TWI331149B

TWI331149B - Novel substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds, pharmaceutical composition containing the same and their medical uses

Info

Publication number: TWI331149B
Application number: TW096149156A
Authority: TW
Inventors: L Adams Jerry; C Boehm Jeffrey; Hall Ralph; Jin Qi; Kasparec Jiri; J Silva Domingos; J Taggart John
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2000-10-23
Filing date: 2001-10-22
Publication date: 2010-10-01
Also published as: SI1333833T1; TW200815433A; MY145907A; TWI298722B; UY26980A1; PE20020513A1; AR035592A1

Description

13311,49 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明範圍本發明係關於新穎2,4,8-三取代-8沁吡啶并[2,3-(!]嘧啶-7-酮化合物，其製備方法，其在治療CSBP/p38激酶所媒介疾病上之用途，及用於此種治療之醫藥組合物。 5 發明背景胞内訊息轉導係為細胞藉以回應對胞外刺激之方式。與. 細胞表面受體之本性（例如，蛋白質酪胺酸激酶或七-跨膜 G-蛋白質偶合）無關，蛋白質激酶與磷酸酶伴隨著磷脂酶，係為訊息藉以進一步在細胞内傳遞之必要手段[Marshall, 10 J. C. £dl，80, 179-278 (1995)]。蛋白質激酶可被分類為五種類，其中兩個主要種類為酪胺酸激酶與絲胺酸/蘇胺酸激酶，依該酶是否使其受質在專一酪胺酸或絲胺酸/蘇胺酸殘基上磷醯基化而定[Hunter，T.，於酶學（蛋白質激酶分類）上之方生，第3頁，Hunter，T.，Seflon，B. M.編著，第200卷，大學出版社； 15 San Diego, 1991] 0 對大部份生物回應而言，係涉及多重胞内激酶，且個別激酶可涉及一種以上.之發出訊息事件。此等激酶經常為細胞溶質性，並可移位至核或核糖體，於此處其可個別影嚮轉錄與轉譯事件。激酶在轉錄控制上之牽連性，目前係比 20 其對於轉譯之作用遠較為瞭解，其係藉由對於生長因子所引致之涉及MAP/ERK激酶之訊息轉導之研究作說明[Marshall， C. J. Cell, 80, 179(1995) ； Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995) ； Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995) ； Seger, R.與 Krebs. E. G. FASHB .1.. 726-735 (1995)]。 -3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2 ) 雖然許多發出§11息途徑係為細胞等穩性之一部份，但許多細胞活素（例如IL-1與TNF)及某些其他發炎介體（例如 C0X-2與iNOS)係僅作為對壓力訊息之回應而產生，譬如細菌脂多醣(LPS)。指出訊息轉導途徑會導致LPS-所引致細胞 5活素生物合成而涉及蛋白質激酶之第一個指標，係來自 Weinstein 之研究[Weinstein 等人，J. Immunol. 151. 3829 (1993)]，但所涉及之專一蛋白質激酶並未確認。由類似透視之研究工作，Han [Han 等人，ScLejoce, 265, 808 (1994)]確認海生 p38 作為激酶’其係為回應LPS而被磷醯基化之酪胺酸。P38激酶涉及 10 LPS-刺激之訊息轉導途徑而導致引發預發炎細胞活素生物合成之明確証據，係由Lee獨立發現p38激酶所提供[Lee等人，Natum, 372, 739 (1994)]，作為新穎消炎劑種類分子標的。 p38(被Lee稱為CSBP1與2)之發現，提供消炎化合物種類之作用機制，對其而言，SK&F 86002係為原型實例。此等化 15 合物會在人類單細胞中，於低"Μ範圍濃度内，抑制IL-1與 TNF 合成[Lee 等人，Int. J. Immunopharmac. 10Γ7), 835 (1988)]，並在對環氧化酶抑制劑為.反拗之動物模式中顯示活性[Lee等人，Annals N. Y. Acad. Sci.. 696, 149 (1993)]。目前已牢固地確立CSBP/p38為涉及壓力回應訊息轉導途徑 20 之數種激酶之一，其係平行於且大部份與類似有絲分裂原活化之蛋白質激酶(MAP)激酶階式反應無關°壓力訊息，包括LPS、預發炎細胞活素、氧化劑、UV光及滲透壓力’ 會使來自CSBP/p38上游之激酶活化，其依次會使CSBP/p38在蘇胺酸180與酪胺酸182處磷醯基化，而造成CSBP/P38活化作 -4 _ -- _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 -------------裝--------訂---------線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（3 ) 用。MAPKAP激酶_2與MAPKAP激酶-3已被確認為cSBP/p38之下游受質，其依次會使熱震蛋白質Hsp 2"7磷醯基化（圖1)。已知會被p38鱗酿基化之其他下游受質，包括激酶(Mnkl/2, MSK1/2 及 PRAK)與轉錄因子(CHOP, MEF2, ATF2 及 CREB)。雖然 5 許多需要細胞活素生物合成之發出訊息途徑，仍然未知，但得以明瞭的是，上文所列示關於p38之許多受質，均被涉. 及。[Cohen. P. Trends Cell Biol.. 353-361 (1997)，與 Lee, J. C.等人 ,Pharmacol. Ther.第 82 卷，第 2-3 期，第 389-397 頁，1999]。但是，所明瞭的是，除了抑制IL-1與TNF以外，CSBP/p38 10 激酶抑制劑（SK&F 860〇2與SB 203580)亦會減少極多種預發炎蛋白質之合成，包括 IL-6, IL-8, GM-CSF 及 COX-2。CSBP/p38 激酶之抑制劑，亦已証實會抑制VCAM-1在内皮細胞上之TNF-引致之表現，細胞溶質PLA2之TNF-引致之磷醯化作用與活化作用，及膠原酶與基質溶素之IL-1-刺激合成。此等及其 15 他數據証實，CSBP/p38不僅涉及細胞活素合成，而且涉及細胞活素發出訊息[於 Cohen,P. Trends Cell BioL. 353_361 (I997)中回顧之CSBP/P38激酶]。間白血球活素-1 (IL-1)與腫瘤壞死因子（TNF)係為藉由多種細胞（譬如單細胞或巨噬細胞）產生之生物物質。IL-1已被 20 証實會媒介多種生物活性，其在免疫調節及其他生理學症狀（譬如發炎）上，被認為是重要的[參閱，例如Dinarello等人，Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]。IL-1 之種種已知生物活性，包括T輔助細胞之活化作用，熱病之誘發，前列腺素或膠原酶生產之刺激，嗜中性白血球向化性，急性期蛋白質之 -5- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t

T s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 90. 11. 2,000 133 U4y

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誘發及血漿鐵含量之抑制。 · ::多::病狀態，其中過量或未經調節之w產生係血加重及/或造成該疾病有關 ’〜、關即炎、内毒血症及/或毒性休克徵㈣，^ = 性炎性疾病狀態’嬖如被内主去故？| u '、心陡成^ 神腊M m 势素所引致之炎性反應，或炎 ’結核病、動脈粥瘤硬化、肌肉退化、惡病質、 I炎、賴透氏徵候鎮、風濕性關節炎、痛風、外傷性關郎炎、風療關節炎及急性滑膜炎。性連接至糖尿病與騰心胞[已被歸因於Μ之生上性回舌顧，Dmarello, iLaini£aUmmunQlQg^ 5(5), 287 297 ⑽5)]。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製過量或未經調節之请產生’係與媒介或加重多種疾病有關聯’包括風濕性關節炎、風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛^生關節炎及其他關節炎症狀；敗4病、敗血性休克、内毒素休克、革蘭陰性敗n毒性休克徵候鎮、成人呼吸困難徵候簇、腦型癔、慢性肺炎疾病、矽土沈著病、肺肉瘤病、骨質耗損疾病、再灌注傷害、移植對宿主反應、同種移植排斥，由於感染所致之發熱與肌痛，譬如流行性感S ’感染或惡性所續發之惡病質’後天免疫不全徵候簇 (AIDS)續發之惡病質，AIDS、放^…以相關複徵）、瘢瘤形成、瘢痕組織形成、克隆氏病、潰瘍性結腸炎或熱病。間白血球活素_8 (IL-8)係為藉由數種細胞類型所產生之向化因子’該細胞包括單核細胞、成纖維細胞 '内皮細胞及角質細胞。其製自内皮細胞，係藉由IL_1、或脂多醣 (LPS)所引致。IL-8會刺激活體外之許多功能。已証實對於 -6 90. 11. 2,0〇〇 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1331149 A7 B7 五、發明說明（5 ) 嗜中性白血球、T-淋巴細胞及嗜鹼細胞’具有化學吸引劑性質。此外，其會從正常與異位個人中引致組織胺自嗜鹼細胞釋出’以及溶酶體酶釋出，及自嗜中性白血球之呼吸發射。IL-8亦已被証實會增加Mac-1 (CD1 lb/CD18)在嗜中性白 5 血球上之表面表現，而無重新蛋白質合成，這可助長嗜中性白血球對血管内皮細胞之増加的黏著性。許多疾病之特徵為大量嗜中性白血球浸入。與增加IL-8產生（其係負責嗜中性白血球之向化至炎性位置）有關聯之症狀，將因抑制 IL-8產生之化合物而獲得利益。 10 IL-1與TNF會影嚮極多種細胞與組織，且此等細胞活素以及其他白血球衍生之，細胞活素，係為極多種疾病狀態與症狀之重要且關鍵之炎性介體。.此等細胞活素之抑制，有利於控制、降低及減輕許多此等疾病狀態。除了 CSBP/p38發出訊息係涉及產生il-1、TNF、IL-8、IL-6 15 、GM-CSF、COX-2、膠原酶及基質溶素以外，經由cSBP/p38 之sfl息轉導’係為數種此專相同預發炎蛋白質加上許多其他蛋白質（VEGF，PDGF，NGF)之作用所需要的[〇n〇, κ與Han， J. Cellular Signalling, 12 1-13 (2000)]。CSBP/p38 涉及多重壓力引致之訊息轉導途徑，係提供關於CSBP/p38在治療因免疫系統 2〇之過度與破壞性活化作用所造成疾病上之潛在利用性之附加理論基礎。此項預期係由關於CSBP/p38激酶抑制劑所述之有效且各種不同活性所支持[Badger等人，J, Pharm. F.xp Thera 279(3) : 1453-1461,(1996) ; Griswold 等 A . Pharmacol Comm 7 λΟλ-229 (1996) ; Jackson 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687-692 (1998); (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) 兮° 丁經濟部智慧財產局員工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 τ · Α7 Β7 (6 五、發明說明

UnderWOod 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther·，293, 281-288 (2000) ; Badger 等人，Arthritis Rheum. 43, 175-183 (2000)]。在此領域中，仍然需要治療用化合物，其係為細胞活素抑制性消炎藥物，意即能夠抑制CSBP/p38/RK激酶之化合物。附圖簡述圖1係展示p38激酶階式反應。發明摘述本發明係關於新穎式⑴與(Ia)及式⑼與(IIa)化合物，及醫藥組合物，其包含式(1)與da)及式(II)與(IIa)化合物，及藥學上可接受之稀釋劑或載劑。本發明係關於在有需要之哺乳動物中治療CSBp/RK/p3 8激酶所媒介疾病之方法，其包括對該哺乳動物投予有效量之式(I)與(la)及式(Π)與(na)化合物。 15 訂線本發明亦關於在有需要之哺乳動物中抑制細胞活素及△ 療細胞活素所媒介疾病之方法，其包括對該哺乳動物投^ 有效量之式⑴與(la)及式(π)與(IIa)化合物。更明確言之，本發明係關於在有需要之哺乳動 IL-1產生之方法，其包括對該哺乳動物投予有效與(la)及式(II)與(Ila)化合物。式（1) 更明確言之’本發明係關於在有需要之哺乳產生IL-6之方法，其包括對該哺乳動物投予有效量，制與(la)及式(II)與(Ila)化合物。 < 式（I) 更明確言之，本發明係關於在有需要之哺產生IL-8之方法，其包括對該哺乳動物投予有效:抑制 < 式（I) -8 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱了 !s> 9〇· U. 2,000 1331149 A7 發明說明（7 與(la)及式(II)與(Ila)化合物。 ‘ 更明確言之’本發明係關於在有需要之哺產生醫之方法，纟包括對該哺乳動物投予有效：：：制與(la)及式(II)與(Ila)化合物。里 < 式（I) 因此，本發明係提供式⑴與(Ia)化合物·

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X 15 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 (la) 其中心為視情況經取代之芳基或視情祕取代之雜芳基環； &為氫、c1MQ烷基、cs-7環烷基、A 7環烷基烷基、芳基、芳f Α·10烷基、雜芳基、雜芳基Ci i〇烷基、雜環ς 或雜環基c】_10烷基部份基團，該部份基團係全部視情況經取代，或r2為部份基團Xl(CRi〇R2〇)qC(A丨)(A2)(A3)^ C(A, )(A2 )(A3 )； A丨為視情況經取代之Cl ·丨〇烷基； Α2為視情況經取代之ClM〇烷基；八3為氫或為視情況經取代之Ci _丨〇烷基；化為心-丨〇烷基、（：3·7環烷基' (：3_7環烷基q-4烷基、芳基 '芳基烷基、雜芳基、雜芳基Cii〇烷基、雜環族或雜環基C! - ! 〇烷基部份基團，該部份基團係視情況經取代； Μ--------1---------^ (請先閲讀背面之>i意事項再填寫本頁) -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 五、發明說明（8 ) R4與R14各獨立選自氫、視情況經取代之一貌基、視情況經取代之〇:3.7環&基、c3_7環院基c】.4院基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基_Ci 4烷基，或化與 R丨4和彼等所連接之氮一起形成視情況經取代之4至7員雜環，該環係視情況含有另一個雜原子，選自氧、硫或 nr9 * ；，L^ R6為氫' c卜10烷基、C3_7環烷基、雜環基、雜環基Ci烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基C110烷基，其中各此#部份基團可視情況經取代； %為氫、CP)%或視情況經取代之Ci ig烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基_Ci4烷基； R1 0與R20係獨立選自氫或C卜4烷基； X^R2 > 0R2 ^ S(0)mR2 . (CH2)nN(R10)S(〇)mR2 . (CH2 )n N(Rl 〇 )-C(0)R2、（CH2)nNR4R14 或(CH2)nN(R2)2 ; 15

Xi 為N(R10)、〇、s(0)m4CRi()R2〇 ; n為0或具有1至10數值之整數；阳為〇或具有1或2數值之整數； q為〇或具有1至10數值之整數； z為氧或硫；或其藥學上可接受之鹽。發明詳诚本發明之另一方面係提供式(II)與(Ila)化合物：. -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 90. 11. 2,000 1331149 A7

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I 1331149 A7 B7 五、發明說明（1〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6為氫、基、（：3_7環烧基、雜環基、雜環基u 基、方基、方基Ci.1〇烧基、雜芳基或雜芳基G 烧基，其中各此等部份基團可視情況經取代； 5心為氫、C(Z)R6或視情況經取代之ci iQ烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基-q-4烷基； R丨〇與ho係獨立選自氫或(：14烷基； · Y為^)(¾)、c(〇)、N(Rd)、N(Rd)c(Rc)(Rd)、氧、〇吼肌) 10 h為芳基或雜芳基環，該環係視情況經取代； Rb為氫、Ci-2烷基、N&、羥基、硫基、Ci2烷氧基、 WCOmCii 烷基； Rc為氫或CV2烷基； Rd為氫或q _2院基； 15UR2、〇R2、S(O)mR2、（CH2)nN(R10)S(O)mR2、（CH2)nN(R10)-C(0)R2、（CH2)nNR4R14 或(CH2)nN(R2)2 ; Χι 為 N(R1〇)、〇、s(〇)m4CR10R2〇 ; n為0或具有1至i〇數值之整數； m為〇或具有1或2數值之整數； 20 q為〇或具有1至ίο數值之整數； z為氧或硫；或其藥學上可接受之鹽。本發明係針對新穎式(I)與(la)及式(II)與(IIa)化合物，或其藥學上可接受之鹽。正如將立即明瞭的，於式⑴與(Ia)化合 __ -12- --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·- 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 k_ 1331149

五、發明說明（11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物與式⑼與(IIa)化合物間之差異，係在於吼咬并7酮環之不飽和性。個別Rl、r2、XM3術語，對於在化學式本身内之兩組群，例如I與la，均相同。就本文之目的而言，適用於式(I)之每一事項，亦適用於式(Ia)，除非另有指出，而 5適用於式(Π)之每一事項，亦適用於式(Ila)，除非另有γ屮適當情=是’對式dm(Ia)化合物而言，心為芳基或曰雜芳基環，該環係視情況經取代。Ri芳基或雜芳基環可獨立被取代基取代一或多次，較佳為丨至4次，取代基係選自鹵素、C卜4烧基、經！i基取代之c卜*烷基、氰基、硝基、 10 (CR^^o^NI^R^ ^ (C^ 0 R2 〇 )v C(Z)OR8 、（CR10R2〇)vCORa，、（CR1〇R2〇)vC(0)h、％、s(〇)R5、s(〇)2R5 、（CRi 〇 R2 〇 )v 〇R8、ZC^Z)!^ ,％〇 C(Z)Rl i 或叫〇 s(〇)2 &。較佳情況是，心為芳基部份基團，較佳係被鹵素、Ci 4 烷基或經鹵基取代之-C丨·4烷基取代一或多次。 15 適當情況是’ ^^為〇或具有1或2數值之整數。適當情況是，Ζ為氧或硫。適當情況是’ 烧基、經鹵基取代之(^.4院基、 C2-4烯基、C2-4炔基、（：3-7環烷基、C5-7環烯基、芳基、芳基^·4烷基、雜芳基、雜芳*C14烷基、雜環基、雜環基 20 C卜 4 院基、（CR10R20)V〇R7、(CRl〇R2〇)vS(0)mR7、（CRi〇R2〇)vNH_ S(0)2R7或(CR10R2〇)vNR4Ri4 ;且其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基可視情況經取代》適當情況是，對式(II)與(Ila)化合物而言，h為Υ-ί^。適當情況是，Υ為QRbXRj)、C(O)、N(Rd)、风心似心)％) -13 - ^纸張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 χ 297公釐） 90. 11, 2,000 --- - - - - - - - - - -- ^ · I I C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 46* I. 線-

S 1331149 A7 五、發明說明（12 ) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製、氧、OCCRJO^)、。適當情況是，為氫、Cl-2炫基、叫 '經基、硫基、 C! - 2烧氧基、S(0)m C卜2炫基。. · 適當情況是，Rc為氫或q-2.烧基。 5 適當情況是，Rd為氫或2烷基。適當情況是，m為〇或具有1或2數值之整數。適當情況是，Ra為視情況經取代之芳基環或視情況姐取代之雜芳基環。此等環之選用取代基，均與如上述關於式 (I)與(la) R!芳基與雜芳基環相同。 10正如將明瞭的，於式（I)與（II)化合物間之差異，係在於心取代。其餘取代基均相同，且就本文之目的而言可適用1 於全部四種化學式’除非另有指出。適當情況是，^與心4各獨立選自氫、視情況經取代之基、視情況經取代之A 7環烷基、視情況經取代之 15 C3·7環烷基Cl·4烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基-C丨_4烷基，或化與％4和彼等所連接之氮一起，可形成視情況經取代之4至7員雜環，該環視情況含有另一個雜原子’選自氧、硫或。 c1M烷基' A·7環烷基、q·7環烷基Ci·4烷基、芳基及芳 20基-Cl·4烷基部份基團，可視情況獨立被取代一或多次，較佳為1至4次，取代基為鹵素，譬如氟、氯、溴或碘；羥基 ;經羥基取代之C丨_丨〇烷基；c丨叫〇烷氧基，譬如甲氧基或乙氧基，經齒基取代之Ci 1〇烷氧基；s(〇)m烷基，譬如甲硫基、甲基亞磺醯基或甲基磺醯基；醛類（c(〇))或酮類，譬 _______-14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ挪公爱）

-線· _____S f靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝 n Bf · 訂·. 90· 11. 2,000 1331149 A7B7 五、發明說明（13 ) 如-C(〇)R6 ’譬如¢:(0)(^0烷基或C(0)芳基；醯胺類，譬如 c(o)NR4_R14,，或烷基或叫 c(〇)芳基； N^’Rm.，其中R4,與R丨4,各獨立為氫或c^4烷基，或其中 R4.R14,可和彼等所連接之氮一起環化，而形成5至7員環， 5其視情況含有另一個雜原子，選自0/N/S ;氰基、硝基、c卜 10烷基、A·7環烷基或(：3_7環烷基C卜u烷基，譬如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三-丁基等’或環丙基甲基；函基取代之Cho烷基，譬如、CH2CF34Cf3 ;視情況經取代之^基，譬如苯基，或視情況經取代之芳烧基，嬖 10如苄基或苯乙基，其令此等含有芳基之部份基團亦可被取代一至二次，取代基為素；羥基；經羥基取代之烷基； Cl-10烧氧基，s(0)m烧基；胺基，單與雙取代之Cl 4院胺基 4如在NR4，Ri 4，中，C1 · 4烧基或CF3。當^與心4和氮一起環化而形成環時，此種環係適當地包 I5括但不限於四氫吡咯、六氫吡啶、六氫吡畊、嗎福咁、硫代嗎福咁（包括使硫氧化）。此環可視情況獨立被取代一或夕次’較佳為1至4次，取代基為鹵素，譬如氟、氯、溴或碘；羥基；經羥基取代之c卜10烷基；Cl_1〇烷氧基，譬如甲氧基或乙氧基；經鹵基取代之Cl_1〇烷氧基；s(〇)m烷基， 20譬如甲硫基、甲基亞磺醯基或曱基磺醯基；在經環化環上之酮(-c(o))或在環外之酮或醛«(ο)%)，譬如c(〇)CHQ烷基或c(0)芳基；NR4.R丨4,，其中R4，與R丨4,各獨立為氫或c丨-4烷基；心.1()烷基、eg·7環烷基或Cs 7環烷基Ci iq烷基，譬如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三_ 丁基等，或環丙基 --------I-----裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 灯： --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

& 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（14 ) ,------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 基，經鹵基取代之C丨-10烧基’譬如CF2CF2H、ch2cf3或cf3 ;視情況經取代之芳基’譬如苯基，或視情況經取代之芳烷基，譬如苄基或苯乙基，其中此等含有芳基之部份基團，亦可被取代一至二次，取代基為齒素；羥基；經羥基取 5代之烧基’ Cl-1Q烧氧基，S(0)m烧基；胺基，單與雙取代之 C!-4烷胺基，譬如在NR4，R14，中；Cl4烷基或Cf3。適當情況是’ R·5為氫、Ci-4烷基、c2-4烯基、c2.4炔基或 NR4 尺丨 4 ’排除 SR5 為 SNR4 R! 4 ’ S(0)2 R5 為 S02 Η，及 S(0)R5 為 SOH之部份基團。 10 適當情況是，化為氫、（^-丨❹烷基、c3-7環烷基、雜環基、雜環基Ci-w烷基、芳基、芳基Cll()烷基 '雜芳基或雜芳基烷基，其中此等部份基團可視情況經取代。適當情況是，心為^—6烷基、芳基、芳基Cl_6烷基、雜環族、雜環基心―6烷基、雜芳基或雜芳基C12 6烷基；且其中 15 各此等部份基團可視情況經取代。 -線· 適當情況是，R8為氫、（^-4烷基、函基取代之Cl_4烷基、 C2-4烯基、C2-4炔基、（：3_7環烷基、C5-7環烯基、芳基、芳經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基^·4烷基、雜芳基、雜芳基^^烷基、雜環基、雜環基 Ch 烷基、（CR10R20)t〇R7、（CRl〇R2〇)tS(〇)mR7、（CRi〇R2〇)t_ 20仙柳)2117或（CRl〇R2〇)tNR4R丨4 ;且其中環烷基、環烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環族及雜環烷基部份基團可視情況經取代。適當情況是，t為具有1至3數值之整數。適當情況是’ ％為氫、（χζ)%、視情況經取代之C1M0烷 -16- 90. 11. 2,000 本紙張尺度迴用甲國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1331149 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（15 ) 基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基_c"烧基。適當情況是，R10與R2〇係獨立選自氯或CM烧基。適當情況是，R"為Cl.4院基、經齒基取代之q 4烧基、 C2-4烯基、c2.4块基、〇：3-7環烧基、c5-7環烯基、芳基、芳 5基Ch院基、雜芳基、雜芳基^燒基、雜環基雜環基 Cm 烷基、（CR10R2())t〇R7、（Q^R2‘ 麵(0)2化或（CR10R2〇)vNR4Ri4 ;且其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基部份基團可視情況經取代。 10 適當情況是’m為0或具有數值1或2之整數。適當情況是，&為視情況經取代之Ci iq烷基、C37環烷基、<：3_7環烷基烷基、芳基、芳基Ci i〇烷基、雜芳基Ci 烧基或雜環基C! _丨〇烷基部份基團，該部份基團係視情況獨立被取代一或多次，較佳為1至4次，取代基為烷基 15 '經_基取代之Ci-io烷基、C2M〇烯基、c2-10炔基、c3_7 環烷基、C：3·7環烷基Ci_1G烷基、C5_7環烯基、c5_7環烯基 Ci-io 烷基、鹵素、氰基、硝基、(CRioR^nOR^、（CR1〇R2())nSH (CRj 〇 R] 〇 )n S(0)m R7 (CRj 〇 R2 〇 )n NHS(0)2 R7 、（CRi 〇 R2 0 )n · NR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R丨 4、(CR丨 0R20)n-20 COKCi^oR^OC^KCRwR^C^OKCRioR^n-C(Z)NR4R14 '(CR^^o^NR^QZ)^ '(CR.o^o^NR^CC^o)-NR4RI4、（CR10R20)n〇C(Z)NR4R14、（CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14 4(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。較佳選用取代基係獨立選自齒素、烷基、羥基、烷氧基 -17- -----— — — — — —--裝--------訂· —----I--線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 ▼ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16 ) 、氰基、硝基、胺基或經齒基取代之烷基。更佳為自素或烷基。較佳％為視情況經取代之Cii()烷基、C37環烷基、q 7 環烷基烷基或芳基。更佳&為視情況經取代之Ci_i〇烷基或 5芳基。當化為視情況經取代之芳基時，此芳基較佳係在2-位置上經取代，或在2-、6-位置上經雙取代。適當情況是，η為0，或具有1至10數值之整數。適當情況是，X為R2、〇R2、S(0)mR2、（CH2)nN(R丨 0)S(O)mR2 、（CH2 )n N% 〇 )C(0)R2、（CH2 )n NR4 R】4 或(CH2 )n N(R2 )2。較佳 χ 10 為 0¾、（CH2 )n nr4 h 4 或(ch2 )n N(R2 )2。適當情況是’ R2係獨立選自氫、視情況經取代之Ci i〇烷基、視情況經取代之C：3 _7環烧基、視情況經取代之c3 _ 7環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基^ 1 0烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基 15 C!•丨〇烷基、視情況經取代之雜環族、視情況經取代之雜環基q _丨〇烷基部份基團，或R2為部份基團Xi (CRi 〇R2〇)q_ C(A! )(A2 )(A3)或 CA )(A2 )(A3 ” R2部份基團，氫除外’可視情況獨立被取代一或多次，較佳為1至4次’取代基為（：丨-1()烷基、經_基取代之Cl 1〇 20烷基、C2-丨〇稀基' C2-丨〇炔基、C3-7環院基、c3_7環院基C!-10烷基、C5_7環烯基、C5-7環烯基Cho烷基、鹵素、-c(0) 、氰基、硝S'CCI^oRWnOI^^CRwRWnSH'HoRWn-S(0)mR7、（CR10R20)nNR10S(O)2R7、（CRwR^nN^R"、 (CRI0R2〇)nCN ' (CR,〇R2〇)nS(0)2NR4R14 , (CR, 〇 R2 〇 )n-QZ)^ ' -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 I I I I I-----I! 1!訂·----I---線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 R7 五、發明說明（17 ) (CR1〇R2〇)nOC(Z)R6 '(CRjo^o^CCZPI^ ' (CRj 〇 R2 0 )n C(Z)NR4 Rj 4 ' (CRi〇R2〇)nNR1〇C(Z)R6 ' (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14 ' (CR]0R20)n C(=NOR6 )NR4 R, 4 ' (CRj 〇 R2 〇 )n OC(2)NR4 4 ' (CR10R20)n -o C(Z)NR4 Ri 4 或(CR! 〇 R2 〇 )n NR】〇 C(Z)OR7。 5 適當情況是，xl 為 N(Ri〇)、O、S(0)m4CR丨〇R20。適當情況是’ q為0或具有1至10數值之整數。適當情況是，A〗為視情況經取代之丨〇烷基。適當情況是，A2為視情況經取代之c1M()烷基。適當情況是’ A3為氫或為視情況經取代之Cl _丨〇烷基。 10 八丨、A2及AgQ-io烷基部份基團，可視情況獨立被取代一或多次’較佳為1至4次，取代基為鹵素，譬如氯、氟、溴或碘；經鹵基取代之C^-io烷基，譬如CF3或CHF2CF3 ; C2-i〇烯基、C2-丨0炔基、（：3-7環烷基、C3-7環烷基Cho烷基C5-7 環烯基、C5-7環烯基c丨-10烷基、（CR丨oR^nOI^、 15 (CR10R20)nSH、（CR10R20)nS(O)mR7、（CR10R20)nNHS(O)2R7、 (CR10R20)nNR4R14、（CR10R20)nCN、（CR10R20)nS(O)2NR4R14、 (CRioRioinQZ)!^ ' (CR^^o^OCCZ)!^ ' (C^ 〇 R2 〇 )n CCZpi^ > (CR10R20)nC(Z)NR4R14 > (CRjq^o^NR^QZ)!^ ' (CR10R20)n-NR10C(=NR10)NR4R14 ' (CR10R20)nOC(Z)NR4R14 > (CR10R20)n-20 〇 C(Z)NR4 & 4 或（CR! 0 R2 0 )n NRi 0 C(Z)OR7。 A,至八3中一或多個，較佳係被(CR^R^LOI^取代。更佳為風。較佳 C(Ai )(A2 )(A3)基團群為 CH(CH2 OH)2 或 c(ch3 )(ch2 oh)2、 X, (CR, 〇 R2 〇 )q CH(CH2 OH)2 或 X, (CR, 〇 R2 〇 )q C(CH3 )(ch2 oh)2。X, -19- ---— — — — — — — —--i I ! I I 丨訂· I----丨| ·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 90. 11. 2,0〇〇 1331149 五、發明說明（18 較佳為氧或氮。於本文中使用之"視情況經取代"，除非明確地定義否則係意謂一些基團，譬如鹵素，譬如氟、氣、溴或碘；羥基 ;經羥基取代之C!-丨〇烷基；Ci_1〇烷氧基，譬如甲氧基或 5乙氧基；經齒基取代之C丨·12〇烷氧基；s(o)m烷基，譬如甲硫基、甲基亞磺醯基或甲基磺醯基；_c⑼；^ R1 4，其中尺4，與1^4,各獨立為氫或C!_4烧基，譬如胺基或單或雙_ 取代c〗_4烷基，或其中尺4.^4,可和彼等所連接之氮一起環化，以形成5至7員環，其係視情況含有另一個雜原子選 10自0/N/s ; Cl-丨〇烷基、c3-7環烷基或C3_7環烷基c卜丨〇烷基，譬如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三-丁基等，或環丙基甲基；經鹵基取代之C丨-丨0烷基，譬如CF2CF2H4CF3 ;視情況經取代之芳基，譬如苯基，或視情況經取代之芳烷基，譬如下基或苯乙基，其中此等含有芳基之部份基團亦可 15被取代一至二次，取代基為齒素；羥基；經羥基取代之烷基，q _ 1 Q烧氧基，S(0)m烧基；胺基，單與雙取代之Cl 4烧胺基，譬如在NR4R14基團中；cw烷基或Cf3。適备藥學上可接文之鹽，係為熟諳此藝者所習知，且包括無機與有機酸之鹼性鹽，該酸譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烧績酸、乙烷亞續酸、醋酸、蘋果酸、酒2酸、檸樣酸、乳酸、草酸、號珀酸、反丁歸二酸、順丁婦二酸'苯甲酸、柳酸、苯基醋酸及苯乙醇酸。此外，式⑴化合物之藥學上可接受之鹽，亦可以藥學上可接受之陽離子形成’例如，若取代基包括幾基部份基團 -20 訂線 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 90. 11. 2,000 1331149

五、發明說明（19 15 時。適當藥學上可接受之陽離子係為熟諳此藝者所習知，且包括驗金屬、驗土金屬、銨及四級錢陽離子。 Tl_10烧基"或"垸基"或”炫基HO”術語，係於本文中用 =丨=碳原子之直鍵與分枝鍵基團，除非鏈長： =第r於甲基、乙基、正-丙基、異丙基、产、異丁基、第三丁基、正.戊基等。衣兀土阈係於本文中用以意謂環狀基團，較佳為至8個碳，包括但不限於環丙基、環戊基環己·、、、 %稀基詞係於本文中用以意謂環狀基團較佳為$ 基其等具有至少-個鍵結，包括但不限於環戊稀基 Ml基二Γί於本文中在所有存在處心“2_則固碳鏈基團，除非鏈長受其限制，其包括但 "芳基"一詞係於本文中用以意謂苯基 :料基”-⑽自或呈任何組合/譬:基雜芳綱,. 或雜方基燒基，，）係於本文中用以意謂5】〇員芳族土其中-或多個環含有_或多個雜原、：糸过，，譬如但不一、…J自:7/::Γ坐：基：°比咬、嘧咬、尿嘧咬、吟二唾吻:、十塞 -、也、嗔二唾、四„坐、三唾、哨唾、味唾或苯并咪本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（2】〇 X 297公爱

·n · >-0 -線 ί請先閱讀背面之ii意事項再填寫本頁) ，裝 ---------- 90. 11. 2,000 1331149 五、發明說明（20 15 20 工 0坐。 ^雜裱族”一詞（獨自或呈任何組合，譬如"雜環基烷基") 係於本文中用以意謂飽和或部份不飽和4_1〇員環系統其中-或多個環含有一或多個雜原子，選自包括N、〇、s或 s(0)m ’且„1為〇或具有i或2數值之整數；譬如但不限於如上，定義之雜芳基部份基團之飽和或部份飽和變型，譬如四氫比洛、四氫味喃、四氯咬畴、四氯嗔吩（包括硫部 f刀基團之氧化變型）、四氣0比口各、六氯吼0定、六氮吼呼、嗎福啉、硫代嗎福咻（包括硫部份基團之氧化變型）或咪唑〇定。 ”芳烷基，，或，，雜芳基烷基”或"雜環烷基"術語，係於本文中用以意謂如上文定義之C1.4烧基，經連接至芳基、雜芳基或雜環族部份基團，如亦於本文中定義者，除非另有指 yf> ° ’’亞磺醯基”一詞係於本文中用以意謂相應硫化物之氧化物s(o)，”硫基"一詞係指硫化物，而"磺醯基"一詞係指完全氧化之S(0)2部份基團。 70 "芳醯基"一詞係於本文中用以意謂c(0)Ar，其中&係如苯基、萘基或芳烷基衍生物，譬如上文所定義者，此種基團包括但不限於苄基與苯乙基。土 "烷醯基"一詞係於本文中用以意謂C(〇)C1_1〇烷基，其中院基係如上文定義》應明瞭的是，本發明之化合物可以立體異構物、區域異構物或非對映異構物存在。此等化合物可含有一或多個不訂線本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 x 2士公^) :!s 90. 11. 2,000 1331149 A7 五、發明說明（a ) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對稱碳原子，且可以外消旋與光學活性形式存在。所有此等化合物均包含车本發明.之範圍内。本發明化合物之舉例化合物，包括本文實施例之化合物或其藥學上可接受之鹽，及下列化合物。 2-甲硫基·4,8-二苯基·βΗ-η比咬并[2,3_d]喷咬_7·明 2-甲烧增酿基·4,8_二笨基_8H•吡咬并[2 3_d]嘧咬·7·酮 2-(2-二乙胺基·乙胺基)·4 8_二苯基_8Η啤啶并[2 3_幻嘧啶-7_酮 8-(2,6-二氣-苯基氟基_2·甲基-苯基)2_甲氧基_8Η吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟-苯基r乙氧基_4_(4·氟基j曱基苯基)·8Η_吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮 2-丁氧基-8_(2,6-二氟-苯基)_4_(4_氟基_2•甲基_苯基)_8H•吡啶并 [2,3-d]嘧啶·7-酮 8-(2,6-二氟-苯基)_木(4_氟基·2·甲基_苯基)2甲硫基_58二氫_6Η_ 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。式(〗)，(la)，（II)及（Ila)化合物可經由應用本文中所述之合成程序獲得》所提供之合成可應用於產生式⑴，(Ia)，⑼及(IIa) 化合物，其具有多種不同Ri、&、γ、χ及&基團，此等基團係採用經適當保護之選用取代基，進行反應，以達成與本文所概述反應之相容性《後續去保護作用，在此等情況中’則獲得具有一般性地揭示性質之化合物。雖然於本文中係顯示具有特定取代基之特定化學式，但其合成可應用於本文中之所有化學式及所有取代基。旦核已被建立’則其他式⑴，（Ia)，（π)及（Ha)化合物即可 90· 11. 2,000 __I I I I ___I I I I · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線 £ 1331149 A7 B7 五、發明說明（22 ) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製應用此項技藝中所習知關於官能基相互轉化之標準技術製成。例如：QCONT^R! 4係經由在使用或未使用催化金屬氰化物（例如NaCN)下，與HNT^Rh在CH3OH中加熱，得自 C02 CH3 ; 0C(0)R3係使用例如C1C(0)R3，在吡啶中得自〇H ; NR10-C(S)NR4R14係使用異硫氰酸烷酯或硫氰酸，得自nhr10 ;nr10c(o)or7係使用氯曱酸院酯，得自NHR10 ; NRloQCONhRM係經由以異氰酸酯，例如HN=C=0或 Rj 0N=C=O 處理，得自 NHR丨 0 ; NR丨 0C(O)R7 係經由以 ci-C(0)R7 在吡啶中處理’得自NHR10 ; C(=NR10)NR4R14係使用 H3NR3 + OAc-，經由在醇中加熱，得自c(NR4R14)SR3 ; C(NR4 Ri4 )SR_3係使用以-I，於惰性溶劑例如丙嗣中，得自 C(S)NR4R14 ; C(S)NR4R14 (其中 R4 或 r14 不為氫）係使用 HNR4 尺丨 4 ’ 得自 C(S)NH2 ; C(=NCN)-NR4 Ri 4 係使用 nh2 CN，經由在無水醇中加熱，得自CpNR^R丨4)-SR3，或者，經由以 BrCN 及 NaOEt 在 EtOH 中處理，得自 c(=NH)-NR4 R丨 4 ; NR丨〇 _ C(=NCN)SR8 係經由以（R8S)2C=NCN 處理，得自 nhrm ; NR! 0 S〇2 Rs係經由以ClS〇2 R_3處理，在0比咬中藉由加熱，得自NHR丨〇 ;他丨0(：(8队係經由以Lawesson氏試劑[2,4-雙(4-甲氧本基）-1，3,2,4- 一硫一填四圜·2,4·二硫化物]處理，得自服1 〇 C(0)R^ ’ NR! 〇 S〇2 CFS係使用三氟曱院續針與驗，得自 NHR^，其中& ,心，〇，心及r〗*均如本文式(!）中之定義。基團心與尺2之先質可為其他&與112基團，其可經由應用官能基相互轉化之標準技術相互轉化。例如，其中部份基團為經鹵基取代之C1M〇烷基，可經由與適當疊氮化物鹽反

請先閱讀背面 .之注項再填 }裝頁訂線 1331149 A7 B7 五、發明說明（23 ) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製應’而被轉化成其相應之C丨_丨〇院基Ns衍生物，然後若需要可使其還原成其相應之烷基NH2化合物，接著可使其與R7S(0)2X反應’其中X為鹵基（例如氣基），而產生其相應之C丨-丨〇烷基nhs(o)2r7化合物。或者’其中部份基團為經鹵基取代之Cl_1〇_烷基，可使其與胺R4RMNH反應，而產生其相應之Cli(r烷基化合物’或可與R7SH之鹼金屬鹽反應，而產生其相應之c丨烷基SR7t合物。用於經基與氮基之適當保護基’係為此項技藝中所習知，且描述於許多參考資料中，例如，有機合成上之保護基，Greene T W，Wiley-Interscience，紐約，1卯1。羥基保護基之適當實例，包括矽烷基醚類，譬如第三·丁基二甲基或第三·丁基二苯基，及烷基醚類，譬如藉由可變鏈結之烷基鏈 (CR丨0R20)n所連接之曱基。式⑴，（Ia)，（II)及（Ila)化合物之藥用酸加成鹽，可以已知方式獲得，例如，於適當溶劑存在下，將其以適當量酸處理。起始物質1-圖式I可得自市售之4,6·二羥基_2_甲基巯基嘧啶，藉已知文獻程序進行，譬如在Santi川等人，j.Heter〇cyd Chem· (1971)，料5·53中所指出者’其中係使用ρ〇α3與DMp。中間物2_圖式I係藉由兩種不同途徑製成。在第一種途徑中’二氣醛1-囫式I與芳基胺類，於NaH存在下，在DMS〇中偶合（Santiili 等人，j. Heterocycl· Chem.(丨971)，445_53)，獲得所要之化合物2_圊式I，伴隨著亞胺13-圓式I。經由以HC1水溶液，在THF中處理，使亞胺轉化成醛2_圖式I。1-圖式I轉化成2_

90. 11. 2,000 -----1!·裝 i I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·. -線·

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發明說明（24 請先閱讀背 -之注意事項再填寫本頁 =:’亦可使用三乙胺與所要之胺，於氣仿中，在室溫 :歷經^分鐘而達成。此反應對於—範圍產率)。對芳基胺類而言，為使反應完成， =及較長反應時間(24小時)係為必須的。當使用3或更夕虽里之胺時，驗之使用可以省略。其他適當驗，包括但吡啶、二異丙基乙胺或四氫吡咯，其亦可使用於適 *有機溶劑中’包括但不限於THF '乙醚或二氧陸園。於第二種途徑中’腈9·圖式“系以三個步驟製自醛1圊式1 (fannlh 等人 ’ j. Heterocycl Chem (1971)，445 53)。二氯骑 9_圖式【與 10芳基胺，於Ν^Η存在下，在DMSO中偶合，獲得所要之化合物10-圖式ί。其他適當驗，譬如吼咬、二異丙基乙胺或: ，亦可使用於適當有機溶劑中，譬如THF、DMp或二氧陸園。腈9_圖式-I之製造與用途，亦可參閱2〇〇1年3月2日提出申請之PCT/US01/06688，其揭示内容係以其全文併於本文 15 供參考。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製腈易於使用DIBAL，在二氣甲烷十，於室溫下還原田(肌1^1心等人，1]^(1.(：116111_(1998)，4365_4377)，而得所要之2_囫式I，伴隨著未經取代之亞胺13_圓式I(R=H)。使後者當場以 HC1水解成2-圖式I。其他還原劑，譬如氫化鋰鋁、阮尼沌 2〇或SnCl2，可使用於適當有機溶劑中，譬*THF、乙醚或二氧陸圜，以進行10-圓式I之轉化成2·圓式I。於Suzuki偶合條件下，使用鈀觸媒，譬如肆（三苯膦）鈀，使路2-圊式I偶合至芳基二經基侧院，而得良好至優越產率之3·圊式I。或者，2_圊式I之雙芳基偶合反應，可使用芳 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（25 ) 基或雜芳基有機辞、有機銅、有機錫或其他已知之有機金屬試劑進行，以獲得雙芳基交又偶合產物，譬如3-圖式1[ 參閱，例如 Solberg, J. ; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68]。置換2-圖式.1中之氯，亦可使用氮親核劑[相關胺化 5 作用，參閱美國專利3,631,045與3,910,913]、硫親核劑[參閱 Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 1703-17〇5]、氧親核劑或院基親核劑達成。然後，藉由三種程序之一，使3-圖式I轉化成吡啶并嘧啶嗣5-圖式I。第一種程序係使用Wittig反應，如由Homer-10 Emmons所修正者，使3-圖式I轉化成4-圖式I。在此反應中，係將醛3-圖式I以適當填亞烷基化合物，譬如膦酸基醋酸三乙酯或二乙基膦酸基醋酸曱酯處理，而得烯烴中間物4-圖式I。此反應係於回流下，在適當鹼中，譬如氫化鈉、曱醇鈉或氫氧化鈉，及於適當有機溶劑譬如乙醚、二氧陸圜 15 或乙醇中進行。3-圖式I之轉化成4-圖式I，亦可使用Peterson 烯化反應或醛醇系烯化反應進行，其係利用醋酸酐、丙二酸及其單烷基酯類或醋酸乙酯。 4-圖式I，在甲苯中，於220°C下，在密封管内加熱(Matyus 等人，雜環（1985),2057-64)，接著移除溶劑，獲得所要之產物 20 5-圖式I。此反應可於適當鹼存在下，譬如DBU或二異丙基乙胺、吡啶、鋰雙(三甲基矽烷基)胺或LDA，並在適當有機溶劑譬如有機烴、甲酚、二氧陸圜、DMF、吡啶或二甲苯中操作。第二種程序係使用經Still修正之Horner-Emmons反應（Still等 -27- ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

