TWI446914B - 製備預防旅人腹瀉發生藥物之組成物之用途 - Google Patents

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製備預防旅人腹瀉發生藥物之組成物之用途
本發明係關於一種藉由經口投予寡醣組成物，特別為不可消化的寡醣組成物用來預防急性腹瀉，特別為旅人急性腹瀉之發生及/或縮短發病時間之方法。該組成物較佳包含半乳寡醣組成物。半乳寡醣類屬於不可消化的碳水化合物，可耐受哺乳動物胃腸道消化酶，但可由特定大腸細菌發酵。
旅人腹瀉特別為急性腹瀉屬於出國旅遊至異國者，特別旅遊至開發中國家者最常見的一種病症。旅人腹瀉後文稱作為旅人腹瀉或TD，發病率為20%至50%，估計該病症每年的患者超過一千一百萬人。90%患有旅人腹瀉的病人其症狀係出現於旅行的頭兩週。顯示細菌及若干病毒為最常見的旅人腹瀉之病原因子，而腸毒性產生性大腸桿菌(Escherichia coli )(ETEC)據報告係占細菌性引發旅人腹瀉病例的50%。
至目前為止，旅人腹瀉之處置係基於使用抗生素及抗腹瀉藥物諸如氟喹喏酮類(fluoroquinolones)、希波佛薩辛(ciprofloxacin)、利華黴素(rifamixin)及洛沛拉麥(loperamide)治療病情。但此等藥劑也可能影響共生的腸道菌叢的組成。
人腸道菌叢包含病原性、良性、及益菌性微生物種屬。大部分病原菌菌叢可能導致腸道病症，引發急性病諸如旅人腹瀉，以及慢性病諸如發炎性腸病。曾經嘗試影響腸道菌叢的平衡來有利於益菌性微生物，諸如雙叉桿菌(bifidobacteria)，嘗試之道係將一種或多種此等微生物菌株添加至適當食物載媒劑諸如優格。此種活的微生物食物補充劑已知為益生菌(probiotic)。但難以保證活菌於食物中存活，以及活菌於消化後也存活。
另一種藉膳食操控腸道微菌叢之替代之道係使用益生物質(prebiotic)。益生物質定義為經由選擇性刺激大腸中的一種細菌或有限數目的細菌之生長及/或活性而可有利地影響宿主，如此改良宿主健康之不可消化的食物成分。
一組被歸類為益生物質之化合物為半乳寡醣類。半乳寡醣類屬於Glc β1-4[Gal β1-6]n 形式之含半乳糖的寡醣，此處n=2至5，且係使用酶β-半乳糖苷酶之轉半乳糖基酶活性而由半乳糖糖漿製造(Chrittenden，(1999)Probiotics：A Critical Review，Tannock,G(ed)Horizon Scientific Press，Wymondham,141-156頁)。
EP 1 644 482揭示雙叉乳桿菌(Bifidobacterium bifidum)之一種新穎菌株，產生半乳糖苷酶活性，來將半乳糖轉成半乳寡醣之新穎混合物。此種半乳寡醣混合物業已顯示具有益生物質性質，可增加益菌雙叉桿菌及乳桿菌的族群。
於雙盲式有安慰劑作為對照組之隨機分配人體調查研究中，發明人出乎意外地發現經口投予寡醣組成物可獲得急性腹瀉，特別為旅人急性腹瀉的預防發生及/或發病時間/嚴重程度的減低。
本方法之優點在於活性成分安全且適合混合入飲品或食品內。
於一態樣中，本發明包含口服投予營養組成物其可減少急性腹瀉，特別為旅人急性腹瀉的發生及/或嚴重程度。
本發明提供一種用於預防急性腹瀉的發生及/或減輕發病時間/嚴重程度之方法，該方法包含對哺乳動物經口投予一組成物，該組成物包含有效量之寡醣。
該寡醣組成物包含半乳寡醣混合物，諸如EP 1 644 482所揭示之半乳寡醣混合物。此種混合物包含雙醣類Gal-Gal、三醣類Gal-Gal-Glc、四醣Gal-Gal-Gal-Glc及五醣Gal-Gal-Gal-Gal-Glc，此處Gal表示半乳糖殘基及Glc表示葡萄糖殘基。
較佳半乳寡醣混合物包含雙醣類Gal(β1-3)-Glc；Gal(β1-3)-Gal；Gal(β1-6)-Gal；Gal(α1-6)-Gal；三醣類Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc；Gal(β1-3)-Gal(β1-4)-Glc；四醣Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc及五醣Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc。此種半乳寡醣混合物於市面上係以Bimuno(註冊商標)出售且可購自卡沙多公司(Clasado Ltd)(英國密頓凱因斯)。
