TWI539315B - 單一化合物之3d列印系統及其方法 - Google Patents

Description

單一化合物之3D列印系統及其方法

本發明係關於一種以電腦模擬生成單一化合物之系統及其方法。

新藥開發之過程相當費時，於藥物開發初期需要種類多且需求量少的藥物，且難以僅於數次測試即確認功效，每合成一個不同的藥物分子意味需進行相似或不同的化學合成步驟，而這些藥物的合成步驟少則五個步驟，多則長達十個步驟以上。一般而言，若多於八個合成分離步驟，則藥物的成本將增高許多，因此如何不透過繁複的合成步驟，或如何減少合成步驟可能產生的左旋分子以及右旋分子難以分離的困擾，皆為研發者必須納入降低成本時作為決策因素之考量。

有鑑於此，部分之研發者選擇先將設計好的藥物，依電腦虛擬篩選決定有效之分子結構，再進行合成之考量，更甚者，可由決定治療疾病之關鍵靶點蛋白質的結合位置官能基構型與連接結構，再虛擬篩選具有包含此結構之化合物。使用電腦模擬預測的好處是，可以大量篩選數百萬筆的化合物資料庫，並且針對結合力高的化合物再繼續進行官能基修飾，產生新穎化合物，然後再回歸對接軟體，進行對接測試進而找到更好結合力的藥物，可輔助判斷適合進行合成之藥物。然而，模擬方式畢竟為一針 對治療標的之最佳組合，於實務上，並非所有電腦模擬的藥物皆能以化學合成方式製造出來。

此外，中藥研發之發展日漸興盛，許多有效成分逐漸被鑑定出來，然而大部分有效結構無法以化學合成之方式製成，若僅以萃取中藥之方式，難以將所有組成物分離至單一化合物，若有效成份之含量少又無法以合成方式得到，於日後檢測之過程便更加困難。因此有必要發展一種可將電腦模擬的全新藥物設計(de novo drug design)或已知之藥物分子或化合物分子，依較簡易之方式合成出來的方式。

本發明係關於一種全新的化學合成系統及其方式，此系統之使用概念類似3D列印，先利用電腦模擬設計目標化合物，並且針對此化合物的三維結構設計模具，製造此藥物分子針對定位各原子之3D模具，提供各單一原子之粒子，再於模具中以組合粒子的方式製造單一藥物分子，最後脫去模具，完成單一化合物製備，此系統及其方式可製造電腦模擬預測之單一化合物。

本發明之好處在於不透過繁複的合成步驟，迅速且確實的列印藥物分子，免除藥物合成時依分子結構選擇合成方式之考量，於製造過程中沒有副產物的污染以及浪費，亦不需考慮分離之問題，於開發初期檢測可用於製造種類多且需求量少之藥物，速度較快且節省成本。此外，此方式亦具有不須反應試劑、對環境友善之優點。

此裝置與方法亦可應用於製造以往僅能以電腦模擬合成之單一化合物分子，以及傳統方法上難以製造或分離之高單價化合物，包含利用化學鍵結之有機化合物、無機化合物、高分子化合物。

基於上述目的，本發明係提供一種單一化合物之3D列印系統，其包含模型運算裝置、模具製造裝置、元素儲存裝置、粒子提供裝置、粒子設置裝置以及模具組合脫模裝置。模型運算裝置係儲存化合物之分子結構，並根據分子結構之表面結構建構相對應之虛擬模具，虛擬模具可包含分別對應分子結構之複數個元素之複數個虛擬元素設置部，模型運算裝置係對虛擬模具進行分模運算，以產生至少一虛擬上模及至少一虛擬下模。模具製造裝置可根據至少一虛擬上模及至少一虛擬下模製造至少一實體上模及至少一實體下模，其中至少一實體上模及至少一實體下模具有對應複數個虛擬元素設置部之複數個實體元素設置部，且複數個實體元素設置部具有原子等級之容置空間。元素儲存裝置係儲存不同種類之複數個元素材料。粒子提供裝置係提供高能量至元素儲存裝置使複數個元素材料中分離出複數個元素粒子。粒子設置裝置可包含管道部以及粒子捕捉部，複數個元素粒子係分別進入管道部，而粒子捕捉部係分別限制元素粒子在管道部內的移動，並將元素粒子置入至少一實體上模或至少一實體下模之每一複數個實體元素設置部。以及模具組合脫模裝置，用於固定至少一實體上模或至少一實體下模，當粒子設置裝置將欲鍵結之對應元素粒子置入至少一實體上模或至少一實體下模之每一複數個實體元素設置部後，模具組合脫模裝置組合至少一實體上模與至少一實體下模，使相異之元素粒子間依實體上模與實體下模中相對應位置進行化學鍵結，並進行脫模以形成單一化合物。