I 言

X s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（26 ) 人，Tetrahedron Lett. (1983), 4405-8 ; jac0bsen 等人，Te触edr〇n 4323-34)，以產生所要產物孓圖式丨與反式異構物4_圖式z之混合物。分離反式異構物4-圓式I，並如上述，經由在甲苯中，於密封管内，加熱至22〇。(： ’而轉化成所要之產物5_圖式j。 5第二種程序涉及3-圖式1之乙醯化，接著為分子内醛醇縮合，藉由乙醯基化劑（譬如醋酸酐、氣化乙醯、烯酮）及適當鹼（譬如吡啶、二異丙基乙胺或四氫吡咯）促進，以極良好產率，產生5-圖式I。當R3為視情況經取代之芳基或雜芳基時，第二種程序為最適宜。當&為芳烷基或雜芳基烷基 10取代基時，並不明瞭此反應將會形成式（IV)之關鍵中間物，如下文所示，其可視情況被分離。式（IV)化合物較佳係未被分離，但進一步與鹼反應，或使用熱，會環化成5_圖式-I。對於所有其他R3部份基團，應利用第一種與第二種程序。 15 硫化物5-圖式1之氧化成砜卜圖式I，係使用間-氣過氧笨甲酸(mCPBA)進行，以高產率及純度獲得。供此處使用之適當氧化方法，包括使用一或二當量之間氯過氧苯甲酸 (mCPBA)或〇xone®，而得無論是亞砜或砜類。此硫化物之氧化成亞艰或砜類，亦可藉由〇s〇4及催化用之三級胺N_氧化 20物、過氧化氫、其他過酸類、氧、臭氧、有機過氧化物、高短酸鉀與鋅、過硫酸鉀及次氣酸鈉達成。艰類6-圓式I之置換成最後產物7_囷式，經常以過量胺 ’在N-甲基四氫吡〇各中達成（Barvian等人，j Med Chem (2〇〇〇)， 4606-4-616)。廣範圍一級胺類係以優越產率進行此反應。在 _____-28-_ 本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 --------------Μ------------------------------------------- (請先Mlt背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 A7 B7 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（27 ) 一些情況中（在ο-置換或磺醯胺形成中），親核劑之陰離子係以鹼（經常是氫化鈉）在二甲基甲醯胺中製成，然後添加至砜中。此等反應之產率通常很低。同樣地，於本文中化合物之相關砜類與亞砜類，其中X為SO_烷基或s〇2•烷基，於文獻上已經報告係被極多種親核劑置換。因此，本文之化合物其中X為院基ί風或亞ί風之類似物，可被一級與二級烷基胺類置換，而無需其他鹼催化，較佳係於極性非質子性溶劑中，譬如但不限於Ν_甲基四氫吡咯_2_酮，及在不同溫度下進行，依胺之親核性而定。例如，式⑴化合物之砜類似物，以乙醇胺，在抓作中之置換，係於65ι下，在30分鐘内發生，而較受阻之胺，譬如參（羥甲基)·胺基甲烷，可能需要高溫及延長反應時間（80〇c ,歷經Μ小時反應時間）。此砜亦可以經取代之芳基胺或雜芳基胺，在高溫下置換，有時需要以氫化納或其他適當驗，在DMS〇中形成芳基或雜芳基胺陰離子。此外，式⑴化合物之亞砜類似物，可容易地以芳基或雜芳基胺類之鋁鹽置換，按以前在專利文獻中所述之方式進行(w〇 99/32^)。同樣地，式⑴與 (la)之砜與亞砜類似物，可以芳基或雜芳基或烷基硫醇，或烷基或芳基或雜芳基醇置換。例如，含有颯作為χ取代基之(I)類：物，可以烷醇鈉在醇中置換，或者，反應性烷氧化物或笨氧化物親核劑，可自醇或盼，以適當驗，譬如鈉 NaH或鈉雙二甲基矽烷基胺，於極性非質子性溶劑譬如 DMSO中產生’或以不含溶劑之反應操作。同樣地，與式⑴ 及⑽有關聯之㈣，例如可以碳親_，# 院基 x 297公釐） --------------裝i ------訂· --------線 (請先閱讀背面冬注意事項再填寫本頁) 90. 11. 2,0〇〇

1331149 1 I A7 五、發明說明（28 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Grignard試劑’或相關有機金屬，譬如有機鋰、鋅、錫或硼置換。在一些情況中，此等反應可能需要過渡金屬催化作用，譬如使用Pd或Ni觸媒。相關2-嘧啶砜類之置換，以氱根、丙二酸根陰離子、未經活化之烯醇根或雜環族c親核 5基團，譬如卜甲基咪唑陰離子，經由以NaH或其他適當鹼 ’在THF中產生陰離子，亦有先例（參閱，例如⑶咖 Pharm Bull· 1987, 49<72-4976)。例如，式⑴與（Ia)化合物，其中 χ 為烧基石風之類似物，可以1_甲基〇米。坐之陰離子置換，其係經由以正·丁基鋰，在譬如THF之溶劑中，於約_?〇。之溫度 10下，處理丨·曱基咪唑而產生，獲得在咪唑C-2上經取代之c_ 'J完基化產物。對本文之目的而言，式⑴，（Ia)，（II)及(IIa)化合物，其中χ為 &或NHS(0)mR2 ’可經由使用如在式(1)與(Ia)中定義之適當 "X”官能基’置換砜，而得自6_圓式I化合物。為獲得式 15⑴，Ο3)，（H)及（IIa)化合物’其中X為S(0)mR2，且R2不為甲基 ’則藉由硫醇(¾ SH)置換相應化合物&圖式I上之艰，然後 ’若需要則接著以適當氧化劑’譬如MCPBA或KMn〇4，進行氧化。供此處使用之適當氧化方法，包括使用氧化劑，譬如一或二當量之間·氣過氧苯甲酸或〇x〇ne®，而得無論是 20亞砜或砜。此硫化物之氧化成砜，亦可藉由0s04及催化用之二級胺N-氧化物達成。供硫化物氧化之其他方法，包括使用過氧化氫、其他過酸類 '氧、臭氧、有機過氧化物、高錳酸鉀與鋅、過硫酸鉀及次氣酸鈉。 8-圓式I亦可經由將反式醋4-圓式I ’在醇中，於相應烧醇 ------30- 本·紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公茇） --------------裝— ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·- •線 -ϋ t> 1 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（29 ) 鈉存在下，加熱而製成。此反應之產率，對一級醇類而言極高，但對二級醇類需要較長反應時間。烷醇鈉可容易地製自相應醇與鹼，譬如鈉或氫化鈉。反式酯4_圖式I以SmI2之還原作用，獲得經還原之類似物圖式I此還原作用亦可於其他還原劑存在下達成，壁如氫氣，鋰在液態氨中，鎂或硼氫化鈉在適當有機溶劑中 ’譬如THF、乙醇或乙醚。酯11-圖式I之環化作用，可利用甲醇鈉在甲醇中達成，獲得經還原之類似物12•圖式j。其他有機鹼，譬如鈉、乙醇鈉或TEA，可使用於適當有機溶劑中，譬如曱醇、乙醇或一氧陸園。產物12-圖式I，亦可經由將酯圖式^ _ ，有機溶劑譬如甲苯'二曱苯或異丙醇中加熱至⑼ 得。役

9〇· 11. 2,000 --— — — — —--I I--·1111---訂.！線 t請先閱讀背面y注意事項再填寫本頁) 1331149 A7 B7 五、發明說明（3〇

I. R3NH2, 0M », R3NH2.T

NaH. R3NK2, OMSO 或 CHC13, I Μ 13 ♦ o a R3

RIB(OH),. K,C03 \ Pd(P^ 二氧陸ffl,水 Ο R156. -----------------(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Sml》MeOH R3

甲篆220 C M-°· 0 R1 HN^N人〆

NaOR2. MeOH

NaOR2. MeOK mCPSA, CHClj M«OH. MeONa

oX •，線.

R2NH,. NMP 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製圓式: -32

S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（31 ) 本發明之另一方面係為新穎式(III)中間物

4 其中 R!為芳基或雜芳基環，該環係視情況經取代； R3為Cl-10烧基、C3-7¾烧基、C3-7¾烧基烧基、芳基、芳 10 基<：卜10烷基、雜芳基、雜芳基(：丨-1〇烷基、雜環族或雜環基C! M 〇烷基部份基團，該部份基團係視情況經取代 :及 Rj 2為烷基、芳基、雜芳基或芳烷基。本發明之另一方面係為新穎式(Ilia)中間物

R3 (ΠΙ) -__— — — — — I I I I I I - I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ij· 線經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 20 其中

Ri為部份基團YRa ; Y 為 C(Rb )(¾)、C(O)、N(Rd)、N(Rd )(：队)(¾)、氧、OC% )(¾) Ra為芳基或雜芳基環，該環係視情況經取代； -33- £ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 91331149 A7 五、發明說明（32 ) %

Rb為氲' CV2烷基' N】％、羥基 '硫基、Cl 2烷氧基、 S(〇)mC卜2院基；心為氫或q-2院基；為氫或Ck院基； 5爪為〇或具有1或2數值之整數；及 R3為CbM烷基、C3_7環烷基、C3.7環烷基烷基、芳基、芳基C丨·丨〇烷基、雜芳基、雜芳基Ci」〇烷基、雜環族或雜環基Chio烷基部份基團，該部份基團係視情況經取代 :及 10 Ri2為ci-ίο院基、芳基、雜芳基或芳院基。較佳情況是’下文式（III)與(IIIa)及(IV)與（IVa)化合物之取代基’係遵照本文最後式⑴或(11)化合物之取代基。本發明之另一方面係為新穎式(IV)中間物 --------------裝·！ (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ή. 15 R12-

(IV) -線. 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製其中R!、R·3及R! 2均如上文關於式(m)之定義 20 本發明之另一方面係為新穎式(IVa)中間物 R12—

-34-

S 本纸張尺度通用中國國豕標準（CNS)A4規格<210 X 297公爱） 90. 11. 2,000 1331149

5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（33 ) 其中Ri、R3及Ri 2均如上文關於式(ma)之定義本發明之另一方面係為新賴下式中間物 0 R1

其中尺1為_素、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基環；尺3為氫、烷基、c3 7環烷基、c3 7環烷基烷基、芳基 '芳基(：丨-10烧基、雜芳基、雜芳基c丨丨〇烷基' 雜環族或雜環基C! ^ 〇燒基部份基團，該部份基團係視情況經取代；其條件是當r3為氫時，則R|不為氣。較佳R!為鹵素，更佳為氯。較佳R〗為視情況經取代之芳基環。較佳R3為視情況經取代之Ci 1()烷基、C3_7環烷基、C3_7 環烷基烷基或芳基。較佳R3選用取代基係獨立選自Ci 10烷基、經齒基取代之 Ci-10烷基、c2-i〇烯基、c2.10炔基、c3_7環烷基、C3_7環烧基仁丨-丨〇烷基、C：5·7環烯基、（：5-7環·烯基q.丨〇烷基、鹵素、 (CR^^o^Ol^ > (CR10R20)nSH ^ (CR10R2〇)nS(0)mR7 ' (CR10R20)nNHS(O)2R7 ' (CR10R20)nNR4R14 . (CR10R2〇)nCN ' (CR10R20)nS(O)2NR4R14 '(CR10R20)nC(Z)R^ > (CR, 〇 R2 〇 )n OC(2)R^ -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 — — — — — — — — — —-------.----訂----!·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 A7 ____B7_ 五、發明說明（34 ) 、（CR丨〇 R2 〇 )n C(Z)0R6、（CR丨〇 R_2 0 )n C(Z)NR4 Ri 4、（CRi ο Ρ·2 〇 )n · NRl 〇 C(Z)R6 、（CR! o R_2 0 )n NRi 0 C(=NRi o )NR4 R! 4 ' (CRj 〇 R2 0 )n - OC(Z)NR4R14、（CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14 或（CR10R20)nNR10-C(Z)OR7。 5 更佳選用取代基係獨立選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、胺基或經幽基取代之烷基。舉例之式（V)化合物係包括但不限於： 4-氯基-2·甲硫基-6-苯基胺基-嘧啶-5-羧曱醛； 4-氣基-6-(2,6·二氣-苯基胺基)_2·甲硫基密。定-5-缓曱酸·; 10 4-氯基-6-(2-氣苯基胺基)-2-甲硫基-°¾咬·5·缓甲搭； 4_氯基-6-(2·氟苯基胺基)-2_甲硫基-喊η定·5_緩甲路； 4-孔基-6-(1-乙基-丙胺基)-2-曱硫基-罐η定-5·緩甲链； 4_氣基-6-異丙基胺基-2-甲硫基-鳴α定叛曱酿； 4-氣基-6-¾丙胺基-2-曱硫基-嘴咬-5-叛曱盤； I5 4_氣基_6·(環丙基甲基-胺基)_2·曱硫基密。定_5_叛甲酸； 2-甲硫基-4-苯基-6-苯基胺基·嘴η定-5-缓曱駿； 4-(2-氯本基)-6-(1-乙基-丙胺基)·2-甲硫基咬缓甲搭； 4-(2-氣本基)-6-(2-鼠苯基胺基)-2-甲硫基-喷咬_5_缓甲路； 4-(2-氟苯基)-6-(2-氣苯基胺基)-2·甲硫基-嘧啶士羧甲醛；及 2〇 4-(2-氟笨基)-6-異丙基胺基·2_甲疏基_嘧啶·5_羧甲醛。本發明之另一方面係為新穎下式中間物

_ ____- 36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS_)A4規格⑵〇x 297公爱） ----I-----II__· _ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •SJ· 線經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 90. 11. 2,000 1331149 « » A7 B7 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製五、發明說明（35 其中

Ri 為 YRa ; Y 為 ¢:(1^)(¾)、c(0) 'N(Rd) ' NCR^C^XRd)、氧、OC^XR^i)

Ra為芳基或雜芳基環，該環係視情況經取代；

Rb為風、C! · 2炫基、NR^；、經基、硫基、q - 2烧氧基、 S(〇)mCi-2院基；

Rc為氫或烷基；

Rd為氫或Cm烷基； m為0或具有1或2數值之整數；及 R·3為虱、C^o烧基、c：3·7環烧基、C：3·7環烧基燒基、芳基、务基Cho烧基、雜芳基、雜芳基c丨叫〇燒基、雜環族或雜環基q i 0院基部份基團，該部份基團係視情況經取代。較佳情況是’如上述，式（V)與(Va)化合物之取代基，係遵照本文最後式⑴與(II)化合物之取代基。舉例之式(Va)化合物，係包括但不限於： 4_胺基-6-(2-氟苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛； 4_環丙胺基_6-(2_氟苯基)_2_曱硫基密啶_5_羧甲曝； 4_(環丙基甲基-胺基)-6-(2-氟苯基>2-甲硫基-嘴。定_5_叛甲經. 4_(2,6-一氟-苯基胺基)-6-(2·氣苯基)-2-甲硫基-喷变幾甲酸. 4-(2-氟本基)-6-(2_氟苯基胺基)_2_曱硫基-痛咬-5·緣甲駿. 4·第二-丁基胺基-6-(2-氟苯基)-2-甲硫基-痛。定-5-竣甲路. 4-(4·氟基-2-甲基-苯基)-6·異丙基胺基_2_曱硫基_嘧交_5·緩甲酸. -37 ----— — — — — I! * — — — — — — I 訂---------線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（36 ) 4-環丙胺基-6-(4-氟基·2·甲基-苯基)_2-甲硫基咬_5_缓甲链； 4-(環丙基曱基-胺基)-6-(4-氟基·2-甲基_苯基)·2_甲硫基嘧啶_5_ 羧甲醛； 4-第二-丁基胺基-6-(4-氟基-2-甲基-笨基甲硫基嘧啶_5羧甲 5 醛； 4 4-胺基-6-(2-氟苯基)_2_甲硫基-喷咬_5_竣甲酸；戍 4_(2·氯苯基胺基)-2-甲硫基-6-苯氧基_喷咬·5_缓甲搭。 4-胺基-6-氣基-2-甲硫基密。定-5-緩甲酸：.； 4-第二-丁基胺基-6-氣基-2-甲硫基-嘴。定_5_缓曱路； 10 4-(2,6-一氟-笨基胺基)·6·(4-氟基-2-甲基-苯基)_2-甲硫基_嘧啶_5_ 羧甲醛；及 4-(1-乙基丙胺基)-6-(4-氟基_2_甲基·苯基)·2·甲硫基嘧啶-5•羧甲酸。本發明之另一方面係為新穎式(VI)中間物 15

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 — III---I-----· I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線其中 =如上文關於式(1)化合物之定義’且&為視情況經取代之芳基或雜芳基部份基團，如關於式(1)化合物之定義。本發明之另一方面係為新穎式(VIa)中間物 -38· 本纸張尺度適用47國國家標準（CNS)A4規始 ---v^iv ^ C.^1 Ά'Α ) 90. 11. 2,000 1331149 V » A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9〇· 11. 2,000 五、發明說明（37 )

5其中 R!係如上文關於式（II)化合物之定義，且r3為視情況經取 I 代之芳基或雜芳基部份基團，如關於式(II)化合物之定義。治療方法式(I)與(la)化合物或其藥學上可接受之鹽，可用於製造藥 10劑’以預防或治療處理人類或其他哺乳動物中之任何疾病 - 狀態’ έ玄疾病狀態係藉由此種嗔乳動物之細胞，馨如彳曰不限於單細胞及/或巨喔細胞，因過量或未經調節之細胞活素產生而被加重或造成。就本文之目的而言’式⑴與(la)化合物將全部被稱為式(1) 15 化合物，除非另有指出。 . 式⑴化合物能夠抑制預發炎細胞活素，譬如IL_i、IL_6、 IL-8及TNF，且因此可用於治療。ΙΜ、l_6、IL-8及_會衫嚮極多種細胞與組織’且此等細胞活素以及其他白血球衍生之細胞活素，係為極多種疾病狀態與症狀之重要且關 20鍵炎性介體。此等預發炎細胞活素之抑制，有利於控制、降低及減輕許多此等疾病狀態。因此，本發明係提供一種治療細胞活素所媒介疾病之方法，其包括投予有效細胞活素干擾量之式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽。 _____ -39- 本紙5^尺1適用中國國家標準（CNS)A4規格（2W x 297公；^ ---- ---------!·裝 i — — — — 訂------I--線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 1331149 五、發明說明（38 式(1)化合物能夠抑制可誘發之預發炎蛋白質，譬如C〇x_2 ，亦被稱為許多其他名稱，譬如前列腺素内向過氧化物人此可用於治療。環氧化酶(C〇)途徑：此專預發火月曰質介體，係藉由可誘發之c〇x_2酶產生 m此等衍生自花生四稀酸之產物（譬如前列腺素）之 C0X-2之▲調⑪’會影嚮極多種細胞與組織，其係為極多種疾病狀態與症狀之重要且關鍵炎性介體。⑽]之會受式(I)化合物所影嚮。c〇x_2之此種選擇性抑制，可減輕或免除與COX]抑制有關聯之潰癌生成之傾向，於是抑護:用所必須之前列腺素。因此，此等預發炎介 = 控制、降低及減輕許多此等疾病狀態。最值仔庄思的疋，此等炎性介體，特別是前列腺素，係與疼痛有關聯’譬如在疼痛受體或水腫之敏化作用上。因此 ’此疼痛處理方面，係包括治療神經與肌肉疼痛、頭痛、癌症疼痛及關節炎疼痛。式（1)化合物或其藥學上可接受之鹽，可在人類或其他哺乳動*中，藉由抑制COX-2酶之合成’用於預防或治療。因此，本發明係提供一種抑制c〇X2合成之方法其包括投=有效量之式(!）化合物或其藥學上可接受之鹽。本發明亦&供-種在人類或其他哺乳動物中藉由㈣c〇x_2酶合成以預防治療之方法。特定言之，式（I)化合物或其藥學上可接受之踐可在人哺乳動物中，用於預防或治療任何疾：狀態，其係因猎由此種哺乳動物之細胞’譬如但不限於單細胞及/ 寫本頁訂 90. 11. 2,000 1331149 Α7 Β7 五、發明說明（39 15 經濟部智慧財產局員消 ί η 社印製或巨嗟細胞之過量或未經調節之il.1ILMl錢產生，而被加重或造成。因此於另方面纟發明係關於一種在有需要之哺乳動物中抑制1Η產生之方法，其包括對該哺㈣物投予有效量之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽。有許多疾病狀態，其中過量或未經調節之Μ產生，係與加重及/或造成該疾病有關聯。其包括風濕性關節炎、骨關節炎、腦膜炎 '絕血性與出血性中風、神經外傷/密閉頭部傷害、中風、内毒血症及/或毒性休克徵候霧，立他急性或慢性炎性疾病狀態，譬如因内毒素或炎性腸疾病所引致之炎性反應、結核病、動脈粥瘤硬化、肌肉退化' 多發性硬化 '惡病質、骨質耗損、牛皮癖關節炎、賴透氏徵候簇、痛風、外傷性關節炎、風疹關節炎及急性滑膜炎。最近之㈣’亦” w活性與糖尿病、姨^^細胞疾病及阿耳滋海默氏疾病有關聯。利用CSAID以治療CSBP所媒介之疾病狀態，可包括但不限於神經變性疾病，譬如阿耳滋海默氏疾病（如上述）、巴金生氏病及多發性硬化等。 ;另方面，本發明係關於一種在有需要之哺乳動物中抑制TNF產生之方法，其包括對該哺乳動物投予有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。過量或未經調節之_產生，係與媒介或加重多種疾病有關聯，包括風濕性關節炎、風濕性脊椎炎 '骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎症狀、敗血病、敗血性休克、 — — — — — III —__ 1· .1 — I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· .線. -I I I - · - - 41 - 本紙張尺度適用t國國家x 297公^ ---------- 90. 11. 2,000 1331149

五、發明說明（4〇經濟部智慧財產局員工消费合作社印製内毋素休克、革蘭陰性敗血病、毒性休克徵候簇、成人吸困難徵候簇、慢性肺炎疾病與慢性阻塞肺病、矽土沈著病、肺肉瘤病、骨質耗損疾病（譬如骨質疏鬆症），心臟者腦部及腎再灌注傷害，移植對宿主反應、同種移植排斥， 5由於譬如流行性感冒之感染所致之熱病與肌痛，腦部感毕，包括腦炎（包括HIV所引致之形式）、腦型瘧 '腦膜炎了絕血性與出血性中風，感染或惡性之續發惡病質，後=免疫不全徵候簇（AIDS)之續發惡病質，AIDS、相關複徵）、瘢瘤形成、瘢痕組織形成、炎性腸疾病、克隆氏 10病、潰瘍性結腸炎及熱病。式⑴化合物亦可用於治療病毒感染，其中此種病毒對於藉由TNF之向上調節很敏感，或將誘使_於活體内產生。意欲供此處治療之病毒，係為由於感染之結果而產生_ 者’或對於抑制作用很敏感者，譬如直接或間接藉由會抑 15制_之式⑴化合物以降低複製。此種病毒包括但不限於 HIV-1、HIV-2與HIV-3、巨細胞病毒(CMV)、流行性感冒、腺病毒，及疱疹群病毒，譬如但不限於帶狀疱疹與單純疱疹。因此，於另一方面，本發明係關於一種治療患有人類免疫不全病毒(HIV)之哺乳動物之方法，其包括對此種哺乳動 2〇物投予有效TNF抑制量之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽。亦已明瞭的是’ IL-6與IL-8係在鼻病毒(HRV)感染期間產生，且會助長一般感冒之發病，及使與HRV感染有關聯之氣喘惡化（Turner 等人（I"8)，Clin. Infec. Dis·，第 26 卷，第 840 頁； _ -42 - 本纸張尺度遇用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9〇· 11. 2,0〇〇裝--------訂---------線 (锖先閱讀背面之注意亊項再填寫本頁) 1331149 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（41 ) Teren 等人（1997)，AmJRespirCritCareMed,第 155 卷，第 1362 頁； Grunberg 等人（1997), Am J Respir Crit Care Med, 156 : 609，及 Zhu 等人，J Clin Invest (l"6), 97 : 421)。亦已於活體外証實以HRV感染肺上皮細胞，會造成產生IL-6與IL-8 (Subauste等人，J. Clin. 5 Invest. 1995, 96 : 549)。上皮細胞係表示HRV感染之主要位置。因此，本發明之另一方面係為一種治療方法，以減少與鼻病毒感染有關聯之發炎，未必對病毒本身有直接作用。式（I)化合物亦可在需要抑制TNF產生之人類以外之哺乳動物中，結合獸醫治療。關於以治療方式或以預防方式， 10 在動物中治療TNF所媒介之疾病，係包括譬如上文所指出之疾病狀態，但特別是病毒感染。此種病毒之實例包括但不限於慢病毒感染，譬如馬傳染性貧血病毒、山羊關節炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒或梅迪病毒，或反轉錄酶病毒感染，譬如但不限於貓免疫不全病毒（FIV)、牛免疫不全病毒 15 或犬免疫不全病毒，或其他反轉錄酶病毒感染。式⑴化合物亦可以局部方式用於治療或預防因過度細胞活素產生所媒介或加重之局部疾病狀態，譬如個別因IL-1 或TNF所發生，譬如發炎之關節、濕疹、牛皮癬及其他炎性皮膚狀態，譬如晒斑；炎性眼睛症狀，包括結合膜炎； 20 發熱、疼痛及其他與發炎有關聯之症狀。齒周膜疾病亦已經以局部方式及系統方式發生在細胞活素產生中。因此，在此種經口疾病譬如齒齦炎與齒周膜炎中，利用式（I)化合物以控制與細胞活素產生有關聯之發炎，係為本發明之另一方面。 -43- ------- -----I I · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •I15J> - --線

E 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149

式⑴化合物亦已被言正實會抑制IL_8(間自血球活素_8，之產生。因此’於另-方面，本發明係關於—種在有需要之哺乳動物中抑制IL-8產生之方沐甘—n ^ _ 座生之方法，其包括對該哺乳動物技予有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。有許多疾病狀態，其中過量或未經調節之^產生㈣加重及/或造成該疾病有關聯。此等疾病之特徵為大量^ 中性白血球浸入，譬如牛皮癖、炎性腸疾病、氣喘，心^ 、腦部及腎再灌注傷害’成人呼吸困難徵候鎮、血栓形成及絲球體性腎炎。所有此等疾病均與增加之IL8產生有關聯’其係負責嗜中性白血球之向化至炎性位置。盘其他炎性細胞活素（11^，1^及几_6)對照，IL_8具有促進嗜;性白血球向化性與活化作用之獨特性質。因此，抑制IL8產生，會導致直接減少嗜中性白血球浸入。. 15 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製式（I)化合物係足以抑制細胞活素（特別是IL1，IL_6, IL 8或 TNF )產生之量投予，以致其係被向下調節至正常含量，或在一些情況中’係至正常以下含量，以改善或預防該疾病狀態。IL-l，IL-6，IL-8或TNF之異常含量，例如就本發明而論，係構成：（I)自由態（未經細胞結合口!^，IL_6, IL_8或_之含3：，係大於或等於每毫升1微微克；⑻任何與IL1，几_ 6，IL-8或TNF結合之細胞；或(m)高於基礎含量2IL_i，il_6，il_ 8或TNF mRNA存在於細胞或組織中，於其中係個別產生 1，IL-6, IL-8 或 TNF。式⑴化合物為細胞活素（特別是IL_1，IL_6, IL_8及之抑制劑，其發現係基於在本文中所述之活體外檢測中，式⑴ -44- 90. 11. 2,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1331149 A7 B7 五、發明說明（43 ) — 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物對於產生IL-1、IL-8及TNF之作用。於本文中使用之"抑制IL-1 (IL-6, IL-8或TNF)產生，，一詞，係指： a) 降低細胞活素（IL-1，IL-6, IL-8或TNF)在人類中之過度活體内含1，至正常或正常以下含量，其方式是抑制細胞活素被所有細胞（包括但不限於單細胞或巨嗟細胞）之釋出； b) 在基因組含量下，向下調節細胞活素 TNF)在人類中之過度活體内含量，至正常或正常以下含量； c) 藉由抑制細胞活素(IU，il-6, il-8或TNF)之直接合成作為轉譯後事件，向下調節；或 d) 在轉譯含量下，向下調節細胞活素在人類中之過度活體内含量，至正常或正常以下含量。於本文中使用之"TNF所媒介之疾病或疾病狀態” 一詞係，其中TNF扮演-項角色之任何與所有疾病狀態，無論是藉由產生TNF本身，或藉由造成另—種單細胞活素被釋出’譬如但不限於IL-卜ILm8…種疾病狀態，其中例如U為主要成份’且其產生或作用係被加重或分泌，以回應TNF ’因此，其係被認^藉由跡所媒介之疾病。於本文中使用之，，細胞活素"一詞，係指任何被分泌之多狀’其會影嚮細胞之功能，且為_種分子，其會在免疫、炎性或造血回應中調制細胞間之交互作用。細胞活素包括 ::限於單細胞活素與淋巴細胞活素，而不管該細胞是否 ΐίΐί °例如’單細胞活素通常係被指為被單核細胞（巫細胞及/或單細胞)產生與分泌。但是，許多其他 -45- 匕紙張尺度適用中國國家標準（CNb)A4規格（2lG x 297公楚- — II--11 I------裝 i I ί靖先閲讀背面之注*事項再填寫本頁) *SJ· --線·

S 90. 11- 2,000 1331149 Α7 Β7 五、發明說明（44 ) 細胞亦會產生單細胞活素，譬如天然殺傷細胞、成纖維細胞、嗜鹼細胞、嗜中性白血球、内皮細胞、腦部星形細胞、骨髓基質細胞、表皮角質細胞及〜淋巴細胞。淋巴細胞活素通常係被指為被淋巴細胞產生。細胞活素之實例包括 5但不限於間白血球活素-、間白血球活素_6(il_6) '間白血球活素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子_α(ΤΝρ_α)及腫瘤壞死因子yS (TNF-石）。於本文中使用之"細胞活素干擾"或"細胞活素抑制量"術語，係指有效量之式⑴化合物，當給予病人以預防或治療 10因過量或未經調節之細胞活素產生而被加重或造成之=病狀態時，其將造成降低細胞活素之活體内含量，至正常哎正常以下含量。 — 於本文中使用時，在"抑制細胞活素，以用於治療减染之人類"措辭中所指之細胞活素，係為與下列有關聯之 15細胞活素，⑻Τ細胞活化作用之引發及/或維持，及/或經活化Τ細胞所媒介之HIV基因表現及/或複製’及/或⑼ 與任何細胞活素所媒介疾病有關聯之問題.，譬如惡病質或肌肉退化。 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -·裝--------訂. -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因TNF- /5 (亦稱為淋巴細胞毒素）與__ α (亦稱為惡病質毒素）具有密切結構同質性，且由於各會引致類似^物回應，並結合至相同細胞受體’故與_•点兩者均會被本發明化合物抑制，因此於本文係被總稱為,ΙΤΝρ"，除^另有明確地記述。 ' map激酶族群之成員，或者稱為CSBp、卩別或狀，已獨 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐）

< S 'J 90· 11. 2,000 1331149 五、發明說明（45 立地被數個實驗室確認。此新穎蛋白質激酶經由雙重磷醯化之活化作用，已在藉由廣範圍刺激（譬如物理化學壓力）之刺激時，於不同細胞系統中發現，並以脂多醣或預發炎細胞活素，譬如間白血球活素_丨與腫瘤壞死因子治療。本發明之細胞活素生物合成抑制劑，式(I)化合物，已被測定為CSBP/p38/RK激酶活性之有效且選擇性抑制劑。此等抑制劑有助於決定涉及炎性回應之發出訊息途徑。特別是，第 -次可將明相息轉導途徑規定為脂多醣在巨嗟胞活素生產中之作用。除了已指出之疾病以外，中風、神經外傷、心臟與腎再灌注傷害、性心衰竭、冠狀動脈分f移植(C細)手術、慢性腎衰竭、血管生成及相關過程的譬，癌症、血检形成、絲球體性腎炎、糖尿病與姨々細 =多發性硬化、肌肉退化、濕療、牛皮癣、晒斑及結合膜义之治療，亦包含在内。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製線描^纪將⑽抑制劑在許多動物模式中測試消炎活性》、式系摘㈣擇為對環氧化酶抑㈣相 ==胞活素抑制劑之獨特活性。此等抑制劑在許多； =内研究中顯示顯著活性。最值得注意的二 = 之產？？式中之有效性，及在内毒素休克模式‘ 後述研究中，於瓣之血槳含量上之降低。亦極為重要的是，之死亡率有關聯仆人榀y知Μ 、大白取月0兒長骨器官培養系統中， ::物：抑制骨質耗損上之有效性，_

Arthritis Rheum. 31 : H06 1419 · a 咕 ’（卿） H06-1412, Badger# Λ, (,989) Cir, Shock 27> 51- I__________ - 47 . 本纸張尺度適用中國國家標準（5^)A4規格咖x撕公爱 n. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（46 61 ; Votta 等人，（1994) in vitro. Bonel5, 533-538 ; Lee 等人，（1993). B Ann. Ν· Y. Acad. Sci. 696, 149-170。具有不適當血管原成份之慢性疾病，係為各種眼睛新血官形成，譬如糖尿病患者之視網膜病與斑點變性。具有過 5度或增加之血管分佈增生之其他慢性疾病，係為腫瘤生長與轉移、動脈粥瘤硬化及某些關節炎症狀。因此，CSBp激酶抑制劑，在阻斷此等疾病狀態之血管原成份上，將有利用性。

I 於本文中使用之血管分佈不適當血管生成之過度或增加 1〇之增生"一詞，係包括但不限於其特徵為血管瘤之疾病，及眼部疾病。於本文中使用之不適當血管生成”一詞，係包括但不限於其特徵為泡囊增生且伴隨著組織增生之疾病，譬如發生於癌症、轉移、關節炎及動脈粥瘤硬化之中者。線 15因此，本發明係提供一種在有需要之哺乳動物，較佳為人類中，治療㈣激酶所媒介疾病之方法，其包括對該喃乳動物投予有效量之式⑴化合物或其藥學上可接受之睦' 為在治療令利用式(1)化合物或其藥學上可接孤 =係根據標準醫藥實務’將其調配成醫藥。二 20本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含有㈣合物，及藥學上可接受之載劑:稀：無，性量之式之imr上可接受之趣’及摻入此種化合物投藥，例如K /、技樂之任何途徑服以局。Ρ方式、以非經腸方式或藉吸入。 1---------- 本纸張尺度適用中國國家^_(⑽Μ4規格⑽χ 297公爱- 90- 11. 2,0〇〇

五、發明說明（47 ) 15 : = 劑量形式投藥，其係經由將式(1)化合 “ 载劑’根據習用程序合併而製成。式（I)化合和::可併用已知之第二種具治療活性化合物，以習用劑量等程序可涉及按適當方式將諸成份混合、粒化及 a 1/合解’成1為所要之製劑。應明瞭的是，藥學上可接旦劑或！釋劑之形式與特性，係由欲將其合併之活性 =，杈藥途徑及其他習知變數所主導。載劑必須是" i又的，其思義是可與此配方之其他成份相容，會有害於其接受者。 + 所抓用之醫藥載劑，可為例如無論是固體或液體。舉例 :固體載劑為乳糖、白陶土、蔗糖'滑石、明膠、璦脂、盔二將阿5伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。舉例之液體載劑水、化生油、撖欖油、水等。同樣地，載劑或稀釋劑 I包括此項技藝習知之時間延遲物質，譬如單硬脂酸甘油酯或,硬脂酸甘油酯，單獨或伴隨著蠟，可才木用極多種醫藥形式。因此，若使用固體載劑，則可將製劑壓片’以粉末或丸粒形式置於硬明膠膠囊中，或里錠劑或糖錠形式。固體载劑之量係廣泛地改變，但較佳係從f25毫克至約1克。當使用液體載劑時，製劑係呈糖漿 '軟㈣㈣ '無+菌可注射液體（譬如安瓶劑或非水性液體懸浮液）形式。 /式⑴化合物.可以局部方式投藥，意即藉由㈣統投藥。运包括將式①化合物以外部方式塗敷至表皮或面頰腔，及將此種化合物滴注於耳朵、眼睛及鼻子中，以致此化合物 — — — — — — — — III — — ^ i — — — — — — — — — —---^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -49 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格撕） 9〇· 11. 2,000 1331149 A7 B7 15 經濟部智慧財產局員工消費合 h 社印製五、發明說明（48 ) 不會顯著地進入血流中。對照上而言，系統投藥係指口腔、靜脈内、腹膜腔内及肌内投藥。適合局部投藥之配方，包括適合穿透經過皮膚至發炎位置之液體或半液體製劑，譬如擦劑、洗劑、乳膏、軟膏或糊劑，及適合投予眼睛、耳朵或鼻子之滴劑。對局部投藥而言，活性成份可佔配方重量之〇·_%至1〇% w/w，例如i %至2%。但是，其可佔配方之多達10% w/w，但較佳係钻低於5%w/w，更佳為0.1%至丨％…〜。根據本發明之洗劑，包括適合塗敷至皮膚或眼睛者。眼睛洗劑可包括無菌水溶液，視情況含有殺菌劑，且可藉由類似製備滴劑之方法製成。用於塗敷至皮膚之洗劑或擦劑 ’亦可包含一種加快乾燥並冷卻皮膚之藥劑，譬如乙醇或丙酮，及/或潤濕劑，譬如甘油，或油類，譬如蓖麻油花生油。根據本發明之乳膏、軟膏或糊劑，係為供外部塗敷之活性成份之半固體配方。其可經由將呈細分或粉末形式之活，成份，單獨或在水性或非水性流體之溶液或懸浮液中，错助於適當機械，與油膩或不油腻基料混合而製成。此基料可包括煙類，譬如硬質、軟f或液態石壞，甘油、_ 、金屬皂；黏漿劑；天然來源之油，譬如杏仁、玉米、花生、！麻或撖欖油；羊毛㈣其衍生物，或脂肪酸，蓉二 :脂酸或油酸’以及醇，譬如丙二醇或巨凝膠。此配方可適當表面活性劑，#如陰離子性、陽離子性或非離子性界面活性劑，譬如花楸聚㈣或其聚氧化乙稀衍生 --II---訂-- ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

90. 11. 2,000 ^^1149 五、發明說明（49 ) 物馨=:土然膠質、纖維素衍生物’或無機物質入其中。夕石，及其他成份，譬如羊毛脂，亦可加 0 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製，:之滴劑可包括無菌水性或油性溶液或懸浮液並可經由使活性成份溶解於殺細菌及/或殺真菌劑及, f任何其他適當防腐劑且較佳係包含表面活 =液中而製？。然後，可藉過遽，使所形成之溶液；；水移至適谷接著密封及藉由進行 =下半小時而滅菌。或者，此溶液可藉過遽作技術，轉移至容器。適合加入滴劑中之殺細菌與杈f菌劑之實例，係'為苯硝酸果或苯醋酸汞_2%)、氯化爷烧氧録_%)及醋酸洗必太_%)。用於製備油性溶液之適當溶劑，包括甘油、稀醇及丙二醇。式（I)化合物可以非經勝方式投藥，意即藉由靜脈内、肌内、^下、鼻内、直腸内、陰道内或腹膜腔内投藥。非經 t藥之皮下與肌内形式’通常較佳。此種投藥之適當劑 $ =式’可藉習用技術製《。式⑴化合物亦可藉吸入投藥心即藉鼻内與口腔吸入投藥。供此種投藥之適當劑量形式，譬如氣溶膠配方或經計量之劑量吸入器，可藉習用技術製成。 3 1於本文中所揭示關於式⑴化合物之所有使用方法而言，每曰口服劑量服用法較佳為約01至約80毫克/公斤全身體重，較佳為約0.2至3〇毫克/公斤，更佳為約〇5毫克至15 毫克。每曰非經腸劑量服法，係為約〇1至約8〇毫克/公斤 -51 - 本紙m尺度過用甲囷國豕棵平（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 90. 11. 2,000 1331149 A7

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五、發明說明（51 ) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，呼吸病毒感染之方法，此方法包括對效罝之CBSP/p38抑制劑。只仅T ’ m另一方面係為一種在有需要之人類中治療，包括預防>“于性感冒所引致之肺炎之方法。此方法包括到該人類投予有效量之CBSP/p%抑制劑。本發明亦關於CSBP/p38激酶抑制劑於治療包用，，該發炎係與人類鼻病毒(HRV)、其他腸道病毒、^ 病毒、流行性感冒病毒、副流感庙土涮仇砍病,、呼吸融合細胞病毒或腺病毒之病毒感染有關聯。特定言之，本發明係針對在人類中病毒感染之治療，里 =人類鼻病毒(HRV)、其他腸道病毒、冠狀病毒、流行性感^病毒、副流感病毒、呼吸融合細胞病毒或腺病毒所造，。特定言之’本發明係針對呼吸病毒感染，其會加重氣喘（因為此種感染所㈣）、慢性枝氣管炎、慢性阻塞肺病 :中耳炎及竇炎。雖然抑制.IL.8或其他細胞活素可有利於 …療鼻病毒，可能是已知的，但使用PM激酶之抑制劑以治療會造成-般感冒之HRV或其他呼吸病毒感染，咸認是^ 穎的。 —應注意的是，於此處所治療之呼吸病毒感染亦可伴隨著續發性細菌感染’譬如中耳炎、竇炎或肺炎。 <供此處使用時，治療處理可包括預防，供使用於容易接受此種感染之治療組。其亦可包括在病人之症狀上減少病徵 '改善病徵、降低嚴重性、減少發生率或任何其他改變 ’其會改善治療結果。 I-----裝-------訂---------線 {锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

90. 11. 2,000 1331149 五、發明說明（52 15 =意：=此處之治療並未針對消除或治療病毒生物體=，而疋針對治療呼吸病毒感染，否則其會加重其他疾病或疾病徵候’譬如氣喘（因為此種感染所引致广慢性枝氣官炎、慢性阻塞肺病、中耳炎及竇炎。供此處治療之較佳病毒，係、為人類鼻病毒感染(騰)或呼吸融合細胞病毒(RSV)。現在參考下述生物學實例說明本發明，其僅只是說明，而非欲被解釋為本發明範圍之限制。生物學實例本發明化合物之細胞活素抑制作用，可藉由下述活體外檢測測得： ^關於間白血球活素·1(IL-1)、間白血球活素_8(IL8)及腫瘤壞死因子(TNF)之檢測，係為此項技藝令所習知且可在許多刊物與專利中找到。供此處使用之代表性適當檢測，係描述於Adams等人，US 5,593,992中，其揭示内容係以其全文併於本文供參考。間白血球活素-1 (IL-1) 將人類末梢血液單細胞分離與純化，其無論是得自志願供應者之新鮮血液製劑或血庫血塊黃層，根據Cd〇tta等人，JImmunol，l32,936(1984)之程序。將此等單細胞⑽⑴6)，在每井1-2百萬/毫升之濃度下，覆蓋在冰井板上。使細胞黏連2小時，於此段時間後，藉溫和洗滌，移除未黏連細胞。然後，在添加脂多醣(5〇毫微克/毫升）之前，將待測化合物添加至細胞中’歷經1小時，並將培養物在37°c下再培 --------------裝 (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • n H ϋ 1- 訂. -線. __-54- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Β 90. 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1331149 、 A7 B7 五、發明說明（53 ) 養24小時。在這段期間結束時，移除培養物上層清液，並使細胞及所有碎屑澄清。然後，立即檢測培養物上層清液之IL-1生物活性，無論是藉由Simon等人，J. Immunol. Methods， 84, 85 (1985)之方法（基於IL-1刺激間白血球活素2產生細胞系 5 (EL-4)以分泌IL-2之能力，配合AMI87離子載體），或Lee等人，J. Immunol Therapy, 6 (1)，1-12 (1990)之方法（ELISA 檢測）。活體内TNF檢測： (1) Griswold 等人，Drugs Under Exp, and Clinical Res.. XIX (6). 243-248 (1993);或 10 (2) Boehm等人，醫藥化學期刊39, 3929·3937 (l"6)，其揭示内容係以其全文併於本文供參考。在老鼠與大白鼠中LPS-所引致之TNFa產生為在齧齒動物中評估活體内抑制LPS-所引致之TNF α產生，將老鼠與大白鼠兩者以LPS注射。 15 老鼠方法將得自查理士河(Charles River)實驗室之雄性Balb/c老鼠以化合物或媒劑預處理（30分鐘）。30分鐘預處理時間後，以腹膜腔内方式對老鼠投予LPS (脂多醣，得自大腸桿菌血清型 055-85, Sigma化學公司，St Louis，MO) 25微克/老鼠，在25微升 20 磷酸鹽缓衝鹽水(pH 7.0)中。兩小時後，以C02吸入法殺死老鼠，並藉由放血，收集血液試樣至肝燐脂化血液收集管中，並儲存於冰上。將血液試樣離心，並收集血漿及儲存於-20°C下，直到藉ELISA檢測TNFo:為止。大白鼠方法 -55- _______ -------------i I I I I--訂· I I------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（54 ) --— II--— — — — — — * I I <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將得自查理士河實驗室之雄性路易士大白鼠，在不同時間下，以化合物或媒劑預處理。在所預定之預處理時間後，以腹膜腔内方式，對大白鼠投予LPS (脂多醣大腸桿菌血清型055-85, Sigma化學公司，St Louis, M0) 3.0毫克/公斤。藉由 5 C02吸入法殺死大白鼠，並在LPS注射後90分鐘，自每一隻大白鼠，藉由心臟穿刺，收集肝燐脂化全血液。使血液試樣離心，並收集血漿，以藉由ELISA分析TNFo:含量。 ELISA方法使用夾層ELISA度量TNF α含量，按Olivera等人，Circ. Shock 10 37,301-306 (1992)中所述進行，其揭示内容係以其全文併於本 -線文供參考，使用大頰鼠單株抗老鼠TNF a (Genzyme，Boston, ΜΑ) 作為捕獲抗體，及多株兔子抗老鼠TNF α. (Genzyme)作為第二種抗體。為進行偵測，添加過氧化酶共軛山羊抗兔子抗體 (Pierce, Rockford，IL)，接著為過氧化酶用之受質（1毫克/毫升 15 鄰苯二胺，與1%過氧化尿素）。在得自每隻動物血漿試樣中之TNF α含量，係由使用重組老鼠TNF a (Genzyme)所產生之標準曲線計算而得。在人類全血液中LPS-刺激之細胞活素產生經濟部智慧財產局員工消費合作社印製檢測：待測化合物濃度係於10X濃度下製成，且LPS係於 20 1微克/毫升（最後濃度為50毫微克/毫升LPS)下製成，並以50微升體積添加至1.5毫升Eppendorf管中。肝燐脂化之人類全血液係得自健康志願者，並分配至Eppendorf管中，其中含有化合物及0.4毫升體積之LPS，並將管件在37°C下培養。於4小時培養後，使管件在TOMY微離心機中，於 -56- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（55 ) 5〇OOipm下離心5分鐘，抽取血漿，並在-80°C下冷凍。細胞活素度量:將IL-I及/或TNF使用標準化之ELISA技術定量。利用自用之ELISA套件，以偵測人類IL-1與TNF。自適當細胞活素之標準曲線，測定IL-1或TNF濃度，並藉線性 5 回歸分析，計算待測化合物之IC5〇值（抑制50% LPS-刺激之細胞活素產生之濃度）。 CSBP/p38激酶檢測：此檢測係度量3 2 P從[a-3 2 p]ATP之CSBP/p38·催化轉移成蘇胺酸殘基，在具有下列順序之表皮生長因子受體(EGFR)-衍生 10 之肽（T669)中進行：KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (殘基 661-681)( 參閱Gallagher等人，"壓力引致之細胞活素產生藉由吡啶基咪 σ坐之調節：CSBP 激酶之抑制”，BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64)。反應係在圓底96井板（得自Coming)中，以30毫升體積進行 15 。反應物含有（以最後濃度表示）：25 mM Hepes，pH 7_5 ; 8 mM MgCl2 ; 0_17 mM ATP (p38 之 Km[ A τ p ](參閱 Lee 等人，Nature 300, n72,第 639-746 頁（1994 年 12 月））；2.5 uCi 之[g-32P]ATP ; 0.2 mM 正釩酸鈉；ImMDTT; 0.1%BSA; 10% 甘油；〇.67mMT669 肽；及2-4 nM經酵母表現、活化及純化之p38。藉由添加[τ · 20 32P]Mg/ATP引發反應，並在37°C下培養25分鐘。在添加32Ρ-ATP之前，將抑制劑（溶於DMSO中）與反應混合物，在冰上培養30分鐘。最後DMSO濃度為〇.丨6%。藉由添加1〇微升 0.3 Μ磷酸，使反應終止，並自反應物中單離出磷酿基化肽，其方式是將其捕獲在p81磷醯基纖維素濾器上。將濾器以 -57- I!--丨！ . I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ή · -線 £ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149