Bimuno包含49% w/w半乳寡醣，組成物之其餘部分包含無活性組分諸如葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠及檸檬酸。
組成物可呈冷凍乾燥粉末形式或糖漿存在。較佳每日口服使用。組成物較佳包含於2.75克至20克粉狀組成物中由1.35克至9.6克寡醣，較佳於4克至10克粉末組成物中由1.96克至4.9克寡醣，及最佳於5.5克粉末組成物中包含2.7克寡醣。可以單劑服用或分成數劑間隔數小時服用。組成物可添加至飲料中較佳為熱飲或撒在食物上。
為了防止旅行至其它國家時急性腹瀉的發生及/或減低發病時間/嚴重程度，組成物較佳係與出發至異國前數日由旅人每日服用。較佳出發前須服用數日，然後停留於異國期間每日服用。
(實施例1)
包裝成「管狀包裝」之冷凍乾燥粉末組成物，每5.5克終產物含有：
半乳寡醣(GOS)混合物　2.67克
乳糖　1.44克
單醣類(葡萄糖、半乳糖)　0.68克
乾燥助劑　0.24克
灰分　0.23克
蛋白質　0.05克
水分　0.19克
(實施例2)
半乳寡醣用於預防旅人急性腹瀉的發生及/或縮短發病時間之功效。
(材料及方法)
該調查研究屬於有安慰劑對照組的隨機分配的雙盲式平行設計，徵召的目標是健康志願者，試驗者將旅行且留在有旅人腹瀉低風險或高風險國家經歷至少14日至至多60日。旅人腹瀉高發生率風險的目的地包括亞洲、中東、非洲、墨西哥、中南美；而低風險地區包括土耳其、南非及加勒比海島嶼，此項劃分係根據疾病控制及預防中心(CDC，2008)之判定。試驗者的招募係透過在地方性報紙及全國報紙刊登廣告。廣告的回應者以電話聯絡，對試驗者解說此項研究。詢問一系列篩選性問題，詢問有關其假期、過去與目前的醫療狀況、旅行細節及旅人腹瀉病史以及目前是否有使用藥物。含括與剔除的標準示於表1。調查研究期間禁忌使用的藥物包括抗鬱劑、麻醉性止痛劑、抗膽鹼激性劑、腸道疾病用的解痙劑、免疫抑制藥及抗腫瘤壞死因子。但於顯著感染的情況下允許使用抗生素、止瀉劑(諸如洛沛拉麥)及輕瀉藥作為「救援用藥」。寄送志願者資訊傳單予符合含括標準者，要求他們在參與試驗之前徹底研讀。然後同意參與的個體隨機分配成兩組，有接受兩項處理中之任一項處理的同等機率。如此確保於每一區塊個體分配至各個處理組的個體數目相等。於參與者數目分配後，送上志願者包包括：志願者資訊說明書(供參考用)、同意書、日誌卡、臨床報告書(於發生腹瀉時填寫)、產品的使用指示、入境時的說明函及試驗產品或安慰劑。本調查研究使用的產品為益生物質(B-GOS)(Bimuno，註冊商標)(卡沙多公司，英國密頓凱因斯)，每日一次服用1小管(5.5克)，B-GOS為已經於歐洲上市的半乳寡醣，大致上已經如美國食品藥物管理局(FDA)(FDA，2008)的定義被公認為安全(GRAS)。B-GOS的半乳寡醣含量為48%(w/w)，先前已經了解其組成，以聚合度(DP)及醣鏈接表示，先前已經得知其組成。安慰劑為麥芽糊精(不含益生物質效果的寡醣)每日一次包裝成管狀(5.5克)。介入方式係在白鋁箔藥袋上加盲目密碼標示。盛裝30包管狀藥袋的空白紙盒只顯示必需的資訊諸如使用說明，與研究者的接觸細節係在研究開始時給予志願者。
到達其最終目的地前7天，志願者開始每天服用產品，每日做日誌紀錄，記下排便次數及糞便的平均稠度(成形、鬆軟、水樣或血樣)，以及腹部不適、胃腸積氣、腹脹或嘔吐的發生。志願者於假期中持續服用處理產品。假期間服用結果的測量係有關：
‧　排便次數
‧　糞便稠度(1=成形、2=鬆軟、3=水樣、4=血樣)
‧　腹痛(0=無、1=有但可忍受、2=有，會干擾但不會妨礙日常活動、3=妨礙正常的日常活動)
‧　腹脹(0=無、1=有但可忍受、2=有，會干擾但不會妨礙日常活動、3=妨礙正常的日常活動)
