TWI445548B - 生物相容性載體及其製法 - Google Patents

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Description

生物相容性載體及其製法
本發明係有關於生物相容性載體(biocompatible carrier)與其製法，且特別是有關於一種利用凝膠包覆有機物與金屬奈米粒子之生物相容性載體與其製法。
奈米粒子因具有表面效應(surface effect)、量子尺寸效應(quantum size effect)、量子穿透效應(quantum tunneling effect)，故具有獨特的電性、化性與物性。
目前奈米粒子亦應用於醫療上，其可作為載體(carrier)，用以運送治療疾病的藥物或基因到特定位置，並進行藥物釋放，以增加放射治療(radiotherapy)與化學治療(chemotherapy)之效果。
一般而言，奈米粒子通常需要經過特殊的表面塗佈處理，以避免奈米粒子聚集(aggregation)，並使其具有生物相容性，一般常用的包覆材料，例如葡聚糖(dextran)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)、聚乙二醇(poly(ethyleneglycol),PEG)、二氧化矽(silicate)等，才能具有良好的生物相容性。
然而，傳統的包覆方法通常需要繁瑣的步驟與許多藥品，且包覆的效果不明顯，不利於大量生產製備，因此，若能提供一種方法簡單、材料價格便宜且可量產的生物相容性載體，應極具市場價值。
本發明提供一種生物相容性載體(biocompatible carrier)之製法，包括以下步驟：(S11)提供一液態凝膠水溶液(liquid gel aqueous solution)；(S12)將一有機物加入該液態凝膠水溶液中，以形成一混合溶液；以及(S13)將該混合溶液冷卻至室溫，以形成一生物相容性載體。
本發明另提供一種生物相容性載體(carrier)之製法，包括以下步驟：(S21)提供一凝膠(gel)；(S22)將該凝膠浸泡於一金屬離子溶液中；(S23)將該凝膠浸泡於一還原劑中；以及(S24)從該還原劑中取出該凝膠，以得到一生物相容性載體，其中該生物相容性載體具有複數個金屬奈米粒子。
本發明亦提供一種生物相容性載體(biocompatible carrier)，包括：一凝膠(gel)；以及一金屬奈米粒子一有機物或上述之組合，被包覆於該凝膠中，其中該金屬奈米粒子、該有機物或上述之組合均勻分散於該凝膠中。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉出較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：
本發明提供一種生物相容性載體(biocompatible carrier)之製法之實施例，請參見第1圖之流程圖，製法10包括以下步驟，首先進行步驟(S11)，提供一液態凝膠水溶液(liquid gel aqueous solution)。液態凝膠水溶液係將一凝膠粉末溶 於水中，攪拌此溶液並加熱至一溫度，使凝膠均勻分散於水中，且溶液呈現黏稠狀。凝膠包括水凝膠(hydrogel)、瓊酯(agar)、瓊酯醣(agarose)、明膠(gelatin)或木質膠(xanthan gum)。此處需注意的是，凝膠不限於上述提及之種類，只要於高溫下溶解，而低溫下能凝結之凝膠亦可在本發明所保護之範圍內。
於一實施例中，將瓊酯(agar)加熱到約80-90℃，即可製得液態凝膠水溶液。
之後，進行步驟(S12)，將一有機物加入液態凝膠水溶液中，以形成一混合溶液，此有機物為一生物相容性分子，其具有特定的特性或功能，例如葉酸(folic acid)、維他命C(vitamin C)、薑酮(zingerone)、羅丹明(rhodamine)、芸香素(rutin)、螢光物質、化學染料(例如甲基藍(methylene blue)甲基紅(methyl red))或上述之組合。螢光物質或化學染料可作為一標定劑(labeling agent)，用以定位出生物相容性載體所在位置。此處需注意的是，為了使有機物均勻溶解於液態凝膠水溶液中，可加以攪拌以幫助分散，亦可添加其他有機溶劑(例如乙醇或甲醇)，以提高有機物之溶解度。此外，於本發明的實施例中，不限於僅加入一種有機物，只要是互相不影響的物種，皆可同時加入液態凝膠水溶液中。
