TWI555532B - 降低自由基傷害之複合微胞載體醫藥組成物 - Google Patents

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降低自由基傷害之複合微胞載體醫藥組成物
本發明係提供一種複合微胞載體醫藥組成物，尤指一種降低自由基傷害之複合微胞載體醫藥組合物。
氨磷汀(Amifostine)，又名WR-2721，是WR-1065加上磷酸根之化合物，為保護抗氧化活性之衍生物，目前已經獲得世界多國醫藥品法規機關核可作為預防放射線治療的傷害以及治療鉑類化療藥品不良(副)作用之適應症。氨磷汀可透過自然水解的方式，與生物體內的鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase)作用，將其磷酸根與WR-1065的鍵結斷裂後，釋放WR-1065作為細胞內抗自由基的成分，以降低細胞毒性。但是氨磷汀在人體內的分佈半衰期小於1分鐘，排除半衰期為8分鐘，在靜脈投藥6分鐘後僅剩10%的氨磷汀存在。未被排除的氨磷汀可迅速的轉化為具有活性的硫醇代謝物WR1065(active free thiol metabolite)，而開始於體內作用。因此，臨床使用建議氨磷汀的靜脈投予在放射線治療為前三分鐘，在化學治療為前15分鐘投予，以避免藥物失去活性。因此，使用氨磷汀最重要且須克服的問題即是半衰期過短，而造成的使用困難。
過去許多研究與文獻嘗試透過不同的藥物劑型或是載體，將氨磷汀設計為緩慢釋放或是可透過非靜脈給予的方式給藥，這些 研究儘管能延長半衰期或是增加口服有效性，但是仍然無法有效地控制氨磷汀的體內釋放以及提供器官選擇性的分佈效果，所以無法提供臨床上更多不同適應症的治療效益，像是預防核電廠輻射外洩時的輻射傷害等。
其他抗氧化物也可能因為難以保存活性，或是容易被身體代謝而無法提供較長時間的抗自由基保護力，所以難以應用在預防輻射傷害與降低化療藥物不良作用之效果。
鑒於上述之發明背景中，為了符合產業上特別之需求，本發明利用前案(台灣案申請案號101128939)一種利用金屬離子複合微胞技術包覆藥物氨磷汀或其他抗氧化物，以應用於降低輻射傷害與化療藥物不良作用。複合微胞藥物載體將達成下述的目的，如延長藥物生物體內半衰期、保護藥物活性、改變藥物體內分布。本發明所應用金屬離子複合微胞能延緩藥物的釋放速率及改變體內分布，達到降低輻射傷害與化療藥物副作用的效果。金屬離子複合微胞可依需求設計不同的脂水溶性及粒徑等，以達到特定體內器官分布及保護的作用。
複合微胞藥物載體釋放出的藥物活性成分如氨磷汀，WR-1065或其他抗氧化物，可減少放射線或化學治療藥物產生之自由基對正常組織器官的傷害，達到降低毒性的效果。
本發明之目的即在提供一種降低自由基傷害之複合微胞載體醫藥組成物，該組成物包含：至少一金屬或其離子；至少一藥物 或受載體保護及修飾的抗氧化物；及一藥物載體。
為達成前述發明目的，上述之金屬離子核心係選自下列族群中之一者或其任意組合或其衍生物：鐵(Fe)、銅(Cu)、鎳(Ni)、銦(In)、鈣(Ca)、鈷(Co)、鉻(Cr)、釓(Gd)、鋁(Al)、錫(Sn)、鋅(Zn)、鎢(W)、鈧(Sc)及鈦(Ti)。
上述之藥物載體係選自下列族群中之一者或其任意組合或其衍生物：聚乙二醇(poly(ethylene glycol))、聚天門冬氨酸(poly(aspartic acid))、聚麩胺酸(poly(glutamic acid))、聚賴氨酸(poly(lysine))、聚丙烯酸(poly(acrylic acid))、幾丁聚醣(chitosan)、聚乙烯亞胺(poly(ethyleneimine))、聚甲基丙烯酸(poly(methacrylic acid))、透明質酸(hyaluronic acid)、膠原蛋白(collagen)、聚氮-異丙基丙烯醯胺(poly(N-isopropyl acrylamide))、直鏈澱粉(amylose)、纖維素(cellulose)、聚羥基丁酸酯(poly(hydroxybutyrate))、聚乳酸(poly(lactic acid))、聚琥珀酸丁酯(poly(butylenesuccinate))、聚己內酯(poly(caprolactone))、羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)、糊精(dextran)、環糊精(cyclodextrin)、聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物(poly(ethylene glycol)-b-poly(glutamic acid))、磷脂質(phospholipid)。
