TWI310765B - Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors - Google Patents

Description

1310765 玖、發明說明 [發明所屬之技術領域】 本發明是關於一種新的化合物，其爲新的血清素再攝 取抑制劑，該化合物對於治療沮喪與焦慮也有相同的功效 【先前技術】 選擇性血清素再攝取抑制劑（以下稱爲SSRIs)，是 治療憂鬱以及其他多數形式的焦慮與社交畏懼症（social phobias)的第一選擇用藥，因爲其與傳統的三環抗憂鬱劑 相比較之結果，SSRIs之效力強，耐受性佳，並且較爲安全 〇 然而，値得注意的是，關於憂鬱症之臨床硏究顯示， 高達30%的病人對於SSRIs的治療並沒有反應。另外，通 常被忽略的是，在抗憂鬱治療過程中，病人對於治療服從 的意願，對於持續之藥物治療具有相當深的影響。 造成上述結果之原因爲，第一，在利用SSRI治療時藥 效會延後作用，因此有時候，症狀在治療的前幾個禮拜甚 至會惡化。第二，性功能障礙是一般服用SSRIs患者皆會 產生的副作用。若不將這些問題列入討論，則在對憂鬱及 焦慮症狀的病人進行治療程序時’上述這些情形似乎也不 可能發生。 爲了處理上述這些對SSRIs治療沒有反應的結果’精 神科醫師通常會採取擴大策略。此抗憂鬱治療的擴大策略 ，即也許可以經由共同服用如碳酸鋰’三碘甲狀腺素等情 1310765 緒穩定劑，或是藉由使用電擊達到目的。 綜合服用這些血清素再攝取抑制化合物和5- ΗΤ1Α受器 拮抗劑的影響，已經在許多硏究中被報導（Lnnis等人Eur. J. Pharmacol. 1987，143，1095- 204 及〇&加1(16 81·.·!· Pharmacol. 1995，1 15 1064- 1070，Blier 等人 Trends in Pharmacol. Science 1994，15，220)。在這些硏究中發現 5-HT1A受器拮抗劑會徹底破壞由血清素再攝取抑制劑所引發 的5- HT神經傳導初期抑制，因此間接促進5_ HT神經傳 導，並且使治療作用快速產生。 有許多專利申請已被提出，包括了使用結合的5- HT1A 拮抗劑與血清再攝取抑制劑來治療憂鬱。（見例如：EP-A2- 687472 及 EP-A2- 714663) 另外一個增加末端5- HT的方法，是經由抑制5- HT1B 的自體受器。對於老鼠所進行的微透析實驗確實顯示，由 citalopram(—種抗憂鬱藥）所引起的海馬趾5_HT增加，係 起因於GMC 2_29(—種實驗性的5-HT1B受器拮抗劑）。許多 包括了結合SSRI與5- :^^^拮抗劑或部分興奮劑的專利申 請也已經被提出（WO 97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819, 及 WO 99/13877)。 在先前的硏究發現，結合了血清素再攝取抑制劑與具 有5- HT2C對抗性或逆激動效力（inverse agonistic effect)的 化合物（此化合物對5- HT2C受器有負面的影響），可提供 在末端區域的5- HT量明顯增加，而此結果是在微透析實 驗中測量而得（WO 01/41701)。這個發現可能意味著血清 1310765 素再攝取抑制劑（SRI)，在臨床上具有較短開始的抗憂鬱 效力，以及可放大的或潛在的治療效力。 本發明提供了一種化合物，其爲一種血清素再攝取抑 制劑，並可用以治療如憂鬱、包括一般焦慮症和恐慌症的 焦慮症及強迫症等情感性疾病。根據WO 01/41701號專利 案顯示，部分此類化合物還擁有血清素再攝取抑制劑與5-HT2C受器調節的綜合效力，這意味著一個較快開始的抗憂 鬱活性。 本發明所包含的一些化合物已經在之前的WO 01/49681與WO 02/59108兩案中被揭露過。然而，在WO 0 1 / 4 9 6 8 1中的此類化合物並未揭露出任合的治療或生物活 性。在WO 02/59108中所揭露的化合物，係做爲合成與本 發明化合物不同之化合物過程中的中間產物，具有褪黑激 素（melanocortin)受器興奮劑的治療活性。一種包含在本發 明的化合物1_(2_苯氧苯基）-六氫吡啡在US 4064245中係揭 露用於代謝失調的治療。。 【發明內容】 本發明之槪要 本發明提供了如通式I的化合物

