TWI445519B - 用於無創測量血糖的設備 - Google Patents

Description

用於無創測量血糖的設備

本發明係有關於醫療領域和特定疾病的治療，尤其有關一種用於無創測量受檢患者的血糖水平的設備。

糖尿病及其併發症對個人、家庭、醫療衛生系統和國家產生顯著的經濟影響。由於直接和間接費用，在2007年僅在美國用於糖尿病的年度開支估計超過$1700億(American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the U.S. in 2007.Diabetes Care . 2008 March,31(3): 1-20)。在2010年，用於糖尿病的衛生保健支出預計占全世界衛生保健總支出的11.6%。估計全球將有大約2.85億人在2010年患有糖尿病，占世界成人人口的6.6%，預測到2030年有4.38億(International Diabetes Federation. Diabetes Atlas,Fourth edition. International Diabetes Federation,2009)。

近年來，研究最終表明改善的血糖控制減少糖尿病的長期併發症(DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus.North England Journal of Medicine . 1993 Sep30;329(14): 977-986;UKPDS Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in subjects with type 2 diabetes(UKPDS33).The Lancet . 1998 Sep12;352(9131): 837-853)。根據美國糖尿病協會(ADA)，血糖的自我監測(SMBG)對用胰島素、口服劑和醫療營養治療的結果有積極影響(American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations,Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2006 Jan 29: S4-S42)。在它的出版物“Consensus Statement: A European Perspective”中，慕尼克的糖尿病研究機構推薦SMBG用於所有類型的糖尿病治療方法，以便實現接近正常的適當血糖控制和值而不增加低血糖的風險(Schnell O等人,Diabetes ,Stoffwechsel und Herz,2009;4:285-289)。此外，最近由國際糖尿病聯合會(IDF)出版了帶有適當推薦的專用指南以支援用於非胰島素治療T2DM患者的SMBG(基於臨床指南任務小組(International Diabetes Federation Clinical Guidelines Taskforce)與SMBG國際工作小組(SMBG International Working group)合作的研討會的建議。Guidelines on Self-Monitoring of Blood Glucose in Non-Insulin Treated Type 2 Diabetics. International Diabetes Federation,2009)。

SMBG在糖尿病教育和治療中具有若干優點。它可以通過提供一種器械幫助促進個人的糖尿病管理，上述器械用於每日生活方式習慣、個人血糖分佈圖(包括鍛煉和食物攝取對該分佈圖的影響)的影響的客觀反饋，並且由此准許個人進行必要的變化。而且，SMBG可以支援衛生保健團隊提供關於生活方式組成和降血糖(BG)藥療的個人定制建議，因此幫助實現特定血糖目標。

然而，在常規(有創)SMBG中有關的不便、花費、疼痛和複雜性導致它的利用不足，主要用於2型糖尿病患者中(Mollema ED,Snoek FJ,Heine RJ,Van der Ploeg HM. Phobia of self-injecting and self-testing in insulin treated diabetes patients: Opportunities for screening. Diabet Med. 2001;18:671-674;Davidson MB,Castellanos M,Kain D,Duran P. The effect of self monitoring of blood glucose concentrations on glycated hemoglobin levels in diabetic patients not taking insulin: a blinded,randomized trial. Am J Med. 2005;118(4):422-425;Hall RF,Joseph DH,Schwartz-Barcott D: Overcoming obstacles to behavior change in diabetes self-management. Diabetes Educ. 2003;29:303-311)。精確、無痛、便宜和易操作設備的可用性將促進更頻繁的測試(Wagner J,Malchoff C,Abbott G. Invasiveness as a Barrier to Self-Monitoring of Blood Glucose in Diabetes. Diabetes Technology & Therapeutics. 2005 August;7(4): 612-619;Soumerai SB,Mah C,Zhan F,Adams A,Baron M,Fajtova V,Ross-Degnan D. Effects of health maintenance organization coverage of self-monitoring devices on diabetes self-care and glycemic control. Arch Intern Med. 2004;164:645-652)，導致更嚴格的血糖控制和長期併發症和它們的相關衛生保健成本的延遲/減小。

無創(NI)血糖監測可以減小SMBG的成本並且顯著增加測試的頻率。NI方法中的主要關注點是獲得高精度結果，不管執行非直接血液或間質液測量的事實。

所以，在醫療領域中公知地，為了診斷目的測量的多個重要血液成分之一是血糖，尤其對於糖尿病患者。用於確定血糖濃度的公知和典型技術是保管血液樣本並且將該血液應用於酶催藥物比色條或電化學探頭。通常，這從手指針刺實現。對於可能需要一天幾次測量血糖的糖尿病患者，顯然可以理解該程式導致很大的不適、對皮膚的明顯刺激，並且當然，特別當手指被針刺時導致感染。

多年來，有許多程式用於監測和測量人和動物中的血糖水平。然而，這些方法通常有關有創技術，並且因此具有一定程度的風險，或者使患者至少有些不適。近來，開發了一些無創程式，但是它們仍然並不總是提供血糖的最佳測量。目前，沒有可行的可靠解決方案。

多數無創監測技術集中於使用入射輻射，上述入射輻射能夠穿透組織和探測血液。目前已知的無創血糖測量方法主要基於光學技術。不太成功的和比較罕見的電測量集中於指定頻率範圍(典型地為1-50MHz)內的水溶液的介電性質。在一種形式或另一種中，這樣的方法試圖監測血糖或其他被分析濃度對血糖自身或對水的二次影響的介電頻率回應的影響。