五、發明說明（56 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 75mMW酸洗滌，並使用万閃爍計數器，將已併入之32p定畺。在此等條件下，P38之比活性為4〇(M50微微莫耳/微微莫耳酶，且此活性為線.性’達到培育期之2小時。在將受質不存在時所產生之數值（其係為總數值之1〇15%)減去後 5 ，獲得激酶活性值。已被測試之代表性最後式（I)與（la)化合物實例29, 31至 35, 37 至 41，43, 45 至 47, 60 至 65, 67 至.105, 107 至 109, 112 至 186, 188 至19M95至231，23；3至239,241至243，在此結合檢測中，全部均已証實陽性抑制活性，具有IC5〇<1〇eM。已被測試之代 10表性最後式⑼與(Ila)化合物實例m，在此結合檢測中已証實陽性抑制活性’具有IC5G<10 。在外傷性腦部傷害檢測中之TNF_a 此檢測係提供在以實驗方式於大白鼠中引致侧向流體擊發外傷性腦部傷害（TBI)後’檢查腫瘤壞死因子mRNA在特 15定腦部區域中之表現。由於TNF-a能夠引致神經生長因子 (NGF)，及刺激其他細胞活素從已被活化之星形細胞釋出，故在TNF- a基因表現中之此外傷後改變，在對CNS外傷之急性與再生性回應兩者上，係扮演重要角色。適當檢測可參閱W0 97/35856，其揭示内容係併於本文供參考。 2〇關於IL-b mRNA之CNS傷害模式此檢測係將在大白鼠中，於實驗側向流體擊發外傷性腦部傷害（TBI)後’間白血球活素·丨召(IL] $ ) mRNA在特定腦部區域中之區域性表現，作特徵鑒定。來自此等檢測之結果顯示，在TBI之後，IL-/?mRNA之暫時表現，為在特定腦部 __ -58- ___— — — — — — — — 1!良 i (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 線

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S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 90. 11. 2,000 1331149

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製區域中以區域性方式刺激β在細胞活素譬如IL-召中之此等區域性改變，在腦部傷害之外傷後病理學或再生性後遺症上，係扮演一項角色。適當檢測可參閱w097/35856，其揭示内容係併於本文供參考。 5血管生成檢測：在W0 97/32583中所述者，其揭示内容係併於本文供參考，係為測定炎性血管生成之檢測’其可用以証實細胞活素抑制作用將會使血管之過度或不適當增生之組織破壞停止。鼻病毒/流行性感冒檢測： 10 細胞系鼻病毒血清型39與流行性感冒病毒A/PR/8/34係購自美國培養物類型收集處（ATCC)。將beas_2B細胞根據 ATCC知:供之說明書’使用購自ci〇netics公司之begm (枝氣官上皮生長培養基）進行培養。將用於病毒之偵測與滴定之海拉細胞培養物，保持在Eagle氏最低必要培養基中，其 I5含有10%牛胎兒血清、2 mM 1-麩醯胺及i〇mM HEPES緩衝劑 (MEM) 〇由Subauste等人（如前文出處）所報告此方法之修正，關於人類枝氣管上皮細胞以鼻病毒之活體外感染，係使用於此等研究中。在以鼻病毒感染之前，將BEAS-2B細胞（2xl〇5 / 20井）在膠原塗覆之井中培養24小時。將鼻病毒血清型39添加至細胞培養物中，於34°C下，歷經一小時培養，然後將接種物以新培養基置換，並將培養物於34。(：下，再培養72 小時。將感染後72小時所收集之上層清液，藉由ELISA，使用市購可得之套件(R&D系統），檢測細胞活素蛋白質濃 _ -59- --------------裝--- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} · -線· -· 本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,〇〇〇 1331149 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（58 ) 度。病毒產率亦自培養物上層清液，使用微量滴定檢測，在海拉細胞培養物中測定（Subauste等人，如前文出處，1995)。在以p38激酶抑制劑處理之培養物中，在感染之前30分鐘添加藥物。製備化合物在DMSO中之儲備液（10 mM藥物），並 5 儲存於-20°C下。為偵測p38激酶，將培養物在未具有生長因子與添加劑之基本培養基中培養，以降低經活化p38激酶之内源含量。於添加鼻病毒後，在不同時間點採集細胞。酪胺酸磷醯基化 p38激酶藉由免疫沾吸之偵測，係藉由市購可得套件分析， 10 並根據製造者之說明書進行(PhosphoPlus p38 MAPK抗體套件 :New England BioLabs 公司）。在一些實驗中，係將BEAS-；2B細胞以流行性感冒病毒（品系A/PR/8/34)取代鼻病毒進行感染。於感染後48與72小時，採集培養物上層清液，並如上述藉由ELISA測試細胞活素。 15 細胞與病毒：使流行性感冒A/PR/8/34亞型H1N1 (VR-95美國培養物類型收集處，Rockville，MD)在10天大之雞蛋尿囊腔中生長。於37°C下培養，及在4°C下冷凍2 1/2小時後，採集尿囊流體，匯集及離心（l,〇〇〇rcf; 15分鐘；4°C)，以移除細胞。將上層清液分成數液份，並儲存於-70°C下。病毒培養基 20 之滴定度為1·〇χ l〇1G組織培養感染劑量/毫升(TCID50)。接種程序：四-六週大之雌性Balb/cAnNcrlBr老鼠，係得自查理士河(Raleigh，NC)。使動物以鼻内方式感染。藉由腹膜腔内注射氣胺酮(40毫克/公斤；Fort Dodge Labs，Fort Dodge, la) 與甲苯嗔°井（5毫克/公斤；Miles，Shawnee Mission，Ks)使老鼠麻 -60- ------------•裝---I--II 訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製五 '發明說明（59 ) 醉，然後以在PBS中稀釋之pR82100TciD50，以20微升接種。每曰觀察動物之感染跡象。所有動物研究均由 SmithKline Beecham醫藥學會動物護理與利用委員會所核准。病毒滴定：在感染後之不同時間下，使動物犧牲，並以 5 無菌方式採集肺臟。在含有1微米玻璃珠（Biospec產物 ,Bartlesville，0K)與1毫升Eagle氏最低必要培養基之小玻瓶中，使組織均化。藉由在1，〇〇〇 rcf下，於4°C下，離心分離15分鐘’去除細胞碎屑，並將上層清液連續性地在Madin-Darby 犬腎臟(MDCK)細胞上稀釋。在37t：(5%C02)下，5天培養後 10 ，每井添加5〇微升〇·5%雞紅血球，並在室溫下1小時後，讀取凝集作用。病毒滴定度係以藉由符號邏輯學回歸計算之5〇%組織培養感染劑量（TCID5 〇)表示。 ELISA :細胞活素含量係藉由定量ELISA，使用市購可得套件度量。耳朵試樣係使用組織小碎片，在PBS中均化。 15 藉由離心分離去除細胞碎屑，在14,000 rpm下歷經5分鐘。按製造者所述，測定細胞活素IL-6, IFN- 7及KC (R&D系統 ,Minneapolis, MN)之濃度與低限值。髓過氧化酶檢測：髓過氧化酶(MPO)活性係以動力學方式，按Bradley等人（1982)所述進行測定。簡言之，係使兔子角 20 膜在十六基三甲基-溴化銨(HTAB)(Sigma化學公司（St. Louis，Mo)) 中均化，其係溶於0.5 Μ磷酸鉀緩衝劑（J.T. Baker科學公司 ,Phillipsburg,NJ)中。於均化之後，使試樣接受冷凍-解凍-音振（Cole-Parmer 8853, Cole-Parmer, Vernon Hills, II) 3 次。然後，在 12,500x克下，在4°C下15分鐘，藉由離心分離，使懸浮液澄 -61 - I I----— — — — —-----—II--訂· I------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（6〇 ) ▼ 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製清。在鄰-二茴香胺二鹽酸鹽(ODI)0.175毫克/毫升(sigmat 學公司（St. Louis，Mo))與0.0002 %過氧化氫⑸gma化學公司 (St. Louis，Mo))反應期間，藉由吸光率上之色度計改變，測定 MPO酵素活性。度量係利用裝有溫度控制裝置之BeckmanDu 640分光光度計(Fullerton，Ca)進行。將欲被檢測之5〇微升物質 ’添加至950微升ODI中，並在460毫微米之波長下，度量吸光率上之改變，於25°C下2分鐘。全身體積描記法：將流行性感冒病毒感染之老鼠置於具有内部體積大約350毫升之全身體積描記器箱中。對該箱施加一升/分鐘之偏向空氣流量，並以Buxco XA數據獲取與呼吸分析系統(Buxco電子公司，Sharon, CT)度量流量變化及作記錄。在記錄空氣流量數據之前，使動物適應體積描記器箱中之環境達2分鐘。氣道度量係以penh (經加強之停頓）計算。Penh在以前已被顯示為氣道阻塞之指數，且與增加之胸膜内壓力有關聯。Penh計算之演算法係如下述：penh =[( 呼氣時間/鬆弛時間）-l]x(尖峰呼氣流量/尖峰吸氣流量），其中鬆弛時間為欲被呼出潮流體積之7〇%所需要之時間量。動脈氧飽和之測定使用具有舌感測器之Nonin獸醫手握式脈衝計氧器8500V (Nonin醫學公司，Plymouth MN)，按（Sidwell 等人，1992抗微生物劑與化學療法36 : 473-476)所述，每曰測定動脈氧飽和％ Sp02。其他數據與檢測修正，可參閱2〇0〇年9月15曰提出申請之 PCT/US00/25386 (WO 01/19322)，其揭示内容係以其全文併於本 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90· 11. 2,000 !!!· · — — — — — — 丨訂·1!1!_線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 經濟部智慧財產局員工消费合作社印絮 A7 B7 五、發明說明（61 ) 文供參考。合成實例現在參考下述實例說明本發明，其僅為說明例而已，並非欲被解釋為限制本發明之範圍。所有溫度均以攝氏度數 5 表示，所有溶劑均為最高可取得之純度，且於必要時’所有反應均在無水狀態及Ar大氣下操作。質譜係在開放通路之LC-MS系統中，使用電喷霧離子化作用操作。LC條件：在3.2分鐘内，4.5%至90% CH3 CN (0.02 % TFA)，其中0.4分鐘停留，及1.4分鐘再平衡；藉由MS， 10 在214毫微米下之UV，及光散射偵測器（ELS)偵測。管柱： 1 X 40毫米Aquasil (C18) 1 H-NMR (後文稱為”NMR”）光譜，係使用 Bruker AM 400 分光計或 Bruker AVANCE 400，於 400 MHz 下記錄。所顯示之多重性係為：s=^單峰，d =雙峰·，t =三重峰，q=四重峰，m=多重峰，及br表示寬廣信號。關於準備 15 (prep)之HPLC ;係將約50毫克最後產物注入500微升之DMSO 中，於内徑50 X 20毫米之YMC CombiPrep ODS-A管柱上，在20 毫升/分鐘下，使用10分鐘梯度液，從在H20((U%TFA)中之 10%CH3CN(0.1%TFA)至 90%CH3CN(0_1%TFA)，及2 分鐘停留（除非另有述及）。急驟式層析係在Merck矽膠60 (230-400網 20 目）上，於溶劑混合物中操作，此溶劑混合物含有不同相對濃度之二氣甲烷與甲醇，或EtOAc，及己烷，除非另有述及·» 如以前所述之 Chromatotron 層析（Desai, HK ; Joshi BS ; Panu, AM ; Pelletier，SW J_ Chromatogr· 1985 223-227)係在可得自 Analtech (Wilmington DE, USA)之層析板上操作。 -63- n I n n I · el n ϋ ΛΜΜ— < i_i n I an ϋ 1* I <請先閲讀背面之沒意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 叫，、N 、s' 籲經濟部智慧財產局員工消费合作社印製五、發明說明（62 ) satd =飽和；叫—水浴液’ = 1-甲基·2·四氫tr比n各酮；其他縮寫均如在ACS類型指引（美國化學學會，Washingt〇n， DC，1986)中所述。實例1 0

ό 4-氣基·2-甲硫基-6-苯基胺基-ρ密咬-5-錄甲磁 10 於苯胺（550微升，6毫莫耳，1.2當量）在無水DMS〇 (1〇〇毫升）中之溶液内’以在礦油中之60%懸浮液添加NaH(24〇毫克’ 6毫莫耳，1.2當量）’並將反應混合物攪拌1小時。然後，在此紅色溶液中添加已溶於無水DMSO (20毫升）中之 4,6-二氣_2_甲硫基密啶_5_羧曱醛（111克，5毫莫耳）[San等 15 人，J· Heter〇cyc丨.Chem. 1^1，445·45]。反應混合物轉變成黃色，並將其在23。下授拌2小時，添加H2 0 (25〇毫升），接著為 EtOAc(500毫升）。分離液層；將有機層以飽和NaC丨水溶液洗務’脫水乾燥(MgS〇4)並過遽。蒸發有機層，並使粗製殘留物溶於異丙醇(5〇毫升）中，且加熱至60。，添加H2O(50毫升） 20並使溶液慢慢冷卻至23。。藉過濾分離產物，並在真空中乾燥’而得1.〇6克（76%產率）之純4-氣基-2·曱硫基-6-苯基胺基· 喷咬-5-羧甲醛。1 h-nmr 占 2 59 (s，3H)，7 21 (m，1H), 7 44 (m，2H)， 7.68 (m5 2H), 10.37 (s, 1H), 11.38 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 280 (MH+). 實例2 ------64- ^--------^--------- <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 奉紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 χ 297公爱 90. 11. 2,000 1331149

五、發明說明（63 )

5 4-氯基-6-(2,6-二氟-笨基胺基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛於4,6_二氣_2_甲硫基-嘧啶_5_羧甲醛（1U克，5〇毫莫耳）在 CHC13(100毫升）中之溶液内，添加2,6-二氟苯胺（8.〇7毫升， 75毫莫耳’ I.5當量），接著為Et3 N (10·43毫升，75毫莫耳， 1 ·5當寬)。反應混合物轉變成黃色’並將其加熱至回流歷 10 經24小時’添加Η2〇(5〇毫升），且分離液層。蒸發有機層，並使粗產物自200毫升曱醇：Η2 Ο混合物（2 : 1)再結晶，獲得12.〇3克(76% )之純4_氣基-6-(2,6-二氟-苯基胺基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛。1 H-NMR : 5 2.21 (s，3H)，6.91 (m，2H)，7.24 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.35 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 316 (MH+). 15 實例3 --I----I----I I · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

20 4_氯基-6-(2-氣苯基胺基)-2·甲疏基·嘴咬·5·藉甲酿按上文實例1中所述製備，自46·二氣_2_甲硫基_嘧啶·5_羧甲醛與2·氣苯胺開始，而得標題化合物七氯基_6 (2氯苯基胺基）-2-甲硫基-嘲啶-5-羧曱醛。1 H_NMR :占 2 55 (s，3H)，7 17 (m， 1H)，7_29 (m，2H)，7.44 (m，1H)，10.37 (s, 1H)，11.49 (br s, 1H). LC MS (m/e) ___ -65- .線

S 本Λ張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五 '發明說明（64 ) = 315 (MH+). 實例4

生-氣基-6-(2-乳冬_基胺基)-2-甲疏甚.咬_5_麵甲酿按上文貫例2中所述製備，自4,6二氣·2_曱硫基嘧啶_5_羧曱醛與2·氟苯胺開始，而得標題化合物4_氣基_6_(2_氟苯基胺 10 基)_2·甲硫基-癌啶-5-羧甲醛。1 h-nmr :占 2 53 (s，3H)，7 15 (m， 3H)，8.25 (m，1H)，7.44 (m，1H)，10.31 (s，iH)，11_35 (br s, 1H)· LC MS (m/e) =298 (MH+). 實例5

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-氣基-6-Π-乙基-丙胺基)-2-甲疏基咬-5-羧甲酸按上文實例2中所述製備，自4,6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-羧 20曱酿與3·戊基胺開始’而得標題化合物4-氣基-6-(1-乙基-丙胺基)-2_ 甲硫基-嘴啶 _5·羧甲醛。1 H-NMR : 5 0.92 (t, 6H, J=7.3 Hz), 1.50-1.74 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 9.21 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H). LC MS (m/e) = 274 (MH+). 實例6 __ - 66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（65 5 4_虱基-6-異丙基胺某-2-甲鈽其_嘧啶_5_羧甲醛按上文貫例2中所述製備，自4,6_二氣-2-甲硫基-嘧啶-5-羧甲酸與異丙胺開始’而得標題化合物4_氣基·6_異丙基胺基_ 2-甲硫基-喷。定-5-羧甲醛。1 H_NMR : j ! 3! (d，6H，J=5 7 Hz), 2 6〇 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 9.16 (br s, 1H), 10.25 (s, 1H). LC MS (m/e) = 246 (MH+). 10 實例7 ϋ ντυγ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t 15

T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-氯基-6-環丙胺基-2-甲碚某-嘧唆羧甲裕按上文實例2中所述製備’自4,6_二氣_2_甲硫基·嘧啶：羧甲酿與環丙基胺開始’而得標題化合物4·氯基_6_環丙胺基_ 2-曱硫基-嘴啶-5-羧曱醛。1 h-nmr :占〇 68 (m，2H)，0.90 (m, 2H)， 2.58 (s5 3H), 3.07 (m, 1H)} 9.20 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H). LC MS (m/e) = 244 (MH+). 實例8

-67 s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 90. 11. 2,000 UJ1149 A7 B7 五、發明說明（66 ) —_第一丁基胺;硫基-嘧咭5跆甲舦按上文實例2中所述製借，自4,6·二氣.2·甲硫基·射_5·緩丁m始’而得標題化合物4第二·丁基胺基_6氯基-2-甲硫基·嘴咬錢甲酸。1H-NMR 1 〇.87 (m，3H)，U8 (m， 3H), 1.20 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 9.12 (br s, 1H), 10.18 (s, 1H). LC MS (m/e) = 260 (MH+). 實例9

15 裒丙基甲基·吃基)·2·甲鈽某_嘧啶-5_羧甲醛按上文貫例2中所述製備，自46_二氯·2甲硫基嘧啶_5羧甲醛與（胺基甲基)環丙烷開始，而得標題化合物4氣基_6_(環丙基甲基·胺基）-2-曱硫基-嘧咬_5_羧曱醛。1 H NMR : 6 〇 32 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 9.35 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H). LC MS (m/e) = 258 (MH+). 實例10 I — — — — — — — — — — —— · I I I I--—訂------- (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印f

ci°^Ίι N 4_胺基-6-氪基-2-甲硫基啶-5-羧甲醛於4,6-二氣-2-曱硫基-喷啶_5_羧曱醛(2克，7.36毫莫耳）在笨 (20毫升）中之溶液内，引進NH3氣體，歷經3〇分鐘。然後， -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 90* π. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（67 將所形成之固體過濾，並自Et〇Ac (ls毫升 U8克（80% )純‘胺基_6·氣基冬甲硫基％啶5 紘獲得 NMR:6 2.50 (S，3Η)，7·28 (t，3H，J=45 Hz，D2 〇可 f 甲路。沁 J=41 Hz，D2 〇可交換)，10_丨 1 (s, 1H). ' }，8 65 (d，3H，實例11

_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2·甲碌基_4_苯基-6_笨臬胺基_痛咬々羧Ψ龄經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於4-氣基-2-甲硫基·6·苯基胺基-嘧啶-5羧甲醛（3〇〇毫克， 1.07毫莫耳）在二氧陸園（2丨毫升）與叫〇(7毫升）中之溶液内，添加無水Κ：2 C〇3 (443毫克，3.21毫莫耳，3當量），接著為 15苯基二羥基硼炫（丨96毫克，I·6毫莫耳，I.5當量）。使反應混合物脫氣’並添加肆（三苯鱗）纪(61毫克，毫莫耳，〇_〇5當量）。然後’將反應混合物於回流下加熱24小時，並冷卻至23。。分離液層，添加Et〇Ac (5〇毫升），接著為％〇 (10毫升）’分離有機層，以飽和Naci水溶液洗蘇，脫水乾 2〇燥(MgS〇4)並過濾。然後，蒸發此黃色溶液。產物藉管柱層析或經由自10毫升異丙醇：H2 〇 (2 :丨）結晶而純化，獲得 240毫克（70%產率）純2·曱硫基冰笨基-6-苯基胺基-嘴啶-5-羧甲醛。1 H-NMR 占 2.60 (s，3Η)，7.22 (m，1Η)，7.35-7.81 (m, 9Η)，9.89 (s， 1H), 11.31 (br s, 1H), LC MS (m/e) = 322 (MH+). ___-69- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（68 ) 實例12

« 經濟部智慧財產局員工消费合作社印數 15 4_(2,6·二氟-苯基胺基)-6-(4_氟基_2_甲某_苯基)_2_甲硫基嘧啶_5_ 羧甲醛按上文實例11中所述製備，自4-氣基·6-(2,6-二氟-苯基胺基 )-2-甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛與4-氟基-2-甲基-苯基二羥基硼烷開始，獲得標題化合物4-(2,6-二氟-苯基胺基)_6·(4-氟基_2_曱基_ 苯基)-2-曱硫基-鳴。定-5-幾甲醒·。1 η-NMR : <5 2.21 (s, 3Η), 2.25 (s, 3H), 6.95 (m, 4H), 7.18 (m, 4H), 9.54 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H). LC MS (m/e) =390 (MH+). 實例13

4-(1-乙基-丙胺基）-6-(4-氟基·2-甲基-笨某V2-甲硫基-0¾。定-5-雜曱醛按上文實例11中所述製備’自4-氣基_6·(丨-乙基丙胺基)_2_ -70 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90· 11. 2,000 S ---------------------t---------^-------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 A7 B7 五、發明說明（69 ) 甲硫基-嘧啶-5-羧曱醛與4-氟基_2·甲基苯基二羥基硼烷開始，獲得標題化合物4_(1_乙基·丙胺基)-6-(4-氟基-2-甲基-苯基)·2-曱硫基-嘧啶-5-羧甲醛。1 H-NMR : (5 0.92 (m, 6Η)，1.54-1.71 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 6.63-7.05 (m5 2H), 7.21 (m, 1H), 5 9.05 (br s, 1H), 10,50 (s，1H). LC MS (m/e) = 348 (MH+).實例14

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 4-(2-乳本基)-6-(1-乙基-丙胺基)-2-甲疏基-哺g定-5-缓甲酸按上文實例11中所述製備，自4_氣基-6-(1-乙基丙胺基)_2_ 曱硫基-嘧啶_5·羧甲醛與2-氣苯基二羥基硼烷開始，獲得標題化合物4_(2-乳苯基)-6-(1.-乙基-丙胺基)-2-甲硫基-嘴咬_5_叛甲搭。1 H-NMR : (5 0.91 (m，6H)，1.42-1.60 (m，4H)，2.45 (s, 3H)，4·21 (m， 1H), 7.32 (m, 4H), 8.96 (br s, 1H), 9.44 (s； 1H). LC MS (m/e) = 350 (MH+).實例15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

4-(2-氣苯基)-6-(2-氣苯基胺基)-2-甲硫基-哺哎_5_幾甲醒^ -71 - 本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90* 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（70 ) 按上文實例11中所述製備，自4_氯基-6-(2·氯苯基胺基)_2· 甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛與2-氣苯基二羥基硼烷開始，獲得標題化合物4-(2·氣苯基)-6-(2-氯苯基胺基>2-甲硫基-嘧啶-5-羧甲駿。1 H-NMR : δ 2.58 (s, 3H), 7.01-7.59 (m, 7H), 8.61 (d, 1H, J=4.7 Hz), 5 9.65 (s, 1H), 11.48 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 390 (MH+).實例16

-_ ___— II___— I— · I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 15 4-(2-氟苯基)-6-(2-氣笨基胺某V2-曱硫基-嘧啶-5-羧甲醛按上文實例11中所述製備，自4_氣基_6-(2·氯苯基胺基)·2_ 甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛與2-氟苯基二羥基硼烷開始，獲得標題化合物4-(2-氟苯基)-6-(2-氣苯基胺基)_2_甲硫基-嘧啶j缓甲搭。1 H-NMR : δ 2.60 (s, 3H), 6.99-7.68 (m, 7H), 8.47 (d, 1H, J=4.7 Hz), 9.78 (s, 1H), 11.59 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 374 (MH+). 實例17 •-°· -線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

H2N^ S' 4-胺基-6-(2-氟苯基)-2-曱硫基-嘧啶-5-羧甲醛按上文實例1丨中所述製備，自4-胺基-6-氯基-2-甲硫基-喷 72- 本纸張尺度適用_家標準（CNS)A4規格⑵G x 297公豹 1331149 A7

五、發明說明（71 ) 啶-5-羧甲醛與2-氟苯基二羥基硼烷開始，獲得標題化合物胺基-6-(2-氟苯基）_2·甲硫基-。密咬-5-缓甲酸。1 H-NMR : (5 2.59 (s, 3H), 5.78 (br s} 1H), 7.11-7.32 (m, 2H), 7.42-7.58 (m, 2H), 8.65 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H). LC MS (m/e) = 264 (MH+). 實例18

土_(2-氟苯基)-6-異丙基胺基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛按上文實例11中所述製備，自4_氣基-6-異丙基胺基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛與2-氟苯基二羥基硼烷開始，獲得標題化合物4-(2-氟苯基)-6-異丙基胺基-2-甲硫基-嘧啶-5·羧曱醛。1H-15 NMR ： δ 1.31 (d, 6H, J=5.7 Hz), 2.56 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 7.05-7.31 (m, 2H), 7.41-7.55 (m, 2H), 9.02 (br s, 1H), 9.64 (s, 1H). LC MS (m/e) = 306 (MH+). 實例19 ___II________· I I (請先JH讀背面之注意事項再填寫本頁) --線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

4·環丙胺基-6-(2-氟苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛 __-73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. η. 2,〇〇〇 1331149 A7 B7 五、發明說明（72 ) 按上文實例11中所述製備，自4_氣基_6環丙胺基_2甲硫基 -嘧啶-5-羧甲醛與2-氟苯基二羥基硼烷開始，獲得標題化合物4-環丙胺基-6-(2-1笨基)-2-甲硫基-嘴咳_5_缓甲酸。1 H-NMR δ 0.66 (m, 2H), 0.92 (m, 2H) 2.60 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 2H), 7.41-7.57 (m, 2H), 9.10 (br s, 1H), 9.66 (s, 1H). LC MS (m/e) = 304 (MH+). 實例20 _ — — — — — — — — — — — — · I I (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁)

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4- (環丙基甲基-胺基)-6-(2-氟茉某V2-甲硫基-嘴啶-5-羧甲醛按上文實例11中所述製備，自4_氯基-6-環丙基甲基-胺基_ 2-甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛與2_氟苯基二羥基硼烷開始，獲得標題化合物4-(環丙基甲基-胺基)-6-(2-氟苯基)-2-甲硫基-嘧啶- 5- 羧甲醛。1 H-NMR : δ 0.34 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 1.19 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 7.11-7.27 (m, 2H), 7.31-7.52 (m, 2H), 9.22 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H). LC MS (m/e) = 318 (MH+). 實例21

-74 二-0 · --線

S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 ___ B7 五、發明說明（73 ) 4-(2,6-二氟-苯基胺基)-6-(2-1策某)-2-曱硫基-嘴咬-5-缓甲路按上文實例Π中所述製備，自4_氣基_6_(2,6-二氟-苯基胺基 )·2-甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛與2-氟苯基二羥基硼烷開始，獲得標7¾¾化合物4_(2,6-·—鼠·本基胺基)-0-(2-說苯基)-2-甲硫基-°¾咬-5 5-羧甲醛。1H-NMR : <5 .31 (s，3H)，6.98-7.20(m，3H)，7.26(m，2H)， 7.38-7.42 (m, 2H), 9.79 (s, 1H), 10.39 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 376 (MH+). 實例22 -___— — — — —— — — — — · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 4-(2-氟笨基)-6-(2- It苯基胺基)-2-曱硫基-p密p定-5-缓曱搭按上文實例11中所述製備，自4-氯基-6-(2-氟笨基胺基)-2-15甲硫基-痛°定-5-缓曱醒·與2- I苯基二經基硼院開始，獲得標題化合物4·(2-氟苯基)-6-(2-氟苯基胺基>2-甲硫基-嘧啶-5·羧甲醛。1 H-NMR : δ .61 (s，3H)，7.11-7.23 (m，4H)，7.26 (m，1H)，7.45-7.62 (m， 2H), 8.38 (m, 1H), 9.80 (s, 1H), 11.33 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 358 (MH+). 實例23

-75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 x 297公爱） 90. 11. 2,000 -.線_

S 1331149 A7 B7 五、發明說明（ .74 ) 生-第二-丁基胺基-6-(2-氟笨某V2-甲硫基-嘧啶-5-臶甲醛按上文實例11中所述製備，自4_第二-丁基胺基·6_氯基·2_ 甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛與2-氟苯基二羥基硼烷開始，獲得標題化合物4_第二-丁基胺基·6-(2-氟苯基)-2-甲硫基嘧啶_5·羧甲醛。1 H-NMR : 5 0·% (m，3H)，1.30 (m，3H)，1.67 (m，2H)，2.58 (s, 3H)， 4.38 (m, 1H), 7.11-7.31 (m, 2H), 7.42-7.58 (m, 2H), 9.07 (br s, 1H), 9.63 (s, 1H). LC MS (m/e) = 306 (MH+). 實例24

H4-It基-2-曱基-笨基)-6-異而基胺基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧甲 -------------裝--------訂. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製按上文實例11中所述製備，自4_氣基_6·異丙基胺基_2_曱硫基-嘧啶-5-羧曱醛與4-氟基-2-曱基笨基二羥基硼烷開始，獲得標題化合物4-(4-氟基-2-甲基-苯基)·6-異丙基胺基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛。1 H-NMR : (5 1.31 (d，6Η, J=5.7 Hz), 2.21 (s, 3Η)，2.59 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 7.90-7.15 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 1H), 9.06 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H). LC MS (m/e) = 320 (MH+). 實例25

線 is 1331149 A7 i-環丙胺基-6-(4-氟基-丄笨基V2-甲餡篡-嘧啶·5_羧甲醛按上文實例11中所述製備，自4·氯基洛環丙胺基·2曱硫基 -嘧啶-5-竣甲搭與4-氟基-2-甲基苯基二羥基硼烧開始，獲得標題化合物4-環丙胺基·6·(4·氟基·2_甲基·苯基)_2_甲硫基_嘧啶*5-羧甲盤。1 H-NMR : <5 0.69 (m，2Η), 0.94 (m，2Η)，2.23 (s, 3Η), 2.62 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 9.09 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H). LC MS (m/e) = 318 (MH+).實例26

-------------裝--------訂. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 4_(環丙基甲基-胺基)-6-(4-1基-2-甲基-苯基V2-甲祐基-痛唯-5· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製羧甲醛按上文實例11中所述製備，自4_氯基-6-環丙基甲基-胺基_ 2-曱硫基-嘧啶-5-羧甲醛與4-氟基-2-甲基笨基二羥基硼烧開始 ’獲得標題化合物4-(環丙基曱基-胺基)·6_(4_氟基_2_甲基-苯 20 基）-2_ 甲硫基-痛啶-5-羧甲醛。1 H-NMR : <5 0.30 (m，2Η), 0.60 (m， 2H), 1.18 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.18 ( m, 1H), 9.21 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H). LC MS (m/e) = 332 (MH+). 實例27 -77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 線

S 1331149 A7 B7 五、發明說明（76 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-(4-氣基-2-曱基-笨基)-6-(2-乱笨基胺基)-2-甲硫基-哺。定_5-幾甲盤按上文實例11中所述製備，自4_氯基_6-(2_氟苯基胺基)_2_ 甲硫基-嘧啶-5_羧曱醛與4-氟基-2-曱基笨基二羥基硼烷開始 10 ，獲得標題化合物4-(4_氟基_2_甲基-苯基)-6-(2-氟苯基胺基)_2_ 曱硫基密啶-5-羧曱醛。1 H-NMR : <5 2.28 (s, 3H).59 (s，3H)，7.01 (m， 2H), 7.18 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 9.63 (s, 1H), 11.30 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 372 (MH+). 實例28

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 4-第二-丁基胺基-6-(4-氟基-2-甲皋-苯基)-2-甲硫基-啦咬-5-羧甲龄按上文實例11中所述製備，自4_第二-丁基胺基_6·氣基-2· 曱硫基-嘧啶-5_羧曱醛與4_氟基_2_曱基苯基二羥基硼烷開始 ’獲得標題化合物4_第二-丁基胺基-6_(4-氟基-2-曱基-苯基)-2· _________- 78-_ 本纸張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21_0 X 297公爱) ----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1331149 ’ A7 B7 五、發明說明（77 ) 甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛。1H-NMR : (5 1.02 (m，3H)，1.30 (m，3H)， 1.70 (m, 2H), 2.28 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 9.04 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H). LC MS (m/e) = 334 (MH+). 實例29

i〇 2-甲硫基-4,8-二茉某-8H-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮使I8-冠醚(422毫克，I·6毫莫耳，5當量）與雙(2,2,2·三氟乙基)(甲氧羰基甲基)膦酸酯(81微升，〇_38毫莫耳，1.2當量）在無水THF (20毫升）中之溶液冷卻至-780。於此溶液中添加鉀雙（三甲基矽烷基）胺(0.96毫升，0.48毫莫耳，1.5當量）在 15甲苯中作成〇.5莫耳溶液。將此溶液於-78°再攪拌30分鐘，並逐滴添加無水THF (1毫升）中之2-曱硫基-4-苯基-6-苯基胺基-嘴啶羧甲醛（102毫克，〇·32毫莫耳）。然後，將反應混合物於-78°攪拌8小時，及溫熱至23。，並攪拌16小時。添加飽和ΝΙ^α水溶液(5毫升），接著為乙醚(2〇毫升）。分離液 20層。將有機層以飽和NaCl水溶液洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾及蒸發溶劑。然後，將黃色殘留物藉急驟式層析純化 ’而得100毫克(91%產率）純2-甲硫基-4,8-二苯基-8H·吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮。· H-NMR <5 2.19(s, 3H)，6.70 (d，1H，J=9.9 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.42-7.83 (m, 8H), 7.88 (d, 1H, J=9.9 Hz), LC MS (m/e) = 346 _ -79- {锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -^16

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇x 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 Α7 Β7 五、發明說明（78 )

咬-5-基1-丙烯酸乙酯 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 16 — i -線- 於膦酸基醋酸三乙酯（8·18毫升，41.3毫莫耳，2當量）在 120毫升無水THF中之溶液内，添加NaH (2_05克，在礦油中之60%分散液’ 51·4毫莫耳’ 2·5當量），並將反應混合物在 23°下攪拌30分鐘。於此溶液中添加4_(26•二氟·苯基胺基)6_ (4_亂基_2·甲基-本基)-2-曱硫基_鳴Π定_5_缓甲路(8克，2〇.65毫莫耳），其係作成在10毫升無水THF中之溶液，並將反應混合物於回流下加熱3小時，同時藉HPLC監測。於完成後，添加20毫升飽和N^jCl水溶液，並分離液層。將水層以 Ets 0(100毫升）洗滌，並合併有機層。將有機層以h2〇及飽和NaCl水溶液洗滌，脫水乾燥(MgS〇4)，過濾及蒸發溶劑。使粗產物自100毫升甲醇：Ηβ (1 : 1)再結晶，而得81克(88 % )純(E)-3-[4-(2,6-二氟-苯基胺基)_6_(4_氟基_2_甲基_笨基)2甲硫基-*>密啶-5·基]-丙烯酸乙酯。LC MS (m/e) = 460 (MH+). Rt = 2.49 分鐘。 80- 本纸張尺度通用Φ圃Bl宕押_ j«彳ρκκη A/< 4* /〇,λ .—ν^χυ χ zy/ 90. 11. 2,000 1331149 <r A7

五、發明說明（79 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例31

暴）-4-(4-1 基-2-甲基·笨基）·2·甲銪其洲「2,3-dl嘧啶-7-g冏 10 使(E)_3_[4_(2,6·二氟-苯基胺基)-6-(4-氟基-2-甲基-苯基)_2-甲硫基-嘧啶-5-基]•丙烯酸乙酯（8_丨克，176毫莫耳）溶於5〇毫升無水甲苯中。將反應混合物在密封管中，於22〇t>c加熱48小時 ’蒸發甲苯’並使黃色殘留物藉急驟式層析純化，而得71 克(96% ) 8-(2,6-二氟-苯基)·4·(4-氟基_2_曱基-苯基)·2_甲硫基_8H_ 15 吡啶并[2,3.d]嘧啶·7-酮。1 H-NMR (CDC13) (5 2.24 (s, 3H), 2.29 (s,讯), 6.63 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.03-7.20 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.51 (m, 2H) ； LC MS (m/e) = 414(MH+). 實例32

8-雙-(2-氟笨基)-2-甲硫基-8H-吡啶其丨2>dl哺啶-7-酮 -------------裝--------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（80 ) 於4-(2- It本基)-6-(2-氟笨基胺基)·2_曱硫基嘴咬_5-緩曱酿(4〇〇毫克，1_1毫莫耳）在吡啶(2毫升）中之溶液内，添加Ac2〇(2 毫升）’並將反應混合物於回流下加熱48小時，蒸發溶劑並使殘留物溶於EtOAc (40毫升）中，以1 μ Naz C03水溶液與吆0及飽和NaCl水溶液洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾及蒸發溶劑。使黃色殘留物藉急驟式層析純化，而得純七卜雙_ (2_氟笨基)·2·曱硫基_8H-n比咬并[2,3_(1]嘴咬·7__ (32〇毫克，產率）。1 H-NMR (CDC13) ά 2_21 (s，3Η)，6_76 (d, 1Η, J=9.6 Ηζ)，7.22-7.42 (m, 4H), 7.45-7.67 (m, 5H). LC MS (m/e) = 382 (MH+). 實例33 15

g:(2-氯苯基)-4·(2·氟苯基)-2-甲硫基-8H-"比0定并『2,3-dl口密咹-7-獅 ---— — — — — — —---· ! I 訂· I ---I --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製按上文實例29中所述製備，自4_(2_氟苯基)_6_(2_氯苯基胺基)-2-甲硫基-嘴咬-5-缓甲酸開始，獲得標題化合物8_(2_氯苯基)-4-(2-氟本基)-2-曱硫基咬并[2,3-(1]°¾ η定-7-酮。1 H-NMB ：(5 2.08 (s, 3Η), 6.61 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.11-7.51 (m, 9H). LC MS (m/e)= 399 (MH+) 實例34 ft?- 本纸張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 x 297公jg ) 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（81 )

ΐι雙-ο氯苯基)-2-甲1棊-阳-度寬并[23_滅咭·· 按上文實例29中所述製備，自4-(2-氣笨基）-6-(2-氣苯基胺基)-2-甲石瓜基-喷口疋-5-缓甲酸開始，獲得標題化合物4,8·雙·(2· 氯苯基)-2-甲硫基-8Η-吡啶并[2,3_d]嘧啶孚酮。丨H NMR : 51 99 10 (s, 3H), 6.50 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.11-7.48 (m, 9H). LC MS (m/e) = 414 (MH+) 實例35 15

i-環丙基甲基-4-(2-氟笨基)-2-甲疏基-8H-吡咬林丨2.3-dl痛戍-7- 獅 — — — — — — — — — — — — — · I I I I---訂----I I I I <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製按上文實例29中所述製備，自4_(環丙基甲胺基)·6_(2_氟苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧曱醛開始，獲得標題化合物8_環丙基 2〇甲基-4-(2·氟苯基）-2-曱硫基-8H-吼。定并[2,3-d]喊。定-7-網。1!·!· NMR ： δ 0.56 (m, 4H), 1.48 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)S 3.79 (s, 2H), 6.62 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.19-7.39 (m, 3H), 7.42-7.60 (m, 2H). LC MS (m/e) = 342 (MH+) 實例36 _ _ _ 本纸張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 € 五、發明說明（82 )

^^衰丙基_4-(2_氟苯基_>2·甲硫基-逛匕比咬并丨2 3♦密。定_7_酮按上文實例29中所述製備，自孓環丙胺基_6_(2_氟苯基>2· 曱硫基-嘧啶-5-羧甲醛開始，獲得標題化合物8·環丙基_4_(2_ 氟苯基)_2·曱硫基-8H-吡咬并[2,3-d]^ 〇定 _7-酮。1 H-NMR : <5 0·98 10 (m, 2H), 1.35 (m, 2H) 2.69 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.12- 7.36 (m5 2H), 7.42-7.60 (m, 3H). LC MS (m/e) = 328 (MH+) 實例37

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝幻· -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ "二-丁基-4-(2·說苯基)-2-甲硫基_8H-吡吩并丨2,3_山啼啶·7_酮按上文實例29中所述製備，自4_第二_丁基胺基各(2_氟苯 20基)_2-甲硫基-嘧啶-5·羧甲醛開始，獲得標題化合物8_第二-丁

基-4-(2-氟本基）-2-甲硫基比咬并[2,3_d]嘴咬-7-酮。1 H-NMR (5 0.91 (m, 3H), 1.67 (m, 3H), 2.00-2.42 (m, 2H), 2.69 (s, 3H)S 5.85 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.24-7.44 (m, 1H), 7.50-7.75 (m, 4H). LC MS (m/e)= 328 (MH+) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（83 10 15 實例38

4-(2-氟苯基)_8_異丙基_2_甲硫基-8H-°比哎并丨2,3_(11喊咬-7-酮按上文實例29中所述製備，自4_(2·氟苯基)_6_異丙基胺基. 2-甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛開始，獲得標題化合物4_(2_氟苯基). 8_異丙基_2_甲硫基-δΗ-σ比。定并[2,3-d]喷。定-7-酮。1 H-NMR : (5 1.69 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 5.91 (m, 1H), 6.52 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.16-7.49 (m, 5H). LC MS (m/e) = 330 (MH+). 實例39

