TWI329512B - Use of galanthamine for the treatment of pathological manifestations of the central nervous system based on intoxication with psychotropic substances - Google Patents

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案號：91108204 六、發明說明： 99年2月26曰修正-替換頁 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於加蘭他敏（galanthamine )在治療中柩神經 系統失調上所顯示的用途，特別是處理人類或脊椎動物對於上 瘾性物質，例如酒精的依賴性。上述的中梅神經系統失調可包 含大腦、中樞神經或精神病學上的症狀，官能摧滅表現， (defimctionalization manifestati〇ns)或是在有意無意地情況下 吸收精神性物質及/或幻覺劑（hallucin〇genicagents)所造成的 失調，而精神性物質及/或幻覺劑的吸收，比如說環境毒物的吸 收、麻醉品、上瘾性物質、或藥物的使用和濫用。 【先前技術】 對於包括麻醉品之精神性物質的吸收，特別是酒精，已知 會造成各種像是知覺混亂、記憶力減弱、認知力損害、失控行 =暴力傾向、肌肉協調不佳等症狀。即使小心謹慎地使用麻 醉σσ比如°兒海洛因、古柯驗、或是含酒精的飲料，不過仍會 對使用者造成影響’亦即在S種狀況下雜會有不好的感覺。 另一個考慮的因素’上述這些不症狀的持續期及表現方式會φ 因個體而異，所以麻醉品使用者不太能事先瞭解可能出現的症 特別是當長期性依賴和持續地濫用上瘾性物質 ^果不僅是H官的毁壞，也會發生永久的官歸滅表現，像是 行’制是記憶力方面，並料致偶發或永久的精 ΐ ’也有長祕顯現先前提到例如失控行為的精神病 4酒精職生的長期錢症，也會出現在濫用其他 案號：91108204 上瘾性物質的电去μ 、丄主一亦 99年2月26日修正-替換頁 ㈣物貝的患者上。這表不要成功地完成脫瘾治療 (et〇X1fkatlGntherapies)仍有—個相當大的障礙存在。因此， 的-項事實便是㈠酉精中毒者因長期性對酒精的依賴所造 ’使得戒酒不可能成功°這也就是為什麼脫瘾的 補中毋者’會獨地再犯賴精依_主要原I由以上的 研究推論出，對於酒精中毒者，要遵守，，有_地飲酒 能的。 此外’發現在使用麻醉品的行為上，有極大的個體差異存 在’例如同樣是酒精中毒者’也會分成好幾種不同的類型。對籲 於某些飲酒者而言’感到困擾的是超過個人酒量之後，馬上會 出現失控的行為’並伴隨上述有害的副作用。會受酒精影響^ 飲酒者，通常不能及時地認識顺時已到達他們的酒量限^， ^導”酒過量的情況再度發生，再次出現地失控行為又“ ‘致過1地飲酒’這也就是為什麼會有些人會被當作危險飲酒 者的原因也疋已接文脫癌治療的酒精中毒者會再次酿酒的原 、目前已知因長期濫用上舰物質而造成的失控行為，不但 造成記憶力執行的損害（甚域為痴呆），賴於酒精中毒者 ，人及週遭事物都有深遠的影響，比如說無能力繼續工作、無 能^處理日常·動、無能力從雜交活動，整個狀況便導致 ^父上的孤立。這些官能摧滅表現，像是損害認知力的執行， 常在成功脫瘾治療後仍持續存在。除了酒精的濫用以外，其它 上瘾性物質的濫用也會造成這種精料大腦混亂的情況，像是 感知幻覺（perceptual musl0ns)或幻覺、徤忘、意識的改變 案號：91108204 99年2月26曰修正-替換頁 (alternations of consciousness)、形式認知的混亂、記情力不 足（deficits)、妄想、漫談（confabulations)、定向力失調 (disorientation)、激躁（agitation)的狀態。 