上述之藥物載體係選自下列族群中之一者或其任意組合：微脂體(liposome)，微胞或高分子微胞(micelle/polymeric micelle)及樹枝狀高分子(dendrimer)。
上述之複合微胞載體醫藥組成物可與金屬鍵結或不鍵結，上 述之藥物係選自下列族群中之一者或其任意組合或其衍生物：氨磷汀(amifostine)、WR-1065、維生素C(ascorbic acid、Vitamin C),榖胱甘肽(glutathione)、退黑激素(melatonin)、生育酚(tocopherols)、生育三烯醇(tocotrienols、Vitamin E)、左旋肉鹼(L-carnitine)、胡蘿蔔素(carotenes)、還原型泛醌(ubiquinol)、硫辛酸(lipoic acid)、多酚(polyphenols)、兒茶酚胺(catecholamine)、薑黃素(curcumin)、白藜蘆醇(resveratrol)、白藜蘆醇苷(piceid)、乙醯半胱氨酸(acetylcysteine)、四甲基呱啶氧化物(Tempo)、細辛腦(asarone)、氨基胍(aminoguanidine)、維生素E單糖苷(tocopherol monoglucoside)、甘草酸(glycyrrhizic acid)、表兒茶素(epicatechin)、類黃酮(flavonoid)、葒草素(Orientin)、維采寧(vicenin)、2-巰基丙醯基-甘氨酸(MPG(2-mercaptopropionyl glycine))及美司鈉(Mesna(2-mercaptoethanesulfonic acid))。
一種用於降低自由基傷害之複合微胞載體醫藥組成物，該組成物包含：一鐵離子；一氨磷汀；及一藥物載體，該載體為聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物。
為達成前述發明目的，所述之藥物可以做為還原劑，還原受氧化之生物分子，以恢復其功能；可依其抗氧化效果阻止自由基持續傳遞與攻擊；可以減少輻射、紫外線、化療藥品、電磁場效應等所造成之自由基，達到保護自由基傷害與降低其毒性的效果。
本發明係以下面的實施例予以示範闡明，但本發明不受下述實施例所限制。
實施例一 金屬核心複合微胞藥物載體控釋劑型配製
圖一為具有金屬核心之複合微胞藥物載體示意圖。中心為金屬或金屬離子120；中心金屬或金屬離子旁為抗氧化物或其他類似藥物110；外圍則為載體100。
活性物質
氨磷汀為抗氧化物，是WR-1065加上磷酸根保護抗氧化活性之衍生物，已經世界多國醫藥品法規機關核可作為預防放射線治療傷害以及鉑類化療藥品副作用之適應症。
複合微胞藥物載體
提供一原料，該原料包含15 g γ-benzyl-L-glutamate，7.5 g triphosgene溶於150 mL無水tetrahydrofuran(THF)於氮氣環境下55℃攪拌反應至澄清溶液，濃縮後沈澱於400 mL n-hexane，移除n-hexane後以300 mL n-hexane/ethyl acetate(1/1)再結晶，過濾後可得單體N-carboxy-γ-benzyl-L-glutamate anhydride(BLG-NCA)；15 g BLG-NCA與2.1 g a-amino-ω-methoxy-poly(ethylene glycol)(PEG-NH2)溶解於43 mL dimethyl sulfoxide(DMSO)，40℃攪拌反應72小時，完成後粗產物沈澱於215 mL diethyl ether，移除diethyl ether後加入315 mL ethanol與210 mL 1N NaOH 25℃攪拌反應24小時，接著以35% HCl冰浴調整pH值至7.0，利用MWCO 3500透析膜透析純化，冷凍乾燥後可得聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物(PEG-b-PGA)。
