TWI469996B - 溫度及酸鹼敏感性兼具之共聚高分子及其製造方法 - Google Patents

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溫度及酸鹼敏感性兼具之共聚高分子及其製造方法
本發明係關於一種共聚高分子，特別是關於一種溫度及酸鹼敏感性兼具之共聚高分子。
一般智慧型高分子(smart polymer)係指分子鏈上具有接受外部刺激而產生回應的官能基(或原子團)，也可稱為環境敏感型高分子(environmentally sensitive polymer)，因材料本身結構、物理性質、化學性質可隨外界環境改變而變化。智慧型高分子，依據所受到的刺激之不同，可應用於光、熱、pH值和離子選擇感測器、免疫檢測、生物感測器、斷裂感測器、超微感測器等的感測器、控制釋放或定位釋放用之藥物載體等各種用途。
特別是在藥物傳輸系統(Drug Delivery System,DDS)、功能性透過膜、化學閥(chemical value)等智能系統的應用，適合使用溫敏型高分子及酸鹼敏感性高分子。溫敏型高分子，其膨潤性會因溫度變化而產生溶解度或體積等變化，而酸鹼敏感型高分子是體積隨介質、酸鹼度(pH值)改變而產生變化的水膠。溫敏型高分子，例如聚異丙基丙烯醯胺(PNIPAAM)為典型的高溫收縮凝膠，低溫時，凝膠在水中膨潤，大分子鏈與水分子產生氫鍵而伸展，即為水合作用；則當升至一定溫度時，由於側鏈疏水基團之間的相互作用大於與水之間的作用力，使大分子鏈聚集而收縮，為脫水作用。
為了使聚異丙基丙烯醯胺具有酸鹼敏感性，通常將異丙基丙烯醯胺與具有羧基的單體一起共聚合。例如先前文獻(M.-R.Hobabi,et al.,Polymers for Advanced Technologies,“Effect of synthesis method and buffer composition on the LCST of a smart copolymer of N-isopropylacrylamide and acrylic acid”)揭露藉由異丙基丙烯醯胺與丙烯酸共聚合所得之共聚物，可同時具有溫敏性及酸鹼敏感性，但是所得之共聚物的LCST在不同pH值時，在攝氏26~33度的範圍，皆無法達到攝氏37度(接近人體體溫)的程度。再者，例如先前文獻(G.Fundueanu et al.,J.Mater.Sci：Mater Med(2009)20,2465-2475)揭露pH及溫敏型聚合物，藉由異丙基丙烯醯胺、甲基丙烯酸以及甲基丙烯酸甲酯共聚合，在pH=1.2及37℃時不溶於胃液而在pH=6.8及7.4相同溫度下可溶解，可以應用於腸的藥物釋放，但是在37℃下，該共聚物的pH=6.8及7.4之吸收度提高(吸收度曲線和緩上升)，顯示溶解度不高。
因此，期望一新的材料，同時具有溫敏性及酸鹼敏感性，隨著使用環境的溫度及酸鹼性變化而改變其溶解度，可以應用作為藥物釋放載體，控制藥物釋放的機制。
鑒於上述之發明背景，為了符合產業上之要求，本發明之目的之一，在於提供一種溫度及酸鹼敏感性兼具之共聚高分子及其製造方法，可製造同時具有溫敏性及酸鹼敏感性之共聚高分子，隨著使用環境的溫度及酸鹼性變化而改變其溶解度，可以應用作為藥物釋放載體，控制藥物釋放的機制。
再者，本發明之目的之一，在於提供溫度及酸鹼敏感性兼具之共聚高分子，在pH約為7時下臨界溶液溫度(lower critical solution temperature；LCST)(高於下臨界溶液溫度時，開始產生相變化，以下「下臨界溶液溫度」亦有稱為相變化溫度的情況。)為37℃附近。
為了達到上述目的，根據本發明一實施態樣，提供一種溫度及酸鹼敏感性兼具之共聚高分子，包括由氮-異丙基丙烯醯胺單體衍生的構成單元(A)以及由3-羧基-3-丁烯醯胺(或者稱為4-amino-2-methylene-4-oxobutanoic acid；CAS no.54468-53-0)單體衍生的構成單元(B)，其中該共聚高分子中構成單元(A)及構成單元(B)的總和為100重量%時，包括50重量%以上90重量%以下之構成單元(A)，包括10重量%以上50重量%以下之構成單元(B)，氮-異丙基丙烯醯胺單 體具有下述式(I)所示的構造： 3-羧基-3-丁烯醯胺單體具有下述式(II)所示的構造：
再者，根據本發明另一實施態樣，提供一種溫度及酸鹼敏感性兼具之共聚高分子的製造方法，包括：提供氮-異丙基丙烯醯胺單體以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體；使用二甲基甲醯胺，溶解氮-異丙基丙烯醯胺單體以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體，得到一反應混合物；於該反應混合物中，添加偶氮異丁腈作為自由基聚合引發劑，進行自由基聚合反應，得到共聚高分子。