於一實施例中，可將瓊酯(agar)加熱到約80-90℃，之後，待溶液降溫至約35℃-45℃左右(此時凝膠尚未凝固)，再依序加入葉酸(folic acid)、薑酮(zingerone)。
接著，進行步驟(S13)，將混合溶液冷卻至室溫，以形成一生物相容性載體，其中室溫溫度為約25℃-30℃。
此處需注意的是，由於凝膠帶有大量的羥基(hydroxyl group)，使得凝膠之間形成氫鍵(hydrogen bond)，而氫鍵的穩定性會隨著溫度而改變，於低溫時鍵結而高溫時斷裂，因此，凝膠於高溫下形成液態凝膠水溶液，於低溫時形成三維網狀結構之凝膠(請參見第3圖)。而本發明藉由凝膠之特殊性質，於高溫時添加有機物時，先讓有機物均勻地分散於凝膠中，之後當溫度降至室溫時，有機物能均勻地被凝膠所包覆。
此外，於步驟(S12)形成混合溶液之後，尚包括：將混合溶液倒入一模型中；將混合溶液冷卻至室溫，以形成生物相容性載體；以及從模型中取出生物相容性載體。此步驟之目的在於使生物相容性載體具有一特定形狀，此形狀取決於所使用之模型，模型可以為圓形、方形或任意形狀，而模型之大小與形狀並不限定於特定的實施例，可依實際應用之需求作調整。
於一實施例中，由玻璃片作為載板，其上放置圓形銅環組合成模型，再將混合溶液倒入此模型中，以製作出圓形的生物相容性載體。
再者，亦可於步驟(S12)中，依序添加金屬離子與還原劑於混合溶液中，以形成複數個金屬奈米粒子於生物相容性載體中。上述之金屬離子包括磁性金屬離子、非磁性金屬離子或上述之組合，磁性金屬離子例如鐵(iron,Fe)、鈷(cobalt,Co)、鎳(nickle)、釓(gadlinium,Ga)、釤(samarium,Sm)、釹(neodymium,Ne)、鋁(aluminium)，而非磁性金屬離子例如金(gold,Au)、銀(silver,Ag)、銅(copper,Cu)、鉍 (Bismuth,Bi)、鋅(zinc,Zn)。
添加還原劑之作用在於進行氧化還原反應，以將金屬離子還原成金屬奈米粒子。於一實施例中，可製備鐵離子與亞鐵離子(1M Fe3+/0.5M Fe2+)，之後加入氫氧化鈉溶液(作為還原劑)，鐵離子與亞鐵離子會進行共沉澱反應，顏色從透明轉變成黑色，上述共沉澱反應之方程式如下：Fe2++Fe3++8OH- → Fe3O4+4H2O
上述之金屬粒子之尺寸為奈米級，其粒徑大小為約5nm-50nm，較佳為約10nm-40nm，更佳為約11nm-30nm。
由此可知，本發明之生物相容性載體中可包括具有磁性的金屬奈米粒子，因此，可藉由磁場的操控，以迅速且準確地將生物相容性載體輸送至所需位置。
本發明提供一第二實施例，為另一種生物相容性載體(biocompatible carrier)之製法，請參見第2圖之流程圖，製法20包括以下步驟，首先進行步驟(S21)，提供一凝膠(gel)，凝膠之形成步驟包括，提供一液態凝膠水溶液(liquid gel aqueous solution)，將液態凝膠水溶液倒入一模型中，冷卻液態凝膠水溶液，以得到凝膠；以及從模型中取出凝膠。上述凝膠包括水凝膠(hydrogel)、瓊酯(agar)、瓊酯醣(agarose)、明膠(gelatin)或木質膠(xanthan gum)。
於一實施例中，將聚異丙基丙烯醯胺(N-isopropylacrylamide)、丙烯醯胺(acrylamide)、N,N'-亞甲基雙丙烯醯胺(N,N’-methylenebisacrylamide)與過硫酸銨(ammonium persulphate,(NH4)2S2O8)之粉末溶於水與甲醇中，再加入四甲基乙二胺(tetramethylethylenediamine)，以 形成水凝膠混合溶液(hydrogel solution)，之後，再將混合溶液迅速滴入模型中或加熱到約60℃，以形成水凝膠(hydrogel)。
此外，上述之液態凝膠水溶液中亦可包括一有機物，此有機物同上所述，在此不再贅述。
接著，進行步驟(22)，將凝膠浸泡於金屬離子溶液中。需注意的是，由於金屬離子藉由擴散反應(diffusion)進入凝膠中，因此需要浸泡一段時間，以使反應完全，所以可依據金屬離子濃度的大小決定浸泡的時間。於一實施例中，配製1M Fe3+/0.5M Fe2+的離子需要浸泡約12小時。金屬離子包括磁性金屬離子、非磁性金屬離子或上述之組合，磁性金屬離子例如鐵(iron,Fe)、鈷(cobalt,Co)、鎳(nickle)、釓(gadlinium,Ga)、釤(samarium,Sm)、釹(neodymium,Ne)、鋁(aluminium)，而非磁性金屬離子例如金(gold,Au)、銀(silver,Ag)、銅(copper,Cu)、鉍(bismuth,Bi)、鋅(zinc,Zn)。
