TWI415943B - 用於鑑定具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌的胜肽生物標記 - Google Patents
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Description
本發明係關於可用於鑑定具萬古黴素(vancomycin)抗藥性之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus
)的胜肽，尤其關於以該胜肽作為鑑定具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌的生物標記及其應用。
葡萄球菌屬(Staphylococcus
)為微球菌科(Micrococcaceae)的一屬，涵蓋約三十種葡萄球菌菌株，葡萄球菌屬主要包含表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis
)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus
)、
及金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus
)，其中，金黃色葡萄球菌為最常見的葡萄球菌。葡萄球菌為革蘭氏陽性細菌，菌體呈球狀，且普遍存在於大自然中。多數葡萄球菌可生長於生物體之上呼吸道黏膜或皮膚表面，當上呼吸道黏膜或皮膚表面出現傷口時，葡萄球菌會進入組織進而造成感染。不同葡萄球菌菌株可產生不同毒素而引起各種疾病，例如，常見由金黃色葡萄球菌所造成的疾病包括蜂窩性組織炎(celluitis)、肺炎、及食物中毒等。
早期多以青黴素治療經金黃色葡萄球菌感染的病患，然而因該菌種對青黴素出現抗藥性，開始須導入另一種甲氧西林抗生素作為治療。然而在1960年代，開始出現抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus
，MRSA)(可參見Lowy FD.Staphylococcus aureus
infections. The New England journal of medicine. 1998;339(8): 520-32；以及Fridkin SK等人，Methicillin-resistantStaphylococcus aureus
disease in three communities. The New England journal of medicine. 2005;352(14): 1436-44，該等文獻全文併於此處以供參考)。為克服青黴素與甲氧西林抗生素療效不足的問題，業已開發出另一種抗生素萬古黴素(Vancomycin)，其為目前臨床上用來治療抗甲氧西林金黃色葡萄球菌的主要藥物。然近年來因抗生素的濫用，已演化出具萬古黴素抗藥性之葡萄球菌(可參見Chambers HF等人，Waves of resistance:Staphylococcus aureus
in the antibiotic era. Nat Rev Microbiol. 2009;7(9): 629-41，該文獻全文併於此處以供參考)，其降低了萬古黴素的療效。因此，針對此類菌株的感染，目前多以萬古黴素合併其他抗生素(例如胺基醣苷類抗生素(aminoglycoside)、復黴素(rifampin)、或β-內胺類抗生素(β-lactam antibiotics)等)進行治療，以彌補萬古黴素藥效之減低。
於臨床治療上，鑑定感染病患之葡萄球菌是否具有萬古黴素抗藥性係重要的，蓋若所感染之菌株具有萬古黴素抗藥性，則須考慮採用或併用其它抗生素，以避免因萬古黴素之療效有限而浪費醫療資源、增加病患於醫療費用上之經濟負擔、甚或延誤病患的治癒時機。目前通常係使用最低抑菌濃度測試法(minimum inhibitory concentration，MIC)，來鑑定葡萄球菌樣本是否具有萬古黴素抗藥性。該測試方法是將各種濃度之萬古黴素加入含葡萄球菌的培養皿中，以測定開始抑制葡萄球菌的最低萬古黴素濃度(MIC，毫克/公升)，MIC愈高時，則表示葡萄球菌對萬古黴素的抗藥性愈強。然而，此方法須藉由添加不同藥物濃度並接著觀察細菌存活率的多次實驗方能得到結果，故程序上繁複且耗時；此外，此方法的準確率低，往往得到誤判的檢驗結果。
鑒於上述習知鑑定方法具有諸多限制與缺點，故臨床上仍有需要發展出一種快速且準確性高的檢驗方法，以幫助醫療人員快速辨別金黃色葡萄球菌是否具有萬古黴素抗藥性，進而採取合宜的治療方式。