於一實施例，該反應混合物中，氮-異丙基丙烯醯胺單體以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體的混合比例(氮-異丙基丙烯醯胺單體/3-羧基-3-丁烯醯胺單體)，以莫耳比為3~10/1。更理想為該反應混合物中，氮-異丙基丙烯醯胺單體以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體的混合比例(氮-異丙基丙烯醯胺單體/3-羧基-3-丁烯醯胺單體)，以莫耳比為8~10/1。
綜上所述，根據本發明的溫度及酸鹼敏感性兼具之共聚高分子及其製造方法，可製造同時具有溫敏性及酸鹼敏感性之共聚高分子，隨著使用環境的溫度及酸鹼性變化而改變其溶解度，可以應用作為藥物釋放載體，控制藥物釋放的機制，由於隨著使用環境的溫度及酸鹼性變化而有 溶解度、粒徑、體積等的變化，亦可應用於生化分離及生物醫學感測器等領域。
圖1表示根據本發明的共聚物E1、E2、E3及比較例的聚合物C1的3重量%的聚合物水溶液(溶於水的濃度)之pH值與相變化溫度的關係圖。
圖2表示根據本發明的共聚物E1、E2、E3及比較例的聚合物C1的有效直徑與pH值的關係圖。
有關本發明之前述及其他技術內容、特點與功效，在以下配合參考圖式之一較佳實施例的詳細說明中，將可清楚的呈現。圖示中，相同的元件係以相同的符號表示。為了能徹底地瞭解本發明，將在下列的描述中提出詳盡的步驟及其組成。顯然地，本發明的施行並未限定於該領域之技藝者所熟習的特殊細節。另一方面，眾所周知的組成或步驟並未描述於細節中，以避免造成本發明不必要之限制。本發明的較佳實施例會詳細描述如下，然而除了這些詳細描述之外，本發明還可以廣泛地施行在其他的實施例中，且本發明的範圍不受限定，其以之後的專利範圍為準。
根據本發明的第一實施例，揭露一種溫度及酸鹼敏感性兼具之共聚高分子，包括由氮-異丙基丙烯醯胺單體衍生的構成單元(A)以及由3-羧基-3-丁烯醯胺單體衍生的構成單元(B)，其中該共聚高分子中構成單元(A)及構成單元(B)的總和為100重量%時，包括50重量%以上90重量%以下之構成單元(A)，包括10重量%以上50重量%以下之構成單元(B)，氮-異丙基丙烯醯胺單體具有下述式(I)所示的構造： 3-羧基-3-丁烯醯胺單體具有下述式(II)所示的構造：
於一實施例，該共聚高分子為氮-異丙基丙烯醯胺單體以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體，藉由自由基聚合法共聚合而得之無規共聚物。
例如得到如下述式所示的無規共聚物(poly(NIPAAm-co-IAM))。
於一實施例，該共聚高分子中構成單元(A)及構成單元(B)的總和為100重量%時，包括60重量%以上85重量%以下之構成單元(A)，包括15重量%以上40重量%以下之構成單元(B)。更理想為該共聚高分子中構成單元(A)及構成單元(B)的總和為100重量%時，包括83~86重量%之構成單元(A)，包括14~17重量%之構成單元(B)。
於一實施例，該共聚高分子在pH=7的緩衝液中，共聚高分子的下臨界溶液溫度(lower critical solution temperature；LCST)為37~38℃。當濃度低時，LCST溫度較高，而濃度高時，溫度變低。於本發明，共聚高分子的濃度為3重量%時，LCST便可達到37~38℃。
上述構成單元(A)具有以下一般式(III)所示的構造：
上述構成單元(B)具有以下一般式(IV)所示的構造：
再者，根據本發明的第二實施例，揭露一種溫度及酸鹼敏感性兼具之共聚高分子的製造方法，包括：提供氮-異丙基丙烯醯胺單體以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體；使用二甲基甲醯胺，溶解氮-異丙基丙烯醯胺單體以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體，得到一反應混合物；於該反應混合物中，添加偶氮異丁腈作為自由基聚合引發劑，進行自由基聚合反應，得到共聚高分子。
於一實施例，該反應混合物中，氮-異丙基丙烯醯胺單體以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體的混合比例(氮-異丙基丙烯醯胺單體/3-羧基-3-丁烯醯胺單體)，以莫耳比為3~10/1。更理想為該反應混合物中，氮-異丙基丙烯醯胺單體以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體的混合比例(氮-異丙基丙烯醯胺單體/3-羧基-3-丁烯醯胺單體)，以莫耳比為8~10/1。