於進行步驟(S22)之後，進行步驟(S23)之前，尚包括進行一清洗步驟，例如使用去離子水清洗凝膠，清洗之目的在於移除未吸附的金屬離子。
之後進行步驟(S23)，將凝膠浸泡於還原劑中，以將金屬離子還原成金屬奈米粒子。於一實施例中，還原劑為含有氫氧根離子的溶液，例如氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鎂(Mg(OH)2)等。
之後，進行步驟(S24)，從還原劑中取出凝膠，以得到生物相容性載體，其中生物相容性載體具有複數個金屬奈米粒子。
此處需注意的是，於習知技術中，係先合成出金屬奈米粒子，再將保護劑修飾於金屬奈米粒子的表面，以避免粒子聚集，然而，習知步驟繁瑣，且保護劑修飾的效果不佳。而本發明第二實施例中，係先形成凝膠，再將凝膠浸泡於金屬離子溶液中，使金屬離子擴散(diffusion)到凝膠中，由於凝膠的三維網狀結構提供了一個框架(frame)，使金屬離子先均勻地吸附於網狀結構之中，之後浸泡於還原劑中，金屬離子可於原處(in situ)進行還原反應，因此，可避免金屬奈米粒子發生聚集現象(aggregation)。
本發明之生物相容性載體之保存方法如下，將第一與第二實施例製得之生物相容性載體進行多次的沖洗，以去除表面殘留之化學藥品(例如金屬離子或還原劑)，接著，壓碎凝膠至泥漿狀(slurry)，之後利用真空乾燥法，抽出凝膠內的水分，再將其研磨成粉末，之後，粉末可保存於真空中。
此外，本發明亦提供一種生物相容性載體，此載體係藉由上述兩種實施例所製得，請參見第4圖，其包括凝膠(gel)10；以及複數個金屬奈米粒子20、有機物(未標示於圖中)或上述之組合，被包覆於凝膠中，其中金屬奈米粒子20、有機物或上述之組合均勻分散於凝膠中。金屬奈米粒子之粒徑大小為約5-50nm，較佳為約10nm-40nm，更佳為約11nm-30nm。
此外，本發明生物相容性載體經由X光粉末繞射儀(x-ray diffractometer)、穿透式電子顯微鏡(transmission electron microscopy,TEM)、超導量子干涉儀 (superconducting quantum interference device,SQUID)等分析儀器分析，實驗結果顯示，金屬奈米粒子確實被瓊酯所包覆，且其具有一定的磁性。另外，經由載體生物存活率分析(cell viability assay)，實驗結果顯示細胞可以存活，表示本發明之載體確實具有生物相容性。
本發明之生物相容性載體亦可以包括其他分子或具有特殊結構之材料，用以改善生物相容性載體之穩定性或功能，甚至可添加抗癌藥物，以作為藥物載體使用。
綜上所述，本發明提供之生物相容性載體之製法，其製法簡單、材料價格便宜、材料容易取得、使載體不但具有生物相容性，且符合環保的需求，因此，本發明之生物相容性載體未來有潛力應用於藥物傳輸、重金屬移除、抗菌、螢光標定或生物感測器等領域。
【實施例】
實施例1-5 凝膠包覆有機物或奈米金屬粒子
首先，製備5%的液態瓊酯凝膠水溶液，之後加熱至80-90℃，待溶液降溫至約40℃時，加入表1中實施例1-5之成份，以形成一混合溶液，之後將混合溶液倒入模型中(模型由玻璃片與銅環所組成，其直徑為約2cm)，待冷卻至室溫後，從模型中取出生物相容性載體。
於實施例1中，由於金為紅色(粒徑大小為約10nm)，因此，凝膠會從無色變成淡粉紅色，於實施例2中，由於氧化鐵為黑色，因此，凝膠會從無色(請參見附件一，為鑷子夾取凝膠的圖)變成黑色(請參見附件二)，而實施例3-5 的凝膠會從無色變成黃色。
實施例6 凝膠同時包覆”兩種”有機物與奈米金屬粒子
首先，製備瓊酯凝膠(agar)：將5%的液態瓊酯凝膠水溶液，加熱至80-90℃，待溶液降溫至約40℃時(此時未凝固)，再加入0.05g葉酸(folic acid)，0.05g薑酮(zingerone)均勻混合攪拌，之後將混合溶液倒入模型中(模型由玻璃片與銅環所組成，其直徑為約2cm)，待冷卻至室溫後，從模型中取出瓊酯凝膠(agar gel)。需注意的是，於本發明之實施例中，只要是互不影響的包覆的物種，一般都可以同時包覆進去。
接著，將瓊酯凝膠浸泡於鐵離子溶液中(1M Fe3+/0.5M Fe2+)，經過12小時後，取出瓊酯凝膠並用純水沖洗之，再將瓊酯凝膠浸泡於氫氧化鈉溶液中(2.5M,2ml)，最後取出黑色的瓊酯凝膠。
