentamicin)、異帕米星(isepamicin)、康納黴素(kanamycin)、小諾米星(micronomicin)、新黴素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、巴龍黴素(paromomycin)、核糖黴素(ribostamycin)、西索米星(sisomicin)、觀黴素(spectinomycin)、鏈黴素(streptomycin)、妥布黴素(tobramycin)、丙大觀黴素(trospectomycin)；氯黴素類抗生素(amphenicols)，例如疊氮氯黴素(azidamfenicol)、氯黴素(chloramphenicol)、氟甲磺氯黴素(florfenicol)、甲磺氯黴素(thiamphenicol)；安莎黴素類抗生素(ansamycins)，例如利福米特(rifamide)、利福平(rifampin)、利福黴素SV(rifamycin sv)、利福噴汀(rifapentine)、利福昔明(rifaximin)；β-內醯胺(beta-lactam)，包含：碳頭孢烯類抗生素(carbacephem)，例如氯碳頭孢(loracarbef)；碳醯胺基類抗生素 (carbapenems)，必安培南(biapenem)、亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)；頭孢菌素抗生素(cephalosporins)，例如西華克樂(cefaclor)、安泛黴素(cefadroxil)、世大黴素(cefamandole)、西華治辛(cefatrizine)、頭孢美唑(cefazedone)、西華樂林(cefazolin)、頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil)、頭孢克定(cefclidin)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托倫(cefditoren)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢他美(cefetamet)、希復欣(cefixime)、頭孢地秦(cefodizime)、頭孢尼西(cefonicid)、頭孢酮(cefoperazone)、頭孢氨甲苯唑(ceforanide)、西弗士林(cefotaxime)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢咪唑(cefpimizole)、頭孢匹胺(cefpiramide)、頭孢匹羅(cefpifome)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢氧甲環氨(cefroxadine)、西蘇羅錠(cefsulodin)、頭孢塔齊定(ceftazidime)、頭孢特侖(cefteram)、頭孢去甲唑(ceftezole)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢唑(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢呋肟(cefuroxime)、頭孢唑南(cefuzonam)、頭孢乙氰鈉(cephacetrile sodium)、頭孢氨芣(cephalexin)、頭孢來星(cephaloglycin)、頭孢利素I(cephaloridine)、頭孢子黴素(cephalosporin)、頭胞菌素(cephalothin)、頭孢匹林鈉(cephapirin sodium)、西華定(cephradine)、頭黴素類抗生素(cephamycins)、頭孢拉宗鈉(cefbuperazone)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢甲氧黴素(cefoxitin)、單環胺基類抗生素(monobactams)、氨曲南(aztreonam)、卡蘆莫南鈉(carumonam)、替吉莫南(tigemonam)、氧頭孢烯類抗生素(oxacephems)、氟氧頭孢(flomoxef)、拉氧頭孢(moxalactam)、青黴素類抗生素(penicillins)、氮卓西林(amdinocillin)、阿莫西林(amoxicillin)、氨芣西林(ampicillin)、阿帕西林(apalcillin)、阿扑西 林(aspoxicillin)、阿度西林(azidocillin)、阿洛西林(azlocillin)、巴氨西林(bacampicillin)、芣青黴素鈉(benzylpenicillin sodium)、羧苄西林(carbenicillin)、卡茚西林(carindacillin)、氯甲西林(clometocillin)、氯唑西林(cloxacillin)、環已西林(cyclacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、依匹西林(epicillin)、芬貝西林(fenbenicillin)、氟氯西林(floxacillin)、喜大西林(hetacillin)、侖氨西林(lenampicillin)、美坦西林(metampicillin)、甲氧西林鈉(methicillin sodium)、美洛西林(mezlocillin)、乙氧萘青黴素鈉(nafcillin sodium)、奧煞西林(oxacillin)、培那西林(penamecillin)、青黴素G(penicillin G)、青黴素N(penicillin N)、青黴素O(penicillin O)、青黴素V(penicillin V)、青哌環素(penimepicycline)、非奈西林鉀(phenethicillin potassium)、派拉西林(piperacillin)、匹氨青黴素(pivampicillin)、丙匹西林(propicillin)、喹那西林(quinacillin)、磺苄西林(sulbenicillin)、舒他西林(sultamicillin)、酞氨西林(talampicillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、利替培南(ritipenem)、林可胺類抗生素(lincosamides)、克林黴素(clindamycin)、林可黴素(lincomycin)、巨環類抗生素抗生素(macrolides)、阿奇黴素(azithromycin)、卡波黴素(carbomycin)、克拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、紅黴素(erythromycin)、交沙黴素(josamycin)、白黴素(leucomycin)、麥迪黴素(midecamycin)、美歐卡黴素(miokamycin)、竹桃黴素(oleandomycin)、普利黴素(primycin)、羅他黴素(rokitamycin)、薔薇黴素(rosaramicin)、羅紅黴素(roxithromycin)、史黴素(spiramycin)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、多肽類抗生素(polypeptides)、安福黴素(amphomycin)、枯草菌素(bacitracin)、卷曲黴素(capreomycin)、可利斯汀(colistin)、安來黴素 (enramycin)、恩維黴素(enviomycin)、鐮孢真菌素(fusafungine)、短桿菌肽S(gramicidin S)、米卡黴素(mikamycin)、多黏菌素B(polymyxin B)、普那黴素(pristinamycin)、瑞斯托黴素(ristocetin)、替考拉寧(teicoplanin)、硫鏈絲菌肽(thiostrepton)、結核放線菌素(tuberactinomycin)、短桿菌酪肽(tyrocidine)、短桿菌肽(tyrothricin)、萬古黴素(vancomycin)、紫黴素(viomycin)、純黴素(virginiamycin)、四環素類抗生素(tetracyclines)、阿哌環素(apicycline)、金黴素(chlortetracycline)、氯莫環素(clomocycline)、地美環素(demeclocycline)、脫氧羥四環黴素(doxycycline)、胍甲環素(guamecycline)、賴甲環素(lymecycline)、甲氯環素(meclocycline)、美他環素(methacycline)、土黴素(oxytetracycline)、青哌環素(penimepicycline)、匹哌環素(pipacycline)、勞利環素(rolitetracycline)、山環素(sancycline)、四環素(tetracycline)、環絲胺酸(cycloserine)、莫匹羅星(mupirocin)、合成的抗菌藥(synthetic antibacterials)、2,4-二氨基嘧啶類抗菌藥(2,4-siaminopyrimidines)、溴莫普林(brodimoprim)、四氧普林(tetroxoprim)、三甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)、硝基呋喃類(nitrofurans)、呋喃他酮(furaltadone)、呋唑氯銨(furazolium chloride)、硝呋拉定(nifuradene)、硝呋太爾(nifuratel)、硝呋復林(nifurfoline)、硝呋吡醇(nifurpirinol)、硝呋拉嗪(nifurprazine)、硝呋妥因醇(nifurtoinol)、奎諾酮類及其類似物(quinolones and analogs)、西諾沙星(cinoxacin)、環丙殺星(ciprofloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、二氟沙星(difloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)、氟甲喹(flumequine)、格帕沙星(grepafloxacin)、洛梅沙星(lomefloxacin)、米洛沙星(miloxacin)、那氟沙星(nadifloxacin)、那利得酸(nalidixic acid)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星 (ofloxacin)、歐索林酸(oxolinic acid)、帕珠沙星(pazufloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、吡哌酸(pipemidic acid)、吡咯米酸(piromidic acid)、羅梭沙星(rosoxacin)、蘆氟沙星(rufloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替馬沙星(temafloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、曲氟沙星(trovafloxacin)、磺胺類(sulfonamides)、苄磺胺(benzylsulfamide)、氯胺B(chloramine-B)、氯胺-T(chloramine-T)、雙氯胺T(dichloramine T)、磺胺米隆(mafenide)、諾丙磺胺(noprylsulfamide)、酞磺醋胺(phthalylsulfacetamide)、酞磺胺噻唑(phthalylsulfathiazole)、柳氮磺嘧啶(salazosulfadimidine)、琥珀磺胺噻唑(succinylsulfathiazole)、磺胺苯醯(sulfabenzamide)、磺胺醋醯(sulfacetamide)、磺胺氯達嗪(sulfachlorpyridazine)、磺胺柯定(sulfachrysoidine)、磺胺西汀(sulfacytine)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺戊烯(sulfadicramide)、磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimethoxine)、磺胺多辛(sulfadoxine)、沙貝塔(sulbactam)、磺胺乙二唑(sulfaethidole)、磺胺脒(sulfaguanidine)、磺胺二甲啞唑脒(sulfaguanol)、磺胺林(sulfalene)、磺胺洛西酸(sulfaloxic acid)、磺胺甲嘧啶(sulfamerazine)、磺胺甲氧嘧啶(sulfameter)、磺胺二甲嘧啶(sulfamethazine)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺甲氧嗪(sulfamethoxypyridazine)、磺胺美曲(sulfametrole)、磺胺米柯定(sulfamidochrysoidine)、磺胺噁唑(sulfamoxole)、氨苯磺胺(sulfanilamide)、磺胺脲(sulfanilylurea)、磺胺硝苯(sulfanitran)、磺胺苯吡唑(sulfaphenazole)、磺胺普羅林(sulfaproxyline)、磺胺吡嗪(sulfapyrazine)、磺胺吡啶(sulfapyridine)、磺胺異噻唑(sulfasomizole)、磺胺均三嗪(sulfasymazine)、磺胺噻唑(sulfathiazole)、磺胺硫脲(sulfathiourea)、磺胺托拉米(sulfatolamide)、 磺胺索嘧啶(sulfisomidine)、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)；碸類(sulfones)、醋氨苯碸(acedapsone)、醋地碸(acediasulfone)、磺胺苯碸鈉(acetosulfone sodium)、氨苯碸(dapsone)、地百裡碸(diathymosulfone)、葡萄糖氨苯碸鈉(glucosulfone sodium)、苯丙碸(solasulfone)、琥珀氨苯碸(succisulfone)、對氨基苯磺酸(sulfanilic acid)、亞磺氨苯碸鈉(sulfoxone sodium)、氯福克酚(clofoctol)、海克西定(hexedine)、烏洛托品(methenamine)、硝羥喹啉(nitroxoline)、牛磺羅定(taurolidine)以及至少以上兩者之組合物。