一般溫敏感型高分子受到溫度變化而發生形變(溶脹和收縮)，當高分子由澄清透明轉變為沉澱混濁狀態，便發生可逆相分離現象，此點溫度稱為「下臨界溶液溫度」(Lower Critical Solution Temperature,LCST)，也有人稱作相變化溫度。下臨界溶液溫度的量測，係使用雷射光穿 透度儀(Laser Transmittance Meter)，具體地將配置好之不同濃度樣品至於1ml玻璃樣品瓶中，將樣品瓶置入儀器樣品槽中，設定加熱器以每分鐘1℃之速度由20℃升至100℃，期間紀錄微電流計顯示之穿透度。雷射光穿透度儀可用來測量樣品的相變化溫度，當樣品為均一相的狀態時(穿透度100%)，雷射可以輕易的穿透過樣品到達偵測器，而隨著溫度升高，進入相分離時，樣品會變成渾濁狀態，導致雷射光不易穿透樣品直達偵測器，使的偵測器讀數下降而此時溫度即為相變化溫度，具體地穿透度50%時之溫度為相變化溫度(LCST)。
以下，藉由範例，更具體地說明本發明。
範例1~3
首先取20mole異丙基丙烯醯胺(NIPAAM)及2-甲酸丁烯醯胺(IAM)(依照表1所示的比例加入)，溶入20ml二甲基甲醯胺(DMF)，再加入0.24毫莫耳的偶氮雙異丁腈(AIBN；Azobis-isobutyronitrile)作為聚合引發劑。反應前先抽真空約20分鐘再去氣10分鐘，溫度控制在約78℃，於氮氣下進行反應，反應時間為24小時。反應結束後，將產物滴入乙醚中沉澱純化，抽氣過濾，得到白色固體後真空烘乾。
比較例1
首先取20mole異丙基丙烯醯胺，溶入20ml二甲基甲醯胺(DMF)，再加入0.24毫莫耳的偶氮雙異丁腈(AIBN；Azobis-isobutyronitrile)作為聚合引發劑。反應前先抽真空約20分鐘再去氣10分鐘，溫度控制在約75℃，於氮氣下進行反應，反應時間為24小時。反應結束後，將產物滴入乙醚中沉澱純化，抽氣過濾，得到白色固體後真空烘乾。
於表1，聚合物中羧酸基(-COOH)含量或IAM含量(莫耳比)，係利用酸鹼中和滴定實驗，測定4-amino-2-methylene-4-oxobutanoic acid(IAM)單體結構中羧酸基(-COOH)之含量，分別測定聚合物E1、E2、E3中羧酸基(-COOH)含量。
共聚物E1、E2、E3及C1的重量平均分子量(Mw)、數量平均分子量(Mn)以及分子量分佈(PDI，Mw/Mn)，係取2.5mg聚合物溶於5毫升DMF，利用凝膠透析層析儀GPC進行測定。結果表示於表2。
由表2得知，隨IAM添加比例越高，分子量也越大，推測因GPC原理為利用多孔填料柱將溶液中的高分子按照尺寸大小分離的一種層析技術，隨IAM添加比例越多，與NIPAAM產生之氫鍵也會多，整體結構呈現交聯狀態，故造成尺寸變大，分子量也較大。
圖1表示根據本發明的共聚物E1、E2、E3及比較例的聚合物C1的3重量%的聚合物水溶液(溶於水的濃度)之pH值與相變化溫度 的關係圖。相變化溫度係藉由雷射光穿透度儀測定。緩衝溶液部分則各取樣品(E1、E2、E3、C1)10毫升之濃度3%水溶液進行配製，緩衝溶液部分則分為取緩衝溶液pH4-鄰苯二甲酸鹽緩衝溶液、pH7-磷酸鹽類緩衝溶液及pH12-氫氧化鈉緩衝溶液進行配製，進行LCST測定。選用上述四種pH值，係因環境pH值主要為測試共聚物本身對酸鹼值的敏感範圍，提供其他的應用作為參考值，上述緩衝溶液部份係用以模擬人體內部環境。由圖1得知，聚合物C1(PNIPAAM)，不論在酸鹼改質變化或是濃度的變化，相變化溫度均無明顯上升，相變化溫度範圍均為2℃左右，且無論在酸性或是鹼性環境下，都無明顯差異，顯示出PNIPAAM無酸鹼型高分子之趨勢，但亦可證明PNIPAAM之穩定性，不會隨環境中的酸鹼變化而改變。經由環境pH改變的樣品比較，在純PNIPAAM(C1)，相變化溫度並無明顯差異，而共聚物E1、E2、E3，相變化溫度變化越明顯，證明本發明使用的共聚單體IAM有酸鹼敏感之性質，且隨著IAM添加比例越多越趨明顯。表3表示本發明的共聚物E1、E2、E3以及聚合物C1在不同的緩衝溶液中的相變化溫度。由表3得知，E1在pH=4時的相變化溫度接近人體體溫(37℃)，再者E2及E3在pH=7時的相變化溫度接近人體體溫(37℃)，可有效地利用在藥物釋放的應用。