實施例7-12 包覆金屬奈米粒子
首先，製備實施例7-12不同種類之凝膠(請參見表3)， 接著，將凝膠浸泡於各種金屬離子溶液中，經過12小時後，取出凝膠並用純水沖洗之，再將凝膠浸泡於氫氧化鈉溶液中(2.5M,2ml)，最後取出各種凝膠，即可得到包覆不同金屬粒子之凝膠。
水凝膠(hydrogel)之製備：將0.2263g聚異丙基丙烯醯胺(N-isopropylacrylamide)、0.1422g丙烯醯胺(acrylamide)、0.0062g N,N'-亞甲基雙丙烯醯胺(N,N’-methylenebisacrylamide)與0.0064g過硫酸銨(ammonium persulphate,(NH4)2S2O8)之粉末溶於水與甲醇中，再加入9μl四甲基乙二胺(tetramethylethylenediamine)，以形成凝膠混合溶液，之後，再將混合溶液迅速滴入模型中或加熱到約60℃，以形成水凝膠(hydrogel)。
此外，將實施例10之瓊酯分別配置成各種不同濃度，請參見第5圖，此圖顯示(a)1.25%、(b)2.5%、(c)5%、 (d)10%瓊酯凝膠包覆氧化鐵的X光粉末繞射圖譜(powder x-ray diffraction,XRD)，其中30.1°、35.4°、43.1°、53.4°、57°、62.6°，依序對應到氧化鐵(Fe3O4)的特徵峰(220)、(311)、(400)、(422)、(511)與(400)的結晶面(參考JCPDS card No.85-1436)，由此可知，本發明之瓊酯中確實包覆氧化鐵。
請參見第6圖，此圖顯示(a)1.25%、(b)2.5%、(c)5%、(d)10%瓊酯凝膠包覆氧化鐵的穿透式電子顯微鏡圖(transmission electron microscopy,TEM image)，由圖中可知，氧化鐵的粒徑分佈於10-30nm之間，形狀以多面體(polyhedron)為主。
請參見第7圖，此圖顯示(a)1.25%、(b)2.5%、(c)5%、(d)10%瓊酯凝膠包覆氧化鐵的磁滯曲線圖(hysteresis curves)，其飽和磁化量分別為24.3、24.4、20.8、18.7emu/g，由此可知，本發明之製法適合用於包覆磁性奈米粒子，可使磁性奈米粒子維持一定的磁性。
另外，將實施例10具有不同重量百分比瓊酯凝膠包覆氧化鐵之載體分別配置成500μg/ml的溶液，加入含有細胞的培養皿中，並觀察細胞的變化，請參見第8圖，該圖顯示細胞曝露於(a)1.25%、(b)2.5%、(c)5%、(d)10%瓊酯凝膠包覆氧化鐵，經過24小時的存化率測試，由圖中可知，相對於控制組(單純只有細胞)，(a)-(d)瓊酯凝膠包覆氧 化鐵之載體對細胞沒有明顯的毒性反應，可見本發明之載體確實具有生物相容性。
雖然本發明已以數個較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作任意之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
S11‧‧‧提供液態凝膠水溶液(liquid gel aqueous solution)
S12‧‧‧將有機物加入液態凝膠水溶液中，以形成混合溶液
S13‧‧‧將混合溶液冷卻至室溫，以形成生物相容性載體
S21‧‧‧提供凝膠(gel)
S22‧‧‧將凝膠浸泡於金屬離子溶液中
S23‧‧‧將凝膠浸泡於還原劑中
S24‧‧‧從還原劑中取出凝膠，以得到生物相容性載體， 其中生物相容性載體具有複數個金屬奈米粒子
10‧‧‧凝膠
20‧‧‧金屬奈米粒子
第1~2圖為一系列流程圖，用以說明本發明之實施例之生物相容性載體之製作流程。
第3圖為一示意圖，用以說明本發明凝膠之結構。
第4圖為一示意圖，用以說明本發明生物相容性載體之結構。
第5圖為一X光粉末繞射圖譜(powder x-ray diffraction,XRD)，用以說明本發明一實施例之結構。
第6圖為一穿透式電子顯微鏡圖(transmission electron microscopy,TEM image)，用以說明本發明一實施例金屬奈米粒子之結構。
第7圖為一磁滯曲線圖(hysteresis)，用以說明本發明一實施例之磁力大小。
第8圖為一細胞存活率分析(cell viability assay)結果，用以說明本發明之載體之生物相容性。
S11‧‧‧提供液態凝膠水溶液(liquid gel aqueous solution)