較佳地，化合物包含藥物分子、有機化合物、無機化合物、高分子化合物。

較佳地，模型運算裝置可連接一雲端伺服器，係依照雲端伺服器之大量資料庫之篩選結果，決定單一化合物之最佳化學鍵結構型之反應條件，建構相對應之溫度、壓力、以及適當產生共價鍵或離子鍵的條件。

較佳地，模具製造裝置包含溼式蝕刻、乾式蝕刻、光蝕或其他蝕刻製程。

較佳地，粒子提供裝置可為蒸鍍、形成電漿或雷射激發之裝置。

較佳地，粒子設置裝置包含光鑷、離子井、四偶極(quadrupole)電場、磁光井或以電場或磁場限制元素粒子移動方向之裝置或其組合。

較佳地，粒子設置裝置更包含影像裝置，係提供使用者辨識操作粒子設置裝置控制元素粒子。

較佳地，元素粒子包含原子、離子、或元素對應鍵結之激發態粒子。

基於上述目的，本發明再提供一種製造單一化合物之製造方法，包含下列步驟：提供單一化合物之表面結構；利用模型運算裝置對應表面結構建構虛擬模具並對虛擬模具進行分模運算以產生至少一虛擬上模及至少一虛擬下模；利用模具製造裝置根據至少一虛擬上模及至少一虛擬下模製造至少一實體上模及至少一實體下模；將至少一實體上模及至少一實體下模固定於模具組合脫模裝置上；提供元素儲存裝置，元素儲存裝置係儲存複數個元素材料；利用粒子提供裝置以高能量激發複數個元素材料，以分離出複數個元素粒子，複數個元素粒子係進入管道部內；利用粒子設置裝置分別控制管道部中複數個元素粒子之路徑，並使複數個元素粒子置入至少一實體上模及至少一實體下模所形成之相對應複數個元素之容置空間；利用模具組合脫模裝置組合至少一實體上模及至少一實體下模，係形成相異之複數個元素粒子間之化學鍵結；以及，當複數個元素粒子之間完成欲形成鍵結後，進行脫模以形成單一化合物。

較佳地，模型運算裝置係依照形成藥物之最佳化學鍵結構型 之反應，建構相對應之虛擬模具，其中建構虛擬模具之最佳化條件可由產生適當的溫度、壓力、以及產生共價鍵或離子鍵之生成環境。