儘管對聲監測的使用進行了研究，但是研究主要有關器官之間的聲速度的差異。這些研究試圖使聲速度變化與慢性或連續疾病狀態相關聯。另外，有一大批醫學或科學文獻有關器官的聲吸收和散射性質用於成像、治療甚至診斷目的。

在現有技術中，僅僅測量一個參數。因此，增加了誤差的可能性。

Freger(美國專利6,954,662)公開了一種用於測量通過血液的聲音的速度、血液的傳導率和血液的熱容量的無創技術和方法(而不是設備)。其後，計算三個測量中的每一個的血糖水平並且通過三個算出的血糖值的加權平均確定最終血糖值。

儘管Freger提到可以對通過血液的聲音的速度、血液的傳導率和血液的熱容量進行測量，但是未公開任何設備怎樣可以被構造用於實現這樣的測量。所以，在這裏公開和要求權利的發明是Freger的改進並且指定了可以在其中實現這些測量的專用設備。

所以，需要一種用於通過在單一單體式設備中監測多個參數來測量血糖水平的更精確無創設備。所以本發明的一個目標是提供一種用於無創測量受檢者中的血糖水平的設備。這些目標由申請專利範圍和以下描述中的特徵實現，尤其由與優選的附加和/或備選實施例相關的本發明的以下優選方面實現。

本發明的這個和其他目標由一種設備，優選單體式設備實現，上述設備能夠通過三個不同的協議無創測量身體的血糖水平。

特別地，根據本發明的設備優選地包括包含硬體並且也包含軟體應用程式的主單元，和優選用於附著到患者的外部單元(一個或多個)/外部設備(一個或多個)(優選耳夾)。上述外部單元包括彼此連接的第一和第二部分，其中第一和第二部分位於上述外部單元所附著的受檢者的一部分的相對側面上。例如，當上述外部單元附著到患者的耳垂時，上述兩個相對側面分別位於耳垂的兩個相對側面上。

優選的是在上述單體式外部單元中包含實現血糖的三個獨立和不同無創測量的以下三個元件中的至少一個。另外，還優選的是提供至少兩個或三個元件以分別實現血糖的兩個或三個獨立和不同無創測量。根據本發明的一個優選實施例，實現血糖的三個獨立和不同無創測量的至少三個不同元件設在單一、單體式外部設備內，例如設在單一外殼內。

也應當領會和理解每個測量通道本身並且獨自是新的和新穎的。因此每個測量通道可以獨自單獨(或與另外的其他測量通道)被使用。通過將三個測量通道組合到一個單體式設備中，從三個獨立和獨特測量通道獲得測量，由此優化最終測量。

對於通過使用超聲進行的無創測量，優選發射器(例如超聲發射器)和接收器(例如超聲接收器)安裝在外部單元的相對側面上。當外部單元適配在患者上時，患者的身體的一部分(例如耳垂)位於發射器和接收器之間。當接收合成信號時，在它穿過患者之後，接收器將信號發送到主單元供合適的演算法進行處理。在一些實施例中，薄膜可以用於覆蓋和保護發射器和接收器。

為了實現電磁測量，電容器被限定在外部單元中。電容器板定位在外部設備的相對側面上並且佈置在外部單元的部分之間的身體部分(例如耳垂)充當電介質。在一些情況下用於防護或覆蓋發射器和接收器的薄膜也可以充當電容器板。

第三技術基於測量血糖水平的熱技術。為此，優選加熱器和感測器設在外部設備。優選的是將加熱器和感測器(熱感測器)設在外部設備的相對側面。然而根據另一個優選實施例，優選的是將加熱器和感測器安裝在兩個相對側面的相同側面上，例如，將加熱器和感測器定位在外部單元的一個側面的尖端上。

本發明的目標例如由本發明的以下方面解決。

根據第一方面，一種用於無創測量受檢者中的血糖水平的單體式設備包括：超聲壓電元件，其定位在上述設備的相對部分上並且圍繞上述設備可附連的受檢者的身體的一部分；電容器板，其定位在上述設備的相對部分上並且圍繞外部單元可附連的受檢者的身體的上述部分，和連接到上述電容器板的自振盪裝置；以及加熱器和感測器，其緊鄰上述設備可附連的受檢者的身體的上述部分定位。

在一個優選實施例中，上述設備還包括用於附著到受檢者的身體的外部單元(例如耳夾)，其中上述超聲壓電元件、上述電容器板以及上述加熱器和感測器包含在上述外部單元內。

優選地也可以有用於控制測量和計算血糖水平的主單元；和用於電連接上述主單元和上述外部單元的裝置，其可以是電流的或無線的。

優選地，薄膜覆蓋上述超聲壓電元件。

上述超聲壓電元件可以優選地包括換能器和接收器。

優選地，上述電容器板包括薄膜。在這樣的實施例中，上述薄膜也可以覆蓋上述超聲壓電元件。

一個優選實施例可以包括用於確定上述外部單元的相對部分之間的距離的裝置。在一些實施例中，該裝置可以包括磁體和感測器。

優選地也可以有設置上述外部單元的相對部分之間的距離的調節螺釘。

在一些實施例中，可以包括環境溫度感測器。

根據其他方面，可以單獨利用單個測量通道。

根據本發明的第二方面，一種用於無創測量受檢者中的血糖水平的設備可以包括：外殼；以及電容器板，其定位在上述外殼的相對部分上並且圍繞上述設備可附連的受檢者的身體的一部分，和連接到上述電容器板的自振盪裝置。