本揭露的醫藥組成物可利用本領域中熟習此藝者所詳知的技術被製造成一合適的劑型以供非經腸道或口服投藥，劑型包括，但不限於，注射劑型(injection)，如無菌的水溶液或分散體、凍乾劑型、無菌的粉末劑型、錠劑、片劑、丸劑、膠囊以及類似之物。而在本揭露的醫藥組成物的製造上，可將該美諾四環素與該增進劑或其他抗生素混合或分別製成一適於投藥的藥物組份而後包裝成適於投藥的劑型。

較佳地，依據本揭露的醫藥組成物可被製造成適於注射用的劑型，該醫藥組成物可包含生理上可接受之無菌水性或是非水性的溶液、分散劑、懸浮液或是乳狀液，以及供用於復原成無菌注射溶液或是分散劑的無菌凍乾粉末。在此適合之水性以及非水性之載劑、稀釋劑、溶劑，包括水、乙醇、丙烯乙二醇、聚乙烯乙二醇、甘油、橄欖油以及此等的類似物)，以及諸如乙基油酸鹽的注射用有機酯類。

如此處所用的，「治療有效量」此術語係指當一依據本揭露的醫藥組成物或固體製劑被投予一需要該醫藥組成物來治療的個體時，一足以提供所欲之治療功效且不會對該個體的身體器官或組織產生嚴重危害 的用量。該治療有效量會視不同的因素而變化，該等因素包括，例如，病症之種類，要被治療的個體之體重、年齡、身體狀況以及反應，藥物的投藥途徑等。此一治療有效量可為熟習此項技術人士來決定。

依據本揭露的醫藥組成物或固體製劑可呈單一劑量或是分成數個劑量的形式而經由非經腸道或口服兩種途徑投藥，且該抗生素與該增進劑或另一抗生素這兩種藥物或三種藥物組份可被同時地或分開地投藥。依據本揭露的醫藥組成物或固體製劑之投藥劑量與投藥次數會視下列因素而變化：要被治療的疾病之嚴重性，投藥途徑，以及要被治療的個體之體重、年齡、身體狀況與反應。

本揭露將就下面實施例來作進一步說明，但應瞭解的是，該等實施例僅為例示說明之用，而不應被解釋為本揭露的實施之限制。

棋盤格殺菌試驗(Checkerboard assay)