本發明即係針對上述需求所為之研究，本案發明人研究後發現一種可用於鑑定具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌的生物標記，其有利於經葡萄球菌感染之病患的治療。
本發明之一目的在於提供一種胜肽，其係由以下胺基酸序列所構成：MENFDKVKDIIVDRL(SEQ ID NO: 1)，其中R為精胺酸並可被二甲基化。
本發明之另一目的，在於提供一種用於鑑定具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌的生物標記，其係一由SEQ ID NO: 1所示之胺基酸序列所構成的胜肽，其中R為精胺酸並可被二甲基化。
本發明之又一目的，在於提供一種用於鑑定具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌的方法，包含：(a)提供一檢體；以及(b)偵測該檢體是否含有一由SEQ ID NO: 1所示之胺基酸序列所構成的胜肽，其中R為精胺酸並可被二甲基化。
本發明之詳細技術及較佳實施態樣，將描述於以下內容中，以供本發明所屬領域具通常知識者據以明瞭本發明之特徵。
以下將具體地描述根據本發明之部分具體實施態樣；惟，在不背離本發明之精神下，本發明尚可以多種不同形式之態樣來實踐，不應將本發明保護範圍解釋為限於說明書所陳述者。此外，除非文中有另外說明，於本說明書中(尤其是在後述專利申請範圍中)所使用之「一」、「該」及類似用語應理解為包含單數及複數形式。
如上文所述，目前臨床上係使用最低抑菌濃度測試法來鑑定葡萄球菌樣本是否具有萬古黴素抗藥性。根據臨床與實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)製定之標準，金黃色葡萄球菌依照其對萬古黴素的MIC濃度，主要可分為MIC濃度為4至8毫克/公升的萬古黴素敏感性降低金黃色葡萄球菌(Vancomycin-intermediateStaphylococcus aureus
(VISA))；MIC濃度為大於2且小於4毫克/公升，且可產生抗藥性菌落(resistant colonies)及敏感性菌落(susceptible colonies)的異質萬古黴素敏感性降低金黃色葡萄球菌(heterogeneous VISA，hVISA)；以及MIC濃度大於16毫克/公升的抗萬古黴素金黃色葡萄球菌(vancomycin-resistantStaphylococcus aureus
，VRSA)。
本發明提供一種胜肽，其係由以下胺基酸序列所構成：MENFDKVKDIIVDRL(SEQ ID NO: 1)，其中R為精胺酸並可被二甲基化。被二甲基化之精胺酸(即，二甲基精胺酸)為精胺酸經S-腺苷基蛋氨酸蛋白質N-甲基轉移酶(S-adenosylmethionine protein N-metbyltransferases)催化後的產物。經發現，具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌會表現該胜肽，故藉由如質譜分析等檢驗方法而偵測該胜肽之存在與否，即可得知葡萄球菌是否具有萬古黴素抗藥性。
因此，本發明亦提供一種可用於鑑定具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌的生物標記，其係由以下胺基酸序列所構成之胜肽：MENFDKVKDIIVDRL(SEQ ID NO: 1)，其中R為精胺酸並可被二甲基化。如上述，藉由質譜分析等方法而偵測該生物標記/胜肽之存在與否，即可得知金黃色葡萄球菌是否具有萬古黴素抗藥性。特定言之，當偵測到(1)具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列(R為精胺酸)之胜肽、(2)具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列(R被二甲基化)之胜肽、或(3)具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列(R為精胺酸)之胜肽及具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列(R被二甲基化)之胜肽時，則可認定受測檢體係包含具有萬古黴素抗藥性之菌株。