在一個優選實施例中，該設備也包括用於基於組織阻抗信號計算血糖水平的處理裝置，和用於將組織阻抗信號傳送到上述處理裝置的裝置。

該實施例可以包括由薄膜組成的電容器板。

根據該實施例的一個備選型式，也可以有超聲壓電元件，其定位在上述外殼的相對部分上並且圍繞上述設備可附連的受檢者的身體的上述部分。它可以包括由薄膜組成的電容器板並且上述薄膜可以覆蓋上述超聲壓電元件。

該實施例的一個不同的備選型式可以包括：超聲壓電元件，其定位在上述外殼的相對部分上並且圍繞上述設備可附連的受檢者的身體的上述部分；用於檢測發射和接收波之間的相移的裝置；和處理裝置，用於基於上述相移計算血糖水平並且與上述用於檢測的裝置通信。

根據該實施例的第三備選型式，也可以有加熱器和感測器，其緊鄰上述設備可附連的受檢者的身體的上述部分定位在上述設備上。它可以包括用於將熱傳遞特性傳送到用於計算血糖水平的上述處理裝置的裝置。

根據本發明的第三方面，一種附著到受檢者的身體的一部分用於無創測量血糖水平的設備包括：超聲壓電元件，其定位在上述設備的相對部分上並且圍繞上述設備可附連的受檢者的身體的一部分；以及用於檢測發射和接收波之間的相移的裝置。

它可以優選地包括處理裝置，用於基於上述相移計算血糖水平並且與上述用於檢測的裝置通信。

根據該實施例的一個備選型式，也可以有加熱器和感測器，其緊鄰上述設備可附連的受檢者的身體的上述部分定位在上述設備上。它可以包括用於將熱傳遞特性傳送到用於計算血糖水平的上述處理裝置的裝置。

根據本發明的第四方面，一種附著到受檢者的身體的一部分用於無創測量血糖水平的設備包括：加熱器和感測器，其緊鄰上述設備可附連的受檢者的身體的上述部分定位在上述設備上；以及用於將熱傳遞特性傳送到用於計算血糖水平的處理裝置的裝置。

通過結合附圖和申請專利範圍閱讀以下詳細描述將顯而易見本發明的其他目標、特徵和優點。

在說明書的結束部分特別地指出並且清楚地聲明了本發明的主題。然而，當結合示出本發明的實施例的例子的附圖閱讀時，通過參考以下詳細描述可以最佳地理解本發明(關於構造和操作方法)及其目標、特徵和優點。

在以下詳細描述中，為了提供本發明的透徹理解闡述了許多具體細節。然而，本領域的技術人員應當理解本發明可以在沒有這些具體細節的情況下被實施。在其他情況下，未詳細描述公知的方法、程式和部件以免使本發明的晦澀難解。

通過參考附圖和以下描述可以最佳地理解系統的優選實施例及其優點，其中相似的數字指示各個圖的相似和相應部分。對優選實施例的參考是為了舉例說明和理解，而不應當被視為限制。

儘管本文中的描述關於人類患者，但是應當理解本文中的設備可以用於測量包括動物的任何受檢者中的血糖。

特別地，該設備包括主單元10，上述主單元包含軟體應用程式和用於附著到患者的外部單元12。典型地外部單元被放置在患者的(或受檢者的或動物的)耳垂上，因此外部單元將典型地被配置為耳夾。

電纜14優選地用於提供主單元10和外部單元12之間的工作連接。應當理解也可以使用無線(例如藍牙)技術，並且可以避免電纜。

應當理解的是外部單元12可以被放置在受檢者的身體的任何其他合適的位置，例如腳趾、手指、拇指和第二指(食指)之間的蹼。通常它應當是具有類似於耳垂的皮膚和組織特性的身體部分。當外部單元在身體上放置在不同於耳垂的地點時，演算法的一些調節可能是必要的，原因是皮膚和組織特性在整個身體上是不均勻的。

參考圖1，顯示了一種用於測量多個血糖值並且然後獲得最終血糖讀數的單體式無創設備。為了增加無創血糖測量的精度，根據本發明的設備優選地使用一種以上無創方法，優選三種無創方法的組合：超聲、電磁和熱。這些方法解釋血糖變化的組織生理反應，由於兩個室的離子濃度、密度、壓縮性和水合的變化，導致細胞、間質和血漿室的物理性質(例如電和聲阻抗，以及熱傳遞(HT)特性)的變化。

如圖1中所示，該無創血糖監測儀包括主單元(MU)10，上述主單元驅動位於被配置為個人耳夾(PEC)12(圖1)的外部單元上的多個不同的感測器通道，優選三個不同的感測器通道(優選每種技術一個)。為了執行定點測量，PEC 12在測量期間(大約1分鐘)在外部夾緊到用戶的耳垂並且之後被去除。電纜14(或任何公知的無線(例如藍牙)技術)連接設備的這兩個部件。

本發明的獨特方面在於(單一)外部單元12容納一個以上測量通道/協議。更優選地它容納所有元件以實現多個獨立和不同的無創血糖測量。優選地，外部單元容納元件以通過三個獨立和不同的技術實現三個獨立和不同的無創血糖測量。該單一外部設備提供的優點在於僅僅單一設備必須附連到受檢者的身體，這方便了醫生和/或患者。在優選實施例中外部單元被配置為耳夾12。

也應當領會和理解每個測量通道本身並且獨自是新的和新穎的。因此每個測量通道可以獨自單獨(或與另外的其他測量通道)被使用。通過將三個測量通道組合到一個單體式設備中，從三個獨立和獨特測量通道獲得測量，由此優化最終讀數。