棋盤格殺菌試驗為一種測試抗生素合併使用效果的體外試驗(參考Jorgensenm,J.H.與Turnidge,J.D,2003,Manual of Clinical Microbiology)。步驟(一)把待測的某二種化合物或化合物組合α,β各別以Mueller Hinton Broth(BD,Cat.No.296164)經倍數連續稀釋成濃度梯度，例如1倍、1/2倍、1/4倍、1/8倍、1/16倍、1/32倍、1/64倍及濃度為0(只有Broth only)的濃度範圍，故總共使用8x8=64孔洞，一盤中剩下32孔洞；步驟(二)在96孔洞盤中，依據相同濃度梯度，分別均勻混合各100μL之兩種化合物α,β，達到體積200μL；步驟(三)加入菌液而使每個孔洞最終菌液濃度約為10⁵CFU/mL，其中將後續菌株接種於Muller’s Hilton blood agar plate(參見，National Committee for Clinical Laboratory Standards,2002)上，置於37℃培養箱培養隔夜後。用棉棒刮取菌落 接種於含2mL0.85%NaCl的5mltube中，調至McFarland 0.5濁度。取1ml菌液加入4ml Mueller Hinton Broth。取5μL菌液加到已如前述配製完成之化合物α,β溶液中達成最終菌液濃度約為10⁵CFU/mL；步驟(四)置於35±2℃培養箱培養隔夜後，用肉眼從96孔洞盤底部觀察混濁度，並紀錄下沒有菌生長的最低抗生素濃度，即為MIC並同時判讀其合併抑制濃度的範圍。由此合併抑制範圍可求出微量抑制濃度指數(fractional inhibitory concentration index；FICI)： FICI=MIC[α]組合/MIC[α]單獨+MIC[β]組合/MIC[β]單獨

synergism,0.5：加成(synergism)

indifference,>0.5-4：無差異(indifference)

antagonism,>4：拮抗(antagonism)

由於每株細菌抗藥性不同，因此化合物的初始濃度設定也會不同，詳細初始濃度詳見下列各組試驗。

本揭露所實驗之鮑氏不動桿菌來自於各醫療院所，在醫療院所之序列型(Sequencing type)資料庫中，鮑氏不動桿菌共有83株菌。其中序列型208占10株菌、序列型218占12株菌、序列型455占15株菌、序列型555占5株菌、序列型556占4株菌及序列型685占2株菌。

如表一所示可知，本揭露所選10株鮑氏不動桿菌之序列型可涵蓋醫療院所之鮑氏不動桿菌資料庫中大部分的序列型，並非特別挑選之鮑氏不動桿菌。

本揭露將美諾四環素對於上述10株鮑氏不動桿菌之最低抑制濃度(MIC)整理如下表二：

本揭露將基於表二所預先測定之最低抑制濃度(MIC)設計美諾四環素(表三中簡稱Mino)與其他增進劑組合或抗生素組合之MIC及 FICI，以利判斷美諾四環素與其他增進劑組合或抗生素之組合是否對於上述10株鮑氏不動桿菌具有加成(synergism)效果，其結果整理如下表三。

如表三所示，具有增進的抗生活性的增進劑確實能縮小抑制濃度指數(FICI)的數值，因此證實增進劑確實有加成(synergism)的效果。如果 將表三之Mino的MIC[α]組合之MIC濃度(μg/mL)與四環素A或四環素B(四環素B之MIC濃度與四環素C及四環素B相同)之MIC濃度(μg/mL)相除可得美諾四環素與四環素A或四環素B之重量比之範圍。

舉例而言，在菌株編號為2010JRL180之菌株中，當美諾四環素與混合四環素A至四環素C的組別中，從表三可知美諾四環素之單獨MIC濃度為4μg/mL，而四環素A、四環素B及四環素C的混合之單獨MIC濃度分別為6μg/mL、2μg/mL及2μg/mL。當將美諾四環素與四環素A、四環素B及四環素C組合的混合後，美諾四環素之MIC[α]組合濃度為1.6μg/mL，此時可觀察到四環素A的MIC[β]組合濃度為0.0176μg/mL，而四環素B與C的MIC[β]組合濃度為0.0059μg/mL。將0.0176除以1.6為0.011，若將0.0059除以1.6為0.0037，因此可得四環素A與美諾四環素之重量比值為0.011，而四環素B與美諾四環素之重量比值為0.0037。將表三整理後，可知四環素A與美諾四環素之重量比值範圍為0.005至0.059，而四環素B、C、D分別與美諾四環素之重量比值範圍為0.00167至0.01967。換言之，四環素A與美諾四環素之重量百分比率範圍介於0.5%至5.9%，而四環素B、C、D分別與美諾四環素之重量百分比率範圍介於0.167%至1.967%。同理，將表三整理後，可知亞胺培南與美諾四環素之重量比值範圍為0.018667至0.586625，因此亞胺培南與美諾四環素之重量百分比率範圍介於1.8667%至58.6625%。而美羅培南與美諾四環素之重量比值範圍為0.0133至0.490625，因此美羅培南與美諾四環素之重量百分比率範圍介於1.33%至49.0625%。沙貝塔與美諾四環素之重量比值範圍為0.0453至0.33，因此沙貝塔與美諾四環素之重量百分比率範圍介於4.53%至33%。可利斯汀與美諾四環素之重量比 值範圍為0.003167至0.038，因此可利斯汀與美諾四環素之重量百分比率範圍介於0.3167%至3.8%。