本發明之胜肽/生物標記，係葡萄球菌之醯基攜帶蛋白質(acyl-carrier protein，ACP)經酶解處理後產生的胜肽(proteolytically processed peptide)片段。已知醯基攜帶蛋白質為一合成細胞膜機制中的重要蛋白質。然而近幾年的研究發現，相較於不具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌，具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄菌株之細胞膜的厚度乃相對較厚。因此有學者推論，細胞膜的厚度會影響金黃色葡萄球菌對於萬古黴素的抗藥性程度(可參見Hiramatsu K等人，Cell wall thickening is a common feature of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. J Clin Microbiol. 2003;41: 5-14，該文獻全文併於此處以供參考)。
本發明之胜肽為葡萄球菌之醯基攜帶蛋白質的酶解片段，於不受理論限制下，推論具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌係可大量表現此醯基攜帶蛋白質而增加菌株之細胞膜厚度，從而使葡萄球菌對萬古黴素產生抗藥性。
於本發明之一實施態樣中，係以該生物標記鑑定萬古黴素敏感性降低金黃色葡萄球菌、異質萬古黴素敏感性降低金黃色葡萄球菌、及/或抗萬古黴素金黃色葡萄球菌。
本發明亦提供一種用於鑑定具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌的方法，包含：(a)提供一檢體；以及(b)偵測該檢體是否含有一由SEQ ID NO: 1所示之胺基酸序列所構成的胜肽，其中R為精胺酸並可被二甲基化。本發明方法可用於鑑定具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌，尤其可用於鑑定萬古黴素敏感性降低金黃色葡萄球菌(VISA)、異質萬古黴素敏感性降低金黃色葡萄球菌(hVISA)、及/或抗萬古黴素金黃色葡萄球菌(VRSA)。
於本發明方法之步驟(a)中，該檢體可為(但不限於)體液或組織等生物檢體；其中體液可為例如血液、血清、唾液、消化液、淚液、汗液、或尿液等，而組織可為例如傷口組織、上皮組織或肌肉組織等。
於本發明方法之步驟(b)中，本領域之一般技藝人士基於其通常知識及本案教示內容，可視需要選用適宜之胺基酸序列檢測方法，以偵測待測檢體是否含有一由SEQ ID NO: 1所示之胺基酸序列所構成的胜肽。舉例言之，可採用基質輔助雷射脫附離子化飛行時間式質譜(MALDI-TOF MS)分析、液相層析電灑游離法質譜(LC-ESI-MS)分析、液相層析串聯質譜(LC-MS/MS)分析、氣相層析質譜(GS/MS)分析、高效液相層析(HPLC)法、超高效液相層析(UPLC)法、及前述之組合，以進行步驟(b)之偵測。於本發明之一較佳實施態樣中，係使用基質輔助雷射脫附離子化飛行時間式質譜(MALDI-TOF MS)進行檢測分析。
於步驟(b)中，當檢測結果顯示該檢體係含有由SEQ ID NO: 1所示之胺基酸序列所構成的胜肽(即，本發明之生物標記)，則可判定該檢體係包含具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌，例如萬古黴素敏感性降低金黃色葡萄球菌、異質萬古黴素敏感性降低金黃色葡萄球菌、及/或抗萬古黴素金黃色葡萄球菌。此時，則須考慮採用或併用其它抗生素，以避免因萬古黴素之療效有限所致之不利結果。
由於本發明方法毋須經由添加不同藥物濃度與觀察細菌存活率的多次實驗，即能得知葡萄球菌是否具有萬古黴素抗藥性，故相較於習知檢測方法，本發明方法之程序相對簡單、省時且快速；此外，藉由偵測特定胜肽之存在而進行判斷，亦具有檢驗準確度高之優點。
茲以下列具體實施態樣以進一步例示說明本發明。其中該等實施態樣僅提供作為說明，而非用以限制本發明之範疇。
[實施例]
[菌株收集及鑑定]
由不同臨床病患收集並鑑定16株萬古黴素敏感性降低金黃色葡萄球菌(VISA)、8株異質萬古黴素敏感性降低金黃色葡萄球菌(hVISA)、126株甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌(methicillin-susceptibleStaphylococcus aureus