較佳地，建構相對應之虛擬模具之建構條件為相對應之溫度、壓力、以及適當產生共價鍵或離子鍵的條件。

較佳地，模具製造裝置包含溼式蝕刻、乾式蝕刻或其他蝕刻製程。

較佳地，粒子設置裝置包含光鑷、離子井、四偶極(quadrupole)電場、磁光井或利用電場或磁場限制元素粒子移動方向之裝置或其組合。

較佳地，管道部更包含以電場或磁場限制元素粒子移動方向之裝置。

較佳地，粒子設置裝置更包含影像裝置，係提供使用者辨識操作粒子設置裝置控制元素粒子。

較佳地，元素粒子包含原子、離子、或元素對應鍵結之激發態粒子。

10‧‧‧分子結構

11‧‧‧元素

12‧‧‧元素材料

13‧‧‧元素粒子

14‧‧‧表面結構

20‧‧‧模型運算裝置

21‧‧‧虛擬模具

22‧‧‧虛擬元素設置部

23‧‧‧虛擬上模

24‧‧‧虛擬下模

25‧‧‧雲端伺服器

30‧‧‧元素儲存裝置

31‧‧‧噴嘴

40‧‧‧模具製造裝置

41‧‧‧實體上模

42‧‧‧實體下模

43‧‧‧實體元素設置部

50‧‧‧粒子提供裝置

60‧‧‧粒子設置裝置

61‧‧‧管道部

62‧‧‧粒子捕捉部

63‧‧‧影像裝置

70‧‧‧模具組合脫模裝置

第1圖係為本發明之單一藥物分子之3D列印系統之方塊圖。

第2圖係為本發明之單一藥物分子之3D列印系統之虛擬製程示意圖。

第3圖係為本發明之單一藥物分子之3D列印系統之實體製程示意圖。

第4圖係為本發明之單一藥物分子之3D列印系統之元素儲存裝置以及粒子提供裝置示意圖。

第5圖係為本發明之單一藥物分子之3D列印系統之粒子設置裝置示意圖。

第6圖係為本發明之單一藥物分子之3D列印系統之模具組合脫模裝置示意圖。

第7圖係為本發明之製造單一藥物分子之製造方法之步驟流程圖。

為利 貴審查員瞭解本發明之特徵、內容與優點及其所能達成之功效，茲將本發明配合附圖，並以實施例之表達形式詳細說明如下，而其中所使用之圖式，其主旨僅為示意及輔助說明書之用，未必為本發明實施後之真實比例與精準配置，故不應就所附之圖式的比例與配置關係解讀、侷限本發明於實際實施上的權利範圍。

以下為本發明之單一化合物之3D列印系統及製造單一化合物之製造方法，可應用於製造以僅能以電腦模擬合成之單一化合物分子，或者化合物定義兩種以上於元素以固定莫爾比通過化學鍵合成之產物，例如有機化合物、無機化合物、高分子化合物，提供較簡單的方式製造傳統上製造成本較高或不易分離之化合物，以下為本發明以製造藥物分子為實施例進行詳述。

請參見第1圖，係為本發明之單一藥物分子之3D列印系統之方塊圖，本發明係提供一種單一藥物分子之3D列印系統，係包含模型 運算裝置20、元素儲存裝置30、模具製造裝置40、粒子提供裝置50、粒子設置裝置60以及模具組合脫模裝置70。

其中模型運算裝置20與模具製造裝置40係用於根據藥物之分子結構10製造實體上模41或實體下模42，並以模具組合脫模裝置70固定。其中，實體上模41或實體下模42包含具有容納分子結構10相對應之元素11之實體元素設置部43。而元素儲存裝置30以及粒子提供裝置50係用於提供適用於鍵結構型之單一元素粒子13。粒子設置裝置60係用於將元素粒子13分別置入實體元素設置部43中，將欲鍵結之粒子填入後，即組合模具組合脫模裝置70上實體上模41與實體下模42，使相異之元素粒子13間依實體上模41與實體下模42中相對應位置進行化學鍵結，並進行脫模以形成藥物分子。

請同時參見第1圖以及第2圖，係為本發明之單一藥物分子之3D列印系統之方塊圖以及虛擬製程之示意圖，使用者可將欲製造之藥物分子結構10儲存於模型運算裝置20中，模型運算裝置20可連接一雲端伺服器25，係依照雲端伺服器25之資料庫之運算結果決定該藥物之最佳化學鍵結構型之反應，建構相對應之虛擬模具21。

藥物化合物之主結構大多為碳、氫、氧形成的化學鍵結，其中形成共價鍵結是源自於原子與原子之於重疊軌域中交換或分享束縛電子，且一旦共價鍵形成即決定原子間三維空間之角度、鍵結長度，例如碳和碳進行sp2鍵結，即為兩個碳之間4個共用電子之活動範圍於一個S軌域與兩個P軌域之混成軌域中，其形成之鍵結為碳-碳雙鍵鍵結(C=C)，且兩個各別的碳之剩下的兩個P軌域與碳-碳雙鍵鍵結三維結構為平面且每一個鍵的鍵角約是120°，鍵長則依照原子間作用力而定。因此，可利用雲端伺服器25儲存所有形成鍵結之三維結構，當使用者於模型運算裝置20 輸入藥物分子即可利用藉由模擬運算決定分子結構10。