‧　胃腸積氣(0=無、1=有但可忍受、2=有，會干擾但不會妨礙日常活動、3=妨礙正常的日常活動)
‧　嘔吐(0=無、1=有)
於發生腹瀉的情況下，志願者填臨床報告表，描述腹痛徵象、症狀及時間、入院史、暴露及發病起點史、及腹瀉的進展狀況。旅人腹瀉發生率相對於個體年齡、性別及旅行位置在服用益生物質個體與安慰劑組間做比較。
調查研究完成後，也要求志願者填世界衛生組織生活品質(WHO-QOL-BREF)短問卷(後調查研究問卷)。本問卷包含22題皆係有關於最近4週感覺有關生活品質、健康狀況或其它生活領域。基於如WHOQOL-BREF(WHO,2004)之說明基於特定問題導入計分系統且算各組分數。假期間個體生活品質的不同態樣之相關問題劃分為四大領域。第1個領域係有關身體健康(日常生活活動、對藥物及醫療協助的依賴性、疼痛與不適、睡眠與休息)，第2個領域主要係有關心理狀況(正面/負面感覺、自尊)，第3個領域係了解其社交關係(人際關係、社交支持)。最後，第4個領域係有關於出國期間受到環境影響之整體健康感覺(身體安全、娛樂/休閒活動的參與與機會)。
填妥的日誌卡連同任何未使用的藥袋收集供評估。解決任何不良效應以及任何伴隨的用藥。
(倫理學)
後文說明之實驗程序係遵照瑞汀大學(University of Reading)研究倫理學委員會有關人體實驗的倫理學標準，也遵照1975年公布1983修訂的赫爾辛基宣言。本調查研究係於2007年7月獲得瑞汀大學研究倫理學委員會的倫理學核准(核准參考號碼：07/21)。本研究為期9個月。
(統計學)
用於強度(power)計算，發明人預測50%個體將出現腹瀉，而GOS可減少發生率達20%。對於80%強度(power)及5%顯著性(significance)，如此獲得每個處理組93位(MGH生物統計軟體，麻省總醫院麻省波士頓)。使用GENSTAT統計套裝軟體10.0版(VSN國際公司)進行統計分析。取P<0.05之值來指示統計上顯著。資料係藉費雪精準內容(Fisher’s exact text)、t‧試驗、ANOVA及多重迴歸分析進行分析。於迴歸分析中，附屬變數為前述結果測量值中之一者，且含括獨立變數係與假期前期的結果測量值相對應。如此各個個體於假期中的腸道分數經分析，且於各處理組間做比較，並將相對應的假期前分數列入考慮。若屬適當，含括其它獨立變數，諸如旅行時間、渡假目的地的旅人腹瀉風險、晚近旅遊史及晚近旅人腹瀉。
(結果)
共徵召了201位志願者且隨機分組，但有42人隨後未能完成研究，其中23人係分配至安慰劑組，而19人為試驗(B-GOS)組。表5顯示被徵召且完成研究的總人數以及未能完成研究的理由。五人由於不良反應而未能完成研究，其主訴為出現調查前期報告的輕度腹痛。
目的地的分布於安慰劑組與益生物質組間相類似(表2)。呈現的資料為被徵召的族群之平均值或百分比。以Gentstat 10.0使用ANOVA執行統計分析來判定各組間的顯著差異。共有159位完成調查研究，其中81位使用B-GOS粉末而78位係屬於安慰劑組。有關年齡組群(平均值)、性別以及先前的旅人腹瀉病史之相關資訊摘要於表2。
基於接獲的已經完成的日誌進行分析，兩組於兩段期間(假期前期、假期)的腸道習慣資料列舉於表3，且指出統計顯著性差值。資料係以徵召族群的平均值±標準差表示。統計分析係使用Gentstat 10.0中之多重迴歸分析進行，來判定各組間及各治療期間之顯著性差值(獨立變數包括性別、年齡、旅行時間及高或低風險目的地)。迴歸分析指示於安慰劑組(p小於0.05)於假期間比較假期前期的排便次數(每日平均值)顯著增加，但B-GOS組則否(p=0.12)。二處理組間於假期間之平均排便次數並無顯著差異，但須注意比較安慰劑組基準線(假期前期)值於B-GOS組顯著較高，指示考量排便的每日平均次數，各處理組間實質上不均勻。有關糞便稠度及腹痛，安慰劑組(p小於0.05)於假期前期與假期期間出現顯著差異，但B-GOS組則否(p=0.10)。假期間二處理組間並無差異(p=0.23)。有關胃腸積氣及腹脹進行類似分析顯示研究期間及處理皆未產生顯著效應。