由於水/電解質移位(Hillier TA,Abbot RD,Barret EJ. Hyponatremia: evaluating a correction factor for hyperglycemia. Am J Med. 1999 Apr;106(4):399-403;Moran SM,RL Jamison. The variable hyponatremic response to hyperglycemia. West J Med. 1985 Jan;142(1):49-53)，血糖變化通過組織的熱容量(Zhao Z. Pulsed Photoacoustic Techniques and Glucose Determination in Human Blood and Tissue. Acta Univ. Oul C 169. Oulu,Finland,2002)、密度(Toubal M,Asmani M,Radziszewski E,Nongaillard B. Acoustic measurement of compressibility and thermal expansion coefficient of erythrocytes. Phys Med Biol. 1999;44:1277-1287)和熱導率(Muramatsu Y,Tagawa A,Kasai T. Thermal Conductivity of Several Liquid Foods. Food Sci. Technol. Res. 2005;11(3):288-294)的變化影響熱傳遞(HT)特性。因此，發生在多層感測器-組織機械結構中的熱傳遞過程的改變是血糖濃度的變化的直接結果(Wissler EH. Pennes’ 1948 paper revisited. J Appl Physiol. 1998 Jul;85(1):35-41)。血糖濃度越高，熱容量越低並且熱導率越低，因此回應加熱導致外部組織層的溫度升高越大。由於根據本發明的感測器(一個或多個)(例如熱敏電阻器(一個或多個))優選地安裝/附著在表皮層上，因此當加熱時測量的溫度變化的速率和幅度大於內部組織。

根據本發明的熱方法將特定量的能量施加於組織。優選地由已知量的能量施加於組織導致的溫度變化的速率和/或幅度都是組織的熱容量、密度和熱導率的函數。因此，根據本發明的設備提供裝置使得通過測量在組織加熱預定持續時間之後獲得的HT特性的變化優選地間接評價血糖水平。

圖3顯示了根據本發明的一個優選實施例的感測器一組織結構。底板充當加熱器18並且熱導體20被包括(參見圖17)。熱感測器22位於導體20之間的中間部分中。如圖2中所示，熱感測器位於耳夾(PEC)12的尖端24上。

現在參考圖12和13，優選地包括熱敏電阻器22，加熱器18和導體20的熱模組位於耳朵26上，從耳夾12的一個側面的末端(例如在耳夾的第一部分上)延伸。相對表面28(即，耳夾的第二部分)優選是空的，不帶有熱敏電阻器元件。換句話說，當加熱器18和熱感測器22位於耳夾的相同側面上時是優選的。特別地，優選的是當外部單元12附連到耳垂時，加熱器18和熱感測器22關於耳垂位於相同的側面上。

如圖14A，14B和14C中所示，加熱器18優選地被製造為板或塊並且優選地由電阻器構成。兩個板20固定到板的頂部以傳導熱能並且充當導體20。這可以通過粘接、膠粘或結合或任何其他合適的手段實現。優選地導體20是鋁，但是可以使用任何導熱材料。在板的底部，優選地設有焊盤30，上述焊盤可以用於將加熱器18連接到積體電路板42(參見圖13)。優選地，外殼包含所有感測器(例如熱敏電阻器)模組化部件。理想地對於4伏系統，電阻器(例如加熱器板)具有23到43歐姆之間的電阻並且優選為33歐姆。它生成在大約15°-45℃範圍內的熱並且優選為大約42-45攝氏度。可以使用任何合適的熱感測器。

加熱器將熱能送入耳朵中。它在標準環境溫度15-35℃開始加熱過程。通常耳垂的表面略熱，為28-32℃。加熱器的功率提供優選0.5瓦的最大值和優選0.1瓦的最小值。然而根據其他優選實施例，可以使用優選地加熱更長時間的帶有更小熱能的加熱器。也可以使用優選地加熱更短時間的帶有更大熱能的加熱器。

應當理解，熱敏電阻器模組應當足夠小以適配在耳夾的尖端上。優選地構成加熱器18的電阻器板為大約5毫米長，0.6毫米厚和2.4毫米寬。導體20優選地為1.5毫米長，0.7毫米厚和2.4毫米寬。至於感測器22，它優選地為1.30毫米長，0.8毫米厚和2.0毫米寬。這些是在市場上可獲得的標準元件；並且因此標準的可用感測器不與電阻器板和導體一樣寬，而是略微延伸超出導體。總尺寸的小差異是無關緊要的。

熱通道有若干可能的實施例。在圖14A中顯示了一個優選實施例。該實施例由熱感測器(熱敏電阻器)22，加熱器18和熱導體20組成。接觸耳垂的熱模組的表面塗覆有導熱生物相容塗層64。當加熱器18被接通時，熱通量穿過熱導體20和熱敏電阻器22，通過塗層到達耳垂(或身體的其他部分)。耳垂的熱吸收取決於血糖水平。熱敏電阻器22測量耳垂中的溫度的變化，上述溫度的變化受到耳垂的加熱強度和吸收影響。該溫度用於通過資料處理進行分析以確定血糖水平。

圖14B表示熱通道的另一個優選實施例。它由熱感測器(熱敏電阻器)22，加熱器18和具有高熱導率的金屬薄膜58組成。這些部件(薄膜58，熱敏電阻器22和加熱器18)用導熱粘合劑54膠粘在一起。優選地，薄膜58用粘合劑56粘接到PEC 12。薄膜58的外表面具有與耳垂的良好熱接觸。當加熱器18被接通時，熱通量穿過熱敏電阻器22和薄膜58到達耳垂(或身體的其他部分)。耳垂的溫度變化取決於血糖水平，並且熱敏電阻器22測量耳垂中的溫度的變化，上述溫度的變化用於資料處理和確定血糖水平。