9 1310765 其中 Y 是 N、C 或 CH ; x表示〇或s; m是1或2 ; p 是 〇、1、2、3、4、5、6、7 或 8; q是 〇、1、2、3 或 4; s 是 〇、1、2、3、4或5; 虛線的部分表示一個隨意的鍵結（optional bond); 各R1係獨立地選自由Cy烷基所表示的群組，或附著 在同一個碳原子的兩個R1形成一個3-6-員螺旋狀附著環烷 基； 各R2係獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、C,_6-烷（烯/ 炔）基、CN6-烷（烯/炔）氧基、cv6-烷（烯/炔）硫基、羥基、羥-Cw院(稀/炔）基、鹵-Cu-院（稀/炔）基、鹵·〇ν6-院（嫌/炔）氧 基、c3.r環烷（稀）基、c3_8-環烷（嫌）-c^-烷（嫌/炔）基、醯基 、CV6-烷（烯/炔）氧羰基、Cy烷（烯/炔）磺醯基，或-NRxRy ;-NR/CO-Ck-烷（烯/炔）基所表示的群組； 各R3係獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、q_6-烷（烯/ 炔）基、（^_6-烷（稀/炔）氧基、CV6-烷（稀/炔）硫基、羥基、經_ CV6-院(嫌/炔）基、鹵-Cu-院（嫌/炔）基、鹵-cv6-垸（稀/炔）氧 基、c3.8•環院（稀）基、c3_8-環垸（嫌）基-Cu-院（燦/炔）基、 c,.6-烷（烯/炔）磺醯基、芳香基、G.6-烷（烯/炔）氧羰基、醯 基、-NRxCO-C〗_6-院（烯/炔）基、-CONRXRy或NRxRy所表示 1310765 的群組； 或者兩相鄰的R3取代基一起形成一個異環，其與選自 由包含