--------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * § . -線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 甲基-4_(4_氟基_2-甲基-袈某V2-甲硫基·8Η·吡嘧并p w 响咬-7·酮按上文實例29中所述製備，自4_(環丙基甲胺基>6_(4_氟基 2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶_5_羧甲醛開始，獲得標題化合物 8-環丙基甲基-4-(4-氟基-2·甲基·苯基)-2_甲硫基_8H_吡啶并[2 3 d] 本纸張尺度適用中國國豕4示準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱）

S 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（84 ) 嘧啶-7-酮。1 H-NMR : 5 0.55 (m, 4H)，1.56 (m, 1H)，2.23 (s, 3H)，2.67 (s， 3H), 4.40 (m, 2H), 6.60 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.05 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J=9.6 Hz). LC MS (m/e) = 356 (MH+). 實例40

10 士核丙基-4_(4-氟基-2-甲基-笨基)-2-甲硫基-8H-11比咬并丨2 3-dl峰 15 口定-7-酮按上文實例29中所述製備，自4_環丙胺基·6_(4_氟基1甲基 -苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛開始，獲得標題化合物8•環丙基-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2·曱硫基-8H-吡咬并[2,3-d]嘧咬-7-酮。1 H-NMR : <5 0.99 (m，2H)，1.40 (m，2H)，2.21 (s，3H)，2.71 (s，3H), 3.06 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.02 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J= 9.6 Hz), LC MS (m/e) = 342 (MH+). 實例41 — — — —— — — — — — — — — · I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（85 ) 嘴咬-7-嗣按上文實例29中所述製備，自4第二丁基胺基-6 (4氟基_ 2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶_5•羧曱醛開始，獲得標題化合物 8_第二-丁基·4·(4_氟基甲基-苯基)-2_甲硫基-8H-吡啶并[2,3-d] 5。密。定-7-酮。1H-NMR : 6 0.89 (m，3H)，i 7〇 (m，3Η)，2 〇6·2 42 (m，2H)， 2.21 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 5.80 (m, 1H), 6.61(d, 1H, J=9.7 Hz), 7.03 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J=9.7 Hz). LC MS (m/e) = 328 (MH+). 實例42

111!!!1 —--* I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(4-氟基-2-甲基-茉基)-8-異丙某-2-甲硫基-8H-吡啶#「2.3-dl嘧 15 n定-7-酮按上文實例29中所述製備，自4-(4·氟基-2-甲基苯基)-6-異丙基胺基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧甲醛開始，獲得標題化合物4_ (4_氟基-2-甲基·笨基)-8-異丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘴咬_ 7-酮。1 H-NMR : (5 1.68 (m，6H), 2.21 (s，3H), 2.70 (s，3H)，5.95 (m, 1H)， 20 6.60 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.95-7.11 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 2H). LC MS (m/e)= 344 (MH+). 實例43 -87 --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） 90· 11. 2,000 1331149

五、發明說明（86

警包^·氣-苯基甲硫基-8H,比啶并丨2.3_dl嘧咜_7.獅 —按上文實例29巾所述製備，自4·(2,6•二氟苯基胺基)_6_㈣苯基)-2-甲硫基密咬錢f搭開始，獲得標題化合物8保二氣-笨基)-4-(2-氟苯基)_2_甲硫基_8Η_吡啶并[2,3_d]嘧啶_7酮。LC MS (m/e) = 400 (MH+). Rt = 2.42 分鐘。實例44 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)

I 15

•*1° τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印紫 m 知:上文貫例29中所述製備，自4·(2_氣苯基)_6·(ι·乙基·丙胺基)-2-甲硫基-嘧啶羧甲醛開始，獲得標題化合物4·(2氯苯 20基乙基·丙基)-2·甲硫基-8Η-0比咬并[2,3-d]嘴咬-7·明。丨11-NMR ： 5 0.85 (m, 6H), 2.01 (m5 4H), 2.26-2.44 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 5.39 (m, 0.5H), 5.75 (m, 0.5H), 6.62 (br d, 1H, J=9.6), 7.31-7.60 (m, 5H). LC MS (m/e) = 482 (MH+). 實例45 -88- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公芨) s：? 1331149 A7 B7 五、發明說明（87 )

4-(4- IL基-2-甲基-笨基)-8-(2-氟笨基)-2-甲硫基·8Η-叫J·.。定并f2,3-d~| 嘧啶-7-酮按上文實例29中所述製備，自4_(4_氟基_2-甲基苯基）_6_(2_ 10 氟苯基胺基)-2-甲硫基-嘧啶·5-羧曱醛開始，獲得標題化合物 4-(4_敦基曱基-苯基)_8-(2-氟苯基)-2-曱硫基-8Η-°比定并[2,3-d] 嘧啶-7-酮。1 H-NMR (CDC13) 6 2.19 (s，3H)，2.28 (s，3H)，6.76 (d，1H, 5=9.6 Hz), 7.05 (m, 2H), 7.24-7.40 (m, 4H), 7.51 (m, 2H) ； LC MS (m/e)= 396 (MH+) 15 實例46 l°v (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i 十° τ 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

2-曱烧磺醯基-4,8-二笨某·8Η-吡咬并丨2,3-dl嘧啶-7-酮於2-曱硫基-4,8-二笨基-犯-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮（70毫克， 0.2毫莫耳）在二氣甲烷(5毫升）中之溶液内，添加3·氣基過 _ - 89 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格（21〇 X 297公爱） 1331149 A7 B7 五、發明說明（μ ) 氧苯甲酸（1〇9毫克，0.6毫莫耳，3當量），並將反應混合物於23。下授拌2小時，蒸發溶劑，及使黃色殘留物藉急驟式層析純化，而得2-甲烷磺醯基-4,8-二苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘴啶-7-酮（55 毫克，71% 產率）。iH-NMR(CDCl3) 5 2_96(s，3H), 5 6 89 (4 1H, J=9.8 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.40-7.81 (m, 8H), 8.01 (d, 1H, J=9.8 Hz), LC MS (m/e) = 378 (MH+).實例47

(锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1^8-雙-(2-氣本基)-2-甲炫績酿基-8H-P比咬并『2,3-<11嘲°定-7-酮於4,8-雙-(2-氣苯基)-2-曱硫基-8H-吼啶并[2,3-d]喊啶-7-酮（414 毫克，1毫莫耳）在CDCb(15毫升）甲之溶液内，添加3·氣基過氧苯甲酸(549毫克，3毫莫耳，3當量），並將反應混合物於23°下授拌5小時，然後添加1 μ Na2 C03水溶液（10毫升），分離液層，及將有機層以H20洗滌，脫水乾燥(MgS〇4)，並蒸發溶劑’而得4,8-雙-(2_氯苯基)_2·甲烷磺醯基_8H•吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮（550 毫克，89 % 產率）。丨 H-NMR (CDC13) 5 3.15 (s, 3H), 6.96 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.51-7.80 (m, 9H). LC MS (m/e) = 446 (MH+). 實例48 -90 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公茇） 90. 11. 2,000 1331149 A7

五、發明說明（的）

基)-4-(4-氟基磺醯某-8Η·叫 1 并「2,3-d>密。定·7-_ 按上^文實例47中所述製備’自8似-二氣苯基M-(4_氟基·2_ 甲基-苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并[2,3_d]嘧啶_7_酮開始，獲得標題化合物8-(2,6-二氟-苯基)_4-(4_氟基·2_甲基-笨基)·2·曱烷磺醯基 8Η 比 D定并[2,3-(1]0¾ π定-7-酮。LC MS (m/e) = 446 (ΜΗ+). Rt = 2 13 分鐘。實例49 15 4,8·雙氟苯基)·2·甲烷磺醯某_811_吡啶并丨23_dl嘧啶_7_酮按上文實例47中所述製備，自4,8_雙_(2_氟苯基)-2-甲硫基-8H-吼咬并[2,3-d]喷啶-7-_開始，獲得標題化合物4 8·雙_(2·氟苯基)-2-甲烷磺醯基_8Η·吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。LC MS (m/e)= 414 (MH+).Rt =1.96 分鐘。實例50 91 - ---— — — — — — —---裝·！-----訂·！------線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（2iQ X 297公；8 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（90

8-環-¾基甲基-4-庄甲烷碏醯基_8H_吡啶并「2,3鲁密哈_ -7-明按上文實例47中所述製備，自8_環丙基甲基_4(2氟苯基)· 2-甲硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶_7·酮開始，獲得標題化合物8_ 環丙基甲基-4-(2-氟苯基)_2-曱烷磺醯基-8H_吡啶并[2 3 d]嘧啶_ 7-酮。LCMS(m/e) = 374 (MH+). Rt=l.90 分鐘。實例51 --------------裝--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 15

0 0 -線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8-笔i.-l基士(?-氟毛基上2_曱烷磺醯某·8H_吡啶并丨7 7-酮 2〇按上文實例47中所述製備，自8·第二-丁基·4-(2-氟笨基)_2· 甲硫基-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶；酮開始，獲得標題化合物8第二-丁基-4-(2-氟苯基>2-甲烷磺醯基_8H_吡啶并[2,3_d]嘧啶酮。LC MS (m/e) = 376 (MH+). Rt = 1.95 分鐘。實例52

9〇· 11. 2,000 5 1331149 A7 五、發明說明（91 )

苯基)-8-異丙某甲坤ρ〒竹 •…、」 ~~~~~比啶并丨2,3-dl魂啶_7-酮按上文貫例47中所述贺ju 一砍裝備，自4-(2·氟苯基）-8·異丙基_2_甲硫基-8H·吡啶并[2,3_d]嘧啶土甲苯基Η-異丙基-2-曱貌確:標樹物4-(2-敗 K醞基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶·7_酮。 LC MS (m/e) = 362 (ΜΗ+). Rt =丨 85 分鐘。實例53 --------------裝— <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 Φ

•§1 --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-環@ & y基基）·2.甲烷碚醯甚.姐々丄 f2,3-dl 嘧啶-7-酮按上文實例47中所述製備，自8_環丙基甲基·4_(4氟基_2·甲基-苯基)·2-甲硫基-8Η-吡啶并[2,3_d]嘧啶_7_酮開始，獲得標題化合物8-環丙基甲基-4-(4·氟基·2_甲基-苯基>2-曱烷磺醯基_'8η· 11比咬并[2,3-d]喂啶-7-酮。LC MS (m/e) = 388 (ΜΗ+). Rt = 2.13 分鐘。實例54 90* Π. 2,000 -n n n s -93 1331149 A7 B7 五、發明說明（92 10 15 «

8-環丙基-4-(4-氟基-2-曱基-苯基'V2-曱炫績醯基-8H-°bh突;并『2·3-{η 嘴°定-7-_ 按上文實例47中所述製備，自8-環丙基·4_(4_氟基·2甲基_ 苯基)·2·甲硫基-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮開始，獲得標題化合物8-環丙基-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-甲烷磺醯基-8H_吼咬并 [2,3-(1]0密。定-7-酮。1/：]\48(111/6) = 374(1^+).似=1.79分鐘。實例55 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -δι.

.線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烷磺醯篡-m-地啶并 IZ3-CH嘧啶-7-酮按上文實例47中所述製備，自8·第二·丁基邻·敦基.2_甲基-苯基>2-甲硫基比咬并[2 3,咬7酮開始，獲得標題化合物8-第二-丁基傅氟基-2· f基苯基)2甲燒橫酿基. 吼咬开[2,3懒。定-7_酮。Lc MS㈣=39〇 _)取=2 〇5分鐘。

90. 11. 2,000 1331149 A7 五、發明說明（93 基-8H-吡啶#丨2.3-q 實例56

Ο 〇 4-(4-氟基-2-甲·2•甲烷螬醯嘴〇定-7-_ 按上文實/列47中所述製備，自4-(4-氟基-2-甲基-苯基）·8·異丙基_2_甲^L基-8Η_吡啶并[2 3_d]嘧啶_7酮開始，獲得標題化 &物4 (4氟基-2-甲基-笨基)_8_異丙基·2·曱烷磺醯基_8h•吡啶并 [2,3-d]嘧啶 _7·嗣。Lc Ms (_ = 376 _+)扮=2 ⑻分鐘。實例57 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 鄱

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-(2,6-二氟含基基-8Η-。比。定并 Rih搜 20 咬·7-銅按上文實例47中所述製備，自8_(2,6_二氣苯基)邻氣笨基 ^-曱硫基他比咬彳砂職^酮開始^得標題化合物^ (2,6-二氟-苯基)-4-(2-氟笨基)_2·甲烷磺醯基_8Hpyrid〇[2,3_d]嘧啶_7· 酮。LC MS (m/e) = 432 (MH+)· Rt = 2.04 分鐘。 90* 11. 2,000 -95- 1331149

五、發明說明（94 ) 實钶58

實例59

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 ¥ ^本基吡啶并旧-di 嘧 °疋-7-酮 - ^^^?7中所述製備，自4-(2-氯苯基>8-(1-乙基-丙基)-咬开[2,3啊〇定.7.嗣開始，獲得標題化合物4· (2-乳本基)_8·(1_乙基·丙基)_2_甲糾醯基鄭比。定并[2，清密。定· 7-酮。LCMS(m/e) = 406(MH+)_Rt = 215 分鐘。 15 20 lid氟基-2-曱基-笨基)-8-(2-氟基冬甲烷磺醯基-8H_0比啶并r2>3-dl 嘧啶-7-酮按上文實例47中所述製備，自4·(4_氟基·2-曱基-苯基)_8_(2_ 氟苯基)-2-曱硫基-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶_7·酮開始，獲得標題化合物4·(4-氟基-2-曱基-苯基）-8-(2-氟笨基)-2-甲烷磺醯基-8H- _-96-__ 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' 90 π £ --------------裝--------訂---------線------------------------- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 1331149 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（95 ) 0比咬并[2,3-d]哺咬-7-酮；LC MS (m/e) = 428 (MH+). Rt = 2.04 分鐘。實例60

2-(2-二乙胺基-乙胺基)-4,8-二茉基-8H-吡。定并「2,3-dl嘧啶-7-酮 10 將實例祕之產物（ΙΟ毫克，〇.〇5毫莫耳）、NMP (5毫升）及 Ν,Ν-二乙基乙二胺(28毫克，〇·25毫莫耳，5當量）之溶液，加熱至5〇。。1小時後，添加Η20(2〇毫升），然後是EtOAc(20 毫升）。分離液層。將有機層以飽和NaCl水溶液洗滌，脫水乾燥(MgS04) ’過濾並在真空中蒸發溶劑。使黃色殘留物藉 15急驟式層析純化，而得2-(2-二乙胺基-乙胺基)-4,8-二苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（21毫克，89%產率）。丨H-NMR (CDC13) δ 0.74-0.98 (m5 6H), 2.28-2.56 (m, 8H), 2.98 (br s, 1H), 6.32 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.09-7.88 (m, 11H), LC MS (m/e) = 414 (MH+). 實例61 ------I - ---訂 -------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（96 ) 2-(2-二乙胺基-乙胺基)-8-(2,6-二氟-笨基)-4-(4-氣篡-?·甲基·装暮 )-8H-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮使實例48之產物與N，N-二乙二胺，藉由實例60之程序反應’而付標題化合物2_(2-_一乙胺基-乙胺基)-8-(2,6-二氟_苯基)_ 4_(4_氣基·2_甲基-本基）-8Η- π比咬并[2,3-d]0密0定·7-明。1 H-NMR (CDC13) δ 0.96 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.50 (m, 6H), 3.14 (m, 2H), 6.02 (br s, 1H), 6.36 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.08 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 7.49 (m, 1H). LC MS (m/e) = 482 (MH+). 實例62 ___— — — — — — — — — — · I I (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 4,8-雙-(2-氣笨基)-2-(2-二乙胺基-乙胺基)-8H-吡啶共「2,3-dl嘧啶_ 7-酮使實例47之產物與N，N-二乙二胺，藉由實例6〇之程序反應’而付標題化合物4,8-雙-(2·氣本基)-2-(2-二乙胺基-乙胺基)· 8H-吼咬并[2,3-d]〇f 咬-7·嗣。1 ii-NMR (CDC13) <5 0.97 (m，6H)，2.49 (s， 20 6H), 3.12 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 7.18-7.63 (m, 9H). LC MS (m/e) = 482 (MH+). 實例63 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 五、發明說明（97 )

▼ 5 β·(2_氣本基)·2-(2“一乙胺基·乙胺基)-4-(2-氣苯基)-8Η-σ比咬林「7 ⑴喷°定-7-酮a) 8-(2·風本基)-4-(2·氟苯基)_2_甲院續酿基比咬并[2,3_別啦咬-7-酮按上文實例47中所述製備，自實例μ之產物開始，而得 10 標題化合物。 b) 8-(2-氯苯基)-2-(2-二乙胺基·乙胺基氟苯基)_8Η-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮按上文實例6〇中所述製備，自實例63⑻之產物開始，而得標題化合物8-(2-氣苯基)-2-(2-二乙胺基-乙胺基)-4-(2-氟苯基 )-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。丨 H-NMR (CDC13) <5 0.99 (m, 6H)，2.49 (s, 6H), 3.16 (m, 2H), 6.03 (br s, 1H), 7.13-7.63 (m, 9H). LC MS (m/e) = 466 (MH+). 15 C锖先閱讀背面之>1意事項再填寫本頁> 裝 ••線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例64

二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲某-笨基)-2-(2-羥基-1-羥甲某-乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000

E 1331149 A7 B7 五、發明說明（98 ) Μ基)-8H-吡啶#『2.3-dl嘧啶-7-酮於8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)_2_甲烷磺醯基_8H_ 吡啶并[2,3-d]嘧啶；酮(8〇〇毫克，u毫莫耳）在丨甲基_2四氫吡咯酮（8毫升）中之溶液内，添加絲胺醇（819毫克，9毫莫耳，5當量），並將反應混合物加熱至5〇。。丨小時後，添加吒〇(20毫升），接著是恥〇(20毫升）及&〇心(2〇毫升）。分離液層。將有機層以飽和NaCl水溶液洗滌，脫水乾燥(MgS〇4) ，過濾並蒸發溶劑。然後，使黃色殘留物藉急驟式層析純化，而得8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4·氟基·2_甲基_苯基)·2 (2羥基小羥曱基-乙胺基)-8Η-吡啶并[2,3_d]嘧啶_7·酮（75〇毫克，92%產率）。1 H-NMR(CDC13)占 2.30 (s，3H)，3.67 (m，1H)，3.88 (m，4H)，6·30 (br s, 1H), 6.41 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.08 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.49 (m, 1H).LC MS (m/e) = 457 (MH+). 實例65 請先閱讀背 S) 之注意事項再 % ' 5裝本頁訂 15

線經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

4,8·雙-(2.氣苯基）-2-(2-經某-1-經甲基-乙胺基)·8Η-吡啶并pj-dl 嘴咬-7-_ 使實例47之產物與絲胺醇，藉由實例60之程序反應，而得標題化合物4,8-雙-(2-氯苯基)-2-(2-經基-1-羥甲基-乙胺基)- -100- ί) 5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公蹵） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（99 ) 8H-吡。定并[2,3-d]嘴咬 _7_ _。1 h-nmr (CDCi3 ) $ 3 44 (m，1H)，3 68 (m, 4Η)? 6.30 (br s, 1H), 6.48 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.24-7.65 (m, 9H). LC MS (m/e) = 457 (MH+). 實例66

10 4-(2·氟苯基)-8-(1-乙某-雨基）-2-(2-羥基-1-經甲基-乙胺某V8H- 口 kh -------------裝1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮使4-(2·氟苯基)-8-(1-乙基丙基)·2_曱烷磺醯基-8H-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮與絲胺醇’藉由實例6〇之程序反應，而得標題化合物4-(2-氟苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2-羥基-1-羥甲基乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。1 H-NMR : δ 0.82 (m, 6H), 1.32 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 5.38 (m, 0.5H), 5.69 (m, 0.5H), 5.71 (br s, 1H), 6.30 (br d, 1H, J=9.6), 7.13 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.30-7.55 (m, 4H). LC MS (m/e) = 401 (MH+) 實例67

訂線 -101- 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 90. Π. 2,000 1331149 A7 4-(2-氣苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2-輕基-1-海甲基-乙胺基)-8Η-α比啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮使實例58之產物與絲胺醇，藉由實例60之程序反應，而得標題化合物4-(2-氯苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2-羥基-1-羥甲基-乙胺基）-8Η·吡啶并[2,3-d]嘧啶酮。4NMR : (5 〇.84 (m, 6H)， 1.91 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.95 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 5.30 (m, 0.5H), 5.52 (m, 0.5H), 6.28 (br d, 1H, J=9.6), 6.40 (br s, 1H), 7.12 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 7.30-7.58 (m, 4H). LC MS (m/e) = 417 (MH+). 實例68

15 1ι(2·氟苯基）-2-(2-羥基-1-鞀甲基-Λ脖某m禺A 忒ϋ -------------裝--------訂. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製『2,3-dl嘧啶-7-酮使實例52之產物與絲胺醇，藉由實例60之程序反應，而得標題化合物4-(2·氟苯基)-2-(2-羥基-1-羥甲基-乙胺基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶酮。1 H-NMR : <5 1.54 (m，6H)，3.80 (m, 4H), 4.11 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 6.19 (d, 1H, J=9.8), 6.38 (br s, 1H), 7.01-7.21 (m, 2H), 7.30-7.49 (m, 3H). LC MS (m/e) = 373 (MH+). 實例69 -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 x 297公釐） 90. 11. 2,000 線 !s 1331149 A7 B7 五、發明說明（101 )

F

« 企環i基斗(4-氟基羥甲基-乙胺基）-8H-吡啶并「2,3-dl嘧嗦αβε; 使實例54之產物與絲胺醇’藉由實例6〇之程序反應，而得標題化合物8-環丙基_4_(4_氟基曱基笨基)2 (2_羥基_丨_羥 10 f基·乙胺基>8Η·吡啶并[2,3_d]嘧啶-7-酮。1 η·νμκ :占〇.85 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 2.11 (m> 3H), 2.79 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 6.18 (d, 1H, J-9.8), 6.31 (br s, 1H), 6.85-7.14 (m5 4H). LC MS (m/e) = 385 (MH+).

經濟部智慧財產局員工消費合作社印M 實例70

20 8-環丙基甲基K2-氟笨基）-2-(2-羥某-1-羥甲基-乙胺基）-8H-吡咬并『2,3-dl·# 哈-7-ag| 使實例50之產物與绨胺醇，藉由實例6〇之程序反應，而得標題化合物8-環丙基曱基·4·(2-氟苯基)-2-(2-羥基-1·羥甲基-乙胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7·酮。1 H-NMR : 5 0.40 (m, 4H)， ---103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 -------------^----------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 A7 B7 镳五、發明說明（102) 1.25 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 4.13 (m, 3H), 5.75 (m, 1H), 6.30 (d, 1H, J=9.8 Hz), 6.59 (br s, 1H), 7.08-7.48 (m, 5H). LC MS (m/e) = 385 (MH+).

實例71 F

I I____I__I I I I > I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 8-第二-丁基-4-(4·敗基-2-甲基-笨基)-2-(2-韩基甲某-Λ胳其 )-8H-吡啶并「2,3-dl嘧啶-7-酮 15 訂使實例55之產物與絲胺醇，藉由實例6〇之程序反應，而得標題化合物8-第二-丁基-4-(4-氟基-2-曱基-笨基)-2-(2-羥基-1-羥甲基-乙胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。丨H-NMR : 5 0.80 (m, 3H), 1.37 (m, 3H), 2.21 (m, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.96 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.91-7.40 (m5 4H). LC MS (m/e) = 401 (MH+). 實例72 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

04 本纸張尺度適用中關家標準（CNS)織格（加姻

1331149 A7 B7 五、發明說明（103) 紅4：：氟基·2·甲基送基)-8：(214^基某甲苎乙胙乂 )-8H-吡啶并[2,3-dl嘧啶-7-酮土使實例59之產物與絲胺醇，藉由實例6〇之程序反應，而得標題化合物4-(4-氟基-2-甲基-笨基>8·(2·氟苯基>2 (2_羥基小經曱基-乙胺基)-8Η-〇比唆并[2,3-d]嘴咬_7_嗣。1 :占2 24 (s, 3H), 2.68 (br s, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.61 (m, 4H), 6.30 (br s, 1H), 6.38 (d, 1H, J-9.7 Hz), 7.02 (m, 2H), 7.27 (m, 5H), 7.46 (m, 1H). LC MS (m/e) = 439 實例73 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 It苯基)-2-(2-經基-1-經甲基-乙胺基）-8H_B比咬其r2.3-dl p密咬-7-酮使實例49之產物與絲胺醇，藉由實例60之程序反應，而得標題化合物4,8·雙-(2-氟苯基)-2-(2-羥基-1·羥甲基-乙胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。1 H-NMR : 5 2.91 (br s，2H)，3.39 (m, 20 1H), 3.55 (m, 4H), 6.05 (br s, 1H), 6.33 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.21 (m, 5H), 7.39 (m, 4H). LC MS (m/e) = 425 (MH+). 實例74 -105 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1331149 A7 B7 五、發明說明（104)

8-(2,6-二氟-苯基)-4-(2-氟笨某)-2-(2-羥某·1-羥甲基-乙胺基)-8H-吡啶并丨2,3-d〗嘧啶-7-酮使實例57之產物與絲胺醇，藉由實例6〇之程序反應，而得標題化合物8-(2,6-二氟-苯基)_4-(2-氟苯基)-2-(2-經基-1-經甲基-乙胺基）-8H-吡啶并[Hd]嘧啶-7-酮。1 H-NMR : <5 2.52 (br s, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 6.28 (br s, 1H), 6.34 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.98 (m, 2H), 7.19 (m, 3H>, 7.42 (m, 3H). LC MS (m/e) = 443 (MH+). 實例75 15

8-環丙基甲基-4-(4-氟基-2-甲基-笨基)-2-(2-羥基-1-羥甲基-乙胺 --!1!---^^ !11訂·111!!線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基V8H-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮使實例53之產物與絲胺醇，藉由實例60之程序反應，而得標題化合物8-環丙基曱基-4-(2-氟苯基)-2-(2-羥基-1-羥甲基-乙胺基）-8H-吡啶并[2,3-d)嘧啶-7-酮。1 H-NMR : 5 0.46 (m, 4H)， 1.32 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.31 (br s, ,2H), 3.89 (m, 4H), 4.15 (m, 3H), 6.30 (d, 1H, J=9.8 Hz), 6.59 (br s, 1H)} 6.97 (m, 2H), 7.19 (m, 2H). LC MS (m/e)= -106-

:!S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（105) 399 (MH+). 實例76

4_(4·氟基_2·甲基-苯基）-2-(2_羥基-1-羥甲某·Λ胺基;|各異丙某: 8Η-吡啶并r2,3-dl嘧啶-7-酮 10 使實例56之產物與絲胺醇’藉由實例60之程序反應，而付標題化合物4-(4-乱基·2·甲基-苯基)-2-(2-經基-1-經甲基-乙胺基）-8-異丙基-8Η-»比咬并[2,3-d]。密咬-7-酮。丨 H-NMR : 5 1.61 (m， 6H), 2.15 (m, 3H), 3.45 (br s, 2Η)? 3.85 (m, 5H), 5.74 (m, 1H), 6.21 (d, 1H, J= 9.8 Hz), 6.36 (br s, 1H), 6.91-7.20 (m, 4H). LC MS (m/e) = 387 (MH+). 15 實例77 --------------裝--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ηά. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

4,8-雙-(2-氣笨基）-2-(2-二甲胺基-乙胺基）·8Η-吡啶#丨2.3-q嘧咜_ 7-酮使實例47之產物與Ν,Ν-二甲基乙二胺，藉由實例60之程序反應，而得標題化合物4,8-雙-(2-氯苯基)-2-(2-二曱胺基-乙 -107^___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） 90. 11. 2,000 -線. £ 1331149 A7 B7 五、發明說明（1〇6) 胺基）-8H-吡啶并[2,3·(1]嘧啶_7·酮（396毫克，84%產率）。4-NMR (CDC13) δ 2.02-2.34 (m, 8H), 3.05 (m, 2H), 6.02 (br s, 1H), 6.39 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.24-7.62 (m, 9H). LC MS (m/e) = 455 (MH+). 實例78

10 4,8-雙-(2-氯苯基)-2-(六氫吼。定-4-基胺基)-8H-n比啤并丨2,3-dl。密p定- 7-酮使實例47之產物與六氫d比。定4-基胺，藉由實例6〇之程序反應’而得標題化合物4,8-雙-(2-氯苯基)_2_(六氫吡啶-4-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。1 H-NMR (CDC13) (5 1.21 (m，2H)， 15 1.84 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.40 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.20-7.62 (m, 9H). LC MS (m/e) = 466 (MH+). 實例79 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（107) 使貫例47之產物與1·甲基六氫吡啶_4_基胺，藉由實例60 之程序反應，而得標題化合物4,8_雙_(2_氯苯基）_2_(丨_甲基_六氫吡啶斗基胺基)-阳-吡啶并[2,3_d]嘧啶_7-酮。 δ 1.42 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.24-7.59 (m, 9H). LC MS (m/e) = 480 (MH+). 實例80

么_8-雙_(2_氯苯基)-2-(2-羥基-1-羥甲某-1-曱基-乙胺基）-8H-吡咭其 -------------裝--------訂. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製『2,3-dl嘧啶-7-酮使實例47之產物與2-胺基_2·甲基丙烷1，3_二醇，藉由實例 60之程序反應’而得標題化合物4,8_雙_(2_氣苯基)_2·(2_羥基· 1-經曱基-1-曱基-乙胺基）-8Η·>»比咬并[2,3-d]嘴咬-7-酮1 H-NMR (CDC13) δ 1.01 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 6.03 (br s, 1H), 6.41 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.27-7.65 (m, 9H). LC MS (m/e) = 471 (MH+). 實例81

-109- s 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（108) 4，Ιι雙-(2-氣苯基基-乙胺基)·8Η·吡啶舁「2⑽哺嘧·7-酮使實例47之產物與2-胺基乙醇，藉由實例6〇之程序反應，而得標題化合物4,8_雙_(2_氣苯基)_2·(2_羥乙基胺基)·8Η_吡啶并[2,3命密 β定-7.酮。！ H_NMR (CDC丨3)占 3 17 (m，2Η)，3 48 机 2Η)， 6.08 (br s, 1H), 6.45 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.26-7.67 (m, 9H). LC MS (m/e) = 427 (MH+). 實例82

2-(2-胺基-乙胺基)-4,8-彆-(2-氣苯基>8H-吡。定并丨2,3-dl嘧。定-7-酮使實例47之產物與1，2-二胺基乙烷，藉由實例60之程序反 15 應，而得標題化合物2-(2-胺基-乙胺基)-4,8-雙-(2-氣笨基）-8Η· 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。1 H-NMR(CDC13) (5 2.59 (m，2Η)，3.11 (m， 2H), 5.91 (br s, 1H), 6.40 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.25-7.61 (m, 9H). LC MS (m/e) =426 (MH+). E -------------裝--------訂---------線------------------------ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例83 蛵濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1331149 、 A7 __- ____B7 五、發明說明（109) [Μ-雙-〇氯苯基)·7·酮基·7,8·二氫吡啶并丨2 3叫嘧嗦入其胗其】_ 醋酸乙酯使實例47之產物與甘胺酸乙酯，藉由實例6〇之程序反應，而得標題化合物[4,8-雙-(2-氣苯基)-7_酮基-7,8•二氫吡啶[2 3_d] 5 嘧啶-2-基胺基]-醋酸乙酯。1 H-NMR (CDC13) 51.21 (m, 3H)，3.59 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 5.91 (br s, 1H), 6.41 (m, 2H), 7.25-7.62 (m, 9H). LC • MS (m/e) = 469 (MH+). Rt = 2.12 分鐘。實例84

II;8-又-(2-氧苯基）·7_酮基·7,8_二氫吡啶并ddi嘧嘧j·基胺基] 15 醋酸於實例83之產物(20毫克，〇·43毫莫耳）在THF(2毫升）中之溶液内’添加已溶於吒〇(1毫升）中之LiOH(40毫克，167毫莫耳）。將反應混合物在23。下授拌1小時，然後以1 μ HC1中和’以EtOAc (5宅升）萃取，並分離液層。將有機層以η2〇 20 、飽和NaC丨水溶液洗滌，及脫水乾燥（MgS04)。將此溶液過濾，並蒸發而得標題化合物[4,8_雙_(2_氯苯基)·7·酮基_7,8•二氫 σ比咬并[2,3-d]嘧啶基胺基]·醋酸。LC MS (m/e) = 441 (MH+) Rt= 1.85 分鐘。實例85 --------------裝--- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂，- --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

S 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（110)

4-(2-氯苯基）·2-(2_ϋ胺基_乙胺基乙基丙基）_阳_吡g定共『2,3-dl嘧啶-7-酮使貫例44之產物與ν,Ν-二乙基乙二胺，藉由實例60之程序反應’而得4-(2-氯笨基)_2_(2_二乙胺基·乙胺基)_8_(1_乙基·丙基)-8H-吼啶并[2,3-d)嘧啶_7·酮（π毫克，8〇%產率）。LC MS (m/e) = 442 (MH+). Rt = 1.77 分鐘。實例86 15

NH,

胺棊-乙胺基)·4-(2ϋ 某 V8-H-7j.基-丙基哈其「？ U -----------— — — — — 訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,g定-7-酿1 20 使實例44之產物與丨，2·二胺基乙烷，藉由實例6〇之程序肩應’而得2·(2-胺基·乙胺基)-4_(2-氯苯基)_8仆乙基_丙基)_8Η•叫啶并[2,3-d]哺啶-7-酮。LC MS (m/e) = 386 (ΜΗ+). Rt = 1.54 分鐘。實例87 11?. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7

五、發明說明（111)

5 4-(2·氯苯基)-81〇1^^丙基）-2-(2-羥某-乙胺基V8H-吡咭其r2.3-dl 略口定-7-銅使貫例44之產物與2_胺基乙醇，藉由實例6〇之程序反應，而得標題化合物4-(2-氣苯基乙基-丙基)_2-(2·羥基_乙胺基）-8H-°比。疋并[2,3-(1]嘴〇定·7·酮。lc MS (m/e) = 387 (MH+). Rt = 1.94 10 分鐘。實例88 15 4-么墓苯基)-8-( 1 -乙基丙基)·2·((ϊ〇-2·_某-1-甲基·乙胺甚咻啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮使貫例44之產物與(R)-2-胺基丙-1-醇，藉由實例6〇之程序反應’而付仏化合物4-(2-氣本基)-8-( 1 -乙基-丙基)_2-((R)-2-經基-1-甲基-乙胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。1 H-NMR :占 0.81 (m, 6H), 1.30 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.31 (m, 0.5H), 5.56 (m, 0.5H), 5.71 (br s, 1H), 6.26 (br d, 1H, J=9.6)s 7.12 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.30-7.54 (m, 4H). LC MS (m/e) = 401 (MH+). Rt = 裝-------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 • 113- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 x 297公茇） 90. 11. 2,000

OS 1331149 A7 B7 五、發明說明（112) 2.07分鐘。實例89

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 10使實例44之產物與1-甲基六氫吼啶-4·基胺，藉由實例60 之程序反應，而得標題化合物4_(2_氣苯基)·8(1_乙基丙基)_2 (1-甲基-六氫吡啶斗基胺基）_8Η_吡啶并[2,3_d]嘧啶j酮。 LC MS (m/e) — 440 (ΜΗ+). Rt = 1.67 分鐘。實例90 15 2〇 4-(2-乱本基)-8-(1-乙基-丙基)·7_嗣基二氮p比咬并丨2,3-<1|嘴咬· 2-基胺基1-醋酸乙醋使實例44之產物輿甘胺酸乙酯，藉由實例60之程序反應，而得標題化合物[4-(2-氯苯基)-8-(1-乙基-丙基)-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-醋酸乙酯。LCMS(m/e) = 429 —.__ -114- __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 ___— ___B7 _ 1,1 · 五、發明說明（113) (MH+). Rt = 2.49 分鐘。

實例91 F

-苯基氟基-2H_笨某)羥基_乙胺基）_8H-10 吡啶并l~2,3-dl嘧啶-7-酮使貫例48之產物與2-胺基乙醇，藉由實例6〇之程序反應，而得標題化合物8-(2,6-二氟-苯基)_4_(4_氟基·2·甲基_苯基)_2_ (2·座基-乙胺基)·8Η-吡咬并[2,3-d]嘧啶-7-酮。1 H-NMR (CDC13) 5 2.26 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 6.40 ( 15 d, 1H, J-9.7 Hz), 7.09 (m, 4H), 7.21-7.65 (m, 3H). LC MS (m/e) = 427 (MH+). Rt = 1.96 分鐘。實例92 --------------裝--- (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *δ --線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

MM:二氟-茉某WU4-氣基-2-甲基-茉基）-2-(1-甲基-六氫吡啶-4- ___ -115^___

S 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331I49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（114) 某胺基)-811-°比咬弁丨2,3-d|嘯哎-7-嗣使實例48之產物與卜曱基六氫吡啶4·基胺，藉由實例6〇之程序反應而得標題化合物8-(2,6-二氟-苯基）-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-(1-甲基-六氫吡啶_4_基胺基)_8H-吡咬并[2,3-d]嘧 5 咬-7-洞。1 H-NMR (CDC13)占 1.45 (m，2H)，1.85 (m，4H), 2.40 (s，3H)， 2.72 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 6.38 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.05 (m, 4H), 7.29 (m，3H). LC MS (m/e) = 480 (MH+). Rt = 1.67 分鐘。實例93

15吐(7-_基·4,8-二苯基·7,8·二氧吡啶并丨2,3-dl嘧啶-2-甚V甲拉砝硫脸於曱基續SI胺(200毫克，2毫莫耳，4當量）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加NaH (8〇宅克，2毫莫耳，在礦油中之6〇% 分散液，4當量），並將反應混合物在μ。下搜拌3〇分鐘。於此/谷液中添加2-甲院續酿基-4,8-二苯基·8Η-υ比咬并[2,3-d]。密。定_ 7-酮（190毫克，〇.5毫莫耳）在DMF(1毫升）中之溶液，並將混合物加熱至5〇°。於1小時後，添加h2〇(1〇毫升），然後是 Et2 Ο (1〇毫升）。分離液層，並將有機層以飽和NaCi水溶液洗滌，脫水乾燥(MgS〇4 )，過濾並蒸發溶劑。然後，使黃色殘留物藉急驟式層析純化，而得n_(7_酮基·4 8二苯基·7 8·二 -------------裝--------訂. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 -116- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱 90. 11. 2,000

S 1331149 A7 B7 五、發明說明（115) 氫比啶并[2,3-d]嘧啶-2_基)-甲烷磺醯胺（1〇ι毫克，51%產率) » 1H-NMR (CDC13 ) <5 2.82 (s，3H)，6.69 (d，1H，J=9.8 Hz), 7.31 (m, 2H)， 7.59 (m, 8H), 7.91 (d, 1H, J=9.8 Hz), LC MS (m/e) = 393 (MH+). 實例94 _ o

10 N-|~4,8-雙-(2-氟苯基)-7-酮基-7,8-二氫吼啶并f2,3-dl嘧啶-2-甲烷碏醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 使實例49之產物，藉由實例93之程序反應，而得標題化合物N-[4,8-雙-〇氟苯基)-7-嗣基-7,8-二氫咕咬并[2,3ί嘴咬·2·基]_ 甲烷磺醯胺。1 H-NMR (CDC13 ) 5 2.81 (s，3H)，6.66 (d，1H, J=9.6 Hz), 7.24 (m3 4H), 7.48 (m, 4H), 7.87 (d, 1H, J=9.8 Hz), LC MS (m/e) = 429 (MH+). Rt= 1.84 分鐘。實例95 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

Ν-Γ4-(2-氟笨基)-8-異丙基-7-酮基-7,8-二氤吡啶并丨2,3-dl嘧啶-2-篡 1-甲烷碏醯胺 -117 Ί

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2^0 X 297公« ) 90. 11. 2,000 1331149 A7 Β7 五、發明說明（116) 使實例52之產物，藉由實例93之程序反應，而得標題化合物Ν-[4·(2-說苯基)-8-異丙基-7-嗣基-7,8-二氫®比咬[2,3-d]〇^咬_2_ 基]-甲烷磺醯胺。1 H-NMR (CDC13)占 1.68 (m，6H), 3.52 (s，3H)，5.82 (m，1H)，6.68 (d，1H，J=9.6 Hz)，7.21-7.61 (m，5H). LC MS (m/e) = 377 (MH+).Rt= 1.83 分鐘。實例96

N-『8_-(2,6-二氟-笨基)-4-(2-氟苯基）-7-酮基-7,8·二氪吼啶并『2,3-dl ' — — — — — — — — — — — I— ·1111111 · 00^ 言 (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製嘧啶-2-基1-甲烷碏醯胺使實例56之產物，藉由實例93之程序反應，而得標題化合物N-[8_(2,6-二氟-苯基)_4_(2·氟苯基)·7_酮基_7,8_二氫吡啶并 [2,3-d]喷咬-2-基]-甲烧讀醯胺。1 H-NMR (CDC13 ) 5 3.08 (s，3Η)， 6.72 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.20 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.74 (m, 3H). LC MS (m/e) =447 (MH+). Rt = 1.84 分鐘。實例97

-118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 90. 11. 2,000 線 Ν. 為·_ 1331149 A7 五、發明說明（ 117 N-f8-(2,6-一 I -本基)-4-(4-氟基.2·甲基.策基)·7-酮基-7,8-二 m. 啶并『2,3-dl响啶-2-某1-甲烷磺醯胺使實例48之產物’藉由實例93之程序反應，而得標題化合物N-[8-(2,6-二貌-苯基)·4·(4_亂基_2_甲基·苯基)·7_酮基-7 8_二氫0比咳并[2>d]嘧啶_2·基]-甲院績酿胺。1 (CDCi3 )占 2.29 (s5 3H), 3.04 (s, 3H), 6.69 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.16 (m, 4H), 7.59 (m, 3H). LC MS (m/e) = 461 (MH+). Rt = 1.90 分鐘。實例98

• I I — — — — — I I II__· I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -δ1. 15 -8-(处-__二氟-苯基）-4-(4-氟基-2-甲基-苯某V2-甲氫某-8H-吡咹並經濟部智慧財產局員工消費合作社印製『2,3-dl嘧啶-7-酮於實例30之產物(90毫克，0.2毫莫耳）在甲醇(5毫升）中之 /谷液内，添加曱醇納（1毫升，在曱醇中之25% w/w溶液，過直）。反應混合物轉變成黃色’並於回流下加熱2小時，蒸發’及添加Η2 Ο (5毫升）’然後是Et0Ac (2〇毫升）。分離液層。將有機層以飽和NaC丨水溶液洗滌，脫水乾燥(MgS〇4)，過濾及蒸發。然後，使黃色殘留物藉急驟式層析純化，而得 71毫克(83%產率）8-(2,6-二氟·笨基)·4·(4_氟基心甲基·苯基)_2•曱氧基-8Η- °比啶并[2,3-d]嘲。定·7_ 綱。1 h.nmr (CDCl3)占 2 3〇

-11Q 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公® ) 90. 11. 2,000 線

CIE 1331149 A7 B7 五、發明說明（118) (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.61 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.01-7.18 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.52 (m, 2H) ； LC MS (m/e) = 398 (MH+).