在圖14C中顯示了熱通道的第三優選實施例。它由熱感測器(熱敏電阻器)22，兩個加熱器18，印刷電路板(PCB)60和具有高熱導率的金屬薄膜58組成。這些部件(薄膜58，熱敏電阻器22和加熱器18)用導熱粘合劑54粘接在一起。優選地，薄膜58用粘合劑56膠粘到PEC 12。加熱器18和熱敏電阻器22焊接到PCB 60上。薄膜58的外表面具有與耳垂的良好熱接觸。當加熱器18被接通時，熱通量穿過薄膜58到達耳垂(或身體的其他部分)。耳垂的溫度變化取決於血糖水平，並且熱敏電阻器22測量耳垂中的溫度的變化，上述溫度的變化用於資料處理和確定血糖水平。

圖4顯示了加熱受檢者中的感測器-組織結構的原始過程。加熱過程的不同曲線形狀表示不同的血糖濃度。溫度在圖4中以攝氏度表示。

限定表面皮膚溫度和感測器的初始溫度的邊界條件的環境溫度也對該過程有影響。所以，熱過程被積分和歸一化以考慮初始皮膚表面溫度，接著進行環境和皮膚溫度之間的溫差的補償(方程1)。在圖5中顯示了作為血糖濃度的函數的積分、修正和補償信號(熱信號)。

其中t₀ 和t_f 是加熱過程的開始和結束時間；T_ear 和T_amb 是組織和環境溫度，並且k 相應地是溫度修正係數。

圖5顯示了受檢者中的積分和溫度修正熱信號與血糖水平的關係。

可以通過測量通過組織的聲速度間接地評價血糖濃度的變化。當血糖濃度增加時，傳播速度也增加(Zhao Z. Pulsed Photoacoustic Techniques and Glucose Determination in Human Blood and Tissue. Acta Univ. Oul C 169. Oulu,Finland,2002;Toubal M,Asmani M,Radziszewski E,Nongaillard B. Acoustic measurement of compressibility and thermal expansion coefficient of erythrocytes. Phys Med Biol. 1999;44:1277-1287;美國專利5,119,819)。由於傳播速度線性地取決於血糖濃度，因此組織中的血糖含量越高，超聲波傳播通過它越快，因此減小了傳播的時間。

在一個優選實施例中，超聲測量通道由靠近受檢者的耳垂16附連(或可附連)的壓電元件(具體地，超聲發射器34和超聲接收器36)組成。優選地電子電路也被提供用於超聲測量通道。發射器34(超聲壓電元件)位於外部設備中，使得(當外部設備附連到耳垂時)由發射器產生的連續超聲波以特徵速度傳播通過耳垂，導致發射和接收波之間的相移(Δφ)(圖6B)。

壓電元件(發射器34和接收器36，可選地後面跟著放大器)佈置在受檢者的耳垂的每個側面的一個上(例如參見圖6A)。主單元(MU)10將信號發送到發射器34以發射信號。在傳播通過耳垂16之後，接收器36升高接收信號並且將它發回MU 10供演算法進行處理以獲得相應的血糖值。

在耳夾12的相對側面上佈置有壓電元件(發射器36和接收器34)。通常，超聲元件對機械壓力敏感。為了保護元件和保持元件的功效，薄膜38和40優選地被放置在超聲元件上(參見圖15和16)。優選地，超聲傳導粘合劑或膠水(例如環氧樹脂)被放置在薄膜和超聲元件之間以將薄膜緊緊地保持在超聲元件上。通常粘合劑或膠水或環氧樹脂應當適合於傳導超聲波，因此信號損失極小。0.05mm的層通常足以用於粘接材料。

由於超聲壓電元件也佈置在耳夾中，因此這裏它們再次應當被製造得較小。它們可以是任何合適的尺寸，但是優選地在本文中所示的優選實施例中超聲壓電元件為圓形並且直徑為大約9.0毫米且厚度小於3.0毫米。薄膜38，40優選地被製造為圓形並且具有大約9.5毫米的直徑。應當理解的是任何尺寸是可接受的，只要它適配在耳夾中。

導電和生物相容塗層優選地被放置在薄膜38，40的外表面上以增強信號的傳播。典型地0.01mm的塗層就足夠了。

薄膜可以優選地由鎳製造，鎳通常是生物穩定的並且傳導信號良好。可以使用任何其他合適的材料，例如金或鈦。

優選地，薄膜38，40由帶有鎳塗層的銅製造。在一個備選實施例中，薄膜可以由不銹鋼製造並且將不需要塗層。

在優選實施例中，發現有利的是一個薄膜40是平坦的並且另一個38是凸出的。從適配的觀點來看該“混合”組合提供最佳解決方案，並且將設備牢固地保持在受檢者的耳垂上。

頻率範圍可以從180K赫茲(18KHz)到1兆赫茲(1MHz)並且信號幅度可以從0.5伏到3伏。接收信號幅度可以在5mV到50mV之間。優選地接收器將信號放大大約20倍。

如圖15和16中所示，超聲壓電元件優選地適配到各自薄膜中，在它們之間有粘合劑(或環氧樹脂)層。

速度是相位相關的(方程2)：

V=(f×d)×2π/Δφ　(方程2)

其中f：頻率(Hz)；Δφ：相移(弧度)；以及d：感測器的壓電元件之間的距離(m)。

在校準期間，兩個最佳頻率被選擇，一個來自低頻範圍並且一個來自高頻範圍，其中上述頻率範圍是不交迭的。在校準之後，在兩個選定頻率進行測量。

圖7顯示了作為函數族的測得相移值的圖形，上述函數族以激勵頻率作為引數並且以血糖值作為族的參數。組織厚度確定測得相移迴圈的部分(上升或下降)。在圖7所示的佈置中，迴圈的下降部分被顯示，導致G ₁ ×Δφ隨著血糖水平的增強而增加。