【發明内容】 、因此本發明的目的在於消除或至少減輕因長期濫用上癮 性物質，特別是酒精濫用所產生的精神症狀或由中樞神經引起 的症狀，主要是失控行為和認知力喪失、痴呆等症狀。 為了解決上述問題，本發明使用加蘭他敏來治療具有精神 性物質後遺症、或依賴上癮性物質的患者。藉由給予加蘭他 敏，可以至少部分廢止或徹底改變因為長期濫飲酒精或使用麻 醉品所造_精神或巾樞病理上的纽，制是在恢復認知 力、或減低失控行為方面。因此根據本發明，可以做到消除或 至少減輕依賴上瘾性物質所造成的某些長期性症狀。… 發明的用途是基於令人·驚喜_物試驗研究結果，在此 料加__老㈣^復其認知力，而對照 _鼠—’有些認知力並未恢復，有些認知 ，樣的結果也可能顯示在對於長期依賴 =精2者’奸域錄贼善患__行的臨床研 降低再外的優點則是對於上瘾行為有較佳的控制，而 【實施方式】 加蘭他敏 案號：91108204 / . 99年2月26曰修正-替換頁 a’，9,1 〇, 11，12-hexahydro-3 -methoxy-11 -methyl-6-H-benzofkr 〇·(3Μ，2«2)-1^ηζ3ζφη_6_〇υ是由特定植物，特別是指石蒜 科（Amaryllidaceea )得來的四環生物鹼。可藉由已知的植物萃 取程序得到加蘭他敏，例如德國專利第19509663A1號或是德 國專利第1193061號，另外也可藉由合成的方式得到加蘭他 敏’例如 Kametani etal” Chem. Soc. C. 6, 1043-1047(1971)，或 疋 Shimizu et al.，Heterocycles 8, 277-282(1977)。 加蘭他敏在藥理學上的特性，是屬於可逆的活化膽驗脂酵 素抑制劑（cholinesterase inhibitors)的族群。已知加蘭他敏的 用途係為治療小兒麻痺症、阿茲海默症、及其他各種的神經系 、、先失調’以及治療狹角性青光眼（narr〇w_angle glauc〇ma)。此 外’也有把加蘭他敏用於治療尼古丁和酒精的依賴性，參見德 國專利第4301782 C1號和德國專利第4010079A1號，在上述 文獻中提到加蘭他敏會抑制上癮者對於尼古丁或酒精的渴 望。不過’先前技藝中並未有任何關於利用加蘭他敏來治療因 長期溢用麻醉品’尤其是酒精所產生的症狀或後遺症，例如失 控行為、認知力減低的描述。 依照本發明，加蘭他敏能以單體或是加入酸而形成鹽類來 使用’較佳的鹽類為加蘭他敏氫氣化物和加蘭他敏氫演化物。 在醫藥配方中所給予的加蘭他敏，較佳的比例為〇」至9〇 重量％ ’最好是2至20重量％ ’以上的比例是以單體計算。 在本發明中，含有加蘭他敏的醫藥配方也可另外添加賦形劑、 載體、穩定劑等’其比例按照業界常用的比例即可。加蘭他敏 案號：91108204 99年2月26日修正-替換頁 10 至 50mg。 每曰的給藥劑量較佳為0.1至lOOmg ’最好是 依.、、、本發明在製備給予加蘭他敏的配方（preparati〇n)時， 也可包含下列一或數個添加物： _抗氧化劑，協同劑(synergists)、穩定劑； -防腐劑； 甘味劑(taste masking agents); -色素； _溶劑’增溶劑(solubilizers); 界面/舌丨生劑（乳化劑、增溶劑、潤濕劑(wetting agents)、 消泡劑）； -影響黏性和黏稠度的試劑，凝膠形成劑(gelf〇rmer); -吸收促進劑； -absorbents, humectants, glidants; -影響崩解和溶解的試劑，填充劑（持久劑extenders)， 擴散劑(peptizers); -延遲釋出試劑。 本發明可使用的添加物並不限於以上所列出的物質，熟悉 該項技術領域之人所知的任何生理上可相容的物質都能當作 添加物。 