實例99 F

10 8-(2?6-一 .取-本基）-2-乙氣基-4-(4-氟某-2-甲某-装其 β Μ- 15 「2,3-dl嘧啶-7-酮藉由實例98之程序製備，使用乙醇鈉，而得標題化合物 8-(2,6-二氟-苯基）-2-乙氧基-4-(4_氟基-2-曱基-苯基)-8H-吡啶并 [2,3-d]"密口定-7-酮。1 H-NMR (CDC13) <5 1_26 (m，3H)，2.30 (s, 3H)，4.22 (m, 2H), 6.60 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.98-7.20 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.51 (m, 2H) LC MS (m/e) = 412 (MH+). 實例100 — — — — — — — — — — — — — · I I (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) Μδ * -線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

2- 丁乳基-8-(26-二氟-苯基V4_(4_氟基_2•甲基_笨基)-8H_吡啶名 • 120 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 χ 297公爱） 90. 11. 2,000 £ 1331149 A7 ___B7 五、發明說明（119) r2,3-dl嘧啶-7-_

藉由實例98之程序製備’使用丁醇鈉，而得標題化合物丁氧基·8·(2,6_二氟-苯基)-4_(4_氟基_2·甲基_苯基)_附_0比。定并 [2,3-d]嘧啶-7-酮。1 H-NMR (CDC13)占 0.87 (m，3Η)，1.31 (m，2Η)，1.65 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 6.58 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.95-7.21 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), LC MS (m/e) = 440 (MH+). 實例101

8-(2-氣笨基)-4-(2-氟笨基)-2-甲氣基-8H-吡啶并『2,3-dl喊啶-7-酮按上文實例98中所述製備，自（E)-3-[4-(2-氣苯基胺基)-6-(2-15 氟苯基)-2-曱硫基-嘧啶-5-基]-丙烯酸甲酯與曱醇鈉開始，而得標題化合物8-(2-氣苯基）-4-(2-氟苯基)-2-甲氧基-8H·吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮〇 1H-NMR (CDC13) 5 3.70 (s，3H)，0.59 (d, 1H，J=9.7 Hz), 7.01-7.20 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.56 (m, 4H) ; LC MS (m/e) = 382 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (MH+). Rt = 2.24 分鐘 e 20 實例102

_ - 191 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 90. 11. 2,〇〇〇 1331149 A7 B7 玉、發明說明（12〇) 4,8-雙-(2-氯苯基·2-甲氧基-8H-吡啶#『2,3-d~|嘧啶-7-酮按上文實例兇中所述製備，自（E)-3_[4-(2-氯苯基胺基>6-(2-氣苯基)-2-甲硫基·嘴啶-5-基]-丙烯酸甲酯與甲醇鈉開始，而得標題化合物4,8·雙_(2·氣苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -7-酮。1 H-NMR (CDC13) d 3.71 (s，3H), 6·55 (d，1H, J=9.6 Hz)，7.24-7.60 (m，9H). LC MS (m/e) = 398 (MH+). Rt = 2.27 分鐘。實例103 -------------裝--------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15

8-(2,6-二氟-笨基-4-〔2-氟苯基-2-曱氧基-8H-吡啶并「2,3-cU嘧啶-7-M 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製按上文實例98中所述製備，自（E>3-[4-(2,6-二氟·苯基胺基)-6-(2-氟苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-丙烯酸甲酯與甲醇鈉開始 ’而得標題化合物8-(2,6-二氟-笨基)-4-(2-氟苯基)-2-曱氧基·8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。1 H-NMR (CDC13) (5 3.82 (s，3Η), 6·56 (d，1Η， J=9.6 Hz), 7.08 (m, 2H), 7.26-7.59 (m, 6H). LC MS (m/e) = 384 (MH+). Rt = 2.22分鐘。

-122- 線

S

90. 1L 2,000 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 A7 B7 五、發明說明（121 ) dl嘧啶-7-酮按上文實例98中所述製備，自（E)-3-[4_(l-乙基丙胺基)-6-(4-氟基-2-甲基-苯基)_2-甲硫基-嘧啶_5_墓]_丙烯酸甲酯與甲醇鈉開始’而得標題化合物8·(1_乙基_丙基)4(4·氟基_2甲基苯基)_ 2·甲氧基-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶·7_ 酮。1 H-NMR (CDC13) <5 0.89 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 5.35 (m，0.5H)，5.62 (m, 0.5H)，6.41 (br d，1H，J=9.6 Hz)，7.03 (m，2H), 7.28 (m，2H). LC MS (m/e) = 356 (MH+). Rt = 2.50 分鐘。實例105 --------------裝—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15

，線經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 ϋ-雙-(2·氣笨基)-2-(2·經基-乙氧基)-8H-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮按上文實例98中所述製備，自（Ε)·3-[4_(2-氣苯基胺基)·6·(: 氣苯基)-2-曱硫基-嘴啶_5_基]•丙烯酸甲酯與乙二醇鈉鹽開女 ’而得標題化合物4,8-雙-(2-氣苯基)-2-(2-羥基-乙氧基）-8H_〇t 咬并[2,3-d]嘴啶-7-酮。1 H-NMR (CDC13) (5 3.81 (m，2H)，4·23 (m，2H) 5.62 (m，0.5H)，6_65 (d，1H，J=9.6 Hz), 7.29-7.58 (9H). LC MS (m/e) = 428 (MH+). Rt= 1.85 分鐘。實例106 -123-

S 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 五、發明說明（122)

15 碰·基-6-(2·氟茉某V2·甲硫某_0浓啤·5雜甲於實例Π之產物（2丨7毫克，丨.07毫莫耳）在二氧陸園（21毫升）與Η2 0 (7 t升）中之溶液内，添加無水& c〇3(443毫克， 3·；21毫莫耳，3當量），接著為2_氟苯基二羥基硼烷(218毫克，L6宅莫耳，丨.5當量）。使反應混合物脫氣，並添加肆（三苯膦）鈀(61毫克，〇.〇53毫莫耳，〇〇5當量），及在回流下加熱24小時，冷卻至23。？分離液層。添加Et〇Ac(5〇毫升），接著為40(10毫升），及分離有機層，以飽和NaC1水溶液洗滌，脫水乾燥(MgS〇4 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物藉急驟式層析純化（1 : 2〇EtOAc:己烷）’而得⑽毫克（π%產率）純4_胺基-6-(2-氟苯基）-2-甲硫基-嘴啶j·羧甲醛。1 占2 58 (s, 3H), 5.80 (br s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 8.68 (br s, 1H), 9.71 (s，1H), LC MS (m/e) = 264 (MH+). Rt = 1.89 分鐘。實例107 醛 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

4-(2-氟苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮使18-冠-6 _ (422毫克，1.6毫莫耳，5當量）與雙(2,2,2-三氟 -124- 表纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 五、發明說明（123 ) 乙基)(甲氧羰基甲基)膦酸酯⑻微升，〇38毫莫耳，丨2當量）在無水THF (20毫升）中之溶液，冷卻至78〇，以在曱苯中之〇·5莫耳溶液’添加鉀雙（三甲基矽烷基）胺⑺96毫升，〇犯毫莫耳，1.5當量）。將此溶液於·?8。下再攪拌3〇分鐘並逐滴添加4·胺基-6-(2-氟笨基)·2·甲硫基·嘧啶·5_羧甲醛（85毫克， 0.32毫莫耳）在無水毫升）中之溶液。然後，將反應混。物於-78°下攪拌8小時，並溫熱至23。，且攪拌π小時。添加飽和NH4 C1水溶液(5毫升），接著為％〇 (2〇毫升）。分離液層。將有機層以飽和NaC丨水溶液洗滌，脫水乾燥（MgS〇4) ，過濾及洛發溶劑。使黃色殘留物藉急驟式層析純化，而得100毫克(91 %產率）“(2_氟苯基)_2_甲硫基_8H吡咬并[2,3 d]n密 ° 1 H-NMR S 2.62 (s, 3H), 6.55 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.26 (m, 3H), 7 52 (m，2H)，8·99 (br s，1H)_ LC MS (m/e) = 288 (MH+). Rt = 1.75 分鐘。實例108 15

— — — — — — — — — — — — — ·1111111 « — — — — — — I— Θ請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製乳本基)-8-平基_2·甲硫基-8H-p比咬并【2.3叫哺咬-7_銅於4-(2·乱本基)·2_曱硫基-8H-*1比咬并Od]嘴咬·7_酮（丨2〇毫克 ’ 0.42毫莫耳）在2〇毫升無水THF中之溶液内，添加NaH (5〇毫克，1.2毫莫耳’在礦油中之60%分散液，3當量），接著為碘化曱烷(74微升，1.2毫莫耳，3當量）。將反應混合物在23°下攪拌1小時，以飽和水溶液(2〇毫升），使反應 ____-125- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 90. η 2,〇〇〇 1331149 A7 B7 五、發明說明（124) 淬滅，添加Et2〇(l〇〇毫升）’並分離液層。將有機層以飽和 NaCl水溶液洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾及蒸發。然後，使黃色殘留物藉急驟式層析純化，而得1〇〇毫克(92%產率 )4_(2·氟笨基>8-甲基冬甲硫基_8沁吡啶并[2,3_d]嘧咬·7·嗣。1 H_ 5 NMR δ 2.68 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.61 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.22 (m, 3H), 7.50 (m，3H). LC MS (m/e) = 302 (MH+). Rt = 2.17 分鐘。實例109 請先閱讀背面之注意事項再 !裝頁

15 8-乙基-4-(2-氟笨基)-2-甲硫基-8H-吡啶# 按上文實例108中所述製備，自4-(2-氟笨基>2_甲硫基·8Η· 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮與碘化乙烷開始，而得標題化合物& 乙基-4_(2_敗苯基)_2_甲硫基-8Η-Π比α定并[2,3-d]嘴。定酬。LC MS (m/e) = 316 (MH+)· Rt = 2.29 分鐘。實例110 訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

4-(2-乳笨基胺基)-2-甲硫基-6·笨氧基-嘴。定-5-錄甲酸^ •126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90- 11. 2,000 £ 1331149 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •127- A7 B7 五、發明說明（125) 於4-氣基-6-(2-氣苯基胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧甲醛(315毫克 ’ 1毫莫耳）在10毫升無水DMSO中之溶液内，添加NaH (50 毫克，I.2毫莫耳，在礦油中之60%分散液，1.2當量），接著為盼（112毫克’ I·2毫莫耳，L2當量）^將反應混合物於 5 23°下攪拌1小時，以H2O(20毫升）使反應淬滅，添加Et2〇 (100毫升）’並分離液層。將有機層以飽和NaC1水溶液洗滌 ’脫水乾燥（MgS〇4 )，過滤，及於真空中移除溶劑。然後，使黃色殘留物藉急驟式層析純化，而得U0毫克(45%產率 )4-(2-氣苯基胺基）·2-曱疏基-6-苯氧基·喊〇定·5_敌甲盤。1 Η· 10 NMR δ 2.32 (s, 3H), 7.01-7.49 (m, 8H), 8.51 (d, 1H, J=1.2 Hz), 10.49 (S) 1H), 11.58 (br s，1H)_ LC MS (m/e) = 372 (MH+). Rt = 2.94 分鐘。實例111

H2·氯苯基)-2- T硫基·4·苯氧基_8H-吡咬并ddn玄.7』同 20 使I8·冠*6醚(422毫克，l.6毫莫耳，5當量）與雙(2,2,2_三氟乙基X甲氧羰基甲基)膦酸酯(81微升，〇·38毫莫耳，12當量）在無水THF(20毫升）中之溶液’冷卻至-78〇。於此溶液中添加鉀雙（三甲基石夕烧基）胺(0.96毫升，〇·48毫莫耳1 5當量），其係作成在甲苯中之0.5莫耳溶液。將此溶液於_78〇下再授 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 90- 11. 2,000 — — — — — — — ——--I I ---- — I I I 訂· I ! I I I -線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 A7 五、發明說明（126) 拌30分鐘，並逐滴添加4·(2·氣苯基胺基)2甲硫基_6苯氧基· 嘧啶-5-羧甲醛（119毫克，0.32毫莫耳）在無水THF (丨毫升）中之溶液。然後，將反應混合物於_78。下攪拌8小時，及溫熱至23°，且搜拌I6小時。添加飽和卿4 c丨水溶液(S毫升），接著為Et2〇 (20毫升）。分離液層。將有機層以飽和NaCl水溶液洗滌，脫水乾燥(MgS〇4)，過濾，並於真空中移除溶劑。然後’使黃色殘留物藉急驟式層析純化，而得1〇〇毫克(91 /產率）純8-(2_氯本基）_2_曱硫基冰苯氧基·8Η_σ比咬并啶-7-酮。1 H-NMR <5 1.89 (s, 3H)，6.55 (d，1H, J=9.9 Hz)，7.18 (m, 4H)， 7.28 (m, 4H), 7.44 (m5 1H), 7.98 (d, 1H, J=9.9 Hz). LC MS (m/e) = 396 (MH+). Rt = 2.68 分鐘。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 15 實例112

線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） g二胺基-8-(2,6-二氟-菜基)-4-(2-氟笨基)-8H-吡啶并T2.3-dl嘧啶-7-酮於8_(2,6_ 一既-苯基）冬(2-敦苯基）_2_甲烧績酿基η比d定并 [2,3-d]«i °定-7, (432毫克’ 1毫莫耳）在1-甲基_2-四氫吡咯酮(5 毫升）中之溶液内，添加NaNH2(195毫克，5毫莫耳，5當量），並將混合物加熱至50。。1小時後，添加Η2 Ο (20毫升），然後是Etz Ο (20毫升）。分離液層。將有機層以飽和NaC丨水溶液洗滌’脫水乾燥(MgS04)，過濾及於真空中移除溶劑《然 -128· 90. 11. 2,000 S. 1331149 A7 B7 五、發明說明（127) 後’使百色殘留物藉急驟式層析純化，而得2_胺基·8_(2,6-二氣-本基)-4-(2-既苯基）-8Η-π比咬并[2,3-d]°密咬-7-嗣（1〇〇毫克，53 % 產率）。1 H-NMR (CDC13) <5 5.51 (br s，2H)，6.42 (d, 1H，J=9.8 Hz)， 7.08 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), LC MS (m/e) = 369 (MH+). Rt — 1.77分鐘。實例113

一氟-本基)-4-(4-說基_2_甲基-笨基)-2-甲硫某-5.8-二蔚-614- -------------裝--------訂· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 吡咬并丨2、3-dl嘧啶-7-酮 a) 3-[4-(2,6-二氟-苯基胺基)_6_(4-氟基·2_甲基-苯基)_2_曱硫基· 喊°定-5-基]-丙酸甲酉旨於 SmI2 在 THF (0.1M)(Aldrich)(15 毫升，1.5 毫莫耳）與 MeOH (3 宅升）中之溶液内，添加實例30之產物（1〇〇毫克，0.22毫莫 20耳）’且反應混合物保持其藍色。新產物之存在及起始物質之消失，係藉HPLC指示。30分鐘後，將反應物以h20 (10 毫升），然後以1MHC1(3毫升），接著為EtOAc(2〇毫升）稀釋 ’使液層一起振盪及分離。將水相以EtOAc (20毫升）洗滌，並使已合併之EtOAc脫水乾燥（MgS04)，在真空中蒸發溶劑 -129- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）線 1331149 A7 _ B7 五、發明說明（似），及使殘留物自i-PrOH/H20(l :丨）結晶，而得3_[4_(26_二氟_笨基胺基)-6-(4-說基-2-甲基-苯基)_2-曱硫基-喷咬_5•基]_丙酸曱酉旨 ° LC MS (m/e) = 448.2 (MH+)，Rt = 2.17 分鐘 ° b) 8-(2,6-一氟-苯基)_4_(4·敦基_2_甲基_苯基)j·甲硫基_5,8_二氫_ 5 6H-吡咬并[2,3-d]喊咬-7-酮於3-[4-(2,6-二氟·苯基胺基)_6·(4_ I基_2· f基_苯基)_2甲硫基· 嘧啶-5-基]-丙酸曱酯（45毫克’ 〇.1毫莫耳）在甲醇(5毫升）中之溶液内，添加甲醇鈉之溶液(0.5毫升），並將反應混合物於回流下加熱1小時。然後，使反應混合物蒸發，及添加 10 EtOAc (20毫升），接著為H2〇 (10毫升）。分離液層，將有機層以飽和NaCl水溶液洗滌’脫水乾燥(MgS04)，過濾並蒸發溶劑。添加二氣甲烷(5毫升），接著為〇.5毫升氣化草醯，及0.1毫升Eh N。然後，將反應混合物於23°下攪拌2小時，然後添加％ Ο (5毫升）’接著是二氣甲烷（15毫升）。分離液 15層，將有機層以飽和NaCl水溶液洗滌，脫水乾燥(MgS〇4)，過滤及蒸發溶劑。使黃色殘留物藉急驟式層析純化，而得 11.2毫克(21%產率）純8-(2,6-二氟-苯基)-4·(4-氟基·2-甲基-苯基)_ 2-曱硫基-5,8-二氮-6Η-0比咬并[2,3-(1]°¾ 咬-7-明。1 H-NMR (CDCI3) • δ 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 7.02 (m, 4H)S 7.21 (m, 1H), 7.42 20 (m, 1H). LC MS (m/e) = 416.2 (MH+). Rt = 2·44 分鐘。實例114 -130- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 言 r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（129 )

10 15 2·(7-二乙胺基·乙胺基)-8-(2,6-二氟-茉篡)_4_(4-氟某_2_甲基_茉1 V5.8-二氫-6Η-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-舾使實例1 l3(b)之產物，藉由實例47之程序氧化成颯，而得 8-(2,6-二氟-苯基)_4_(4·氟基_2_甲基-苯基)_2_甲磺醯基·5,8_二氫· 6Η-0比咬并[2,3-(1]°¾ °定-7-_ ’將其與ν,Ν-二乙二胺合併，並藉由實例60之程序反應’而得標題化合物2_(2·二乙胺基乙胺基)-8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)_5,8_二氫-6Η-π比咬并[2,3-(1]0¾ α定-7__。1 H-NMR (CDC13) : 6 1.01 (m，6H)，2.01-2.80 (m， 11H)，6_89-7_40 (m, 6H). LC MS (m/e) = 484.2 (MH+). Rt = 1.80 分鐘。實例115 ---I-------I - · I I 丨！ —訂· I I I----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

4-(4-氟基-2-甲基-笨基)-2-(2-羥基-乙胺基)-8-異丙基-8H-吡咜并 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 Α7 Β7 五、發明說明（13〇) f2,3-dl 嘧啶-7-酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使實例56之產物與2-胺基乙醇，藉由實例6〇之程序反應，而得標題化合物4-(4-氟基-2-曱基·苯基)-2-(2-羥乙基胺基>8_ 異丙基-8H-吡啶并[Hd]嘧啶_7_酮。1 h-nmr (CDci3):占j 78 5 (m5 6H), 2.29 (s, 3H), 3.70 (br s, 2H), 3.89 (br s, 3H), 5.81 (m, 1H), 6.02 (br s, 1H), 6.23 (d, 1HS J=9.7 Hz), 7.00 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.19 (m, 1H), LC MS (m/e) = 357·2 (MH+). Rt = 1.80 分鐘。實例116

15 二氟-苯基M-(4·氟基-2-甲基-笨基V7-酮基-7,8-二氤咄啶并丨2,3-dl啼。定_2_甚ι_Ν•甲某-甲校旖醢胗經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於N-[8-(2,6-二氟-笨基)_4_(4_氟基_2_曱基_苯基)_7酮基_7,8_二氫 °比°定并[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲烷磺醯胺(92毫克，0.2毫莫耳）在無水DMF (2毫升）中之溶液内，添加NaH (8〇毫克，在礦油中 20之60%分散液，2毫莫耳，10當量），並將反應混合物於23。下攪拌30分鐘。添加碘化曱烷(28〇毫克，2毫莫耳，1〇當量），並將反應混合物在23。下攪拌1小時。添加飽和nh4C1 水溶液(5毫升），並將反應混合物以Et〇Ac萃取(2χ2〇毫升）。將有機層合併，以飽和NaCl水溶液洗滌，脫水乾燥 -132- 90· 11. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1331149 A7 B7 五、發明說明（⑶） (MgS〇4)’過濾及蒸發溶劑。然後，使黃色殘留物藉急称式層析純化，而得80毫克純N-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-N-曱基甲烷續醯胺。1 H-NMR (CDC13):占 2.22 (s，3H), 2.96 (s，3H)，3_30 (s,3H)，6.68 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.02 (m, 4H). 7.213 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), LC MS (m/e)= 475.4 (MH+). Rt = 2.25 分鐘。實例117

N-「4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-8-異丙基-7-酮基-7,8-二氣比哈丨2.3-dl 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製嘧啶-2-基1-N-甲基甲烷碏醯脍 15 按上文實例115中所述製備，自N-[4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-8-異丙基-7-酮基·7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲烷磺醯胺開始，獲得標題化合物N-[4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-8-異丙基-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]_N-甲基-甲烷磺醯胺》4-NMR (CDC13) ： (5 1.75 (d, 6H, J=6.9 Hz), 2.18 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)S 3.53 (s, 20 3H), 5.81 (m, 1H), 6.40 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.96 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.21 (d, 1H，J=9.7 Hz)，LC MS (m/e) = 405.4 (MH+). Rt = 2.20 分鐘。實例118 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A^規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,_ --I----I - I — I- · I I I — I I I 訂 I I I I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 A7B7 五、發明說明（132

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 8-(2,6-一鼠-本基)-4-(4-氟基-2-甲基-笨基)-2-經基-犯-叫·咬并丨2.3-dl 嘧啶-7-酮於8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2·曱烷磺醯基·8H_ 10吼°定并[2,3-d]痛咬·7·酮（223毫克’ 0.5毫莫耳）在N-曱基四氫吼咯(5毫升）中之溶液内，添加Et3N(〇.l毫升），接著為2_胺基乙烧確酸(200毫克’ 1.5毫莫耳’ 3當量），並將反應混合物加熱至50。，歷經12小時。然後’逐滴添加1 μ HC1水溶液’直到pH 3為止。然後，將反應混合物以Et〇Ac萃取(2χ2〇 15毫升）。將有機層合併，以飽和NaCl水溶液洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)’過濾及蒸發溶劑。然後，使黃色殘留物藉急驟式層析純化’而得油性產物’接著自甲醇：H2 〇 (3 :丨）再結晶’而得51毫克純8-(2,6_二氟-苯基)-4_(4_氟基_2_曱基-苯基)-2-經基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮。1 H-NMR (CDC13 ) : <5 20 2.24 (s, 3H), 6.31 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.02 (m, 5H). 7.23 (m, 1H), 7.352 (m, 1H), LC MS (m/e) = 384.2 (MH+). Rt = 1.65 分鐘。實例119 -134- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 A7 B7 五、發明說明（133) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

4-(4二氟基_2_甲基-笨基)-2·曱硫基-8_鄰-甲茉某-8H-吡咜其口密。定-7-酮按上文實例32中所述製備，自4-(4-氟基-2-甲基苯基>2_甲硫基·6-鄰-甲苯基胺基-嘧啶_5_羧甲醛開始，獲得標題化合物 4_(4_氟基-2·甲基-苯基)-2-曱硫基-8-鄰-甲苯基-8Η_吡啶并[2,3_d]嘧啶-7-酮。1 H-NMR (CDCI3 ) : (5 2.02 (s，3H)，2.20 (s，3H)，228 (s，3H)， 6.79 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.02 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.53 (d，1H, J=9.7 Hz)_ LC MS (m/e) = 392.2 (MH+). Rt = 2.40 分鐘。實例120

8-ii!二甲基·苯基M-(4-氟基-2-甲某-笨基)-2-甲碚某-8H-吡啶并 f2,3-dl 嘧啶-7-酮按上文實例32中所述製備，自4 (2,6•二曱基苯基胺基)·6·(4· -135- 本纸張尺&遇用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公爱） 90. 11. 2,000 1331149 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7_____ _

_ 1 .1. I. I I 五、發明說明（Ί34) 氟基-2-曱基-笨基)-2-曱硫基-嘧啶_5-羧甲醛開始，獲得標題化合物8-(2,6-二曱基-苯基)_4-(4_氟基-2-曱基-苯基)·2_甲硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。1 H-NMR (CDC13) : 5 2.05 (s，6Η), 2.26 (s， 3H), 2.31 (s, 3H), 6.81 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.02 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 7.51 (d, 5 1H，J=9.7 Hz). LC MS (m/e) = 406.4 (MH+). Rt = 2.55 分鐘。實例121

4-(4.H -2-甲基-苯基)-2-曱炫確酼基冬鄰·甲笨基_职_0比n定并「2,3-dl 嘧啶-7-酮 15 按上文實例47中所述製備’自4-(4-氟基-2-甲基苯基)_2-甲硫基-8-鄰-甲苯基-8H-°比咬并[2,3_cj]嘴。定-7-酮開始，獲得標題化合物4-(4·氟基-2-甲基-笨基)-2-甲烷磺醯基1鄰·甲苯基_8H_ 0比啶并[2,3-d]嘲咬-7·铜。LC MS (m/e) = 424·2 (MH+). Rt = 2·〇2 分鐘。 20 實例122

F

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 >c 297公釐） 90. 11. 2,000 --------— — —I - . I 1 I I ! 訂· I I I I I I ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 A7 1^二甲基-笨基)-4-(4-氟基-2-甲基-笨某V2-甲烷碏醯某-8H-吡啶并丨2,3-d〗嘧啶-7-酮按上文實例47中所述製備，自8_(2,6_二甲基_苯基)_4_(4•氟基 -2-曱基-苯基)*2_曱硫基-8H-吼咬并[2,3-d]嘴咬-7·酮開始，獲得標題化合物8-(2,6-二甲基-苯基)-4-(4-氟基-2·甲基-苯基)-2-甲烷確酿基·8Η_®比咬并[2,3_d]嘴。定-7-酮。LC MS (m/e) = 438.0 (MH+). Rt = 2.07 分鐘。實例123

-------------裝--------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15

二甲基-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-装基）-2-(2-羥某-乙脖篡V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 8H-吡咬共r2,3-dl嘧啶-7-酮按上文實例6〇中所述製備，自8·(2，(5-二曱基-苯基)-4-(4-氟基 _2_甲基-苯基）_2_甲院續醯基-8H-吡啶并[2,3_d]嘴咬-7-酮與2·胺基乙醇開始’獲得標題化合物8-(2,6-二甲基_苯基)_4_(4-氣基· 2-曱基-苯基)-2-(2-羥基-乙胺基)·8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。4· NMR (CDC13) ： ά 1.92 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.95 (br s, 2H) 3.30 (br s, 2H), 3.45 (br s, 1H), 6.31 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.92 (m, 2H), 7.17 (m, 5H). LC MS (m/e) = 419.4 (MH+). Rt = 1.84 分鐘。實例124 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公楚） 90. 11. 2,000 線 1¾ 1331149 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（136)

匕(2,6-二甲基-1-苯基)-4-(4-氟基全甲基j其w)麵基小經甲毛 -乙胺基)-8Η-吡啶并丨2,3-d〗嘧啶-7-腼使貫例122產物與絲胺醇，藉實例6〇之程序反應，而得標 10題化合物8-(2,6-二曱基-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基·苯基)-2-(2-羥基_ 1-羥甲基-乙胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。1 H-NMR (CDC13 ) · 5 1.91 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 3.45 (br s, 4H), 3.93 (br s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 6.31 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.93 (m, 2H), 7.11 (m, 5H). LC MS (m/e)= 449.0 (MH+). Rt = 1.62 分鐘。實例125

4-(4-氟基-2-甲基-笨基)·2-(2-羥基-1-羥甲基-乙胺基)-8-鄰基-8H-吡啶#丨2.3-dl嘧啶-7-酮使實例121之產物與絲胺醇，藉實例6〇之程序反應，而得 _____-138-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公爱) ' 90* Π. 2,〇〇〇 ·!11-------- ---I ! I 訂·! I I ! - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 1331149 A7 B7 五、發明說明（137) 標題化合物4_(4_氟基-2·甲基-苯基)-2-(2-羥基-1-羥甲基-乙胺基)-8-鄰-甲苯基·8Η·°比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。iH-NMR(CDCl3) : β 2.09 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.73 (br s, 4H), 4.02 (br s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 6.41 (d，1H, J=9.7 Hz), 7.05 (m, 2H), 7.24 (m，6H). LC MS (m/e) = 435.2 (MH+). 5 Rt = 1.60 分鐘。實例126

4-(4-氟基·2·甲基-苯基)-2-(2·羥基-乙胺基)_8_鄰-甲笨基·8H_吡咜并r2,3-dl嘧啶-7-酮 15 將實例121之產物毫克，0.95毫莫耳）與乙醇胺（0·29毫升，4.73毫莫耳）在NMP (2毫升）中，於23。下攪拌1小時。將混合物以EtO Ac稀釋，以％ Ο洗務，分離有機相，於真空中移除EtOAc ’並使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化，以 EtOAc/己烷/三乙胺（5〇/50/2，v/v/v)溶離，接著蒸發溶劑，而 20得膠黏殘留物。以H2〇研製，獲得標題化合物4-(4·氟基·2_甲基·苯基)-2_(2-羥基-1-羥甲基-乙胺基)_8_鄰_曱笨基_8Η_吡啶并 [2,3-d]嘴啶_7·酮’為白色固體(34〇毫克，肋％)。LC MS : 4〇5 4 (MH+，m/z)，Rt = 1.85 分鐘。實例127 _ -139- 本紙張尺度遇用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） — — — — — — — —---- . I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂·- --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 90. 11. 2,000 1331149 A7 _____ B7 五、發明說明（138)

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製士(2,6_二 )_4-(4_ 氟苯基 V2_(3-甲鈽篡丙氣基n 吡啶并f2,3-dl嘧啶-7-酮將NaH(12毫克，0.5毫莫耳）添加至3_(甲硫基}1•丙醇(〇5毫升）中，並將混合物於Ar及23°下攪拌。於5分鐘後，停止釋出氣體，並以一次添加實例48之產物（2乃毫克，〇 5毫莫耳）。將混合物攪拌3〇分鐘。於真空中移除大部份過量3 (曱硫基)-1-丙醇，並使殘留物於&〇^與叫〇之間作分液處理。將有機相以咏〇、飽和NaC丨水溶液洗滌，以無水Na2S%脫水乾燥，過濾並蒸發，而得粗產物。急驟式層析，以1〇-3〇 %EtOAc/己烷溶離，接著自0^%/己烷再結晶，獲得標題化合物’為白色結晶性固體。熔點127 128〇，LC Ms = 472(MH+)，滯留時間= 2.47分鐘。實例128

-140- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 90* J1* 2,0〇〇 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149

A7 B7 玉、發明說明（139) M2’二a苯羞」：5·(4·氟基_2·曱皋苯基W3-甲忮諶噼j丙氣某）-8Η-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮於實例127之產物（100毫克，〇_21毫莫耳）在氯仿（1〇毫升）中’添加80% 3-氯基過氧苯甲酸⑴5毫克，〇63毫莫耳）。將 5混合物於Ar及23。下攪拌2小時，於此段時間後，於真空中移除溶劑’並使殘留物於EtOAc與1 M Naz CO3之間作分液處理。將有機相以40、飽和NaCl水溶液洗滌，以無水 Na2 SO4脫水乾燥’過濾、並蒸發，而得粗產物。急驟式声析，以0_2〇% EtOAc/CI^Cl2溶離，接著自q^CI2 /己烧再乡士 10晶，獲得標題化合物’為白色結晶性固體。熔點16〇_162〇 , LC MS m/z = 504 (MH+)，滯留時間=2.02 分鐘。實例129 15 8-(2^6-=^.本基).4-(4-氟基-2·甲基笨基)-K2-經某-1-經y甚；>·. a 碁上8H-°i啶并丨2.3-dl嘧嗦-7-酮使1，3-鄰-苯亞甲基甘油（100毫克，0.55毫莫耳）溶於無水 THF(5毫升）中’並於炝及^^下攪拌。添加NaH(M毫克， 0.55毫莫耳），並將混合物於23〇c下攪拌15分鐘，然後冷卻至-78。。添加實例48之產物（222毫克，〇5毫莫耳），並使混 -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國宏;*曼;》 141 * / y X U 1 X- 付 0- Λ / 0 Ν 3 |\ 卞 | 90. 11. 2,000 1331149 A7 五、發明說明（140) 合物慢慢地溫熱至23。。於真空中移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸(2毫。升）中，及添加h2〇(〇5毫升）。使混合物於油浴 :加熱至60C，歷經三小時，然後在真空中移除溶劑，而得粗產物。使粗產物於矽膠上急驟式層析兩次，以2〇5〇% 5 EtOAc/CH2Cl2溶離，而得產物，為自色非晶質固體。ι〇4 ι〇7 °C，LCMSm/Z = 458 (MH+)，滯留時間叫88分鐘。實例130 __— — — — — — — —__^ i — n 1· I ^ I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 Ν Ν'" ΥΥ 訂· · 15 -線氟基-2-甲基笨某ρ-Γκ竿二-丁氧截基胺基）乙氧基】·8Η-吡咭并丨2,3-dl嘧咭-7-獅 I I I . 使實例48之產物(私5毫克，丨毫莫耳）與B〇c胺基乙醇。” 毫克，1.1毫莫耳）溶於THF(1〇毫升）中，並冷卻至I。，同時於Ar下攪拌。以一次添加NaH (28毫克，丨丨毫莫耳）。使混合物慢慢地溫熱至23。，但反應未進行至完成。添加另外之NaH(l〇毫克，〇·4毫莫耳），且反應進行至完成。於真空中移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與％ Ο之間作分液處理。將有機相以吒0、飽和NaC1水溶液洗滌，以無水Na2Sa脫水乾燥，過濾並蒸發，而得粗產物。急驟式層析，以〇·川 ______-142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2J〇 χ 297公釐 E -n t V- 90. 11. 2,000 1331149 A7 _B7_ 五、發明說明（141) -------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % EtOAc /己烷溶離，獲得標題化合物，為白色非晶質固體。熔點 103-105。，LC MS m/z = 527 (MH+)，滞留時間=2.44 分鐘。實例131

8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-(2-胺基乙氧基）-8H-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使實例13〇之產物（1克，1.9毫莫耳）溶於CH2C12(8毫升）中，並於Ar下，在冰浴中攪拌。添加25%TFA在CH2C12中之 15 經冷卻溶液(40毫升），並將混合物在0°C下攪拌45分鐘。在真空中移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與飽和NaHC03溶液之間作分液處理。將有機相以H20、飽和NaCl水溶液洗滌，以無水Na2S04脫水乾燥，過濾並蒸發，而得粗產物。急驟式層析，以0-10% MeOH/CH2Cl2溶離，獲得標題化合 20 物，為白色非晶質固體。熔點96-99。，LCMSm/z = 427(MH+)，滯留時間= 1.52分鐘。實例132 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7B7 五、發明說明（142)

15 g-(^-二氣苯基^苯基) 2 f2•乙醯胺基乙 8H-吡咬并「2,3-d】碟咬-7-酮使實例之產物(6丨毫克，O.H毫莫耳）溶於CH2a2(2毫子中，並於0C及Ar下攪拌。添加三乙胺(〇1毫升），接著添; 醋酸酐(0.2克，2宅莫耳）。使反應物慢慢地溫熱至23。，；攪拌I8小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物急驟式^ 析，以10-30%EtOAc/CH2Cl2溶離’獲得標題化合物，為白非晶質固體。炫點75-790，LC MS m/z = 469 (MH+)，滯留時p弓 1.95 分鐘。 ' fa1 氧基 i · I I (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·- 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例133

8-(2,6-二氟笨基)-4-(4-氟某-2-甲基茉某 -144- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9〇·»·2>0Γ 1331149 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（143) 基)-8H-吼咬并『2.3-d~[喃喷-7, 將NaH(15毫克，06毫莫耳）添加至2·傻甲基丙二醇在 THF (5也升）中之〉谷液内。將混合物在23〇及心下攪拌1〇分鐘’然後冷卻至_78。。於-78°下添加實例48之產物（224毫克’ 〇.5毫莫耳）在THF(5毫升）中之溶液，並使混合物溫熱至23且搜拌2小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物於 EtOAc與％ Ο之間作分液處理。將有機相以％〇、飽和水溶液洗滌，以無水NhSO4脫水乾燥，過濾並蒸發而得粗產物。急驟式層析，以·Et〇Ac/CH2Cl2溶離，獲得標題化合物，為白色非晶質固體。熔點77 81〇 , π··—” (MH+)，滞留時間=丨79分鐘。實例134 15 to二氟^苯呆基苯基）-2彳2·甲烷碏醢其 4氧基HH-吡啶并丨2.3-dl啼噔-7-綱將貫例B1之產物（1〇〇毫克，〇 23毫莫耳）在CH2 (4毫升）中，於Ar及23〇下攪拌。添加三乙胺(〇1毫升），接著添加氣化曱烷磺醯(29毫克，〇.25毫莫耳）在CH2Cl2(1毫升）中之溶 90· 11. 2,000 S -------------裝--------訂---------線-------------------------- <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1331149 A7 ^_B7 五、發明說明（1^4) 液。在真空中移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與H20之間作分液處理。將有機相以H20、飽和NaCl水溶液洗滌，以無水Na2 SO4脫水乾燥，過濾並蒸發，而得粗產物。急驟式層析，以0-10%EtOAc/CH2Cli溶離，獲得標題化合物，為白色 5 非晶質固體。炼點95·99。，LC MS m/z = 5〇5 (MH+)，滞留時間= 2.02分鐘。 _ 實例135

15 g：(2,6-—氣笨基)·4·(4·氟基-2-甲基苯基)-2·(2·Ν- ψ烧墙酿基·ν_ y I 胺基乙氧基)-8H-p比咬并丨2,3-d~|°^咬-7-酮使實例I34之產物(2〇毫克，〇.〇4毫莫耳）溶於丙酮(2毫升）中，並於Ar及23〇下攪拌。添加碳酸鉀（7毫克，〇〇5毫莫耳），接著添加碘化曱烷(6.4毫克，0.〇45毫莫耳）在丙嗣（1毫 20升）中之溶液。將混合物攪拌18小時，在真空中移除溶劑’並使殘留物於EtOAc與吆0之間作分液處理。將有機相以Ηζο、飽和Naa水溶液洗滌，以無水1^28〇4脫水乾燥，過濾並蒸發，而得粗產物◊急驟式層析，以〇 5% Et〇Ae/ CH2 %溶離’獲得標題化合物，為白色非晶質固體。炫點 - - __-146 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 ^爱) ' 90· U. 2,000 -------------裝--------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 A7 _B7 _五、發明說明（M5) 89-92。，LC MS m/z = 519 (MH+)，滯留時間=2.2 分鐘。實例136

4-(4-氟基-2-曱基苯基）-8-(2-氟苯基）-2-(2-羥基乙胺基）-8H-吡。定 — — — — — — — — —— —__^ · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製并「2,3-dl嘧啶-7-酮使實例59之產物（2〇0毫克，0·47毫莫耳）溶於THF (4毫升）中，並添加乙醇胺（II5毫克，1.87毫莫耳）在THF(1毫升）中之溶液。將混合物於Ar及23°下攪拌18小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與H20之間作分液處理。將有機相以H2 0、飽和NaCl水溶液洗滌，以無水Na2 S04脫水乾燥，過濾並蒸發，而得粗產物。急驟式層析，以0-15% EtOAc/CH2Cl2.溶離，獲得標題化合物，為淡黃色非晶質固體。熔點 120-124°，LCMSm/z = 409(MH+)，滯留時間=1.84 分鐘。實例137

對掌性訂線

S 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) 90. 11. 2,000 1331149 A7 ---—------B7______五、發明說明（1你）氟基-2-.g_基笨基）-8-(2,6-二氟笨基）-2-丨(1-羥丙-2-某、吃钮-°比°定并[~2,3·(Γ|痛咬-7-酮使實例48之產物(2〇〇毫克，〇.45毫莫耳）與⑸_2_胺基_ι·丙醇 (75毫克’ 1毫莫耳）溶於THF(10毫升）中，並於炝及23。下搜 5拌10天。於真空中移除溶劑，並使殘.留物於EtOAc與H2〇之間作分液處理。將有機相以Η2 〇、飽和NaCl水溶液洗滌，以無水Na；2 SO#脫水乾燥，過渡並蒸發，而得粗產物。急驟式層析’以0-15%EtOAc/CH2Cl2溶離，獲得標題化合物，為灰白色非晶質固體。熔點96_101〇，LC MS m/z = 441 (MH+)，滯 10 留時間=2.04分鐘。實例138

【R)-4-(4-取‘基_2·甲基笨基】冬(二卜二獻笨基）_2十丨·麵.丙·2·基）胺基]·8Η-吡啶并『Hdl嘧咭_7-_ --------------裝--- 〈靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 使實例48之產物（2〇〇毫克，〇·45毫莫耳）與(R)-2·胺基小丙醇⑺毫克’ 1毫莫耳）溶於THF(10毫升）中，並於射及23〇下搜拌18小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物於Et〇Ac與巧〇之間作分液處理。將有機相以％〇、飽和NaC丨水溶液洗滌，以無水N^SO4脫水乾燥，過濾並蒸發，而得粗產 ____-148-_ 本纸張尺度刺中S國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) --- _·£ 90. 11. 2,000 1331149 Α7 ---- Β7 五、發明說明（147) 物。急驟式層析，以〇-15%Et〇Ac/CH2a2溶離，獲得標題化合物，為灰白色非晶質固體。熔點9〇_95〇，LCMSm/z = 44i (MH+) ’滯留時間=2 〇9分鐘。實例139

10 --------------裝— <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4·(4·氟棊~2-甲慕苯基)_8_(2,6-二默笨基)二甲基_2_類A某胺基)-8H-吡。定并丨2,3-dl嘧啶-7-酮使實例48之產物(2〇0毫克，ο"毫莫耳）與95%2胺基·2甲基-1-丙醇(94毫克，1毫莫耳）溶於thf(10毫升）中，並於Ar 15及50°下攪拌3天。在真空中移除溶劑，並使殘留物於Et0Ac 與H2〇之間作分液處理。將有機相以H20、飽和NaCl水溶液洗滌’以無水NazSO4脫水乾燥，過濾並蒸發，而得粗產物。急驟式層析，以0-15% EtOAc/CH2 Cl2溶離，獲得標題化合物’為灰白色非晶質固體。熔點99-105。(：，LC MS m/z = 455 20 (MH+)，滯留時間=2.19分鐘。實例140 •149- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） 90- 11. 2,000 -線· 1331149

五、發明說明（148)

0, N

基-2-甲基笨基）-8-(2-氟茉某 3_dl 嘴。定-7-酮，將實例59之產物（2〇〇毫克，〇.47毫莫耳）合併，並與乙胺 10在THF中之5毫升2]^溶液一起攪拌。$分鐘後，在真空中移除溶劑，並使殘留物KEt0Ac與％〇之間作分液處理。將有機相以士〇、飽和NaCl水溶液洗滌，以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾並蒸發，而得粗產物。急驟式層析，以〇2% EtOAc/CH2%溶離，接著自CH2C丨2 /己烷再結晶，獲得產 15物’為淡黃色結晶性固體。熔點176-1770，LC MS m/z = 393 (MH+) ’滯留時間=2 38分鐘。實例141 對掌性 -------------裝--------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

(gj-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-8-(2-氟茉基V2-m ·羥丙-2-基）胺基1-8H- 150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149

五、發明說明（149 啶并使一貫例59之產物(2〇〇毫克，〇 47毫莫耳）與⑸2胺基小丙醇 (75毫克，1毫莫耳）溶於THp(1〇毫升）中並於射及23它下攪拌18小時。在真空中移除溶劑，並使殘㈣於邮&與咏〇之間作分液處理。將有機相以叫〇、館和⑽丨水溶液洗滌，以無水N^SO4脫水乾燥，過濾並蒸發，而得粗產物。急驟式層析，以〇_2〇%Et〇Ac/CH2Cl2溶離，獲得標題化 δ物為灰白色非晶質固體。炫點114-120。，LC MS m/z m (MH+)，滯留時間=2〇分鐘。 ------------ 裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 實例142

對掌性 M3 . -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (RM-d-载基-2-1^^)各(2_氟苯基W(1類而_2-其他早i ^ 0比咬并l~2,3-dl°f咬-7-綱使實例59之產物（2〇0毫克，〇.47毫莫耳）與(R) 2•胺基_丨丙 2〇醇(75毫克，1毫莫耳）溶於THF(i〇毫升）中，並於心及幻。下攪拌18小時。在真空令移除溶劑，並使殘留物於设以^與 Η? 0之間作分液處理。將有機相以H2 〇、飽和NaC丨水溶液洗滌，以無水NhSO4脫水乾燥，過濾並蒸發，而得粗產物。急驟式層析，以0-20%EtOAC/CH2Cl2溶離，獲得標題化 ils

90. 11. 2,000 1331149 A7 五、發明說明（150) 合物’為灰白色非晶質固體。熔點116-122。，LC MS m/Z = 423 (MH+)，滯留時間=2〇4分鐘。實例143

ill!!l 11111 · 11 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 10 2U_二甲基_2胺基）_4-(4·氤某冬甲某笑美）·8-(2_ t茉基）-8H-pfe n定开 |~2,3-d]p密 n定·7·綱使貫例59之產物(2〇〇毫克，ο”毫莫耳）與2胺基_2_甲基小丙醇（94毫克，1耄莫耳）溶於THF (10毫升）中，並於aj·及5〇〇下撥拌3天在真空中移除溶劑，並使殘留物於Et〇Ac與 is Ηζο之間作分液處理。將有機相以、飽和Naci水溶液洗滌，以無水NajSO4脫水乾燥，過濾並蒸發，而得粗產物。急驟式層析，以〇-15%Et〇Ac/CH2C丨2溶離’獲得標題化合物，為淡黃色非晶質固體。熔點1〇6·112〇，LCMSm/z = 437 (MH+)，滯留時間=i.94分鐘。實例144

• =0 . -線·

S 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（151) 取基-2- 基）_8_(2_ 氟笨基)·8Η•吡啶并丨2 C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使實例M3中所形成之遠較為極性產物，於矽膠上自急驟式管柱，使用5% Me〇H/CH2Cl2溶離。使其自Et0Ac再結晶，獲得標題化合物，為白色結晶性固體。此化合物推測上係經由起始物質砜與污染胺起始物質之％〇之反應所形成。熔點 >280。，LCMSm/z = 366(MH+),滯留時間=1.7分鐘。實例145

15 環己胺基-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-8-(2-氟笨某咜并ρ τ ^ 嘧啶-7-酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使實例59之產物（2〇〇毫克，〇_47毫莫耳）與環己胺（1〇〇毫克’ 1毫莫耳）合併於THF(l〇毫升）中，並於at及23。下攪拌 1S小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物於矽膠上急驟式 20層析，以50-100% CH2C12 /己烷溶離。自Ch2ci2 /己烷再結晶’獲得標題化合物’為白色結晶性固體。熔點181_182〇， LC MS m/z = 447 (MH+)，滯留時間=2.71 分鐘。實例146 -153· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9〇· Π. 2,000 1331149 、 Α7 ____ Β7 五、發明說明（152)