本揭露之一實施例中，醫藥組合物之內含物，其中該四環素A與該美諾四環素之重量百分比率介於0.5%至5.9%，且該四環素B與該美諾四環素之重量百分比率介於0.167%至1.967%，且該四環素C與該美諾四環素之重量百分比率介於0.167%至1.967%。在另一實施例中，醫藥組合物之內含物，其中該四環素A與該美諾四環素之重量百分比率介於1.3%至5.7%，且該四環素B與該美諾四環素之重量百分比率介於0.433%至1.9%，且該四環素C與該美諾四環素之重量百分比率介於0.433%至1.9%，且該四環素D與該美諾四環素之重量百分比率介於0.433%至1.9%。

在又一實施例中，醫藥組合物之內含物，其中該四環素A與該美諾四環素之重量百分比率介於2.9%至4.7%，且該四環素B與該美諾四環素之重量百分比率介於0.967%至1.567%，且該四環素C與該美諾四環素之重量百分比率介於0.967%至1.567%，且該四環素D與該美諾四環素之重量百分比率介於0.967%至1.567%，且該沙貝塔與該美諾四環素之重量百分比率介於4.53%至33%。在其他實施例中，醫藥組合物之內含物，其中該四環素A與該美諾四環素之重量百分比率介於3.5%至5.1%，且該四環素B與該美諾四環素之重量百分比率介於1.167%至1.7%，且該四環素C與該美諾四環素之重量百分比率介於1.167%至1.7%，且該四環素D與該美諾四環素之重量百分比率介於1.167%至1.7%，且該可利斯汀與該美諾四環素之重量百分比率介於0.3167%至3.8%。

在額外實施例中，醫藥組合物之內含物，其中該四環素A與 該美諾四環素之重量百分比率介於0.9%至2.5%，且該四環素B與該美諾四環素之重量百分比率介於0.3%至0.833%，且該四環素C與該美諾四環素之重量百分比率介於0.3%至0.833%，且該四環素D與該美諾四環素之重量百分比率介於0.3%至0.833%，且該亞胺培南與該美諾四環素之重量百分比率介於1.8667%至58.6625%。在又一實施例中，醫藥組合物之內含物，其中該四環素A與該美諾四環素之重量百分比率介於1.7%至4.3%，且該四環素B與該美諾四環素之重量百分比率介於0.567%至1.433%，且該四環素C與該美諾四環素之重量百分比率介於0.567%至1.433%，且該四環素D與該美諾四環素之重量百分比率介於0.567%至1.433%，且該美羅培南與該美諾四環素之重量百分比率介於1.33%至49.0625%。

本揭露試驗之藥物或化合物皆由水溶解，且提供一種製備用於治療選自鮑氏不動桿菌(A.baumannii)感染之醫藥組成物的方法，該方法包含分別以重量百分比率88%-94%：1-6%：0.1-2%：0.1-2%：0.1-2%，混合美諾四環素(Minocycline)、四環素A、四環素B、四環素C以及四環素D後，以氯化氫水溶液為溶劑進行溶解並調整至pH值介於2至2.5之間，最後冷凍乾燥該醫藥組成物。在其他實施例中，該方法包含分別以重量百分比率88%-94%：1-6%：0.1-2%：0.1-2%：0.1-2%，混合美諾四環素(Minocycline)、四環素A、四環素B、四環素C以及四環素D後，以水溶液為溶劑進行溶解，並以氯化氫調整至pH值介於2至2.5之間，最後冷凍乾燥該醫藥組成物。

Claims (13)