輸入藥物結構後可依照分子結構10之表面結構14形成虛擬模具21，抑或導入雲端伺服器25中適合形成化學鍵之方式進行運算處理，建構相對應之虛擬模具21，其中虛擬模具21包含分別對應表面結構14之複數個元素11的複數個虛擬元素設置部22，之後對此虛擬模具21進行分模運算，以產生至少一虛擬上模23及至少一虛擬下模24。

化學鍵是一種粒子間的吸引力，其結合可分為穩定或不穩定之鍵結，若要破壞較穩定之鍵結需提供較高能量，而分模運算之基準可為模具組合前不影響其分子構型，例如在於進行分模運算時，可固定較不穩定之鍵結，分離穩定鍵結之部分形成虛擬上模23及虛擬下模24。

模具製造裝置40係根據上述之虛擬上模23及虛擬下模24之構型，製造相對應實體上模41及實體下模42，模具係用於固定分子間原子之三維結構，以進行正確之化學鍵結，其中對應複數個虛擬元素設置部22之複數個實體元素設置部43係具有原子等級之容置空間，上述之實體上模41以及實體下模42可固定於模具組合脫模裝置70，由此裝置控制實體上模41以及實體下模42之組合。

將虛擬模具21轉換成實體模具之製程可利用半導體製程方式形成，例如以金屬、金屬氧化物、高分子感光材料做為基材，利用溼式蝕刻、乾式蝕刻、光蝕方式形成模穴。實施上，蝕刻技術之解析度約為1nm以下，可依此方式使實體元素設置部43可容納具有原子等級之容置空間，完成蝕刻之模穴上可更包含薄膜，薄膜材質包含金、鉑或其他活性小或不與填入元素11反應之材質，提供傳遞電場或抑止填入之元素11與模具進行化學反應。實施上，由於高分子感光材料由於難與元素11產生鍵結，故可不需考慮填入元素11會與所形成之模具產生鍵結。

請同時參見第3圖以及第4圖，係為本發明之單一藥物分子之3D列印系統之實體製程示意圖以及元素儲存裝置以及粒子提供裝置示意圖。不同之元素儲存裝置30，係儲存不同種類之複數個元素材料12，可依照週期表元素特性大致區分為金屬、非金屬、過渡金屬，元素材料12為對應其提供元素11之穩定材質，例如可藉由高純度碳片提供碳原子或碳離子、氧氣分子提供氧原子、氫氣分子提供氫原子、或觸媒表面附著所提供之元素11之穩定狀態，用以提供對應所需藥物之分子結構所組合之元素11。

粒子提供裝置50可包含熱源、蒸鍍、形成電漿或雷射激發之裝置，用於提供高能量，可依照不同之元素材料12狀態或適合於模具中鍵結之元素粒子13狀態，提供相對應之能量，進而激發元素儲存裝置30中之穩定元素，用以將元素11變為複數個單一元素粒子13，此單一元素粒子13包含單一之原子、離子、或此元素11對應鍵結之激發態粒子，並提供單一元素粒子13動能，使元素粒子13自元素儲存裝置30中分離。

元素儲存裝置30可更包含一噴嘴31，噴嘴31結構可包含離子井或四偶極(quadrupole)電場，若粒子非電中性，可利用電場限制激發態粒子之進行方向，亦可以用於篩選相同元素但不同帶電程度之粒子，例如篩選帶有正一價或正二價之碳離子，延遲進入後述裝置之時間。

請同時參見第3圖以及第5圖，係為本發明之單一藥物分子之3D列印系統之實體製程示意圖以及粒子設置裝置示意圖。粒子設置裝置60包含管道部61(pipleline)以及粒子捕捉部62，單一元素粒子13通過噴嘴進入管道部61後，粒子捕捉部62即限制管道部61中單一元素粒子13移動。其中管道部61可更包含電場，例如四偶極(quadrupole)電場，限制帶電粒子之進行方向。

粒子設置裝置60可包含光鑷、離子井、四偶極(quadrupole)電場、磁光井(Magneto-Optical Trap)或以電場或磁場限制該粒子移動方向之裝置或其組合，單一元素粒子13移動之移動引導方式，可根據單一元素粒子13之狀態，例如移動原子的方式可使用光鑷，移動離子的方式可使用離子井、四偶極(quadrupole)電場、磁光陷阱(Magneto-Optical Trap)之組合。