提供一原料，該原料包含206.44 mg氨磷汀、825.50 mg聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物(PEG-b-PGA)與206.44 mg氯化亞鐵(FeCl2．4H2O)；將該原料置入41.288 ml緩衝液HEPES[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinee-thanesulfonic acid)]中，以25℃下、pH值為7.0、轉速200 rpm進行一勻相擾動程序。調配物FePA的調配比例PEG-b-PGA：FeCl2．4H2O：amifostine=4：1：1(w：w：w，以重量作為比例)，較佳氨磷汀反應濃度：5 mg/mL。藉此，該氨磷汀經由該亞鐵離子(Fe2+)與該聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物(PEG-b-PGA)藉由配位鍵直接進行自組裝(self-assembly)反應。
調配物實例1(FePA)
金屬核心複合微胞藥物載體之抗氧化效果-體外試驗
本實驗利用UV照射細胞模擬受到輻射所造成的影響，並以慧星試驗(Comet Assay)做為檢測方法。慧星試驗是一種快速、靈敏、簡便的檢驗DNA損傷的方法，廣泛的應用於DNA放射損傷，DNA交聯的檢測，藥物的遺傳毒性評估，細胞凋零鑑定等工作。
實驗共分成七組，其中API為氨磷汀1mg/mL；FePA成分為氯化亞鐵1mg/mL、PEG-b-PGA 4mg/mL、氨磷汀1mg/mL；FeP成分為氯化亞鐵1mg/mL與PEG-b-PGA 4mg/mL；各施予1mL於各實驗組。處理方式如下表一所示：
CON：負向控制組(Negative Control)
UV：正向控制組(Positive Control)
40X：40倍稀釋
20X：20倍稀釋
將小鼠胚胎肝細胞(BNLCL.2)細胞以3*105 cell/mL之密度接種於35 mm培養皿中，並培養至少20小時後再進行試驗。移除上清液，個別依照 時間先後加入控制組及實驗組化合物濃度混合含血清之新鮮培養液。使用PBS稍加清洗，讓培養皿照射UVB(100 J．m-2 UVB doses)UV後，加入2 mL新鮮培養液，再於培養箱(incubator)(溫度37℃/4% CO2)進行培養4小時。待藥物作用，用膠棒輕輕的將細胞刮下，轉移細胞液到離心管中，計算總細胞數，然後進行離心沉澱(1200 rpm、5分鐘)，用PBS(Ca2+，Mg2+ free)清洗一次，加入PBS使其細胞數為1*105 cell/mL。將低熔點洋菜膠瓶蓋轉鬆置於95℃開水中隔水加熱融化5分鐘後，再置於37℃水域槽至少20分鐘進行冷卻。在37℃下結合細胞(1×105/ml)與熔融的低熔點洋菜膠以7 μL：70 μL進行混合，混合後並立即吸取60μL到CometSlideTM。將玻片(slides)平放並避光置於冰上10分鐘。將玻片浸泡在預冷之裂解液(lysis solution)後，置放於4℃冰箱中30分鐘。輕敲玻片上多餘的緩衝液(buffer)後，將玻片浸泡於新鮮置備的鹼性解螺旋溶液(Alkaline Unwinding Solution)後，於室溫下、避光60分鐘。在電泳槽上加入950 mL預冷之鹼性電泳溶液(Alkaline Electrophoresis Solution)，再把玻片放上，蓋上slide Tray Overlay，跑膠條件為21 V、30分。輕輕地排除電泳液，然後浸泡於去離子水2次，每次5分鐘。浸泡於70%乙醇5分鐘。在排氣櫃(hood)中乾燥樣品15分鐘，乾燥會使細胞呈現單一的平面，便於觀察，樣品可於此階段放於乾燥劑下於室溫下儲存。將100μL稀釋後的SYBR Green I加於乾燥之膠體，在放於4℃冰箱5分鐘。輕輕拍打移除多餘的SYBR溶液，並使玻片避光，於室溫下晾乾後，透過螢光顯微鏡(fluorescence microscopy)進行影像拍攝(SYBR®Green I最大激發光與散射光分別為494 nm/521 nm.並調整螢光濾鏡至足夠光源)200X。