°底。南-4-基基）-4-(4-1基-2-甲基袈基 v?U(2m-8H- 毗嘧#丨2>dl嘧啶-7-酮使實例59之產物（200毫克，ο·”毫莫耳）與屯胺基四氫哌 10喃（102毫克’ 1毫莫耳）合併於THF (10毫升）中，並於Ar及 23。下攪拌18小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物急驟式層析’使用〇-15%EtOAc/CH2C丨2。自CH2C12 /己烷再結晶，獲得標題化合物’為淡育色結晶性固體。炼點211_212〇， LC MS m/z = 449 (MH+)，滞留時間：=2.21 分鐘。15 實例147 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

2_乙胺基_4_(4·氟基_2·甲基苯基）-8-(2,6·二氤笨某wh-p比咬并丨2,3-dl嘴咬-7-酮使實例48之產物(2〇0毫克，0.45毫莫耳）與乙胺在THF中之 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90, 11· 2,000 I--!-裝！ — I 訂·！-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1331149 A7 ----—_____B7 五、發明說明（153) 5毫升2M溶液合併，並一起攪拌^ 5分鐘後，在真空中移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與Η2 Ο之間作分液處理。將有機相以出0、飽和NaCl水溶液洗滌’以無水Na2S〇4脫水乾燥，過/慮並蒸發，而得粗產物。急驟式層析，使用% 5 EtOAc/C^Cl2 ’接著自（¾% /己烷再結晶，獲得產物，為白色結晶性固體》熔點丨95_196〇，(MH+)，滞 φ 留時間=2.4分鐘。 ' 實例148

胺基甲基笨基)·8·αβ_二氟茉基A作 l~2,3-dl嘧啶-7-酮使實例48之產物（2⑻毫克，ο#毫莫耳）與環己胺（ι〇〇毫克，1毫莫耳）合併於THF(10毫升）中，並於at及23。下攪拌 18小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物急驟式層析，使用50-100% CH2C12 /己烷。自CH2Cl2 /己烷再結晶，獲得標題化合物，為白色結晶性固體。熔點218-219t，LCMSm/Z = 4幻（MH+) ’滞留時間=2 8分鐘。. 實例149 90. 11. 2,000 I__— — — — — — — — — — > I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

•SJ -線 -155- 1331149 A7 B7 五、發明說明（154

15 2-(四氫味喃-4-基胺基)-4-(4-氟基-2-甲基笨某)-8-(2,6-二氟笨基)-8H-吡啶并『2,3-dl嘧啶-7-酮使實例48之產物（2〇0毫克’ 〇·45毫莫耳）與屯胺基四氫哌喃（102毫克’ 1毫莫耳）合併於THF(10毫升）中，並於心及 23°下攪拌I8小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物急驟式層析，使用〇-15%EtOAc/CH2Cl2，自CH2C12 /己烷再結晶，獲付標τίΕ化合物’為.淡黃色結晶性固體。炫點231-232。， LC MS m/z = 467 (MH+) ’ 滯留時間=2.27 分鐘。實例150 --------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •6J· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

2土2,2,2-二氟乙胺基)-4-(4-氟基-2·曱基j基）_8心氟芏某）_8Η·吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮使實例59之產物(2〇〇毫克，〇·47毫莫耳）與三氟乙胺(2〇〇毫 -156 私紙張尺度適用中圉國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -線 ,£丨 90. Π. 2,000 1331149 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（155 ) 克，2毫莫耳）溶於THF(7毫升）中，並於射下密封在小玻瓶中。將混合物於油浴中加熱至6〇〇，歷經4天。在真空中移除溶劑，並使殘留物急驟式層析，使用6〇 9〇% C% α /己烷。自CH2C12 /己烷再結晶，獲得標題化合物為白色結晶性固體。溶點l87]88。，LC MS m/z = 447 (MH+)，滯留時間= 2.27分鐘。實例151

反式-2:i4-·羥基環己基胺基）-4-(4·氟基，2·甲篡芏基）氟茉 15 基)-8Η-吡啶并「2.3-司嘧咬-7-酮使實例59之產物(2〇〇毫克，〇.47毫莫耳）、反式_4_胺基環己醇鹽酸鹽（151毫克，1毫莫耳）及三乙胺(0.28毫升，2毫莫耳）合併於THF (10毫升）中，並於"及5〇。下攪拌2天。在真空中移除溶劑’並使殘留物於Et0Ac與％〇之間作分液處 20理。將有機相以Η2 0、飽和NaCl水溶液洗滌，以無水 Na2 SO4脫水乾燥，過濾並蒸發，而得粗產物。急驟式層析’使用0-20% EtOAc/CH2 Cl2，接著自CH2 Cl2 /己烷再結晶，獲得產物，為淡黃色結晶性固體。熔點148_〗5丨。，LCMS m/z = 463 (MH+)，滯留時間=2·〇分鐘。 ____-157- 本紙張尺中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐）裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 A7 ___ B7 五、發明說明（156) \ 實例152

15 iiOi輕甲基-1-甲基-2-羥乙棊差基M_(4_氟基冬甲其芣芊、g p |苯基)-8H-°比"定并丨2,3-dl喃咬-7-酿1 使實例59之產物(2〇0毫克，〇.47毫莫耳）與2_胺基·2甲基込3-丙二醇(105毫克，1毫莫耳）合併於THF(10毫升）中，並於 Ar及50。下攪拌3天。在真空中移除溶劑’並使殘留物急驟式層析，使用0_25% EtOAc/CHs (¾，自CH2 Cl2 /己烷再結晶，獲得標題化合物，為白色結晶性固體。熔點丨6〇162〇 , LCMSm/z = 453 (MH+)，滞留時間=1；75 分鐘。 -------I-----•裝 i I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例153

^一氟乙胺基)-4-(4-1基-2-甲|_笨某)_8彳2 6_二氟茉某)8H 吡啶并丨2.3-dl嘧啶-7-酮 -158- 本纸張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公* )

S 90. 11. 2,000 1331I49 A7 B7 五、發明說明（157 ) 使實例48之產物poo毫克，067毫莫耳）與三氟乙胺(300毫克，3毫莫耳）溶於THF (10毫升）中，並於&下密封在小玻瓶中。將混合物於油浴中加熱至6〇〇，歷經4天。在真空中移除溶劑，並使殘留物急驟式層析，使用6〇_9〇% c%% / 5己院自CH2 Cls /己烧再結晶，獲得標題化合物，為白色結日日性固體。炫點195_1960，LCMSm/z = 465 (MH+)，滞留時間=2.38分鐘。 — — — — — — — — — — — — — -11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例154

訂.. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 2-QA羞·:1二甲基-2-塗基·2·甲某芡基w- ' 氟苯基)-附-°比°定并丨2，；3-dl确咬·7·_ 使實例48之產物(3〇〇毫克，〇ό7毫莫耳）與2•胺基_2·甲基· I，3-丙二醇（丨58毫克，I.5毫莫耳）合併於THF(1〇毫升）中並於Ar及5〇。下攪拌3天。在真空中移除溶劑，並使殘留物急 20驟式層析’使用0-25% Et0Ac/CH2C丨2。自CH2Ci2 /己烷再結晶，獲得標題化合物，為白色結晶性固體。熔點15816〇〇， LCMSm/z = 471(MH+)，滯留時間=175 分鐘。實例155 -159- 本紙m尺度遇用干國國豕棵率（CNb)A4規格（210 >c 297公爱） -線 -b4 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五 '發明說明（158)

5 1* 氟基-2-甲基苯基）-8-(2.6-二翁 I基)-8H-吡咭并『2,3-dl嘧咹-7-M 使實例48之產物（3〇0毫克，〇 π毫莫耳）、反式斗胺基環己醇鹽酸鹽（226毫克’ I.5毫莫耳）及三乙胺(0.42毫升，3毫莫耳）合併於THF (15毫升）中，並於Ar及50。下搜拌2天。在真空中移除溶劑’並使殘留物於EtOAc與H20之間作分液處理。將有機相以H2 0、飽和NaCl水溶液洗滌，以無水 Naz SO4脫水乾燥，過濾並蒸發，而得粗產物。急驟式層析’使用0-20% EtOAc / CH2cl2，接著自CH2a2 /己烷再結晶獲得產物’為白色結晶性固體。熔點158_16〇。，LC MS m/z = 481 (MH+)，滯留時間=2.08分鐘。 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·裝

V -線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例156

-160- Μ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 90. 11- 2,〇〇〇 1331149 A7

五、發明說明（159 ) k乙氧基-4-(4_-_氣基-2-甲卷_^^8_(2_氟笨某vgH吡啶并「2 3d g密咬-7-酮將實例59之產物(2〇〇毫克，〇·47毫莫耳）置於Et〇H(1〇毫升）中，並將混合物於Ar下攪拌。蒸餾出大約2毫升乙醇以 5使混合物乾燥。當混.合物冷卻至23。時，一部份起始物質砜結晶析出。添加NaH(ll·5毫克，〇46毫莫耳）。反應未完成，因此添加另外之NaH(4毫克，ο」6毫莫耳）。於真空中移除溶劑，並使殘留物於矽膠上急驟式層析，以6〇1〇〇% CH2%/己烷溶離《自CH2%/己烷再結晶，獲得標題化合 10物’為白色結晶性固體。熔點137-1390，LC MS m/z = 394 (MH+)，滯留時間= 2.32分鐘。實例157 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -SJ·

線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 苯基)-4-(4-氟基·2·甲基茇基）_2·「(2-胺某乙某）脬其p 比啶并丨Z3-dl嘧咜_7.aa 將實例48之標題化合物[8-(2,6·二氟苯基Η·(4·氟基_2·甲基笨基)·2-甲烷磺醯基-8Η-吼啶并[2,3-d]嘲啶·7·嗣](〇.89克，0.002莫耳）在無水THF中’於230及Ar下攪拌，以乙二胺(668微升， ----- -----161 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公楚） --- 1331149 . A7 _B7 五、發明說明（16〇) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇.〇1莫耳）處理。顏色變成橘色。5分鐘後，LCMS未顯示起始物質。將反應物汽提至乾涸；使殘留物溶於EtOAc-H2 Ο * 中。分離液層，並以10%NaOH將水相調整至pH10.5。將水 . 相以EtOAc萃取兩次；使已合併之有機層脫水乾燥 5 (Na2S04)，然後蒸發，而得0.762克（89%)標題化合物，為玻璃物質。LC MS (m/e) = 426 (MH+). Rt = 1.52 分鐘。實例158

W2-『8-(2,6-二氟苯基）-4-(4-氟基-2-曱基苯基）-7-酮基-7,8-二氫吡 15 啶并丨2,3-dl嘧啶-2-基胺基1乙基1-3-乙脲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將實例157之產物(42.5毫克.，0.0001莫耳）在23。下，於無水 THF (5毫升）中，於Ar下攪拌，以一份異氰酸乙酯（9.6毫克，0.0001莫耳）處理。30分鐘後，將所形成之紅色溶液汽提至乾酒；溶於二氯曱烧(5毫升）中，並施加至ChromatotronT M 20 轉子板（1000微米厚度）；將此板以二氣甲烷-甲醇梯度液(0 %至2% MeOH)溶離，而得30毫克（60.4% )純標題化合物（熔點 130-133°)。LC MS (m/e) = 497 (MH+). Rt = 2_04 分鐘。實例159 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149

經濟部智慧財產局員工消費合作社印M A7 __________B7 五、發明說明（161 )

H2-丨8-(2,6-二f笑1)-4-(4-氟基-2-甲基笨基)-7-酮某-7,8-二氫吡啶并丨2,3-dl嘧咭-2-篡胺基1乙基1-3-笨基脲 10 將得自實例157之標題化合物（42.3毫克，0.0001莫耳）以異氰酸苯酯（11.9毫克，0.00011莫耳），按實例158中所述之相同方式處理《純化獲得43毫克（79% )標題化合物，為紅色固體（熔點 142-148。）LC MS (m/e) = 545 (MH+). Rt = 2.34 分鐘。實例160

jjj-|~8-(2,6~二氣苯基)-4-(4-氟基-2-甲基笨基)-7-酮某-7,8-二急.njj·, 咬_J2,3-dl嘧啶-2-基胺基1乙基1-3-環己脲將得自實例I57之標題化合物(42_3毫克，0.0001莫耳）以異 -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 I--- I I ---111-¾^---I I I I I 訂· I I ! I I - <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 90. 11. 2,000 ⑴ 1149 五、發明說明（162) Α7 Β7 氛酸環己酯（I2.5毫克，0.00011莫耳）按實例158中所述之相同方式處理。純化獲得43毫克（78% )標題化合物，為紅色固體（熔點 178-1830) LC MS (m/e) = 551 (ΜΗ+)· Rt = 2.38 分鐘。實例161 鄱

二氟苯基）-4-(4-氟基-2-甲基笨基)-7-酮篡-7.s_ U ^l[2,3-dl嘧啶-2-基胺基1乙某1-3-丨3-氟笨基1脲將得自實例I57之標題化合物（42·3毫克，〇·〇〇01莫耳）以異 15氰酸3·氟苯酯（12毫克，0.0001莫耳）按實例I58中所述之相同經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

------II I I 1 I I * I I--- I I 訂· - ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 A7 B7 五、發明說明（163) !1!! -裝 i I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ基1-8H-吡啶并丨2,3-dl嘧咭-7-酮將得自實例I57之標題化合物（丨5〇毫克，〇.〇〇〇35莫耳）以異氰酸甲酯（22微升，21.6毫克，0.00035莫耳）按實例158中所 5 述之相同方式處理。純化獲得100.5毫克（59% )標題化合物’為淡紅色固體（熔點 124-133。）。LC MS (m/e) = 452 (MH+). Rt = 1.85 分鐘。實例163

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15 線. 8-(2,6-二I苯基)-4-(4-氟基-2-甲基笨基V2-[N-(2-胺基乙基)-3-策曱醯胺基〗-8H-吡啶并丨2,3-d〗嘧啶-7-酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將得自實例丨57之標題化合物(300毫克，〇·〇〇〇7ι莫耳）在無水THF (10毫升）中，於Ar及攪拌下，以三乙胺（78.8毫克， 2〇 109微升’ 〇〇〇〇78莫耳），接著以氯化苯甲酿⑴9毫克，99微升，0.00085莫耳）處理。將混合物於23。下攪拌〗8小時；汽提至乾涸，然後溶於二氣甲烷（5毫升）中，並施加至 Chr〇mat〇tr〇nTM轉子板(2〇〇〇微米厚度）；將此板以二氯甲烷甲醇梯度液(0%至2% MeOH)溶離。這獲得⑷毫克(3<7 5% )標題 3 _ -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90· Π. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（164) 化合物，為灰白色固體（熔點246-248。）。LC MS (m/e) = 530 (MH+). Rt= 2.25 分鐘》實例164

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8-(2,6-二氣茉基)-4-(4-氟基-2-甲基笨基)·2-ΓΝ·(2-胺基乙基胺甲基酸乙酯VI-8H-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮將得自實例丨57之標題化合物(3〇〇毫克，〇.〇〇〇71莫耳）按實例163中所述之相同方式，使用氯曱酸乙酯（91.8毫克，81.2 15 微升，0.00085莫耳）作為氣羰基試劑進行處理。粗產物之純化獲得64毫克（18% )標題化合物，為淡褐色固體（溶點9i_ 109〇)。LC MS (m/e) = 4.98 (MH+). Rt = 2.09 分鐘。實例165 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5<

90. η. 2,000 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 A7 B7 五、發明說明（165) 8-(2,6·二氟笨某V4V4-氩某-2-甲基苯基）-2·ίΝ-(2-胺基某、兩醢胺基）]-8H-吡啶#「2,3-d〗嘧啶-7-酮將得自實例I57之標題化合物(3〇0毫克，0.00〇71莫耳）按實例163中所述之相同方式，使用丙酸奸（11〇毫克，HQ微 5升’ 0.00085莫耳）作為醯基化試劑進行處理。粗產物之純化獲得18〇毫克（53% )標題化合物，為灰白色固體（熔點214_ 16°)。LC MS (m/e) = 482 (MH+). Rt = 1.95 分鐘。實例166

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LQ，6-二氟苯基)-4_(4_ I基-2-甲基笨基)-2-ΓΝ-(2-胺基曱基丙醯胺基)1-8Η-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮將得自實例I57之標題化合物(300毫克，Ο.ΟΟΟΉ莫耳）按實例163中所述之相同方式，使用氣化2,2_二甲基丙醯（1〇2毫 20克’ 104微升，0·00〇85莫耳）作為醯基化試劑進行處理。粗產物之純化獲得Η9毫克(4!% )標題化合物，為灰白色固體 (炼點 111-133。）。LCMS(m/e) = 510(MH+). Rt = 2.14 分鐘。實例167 ______-167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱） 90· 11. 2,000 1111 — — — — — — — — I! — — — 訂-----1 ·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1331149 A7 __ B7 五、發明說明（166)

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M2.，6·二氟苯基）-4·(4·-Α基_-2-曱基茉篡V；2-(N-(2-胺基乙篡Vfe甲基酸第三-丁酯）l-8H-吡唆并丨2.3-dl嘧咜-7-腼 10 將得自實例157之標題化合物(3〇〇毫克，0.00071莫耳）按實例I63中所述之相同方式’使用二破酸二-第三-丁酯（185毫克’ O.OOO85莫耳）作為胺基曱酸酯形成之試劑進行處理；三乙胺自此反應中省略。粗產物之純化獲得2丨〇毫克（56% )標題化合物，為灰白色固體（炫點106-1190)。LC MS (m/e) = 5之6 15 (MH+). Rt = 2.30 分鐘。實例168

8-(2,6-二氟茉基)-4-(4-氟某-2-甲基笨基)-2-ΓΝ-胺基尿^啶-5-基)-8Η-吡啶并r2,3-dl嘧啶-7-酮 -168- — — — — — — — — — — — — — --------I — — — — — I I <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（167 ) 使實例48之標題化合物[8-(2,6-二氟苯基)-4-(4_氟基-2-甲基苯基）_2·甲炫％醒基-δΗ- 比咬并[2,3-司嘴咬_7·酿j ](!〇〇毫克， 0.000225莫耳）與5-胺基尿嘧啶(7〇毫克，〇〇0〇55莫耳）溶於無水DMSO(1.5毫升）中，並於Ar下攪拌，溫熱至65。歷經65小 5時。使反應物冷卻至23。’然後以EtOAc稀釋；將此溶液以 Η? Ο洗滌；將水相以EtOAc萃取；使已合併之有機層脫水乾餘（Na〗SO4) ’然後蒸發成栋色玻璃物質。使此玻璃物質自少量MeOH結晶’當乾燥時其會結晶，獲得μ毫克（14%)標題化合物’為淡黃色結晶性固體（熔點>300〇)。LC Ms (m/e) ίο = 493 (MH+). Rt = 1.82 分鐘。 !!!! · I I (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 15 實例169

8-(_2?6-二It苯基M-(4-氣基_2·甲基茉基)-2-N-(2-胺篡乙某竿 ir 丁氧羰基甘胺醯基-V8H-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮使得自實例I57之標題化合物（Mg毫克，〇〇〇〇4莫耳）在無水THF(2毫升）與第三-丁氧羰基甘胺酸(7〇毫克，〇〇〇〇4莫耳）中’以二環己基碳化二亞胺（82Λ毫克，〇〇_莫耳）在無水 THF(2毫升）中處理。將此溶液於a。下攪拌16小時；過濾及訂·. *線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 169- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21Q χ 297公爱 9〇· 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（168 ) 汽提至乾涸。使殘留物溶於二氣曱烷(5毫升）中，並施加至 ChromatotronTM轉子板（1000微米厚度）；將此板以二氣甲烷-甲醇梯度液(〇%至3% MeOH)溶離。這獲得122毫克（52% )標題化合物，為淡紅色固體。LC MS (m/e) = 583 (MH+). Rt = 2.12分鐘實例170

Η 八 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -yd 丁 8-(2,6-二氟笨基)-4-(4-氟基-2-甲基笨基)-2-ΓΝ-(2-胺基乙基)-Ν'-甘 15 胺醯基1-8H-吡啶并『2,3-dl嘧啶-7-酮使實例169之標題化合物（80毫克，0.000137莫耳）溶於二氣甲烷(2毫升）中；添加TFA (2毫升），並將此溶液於23°下攪拌0.5小時，獲得淡琥珀色溶液。使其蒸發成琥珀色殘留物，將其以乙醚研製，而得固體。收集固體，並在真空中乾 20 燥，而得標題化合物，為雙三氟醋酸鹽，灰白色固體，60 毫克（62% )。LC MS (m/e) = 483 (MH+). Rt = 1.55 分鐘。實例m -170- 良經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製五、發明說明（169)

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8-(2,6-二氟笨基)-4-(4-氟基-2-甲基笨基)-2-ΓΝ-(「2,2-二甲基-2-羥基1 乙胺基）1-8Η-吡啶并f2,3-dl嘧啶-7-酮將實例48之標題化合物（150毫克，0.000337莫耳）在無水 THF (5毫升）中，以2,2-二甲基乙醇胺（50毫克，50微升， 0.00067 莫耳）[藉由 Bijaya L. Rai 等人，J. Med. Chem. 1998, 41，3347 之方法製成]處理，於23°下攪拌；反應進展係藉LCMS監控。將反應物汽提至乾涸；使殘留物溶於二氣甲烷(5毫升）中，並施加至ChromatotronT M轉子板（2000微米厚度）；將此板以二氣甲烷-曱醇梯度液(〇%至l_5%MeOH)溶離。這獲得116毫克 (69%)純標題化合物，為灰白色固體。LCMS(m/e) = 455 (MH+). Rt= 1.99 分鐘。實例172 ---------I---·!1 訂----I---•線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) F 對掌性

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（170) β·(+)·8_-(2,6·:敦苯基；甲基笨基>2#(1•胳篡-入兩j )1-8H-吡咬并丨2,3-d〗嘧嘧-7-酮將實例48之標題化合物（丨5〇毫克，〇〇〇〇337莫耳）在無水 THF (5毫升）中，以s-(+)-l-胺基_2_丙醇（π毫克，79微升，〇.〇〇〇98莫耳）處理，並於幻。下攪拌；反應進展係藉LCMSg 控。將反應物汽提至乾涸；使殘留物溶於二氯甲烷(5毫升）中’並施加至ChromatotronTM轉子板(2〇〇〇微米厚度）；將此板以二氣甲院-甲醇梯度液(〇%至丨5% Me〇H)溶離。這獲得％毫克（51%)純標題化合物，為灰白色固體。LCMS(m/e) = 44i (MH+).Rt= 1.94 分鐘。實例173 對掌性 — II 丨丨 1!! - · 11 f靖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -δ - 15

線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ-Η-_α6·二1^基)_4孙氟基_2·甲某茉某ν2 ΓΝ (1-胺基·2丙^ 2〇 )1-8Η-吡啶并|~2.3-d丨嘧咜.7.疏將實例48之標題化合物（15〇毫克，〇 000337莫耳）在無水 THF (5毫升）中，以R•㈠小胺基2丙醇（5〇 $毫克，％微升， 0.00067莫耳）處理，並於μ。下攪拌；反應發展係藉L(：MSg 控。將反應物汽提至乾涸；使殘留物溶於二氯甲烷(5毫升）_______-172 - 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4規格（210 X 297公爱) 1331149 、 A7 _B7 五、發明說明（171 ) 中，並施加至Chromatotron7 M轉子板(2〇00微米厚度）；將此板以二氣甲烷-甲醇梯度液(0%至1.5% MeOH)溶離。這獲得89 毫克(60% )純標題化合物，為灰白色固體。LC MS (m/e) = 441 . (MH+). Rt= 1.94 分鐘。 5 實例174

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R)-8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基胺基-2-羥基- 绖濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-笨基乙基)1-8H-吡啶并「2,3-dl嘧啶-7-酮 15 將實例48之標題化合物（150毫克，0.000337莫耳）在無水 THF (5毫升）中，以R-2-胺基-1-苯基乙醇（93毫克，0.00067莫耳）處理，並於23°下攪拌；反應進展係藉LCMS監控。將反應物汽提至乾涸；使殘留物溶於二氣甲烷(5毫升）中，，並施加至ChromatotiOnT M轉子板(2000微米厚度）；將此板以二氯 20 曱烷-曱醇梯度液(〇%至1.5%MeOH)溶離。這獲得108毫克(64 % )純標題化合物，為淡橘色膠質。LC MS (m/e) = 503 (MH+). Rt = 2.加分鐘。實例175 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1331149 ' A7 B7 五、發明說明（172)

8-(2,6-二氟笨基)-4-(4-氟基-2-甲基笨基)-2-ΓΝ-三羥基-甲基胺基甲基1-8Η-吡啶并『2,3-dl嘧啶-7-酮 10 將實例48之標題化合物（15〇毫克，0.00〇337莫耳）與參（三羥甲基甲胺）(121毫克，0.0001莫耳）在N-甲基四氫吡咯酮（1.5毫升）中，在300瓦特下，使用MARS 5TM微波（CEM公司），於 180。下微波2分鐘（以3分鐘激升）。當藉LCMS監測時，無起始物質殘留。於泵真空下，汽提出溶劑，並使殘留物溶於 15 二氯甲烧（5毫升）中，且施加至ChromatotronT M轉子板(2000微米厚度）；將此板以二氯甲烷-甲醇梯度液(〇%至1.5%MeOH) 溶離。這獲得42毫克(26% )純標題化合物，為淡褐色固體。LCMS(m/e) = 487 (MH+).Rt=1.55 分鐘。實例176

F — II--11--I---· I--II--訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（173) 8-(2-氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-ΓΝ-(丨2,2-二甲基-2-羥基-2- 羥基Ί乙胺基)1-8H-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮將實例59之標題化合物（144毫克，0.000337莫耳）在無水 THF (5毫升）中，以2,2-二甲基乙醇胺（50毫克，50微升， 5 0.00067 莫耳）[藉由 Bijaya L. Rai 等人，J. Med. Chem. 1998, 41，3347 之方法製成]處理，並於23。下攪拌；反應進展係藉LCMS監控。將反應物汽提至乾涸；使殘留物溶於二氣甲烷(5毫升）中，並施加至ChromatotronT M轉子板(2000微米厚度）；將此板以二氯甲烷-曱醇梯度液(〇%至1.5%MeOH)溶離。這獲得106毫 10 克（72% )純標題化合物，為灰白色固體。LC MS (m/e) = 437 (MH+). Rt= 1.92 分鐘。實例177 — — — — — — — — — — — — — · I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

20 0-(+)-8-(2-氣苯基)-4-(4-氟基-2-甲基笨基)-2-fN-(丨2-甲基-2-羥基1 乙胺基吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮將實例59之標題化合物（I44毫克，〇.〇〇〇337莫耳）在無水 THF (5毫升）中，以S-(+)-l-胺基-2-丙醇（76毫克，79微升，-175- --線·

S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（174) 0.00098莫耳）處理，並於23°下攪拌；反應進展係藉LCMS監控。將反應物汽提至乾涸；使殘留物溶於二氯甲烷(5毫升) 中，並施加至ChromatotronTM轉子板(2000微米厚度）；將此板以二氯甲烷-曱醇梯度液(0%至1.5% MeOH)溶離。這獲得132 毫克(93% )純標題化合物，為淡黃色固體。LC MS (m/e) = 423 (MH+). Rt= 1_82 分鐘。實例178

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 對掌性 15 (R)-(-)-8-(2-氟笨基)-4-(4-氟基-2-甲基笨基)-2-ΓΝ-(「2-甲基-2-羥基 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製乙胺基）1-8H-吡啶并『2,3-dl嘧啶-7-酮將實例59之標題化合物（150毫克，0.000337莫耳）在無水 THF (5毫升）中，以R-㈠-1-胺基_2_丙醇（50_5毫克，54微升， 0.00067莫耳）處理，並於23。下攪拌；反應進展係藉LC MS監 20 控。將反應物汽提至乾涸；使殘留物溶於二氯甲烷(5毫升) 中，並施加至ChromatotronT M轉子板(2000微米厚度）；將此板以二氣甲烷-曱醇梯度液(〇%至1.5%MeOH)。溶離這獲得151 毫克（定量）純標題化合物，為淡黃色膠質。LC MS (m/e)= 423 (MH+). Rt= 1.84 分鐘。 -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 Α7 Β7 五、發明說明（175) 15 實例179

4-氯基-2-曱硫基-6-環己胺基嘧啶-5-羧醛將4,6·二氣曱硫基嘧啶_5·緣醛（4.0克，0.018莫耳）在乙月耷 (65毫升）中，於1分鐘内，以環己胺（3.76克，4.3毫升，0.038 莫耳）處理，並快速攪拌。將反應物攪拌16小時，然後以3 體積Η2〇稀釋。收集已沉澱之固體，以Η20洗滌，並在真空中乾燥，而得5.1克（99% )標題化合物，為白色固體。 LC MS (m/e) = 286 (ΜΗ+). Rt = 2.85 分鐘。實例180 ---I — — — — — — — — — i I I I---I I ------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

2-甲硫基-4-(2-甲基-4-氟笨基)-6-環己胺基嘧啶·5-羧甲醛 -177- £ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公茇） 90. 11. 2,000 實例181

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1331149 A7 B7 五、發明說明（176) 將得自實例180之標題化合物(5.1克，0.018莫耳）、2-甲基-4-氟基二羥基硼烷（5.54克，0.036莫耳）、Na2 C03 (3.82克， 0.036莫耳）、肆（三苯膦)鈀⑼、二氧陸園（100毫升）及H2O(50 毫升）之混合物，於Ar下攪拌，溫熱至65。且攪拌16小時。 5 使反應物冷卻至23。；以EtOAc稀釋，並將混合物依次以 Η2 Ο、NaHC03水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，然後汽提成黏稠漿液。將此漿液自少量 MeOH結晶，且進行音振及溫和溫熱。這獲得5.5克（86% )標題化合物，為白色固體。LC MS (m/e) = 360 (MH+). Rt = 3.00分鐘。 10 15 8-環己基-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并『2,3-dl嘧啶 -7-闕將膦酸基醋酸三乙酯（3.87毫升，0.01953莫耳）在無水THF 20 (56毫升）中，以NaH (6〇%，在礦油中）(967.5毫克，0.〇243莫耳) 處理。將混合物攪拌30分鐘，獲得透明溶液。以一份添加得自實例180之標題化合物（4.5克，0.0125莫耳）在無水 THF (75毫升）中之溶液，並使溶液溫和地回流72小時。於冷卻至23°後，將反應混合物以乙醚稀釋，然後依次以飽和 -178- -------------裝--------訂---------線------------------------B. V.· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7

五、發明說明（177) NH4C1水溶液及H20洗滌。使有機層脫水乾燥(Na2S04)，然後蒸發成黏稠漿液，使其在二氣甲烷-己烷梯度液(20%至0 %己烷）中急驟式層析，而得第一份920毫克（19%)標題化合物，為白色固體。LC MS (m/e) = 384 (MH+)_ Rt = 2_79 分鐘。實例182 10 8-環己基-4-(4-氟基-2-甲基笨基)-2-乙氧基-8H-吼啶并f2,3-d|嘧啶 -7-11¾

將實例181之管柱以另外之二氣甲烷/己烷溶離，而得 15 580毫克（12.2% )本實例之標題化合物，為白色固體。LC MS (m/e) = 382 (MH+). Rt = 2_67 分鐘。實例183 ----------------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇

〇 -179-

E 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（178) 8-環己基_4_(4-氣基·2·甲基笨基)_2·曱院墙酿基·8η_ρ比。定并丨2J-dl 嘧咬-7·酮將得自實例181之標題彳匕合物（85〇毫克，〇.〇〇22莫耳）在二氣曱烧（100¾升）中祝摔’以間-氣.過苯甲酸(77% )(992毫克 5 ，0.0044莫耳）處理。將此溶液在23。下攪拌過夜。lc MS顯示約90%轉化成標題化合物，因此，將另外12〇毫克間_氣過苯曱酸添加至反應物中。1小時後，將反應物依次以5% NasCO3，然後以飽和NaCl水溶液洗滌，脫水乾燥"328〇4)。添加硫化甲烷(0.5毫升），以使任何過量過氧化物淬滅。汽 10 提溶液’獲得0.96克（定量）標題化合物，為白色固體。 LC MS (m/e) = 416 (MH+). Rt = 2.24 分鐘。實例184 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂.-

F

-線經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 2〇 β-環己基_4_(4·氟基二2_甲基苯基)_2·ΓΝ-2,2-二甲基乙醇胺基ι_8Η二吡啶并[~2,3-dl嘧啶-7-酮將實例183之標題化合物（150毫克’ 〇_〇〇〇36莫耳）在無水 THF (2.5毫升）中’以2,2-二甲基乙醇胺（64毫克，64微升， 0.00072 莫耳）[藉由 BijayaL. Rai 等人，J. Med. Chem_ 1998, 41, 3347 之 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（179) 方法製成]處理，並於23°下攪拌16小時；反應進展係藉 LC MS監控。將反應物汽提至乾涸；使殘留物溶於二氯甲炫(5毫升）中，並施加至ChromatotronT M轉子板(2000微米厚度) :將此板以二氯曱烷-甲醇梯度液(0%至2%MeOH)溶離，而得107毫克（70% )純標題化合物，為無色玻璃物質。LC MS (m/e) = 425 (MH+). Rt = 2.22 分鐘。實例185 對掌性

15 (SM+V8-環己基-4-(4-氟基-2-曱基笨基)-2-ΓΝ-1-胺基-2-羥丙基1- -------------裝--------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8H-吡啶并「2,3-dl嘧啶-7-酮將實例183之標題化合物（150毫克，0.00036莫耳）在無水 THF(2.5毫升）中，以S-(+)-l-胺基-2-丙醇（76毫克，79微升， 0.00098莫耳）處理，並於室溫下攪拌；反應進展係藉LC MS 監控。使反應在90°下溫熱15小時。將反應物汽提至乾涸；使殘留物溶於二氣甲烧（5毫升）中’並施加至ChromatotronT M 轉子板(2000微米厚度）；將此板以二氣甲烷-甲醇梯度液(0 %至2% MeOH)溶離。這獲得118毫克(80% )純標題化合物，為無色膠質。LC MS (m/e) = 411 (MH+). Rt = 2.10 分鐘。 -181 - 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（180)

實例186 F 對掌性

N Q'

oOH 基笨基 V2-(N小胺基-2-.而 10 吡啶并丨2,3-dl嘧晗_7._ 將貫例183之標題化合物（15〇毫克，〇〇〇〇36莫耳）在無水 THF(2·5^升）中，以R_(_H_胺基2丙醇（54毫克，％微升， 0.00072莫耳）處理，並於23。下授摔16小時；反應進展係藉 LC 監控。將反應物汽提至乾涵；使殘留物溶於二氯甲 I5烷(5毫升）中，並施加至Chr〇mat〇tr〇nTM轉子板(如⑻微米厚度) 二將此板以二氯曱烷-甲醇梯度液(〇%i2%Me〇印溶離，而得158毫克(定量)純標題化合物，為無色膠質。[⑽㈣ = 411 (MH+).Rt = 2.12 分鐘。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂·- -·線· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製實例187

-182- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 ____Β7五、發明說明（181) |_遂己基-4-(4-乳基-2·甲基本基）·2-ΓΝ-二經基甲基甲胺基[8Η· f比ρ定并『2,3-d|°^吩-7-酮將貫例183之標題化合物（150毫克，〇〇〇〇36莫耳）在無水 5 THF (2.5毫升）中，以絲胺醇（62毫克，0.000674莫耳）處理，並於9〇。下溫熱丨6小時；反應進展係藉LC MS監控。將反應物汽提至乾涸；使殘留物溶於二氯甲烷(5毫升）中，並施加至Chr〇mat〇tronT Μ轉子板(2〇⑻微米厚度）；將此板以二氯甲烧_ 曱醇梯度液(0%至2%MeOH)溶離。這獲得16;3毫克（定量）純 K)標題化合物，為無色膠質。LCMS(m/e) = 427(MH+) Rt=l75* 鐘。實例188

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 基苯基&氣乙基胺某^ ρ比咬开 |~2,3-d~|啼〇$ _7.响| 將得自實例48之標題化合物（89〇毫克，〇〇〇2莫耳)在無水 DMF (I8毫升）中’以2氣乙基胺（別5毫克’ 〇侧莫耳）及 &0)3(2〇7毫克，0·0015莫耳）處理’並攪拌。將混合物於本紙張尺度適用中@國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 90· 11. 2,000 — — — mill — — —· i — — — — — — ^- — — — — — 1 — (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 A7 _B7 五、發明說明（182) 下攪拌16小時。將反應物汽提成殘留物；溶於EtOAc中；以 H20洗滌(2X);使有機萃液脫水乾燥(Na2S04)，然後蒸發成褐色膠質。使此殘留物溶於二氯曱烷(5毫升）中，並施加至 ChromatotronT M轉子板(2000微米厚度）；將此板以二氯甲烧溶 5 離。這獲得510毫克標題化合物，具有經改良之純度。然後，使此化合物溶於乙腈(2毫升）中，並音振而得白色結晶性固體。收集固體，並乾燥而得280毫克（31.5% )純標題化合物。LC MS (m/e) = 445 (MH+). Rt = 2.44 分鐘。 -----— — — — — — — — . I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例189

一·'?" ·. 15 >1-『2-「「8-(2,6-二氟笨基)-4-(4-氟基-2-甲基笨基)-7,8-二氫-7-酮基吡啶「2,3-dl嘧啶-2-基1胺基1乙基1甲烷磺醯胺使實例157之產物（250毫克，0.58毫莫耳）、二異丙基乙胺 (111微升，0.64毫莫耳）及CH2C12(10毫升）之溶液，冷卻至-5° 20 ，並添加氯化曱烷磺醯(50微升，0.64毫莫耳），且將所形成之溶液溫熱至23°，攪拌15分鐘，以CH2C12(75毫升）稀釋，並以10% NaOH水溶液(2X20毫升）及飽和NaCl水溶液洗滌，脫水乾燥（Na2 S〇4)，及濃縮而得褐色固體。Chromatotron層析 (CH2C12/CH30H)，及自Et20結晶，獲得粉紅色固體。熔點 ____- 184 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 90. 11. 2,000 1331149 Α7 Β7 五、發明說明（183) =105-115。（分解）；LC MS (m/e) = 504.2 (MH+)_ Rt = 1.94 分鐘。實例190

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基茉基)-7,8-二氤-7-酮某 10 r2,3-dl°密。定-2-基1甘胺酸甲西宫將實例48之產物(2.25毫克，5.〇毫莫耳）、甘胺酸甲酯鹽酸鹽（3.13克’ 25.0毫莫耳）、無水K2C〇3 (3 45克，MO毫莫耳）及 NMP (25毫升）於60°下授拌1小時。將反應物以Et〇Ac稀釋 (200毫升），以10%檸檬酸水溶液(2X25毫升）、η2 Ο (25毫升） 15及飽和NaC丨水溶液(4〇毫升）洗滌，脫水乾燥(Na2 S04)及濃縮。將所形成之褐色殘留物經過矽膠填充柱(35〇毫升)（二氣甲烷/甲醇）過濾，而得褐色泡沫物。以Et2 0研製，獲得標題化合物N-[8-(2,6-一氟苯基)斗(4·氟基_2-甲基笨基)_7,8_二氫-7-酮基吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基]甘胺酸甲酯，為白色固體。熔點 20 =212-2130。實例191 -185- 本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公^ -^ΤΓΤόοο ______________良.I I {锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .線- - 1331149 A7 B7 五、發明說明（184)

Ν-[8·(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟某-9. y其岔苴…一 ~ '--棊）-7,8-二亂·7·獅某口出咬 Γ2,3-(Π嘧啶-2-基〗甘胺酸將反應190之產物’藉實例84之程序反應，而得標題化合物N仰，6-二氟苯基)-4-(4_氟基_2_甲I苯基仰二氮補基吼口定[2,3-(1]嘴咬·2_基]甘胺酸，為白声囿辨。w巴囡體。炼點= 260-261。實例192 -------------裝--- (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) 15J· 15

-線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )·7,8·二氤-7-_暮η比咕 20 1-[[8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氤篡-2-[2,3_(11痛唆-2-基]胺基1-N-乙臬乙酿脸使實例191之產物（50宅克’ 〇.11毫莫耳）、ν·經基苯并三唑(21毫克，0.34毫莫耳）、1-甲基嗎福啩（丨9微升，〇 m毫莫耳）、N-甲基四氫吡咯酮（2.5毫莫耳）溶解在一起，然後添加1-(3-二甲胺基丙基)·3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（66毫克， ____-186- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 -------Β7___ — 五、發明說明（185) 0.34毫莫耳），攪拌1小時’接著添加乙胺(2 μ，在Yfjp中） (1.0毫升’ 2.0毫莫耳）’並將反應物於μ。下攪拌16小時，以 Et0Ac稀釋（50毫升）’並以10%檸檬酸水溶液(2X20毫升）、 H2 0 (20毫升）及飽和NaCl水溶液(20毫升）洗滌，脫水乾燥 5 (Mgso4)，》農縮及藉 Chromatotron 層析(CH2 Cl2 /CH3 0H)純化，而得35毫克標題化合物2_[[8_(2,6_二氟苯基)_4_(4氟基·2甲基笨基參）·7,8·二氫_7_酮基吡啶[2,3-d]嘧啶·2_基]胺基]-N-乙基乙醯胺，為白色粉末。炼點=250-253 (分解）。LC MS (m/e) = 468.2 (ΜΗ+).