粒子設置裝置60亦可更包含影像裝置63，例如利用空間光調制器(spatial light modulators)作偵測，提供使用者辨識操作粒子設置裝置60上單一元素粒子13之位置，即時控制單一元素粒子13之行徑方向，並將單一元素粒子13移至實體上模或實體下模中每一個相對應之實體元素設置部，必要時可施加電場幫助單一元素粒子13固定於實體元素設置部。

請同時參見第3圖以及第6圖，係為本發明之單一藥物分子之3D列印系統之實體製程示意圖以及模具組合脫模裝置示意圖。將欲鍵結之粒子填入後，即組合模具組合脫模裝置70上實體上模41與實體下模42，化學鍵形成之要件包含高於活化能之粒子以及粒子間有效方向之碰撞，導入模具之單一元素粒子13皆屬於高能粒子，而模具之相對應位置形成之共用電子軌域滿足有效方向之條件，於粒子捕捉部62提供之單一元素粒子13可為離子或對應適合鍵結狀態激發態之粒子，當單一元素粒子13進入相對應實體元素設置部43時，會因欲降低能階能量狀態，而快速形成化學鍵結。

實施上，單一元素粒子13移至實體上模41或實體下模42中每一個相對應之實體元素設置部43後，可於鍵結環境中加入適合鍵結之溫度或電場協助產生鍵結，此步驟亦可更包含影像裝置63監控鍵結之 粒子填入之狀態。

脫模步驟則可利用分子夾將已完成鍵結之藥物分子夾出，或模具製造裝置製造之實體上模41及實體下模42之材質為高分子感光材料，於藥物分子鍵結形成之後，即利用光分解其實體上模41及實體下模42，完成脫模步驟，之後高分子感光材料亦可回收再利用。

請參見第7圖，係為本發明之製造藥物分子之製造方法之步驟流程圖，包含下列步驟。

步驟S1提供藥物分子之表面結構。

步驟S2利用模型運算裝置對應表面結構建構虛擬模具並對虛擬模具進行分模運算以產生至少一虛擬上模及至少一虛擬下模。

步驟S3利用模具製造裝置根據至少一虛擬上模及至少一虛擬下模製造至少一實體上模及至少一實體下模。

步驟S4將至少一實體上模及至少一實體下模固定於模具組合脫模裝置上。

步驟S5提供元素儲存裝置，元素儲存裝置係儲存複數個元素材料。

步驟S6利用粒子提供裝置以高能量激發複數個元素材料，以分離出複數個元素粒子，複數個元素粒子係進入管道部內。

步驟S7利用粒子設置裝置分別控制管道部中複數個元素粒子之路徑，並複數個元素粒子置入至少一實體上模及至少一實體下模所形成之相對應複數個元素之容置空間。

步驟S8利用模具組合脫模裝置組合至少一實體上模及至少 一實體下模，係形成相異之複數個元素粒子間之化學鍵結。

步驟S9當複數個元素粒子之間完成欲形成鍵結後，進行脫模以形成藥物分子。

其中步驟S1~S9之詳細內容如第1圖至第6圖中之內容所述，故在此不進行贅述。

以上所述之實施例僅係為說明本發明之技術思想及特點，其目的在使熟習此項技藝之人士能夠瞭解本發明之內容並據以實施，當不能以之限定本發明之專利範圍，即大凡依本發明所揭示之精神所作之均等變化或修飾，仍應涵蓋在本發明之專利範圍內。

S1~S9‧‧‧步驟流程

Claims (10)