，MSSA)、213株抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)；並由2003年之「SMART研究」取得99株抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(可參見Ho CM等人，Prevalence and accessory gene regulator(agr) analysis of vancomycin-intermediateStaphylococcus aureus
among methicillin-resistant isolates in Taiwan--SMART program,2003. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010;29(4): 383-9；以及Wang WY等人，Molecular and phenotypic characteristics of methicillin-resistant and vancomycin-intermediatestaphylococcus aureus
isolates from patients with septic arthritis. J Clin Microbiol. 2009;47(11): 3617-23，該等文獻全文併於此處以供參考)。其中，該等菌株係使用BD PhoenixTM
Automated Microbiology System(購自Becton Dickinson)鑑定為金黃色葡萄球菌，並根據臨床與實驗室標準協會製定之標準測定該等菌株對於抗生素試劑的敏感性(可參見Clinical and Laboratory Standards Institute Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. Wayne,PA. CLSI document M100-S20.CLSI(Twentieth informational supplement)，該文獻全文併於此處以供參考)。取得菌株後，將該等菌株培養於腦心浸出物培養基(BHI，購自Becton Dickinson)中。
[實施例1] 基質輔助雷射脫附離子化飛行時間式質譜分析
(1)製備樣品
將菌落加入於500微升之70體積%乙醇中(購自Merck)，將懸浮液於12000 g下離心3分鐘後，進行菌株清洗並去除上清液。添加50微升之70體積%或2.5體積%甲酸(液相層析-質譜儀(LC-MS)等級，購自Sigma Aldrich，密蘇里州，美國)於菌株中作為萃取溶液並震盪。接著添加50微升之乙腈(LC-MS等級，購自JT-Baker，Mallinckrodt Baker公司)並震盪，接著將樣品於12000 g下離心3分鐘。取上清液進行質譜分析。
(2)質譜分析
取0.5微升菌株萃取液置於一基質輔助雷射脫附離子化(MALDI)樣品盤上(購自Bruker Daltonic)，並以0.5微升基質溶液(1毫克之α-氰基-4-羥桂皮酸(CHCA，購自Bruker Daltonics)溶於500微升(μl)的水、500微升(μl)的100%乙腈、以及1微升(μl)的100%三氟乙酸)覆蓋該樣品。
接著使用Ultraflex III質譜儀(配備有智慧式雷射，購自Bruker Daltonics)透過基質輔助雷射脫附離子化飛行時間式質譜儀(MALDI-TOF MS)分析所有金黃色葡萄球菌菌株之樣品。經過600雷射脈衝數(shots)而得到各個菌株質譜圖。在線性模式(linear mod)下，質譜偵測質量範圍為1000至10000質荷比；在反射模式(reflector mode)下，質譜偵測質量範圍為1000至4000質荷比。
第1圖為經70體積%甲酸處理之樣本的質譜圖。第1A圖為線性模式，此模式對於高質量區有較佳靈敏度，因此適用於大分子之偵測，如蛋白質偵測。結果顯示三種標準菌株(MSSA：ATCC29213；MRSA：N315；以及VISA：Mu50，對萬古黴素之最低抑菌濃度為8毫克/公升)之最大強度訊號皆出現在質荷比3000 Da(道爾頓)至10000 Da之間。為了進一步分析各種樣本之差異，在反射模式(此模式對於較低質量區有較佳解析度，因此適用於小分子之偵測，如胜肽片段偵測)下進行質譜分析，結果顯示於第1B圖，由於結果顯示經70體積%之甲酸處理之樣品的訊號值較弱，因此進一步分析經2.5體積%之甲酸處理之樣品，結果係呈現於第2圖。
第2圖為經2.5體積%甲酸處理之樣本的質譜圖，其中第2A圖為線性模式分析，第2B圖為反射模式分析。結果顯示，經2.5體積%甲酸處理之樣本且於反射模式分析的質譜圖在MSSA、MRSA與VISA菌株中具有不同的離子圖譜訊號且質譜峰訊號強度較大。