Rt = 1_87 分鐘。實例193 -------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

L5J. -未 8-(2,6-. A -丰基）-4-(4_氟基-2_甲基-笨基)-2-(2-嗎福口林·4·某·2_獅基-乙胺基)-8Η-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於ΑΓ下，將嗎福咁(58毫克，0.66毫莫耳）與三甲基鋁（2m 在甲本中）(0.33毫升，0.66毫莫耳）在二氣甲烧中之溶液，攪拌10分鐘。添加實例丨9〇之產物（1〇〇毫克，〇 Μ毫莫耳）在二氯甲烷(2毫升）中之溶液。將所形成之混合物攪拌16小時，以EtO Ac稀釋，並以Η，Ο洗務，而得粗製物質。於石夕膠上藉急驟式層析純化，以Et0Ac/己烷/三乙胺溶 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（186) ’接著自二氣甲烷與己烷再結晶，獲得所要之產物(35毫克，31%)。LC-MS: 510.10 (MH+，m/z)，1.96 (Rt,分鐘）。實例194 離

對掌性 ---------I----装--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 ί：ί_4-貌基-2-曱基·苯基)-2-(00-2-羥基-1-甲篡-Λ脖甚)-鄰-甲茉篡: 尽Η-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮按照實例126中所概述之一般程序，實例丨2丨之產物(2〇〇毫克’ 0.47毫莫耳）與（r)_㈠·2·胺基·1·丙醇（〇 Μ毫升，2 %毫莫耳）獲得標題化合物’為白色固體。17〇毫克(86% )。LC-MS :419,2(1^+，111/2)，2.00(扮，分鐘）。實例195

io : -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

吼 H- -8 基苯曱鄰 -8 基胺己環基羥 (4· I 2 基 -JI 曱I -2- 基氟 '(4 4' -M 嘧 dl 通 3 2, #r 啶 88 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90- 11· 2,〇〇〇 1331149 A7 B7 五、發明說明（187) 將反式_4·胺基環己醇鹽酸鹽(270毫克，2 35毫莫耳）、nmp (1毫升）及三乙胺（0_33毫升，2.35毫莫耳）於23。下攪拌1〇分鐘。添加實例m之產物(2〇〇毫克，〇·47毫莫耳），並將混合物攪拌2小時，以EtOAc稀釋，及以h2 〇洗滌。分離有機相 ’並蒸發溶劑，獲得粗製物質，按實例126中所述，使其純化’而得所要之產物，卯毫克（46% )。LC_MS : 459 4 (MH+， m/z)，2.12 (Rt，分鐘）。實例196 對掌性 10

-------------裝--------訂· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基~8H-吡。定共f2.3-dl啦啶-7-酮按照實例I26中所概述之一般程序，實例丨21之產物(200毫克’ 0·47毫莫耳）與⑻_(+)·2·胺基·ι·丙醇(0.18毫升，2·36毫莫耳）獲得所要之產物 185 毫克(94% )。LC-MS : 419.2 (ΜΗ+，m/z)， 1.96 (Rt，分鐘）。實例197 -189- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 11. 2,000 線 1331149 A7

lii-JL基·2·甲基-苯基)_2·(2_羥基·二甲基乙胺基)_8_鄰_甲苯基-犯-°比。定并丨2,3-dl嘯咕-7-fi间按照貫例126中所概述之一般程序，使實例121之產物（222 10毫克，0.52毫莫耳）與2-胺基-2-甲基-1_丙醇(〇 25毫升，2 62毫莫耳）反應，而得粗製物質。藉急驟式層析純化，以二氣曱烧/乙醇/二乙胺（100/1/2, v/v/v)溶離，接著為預備之 ’以乙腈/ Ηζ Ο (10·，v/v至9〇/ι〇, v/v ’歷經1〇分鐘）溶離，獲得所要之產物 25 毫克（11% )。LC-MS : 433.4 (MH+, m/z), 2.10 (Rt, 15 分鐘）。實例198 ___— ——— — — — 良 i I — — — — — — 1 — — — (請先閲轉背面之注意事項再填寫本頁) 'iJ· -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

亙4胺基-4·(4_氟基-2-甲基·苯基)·8_鄰·甲笨某-8H吡咬并丨2 3 碟咬-7-嗣 -190- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) ------- 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（189) 按照實例I26中所概述之一般程序，使實例121之產物(2〇〇毫克，0·47毫莫耳）與乙胺（118毫升，236毫莫耳）反應，而得粗製物質。藉急驟式層析純化，以Et〇Ac /己烷/三乙胺 (30/70/2, v/v/v)溶離’接著自二氯甲烷與己烷再結晶，獲得所 5 要之產物 150 毫克（82% )。LC-MS : 389·2 (MH+, m/z)，2.39 (Rt,分鐘）〇實例199 --— — — — — — — — — 丨 I- · I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印« 環己胺基_4_(4-氟基·2_甲基-茉某)_8_鄰_甲苯基_8H 〇th n定并「2 3_ 15 dl嘧啶-7-酮按知、實例丨26中所概述之一般程序，使實例丨21之產物(2〇〇毫克’ 〇·47毫莫耳）與環己胺(0.27毫升，2·36毫莫耳）反應，而得粗製物質’按實例丨98中所述，使其純化，而得所要之產物 100 毫克(48%)。LC-MS : 443.4 (MH+，m/z)，2.79 (Rt，分鐘）。2〇實例200

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公茇〉 90. 11. 2,000 -線. 泰 1331149 A7 B7 五、發明說明（19〇) .4-(4H2·甲基-苯基)_2_(四氫哌喃-4·某脸基）-8-鄰-甲芏其吡啶并f2,3-dl嘧啶-7-酮按照實例I26中所概述之一般程序，使實例m之產物毫克，〇.35毫莫耳）與4_胺基四氫哌喃（丨79毫克，丨77毫莫耳）反應，而得粗製物質，按實例198中所述’使其純化，而得所要之產物 140 毫克（90% )。LC-MS : 445.4 (MH+，m/z), 2.27 (Rt，分鐘）。 5 實例201 10

Αδτ· --— — — — — — —I! - · I r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁：> 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ϋ氟基-2-·甲基-苯基)-8-鄰-甲笨某-2-(2,2,2-三翁-乙胺某V8H4J·. 啶并丨2,3-d〗嘧啶-7-酮按照實例U6中所概述之一般程序，使實例12丨之產物（15〇毫克’ 0.35毫莫耳）、2,2,2-三氟乙胺（Μ毫克，丨77毫莫耳）反應，而得粗製物質’按實例198中所述使其純化，而得所要之產物 130 毫克（84% )。LC-MS : 443.0 (MH+，m/z)，2_27 (Rt，分鐘）。實例202 9〇· 11· 2,〇〇〇 -線. ---$ -192- 1331149 A7 ____B7 五、發明說明（191)

jdiA基-2-甲基-苯基)-2-(2-經羥甲基小甲基·乙胺篡u,-曱笨基-8H-吡啶并丨2,3-dl嘧咭·7.^ε|_ 一按照實例60中所概述之一般程序，使實例121之產物（2〇〇 10毫克，〇·47毫莫耳）與胺基·2-甲基_1，3_丙二醇(494毫克，4 7 毫莫耳）反應，而得粗製物質，按實例Π6中所述使其純化而 4于所要之產物 130 毫克（62% )。LC-MS : 449.0 (ΜΗ+，m/z)， 1.67(Rt，分鐘）。 ’ 實例203 I - - - - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

2-Jj-(2?6-二氟注基)-4-(4-氟基·2·甲基·茉某w酮甚7 s二氫吡啶并Γ2,3-〇Π嘧啶-2-基胺基1-Ν,Ν-二甲基-乙醯脸按照實例193中所概述之一般程序，使二甲胺（1 1毫升， 2.2毫莫耳）、二甲基鋁（U毫升，2.2毫莫耳）及實例19〇之產 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000

JMC

1331149 A7 B7 玉、發明說明（192) 物（100毫克，0·22毫莫耳）反應，而得所要之產物允毫克（54 % )。LC-MS : 468.2 (MH+，m/z)，2.00 (Rt，分鐘）。實例204

ίο ?-『8-(2,6-— I -苯基H.-(4-氟基曱基-茉某vm·峒基-2_四氮毗咯-1-基-乙胺基）-8H-吡啶#丨2,3-dl嘧啶-7-酮按照實例193中所概述之一般程序，使四氫吡咯(〇18毫升，2.2毫莫耳）、三甲基鋁（1.1毫升，2.2毫莫耳）及實例丨9〇之產物（100毫克’ 0.22毫莫耳）反應’而得所要之產物&毫克 15 (48%)。LC-MS : 494.4 (MH+，m/z)，2.10 (Rt，分鐘）。實例205 ---I----------裝--- <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *=0 · -.線· 經濟部智慧財羞局員工消費合作社印製

2-(8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基·笨基)-7-_基·7,8-二翁咄咜并f2,3-d〗嘧啶-2-基胺基1-Ν-(2-甲氫某-乙基)-乙醯胺-194- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公爱） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（193) 按照實例193中所概述之一.般程序，使2·甲氧基乙胺(〇17 毫升，2.2毫莫耳）、三曱基鋁（11毫升，2 2毫莫耳）及實例 19〇之產物（2〇〇毫克，〇 44毫莫耳）反應，而得所要之產物 145 毫克（66% )。LC-MS : 498.2 (MH+, m/z)，1.90 (Rt，分鐘）。實例206 10

3-[8-(2,6-二氟-苯某)-4-(4-氟基-2-甲墓-茉基)-7-胴基-7,8-二氫0比。定 _!!__1·裝 iI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -*0 - 15 并『2,3-dl°密啶-2-基胺篡i-而_ 按照實例126中所概述之一般程序，使實例48之產物（5〇〇毫克’ 1.12毫莫耳）與3-胺基丙腈(0.41毫升，5.6毫莫耳）反應，而得所要之產物 270 毫克（55% )。LC-MS : 436.0 (MH+，m/z)， 2.17(Rt，分鐘）。實例207 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-195- 90. lh 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x.297公爱） 1331149 A7 B7 五、發明說明（194) 氟棊-2-甲基-苯墨嗎福啉-4-基-8-鄰-甲茉某|吡咜其『2,3-(11嘴咬-7-酮按照實例193中所概述之一般程序，使實例m之產物（1〇〇毫克’ 0.22毫莫耳）、嗎福咁(58毫克’ 066毫莫耳）及三曱基铭（0.33毫升’ 0.66毫莫耳）反應，而得所要之產物61毫克(64 %)。LC-MS : 431.2 (MH+，m/z)，2.46(Rt,分鐘）。實例208 10

--------------裝—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-(2,6·二氟-苯基）_4-(4-惫.篡-2-甲基-笨基V2-(1SR，2SRV2-鹈其-環 15 己胺基V8H-吡啶养丨2.3-dl嘧啶-7-酮按照實例195中所概述之一般程序，使實例48之產物（2〇〇毫克，0·45毫莫耳）、反式冬羥基-1-環己胺鹽酸鹽（34丨毫克，2.25毫莫耳）及三乙胺（0.M毫升，2·25毫莫耳）反應，而得粗製物質，按實例193中所述使其純化，而得所要之產物 20 1 04 毫克(46% )。LC-MS : 481.2 (MH+，m/z)，2.25 (Rt,分鐘）。實例2〇9 -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) 90. 11. 2,000 •線 1331149 A7 B7 五、發明說明（195)

2-[8_(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟皋·?,_ 甲基 _苯基 V7酮某-7 并「2,3_dl嘧啶·2_基胺基ι_Ν_(2-鞀基·乙某ν Λ醢眩於實例205之產物(50毫克，（u毫莫耳）在二氯甲烷(2毫升） 10中之溶液，添加二氯甲烷中之1 Μ三溴化硼（0·5毫升，〇 5毫莫耳）。將混合物在23。下攪拌2小時，添加h2〇，aEt〇Ac 萃取。使有機層脫水乾燥（N^SO4)，及濃縮，而得粗製物質。自二氯甲烷與己烷再結晶，獲得標題產物(3〇毫克，62 %)。LC-MS : 484.2 (MH+，m/z)，1.59(Rt，分鐘）。 15 實例210 I I__— — — — — — _ I — · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 幻· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

8-(2,6-—氟-本基)-4-(4-氟基-2-甲基-笨基）-2-丨2-(识-四。坐-5-乙胺某 1-8H-吡啶并『2,3-dl嘧啶-7-酮將實例2〇6之產物（2〇0毫克，0.46毫莫耳）、三乙胺鹽酸鹽 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 ••線. 由 1331149 A7 B7 五、發明說明（1明） (630毫克，4.6毫莫耳）及NaN3 (2"毫克，4.6毫莫耳）在甲笨 (2〇毫升）中之懸浮液，加熱至曱苯回流，歷經60小時。預備之HPLC獲付標題化合物1〇〇毫克（45 % 。LC-MS :479_0 (ΜΗ+，m/z), 1.82 (Rt，分鐘）〇實例211

N-環 @ 基·2-[8·(2,6·二氟-笨基)-4-(4-氣.某-2-甲基 H-7-酮基-7.8- --------------裝--------訂· {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 二氫吡啶并丨2,3-dl嘧啶-2-某胺篡1-乙醯胺按照實例193中所概述之程序.，使環丙基胺(〇 23毫升，3 3 毫莫耳）、二甲基銘（I.7毫升，3.3毫莫耳）及實例19〇之產物 (150毫克’ 0.33毫莫耳）反應，而得所要之產物2〇毫克（13%) 。LC-MS : 480.0 (MH+，m/z)，1.89 (Rt，分鐘）。實例212 -•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

S. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149

五、發明說明（Ί97) 」j-(2,6-一取-苯基）冰(4·氟基·2_曱基·策基）_2_((识_四嗤·5·某甲基丄胺基）-8Η·吡啶并丨2,3-dl嘧咭-7-酮 a) [8-(2’6_二氟-苯基)_4_(4_氟基_2•甲基·苯基)7_酮基_7,8二氫吡啶并[2,3_d]嘧啶_2_基胺基]•乙腈 5 按照實例195中所概述之一般程序，使實例48之產物（5〇〇笔克’ I」2毫莫耳）、胺基乙腈氫硫酸鹽（116克，5.6毫莫耳) 及三乙胺((U8毫升，5·6毫莫耳）在65。下反應2小時，而得粗製物質 460 毫克。LC-MS : 421.8 (MH+，m/z)，2.08 (Rt，分鐘）。 b) 2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-((1Η-四唑-5-基甲 10 基)胺基)-8H-吡。定并[2,3-d]嘧啶-7-酮按照實例210中所概述之程序，使實例212⑻之粗產物[8_ (2,6_二氟-苯基)-4_(4_氟基·2_曱基-苯基y7-酮基_7,8_二氫吡啶[2,3· d]。密啶-2-基胺基]•乙腈(460毫克）、三乙胺鹽酸鹽（ι·54克， 11.2毫莫耳）及NaNs(728毫克，11.2毫莫耳）反應，而得所要 15 之產物 50 毫克（9.6% )。LC-MS : 465.2 (MH+，m/z)，1.79 (Rt，分鐘）。實例213 I_____I_____良 i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^OJI . —線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

g:[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-笨基)-2-(lSR，2SR)-2-羥基-援戊基胺基)-8H-°比咬并丨2,3-dl0^哈-7-躺 -199- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 9〇· Π. 2,000 $ 1331149 * - A7 _______B7 五、發明說明（198) a) 反式-2-疊氮基·環戊醇於氧化環戊烯(2.0克，23 8毫莫耳）在ch3OH與H20(4〇毫升) (4/1，Wv)中之溶液内，添加NaN3(7.73克，119毫莫耳）與nh4C1 (3·Π克，59.2毫莫耳）。將所形成之混合物加熱至溶劑回流 5 ，歷經18小時，然後冷卻至23。。使混合物濃縮，並將殘留物以EtOAc稀釋’以％〇洗滌’有機層以Na2 S04脫水乾燥，濃縮，而得所要之產物（2 8克，93% )。1 Η(CDCl3):占 4.10 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 4H). b) 反式-2-胺基-環戊醇鹽酸鹽 10 於反式-2-疊氮基-環戊醇（1·〇克’ 7.87毫莫耳）在Et〇Ac中之溶液内’添加10%Pd/C(0.5克）。將混合物以Ar溢流，然後於帕爾裝置上，在40psi及23°下攪拌2小時。使混合物經過矽藻土過濾’並將矽藻土以Et0Ac洗滌。使濾液以3毫升在 1，4-二氧陸圜中之4NHC1酸化，沉澱出白色固體。將混合物 15過濾，並收集固體，而得所要之產物（0.76克，99% )。 1 H NMR (MeOD-d4) ： δ 4.09-4.04 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H). c) 2-[8-(2,6-二氣·苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-(lSR，2SR)-2-羥基環戊基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d)嘧啶-7-酮 2〇按照實例195中所概述之一般程序，使實例48之產物（2〇〇毫克’ 〇.45毫莫耳）、反式_2-胺基-環戊醇鹽酸鹽(227毫克， 2.25毫莫耳）及三乙胺（0·31毫升，2.25毫莫耳）反應2小時，而得所要之產物 63 毫克（30% )。LC-MS : 467.0 (ΜΗ+，m/z)，2.09 (Rt,分鐘）。 -200- ___—— — — —__—I— · I I I n I I n I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上5 . -線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 90· 11. 2,000 I361149 A7 B7

2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2- f基-装某)-2-(3-甲碚基-丙胳某 )-8H-吡啶并『2,3-dl嘧。定-7-酮 10 按照實例丨26中所概述之一般程序，使實例48之產物（2〇〇毫克，0.44毫莫耳）與3-(甲硫基）丙胺(231毫克，2.2毫莫耳）反應’而得標題化合物108毫克（52% )。LC-MS : 471.2 (MH+， m/z),2.37(Rt，分鐘）。實例215 15

----------I I I I · I 1 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •ίδιI. -線.

v° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 M8-(2,6-二氟-笨基)-4-(4-氟基-2-甲基-笨基)-2-G·甲烷碏醢其.今胺基）-8H-吡啶#丨2,3-dl嘧啶-7-酮於實例214之產物（120毫克，0.26毫莫耳）在二氣曱烷(5毫升）中之溶液内’添加間.·氯過苯甲酸（】3〇毫克，〇.52毫莫耳） ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G * 297公爱) '~ ----- 90* 11. 2,000 1331149

五、發明說明（200) 。將混合物於23°下授摔Μ小時。將混合物以Et〇AC稀釋，並以巧〇絲，而得粗製物f。藉管柱層析純化，以職c /三乙胺(100/2，v/v)溶離’接著自二氯甲烷與己烷再結晶，獲得所要之產物（80毫克，⑽）。LC_MS :置2(MH+m/z)， 1.94(Rt，分鐘）。實例216 10

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 g-[g-(2?6-一氟-苯基)·4·(4·氟某_2·甲基-笨基)·2·(2酮基_2_(3_酮某古氫吼畊-1-基)-乙胺基)-8Η-吡噔并丨2,3-dl嘧啶-7-酾按照貫例193中所概述之一般程序，使六氫„比„井_2酿j (165 宅克’ I.65毫莫耳）、三曱基铭+(〇_83毫升，I·65毫莫耳）及實例19〇之產物（U0毫克，〇.33毫莫耳）反應，而得粗製物質。預備之 HPLC ’ 以乙腈 / Η2 Ο (10/9〇, v/v 至 9〇/10, v/v 10 分鐘）溶離’接著自二氣甲烧與己院再結晶，獲得所要之產物5〇毫克(29% )。LC-MS : 523.2 (MH+，m/z)，1.68 (Rt，分鐘）。實例217 -202 -------------裝--------訂---------線------------------------B V.· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000

Ii31149 A7 B7 15 玉、發明説明（201)

2-『8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基_2-甲基_茉某V2-「(5_甲甚_4H十？引三唑-3·基甲D-胺基1-8凡吡°定并[~2.3叫崎啶-7-酮將實例48之產物（150毫克，ο·%毫莫耳）與（5_甲基_4Η[1，24] 三唑-3-基)-甲胺（190毫克，1.7毫莫耳）在_(2毫升）中之溶液，於100°下攪拌16小時，而得粗製物質。預備之HpLC，以乙腈/.H2〇(1〇/9〇，v/v至9〇/10，v/v，歷經1〇分鐘）溶離’獲得所要之產物 23 毫克（14% )。LC-MS : 478.2 (MH+，m/z), 1.70 (Rt，分鐘）。或者，所要之產物可藉急驟式層析純化，以Et〇Ac/三乙胺（100/2, v/v)溶離接著自Et0Ac與甲醇再結晶成鹽酸鹽。實例218 --I---— — —III - ---I----訂 i — I--I-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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1331149 A7 B7 五、發明說明（2〇2) 1-噻吩-3-基曱基)-胺基)-8Η-吡啶并f2,3-dl嘧啶-7-酮按照實例2口中所概述之一般程序，使實例48之產物（1〇〇毫克’ 0.22毫莫耳）與3-胺基甲基環丁砜(328毫克，2.2毫莫耳）反應’而得粗製物質。藉急驟式層析純化，以Et0Ac / 5己烧/三乙胺(65/35/2, v/v/v)溶離，獲得所要之產物25毫克(22 % )。LC-MS : 515.4 (MH+，m/z)，1_97 (Rt，分鐘）。實例219 -------I------裝--- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-[8_(2,6-二氟-苯基)_4_(4—氟基_2·甲某-芏某)_2_((3·甲篡異咩唑_5_ 基曱基）胺基)-8H-吡啶并「2.3-d]嘧。定_7-酮按照貫例217中所概述之一般程序，使實例48之產物〇〇〇毫克，0·22毫莫耳）與(3_曱基_異B号唑_5基)甲胺（i25毫克， 1.12毫莫耳）反應，而得所要之產物5〇毫克(44%)。lcms : 478.2 (MH+，m/z)，2.20 (Rt，分鐘）。實例220 -線-

-------204- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4插故m 〇二~ -----—"Ά'* ； b 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（2〇3)

對掌性 10 細-〇二氟-苯基)-4-(4·氟基士甲基苯基V2-((3S愚4麵其」κ 琴I基-四氫-1-胺基)-8Η-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酿I 按照實例217中所概述之一般程序，使實例48之產物（1〇〇毫克’ 〇.22毫莫耳）與3(s)_胺基_4(s)_羥基環丁项（169毫克’ 1.12毫莫耳）反應’而得.所要之產物5〇毫克(Μ% )。LC Ms : 517.0 (MH+，m/z)，1.87 (Rt，分鐘）。實例221 • ---I ---------· I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15

線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1[8-(2,6-二氟·苯基)-4·(4·氟基-2-甲基-茉某)-2-(2-酮篡-2丄二急,嘧 .咬-4-基胺基)-犯-°比。定并丨2,3-(11嘴咬-7-綱按照實例217中所概述之一般程序，使實例48之產物（1〇〇毫克’ 0.22毫莫耳）與胞嘧啶（I24毫克，U2毫莫耳）反應，而得粗製物質。預備之HPLC獲得標題化合物27毫克(20% ) 205 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（2〇4) LC-MS : 477.2 (MH+, m/z)，1·77 (Rt，分鐘）實例222

15 2-|~8.(2,6-二氟-笨基）-4-(4-乳基-2-甲基-笨基）-2-((1!1-0来4二^^^甲_ 基）胺基V8H-吡啶# (2,3-dl嘧啶-7-酮將（1H-咪唑_2_基)-甲胺二鹽酸鹽（184毫克，1.1毫莫耳）、 NMP(1毫升）及三乙胺(0.31毫升’ 2.2毫莫耳）在230下授掉1〇分鐘。添加實例48之產物（100毫克，〇_22毫莫耳），並使混合物於100。下反應16小時，而得粗製物質。預備之hplC獲得標題化合物 36 毫克（29% )。LC-MS : 463.2 (MH+, m/z)，1.42 (Rt, 分鐘）。實例223 n n n n n n n n n I 0 1 I (請先閱讀背面之注意亊項再填寫本頁) -* · -·線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

氟-笨基M-(4-默基-2-甲基-装基ν2-(ΊΗ-【1.2.41三。坐-3-基 -206- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（2〇5) 胺基）-犯-°比咬弁丨2,3-cT|哺咬-7-嗣按照實例217中所概述之一般程序，使實例48之產物（15〇毫克，〇·33毫莫耳）與3-胺基-i，2,4-三唾（141毫克，1.68毫莫耳) 反應’而得粗製物質。預備之HPLC獲得標題化合物烈毫克 5 (15%)。LC-MS : 450.2 (MH+，m/z)，1.79 (Rt，分鐘）。實例224

<請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-f8-(2,6-二氟-茉基)-4-(4-氟基-2·甲某-笨基）·2-ΠΗ-四唑-5-某胗莘 V8H-吡啶#丨2.3-dl嘧啶-7-酮 15 按照實例217中所概述之一般程序，使實例48之產物（15〇毫克，〇,33毫莫耳）與5·胺基·1Η-四唑（I43毫克，I.68毫莫耳）反應，而得粗製物質，藉預備之HPLC使其純化，而得標題化合物 17 毫克(9% )。LC-MS : 451.0 (MH+，m/z)，2.04 (Rt，分鐘）。實例225

____-207- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(21〇 x 297公釐） 9〇· 11. 2,000 1331149 A7 B7

五、發明說明（2〇6) _2-[~8-(2Α二皇二苯基)-4·(4-氟基-2-曱基-茉基)-2-(2-甲氣某乂胺篡 )-8H-n比咬并丨2,3-dl喷咬-7-酮將實例48之產物（15〇毫克，〇·34毫莫耳）與2.甲氧基乙胺 (0_〇9毫升’ 1.01毫莫耳）在DMF(2毫升）中之溶液，於23。下攪拌16小時。將混合物以EtOAc稀釋，並以H2 〇洗滌，而得粗製物質’按貫例198中所述使其純化’而得所要之產物7〇毫克(47% )。LC-MS : 441.2 (MH+，m/z)，2.10 (Rt,分鐘）。實例226 10 15 8_〇—取-苯基)_4_(4_氟基-2-甲基-笨基)-2-(四氫-呋喃-3-基脸其 )·8Η·吡啶并ddl嘧啶-7·酮別四氫-吱喃氺基 > 胺甲基酸第三·丁酯於Ar下’在(+/·)_四氫·3_吱嚼甲酸(5〇〇毫克，々jo毫莫耳）在 DMF (2毫升）中之溶液内，添加三乙胺（〇66毫升，* %毫莫 20耳），接著為疊氮化二苯基磷醯(1.〇2毫升，4.74毫莫耳）。將混合物加熱至80。，歷經3小時，並冷卻至23。，然後添加第二-丁醇(3毫升），並將所形成之混合物於23。下攪拌16小時。將混合物以EtOAc稀釋’及以Ηβ洗滌。使有機層以 Naz SO4脫水乾燥’及濃縮’而得粗製中間物6?〇毫克。 ___-208-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公爱） --- 90. 11. 2,000 -------------裝--------訂. <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印M 1331149 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例227

五、發明說明（2〇7) b) 四氫-呋喃-3-基胺鹽酸鹽於粗製（四氫-呋喃_3·基）-胺甲基酸第三-丁酯（1 2〇毫克）在 EtOAc (10毫升）中之溶液内，添加2毫升在1,4-二氧陸圜中之 4NHC1。將混合物於23。下攪拌16小時，然後濃縮，而得粗製物質3〇毫克。 c) 8-(2,6-二氟·笨基)-4-(4-氟基-2-甲基·苯基)-2-(四氫-〇夫喃-3-基胺基）-8Η-β比4 定并[2,3_d]嘴β定-7-嗣按照實例I95中所概述之一般程序’使實例48之產物（125 毫克’ 0·28毫莫耳）、粗製四氫-吱喃-3-基胺鹽酸鹽(240毫克）及三乙胺（0.27毫升，丨9毫莫耳）反應，而得粗製物質。藉急驟式層析純化’以EtOAc / .己烷/三乙胺（50/50/2, v/v/v)溶離 ’獲得所要之產物（38 毫克 ’ 30%)。LC-MS : 453_2(MH+，m/z)， 2.20 (Rt,分鐘）。 15 ---I---- ----- -------- 訂·！1·線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -209- 本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格(210 X 297公爱 90* Π. 2,000 1 -(g’一氟二丰基)·4·(4·氟基·2_甲基_笨基)_2「(2_羚篡乙基)_甲某· 2 胺基1-8Η-唯啶并丨2.3-dl嘧啶-7-酮 3 按照實例126中所概述之一般程序，使實例48之產物（ι〇〇 4 毫克，0_22毫莫耳）、N_甲基乙醇胺(〇〇5毫升，〇砧毫莫耳） 1331149 A7 B7 五、發明說明（2〇8) 反應2小時，而得粗製物質，使其藉預備之HPLC純化，而得心題化合物26毫克(27% )。LC_MS : 441 2 2 19⑽，分鐘）。實例228

g：(2,6-一氟-夺基）_4_(4_氟基_2·曱基装基)2-丨2很〇米g坐冬基）·乙跋基HH-吼啶# Qdl嘧嗦-7-獅才文,¾實例217中所概述之一般程序，使實例48之產物（15〇毫克，0.34毫莫耳）與組織胺（1耵毫克，168毫莫耳）反應，15 而得所要之產物 50 毫克（31% )。LC-MS : 477.0 (MH+, m/z)，1.59 (Rt，分鐘）。實例229 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

「8-丄2,6-二氟-笨基)冬(4·氟基·2_甲基-笨基酮基-7 8_二氫吡咬并 -210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） 90. 11. 2,000 ^31149 A7 B7 五、發明說明（2〇9) 『2,3-d〗嘧啶-2-基胺某1-乙醯脖於二甲基鋁(3·3毫升，6·6毫莫耳）在二氣甲烷中之溶液内，以NH3氣體起泡30分鐘，然後添加實例19〇之產物（獅毫克’ 1.1毫莫耳）。將所形成之混合物搜拌16小時。將混合物以EtOAc稀釋’並以Η2 Ο洗蘇，而得粗製物質。藉急驟式層析純化，以EtOAc/三乙胺（l00/2，v/v)溶離，獲得所要之產物（263 毫克，54%)。LC-MS : 440.0 (MH+，m/z), 1.75 (Rt，分鐘）。實例230

--------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 45- I . 15 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製遂-丙院幾酸『8-(2,6-二氟-笨基）-4-(4-氟某-2-甲某-笼甚V7·雕1芊氫吡啶并丨2,3-dl嘧啶-2-某1-醯脬 a) 2-胺基-8-(2,6-二氟·笨基)-4_(4·敦基_2_甲基·苯基)_8H_吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮於實例48之產物（1.0克，2.2毫莫耳）與三乙胺（1毫升）在2 毫升NMP中之溶液内’以NH3氣體起泡，在23〇下歷經3〇分鐘。將混合物以EtOAc稀釋，並以H2 0洗務，而得粗製物質。藉急驟式層析純化’以EtOAc /己坑/三乙胺（5〇/5〇/2, v/v/v) 溶離’接著自二氯甲烧與己烷再結晶，獲得標題化合物 (360 毫克，43%)。LC-MS: 383.0 (MH+，m/z)，1.95 (Rt，分鐘）。 90. 11. 2,000 -線

LB 1331149 A7

五、發明說明（21〇) b)環丙烷羧酸[8·(2,6·二敗-苯基)婚氟基丨甲基_苯基>7_酮基 7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶1基]胺 +於實例230⑻之產物2.胺基邻，6_二氣苯基)4傾基_2•甲基 -苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶孚酮（1〇〇毫克，〇 %毫莫耳）在3毫 5升四氫呋喃中之溶液内，添加NaH(19毫克，〇.78毫莫耳）。將混合物於23。下攪拌20分鐘，添加環丙烷羰基氣(27毫克，0.26毫莫耳）在四氫呋喃（1毫升）中之溶液。將所形成之混合物加熱至溶劑回流’歷經16小時，而得粗製物質，使其藉預備之HPLC純化，而得25毫克⑺％ )。LC MS : 451 2 ίο (MH+，_，2.14 (Rt，分鐘）。 — — — — — — — — — — — — — · I I I — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例231

J8· 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製環丙烷羧酸Π-瑗丙基-甲醯基)-「8·(2,6-二氟-笨基)-4-(4-蠢.某-2-甲基-苯基)-7-酮某-7.8-二氫吡啶并丨2.3-dl嘧啶-2-基1-醯胺 2〇得自實例230之反應，於HPLC純化後之第二種化合物，為經純化之標題化合物，33毫克(24%)。LC-MS: 519·0(ΜΗ+， m/z)，2.37(Rt，分鐘）。實例232 -212- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（211)

M2,6-—氟-本基M-(4-乱基-2-甲基-笨基）-2-(2-酮某-：?，硫代嗎福咁-4-基-乙胺基V8H-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮按照貫例193中所概述之一般程序’使硫代嗎福咐(ο.?〕毫 10升’ 2.2毫莫耳）、三甲基鋁（1.1毫升，2.2毫莫耳）及實例ι9〇之產物（2〇0毫克，0.44毫莫耳）反應’而得所要之產物2〇〇毫克（86%)。1^以8:526.0 (]^+，111^)，2.07(1^，分鐘）。實例233

I-------- ττογ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i •*1" 丁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇一 -本基)-4-(4- 基-2-甲基-苯基)·2-Γ四翁.-峡°南-2-基甲某 )-胺基1-8Η-吡啶共丨2,3-dl嘧啶-7-酮照實例225中所概述之一般程序，實例牝之產物（1〇〇毫克，0.22毫莫耳）與四氫呋喃甲基胺(〇·〇7毫升，〇·66毫莫耳）獲得標題化合物 50 毫克（49 % )。LC-MS : 467.0 (ΜΗ+，m/z)， -213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1331149 A7 B7 五、發明說明（212) 2.22 (Rt，分鐘）

實例234 F

-------------裝·！ (請先閱涂背面之注意事項再填寫本頁> TO If!. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 8·(2,6-二氟-茉基)-4-(4-氟某-2-甲篡-茉基)-2-Γ2-(3-舞某备 1-基）·2·酮某-乙胺基1_8H-吡咭并丨2,3-(11嘧啶·7·酮 a) —氮四園-3-醇鹽酸鹽於1-二苯曱基一氮四園_3_醇（1.0克，4_16毫莫耳）在甲醇(2〇毫升）中之溶液内，添加10% Pd/C (1.0克）及在1，4-二氧陸園 15中之4N HC1 (2毫升）。將混合物以Ar溢流，然後在帕爾裝置上，於40 psiH2及60。下攪拌6小時。使混合物冷卻至室溫，並經過矽藻土過濾。使濾液濃縮，並將所形成之固體以乙醚洗滌，而得所要之產物(U1克（68% )。1H NMR (MeOD-d4): δ 4.17 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.91 (m, 2H). 20 b)8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2·[2-(3-羥基-一氮四圜·1·基)·2-酮基-乙胺基]_8Η·吡啶并[Hd]嘧啶-7-酮將[8-(2,6·二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)_7_酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘴啶_2-基胺基]-醋酸（100毫克，〇.23毫莫耳）、— 氮四圜_3_醇鹽酸鹽（37毫克，0·34毫莫耳）、六氟磷酸〇-苯并 -214- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公；g ) 90· 11. 2,000 1331149 A7

五、發明說明（213) 三唑-1-基-N，N，N'，N’-四甲基錁〇29毫克，ο%毫莫耳）及ν·甲基嗎福咁(0」2毫升，U3毫莫耳）在〇1^(2毫升）中之混合物，於23。下攪拌16小時，而得粗製物質，使其藉預備之純化，而得標題化合物56毫克（49 % )。LC MS : 4% 2 (MH+, m/z)，1.69 (Rt，分鐘）。實例235 對掌性 • I--I I---1!· ^^ · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5J' 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 lr(4·氟基_2_甲基-苯基)-2-((R)·2·羥基-丙胺基甲笨基_SH吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮按照實例225中所概述之一般程序，使丨21之產物（丨如毫克，0.28毫莫耳）與R(-)-l-胺基-2-丙醇(0.064毫升，〇·85毫莫耳）反應，而得粗製物質。藉急驟式層析純化，以Et〇Ac/己烷 /三乙胺（50/50/2, v/Wv)溶離，接著自二氣甲烷與己烷再結晶，獲得所要之產物 110 毫克(94% )。LC-MS : 419.0 (MH+，m/z), 1.83(Rt，分鐘）。實例236 215- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 -線.

Is 1331149 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（214)

4-(4-氟基-2-曱基-笨某田甘 _ ..... 巷-2 胺基)-8鄱-甲笑篡 8H-吡啶并f2,3-dl嘧咹ϋ 按照實例225中所概述之一般程序，使實例⑵之產物⑽ Η)耄克，0.28毫莫耳）與1_胺基_2_曱基·2_丙醇π毫克，〇85毫莫耳）反應’而得粗製物質。藉急驟式層析純化，以Et〇Ac/ 己烷/三乙胺（50/50/2, Wv/v)溶離，接著自二氣甲烷與己烷再結日日’獲知·所要之產物％毫克（79% )。LC MS : 433 4 (+， m/z)，1.87 (Rt，分鐘）。 15 實例237

(lSR，2RS)-2-(8-(2、6-二氟-笨某）-4-(4-氟某-2-甲其-琴某 V7-酮基-7,8-二氫吼啶丨2,3-(11嘧啶-2-基胺基1-環戊烷羧酸醢腙按照實例225中所概述之一般程序，使實例48之產物（15〇 ___-216-____ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 * 297公釐） 90. n. 2,〇〇〇 II------I I I I I i I I----訂·！！·！線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 A7 Β7 實例238

五、發明說明（215) 毫克，0.34毫莫耳）與順式_2·胺基小環戊烷羧醯胺（139毫克，1.02毫莫耳）反應，而得粗製物質。藉急驟式層析純化，以EtOAc /己烧/三乙胺（50/50/2, v/v/v)溶離，接著自二氯甲烧與己烷再結晶’獲得所要之產物87毫克（52% ) ^ LC_MS : 494.0 (MH+, m/z)，2.00 (Rt，分鐘）。對掌性 4-(4-氟基-2-甲基-笨基)-2-((S)-2-羥基-丙胺幻-8-鄰-甲茉基-8H-口th --------------裝--------訂_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮按照實例225中所概述之一般程序，使121之產物(220毫克，0.52毫莫耳）與(S)-(+)-l·胺基-2-丙醇(0.12毫升，1.56毫莫耳）反應，而得粗製物質。藉急驟式層析純化，以EtO Ac /己烷 /三乙胺（50/50/2, v/v/v)溶離，接著自二氣甲烷與己烷再結晶，獲得所要之產物 135 毫克（62% )。LC-MS : 419.2 (MH+, m/z), 1.79 (Rt,分鐘）。實例239 217- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 90. 11. 2,000 線 £ ) 丄丄

五、發明說明（216)

15 一氣-苯基)-4-(4_ I基笨基)_2·甲胺基_8Η·吡啶异 R3-dl嘧啶-7-酉同按照實例225中所概述之-般程序，使實例48之產物（1〇克，2_24毫莫耳）與甲胺(5.6毫升，lu毫莫耳）反應，而得粗製物質。藉急驟式層析純化，以Et〇Ac /己烷/三乙胺 (3〇/7〇/2，v/v/v)溶離，接著自二氯甲烷與己烷再結晶，獲得所要之產物 430 毫克（48% )。LC-MS : 397.2 (MH+，m/z)，2.14 (Rt，分鐘）。實例240 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -δ · -線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

8-(2,6-二氟-苯基)-2_丨2_(H二酮基·η6 _銪代嗎福咁斗基)·2_酮篡：乙胺基1：4-(4-氟基_2H苯基>8沁吡嘧并【23_dl嘧啶_7•酮按照實例215中所概述之程序，使實例232之產物8_(2 6_二 ΙΕ ____-218-_ _本纸張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) '90 11 2〇〇〇 1331149 A7 B7 五、發明說明（217) 氟·苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)_2_(2_酮基_2_硫代嗎福唯_4·基_ 乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶j·酮（丨64毫克，〇 3丨毫莫耳）與間-氣過苯曱酸（156毫克，θα毫莫耳）反應，而得所要之產物 165 毫克(95%)。LC-MS : 558.2 (MH+，m/z)，1.77(Rt，分鐘）。實例241

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 2·-·[§-(2?6-二 a -苯基·2_ 曱基-装某 V2_(3_(2_ 酮基 _ 四氤毗 °备..-1-基)-丙胺基)-8H-吡啶并丨2 3叫啤咬_7-酮按照實例225中所概述之一般程序，使實例48之產物（1〇〇 15毫克’ 0 22毫莫耳）與N_(3'-胺基丙基)-2-四氫吡咯酮(96毫克， 0.67毫莫耳）反應，而得粗製物質。藉急驟式層析純化，以 EtOAc /己烧/三乙胺(7〇/3〇/2, v/v/v)溶離，接著自乙醇與己烧再結晶，獲得所要之產物95毫克(85%)。LC-MS : 508.2 (MH+, m/z), 2.02 (Rt，分鐘）。實例242

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公爱） 90. 11. 2,000 — — — — — — — — — — — — — · 11--I--訂.----11-- (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1331149 A7 五、發明說明（218) 氟基-2-曱基基-7,8_二氤吡啶井丨2,3_(11喷。定·2·基胺某ι_ν·經基·丙月朵於Ar下，將羥胺鹽酸鹽（119毫克，172 ㈣升，U9毫莫耳)在5毫升D觸中之溶莫液耳)於;= 攪拌5分鐘，添加實例2〇6之產物3_[8_(2,6二氟苯基)4 (4-氟土 2甲基笨基)_7-_基_7,8·二氫n比。定并[2,3_d]喷。定2基胺基]丙腈（150毫克，〇.34毫莫耳）。將所形成之混合物加熱至8〇〇，，經16小時。預備之HPLC，接著自乙醇與己烷再結晶，獲得所要之產物 8G 毫克(45% )。LC-MS : 469.2 (MH+，m/z)，1.52 (Rt, 分鐘）° 15 實例243

η?，·6-二氣-苯基:b4-(4·氟基_2· f基·笨基ν2·「2_(5酮其以-一备 LLS4〗-n7 —唑-3·基-乙胺某)·8Η-吡啶并丨2.3-dl嘧啶-7-腼於心下，在實例242之產物3-[8-(2,6•二氣苯基)·4•㈣基_2甲基苯基)-7·酮基_7,8_二氫吼咬并_2_基胺基]·ν·羥基· 丙脎（1〇〇毫克，0.20毫莫耳）與吡啶(〇〇48毫升，〇6毫莫耳）之溶液中’添加氯甲酸2_乙基己酯_9毫升，〇2毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後以¥稀釋，並以本纸張尺度刺t國S家標準（CNS)A4規格（210 -220-*297 ^ ) 9〇· 11. 2,000 1331149 A7 B7 15 五、發明說明（219)

EtOAc萃取。有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及濃縮。將所形成之殘留物以二甲苯（10毫升）稀釋，並加熱至回流，歷經丨8小時，而得粗製物質，使其藉預備之HPLC純化而= 所要之產物 28 毫克(28% )。LC_MS : 495 〇 (MH+，_)，丨％ ⑽，= 鐘）。在本專利說明書中引述之所有公報，包括但不限於專利與專利申請案，均併於本文供參考，猶如各個別公報均明確地且個別地被指出，而猶如完整地敘述而併入本文供參考一般。上述况明係完整地揭示本發明，包括其較佳具體實施例。於本文中詳細揭示之具體實施例，其修正與改良均在下述申請專利範圍之範疇内。咸信熟諳此藝者無需進一步精匕推敲，即可使用刖述說明將本發明利用至其最完全程度因此，本文+之貫例係欲被解釋為僅只是說明例而已，而非本發明範圍以任何方式之限制。本發明之具體實施例，其中所請求之排外性質或特定權益係定義如 > — — — — — — — — 1 — — — — 11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ή. .線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