1. 一種單一化合物之3D列印系統，係應用於製造一化合物，該單一化合物之3D列印系統係包含：一模型運算裝置，係儲存該化合物之一三維分子結構，並根據該三維分子結構之表面建構相對應之一三維虛擬模具，該三維虛擬模具係包含分別對應該三維分子結構之複數個元素之複數個虛擬元素設置部，該模型運算裝置係對該三維虛擬模具進行分模運算，以產生至少一虛擬上模及至少一虛擬下模；一模具製造裝置，係根據該至少一虛擬上模及該至少一虛擬下模製造至少一實體上模及至少一實體下模，其中該至少一實體上模及該至少一實體下模具有對應該複數個虛擬元素設置部之複數個實體元素設置部，且該複數個實體元素設置部具有原子等級之容置空間；一元素儲存裝置，係儲存不同種類之複數個元素材料；一粒子提供裝置，係提供高能量至該元素儲存裝置使該複數個元素材料中分離出複數個元素粒子；一粒子設置裝置，係包含一管道部以及一粒子捕捉部，該複數個元素粒子係分別進入該管道部，而該粒子捕捉部係分別限制每一該元素粒子在該管道部內的移動，並將每一該元素粒子置入該至少一實體上模或該至少一實體下模之每一該複數個實體元素設置部；以及一模具組合脫模裝置，係固定該至少一實體上模或該至少一實體下模，當該粒子設置裝置將欲鍵結之對應每一該元素粒子置 入該至少一實體上模或該至少一實體下模之每一該複數個實體元素設置部後，該模具組合脫模裝置組合該至少一實體上模與該至少一實體下模，以使置入每一該複數個實體元素設置部之每一該元素粒子依該實體上模與該實體下模中相對應位置進行化學鍵結，並進行脫模以形成該化合物。
2. 如申請專利範圍第1項之單一化合物之3D列印系統，其中該化合物包含藥物分子、有機化合物、無機化合物、高分子化合物。
3. 如申請專利範圍第1項之單一化合物之3D列印系統，其中該模型運算裝置係連接一雲端伺服器，係依照該雲端伺服器之資料庫之運算結果決定該化合物之最佳化學鍵結構型之反應，建構相對應之該三維虛擬模具。
4. 如申請專利範圍第1項之單一化合物之3D列印系統，其中該粒子提供裝置係為蒸鍍、形成電漿或雷射激發之裝置。
5. 如申請專利範圍第1項之單一化合物之3D列印系統，其中該粒子設置裝置包含光鑷、離子井、四偶極(quadrupole)電場、磁光井或以電場或磁場限制該元素粒子移動方向之裝置或其組合。
6. 如申請專利範圍第1項之單一化合物之3D列印系統，其中該元素粒子包含原子、離子、或該元素對應鍵結之激發態粒子。
7. 一種製造單一化合物之製造方法，係用於製造一化合物，該製造單一化合物之製造方法之步驟包含：提供該化合物之一三維分子表面結構；利用一模型運算裝置對應該三維分子表面結構建構一三維虛擬模具並對該三維虛擬模具進行分模運算以產生至少一虛擬上模 及至少一虛擬下模；利用一模具製造裝置根據該至少一虛擬上模及該至少一虛擬下模製造至少一實體上模及至少一實體下模，其中，該三維虛擬模具係包含分別對應該三維分子表面結構的複數個元素之複數個虛擬元素設置部，該至少一實體上模及該至少一實體下模具有對應該複數個虛擬元素設置部之複數個實體元素設置部，且該複數個實體元素設置部具有原子等級之容置空間；將該至少一實體上模及該至少一實體下模固定於一模具組合脫模裝置上；提供一元素儲存裝置，該元素儲存裝置係儲存不同種類之複數個元素材料；利用一粒子提供裝置以高能量激發該複數個元素材料，以分離出複數個元素粒子，並將該複數個元素粒子置入一管道部內；利用一粒子設置裝置分別控制該管道部中該複數個元素粒子之路徑，並使該複數個元素粒子置入該至少一實體上模及該至少一實體下模所形成之相對應的該複數個實體元素設置部；利用該模具組合脫模裝置組合該至少一實體上模及該至少一實體下模，以形成相異之該複數個元素粒子間之化學鍵結；以及當該複數個元素粒子之間完成欲形成鍵結後，進行脫模以形成該化合物。
8. 如申請專利範圍第7項之製造方法，其中該模型運算裝置係依照形成該化合物之最佳化學鍵結構型之反應，建構相對應之該三維虛擬模具。
9. 如申請專利範圍第7項之製造方法，其中該粒子設置裝置包含光鑷、離子井、四偶極(quadrupole)電場、磁光井或利用電場或磁場限制該元素粒子移動方向之裝置或其組合。
10. 如申請專利範圍第7項之製造方法，其中該元素粒子包含原子、離子、或該元素對應鍵結之激發態粒子。