所組成的族群中所選出的苯環融合； 其中W是0或S，且R’與R”爲氫或CV6-烷基；或者 兩個相鄰的R3取代基一起形成一個融合的異芳香類系統， 其中包含一個、兩個，或三個異原子； 其中各RX與Ry是獨立地選自由氫、（^.6_烷（烯/炔）基 、c3_8-環烷（嫌）基、c3.8-環烷⑽yCu-烷（烯/炔）基，或醯基 所表示的群組；或者，Rx、Ry與它們所附著的氮原子一起 形成一個視需要包含一個異原子的3-7-員環；或其酸加成 〇 本發明也提供了如以上所提供的非1 -(2-苯氧苯基）_六 氫吡啡化合物。 本發明也提供了如以上所提供的非卜[2- (2_甲氧基 苯氧）苯基]六氫吡畊、1- [2- (2,6 -雙甲氧基苯氧）苯基]Π， 4]-氮平、1- {2- [3-(雙甲氨）苯氧]苯基}六氫毗啡、1-[2-(4-甲基苯氧基）苯基]六氫Dft明1甲基苯氧基）本基] 六氫毗畊、卜[2· (3-氯苯氧）苯基]六氫姬啡、1_ [2_ (3_ 甲氧基苯氧）苯基]六氫毗啡，與丨_ (2_苯氧苯基）_六氫毗 11 1310765 ’ 畊化合物。 本發明提供了根據上述作爲藥物之用的化合物。 本發明提供了醫藥上的組成物，其包含了根據上述的 化合物，或其醫藥上可接受之酸加成鹽，以及至少一個醫 藥上可接受的載劑或稀釋劑。 本發明提供了一種根據上述之化合物或其醫藥上可接 受酸加成鹽的應用，其係用於製備治療如憂鬱、包括一般 焦慮症與恐慌症的焦慮症以及強迫症等情感性疾病的醫藥 品。 籲 本發明提供了一種治療活體動物（包括人類）情感性疾病 的方法，包括憂鬱、包含一般焦慮症與恐慌症的焦慮症以 及強迫症，其包括施以醫藥上有效劑量之如上述之化合物 或其醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明之細節說明 本發明的較佳具體實例爲，當P等於0時。 本發明的較佳具體實例爲，當m等於1或2時。 _ 本發明的較佳具體實例爲，當R2是三氟甲基，或CV 6_ 烷基時。 本發明的較佳具體實例爲，當R3從由鹵素、Cl 6-烷氧 基、6-硫基、CV 6_烷基、羥基，或三氟甲基所組成的 群組中所挑選出來時。 本發明尤其較佳之具體實例爲，當本發明是以下任一 化合物時： 1-[2-(2_三氟甲苯硫基）苯基]六氫吡畊， 12 1310765 i-U-C4-溴苯硫基）苯基]六氫毗啡， 1_ [4-(甲硫基）苯硫基]苯基}六氣D比啡， 1·[2-(4_羥苯硫基）苯基]六氫毗啡， ι·[2-(2,4-雙甲苯硫基）苯基]六氫吡畊， i-U-i3, 5-雙甲苯硫基）苯基]六氫吡畊， 1" [2_ (2,6_雙甲苯硫基）苯基]六氬Ht明1 ’ i-U-U，5-雙甲苯硫基）苯基]六氫毗畊， I [2- (2-三氟甲苯硫基）苯基][1，4]氮平（diazepane) ’ 1_ [2- (3-甲苯硫基）苯基][1，4]氮平， 1·[2·(4_ 丁基苯氧）苯基]六氫吡啡， 1_ [2_ (4_甲氧苯氧）苯基]六氫[]比啡， 甲苯硫基）苯基-1·六氫吡畊， ι-[2-(4-氯苯硫基）苯基]六氫吡畊， 1-[2_ (4-甲氧苯硫基）-4-氯苯基]六氫吡啡， 1-[2- (4-甲氧苯硫基）-4-甲苯基]六氫吡啡， 1-[2-(4-甲氧苯硫基）-5-甲苯基]六氫吡啡， 1_[2-(4-氟苯硫基）-5-甲苯基]六氫毗畊， 1-[2- (4-甲氧苯硫基）-5-三氟甲苯基]六氫吡啡， 1-[2- (4-氯苯硫基）苯基]-3-甲基六氫吡啡， 1-[2- (4-氯苯硫基）苯基]-3, 5-雙甲基六氫毗畊， 4-[2_(4_甲基苯硫基）苯基]_3,6_二氫-2H-吡啶， 4- [2- (4-甲氧苯硫基）苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶， 或4- [2- (4_甲苯硫基）苯基]六氫吡畊，或其醫藥上 可接受之酸加成鹽。 13 1310765 取代基的定義 鹵素表示氟、氯、溴，或換。 cv 6.烷（烯/炔）基表示cv 6.烷基、c2. 6.烯基，或c2_ 6.炔基基團。c3. 