S12‧‧‧將有機物加入液態凝膠水溶液中，以形成混合溶液
S13‧‧‧將混合溶液冷卻至室溫，以形成生物相容性載體

Claims (12)

  1. 一種生物相容性載體(biocompatible carrier)之製法，包括以下步驟：(S11)提供一液態凝膠水溶液(liquid gel aqueous solution)；(S12)將一有機物加入該液態凝膠水溶液中，以形成一混合溶液，依序添加一金屬離子與一還原劑於該混合溶液中，以形成複數個金屬奈米粒子於該生物相容性載體中；以及(S13)將該混合溶液冷卻至室溫，以形成一生物相容性載體。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之生物相容性載體之製法，其中於步驟(S12)形成該混合溶液之後，尚包括：將該混合溶液倒入一模型中；將該混合溶液冷卻至室溫，以形成該生物相容性載體；以及從該模型中取出該生物相容性載體。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之生物相容性載體之製法，其中該金屬離子包括鐵(iron,Fe)、鈷(cobalt,Co)、鎳(nickle)、釓(gadlinium,Ga)、釤(samarium,Sm)、釹(neodymium,Ne)、鋁(aluminium)、金(gold,Au)、銀(silver,Ag)、銅(copper,Cu)、鉍(bismuth,Bi)、鋅(zinc,Zn)或上述之組合。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之生物相容性載體之製法，其中該凝膠包括水凝膠(hydrogel)、瓊酯(agar)、瓊酯 醣(agarose)、明膠(gelatin)或木質膠(xanthan gum)。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之生物相容性載體之製法，其中該有機物包括葉酸(folic acid)、維他命C(vitamin C)、薑酮(zingerone)、羅丹明(rhodamine)、芸香素(rutin)、螢光物質、化學染料或上述之組合。
  6. 一種生物相容性載體(carrier)之製法，包括以下步驟：(S21)提供一凝膠(gel)；(S22)將該凝膠浸泡於一金屬離子溶液中；(S23)將該凝膠浸泡於一還原劑中；以及(S24)從該還原劑中取出該凝膠，以得到一生物相容性載體，其中該生物相容性載體具有複數個金屬奈米粒子。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之生物相容性載體之製法，其中於步驟(S21)中，該凝膠之形成步驟包括：提供一液態凝膠水溶液(liquid gel aqueous solution)；將該液態凝膠水溶液倒入一模型中；冷卻該液態凝膠水溶液，以得到該凝膠；以及從該模型中取出該凝膠。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之生物相容性載體之製法，其中於該液態凝膠水溶液中，尚包括一有機物。
  9. 如申請專利範圍第6項所述之生物相容性載體之製法，其中於步驟(S22)之該金屬離子溶液中，尚包括一有機物。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之生物相容性載體之製法，其中該有機物包括葉酸(folic acid)、維他命C(vitamin C)、薑酮(zingerone)、羅丹明(rhodamine)、芸香素(rutin)、 螢光物質、化學染料或上述之組合。
  11. 如申請專利範圍第6項所述之生物相容性載體之製法，其中該金屬離子包括鐵(iron,Fe)、鈷(cobalt,Co)、鎳(nickle)、釓(gadlinium,Ga)、釤(samarium,Sm)、釹(neodymium,Ne)、鋁(aluminium)、金(gold,Au)、銀(silver,Ag)、銅(copper,Cu)、鉍(bismuth,Bi)、鋅(zinc,Zn)或上述之組合。
  12. 如申請專利範圍第6項所述之生物相容性載體之製法，其中該凝膠包括水凝膠(hydrogel)、瓊酯(agar)、瓊酯醣(agarose)、明膠(gelatin)或木質膠(xanthan gum)。
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