有關腹瀉及相關症狀發生率之臨床報表分析顯示B-GOS對旅人腹瀉的發生率及時間長短出現驚人的效果。31%參與研究者報告假期間腹瀉。表4資料係以出現腹瀉或各種症狀持續時間之族群的平均值±標準差表示，且使用費雪氏精準試驗及Gentstat 10.0中的多重迴歸分析(獨立變數：性別、年齡、旅行時間及高或低風險目的地)進行分析。資料顯示腹瀉發生率及持續時間以及其它症狀諸如腹痛、嘔吐、發燒食慾缺乏、頭痛及頭昏的持續時間。費雪氏精準試驗指出假期間使用B-GOS(n=19)之志願者患腹瀉的人數比安慰劑組(n=30)顯著降低(p=0.03)。同樣地迴歸分析指示比較安慰劑組，B-GOS組之腹瀉及相關腹痛持續時間顯著較短，而與目的地或假期長短無關。二處理組的其它症狀間並無其它差異。安慰劑組有34%志願者遵照「緩解」處理(諸如伊莫度(Imodium)、洛沛拉麥或希波佛薩辛)，相較於B-GOS組有22%(資料未呈現)。
基於計分系統，個體的整體感覺分析顯示徵召於益生物質B-GOS組的志願者有關其健康的整體感覺報告優於(p小於0.05)安慰劑組。分數分析(資料未呈現)顯示比較安慰劑組，B-GOS組更滿意其健康狀況。
(結論)
結果顯示不僅對旅人腹瀉持續時間同時對發生率也有驚人的發現。使用益生物質B-GOS的個體於假期間出現腹瀉的人數比較安慰劑組顯著更低(p<0.05)。同理，腹瀉及腹痛持續時間於B-GOS組比較安慰劑組有顯著降低(p<0.05)。於先前調查研究中，使用另一種益生物質(FOS)並未顯示此種效果(Cummings等人，2001，Aliment. Pharmacol. Ther.,15,1139-1145)，原因在於於任何研究週期間，腹瀉發生率及日誌中紀錄的腸道習慣、排便頻率、稠度及大小等若干測量值並未顯示兩組間有顯著差異。唯一發現的顯著影響為胃腸積氣，FOS組的胃腸積氣顯著增加。
使用B-GOS之本研究中，對安慰劑組於假期前期與假期間，獲得益生物質分子不同類別、排便次數顯著增加、糞便稠度及腹痛有顯著差異，但B-GOS組則否。腹瀉發生率於安慰劑組顯著較高並不出人意外。此外，於耗用B-GOS組個體比較安慰劑組之腹瀉及腹痛持續時間據報告為顯著縮短。
熟諳技藝人士顯然易知本案揭示發明之多項修改、改良及應用，本案涵蓋此等實施例至法律允許的程度。雖然已經就若干較佳實施例之內文說明本發明，但本發明之完整範圍並非囿限於此，反而係根據如下申請專利範圍之範圍。全部參考文獻、專利案及其它公開文獻皆特別以引用方式併入此處。
表4：各處理組之腹瀉發生率及相關症狀
*各處理組間有顯著差異(P<0.05)
表5：顯示各研究階段的個體數目

Claims (5)

  1. 一種包含半乳寡醣混合物之組成物用於製備預防旅人腹瀉發生藥物之用途，該半乳寡醣混合物包含雙醣類Gal(β1-3)-Glc；Gal(β1-3)-Gal；Gal(β1-6)-Gal；Gal(α1-6)-Gal；三醣類Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc；Gal(β1-3)-Gal(β1-4)-Glc；四醣Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc及五醣Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該半乳寡醣混合物之有效量包含於2.75克至20克組成物中的1.35克至9.6克半乳寡醣。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該藥物包含於4克至10克組成物中的1.96克至4.9克半乳寡醣混合物。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該藥物包含於5.5克組成物中的2.7克半乳寡醣混合物。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該藥物係以單劑每日投予。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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