實驗結果如圖二、圖三可知，無論是照射UV前30分鐘或是前 2小時給予FePA20X、API 40X、FeP 40X，相較於正向控制組(UV)，其拖尾%平均值皆有明顯減少，且與正常無照射UV控制組(CON)無差異，由此可知給予FePA的確有明顯保護細胞免於UV照射所造成的損傷，且其狀態幾乎與正常無照射UV的細胞相同。
其他活體輻射傷害或是化學治療不良作用改善之實驗結果 效力結果(Efficacy Result)
動物試驗中，小鼠NMRI(每隻20-30克)30天之急性輻射保護力試驗，輻射控制組：於10分鐘內接受1、4、8戈雷(Gy)劑量之放射線；標準治療組：接受FDA許可上市之藥物氨磷汀(6.25mg/kg)靜脈注射後30分鐘，10分鐘內接受8Gy劑量之輻射。A-01即為FePA，調配比例PEG-b-PGA：FeCl2．4H2O：amifostine=4：1：1(w：w：w)。A-01實驗組：接受A-01試驗藥物37.5mg/kg(與標準治療組有相同之氨磷汀藥物含量)靜脈注射後120分鐘，10分鐘內接受8Gy劑量之輻射。觀察白血球第30天數目與存活率分析。
實驗結果如下表二所示，A-01實驗組中白血球數量可達3-4倍單純接受輻射之控制組，顯見本藥物A-01具有至少兩小時以上之造血系統保護力，能有效降低輻射導致易受感染之不良作用。且本試驗中，投藥於小鼠身上之A-01藥物中氨磷汀為6.25mg/kg，換算為60 kg之人體約為30mg之投藥量即具有保護力(含PEG-b-PGA等之A01藥物微胞載體共180mg)，相比原先氨磷汀經美國FDA核可預防頭頸部癌症患者接受氨磷汀治療時劑量為200mg/m2，且僅能於放射線治療前三分鐘左右給藥，並且僅有唾腺保護具顯著差異，換算60kg成人約需要氨磷汀藥物為320mg(200mg/m2)，可見A-01之藥物可以透過選擇性蓄積與緩慢釋放達到更優異的抗輻射療效。
(- 表示該實驗因放射線劑量不足以產生嚴重造血系統傷害故不投予藥物；--組因於其他急性毒性之大小鼠安全性試驗均沒出現任何副作用，於正常範圍內故不呈現白血球數字。)
綜上所述，本案所提供之一種利用金屬離子複合微胞技術包覆藥物氨磷汀或其他抗氧化物的方法，以應用於降低輻射傷害與化療藥物副作用確屬創新，過去習知技術中並無有效的方式去控制氨磷汀的藥物釋放，以及提供體內器官選擇性分佈。上述多項功效實屬充分符合新穎性及進步性之法定發明專利要件，爰依法提出申請，懇請 貴局核准本件發明專利申請案，以勵發明。
100‧‧‧載體
110‧‧‧抗氧化物或其他類似藥物
120‧‧‧金屬或金屬離子
圖一、所示係為根據本發明之實施例一形成的具有金屬核心之複合微胞藥物載體示意圖。***P<0.001相較於UV組別具有顯著差異、#P<0.05相較於API 40X 2小時組具有顯著差異、▲▲▲P<0.001相較於FePA 20X 2小時組具有顯著差異。
圖二、所示係為彗星試驗(Comet Assay)影像圖，分別有CON(負向控制組)、UV(正向控制組)、API 40X(前2小時)、API 40X(前30分鐘)、FeP 40X(前2小時)、FePA 20X(前2小時)、FePA 20X(前30分鐘)。
圖三、所示係為彗星試驗(Comet Assay)DNA拖尾率(%)數據圖，分別有CON(負向控制組)、UV(正向控制組)、API 40X(前2小時)、API 40X(前30分鐘)、FeP 40X(前2小時)、FePA 20X(前2小時)、FePA 20X(前30分鐘)。
100‧‧‧載體
110‧‧‧抗氧化物或其他類似藥物
120‧‧‧金屬或金屬離子

Claims (6)