221 - 297公釐） 90. 11. 2.000 k

Claims

1331149 A8 B8 C8 D8 專利申請案第96149156號 ROC Patent Appln. No. 96149156 修正後無劃線之申請專利範圍令文本一附件(二) Amended Claims in Chinese - Enel. (ΙΠ (民國99年7月23日送呈）六、申請專利範圍 (buomitted on July Ζό, zUIU) I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1. 一種選自由下列組成的群組之化合物： 2-甲硫基-4,8-二苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 2-曱烷磺醯基-4,8-二苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 2-(2-二乙胺基-乙胺基)-4,8-二苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧 5 啶-7-酮； 8-(2,6-二鼠-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-甲氧基_ 8H_吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(2,6-二氣-本基）-2-乙乳基-4-(4-氣基-2-曱基-苯基）· 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 10 2- 丁氧基-8-(2,6-二亂-苯基）-4-(4-亂基-2-曱基-苯基）· 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(2,6-二亂-笨基)-4-(4-鼠基-2-甲基-苯基)-2-曱硫基 5,8-二氫-611-11比咬并[2,3-〇1]。密咬-7-酮； 8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-鼠基-2-曱基-苯基)-2-曱硫基_ 15 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4,8-雙-(2-氟苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 > 8-(2-氯苯基)-4-(2-氟苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并-[2,3-d] 鳴咬-7-_ ; 20 4,8-雙-(2-氯苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮卜環丙基甲基-4-(2-氟苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并-[2,3-d] 嘧啶-7-酮；環丙基-4-(2-氟苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2,3-d]-嘧 -222 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 訂 1331149 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍啶-7-酮； 8-第二-丁基-4-(2-氟苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮； 4-(2-氟苯基）-8-異丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧 5 啶-7-酮； 8-環丙基曱基-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-曱硫基-8H-吡咬并[2,3-d]°密咬-7-酮； 8-¾丙基-4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-2-甲硫基- 8Η-σ比咬弁_ [2,3-d]嘧啶-7-酮； 10 8-弟二-丁基-4-(4-鼠基-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8Η-Π比咬并-[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(4-氣基-2-曱基-本基)-8-異丙基-2-甲硫基- 8H-σ比咬弁 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(2,6-二亂-苯基）-4-(2-氣苯基）-2-曱硫基-8Η-σ比咬并 15 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(2-氣苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(4-鼠基-2-曱基-苯基)-8-(2-氣苯基)-2-曱硫基-8H-0比咬并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 20 2-甲烷磺醯基-4,8-二苯基-811-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮； 4,8-雙-(2-氣苯基)-2-甲烷磺醯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-曱烧續酿基-8H-11 比咬弁[2,3-(1]°¾咬-7-嗣， -223 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1331149 A8 B8 C8 D8 六' 申請專利範圍 4,8-雙-(2-氟苯基)-2-甲烷磺醯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-環丙基曱基-4-(2-氟苯基)-2-曱烷磺醯基-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 5 8-第二-丁基-4-(2-氟苯基）-2-曱烷磺醯基-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(2-氟苯基)-8-異丙基-2-曱烷磺醯基-8H-吡啶并[2,3-d] 喷咬-7-酮； 8 -壞丙基甲基-4-(4-氣基-2-曱基-苯基)-2-甲烧續酿基_ 10 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-環丙基-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-曱烷磺醯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8 -第二-丁基-4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-2-甲烧石黃酿基-8H_ 0比咬并[2,3-引鳴咬-7-酮； 15 4-(4-氟基-2-曱基·苯基)-8-異丙基-2-甲烷磺醯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(2-氟苯基)-2-曱烷磺醯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(2-氣苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-甲烷磺醯基-8H-吡啶并 20 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(4-氣基-2-曱基-苯基)-8-(2-氣苯基)-2-甲炫續酿基-8H_ 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 2-(2-二乙胺基-乙胺基)-4,8-二苯基-8沁吡啶并[2,3-(1]嘧 t^-7-嗣， -224 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2-(2-二乙胺基-乙胺基)-8-(2，6-二氣-苯基)-4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4.8- 雙-(2-氣苯基)-2-(2-二乙胺基-乙胺基）-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 5 8-(2-氣苯基)-2-(2-二乙胺基-乙胺基)-4-(2-氣苯基)-8Η· 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4.8- 雙-(2-氣苯基)-2-(2-經基-1-輕曱基-乙胺基)-8Η-ϋ比咬并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(2-鼠苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2-經基_1_經曱基-乙胺 10 基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(2-氣本基)-8-( 1-乙基-丙基)-2-(2-經基-l-輕曱基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(2-鼠苯基)-2-(2-輕基-1-輕曱基-乙胺基)-8-異丙基-8H_ 吡啶并[2,3_d]嘧啶-7-酮； 15 8-¾丙基-4-(4-鼠基-2-曱基-苯基)-2-(2-技基-1-經曱基- 乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-8-(2-敦苯基)-2-(2-經基-1-經曱基-乙胺基)-8Η-ϋ比唆弁[2,3-d]嘴受-7-晒，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-¾丙基曱基-4-(2-氣苯基)-2-(2-^基-1 -技甲基-乙胺基 20 )-8H-吼啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-弟二-丁基-4-(4-氣基-2-曱基-苯基)-2-(2-經基-1 ·輕曱基乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4.8- 雙-(2-氣苯基)-2-(2-經基-1-經曱基-乙胺基)-8H·^^ 并[2,3-d]嘧啶-7-酮； -225 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8-(2,6-二氣-苯基)-4-(2-氣苯基)-2-(2-經基-1-輕甲基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-¾丙基曱基-4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-2-(2-經基-1 -經甲基-乙胺基)·8Η-Π比咬并[2,3-d]嘴唆-7-明， 5 4-(4-氣基-2-曱基-本基)-2-(2-輕基-1-經曱基-乙胺基)-8_ 異丙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4.8- 雙-(2-氣苯基)-2-(2-二曱胺基-乙胺基）-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 4,8 -雙-(2-氣本基）-2-(六氮11比咬-4-基胺基）-8H-B比咬弁 10 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 4.8- 雙-(2-氣苯基)-2-(1-曱基-六氫吡啶-4-基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4.8- 雙-(2-氣苯基)-2-(2-經基-1-經曱基-1-曱基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 15 4,8-雙-(2-氣苯基)-2-(2-羥基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮； 2-(2-胺基-乙胺基)-4,8-雙-(2-氯苯基)-8H-吼啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [4,8-雙-(2-氯苯基)-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-20 2-基胺基]-醋酸乙酯； [4,8-雙-(2-氣苯基)-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]醋酸； 4-(2-氣苯基）-2-(2-二乙胺基-乙胺基)-8-(1-乙基-丙基)_ 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； -226 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六 ♦ ο 11 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 申請專利範圍 2-(2-胺基-乙胺基)-4-(2-乳本基)-8-( 1 -乙基-丙基)-8Η-σ比啶并P，3-d]嘧啶-7-酮； 4-(2-氯苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2-羥基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(2-氣苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-((R)-2-經基-1 -甲基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(2-氣苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-( 1 -曱基-六鼠σ比咬-4-基胺基)-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(2-氣苯基）-8-(1-乙基-丙基）-7-嗣基- 7,8-二鼠°比σ定弁 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-醋酸乙酯； 8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-(2-經基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-敦基-2-曱基-苯基)-2-(1-甲基-六鼠0比咬·4-基胺基比开[2,3-d]喊咬^-7-酬， N-(7-酮基-4,8-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-引嘧啶-2-基 )-甲烷磺醯胺； N-[4,8-雙-(2-氟苯基)-7-酮基-7,8-二氫吡啶并3-d]嘧啶-2-基]甲烷磺醯胺； 1^-[4-(2-氟苯基)-8-異丙基-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-(1] 嘧啶-2-基]-甲烷磺醯胺； N-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(2-氟苯基)-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲烷磺醯胺； N-[8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-7-嗣基_ 7,8-二鼠π比咬[2,3-(1]°¾咬-2-基]-曱烧續酿胺， -227 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-曱氧基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(2,6-二氣-苯基)-2-乙乳基-4-(4-氣基-2-甲基-苯基)_ 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 5 2- 丁乳基-8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氣基-2-曱基-苯基)_ 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(2-氣苯基)-4-(2-氟苯基)-2-曱氧基-8H-吼啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮； 4,8-雙-(2-氯苯基)-2-甲氧基-811-吡啶并[2,3-(!]嘧啶-7-酮 10 ； 8-(2,6-二氟-苯基）-4-〇氟苯基）-2-甲氧基-8H-吡咬并 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(1-乙基-丙基)-4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-2-甲乳基-8H_ 0比咬并[2,3-d]a密咬-7-酮； 15 4,8-雙-(2-氣苯基)-2-(2-羥基-乙氧基)-8H-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮； 4-(2-氟苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 4-(2-氟苯基)-8-曱基-2-曱硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 20 8-乙基-4-(2-氟苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7- 酮； 2-胺基-8-(2,6-二氟-苯基)-4-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2,3-d] α密唆-7-酮； 8-(2,6-二乱-苯基）-4-(4-氟基-2-曱基-苯基）-2-曱硫基- -228- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 \、申請專利範圍 5.8- 二氳-611-吡啶并[2,3-€1]嘧啶-7-酮 2-(2-二乙胺基-乙胺基)-8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-5,8-二氫-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 4-(4-鼠基-2-曱基-本基)-2-(2-經基-乙胺基)-8-異丙基-5 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 N-[8-(2,6 -二氣-苯基)-4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-7-嗣基_ 7.8- 二氫吡啶并[2,3-(1]嘧啶-2-基]-：^-曱基-曱烷磺醯胺 [4-(4-鼠基-2-曱基苯基)-8 -異丙基-7-銅基- 7,8 -二氮α比 10 啶[2,3-d]嘧啶-2-基]-Ν-甲基甲烷磺醯胺 8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-鼠基-2-曱基-本基)-2 -經基- 8H_ 0比咬并[2,3-d] °密咬-7-酮 4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-甲硫基-8-鄰-甲苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 15 8-(2,6-二曱基-笨基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-曱硫基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 4-(4-氣基-2-曱基-本基)-2-甲烧續酿基-8-鄰-甲苯基-8H_ 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-(2,6-二甲基-苯基)-4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-2-甲烧續 20 酿基-8Η-Π比咬并[2,3-(1]¾、咬-7-嗣 8-(2,6-二曱基-苯基)-4-(4-氣基-2-曱基-苯基)-2-(2-經基_ 乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二曱基-苯基)-4-(4-亂基-2-甲基-苯基)-2-(2-經基_ 卜羥曱基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 -229 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 ♦ ο 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Αδ Β8 C8 _D8_申請專利範圍 4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-2-(2-輕基-1 -輕甲基-乙胺基)-8_ 鄰-甲苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 4-(4-氣基-2-曱基-本基)-2-(2-經基-乙胺基)-8-鄰-甲苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二鼠苯基)-4-(4-貌基-2-曱基苯基)-2-(3 -甲硫基丙氧基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-2-(3-曱烷磺醯基丙氧基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氣苯基)-4-(4-氣基-2-曱基笨基)-2-(2-經基-1-經甲基乙氧基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟1苯基)-4-(4-敦基-2-曱基苯基)-2-[2-(第三-丁氧羰基胺基）乙氧基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-2-(2-胺基乙氧基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶_7_酮 8-(2,6-二氣苯基)-4-(4-鼠基-2-甲基苯基)-2-(2-乙酿胺基乙氧基)_8H_〇比咬弁[2,3-(1]0¾咬-7-銅 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氣基-2-甲基苯基)-2-(3-經基-2-經甲基丙氧基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-2-(2-曱烷磺醯基-胺基乙氧基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二敗苯基)-4-(4-氣基-2-甲基苯基)-2-(2-N-甲烧續醯基小-曱胺基乙氧基)-811-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮 4-(4-氣基-2-曱基苯基)-8-(2-氟苯基)-2-(2-經基乙胺基)_ 8H-11比咬并[2,3-d]嘴咬-7-酮 -230 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (S)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1-經丙-2-基)胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶_7_酮 (R) -4-(4-氟基-2-曱基苯基）-8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1-羥丙-2-基)胺基]咬弁[2,3-d]D密咬-7-明 5 4-(4-氟基-2-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(1,1-二曱基- 2-羥乙基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-乙胺基-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘴咬-7-酮 (S) -4-(4-氣基-2-甲基苯基)-8-(2-敦苯基）-2-[(1-說丙-2- 10 基)胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 (R)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-2-[(1-羥丙-2-基)胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-(1,1-二甲基-2-羥乙基胺基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 15 2-經基-4-(4-氣基-2-甲基苯基)-8-(2-亂苯基)-8Η-π比唆弁 [2,3-d]嘧啶-7-酮咬并[；2,3-(1]嘴咬-7-酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(四氮0底喃-4-基胺基)-4-(4-氣基-2-曱基苯基)-8-(2-氣 20 苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮之-乙胺基-心^-氣基-之-甲基苯基广岔-^力-二氟^苯基)^!^ σ比咬并[2,3-(1]鳴咬-7-酮 2-環己胺基-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 -231 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六 5 ♦ ο 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 申請專利範圍 2-(四氫哌喃-4-基胺基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-8_(2,6-一 I求基)-8H-D比咬并[2,3-d]哺咬-7-酮 2-(2,2,2-三氟乙胺基)-4-(4-氟基_2_曱基笨基)_8_(2_氟苯基)-8H-。比咬并[2,3-d]嘴咬-7-_ 反式-2-(4-經基環己基胺基)_4_(4_氟基·2_甲基苯基)-8-(2_氣本基)-8Η-π比咬弁[2,3-d]哺咬-7-嗣 2-(1-羥甲基-1-甲基-2-羥乙基胺基)-4-(4-氟基·2_曱基苯基)各(2-氟苯基)-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-(2,2,2-二氟乙胺基)-4-(4-亂基-2-曱基笨基)-8-(2,6-二氟苯基)-81^比咬并[2,3-(1]嘴咬-7-酮 2-(1-羥曱基-1-甲基-2-羥乙基胺基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-8H-"比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮反式-2-(4-羥基環己基胺基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-乙氧基-4-(4-敗基-2-曱基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-D比咬并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)_2-[(2-胺基乙基)胺基]8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 1-[2-[8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-7-酮基- 7.8- 二氫吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]乙基]-3-乙脲 1-[2-[8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-7-酮基- 7.8- 二氫吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]乙基]-3-苯基脲 1 -[2-[8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-7-嗣基- 7.8- 二氫吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]乙基]-3-環己脲 -232 - 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1-[2-[8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-敦基-2-甲基苯基)-7-_基_ 7,8-二氫吡啶[2,3-(1]嘧啶-2-基胺基]乙基]-3-[3-氟苯基]脲 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-2-[1-(2-胺基乙 5 基)-3-甲基脲基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-2-[N-(2-胺基乙基)-3-苯曱醯胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二說苯基）-4-(4-乳基-2-甲基苯基)-2-[N-(2-胺基乙基)-胺甲基酸乙基酯)]-8沁吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮 10 8-(2,6-二氟苯基）-4-(4-亂基-2-甲基苯基)-2-[N-(2-胺基乙基）丙醯胺基)]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氣基-2-曱基苯基)-2-[N-(2-胺基乙基)-2,2-二曱基丙醯胺基)]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 15 8-(2,6-二氣苯基)-4-(4-氣基-2-甲基苯基)-2-[N-(2-胺基乙基)-胺甲基酸第三-丁酯）]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-乾基-2-曱基苯基)-2-(N-胺基尿喷啶-5-基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 20 8-(2,6-二鼠苯基)-4-(4-鼠基-2-曱基苯基)-2-N-(2-胺基乙基）-Ν’-(第三-丁氧羰基甘胺醯基)-8H-吡啶并[2,3-d] 哺咬-7-_ 8-(2,6-二鼠本基）-4-(4-氣基-2-曱基苯基)-2-[N-(2-胺基乙基)-：^'-甘胺醯基]-811-吡啶并[2,3-£1]嘧啶-7-酮 -233 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 /、、申請專利範圍 8-(2,6-二氟苯基)·4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-[N-(|：2,2-二甲基-2-羥基]乙胺基)]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 S-(+)-8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-2-[Ν-(1-胺基-2-丙醇)]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 5 R-(-)-8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-[Ν-(1- 胺基-2-丙醇)]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 (R) -8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)·2-[Ν-(1-胺基-2-羥基-2-苯基乙基)]-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)·2-[Ν-三羥甲基 10 胺基甲基]-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2-氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-[N-([2,2-二甲基_ 2-羥基]乙胺基)]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 (S) -(+)-8-(2-氣苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-[N-([2-曱基-2-羥基]乙胺基)]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 15 (R)-(-)-8-(2-氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-[N-([2-曱基-2-經基]乙胺基)]-8Η-°比咬弁[2,3-d]0^咬-7-嗣 8-環己基-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-環己基-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-乙氧基-8H-吡啶并 20 [2,3-d]嘧啶-7-酮 8-環己基-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-2-曱烷磺醯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-環己基-4-(4-敗基-2-甲基苯基)-2-[N-2,2-二曱基乙醇胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7·酮 -234 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (S)-(+)-8-環己基-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-2-[Ν-1-胺基-2-經丙基]-811-°比鳴并[2,3-d]°密咬-7-鲷 (1^)-(-)-8-¾ 己基-4-(4-鼠基-2-甲基苯基)-2-[N-1-胺基-2_ 經丙基]-8Η-^咬并[2,3-d]°密咬-7-鲷 5 8-¾己基-4-(4-鼠基-2-曱基苯基)-2-[N-二沒基甲基曱胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-[N-(2-氣乙基胺基)]-8仏吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮 N-[2-[[8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-7,8-二 10 氫7-酮基吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]乙基]甲烷磺醯胺 N-[8-(2,6-二敗苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)7,8-二氫-7-酮基吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基]甘胺酸甲酯 N-[8-(2,6-二氣本基)-4-(4-亂基-2-曱基苯基)-7,8-二氮-7· 15 酮基吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基]甘胺酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-[[8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-7,8-二氯-7-酮基吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]-N-乙基乙醯胺 8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-2-(2-嗎福0林· 4-基-2-嗣基-乙胺基)-8Η-α比咬弁[2,3-d]°密咬-7-嗣 20 4-(4-乱基-2-曱基-笨基)-2-((R)-2-|^基-1-甲基-乙胺基)_ 鄰-甲苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-(4-羥基-環己胺基)-8-鄰-曱苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 4-(4-氣基-2-曱基-苯基)-2-((S)-2-輕基-1-曱基-乙胺基)- - 235 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8-鄰-曱苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-(2-羥基-1，1-二曱基-乙胺基)-8-鄰-甲苯基-8H-0比咬弁[2,3-(1]°¾咬-7-嗣 2-乙胺基-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)_8_鄰-曱苯基-8H-吡啶 5 并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-環己胺基-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-8-鄰-甲苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 4-(4-1基-2-甲基-苯基)-2-(四氫-n底。南-4-基胺基)-8-鄰-曱苯基-8H-0比咬并[2,3-d]喷咬-7-嗣 10 4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-8-鄰-甲苯基-2-(2,2,2-三氟-乙胺基)-8H-n比咬并[2,3-d]喷咬_7_酮 4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-(2-羥基-1-羥曱基-1-甲基-乙胺基)-8-鄰-甲苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-7-酮基-15 7,8_二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-N，N-二甲基- 乙醯胺 2- [8-(2,6-二氟·苯基)-4-(4-氟基_2_甲基-苯基)-2-(2-酮基- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-四氫吡咯-1-基-乙胺基）_8H_吡啶并[2,34嘧啶_7_ 酮 20 2_[8_(2,6_二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-7-酮基- 7.8- 二氫》比啶[2,3-d]。密啶_2_基胺基]·N_(2_曱氧基_乙基乙酿胺 3- [8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基_2-甲基-苯基)_7_酮基_ 7.8- 二氫吡啶[2,3-d]嘧啶_2_基胺基丙腈 -236 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公愛）六、申請專利範圍 5 ♦ ο 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-8-鄰-甲苯基-8H-σ比咬并[2,3-d]°密咬-7-酮 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-(lSR,2SR)-2-羥基環己基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-[8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-鼠基-2-甲基-苯基)-7-嗣基_ 7,8-.一氮π比咬[2,3-d]吻'咬-2-基胺基]-N-(2-經基-乙基乙醯胺 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-[2-(1Η-四唑-5_基）乙胺基]-8沁吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮 N-孩丙基-2-[8-(2,6-二鼠-苯基)-4-(4-亂基-2-曱基-苯基)_ 7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醯胺 2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-((1Η-四唑-5-基曱基)胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-[8-(2,6-二氣-苯基）-4-(4-氟基-2-甲基-苯基）-2_ (1 SR,2SR)-2-羥基環戊基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮 2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-(3 -甲硫基丙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-(3-甲烷磺醯基丙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-(2-嗣基_ 2-(3 -嗣基-六鼠〇比π井-1 -基)-乙胺基)-8H-afcb咬弁[2,3-d] 哺咬-7-酮 -237 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-[(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-胺基]-8H-吡啶并[2,3-d] D密咬-7-酮 2-[8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-((1,1-二 5 嗣基-四鼠-1 -11 基吩-3-基甲基)-胺基)-8Η-σ比咬并[2,3-d] D密咬-7-酮 2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-((3-曱基-異〇号唑-5-基曱基)胺基)-8H-吡啶并R，3-d]嘧啶-7- 嗣 10 2-[8-(2,6-二氣-苯基）-4-(4-氣基-2-曱基-苯基）-2_ ((3S,4S)-4-羥基-1，1-二酮基-四氫-1-胺基)-8H-吡啶并 [2,3-d]°密咬-7-酮 2-[8-(2,6-二鼠-苯基)-4-(4-鼠基-2-甲基-苯基)-2-(2-嗣基_ 2,3-二氫嘧啶-4-基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 15 2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-((1Η-咪經濟部智慧財產局員工消費合作社印製唑-2-基甲基)胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-[8-(2,6-二氟-苯基）-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-(1Η-[1，2,4]三唑-3-基胺基)-811-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮 2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基·苯基)-2-(1Η-四 20 α坐-5-基胺基)-8Η-π比咬弁[2,3-d]嘴咬-7-嗣 2-[8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-(2-曱氧基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-(四氫-呋喃-3-基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 -238 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 A8 B8 C8 ------—___D8__ 六、申請專利範圍 -- 8-(2,6-二氧-苯基)冰(4_氟基_2·甲基_笨基羥基_ 乙基)-曱基-胺基]_8H-吼啶并[2,3_d]嘧啶_7_酮 8-(2,6-二敗-苯基)-4·(4_ 祕_2曱基_笨基)·2_[2 (ιη 咪。坐_4_基)-乙胺基]_8Η-吡啶并Od]嘧啶_7_銅 5 [8_(2,6_二氟-苯基)_4-(4-氟基_2_曱基-苯基)-7-酮基-7,8- 一虱°比咬并[2,3-d]鳴咬-2-基胺基]-乙醯胺環丙烧羧酸[8-(2,6-二氟-苯基)_4_(4_氟基_2_甲基苯基)_ I 7_酮基_7,8_二氫》比啶并[2,3-d]嘴啶-2-基]-醯胺 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)_2_(2_酮基-2- 硫代嗎福°林-4-基-乙胺基)-8H-吼咬并[2,3-d]鳴咬-7- 酮 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟^基-2-曱基-苯基)_2-[(四氫-〇夫味-2-基甲基)-胺基]-8H-0比唆并[2,3-(1]°¾咬-7-_ 8·(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-[2-(3-經基-15 一氮四圜-1-基)-2-酮基-乙胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-_ . 4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-((R)-2-羥基-丙胺基)-8-鄰-甲經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-(2-羥基-2-甲基-丙胺基)-8-鄰-20 甲苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 (lSR,2RS)-2-[8-(2,6-二氟-苯基H-(4-氟基-2-甲基-笨基 )-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-環戊烷羧酸醯胺 4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-((S)_2_羥基-丙胺基)-8-鄰-甲 -239 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1331149 A8 B8 C8 D8 5 ♦ ο 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 申請專利範圍苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-[8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-鼠基-2-甲基-苯基)-2-曱胺基_ 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2，6-二氣-本基）-2-[2-( 1，1 -二嗣基-116-硫代嗎福口林-4· 基)-2-酮基-乙胺基]-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2- [8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-鼠基-2-甲基-苯基)-2-(3-(2-嗣基-四氫吡咯-1-基)-丙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 3- [8-(2,6-二亂-苯基）-4-(4-氣基-2-甲基-苯基）-7-嗣基_ 7,8-二氫吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-N-羥基-丙月米 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-[2-(5-酮基-4,5-二氫[1，2,4]-噚二唑-3-基）-乙胺基）-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(2,6-二氣-本基）-4-(4-氣基-2-曱基-苯基）-2-(2-綱基-2-硫代嗎福咁-4-基-乙胺基）-8H-吡啶并[2,3-d] ΰ密咬-7-酮或其藥學上可接受之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為： 2-甲硫基-4,8-二苯基-811-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮； 2-曱烷磺醯基-4,8-二苯基-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 2-(2-二乙胺基-乙胺基)-4,8-二苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧 <^-7-嗣， 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-甲氧基- - 240 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8·(2,6-二氟-苯基)-2-乙氧基-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 2-丁氧基-8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-5 8Η-»比咬并[2,3-d]嘴咬-7-酮； 8-(2,6- 一氟-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-甲硫基_ 5,8-二氫-6H-吡咬并[2,3-d]嘧咬-7-酮；或其藥學上可接受之鹽。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為： 10 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-曱硫基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4.8- 雙-(2-氟苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 f 8-(2-氣苯基)·4-(2-氟苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并-[2,3-d] 15 嘧啶-7-酮； 4.8- 雙-(2-氣苯基)-2-甲硫基-811-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮 8-環丙基甲基-4-(2-氟苯基)-2-曱硫基-8H·吡啶并-[2,3-d] 嘴咬-7-酮； 20 8-環丙基-4-(2-氟苯基）-2-曱硫基-8H-吡啶并[2,3-d]-嘧 t^-7-嗣， 8-第二-丁基-4-(2-氟苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2,3-d] 嘧咬-7-酮； 4-(2-氟苯基)-8-異丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧 -241 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍啶-7-酮； 8-環丙基曱基-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-"比啶并3-d]嘧啶-7-酮； 8-環丙基-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并-5 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 8 -第二-丁基-4-(4-鼠基-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8Η-Π比咬并-[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-8-異丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 10 8-(2,6-二鼠-苯基）-4-(2-鼠苯基）-2-曱硫基-8Η-π比咬弁 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(2-氣苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-曱硫基-8H-吡啶并[2,3-£1]。密。定-7-酮； 4-(4-亂基-2-曱基-苯基)-8-(2-氣苯基)-2-甲硫基-8Η-σ1^σ定 15 并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 2-甲烷磺醯基-4,8-二苯基-811-吡啶并[2,3-£1]嘧啶-7-酮； 4.8- 雙-(2-氣苯基)-2-甲烷磺醯基-811-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-敗基-2-曱基-苯基)-2-甲烧續酿 20 基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4.8- 雙-(2-氟苯基)-2-曱烷磺醯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-環丙基甲基-4-(2-氟苯基)-2-曱烷磺醯基-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮； -242 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8-第二-丁基-4-(2-氟苯基）-2-甲烷磺醯基-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(2-氟苯基)-8-異丙基-2·曱烷磺醯基-8H-吡啶并[2,3-d] 。密咬-7-酮； 5 8-環丙基曱基-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-曱烷磺醯基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-ί哀丙基-4-(4-氣基-2-曱基-苯基)-2-甲烧石黃酿基- 8H-σ比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8 -苐二-丁基-4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-2-甲烧石黃酿基- 8H_ 10 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-8-異丙基-2-甲院續酿基- 8Η-α比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(2,6-二鼠-苯基)-4-(2 -氣苯基)-2-曱烧續酿基-8Η-σ1^ σ定并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 15 4-(2-氯苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-甲烷磺醯基-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(4-氣基-2-曱基-苯基)-8-(2-鼠苯基)-2-曱烧石黃酿基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(2-二乙胺基-乙胺基)-4,8-二苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧 20 啶-7-酮； 2-(2-二乙胺基-乙胺基)-8-(2，6-二氣-苯基)-4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4,8-雙-(2-氣苯基)-2-(2-二乙胺基-乙胺基）-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮； -243 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8-(2-氣苯基)-2-(2-二乙胺基-乙胺基)-4-(2-氣苯基)-8H_ 0比咬并[2,3-d]°密咬-7-酮； 4.8- 雙-(2-氣苯基)-2-(2-羥基-1-羥曱基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 5 4-(2-氣苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2-經基-l-經甲基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(2-氣苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2 -經基-1-經曱基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(2-氣苯基)-2-(2-經基-l-輕曱基-乙胺基)-8-異丙基-8H-10 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-¾丙基-4-(4-鼠基-2-甲基-苯基)-2-(2-輕基-1-輕曱基_ 乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-8-(2-氟苯基)-2-(2-經基-1-經曱基-乙胺基)-8H-B比咬弁[2,3-d]°密咬-7-酬， 15 8-J哀丙基曱基-4-(2-氣苯基)-2-(2-輕基-1-經曱基-乙胺基 )-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8 -弟二-丁基-4-(4-氣基-2-曱基-苯基)-2-(2-經基-1 -發甲基乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.8- 雙-(2-乱苯基)-2-(2-經基-1-輕甲基-乙胺基)-8Η-α比咬 20 并 |；2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(2-1苯基)-2-(2-經基-1-經甲基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-環丙基曱基-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-(2-羥基-1-羥甲基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； -244 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-(2-經基-1-經甲基-乙胺基)-8_ 異丙基-8H-atb咬弁[2,3-(1]鳴咬-7-嗣， 4.8- 雙-(2-氯苯基)-2-(2-二甲胺基-乙胺基)-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 5 4,8-雙-(2-氯苯基)-2-(六氫吡啶-4-基胺基)-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 4.8- 雙-(2-乳苯基)-2-(1-甲基-六鼠π比咬-4-基胺基)-8Η-σ比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4.8- 雙-(2-氣苯基)-2-(2-羥基-1-羥曱基-1-甲基-乙胺基)- 10 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 4.8- 雙-(2-氣苯基)-2-(2-羥基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d] 。密咬-了-綱； 2-(2-胺基-乙胺基)-4,8-雙-(2-氣苯基)-8H-n比啶并[2,3-d] 。密咬-7-酮； 15 [4,8-雙-(2-氣苯基)-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶- 2-基胺基]-醋酸乙酯； [4,8-雙-(2-氯苯基)-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]醋酸；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(2-氣苯基)-2-(2-二乙胺基-乙胺基）-8-(1-乙基-丙基)_ 20 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 2-(2-胺基-乙胺基)-4-(2-氣本基)-8-( 1 -乙基-丙基)-8Η-σ比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(2-氣本基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2-經基-乙胺基)-8H-0比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； -245 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4-(2•氣本基)-8-( 1 -乙基-丙基)-2-((R)-2-罗望基-1 -曱基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(2-氯本基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(1-甲基-六氣D比咬-4-基胺基)-8H-0tb咬并[2,3-d]嘯淀-7-銅， 5 4-(2-氣苯基）-8-(1-乙基-丙基)-7-酮基-7,8-二氫吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-醋酸乙酯； 8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-亂基-2- f基-苯基)-2-(2-經基-乙胺基)_8H-atb淀弁[2,3-d] °密淀-7-嗣， 8-(2,6-二氣-本基)-4-(4-亂基-2-曱基-苯基)-2-(1 -甲基-六 10 氮吼。定-4-基胺基^δΗ-17比唆弁[2,3-d]σ密咬-7 -嗣， Ν-('酮基-4,8-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基 )-曱烷磺醯胺； N-[4,8-雙-(2-氟苯基)-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]曱烷磺醯胺； 15 N-[4-(2-亂苯基)-8-異丙基-7-嗣基-7,8·二氮。比咬弁[2,3-d] 喷淀-2-基]-曱烧項酿胺； N-[8-(2,6-二鼠-苯基)-4-(2-氣苯基)-7-嗣基-7,8-二氮°比淀并[2,3-d]嘧啶-2-基]-曱烷磺醯胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[8-(2,6-二氣-笨基)-4-(4-氣基-2-曱基-苯基)-7-嗣基_ 20 7,8-二氫吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲烷磺醯胺； 8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-甲氧基· 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(2,6-二氟苯基)-2-乙氧基-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)· 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7·酮； -246 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2- 丁氧基-8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-就基-2-曱基-苯基)_ 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(2-氯苯基)-4-(2-氟苯基)-2-甲氧基-8H-。比啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮； 5 4,8-雙-(2-氣笨基)-2-曱氧基-811-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(2-氟苯基）-2-曱氧基-8H-吡咬并 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(1-乙基-丙基)-4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-2-曱氧 10 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4,8-雙-(2-氣苯基)-2-(2-羥基-乙氧基)-8H-吼啶并[2,3-d] 。密咬-7-酮； 4-(2-氟苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(2-氟苯基)-8-曱基-2-曱硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-15 酮； 8-乙基-4-(2-氟苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-胺基-8-(2,6-二氟-苯基)-4-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2,3-d] 。密咬-7-酮； 20 或其藥學上可接受之鹽。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為： 8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-氣基-2-甲基-苯基）-2-甲硫基_ 5,8-二氫-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-(2-二乙胺基-乙胺基)-8-(2,6-二乳-苯基)-4-(4-氣基-2- -247- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍曱基苯基)-5,8-二氫-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 4-(4-鼠基-2-曱基-苯基)-2-(2-輕基-乙胺基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 N-[8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-鼠基-2-甲基-苯基)-7-綱基-5 7,8-二氫吡啶并[2,3-(1]嘧啶-2-基]-：^-曱基-曱烷磺醯胺 N-[4-(4-氣基-2-曱基本基)-8 -異丙基-7-晒基-7,8-二氮〇比啶[2,3-d]嘧啶-2-基]-N-甲基曱烷磺醯胺 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-羥基-8H-10 吡啶并[2,3-d]嘧啶_7_酮 4-(4-氣基-2-曱基-苯基)-2-曱硫基-8-鄰-曱苯基- 8Η-Π比σ定并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二曱基-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-曱硫基_ 8H-D比咬并[2,3-d]喷°定-7-酮 15 4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-甲烷磺醯基-8-鄰-甲苯基-8H- 0比咬并[2,3-(1]喊咬-7-酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-(2,6-二曱基-苯基)-4-(4-氣基-2-曱基-苯基)-2-甲烧石黃醯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二曱基-本基)-4-(4-鼠基-2-甲基-苯基)-2-(2-經基_ 20 乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二甲基-苯基)-4-(4-說基-2-曱基-苯基)-2-(2-輕基_ 1-羥曱基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-2-(2-沒基-1-經甲基-乙胺基)-8_ 鄰-曱苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 -248 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-(2-經基-乙胺基)-8-鄰-甲苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-1基-2-曱基苯基)-2-(3 -曱硫基丙氧基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 5 8-(2,6-二鼠苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-(3 -甲烧續酿基丙氧基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氣苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-2-(2-經基-1-經曱基乙氧基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-2-[2-(第三-丁 10 氧羰基胺基）乙氧基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8·(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-(2-胺基乙氧基)-8H-口比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氣苯基)-4-(4-氣基-2-甲基苯基)-2-(2-乙酿胺基乙氧基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 15 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-(3-經基-2-經經濟部智慧財產局員工消費合作社印製曱基丙氧基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2，6-二鼠苯基)-4-(4-氣基-2-曱基苯基)-2-(2-甲烧績酸基-胺基乙氧基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟^苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-(2-N-甲院石黃 20 醯基-N-曱胺基乙氧基)_8H-吡啶并R，3-d]嘧啶-7-酮 4-(4-乱基-2-曱基笨基)-8-(2-氣苯基)-2-(2-^基乙胺基)· 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 (S)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1-經丙_ 2-基)胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 -249 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (R) -4-(4-氟基-2-曱基苯基)-8-(2,6-二 I 笨基)-2-[(1-經丙-2-基)胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 4-(4-氟基-2-曱基苯基)-8-(2,6-二氟^苯基)-2-(1，1 -二甲基-2-羥乙基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 5 2-乙胺基-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2,3-d] °密咬-7-酮 (S) -4-(4-氟基-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-2-[(1-羥丙-2-基)胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 (R)-4-(4-氣基-2-曱基苯基)-8-(2-鼠苯基)_2_[(1-輕丙-2-10 基)胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-(1，1-二曱基-2-經乙基胺基)-4-(4-鼠基-2-曱基苯基)-8_ (2-氟苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-羥基-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吼啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮 15 2-環己胺基-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-(四鼠0底喃-4-基胺基)-4-(4-氣基-2-曱基苯基)-8-(2-氣苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-乙胺基-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-8H-20 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-環己胺基-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-8H-吼咬并[2,3-d]°密咬-7-酮 2-(四鼠0辰喃-4-基胺基)-4-(4-氣基-2-曱基苯基）-8-(2，6· 二氣苯基)_8Η-α比咬弁[2,3-d]°密咬-7-嗣 -250 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2-(2,2,2-三氟乙胺基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)·8_(2-氟苯基)-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮反式-2-(4-羥基環己基胺基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2,3〇嘧啶-7-酮 5 2-(卜經甲基-1-甲基-2-經乙基胺基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-B比咬并[2,3-d]°密咬-7-嗣 2-(2,2,2-三氟乙胺基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)_8_(2,6_二氟苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-(1-羥甲基-1-甲基-2-羥乙基胺基)-4-(4-氟基-2-甲基苯 10 基)-8-(2,6-二氟苯基比咬并[2,3-d]e密咬-7-酮反式-2-(4-羥基環己基胺基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-8凡吡啶并[2,3-(!]嘧啶-7-酮 2-乙氧基-4-(4-氟基-2-甲基苯基)_8_(2_敦苯基比咬并[2,3-d]嘧啶-7-酮 15 8-(2,6-二氟苯基)_4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-[(2-胺基乙基)胺基]8H-n比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 1-[2-[8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基·2·曱基苯基)_7_酮基_ 7.8- 二氫吡啶[2,3-d]嘧啶_2_基胺基]乙基]_3_乙脲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 -[2-[8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基_2_曱基苯基)_7_酮基_ 20 7,8-二氫吡啶[2,3_d]嘧啶-2-基胺基]乙基]-3-苯基脲 1-[2-[8-(2,6-一氣苯基)·4_(4_氟基_2-甲基苯基)_7_酮基_ 7.8- 二氫錢[2,3-d]咳唆·2·基胺基]乙基]_3_環己脲 1 -[2-[8-(2,6-二氟苯基)_4_(4_ ι 基·2_ f 基苯基)7 酮基· 7.8- 二氫吼咬[2,3-d]喷嘴_2_基胺基]乙基]_3 [3氣苯 -251 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297^^ 1331149 A8 B8 C8 D8 ~、申請專利範圍基]脲 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氣基-2-甲基苯基)-2-[1-(2-胺基乙基)-3-曱基脲基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-2-[N-(2-胺基 5 乙基)-3-苯曱醯胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-[N-(2-胺基乙基)-胺甲基酸乙基酯）]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-[N-(2-胺基乙基）丙醯胺基)]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 10 8-(2,6-二亂苯基)-4-(4-鼠基-2-曱基苯基)-2-[N-(2-胺基乙基)-2,2-二曱基丙醯胺基)]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-2-[N-(2-胺基乙基)-胺甲基酸第三-丁酯）]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-15 7-酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-2-(N-胺基尿。密啶-5-基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氣苯基)-4-(4-氣基-2-曱基苯基)-2-N-(2-胺基乙基)-Ν'-(第三·丁氧羰基甘胺醯基)-8H-吡啶并[2,3-d] 20 σ密咬-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-[Ν-(2-胺基乙基)-Ν·-甘胺醯基]-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-敗基-2-甲基苯基)-2-[N-([2,2-二甲基-2-羥基]乙胺基)]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 -252 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 S-(+)-8-(2,6-二氟苯基)-4-(4- il基-2-曱基苯基)-2-[Ν-(1-胺基-2-丙醇)]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 R-(-)-8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)_2·[Ν·(ι_ 胺基-2-丙醇)]-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 5 (R)-8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基基-2-羥基-2-苯基乙基)]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟苯基)-4_(4_氟基-2-曱基苯基)-2-[N-三經曱基胺基甲基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2-1 苯基)-4-(4-氟基-2-曱基本基)-2-[N-([2,2-二曱基-10 2-羥基]乙胺基)]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 (SH+)-8-(2-氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)_2·[Ν_([2_ 甲基-2-羥基]乙胺基)]-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 (R)-(-)-8-(2-氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)_2-[N-([2-曱基-2-羥基]乙胺基)]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 15 8-環己基-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-2-甲硫基_8H_吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮 8-環己基-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-乙氧基_8H_吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印t 8-環己基-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-曱烧石黃醯基吡 2〇啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-環己基-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-[N-2,2-二甲基乙醇胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 ⑻_(+)_8_環己基_4_(4_氟基_2_甲基笨基)_2[N1•胺基_2_ 羥丙基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 -253 - 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (1^)-(-)-8-¾ 己基-4-(4-氣基-2-甲基苯基)-2-[Ν-1 -胺基_2_ 經丙基]-8Η-°比咬并[2,3-(!]嘴咬-7-酮 8-環己基-4-(4-氟基-2-甲基苯基)-2-[Ν-二羥基曱基甲胺基]-8Η~σ比咬井[2,3-(1]嘴咬-7-明 5 8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-2-[Ν-(2-氯乙基胺基乃^士吡啶并卩义引嘧啶-了-酮 Ν-[2-[[8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-7,8-二氫7-酮基吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]乙基]曱烷磺醯胺 10 N-[8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-亂基-2-曱基苯基)7,8-二氮-7_ 酮基吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基]甘胺酸甲酯 N-[8-(2,6-二氟苯基)-4-(4-亂基-2-甲基苯基)-7,8-二氮-7-酮基吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基]甘胺酸 2-[[8-(2,6-二氣苯基)-4-(4-氟基-2-曱基苯基)-7,8-二氣-7-15 酮基吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]-N-乙基乙醯胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-(2,6-二鼠-苯基)-4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-2-(2-嗎福口林· 4-基-2-酮基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-2-((R)-2-|^i基-1-曱基-乙胺基)_ 鄰-甲苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 20 4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-(4-羥基-環己胺基)-8-鄰-曱苯基-8H-°比咬弁[2,3-(1]°¾咬-7-明 4-(4-氣基-2-曱基-苯基)-2-((S)-2-經基-1-甲基-乙胺基)-8-鄰-甲苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 4-(4-鼠基-2-曱基-苯基)-2-(2-輕基-1,1-二甲基-乙胺基)- -254- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331149 六申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 5 ♦ ο IX 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 8_鄰-甲苯基-8H-吼啶并[2,3-d]嘲啶-7-酮 2_乙胺基·4_(4-氟基-2-甲基苯基)-8-鄰-甲苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧咬_7_酮 2_環己胺基氟基-2-甲基-苯基)-8-鄰-曱苯基-8H-。比咬并[2,3-d]嘧咬-7-酮 4_(4_氣基-2-曱基-苯基)_2_(四氫_0底喃_4_基胺基)_8_鄰· 甲笨基-8H-吼。定并[2,3-d]。密咬-7-酮 4-(4-氟基·2_甲基-苯基)-8-鄰-甲苯基-2-(2,2,2-三H-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3_d]嘧啶-7-酮 4-(4-氟基-2-甲基-苯基羥基_丨_羥甲基_丨_甲基-乙胺基)-8-鄰-甲苯基_8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-[8-(2,6-二氟-苯基)_4_(4_氟基_2_甲基-苯基)-7-酮基- 7.8- 二氫吡啶并[2,3-引嘧啶-2-基胺基]-风；^-二甲基-乙酿胺 2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-(2-酮基- 2-四氫吡咯-1-基-乙胺基)_8H_吡啶并[2,3_d]嘧啶_7_酮 2- [8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-7-酮基- 7,8_二氫0比啶[2,3-d]嘯啶_2_基胺基]·Ν-(2-曱氧基-乙基)-乙醯胺 3- [8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-7-酮基_ 7.8- 二氫吡啶[2,3-d]嘧啶_2·基胺基]-丙腈 4- (4-氟基-2-曱基-苯基)-2-嗎福咐-4-基-8-鄰-甲苯基-8H- 0比咬并[2,3-d]鳴咬-7-剩 -255 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）訂 a 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8-(2,6-二鼠-笨基)-4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-2-( 1 SR，2SR)_ 2-羥基環己基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-7-酮基-7,8-二氫吡啶[2,3-(1]嘧啶-2-基胺基]-义(2-羥基-乙基 5 )-乙醯胺 8-(2,6-.一氣-本基)-4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-2-[2-(1Η~ 四唑-5-基）乙胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 N-環丙基-2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醯 10 胺 2-[8-(2,6-二鼠-苯基)-4-(4-氣基-2-曱基-苯基)-2-((1Η-四唑-5-基甲基)胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-[8-(2,6-二氟-苯基）-4-(4-氟基-2-甲基-苯基）-2_ (lSR,2SR)-2-羥基環戊基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧 15 咬-7-酮 2-[8-(2,6-二氟-笨基)-4-(4-|L基-2-曱基-苯基)-2-(3-甲硫基丙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-[8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-(3 -曱烧磺醯基丙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 20 2-[8-(2,6_二氣-苯基)-4-(4-敗基-2-甲基-苯基)-2-(2-國基_ 2-(3 -嗣基-六氣0比π井-1 -基)-乙胺基)-8Η-α比咬弁[2,3-d] 。密咬-7-酮 2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-敗基-2-甲基-苯基)-2-[(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基甲基)-胺基]-8H-吡啶并[2,3-d] -256 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ϋ密咬-7-鲷 2-[8-(2,6-二亂-苯基，-々-(心說基-之-曱基-苯基)-2-((1，1-二銅基-四鼠-1 -0基吩-3-基曱基)-胺基)-811-11比咬弁[2,3-d] 。密咬-7-酮 5 2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-敦基-2- f 基-苯基)-2-((3-曱基-異哼唑-5-基甲基)胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7- 銅 2-[8-(2,6-二氟-苯基）-4-(4-氣基-2-曱基-苯基）-2_ ((3S,4S)-4-羥基-U-二酮基-四氫-1-胺基)-8H-吡啶并 10 [2,3-d]嘧啶-7-酮 2-[8-(2,6-二氣-本基)-4-(4-鼠基-2-曱基-苯基)-2-(2-嗣基_ 2,3-二氫嘧啶-4-基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-[8-(2,6-二氟1-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-((1Η-σ米唑-2-基曱基)胺基)-8Η-吡啶并R,3-d]嘧啶-7-酮 15 2-[8-(2,6-二氣-苯基）-4-(4-亂基-2-甲基-苯基）-2-(1Η_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1，2,4]三唑-3-基胺基)-8沁吡啶并[2,3-引嘧啶-7-酮 2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-(1Η-四唑-5-基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-[8-(2,6-二氟-笨基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-(2-甲氧 20 基-乙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-(四氫-呋喃-3-基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-[(2-輕基_ 乙基)-曱基-胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮本纸張尺度適用中國國家標準(CMS)A4規格（210x297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8-(2,6-二氣-苯基)-4-(4-敦基-2-曱基-苯基)-2-[2-(1Η-°米唑-4-基)-乙胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 [8-(2,6-二氣-本基)-4-(4-亂基-2-甲基-苯基)-7-綱基- 7,8· 二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醯胺 5 環丙烷羧酸[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基苯基)- 7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-醯胺 8-(2,6-二氣-本基)-4-(4-亂基-2-甲基-苯基)-2-(2-嗣基-2-硫代嗎福咁-4-基-乙胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 10 8-(2,6-.一氣-本基）-4-(4-氣基-2-甲基-本基)-2-[(四氮-n夫喃-2-基曱基)-胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 8-(2,6-二氣-本基)-4-(4-亂基-2-甲基-苯基)-2-[2-(3-經基_ 一氮四圜-1-基)-2-酮基-乙胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮 15 4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-((R)-2-輕基-丙胺基)-8-鄰-甲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 4-(4-氣基-2-甲基-苯基)-2-(2-¾基-2-曱基-丙胺基)-8-鄰_ 甲苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 (lSR,2RS)-2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基 20 )-7-嗣基-7,8 ->一鼠0比咬弁[2,3-d]咕、咬-2-基胺基]-ί哀戍烷羧酸醯胺 4-(4-氟基-2-甲基-苯基)-2-((S)-2-羥基-丙胺基)-8-鄰-曱苯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 2-[8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氣基-2-曱基-苯基)-2-曱胺基- - 258 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）六申請專利範圍 5 ♦ ο IX 5 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 20 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶_7-酮 8-(2,6-二亂-苯基)-2-[2-(1，1-二酌基-116-硫代嗎福1»林-4-基)-2-嗣基-乙胺基]-4-(4-鼠基-2-甲基-苯基)-8H-0比咬并[2,3-d]嘴咬-7-酮 2- [8-(2,6-二鼠-本基)-4-(4-氣基-2-甲基-本基)-2-(3-(2-嗣基-四氫吡咯-1-基)-丙胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 3- [8-(2,6-二鼠-苯基）-4-(4-氣基-2-甲基-苯基）-7-嗣基_ 7,8-二鼠α比咬[2,3-d]。密咬-2-基胺基]-Ν'-輕基-丙月来 8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基)-2-[2-(5-酮基-4,5-二氫[1，2,4]-呤二唑-3-基）-乙胺基）-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(2,6-二鼠-本基）-4-(4-亂基-2-甲基-本基）-2-(2 -銅基-2-硫代嗎福咁-4-基-乙胺基）-8H-吡啶并[2,3-d] 痛咬-7-酮或其藥學上可接受之鹽。 5. —種治療CSBP/RK/p38激酶所媒介疾病之醫藥組合物，其包含有效量之根據申請專利範圍第1、2、3或4 項中任一項之化合物，及藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 6. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中 CSBP/RK/p38激酶所媒介之疾病為牛皮癬關節炎、賴透氏徵候簇、痛風、外傷性關節炎、風疹關節炎、急性滑膜炎、風濕性關節炎、風濕性脊椎炎、骨關節炎 -259 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1331149 A8 B8 C8 D8 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

申請專利範圍、痛風性關節炎及其他關節炎症狀、敗血病、敗血性休克、内毒素休克、革蘭陰性敗血病、毒性休克徵候簇、腦型瘧、腦膜炎、絕血性與出血性中風、神經外傷/密閉頭部傷害、氣喘、成人呼吸困難徵候簇、慢性肺炎疾病、慢性阻塞肺病、碎土沉著病、肺肉瘤病、骨質耗損疾病、骨質疏鬆症、再狹窄、心臟與腦部及腎再灌注傷害、鬱血性心衰竭、冠狀動脈分流移植 (CABG)手術、血栓形成、絲球體性腎炎、慢性腎衰竭、糖尿病、糖尿病患者之視網膜病、斑點變性、移植對宿主反應、同種移植排斥、炎性腸疾病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、神經變性疾病、肌肉退化、腫瘤生長與轉移、血管原疾病、流行性感冒所引致之肺炎、濕疹、接觸性皮膚炎、牛皮癖、晒斑或結合膜炎。 -260 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）