共聚物E1、E2、E3及比較例的聚合物C1的粒徑分析，藉由動態光散射(dynamic light scattering)分析進行測定。共聚物E1、E2、E3及比較例的聚合物C12的有效直徑分別為414.3nm、234.5nm、223.6nm、150.6nm，由粒徑數據得知，粒徑變大，推測因IAM的添加增強了聚 合物本身之親水性，造成更多分子鏈包覆水而使體積增加，且隨著IAM添加量越多粒徑越大，證明IAM結構之親水性。圖2表示根據本發明的共聚物E1、E2、E3及比較例的聚合物C1的有效直徑與pH值的關係圖。由圖2得知，本發明的共聚物E1、E2、E3於酸或鹼的情況下在粒徑均有變化，顯示添加本發明使用的單體IAM有助於共聚物之構形改變。
綜上所述，根據本發明的溫度及酸鹼敏感性兼具之共聚高分子及其製造方法，可製造同時具有溫敏性及酸鹼敏感性之共聚高分子，隨著使用環境的溫度及酸鹼性變化而改變其溶解度，可以應用作為藥物釋放載體，控制藥物釋放的機制，由於隨著使用環境的溫度及酸鹼性變化而有溶解度、粒徑、體積等的變化，亦可應用於生化分離及生物醫學感測器等領域。
以上雖以特定實施例說明本發明，但並不因此限定本發明之範圍，只要不脫離本發明之要旨，熟悉本技藝者瞭解在不脫離本發明的意圖及範圍下可進行各種變形或變更。另外本發明的任一實施例或申請專利範圍不須達成本發明所揭露之全部目的或優點或特點。此外，摘要部分和標題僅是用來輔助專利文件搜尋之用，並非用來限制本發明之權利範圍。

Claims (9)

  1. 一種溫度及酸鹼敏感性兼具之共聚高分子，包括由氮-異丙基丙烯醯胺單體衍生的構成單元(A)以及由3-羧基-3-丁烯醯胺單體衍生的構成單元(B)，其中該共聚高分子中構成單元(A)及構成單元(B)的總和為100重量%時，包括50重量%以上90重量%以下之構成單元(A)，包括10重量%以上50重量%以下之構成單元(B)，氮-異丙基丙烯醯胺單體具有下述式(I)所示的構造： 3-羧基-3-丁烯醯胺單體具有下述式(II)所示的構造：
  2. 根據申請專利範圍第1項之共聚高分子，其中該共聚高分子為氮-異丙基丙烯醯胺單體以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體，藉由自由基聚合法共聚合而得之無規共聚物。
  3. 根據申請專利範圍第1項之共聚高分子，其中該共聚高分子中構成單元(A)及構成單元(B)的總和為100重量%時，包括60重量%以上85重量%以下之構成單元(A)，包括15重量%以上40重量%以下之構成單元(B)。
  4. 根據申請專利範圍第1項之共聚高分子，其中該共聚高分子中構成單元(A)及構成單元(B)的總和為100重量%時，包括83~86重量%之構成單元(A)，包括14~17重量%之構成單元(B)。
  5. 根據申請專利範圍第4項之共聚高分子，其中該共聚高分子在pH=7的緩衝液中，共聚高分子的下臨界溶液溫度(lower critical solution temperature；LCST)為37~38℃。
  6. 根據申請專利範圍第1項之共聚高分子，其中構成單元(A)具有以下一般式(III)所示的構造：；以及構成單元(B)具有以下一般式(IV)所示的構造：
  7. 一種溫度及酸鹼敏感性兼具之共聚高分子的製造方法，包括：提供氮-異丙基丙烯醯胺單體以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體；使用二甲基甲醯胺，溶解氮-異丙基丙烯醯胺單體以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體，得到一反應混合物； 於該反應混合物中，添加偶氮異丁腈作為自由基聚合引發劑，進行自由基聚合反應，得到共聚高分子。
  8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中該反應混合物中，氮-異丙基丙烯醯胺單體以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體的混合比例(氮-異丙基丙烯醯胺單體/3-羧基-3-丁烯醯胺單體)，以莫耳比為3~10/1。
  9. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中該反應混合物中，氮-異丙基丙烯醯胺單體以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體的混合比例(氮-異丙基丙烯醯胺單體/3-羧基-3-丁烯醯胺單體)，以莫耳比為8~10/1。
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李安庭撰寫，"探討高分子在毛細管電泳層析之應用"，國立暨南國際大學應用化學研究所碩士論文，中華民國九十八年七月 *

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