圖7中的該圖形顯示了相移與低頻範圍中的輸入換能器頻率的關係。顯示了在選定頻率的放大相移值，上述選定頻率是在受檢者校準期間找到的最佳頻率。圖形上的不同曲線適用於不同的血糖水平。

公知的是超聲波的速度取決於傳播介質溫度(美國專利5,119,819;Zips A,Faust U. Determination of biomass by ultrasonic measurements. Appl Environ Microbiol. 1989 July;55(7):1801-1807;Sarvazyan A,Tatarinov A,Sarvazyan N. Ultrasonic assessment of tissue hydration status. Ultrasonics. 2005;43:661-671)。環境溫度影響感測器參數，而組織溫度影響組織自身中的波傳播。所以，使用環境和組織溫度的溫度修正是必要的。使用以下公式(方程3)對測得放大相移執行溫度修正(圖8)：

其中Phase_shift_cor是溫度修正放大相移；G2是修正係數；T _amb 是環境溫度；並且T _ear 是耳垂表面溫度。修正的符號取決於相移隨著頻率變化的方向。

圖8是顯示受檢者的經溫度修正的相移(在選定頻率測量)與血糖的關係的圖形。

血糖誘導的水和離子穿過細胞膜的轉移導致細胞和隨後細胞外室的電性質的變化(Genet S,Costalat R,Burger J. The Influence of plasma membrane electrostatic properties on the stability of cell ionic composition. Biophys J. 2001 Nov;81(5):2442-2457;Hayashi Y,Livshits L,Caduff A,Feldman Y. Dielectric spectroscopy study of specific glucose influence on human erythrocyte membranes. J Phys D: Appl Phys. 2003;36:369-374)。最初，觀察到介電性質的變化(Gudivaka R,Schoeller D,Kushner RF. Effect of skin temperature on multi-frequency bioelectrical impedance analysis. Appl Physiol. 1996 Aug;81(2):838-845)，其因此在整個組織阻抗的變化中被反映。為了反映由血糖變化導致的組織電阻抗的變化，電磁通道(EMC)包括專用自振盪電路並且充當介電材料的耳垂定位在連接到電路(圖9)的兩個電極之間。

圖9顯示了電磁測量通道(EMC)，其中R_in 是輸入電阻；Z(D,ε)是反饋中的感測元件(包括耳垂組織的EMC積分器)的傳遞運算元；傳遞運算元時間常數取決於表示為ε的組織電容率；；C_p 是寄生電容；f-meter是自振盪頻率(f)測量電路；T是在自振盪電路中產生正反饋的帶有滯後的繼電器元件；E_s 是皮膚表面上的電勢。

用於超聲通道的相同薄膜38和40也可以優選地充當電容器板並且耳垂16充當電介質。振盪器用於生成信號並且這些信號取決於耳垂的參數。頻率範圍可以從5K赫茲(5KHz)到100K赫茲(100KHz)並且幅度可以從0.1伏到1.5伏。

在測量中也考慮耳垂溫度，原因是組織阻抗是溫度相關的(Gudivaka R,Schoeller D,Kushner RF. Effect of skin temperature on multi-frequency bioelectrical impedance analysis. Appl Physiol. 1996 Aug;81(2):838-845)。在EM通道的干擾表示變數當中，環境溫度扮演兩個角色：a)影響組織參數；b)影響感測器的電磁參數，例如電極的寄生電容。所以使用方程4對電磁信號進行環境和耳朵溫度修正，如圖10中所示。

其中：Electromagnetic_signal_cor是溫度修正電磁信號(自振盪頻率)；D是修正係數；T _amb 是環境溫度；並且T _ear 是耳垂表面溫度。

在一個優選實施例中，也有在耳夾(PEC)12上的距離感測器，在一個側面上的磁體44和在另一個側面上的感測器46。感測器46優選地是磁場測量感測器，測量磁場強度以保證薄膜之間的距離與在校準階段相同。

圖11顯示了耳夾12的優選實施例。優選地它由ABS塑膠製造，但是任何合適的材料將是有效的。尺寸取決於受檢者的耳垂尺寸。在一個優選實施例中，它優選地為大約25毫米長和大約寬。它可以為錐形。優選地將有不同尺寸的夾子以適應不同耳垂尺寸的受檢者。

對於夾子來說公知的是優選一個側面圍繞另一個樞轉。一個側面具有樞軸銷，上述樞軸銷適配在耳夾的另一部件中的適當容座中。彈簧用於偏壓。優選地，也提供可以位於外部單元12，主單元10和/或可以被放置在電纜14上(參見圖1)的環境溫度感測器52。

優選地，在現代電子設備中常見地，積體電路板42安裝在耳夾12內(參見圖13)。三個通道(超聲、電磁和熱)的前述部件安裝在它們上。然後，通過電纜或通過無線技術(例如藍牙)，建立與主單元的通信。當需要時，主單元發出信號以用於啟動每個測量通道並且然後用於收集資料，其後計算血糖值。

優選地，在血糖測量之前執行校準，使得個人准穩定因素(例如組織結構)的影響可以被最小化。在校準之前，根據用戶的耳垂的厚度，感測器單獨被調節以獲得最佳適配。優選地調節螺釘50(圖2，14和16)用於調節感測器之間的距離並且因此調節耳垂上的壓力以獲得最佳適配。該動作可以由主單元10引導。可選距離感測器44，46優選地保證該預設距離被保持。