8-環烷（烯）基表示c3_ 8-環烷基或c3_ 8-環 烯基基團。 術語CV6.烷基表示包含一到六個碳原子的分支或不分 支烷基基團，其包括但不限制於甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1- 丁基、2- 丁基、2-甲基-2丙基，及2-甲基-1- 丙基。 同樣地，C2. 6.烯基與c2. 6.炔基，表明此基團分別擁 有從二到六個碳原子，分別包含一個雙鍵及一個三鍵，其 包括但不限制於乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔 基，與丁炔基。 術語C3_8-環烷基表示擁有三到八個碳原子的單環或雙 環碳環，其包括但不限制於環丙基、環戊基、環己基等。 術語c3_8•環烯基表示擁有三到八個碳原子且包括一個 雙鍵的單環或雙環碳環。 術語c3.8-環烷（嫌）基-cN 6_烷（嫌/炔）基’ c3.8·環烷（嫌 )基與Chk烷（烯/炔）基的定義如上。 術語6.垸（嫌/炔）氧基、q· 6•垸（烯/炔）硫基、經-c,. 6.烷（烯/炔）基、園-CV 6.院（嫌/炔）基、鹵-cv 6—烷（燦/ 炔）氧基、C,. 6.烷（烯/炔）磺醯基等，表示這些基團中的CK 6.烷（烯/炔）基係如上所定義。 於此所述的6.院（嫌/炔）氧羰基表示化學式6-燒 1310765 (烯/炔）基-O-CO-的基團，其中CV 6.烷（烯/炔）基如上所定 義。 於此所述的醯基表示甲醯基、Ch 6_烷（烯/炔）羰基、芳 香羰基、芳香-cv 6.烷（烯/炔）羰基、c3. 8-環烷（烯）羰基， 或C3_8-環烷（烯）-cv6.烷（烯/炔）基-羰基基團。 術語3- 7-員環視需要包含了一個異原子，係表示如1-嗎咐基、1-六氫卩比卩定基、1· azepinyl、1-六氫卩比啡基、1-同六氫吡畊基、1-咪唑基、1-吡咯基，或吡嗪基（pyrazolyl) 的環狀系統，均可以進一步被CN6.烷基所取代。 由兩個R3取代基所形成並與親環（parent ring)融合的異 元環，可一起形成如5-員單環，如3H-1，2, 3-噁噻唑、 1，3,2-噁噬唑、1,3,2-二噁唑、3H-1，2, 3-聯唑、1，3,2·聯 唑、1，2, 3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1Η·1，2, 3-三唑、 異唑、唑、異噻唑、噻唑、：1Η·咪唑、1Η-吡唑、1Η-吡咯、 呋喃，或噻吩，以及6_員單環如1，2, 3·噁噻嗪（1，2,3-〇父3如&2丨1^)、1,2,4_噁_嗪、1,2,5-噁_嗪、1,4,2-噁噻 嗪、1，4,3-噁噻嗪、1，2, 3-二噁嗪（1，2, 3- dioxazine)、1， 2，4-二噁嗪、4H-1，3,2-二噁嗪、1，4,2·二噁嗪、2H-1，5,2-二噁嗪、1，2,3-二噻嗪、1，2,4-二噻0秦、4H-1，3,2-二 噻嗪、1，4,2-二暖嗪、2H-1，5,2-二噻嗪、2H-1, 2, 3-噁二嗪 、2H-1, 2, 4-噁二嗪、2H-1，2,5-噁二嗪、2H-1，2, 6-噁 二嗪、2H-1, 3, 4-噁二嗪、2H-1，2, 3-噻二嗪、2H-1, 2, 4-噻二嗪、2H-1，2，5-噻二嗪、2H-1, 2，6-噻二嗪、2H, 3, 4-噻二嗪、1, 2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、2H-1，2-噁嗪、 15 1310765 2H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、2H-1，2-幢嗪、2H-1, 3-噻 D秦、2H-1，4-瞳嗦、卩比嗦（pyrazine)、嗟嗦（pyridazine)、喃 D定、4H-1, 3-氧硫雜環己稀（4H-1, 3- oxathiin)、1，4-氧硫 雜環己烯（1，4- oxathiin)、4H-1, 3-戴奧辛、1, 4-戴奧辛 、4H-1, 3-二 _辛（4H-1, 3- dithiin)、1, 4-二噻辛、砒啶 、2H-毗喃，或2H-噻辛。 