  1. 一種用於降低自由基傷害之複合微胞載體醫藥組成物，該組成物包含：至少一金屬或其離子，該金屬或其離子係選自下列族群中之一者或其任意組合或其衍生物：鐵(Fe)、銅(Cu)、鎳(Ni)、銦(In)、鈣(Ca)、鈷(Co)、鉻(Cr)、釓(Gd)、鋁(Al)、錫(Sn)、鋅(Zn)、鎢(W)、鈧(Sc)及鈦(Ti)；至少一藥物，其中上述之藥物係選自下列族群中之一者或其組合：氨磷汀(amifostine)、氨磷汀的硫醇代謝物(WR-1065)，其中上述之藥物係配位鍵結於上述之金屬或其離子；及一藥物載體，其中上述之藥物載體係配位鍵結於上述之金屬或其離子。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之複合微胞載體醫藥組成物，其中上述之藥物載體係選自下列族群中之一者或其任意組合或其衍生物：聚乙二醇(poly(ethylene glycol))、聚天門冬氨酸(poly(aspartic acid))、聚麩胺酸(poly(glutamic acid))、聚賴氨酸(poly(lysine))、聚丙烯酸(poly(acrylic acid))、幾丁聚醣(chitosan)、聚乙烯亞胺(poly(ethyleneimine))、聚甲基丙烯酸(poly(methacrylic acid))、透明質酸(hyaluronic acid)、膠原蛋白(collagen)、聚氮-異丙基丙烯醯胺(poly(N-isopropyl acrylamide))、直鏈澱粉(amylose)、纖維素(cellulose)、聚羥基丁酸酯(poly(hydroxybutyrate))、聚乳酸(poly(lactic acid))、聚琥珀酸丁 酯(poly(butylenesuccinate))、聚己內酯(poly(caprolactone))、羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)、糊精(dextran)、環糊精(cyclodextrin)、聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物(poly(ethylene glycol)-b-poly(glutamic acid))、磷脂質(phospholipid)。
  3. 如申請專利範圍第1至2項中之任一項所述之複合微胞載體醫藥組成物，其中該藥物可依其抗氧化效果阻止自由基持續傳遞與攻擊。
  4. 如申請專利範圍第1至2項中之任一項所述之複合微胞載體醫藥組成物，其中該藥物可以減少輻射、紫外線、化療藥品、電磁場效應等所造成之自由基，達到保護自由基傷害與降低其毒性的效果。
  5. 一種用於降低自由基傷害之複合微胞載體醫藥組成物，該組成物包含：一鐵離子；一氨磷汀；及一藥物載體，該載體為聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物。
  6. 一種用於降低自由基傷害之複合微胞載體醫藥組成物，該組成物包含：至少一金屬或其離子，該金屬或其離子係選自下列族群中之一者或其任意組合或其衍生物：鐵(Fe)、銅(Cu)、鎳(Ni)、銦(In)、鈣(Ca)、鈷(Co)、鉻(Cr)、釓(Gd)、鋁(Al)、錫(Sn)、鋅(Zn)、鎢(W)、鈧(Sc)及鈦(Ti)；至少一藥物，其中上述之藥物係選自下列族群中之一者或其組 合：氨磷汀(amifostine)、氨磷汀的硫醇代謝物(WR-1065)，其中上述之藥物係配位鍵結於上述之金屬或其離子；及一藥物載體，其中上述之藥物載體係配位鍵結於上述之金屬或其離子；其中，當該藥物釋放自該複合微胞載體醫藥組成物以發揮降低自由基傷害之效果時，該藥物係與該金屬或其離子彼此分離。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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International Journal of Radiation Biology, Vol 81, Issue 3, 2005, p251-257 全文 International Journal of Radiation Biology, Vol 84, Issue 11, 2008, p900-908 全文 *

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