在調節耳夾(PEC)12之後，校準過程開始。在本文中闡述了用於校準的一個優選程式。

校準程式包括使從指尖毛細血管血獲得的有創基本和餐後血糖資料與用該設備和作為參考的有創設備進行的六個順序測量相關聯，生成每個個人獨有的校準曲線。

前三個校準點在相同(禁食)血糖水平被執行並且幫助建立在校準中使用的模型的相當精確的初始點。它們在禁食狀態下被執行，由一個有創和三個連續無創測量組成，接著進行食物和飲料攝取，以便將血糖從禁食值增加至少30%但是不低於30mg/dl。在一些情況下這可以在非禁食狀態下完成。餐後20分鐘，進行一組五對順序測量，之間的時間間隔為大約10分鐘。校準過程總共耗時大約1.5到2小時。

在第一校準點，距離自動被測量(借助於設在耳夾12中的可選距離感測器44，46或通過使用備選方法)並且被設置為感測器的參考距離(初始位置或預設參考點)，在後續參考點以及測量點中，在開始測量之前檢驗上述參考距離。耳垂是帶有同質表面的大體平行組織。所以，如果在任何校準點或在定期測量點中的距離不同於(在一定公差範圍內)預設參考點，則當需要時用戶由設備引導移動PEC 12以便達到參考距離。一旦校準完成，個人線性模型的參數的向量被設置用於每個技術的輸出。

對於熱技術，在第一點的測量期間檢驗加熱密度並且計算將在結果測量中使用的最佳加熱密度的修正係數。為每個用戶單獨計算該係數以便保證將組織表面溫度增加到最小增量閾值之上。

對於電磁技術，在三個接近但是不同的頻率範圍執行振盪。根據校準期間個人對血糖變化的敏感度選擇最佳頻率範圍。此外，工作頻率範圍和相鄰頻率範圍之間的最大和最小偏差被設置為電磁信號有效性篩檢程式的閾值(方程5)：

其中EM_min 和EM_max 相應地是最小和最大電磁信號閾值；EM_i 是工作頻率範圍內的電磁信號；並且EM_j 是相鄰頻率範圍內的電磁信號。

為了選擇聲測量方法的最佳工作頻率，在校準期間，在低頻和高頻範圍內執行2個頻率範圍的掃描。在每個範圍內，根據信號的幅度(傳播信號的強度)和在該特定頻率下相移對血糖變化的敏感度選擇最佳頻率。校準後，在這2個選定頻率(一個來自低頻範圍並且一個來自高頻範圍)下執行測量。

在每個校準點，優選的是獲得環境和組織溫度。在校準過程結束時，找到兩個溫度之間的關聯。該關聯以後用於發現每個測量的測得耳朵和環境溫度中的偏差。

在校準之後，可以通過在測量期間(大約1分鐘)將耳夾12夾緊到耳垂執行血糖定點測量並且之後去除它。

在感測器的定位驗證之後(通過該設備)，使用在調節期間建立的距離參考，開始測量。每個測量通道產生若干輸出，對上述輸出應用三級信號處理：信號驗證和異常值的識別；溫度補償和溫度修正。

在超聲通道的第一階段中，檢驗每個選定頻率的信號幅度以保證合適的波傳播通過組織。

由於電磁和超聲感測器物理地安裝在組織的相同區域上，因此低測量幅度指示不良接觸質量。在該情況下被測量被忽略並且故障提示被提供給用戶。在熱技術中，感測器安裝在不同於電磁和超聲感測器的組織區域上。所以，後兩個技術的良好質量接觸並不保證熱通道的良好質量接觸。因此，也通過有效性篩檢程式檢驗加熱過程的最小和最大溫度閾值上升。越界上升被視為不良接觸質量並且為用戶產生故障提示。如校準部分中所述，也檢驗電磁通道輸出的工作頻率範圍和相鄰範圍之間的最大和最小偏差。

由於環境和組織溫度在每個測量通道中都用於補償，因此它們應當首先被檢驗有效性。所以，在第二階段中，測試溫度相對于校準的關聯。所以，對於每個測量，低關聯指示測量溫度中的一個的干擾。受擾溫度首先根據另一個溫度被補償，然後兩者用於信號溫度修正，在所有三個技術上被協調。

第三階段包括所有技術的輸出的溫度修正，如先前所述。此外，使用在校準程式中建立的模型係數計算每個測量通道的血糖值。

檢驗從每個測量通道接收的血糖值的關聯。隨後，根據關聯的程度將權重分配到三個值的每一個。最後，三個技術輸出的加權組合產生更精確的血糖讀數。

血糖和其他血液溶質影響不同組織室(例如間質、血液、細胞)中的不同組織性質，例如傳導率、電容率、熱容量、密度和壓縮性。因此，測量這樣的性質可以導致人體中的BG水平的評價。

通常，產生趨勢分析或連續血糖值的無創設備(在開發階段)測量由與血糖關聯的組織參數的變化反映的生理現象(Khalil OS. Non-invasive glucose measurement technologies: An Update from 1999 to the Dawn of the New Millennium. Diabetes Technol Ther. 2004 Oct;6(5):660-697;Smith JL. The Pursuit of Noninvasive Glucose: “Hunting the Deceitful Turkey”. 2006)。然而，從這樣的關聯導出的實際血糖值不同於真實血糖值，原因是除了血糖以外的因素也影響組織參數。這些干擾因素減小信噪比並且導致讀數的不精確。

為了最小化那些干擾的影響，組合多技術和多感測器的方法被提出。每個技術測量受到血糖濃度的相同變化影響的不同組織參數。因此，每個方法本身指示血糖，但是由於缺少專一性，由干擾因素的影響限制。所以，通過由血糖濃度的變化引起的組織干擾的不同集合的測量同時評價上述生理變化預期增加最終結果的有效性。