加蘭他敏能經由口服或是非經腸胃道給藥。在口服方面， 可以使用習知劑量形式（dosage forms )，例如藥片、糖衣藥 片或錠。同樣也可以用流體或半流體劑量形式，而加蘭他敏便 以溶液或懸浮液形式出現，其中使用的溶劑或懸浮劑可以為 案號：91108204 99年2月26曰修正-替換頁 水、水性介質或藥理學上可接受的油類（植物油或礦物油）。 ^加蘭他敏的藥劑（medicaments)較佳是配製成積貯（depot) 藥劑，此種藥劑能在整個加長時間控制藥品穩定傳遞至體内。 依照本發明，也可經由非經腸胃道途徑給予加蘭他敏，較 仏疋使用經皮（transdermal)或是經黏膜（transmucosal)的劑 量形式給予加蘭他敏，最好是使用黏性經皮治療系統（硬膏劑 agent plasters)。此種藥劑能在整個加長時間控制藥品經由皮 膚穩定傳遞至患者體内。 上述的治療系統通常含有一個具藥劑的接觸性黏合聚合 ，基質層Cpolymermatrix} ’在遠離皮膚的那面係由不能渗透 藥劑的为層（backing)覆蓋，而此系統在使用前，需先移除覆 蓋在黏σ I*生藥劍釋放表面的保護層。此種系統 的製造及基本材料和贿彡綱使用，侧上是個此一技術領 域人士所習知的方式’例如經皮治療系統的組合，可見於德國 專利第3315272號和第3843239號，或是美國專利第娜 號、第 5089267 號、第 3742951 號、第 3797494 號、第 3996934 號和第4031894號。 本發月可療某些因偶爾或長期使用或濫用上癘性物質 所造成__錢遺症，也就是說可改善這些患者的健康 並協助被上瘾性物質長期損害的患者社交重建。另外，依照本 發明提供㈣加蘭他敏的对，會提高蘭治療的預期成功 率並降低再犯的風險。此種方式更進一步促進這些被景多響人 案號：91108204 99年2月26曰修正-替換頁 面贿的精神學上或大腦方面的失調，_是在認知力 執饤的損害或是痴呆狀態，可能是吸收或使舰雌他上痛性 物質_醉品的結果’也或是使用濫㈣物的結果。還有，也 可能是吸收或攝取其他化學_所造成，舉凡環境性毒藥 furanspentachlorophenol) ^ 水化合物和献合物、汞合金、氣化鋪像是某些特定的溶 刈），。除了已提到有害的乙基酒精（ethylalc〇h〇1)，有害的醇 類尚包括甲軌其他可能會糊精類飲料帽f形式出 醇類。 因此，在本發明中，上瘾性物質和麻醉品是意謂所有的精 神性物質，不論是以固態、液態、煙霧（vap〇ur)、或氣體形 式，而使用方式不管是單次、偶目、财或是長期性使用或濫 用，所產生在病理學上表現出前述提到的症狀。 本發明特別是關於下列的精神性藥物：神經鬆弛劑 (nuemleptics)、抗憂鬱藥、鎮定劑（特別是苯重氮基鹽 (benzodiazepines))、抗精神病藥、催眠藥(hypn〇tics)、興奮^ (特別疋彳日女非他命、Π流行藥”像是狂歡(ecStaSy)、各種成分 未知的混合興奮劑）；天然性精神治療藥品和物質，及其合成 的衍生物（例如金絲桃素(St John’s wort)、纈草(valerian)、啤酒 Khops)、香蜂草(melissa)、黨衣草、卡法椒(kava-kava)、苦艾、 蔓陀蘿彳匕thorn apple(Datura stramonium歐蔓陀蘿）、天使的號 角（angels trumpet, brugsmania spp.)