(3)結果分析
分析並比對所有MALDI-TOF質譜圖，以找出可用於鑑定具萬古黴素抗藥性之葡萄球菌之質譜圖訊號。第3圖為3株VISA菌株之MALDI-TOF質譜圖，其中Mu3菌株為hVISA標準菌株；菌株代號1962為分離自一女性病患之檢體之VISA菌株；以及菌株代號243為分離自一男性病患之檢體之VISA菌株，結果顯示所有具有萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌的質譜圖皆很相近。
此外，比對結果顯示，1835 Da及1863 Da兩種訊號(如第2B圖與第3圖中具星形符號(☆)的質譜峰，圖中的質量位數為未經四捨五入至整數位)會出現在多數VISA及hVISA菌株之質譜圖中。如表1所示，在16組VISA菌株中，有14株(87.5%)菌株之質譜圖同時具有1835 Da及1863 Da之訊號；在8株hVISA菌株中，有4株(50%)hVISA標準菌株(Mu3菌株，對萬古黴素之最低抑菌濃度為3毫克/公升)之質譜圖同時具有1835 Da及1863 Da之訊號；此外，在MSSA菌株及MRSA菌株中分別有10%與18%同時具有1835 Da與1863 Da之訊號。據報導，在MSSA或MRSA菌株中，有部份比率之菌株對萬古黴素亦具抗藥性；一份研究在256株由土耳其醫院所獲得之MRSA菌株中，鑑定出46株菌株(17.7%)為呈現對萬古黴素具抗藥性。其中的45株菌株之MIC值為0.25至2毫克/公升(可參見Sancak B等人，Methicillin-resistant Staphylococcus aureus heterogeneously resistant to vancomycin in a Turkish university hospital. J Antimicrob Chemother. 2005;56: 519-23)；另一份研究也指出，由一法國醫院收集的2300株MSSA與MRSA菌株中，有255株(11%)呈現hVISA的特性(可參見Garnier F等人，A 1 year surveillance study of glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus strains in a French hospital. J Antimicrob Chemoth. 2006;57: 146-9)。
因此，為了確認本實施例中具有1835 Da與1863 Da之訊號的MSSA與MRSA菌株是否具有萬古黴素抗藥性，選取其中的52株菌株進一步進行抗萬古黴素測試，結果顯示其中有約40%的菌株之最低抗萬古黴素濃度(MIC)為2毫克/公升，顯示其係具有抗萬古黴素特性。據報導，若菌株之最低抗萬古黴素濃度(MIC)為2毫克/公升以上，當使用萬古黴素治療時，有近60%的機率會導致治療失敗，而須改以其他抗生素治療(可參見Tenover FC,Moellering RC. The rationale for revising the Clinical and Laboratory Standards Institute vancomycin minimal inhibitory concentration interpretive criteria for Staphylococcus aureus. Clinical Infectious Diseases. 2007;44: 1208-15)。以上結果進一步驗證1835 Da與1863 Da之訊號除了可鑑定VISA、hVISA、及VRSA外，亦可用以快速篩選在MRSA與MSSA中具萬古黴素抗藥性的菌株，若於病患之檢體中發現該等訊號，則需考慮投以其他抗生素進行治療。
[實施例2] 基質輔助雷射脫附離子化飛行時間式串聯質譜分析
進一步以基質輔助雷射脫附離子化飛行時間式串聯質譜儀(MALDI TOF/TOF Mass Spectrometer)分析1835 Da及1863 Da之訊號，結果如第4A與4B圖所示，1835 Da訊號係代表MENFDKVKDIIVDRL(SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列，其中R為精胺酸；1863 Da訊號係代表MENFDKVKDIIVDRL之胺基酸序列，其中R為被二甲基化。經序列比對後發現，前述胺基酸序列係葡萄球菌之醯基攜帶蛋白質經酶解處理的胜肽片段。