提出的方法顯示了有助於多技術和多感測器方法的不錯結果。原因是該整合有助於增加信噪比。這些多感測器允許感測器的接觸質量的確定，解釋測量參數的有效性，以及干擾(例如溫度)的補償和修正。

儘管在本文中示出和描述了本發明的某些特徵，但是本領域的普通技術人員將容易想到許多修改、替換、變化和等效物。參考特定實施例詳細描述了本發明，但是應當理解各種其他修改可以實現並且仍然在本發明的精神和範圍內。所以應當理解附帶申請專利範圍旨在涵蓋屬於本發明的真實精神內的所有這樣的修改和變化。

10．．．主單元

12．．．耳夾

14．．．電纜

16．．．耳垂

18．．．加熱器

20．．．熱導體

22．．．熱感測器

24．．．尖端

26．．．耳朵

28．．．相對表面

30．．．焊盤

34．．．超聲發射器

36．．．超聲接收器

38、40．．．薄膜

42．．．積體電路板

44．．．磁體

46．．．感測器

50．．．調節螺釘

52．．．環境溫度感測器

54．．．導熱粘合劑

56．．．粘合劑

58．．．薄膜

60．．．印刷電路板

64．．．導熱生物相容塗層

圖1是本發明的視圖，顯示了主單元(MU)和個人耳夾(PEC)；

圖2是PEC的部分剖開和剖面的側視圖；

圖3是用於熱測量通道的一個實施例的感測器-組織結構的視圖；

圖4是顯示加熱受檢者中的感測器-組織結構的原始過程的圖形，反映了不同的血糖水平；

圖5是顯示受檢者中的積分和溫度修正等效熱信號與血糖水平的關係的圖形；

圖6A是用於超聲測量通道的兩個超聲壓電元件之間的耳垂的示意圖；

圖6B是顯示作為Δφ被測量的接收和發射波之間的相移的圖形；

圖7是顯示相移與低頻範圍中的輸入換能器頻率的關係的圖形；並且顯示了在選定頻率的放大相移值，上述選定頻率是在受檢者校準期間找到的最佳頻率；

圖8是在超聲通道中的受檢者的圖形，顯示了經溫度修正的相移(在選定頻率測量)與血糖水平的關係；

圖9是顯示電磁通道的示意圖；

圖10是顯示受檢者的經溫度修正的電磁信號(頻率)與血糖水平的關係的圖形；

圖11是耳夾的立體圖；

圖12是耳夾的側視圖；

圖13是耳夾的剖開和部分剖面的側視圖；

圖14A是熱通道的元件的立體圖；

圖14B是熱通道的備選實施例的元件的部分截面端視圖；

圖14C是類似於圖14b的視圖並且顯示了備選實施例；

圖15是超聲換能器的第一薄膜的橫剖面側視圖，第一薄膜優選地也充當電磁通道的電容器的板中的一個；

圖16是超聲換能器的第二薄膜的橫剖面側視圖，第二薄膜優選地也充當電磁通道的電容器的板中的一個；

圖17A是耳夾的尖端的放大側視橫剖面圖並且顯示了構成測量通道的元件；以及

圖17B是耳夾的尖端的一部分的放大頂視橫剖面圖。

12．．．耳夾

14．．．電纜

16．．．耳垂

18．．．加熱器

24．．．尖端

28．．．相對表面

38、40．．．薄膜

42．．．積體電路板

44．．．磁體

46．．．感測器

50．．．調節螺釘

Claims (8)

1. 一種用於無創測量受檢者中的血糖水平的設備，包括：一單體外部單元，包括一第一部分以及一相對的第二部分，設置用於接受上述受檢者之身體的一部分於上述第一部分以及上述相對的第二部分之間；(a)一第一超聲壓電元件，其定位在上述外部單元之上述第一部分之上，以及一第二超聲壓電元件，其定位在上述外部單元之上述相對的第二部分之上，一第一薄膜覆蓋上述第一超聲壓電元件之上，一第二薄膜覆蓋上述第二超聲壓電元件之上，藉以透過超聲波量測血糖水平；(b)上述第一薄膜以及上述第二薄膜各自構成一第一電容器板以及一第二電容器板，搭配連接到上述電容器板的自振盪裝置，藉以透過電磁原理量測血糖水平，以及(c)一加熱器和一感測器，其設於上述第一部分，並與上述第一超聲壓電元件分離，並透過熱量特徵量測血糖水平。
2. 如申請專利範圍第1項所述的設備，其中上述超聲壓電元件、上述電容器板以及上述加熱器和上述感測器包含在上述外部單元內。
3. 如申請專利範圍第2項所述的設備，還包括用於控制測量的主單元，從上述外部單元血糖水平數值，並計算血糖水平數值的加權總和，以產生一精確的血糖讀值，以及用於電性連接上述主單元以及上述外部單元的一裝置。
4. 如申請專利範圍第3項所述的設備，其中上述超聲壓電元件包括換能器和接收器。
5. 如申請專利範圍第2項所述的設備，其中上述外部單元還包括用於確定上述外部單元的上述第一部分以及相對之第二部分之間的距離的裝置。
6. 如申請專利範圍第5項所述的設備，其中用於確定的上述裝置包括磁體和感測器。
7. 如申請專利範圍第5項所述的設備，其中上述外部單元還包括設置於上述第一部分以及相對之第二部分之間之一距離的調節螺釘。
8. 如申請專利範圍第2項所述的設備，其中上述外部單元還包括環境溫度感測器。