、deadly nightshade(Atr〇pa belladonna)、GHB液態快樂丸(gamma_經丁酸）；另外，也包括 案號：91108204 99年2月26日修正·替換頁 四氫大麻醇(tetrahydrocannabinol, THC)和含四氫大麻醇的麻醉 品’像是膏狀大麻(marihuana)和粉狀大麻(hashish)、還有古柯 鹼、快克(crack)、LSD、二曱-四羥色胺磷酸(pSil〇Cybin)、仙人 球鹼(mescaline)、鴉片和苦艾的混合物、嗎啡和嗎啡的衍生物， 例如海洛因、可待因(codeine)、美沙酮(methadone)、東笑菪驗 (scopolamine)和天仙子胺(ky0SCyamine))，以及某些特定的有 機溶劑’例如丙酮、汽油、醚、甲苯、三氣乙稀 (trichloroethylene)、氯仿’以及利用嗅或吸入的其他氣體和氣 體允ο合物，例如笑氣(nitrous oxide)。 另外，即使打算運用上述物質來進行治療程序，仍然有可 旎在指定的醫學療程中發生前述副作用，特別是反覆給藥或是 延長給藥時，其副仙像是認知力魏、大官能摧滅表 現、精神病學的症狀等。 因而’本發明提供給予加蘭他敏，以治療使用或濫用前述 物質所引起的失調’也可用於因環境毒物的中毒上。 ,.k成⑴麵的原因，眾所皆知不單是因使用或激用籍

大腦的混I切神辭的症狀， ，例如記憶喪失或認知混

中毒者的身上（例如化學意外）以及長 環境毒物，像是木材防腐劑、鹵化聯笨 1329512 案號：91108204 99年2月26曰修正-替換頁 (halogenated biphenyls)、戴奥辛、呋喃、五氯紛、汞化合物和 溴化合物、汞、汞合金、鹵化碳、和經類特別是氣化經類、鹵 化二苯（halogenated biphenyls)、三丁錫(tributyltin)、含鉻 (chromium VI)的木材防腐劑等）。因此，依照本發明中加蘭他 敏的使用也擴展到治療因暴露於上述有害物質環境而造成不 良影響的人們。 最後’本發明的加蘭他敏也可使用於其它脊椎動物上，特 別是具有前述症狀或精神上混亂的哺乳動物。 經過上述詳細說明，本發明的實施以及特徵將更為明顯。 惟應當瞭解的是’任何不脫離本發明精神下所為之修飾或改 變，皆屬本發明所意圖保護者。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無0

Claims (1)

1. ...： . 案號：91108204 '! 99年2月26日修正-替換頁 V- _ . . . ___________^ 七、申請專利範圍： 1. 一種加蘭他敏（galanthamine)之用途，該加蘭他敏為 一種自由驗或是一種加入酸之鹽類，該加蘭他敏係用於 製備一種治療下列原因所造成之認知失調的藥物： 一偶爾或長期使用或濫用引起幻覺的物質，或 一劇烈中毒的情況，或 一人體或其他的脊椎動物長期暴露於毒物下的情況。 2. 如前述申請專利範圍第1項所述之用途，其特徵為該藥 物係用於治療一般性的失控行為、記憶力減退或記憶力 執行上的損害、認知力的缺損、痴呆、感知力（perception) 混亂、或肌肉協調不佳。 3. 如前述申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其特徵為 該藥物包含活性劑之加蘭他敏的比例係為0.1至90重量 % ，較佳是2至20重量％ ，以上的比例是以加蘭他敏 的單體計算。 4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之用途， 其特徵為該藥物具有一種積貯（depot)的作用。 5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之用途， 其特徵為該藥物為一種可經由口服給藥之藥物。 6. 如申請專利範圍第1項至第4項所述之用途，其特徵為 該藥物為一種非經腸胃道給藥之藥物。 1329512 案號：91108204 99年2月26曰修正-替換頁 7.如申請專利範圍第6項所述之用途，其特徵為該藥物為 一種經由皮膚給藥之藥物。

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