1. 一種用於鮑氏不動桿菌之美諾四環素(Minocycline)醫藥組合物，包含：美諾四環素及增進美諾四環素的抗生活性之一增進劑及一抗生素，其中該增進劑包含： 及 ，其中該醫藥組合物係藉由以下方式獲得：形成該美諾四環素及該增進劑及該抗生素之混合之一水溶液；及將該水溶液轉化成該醫藥組合物。
2. 一種用於鮑氏不動桿菌之美諾四環素醫藥組合物，包含：美諾四環素及增進美諾四環素的抗生活性之一增進劑，其中該增進劑包含： 及 ，其中該醫藥組合物係藉由以下方式獲得：形成該美諾四環素及該增進劑之混合之一水溶液；及將該水溶液轉化成該醫藥組合物。。
3. 如請求項第1項之醫藥組合物，其中該抗生素係選自沙貝塔(sulbactam)、可利斯汀(colistin)、亞胺培南(imipenem)及美羅培南(meropenem)。
4. 如請求項第1或2項之醫藥組合物，其中該式(一)與該美諾四環素之重量百分比率介於0.5%至5.9%，且該式(二)與該美諾四環素之重量百分比率介於0.167%至1.967%，且該式(三)與該美諾四環素之重量百分比率介於0.167%至1.967%。
5. 如請求項第1或2項之醫藥組合物，其中該式(一)與該美諾四環素之重量百分比率介於1.3%至5.7%，且該式(二)與該美諾四環素之重量百分比率介於0.433%至1.9%，且該式(三)與該美諾四環素之重量百分比率介於0.433%至1.9%，且該式(四)與該美諾四環素之重量百分比率介於0.433%至1.9%。
6. 如請求項第3項之醫藥組合物，其中該式(一)與該美諾四環素之重量百分比率介於2.9%至4.7%，且該式(二)與該美諾四環素之重量百分比率介於0.967%至1.567%，且該式(三)與該美諾四環素之重量百分比率介於0.967%至1.567%，且該式(四)與該美諾四環素之重量百分比率介於0.967%至1.567%，且該沙貝塔與該美諾四環素之重量百分比率介於4.53%至33%。
7. 如請求項第3項之醫藥組合物，其中該式(一)與該美諾四環素之重量百分比率介於3.5%至5.1%，且該式(二)與該美諾四環素之重量百分比率介於1.167%至1.7%，且該式(三)與該美諾四環素之重量百分比率介於1.167% 至1.7%，且該式(四)與該美諾四環素之重量百分比率介於1.167%至1.7%，且該可利斯汀與該美諾四環素之重量百分比率介於0.3167%至3.8%。
8. 如請求項第3項之醫藥組合物，其中該式(一)與該美諾四環素之重量百分比率介於0.9%至2.5%，且該式(二)與該美諾四環素之重量百分比率介於0.3%至0.833%，且該式(三)與該美諾四環素之重量百分比率介於0.3%至0.833%，且該式(四)與該美諾四環素之重量百分比率介於0.3%至0.833%，且該亞胺培南與該美諾四環素之重量百分比率介於1.8667%至58.6625%。
9. 如請求項第3項之醫藥組合物，其中該式(一)與該美諾四環素之重量百分比率介於1.7%至4.3%，且該式(二)與該美諾四環素之重量百分比率介於0.567%至1.433%，且該式(三)與該美諾四環素之重量百分比率介於0.567%至1.433%，且該式(四)與該美諾四環素之重量百分比率介於0.567%至1.433%，且該美羅培南與該美諾四環素之重量百分比率介於1.33%至49.0625%。
10. 如請求項第1項之醫藥組合物，其中該美諾四環素與該抗生素之重量比率介於0.3167%至58.6625%之範圍。
11. 如請求項第1或2項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物用於非經腸道投藥。
12. 如請求項第1或2項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物用於靜脈內投藥。
13. 一種製備用於治療選自鮑氏不動桿菌(A.baumannii)感染之醫藥組成物的方法，其包含：分別以重量百分比率88%-94%(美諾四環素)：1-6%(式一)：0.1-2%(式二)： 0.1-2%(式三)：0.1-2%(式四)，混合美諾四環素(Minocycline)及增進美諾四環素的抗生活性之一增進劑，其中該增進劑包含： 及；其中以氯化氫水溶液為溶劑進行溶解並調整至pH值介於2至2.5之間；以及冷凍乾燥該醫藥組成物。