由以上實驗結果可知，MENFDKVKDIIVDRL(SEQ ID NO: 1，其中R為精胺酸或二甲基精胺酸)之胺基酸序列係專一性地出現於具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌之質譜圖訊號中，進一步確認具該胺基酸序列之胜肽，可用以作為鑑定具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌的生物標記。
第1A圖所示為經70%甲酸萃取溶液處理之金黃色葡萄球菌樣本在線性模式下的基質輔助雷射脫附離子化飛行時間式質譜分析圖；
第1B圖所示為經70%甲酸萃取溶液處理之金黃色葡萄球菌樣本在反射模式下的基質輔助雷射脫附離子化飛行時間式質譜分析圖；
第2A圖所示為經2.5%甲酸萃取溶液處理之金黃色葡萄球菌樣本在線性模式下的基質輔助雷射脫附離子化飛行時間式質譜分析圖；
第2B圖所示為經2.5%甲酸萃取溶液處理之金黃色葡萄球菌樣本在反射模式下的基質輔助雷射脫附離子化飛行時間式質譜分析圖；
第3圖所示為異質萬古黴素敏感性降低金黃色葡萄球菌之標準菌株(Mu3)及臨床萬古黴素敏感性降低金黃色葡萄球菌菌株(代號1962及243)之基質輔助雷射脫附離子化飛行時間式質譜分析圖；
第4A圖所示為利用基質輔助雷射脫附離子化飛行時間式串聯質譜分析1835 Da之斷裂碎片質譜圖；以及
第4B圖所示為利用基質輔助雷射脫附離子化飛行時間式串聯質譜分析1863 Da之斷裂碎片質譜圖。
Claims (9)
- 一種用於鑑定具萬古黴素(Vancomycin)抗藥性之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )的生物標記，其係一由SEQ ID NO：1所示之胺基酸序列所構成的胜肽，其中R為精胺酸或被二甲基化之精胺酸。
- 如請求項1之生物標記，其係用於鑑定具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌，包含萬古黴素敏感性降低金黃色葡萄球菌(Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus ，VISA)、異質萬古黴素敏感性降低金黃色葡萄球菌(heterogeneous VISA，hVISA)、及抗萬古黴素金黃色葡萄球菌(Vancomycin-resistantStaphylococcus aureus ，VRSA)之至少一者。
- 一種用於鑑定具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌的方法，包含：(a)提供一檢體；以及(b)偵測該檢體是否含有一由SEQ ID NO：1所示之胺基酸序列所構成的胜肽，其中R為精胺酸或被二甲基化之精胺酸。
- 如請求項3之方法，其中該檢體係體液或組織。
- 如請求項4之方法，其中該體液係選自以下群組：血液、血清、唾液、消化液、淚液、汗液、尿液、及前述之組合。
- 如請求項3之方法，其中於步驟(b)中，係利用選自以下群組之方法進行偵測：基質輔助雷射脫附離子化飛行時間式質譜 (MALDI-TOF MS)分析、液相層析電灑游離法質譜(LC-ESI-MS)分析、液相層析串聯質譜(LC-MS/MS)分析、氣相層析質譜(GS/MS)分析、高效液相層析(HPLC)法、超高效液相層析(UPLC)法、及前述之組合。
- 如請求項6之方法，其中於步驟(b)中，係利用基質輔助雷射脫附離子化飛行時間式質譜分析以進行偵測。
- 如請求項3至7中任一項之方法，其係用於鑑定萬古黴素敏感性降低金黃色葡萄球菌、異質萬古黴素敏感性降低金黃色葡萄球菌、及抗萬古黴素金黃色葡萄球菌之至少一者。
- 如請求項3至7中任一項之方法，其中於步驟(b)中若測得該胜肽之存在，則判斷該檢體包含具萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌。
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| NCBI GenBank：CAG40210.1 2009/05/13 * |
| NCBI GenBank：CAI80785.1 2008/09/18 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201319255A (zh) | 2013-05-16 |
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