術語芳香基表示碳環狀的（carbocyclic)芳香族系統，如 苯基與萘基。 本發明中酸加成鹽係較佳地醫藥上可接受之本發明化 合物的鹽，由無毒性酸所形成的。這類有機鹽類的例子如 順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗壞血病酸、琥珀酸 、草酸、雙-亞甲基水楊酸、甲基磺酸、乙烷磺酸、乙酸、 丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果 酸、苯乙淳酸（mandelic acid)、肉桂酸、甲基順丁烯二酸、 天門冬酸、硬脂酸、軟脂酸、衣康酸、甘醇酸、對氨基苯 甲酸、麩氨酸、苯磺酸，及茶鹼乙酸（theophylline acetic acids)，和8-鹵化茶鹼，例如8-溴化茶鹼。這類無機鹽類的 例子爲含有氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磺胺酸、磷酸，與硝 酸。 此外，本發明之化合物可以可溶或不可溶的形式與醫 藥上可接受之溶劑如水、酒精等類似物存在。一般來說， 就本發明的目的而言，可溶或不可溶的形式是相同的。 本發明部分化合物含有對掌性的中心，且以異構物（例 如enantiomers)的形式存在。本發明包括了所有此類的異構 16 1310765 物，以及任何其混合物，包括消旋混合物。 消旋的形式可經由已知的方法解析成旋光性對掌體 (optical antipode)，例如，用旋光性酸（optically active acid) 解析其非鏡像異構物鹽（diastereomeric salt)，以及用鹼來釋 放旋光性胺化合物。另一個解析消旋成爲旋光性對掌體的 方法，是根據一含有旋光活性基質的層析法。本發明中的 消旋化合物也可以被解析成其旋光性對掌體，例如對於d-或1-(酒石酸鹽、乙酸苄酯或樟腦磺酸）鹽進行分步結晶 (fractional crystallization)。在本發明中的化合物也可以藉 由形成非鏡像異構物的衍生物而解析。 該項技術中用於解析光學異構物的其他方法也可以使 用。此類方法包括J. Jaques, A. Collet及S. Wilen於 “Enantiomers，Racemates，and Resolutions’’，John Wiley and Sons，New York (1981)討論的。 具旋光性的化合物也可從旋光性起始物質製備。 謦藥組成物 本發明中的醫藥調配物可由傳統的方法來製備。例如 :藥片可經由混合活性原料與一般的佐劑及（或）稀釋液製備 ’接下來，在一傳統的藥片製造機中將此混合物壓縮。佐 劑或稀釋液的例子包括：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、 硬脂酸鎂、凝膠、乳糖、樹脂，諸如此類。任何其他常被 應用在此類的目的佐劑或添加物也可使用，例如：色素、 調味料、防腐劑等，其限制條件爲它們必須與活性原料相 容。 17 1310765 注射的溶液的製備可經由溶解此活性原料以及可能的 添加物於注射溶劑，較佳爲無菌水，調整溶液到要求的體 積，消毒後裝塡到適當的注射液瓶或藥水瓶。任何傳統上 所使用的適合添加物也可被添加，例如：張力劑、防腐劑 、抗氧化劑等。 本發明的醫藥組成物或其他依本發明的方法製造的藥 物可經由合適的方式投藥，例如以藥片、膠囊、藥粉、糖 漿等形式口服，或者以溶液形式不經過消化系統（非口服）注 射。爲了製備此類組成物，在這個領域所熟知的方法技術 皆可使用，且任何醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、輔劑， 或其他在此領域普遍使用的添加物也可使用。 簡單地說，本發明之化合物是以包含該化合物約〇.〇1 至100毫克的單元劑量服用。通常每日服用的總劑量大約 在0.05至500毫克的範圍，最佳是含有大約0.1至50毫克 的本發明之活性化合物。 本發明之化合物是由以下的方法所製備： a)從式II化合物的聚合物支柱（support)裂解或去保護

Π 其中Z表示 1310765

且Ri、R2、R3、m、p、q、s、χ、γ，以及虛線係如之 前所述，R’”則表示第三丁基、甲基、乙基、烯丙基或苯甲 基基團，或R”’〇C02表示一固態支柱胺甲基鹽（carbamate) 基團，如王氏樹脂基礎胺甲基鹽連結。 b)將式III化合物化學轉化成對應的重氮（diazonium)化 合物，

其中R1、R2、m、p、q、Y，以及虛線係如之前所述， 接下來與化合物HXZ的反應，其中X與Z如前所定義。 c)將式IV化合物

其中R2、R3、X、s與q係如之前所述，與式（C1-(CH2)m + 1)NH(CH2)2Cl 或（Br- (CH2)m+1)NH(CH2)2Br 的烷化劑 1310765 反應，其中m如上所定義。 d)將式V化合物

其中R2、R3、X、S與q如之前所述，G是溴或碘原子 ，與式VI化合物反應 (η

ΝΗ

VI 其中之R1、m與ρ如之前所定義。 e)將式VII化合物脫水，視需要的同時去保護

其中Ri、R_2、R3、x、m、p、q|^s如之前所述，且R 不是氫原子就是BOC基團。 20 1310765 f)氫化式VIII化合物的雙鍵

其中Ri、R2、R3、X、m、p、q與s如之前所述。 根據方法a)所進行的去保護是以標準技術進行的’此 技術爲熟悉該項技藝者熟知，並且詳述於教科書： Protective Groups in Organic Synthesis. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016 o 式Π的起始物質（當R”’等於第三丁基）是根據以下的步 驟所製備。根據 Sawyer et al· «/_ Org. C/zd 1998，63，6338 中的步驟，將氟硝基苯衍生物與酹或硫酚進行反應。接下 來以熟悉該項技藝者已知之技術的標準步驟還原。這包括 了還原成相對應的苯胺（aniline)，其係使用金屬氫化鹽如氫 硼化鈉與在酒精溶劑中碳催化劑連接鈀（palladium)，或使 用如氯化鋅或氯化錫等的氯化金屬鹽還原。接下來依照 Kruse et al. 7Vav. 1998，107，303 中所 提到的修飾步驟轉化產生的苯胺爲一適當取代的3, 5-雙酮 六氫毗畊，其係使用 N- 丁氧亞氨基二乙酸（N-butyloxycarbonyliminodiacetic acid)。此 3，5-雙酮六氫 Dtt 21 1310765 畊衍生物接著與例如硼氫化合物（borane)進行還原反應，形 成相關的BOC保護六氫吡啡，接著被原位去保護成六氫毗 畊。

式Π化合物（其中Y等於CH且視需要雙鍵被還原）是 從其第三醇前驅物VII(其中R是BOC基團）製備而得，其 係經由修飾後的Barton還原反應，與Hansen et al. 1999, 1925- 1930中所述的相似步驟。中間產物第 三醇是經由與 Palmer et al. J. Met/. C/zem. 1997，40, 1982-1989中所描述的類似步驟，在金屬-鹵素交換後，加入一適 當的式IX的親電物（electrophile)，從相關的完全取代的 1-溴化苯硫苯或其相關醚製備而得。適當取代的1-溴化苯 硫苯是根據文獻中所述的類似步驟所製備的，藉由反應適 當取代的硫酚與適當取代的芳香碘化物（aryliodide)，根據 Schopfer and Schlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073 ' Bates et al·，Ze". 2002, 4，2803- 2806，以及 Kwong et al. Org. 2002, 4,（in press)所述。此相關取代的 1-溴- 苯氧基苯也可如 Buck et al. C)rg. Ζβ". 2002, 4，1623- 1626 中所述的方法製備。

IX 1310765 從聚合物支柱裂解，例如根據步驟a)從王氏樹脂基礎 月女甲基鹽連結（Wang resin-based carbamate linker)，是根據 已知的文獻中的程序所進行的（Zarag0za ^995, 36, 8677-8678 and Conti et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915- 2918)。 式II的起始物質也可以根據專利申請案WO 01/49681 中所述的方法製備。其二氮（diamine)爲市售的或是經由熟 悉該項技藝領域之化學家所知的技術合成。鐵複合物，例 如C 6-1, 2-二氯苯-π 5-環五二烯鐵（Π)六氟磷酸與取代的 類似物，根據文獻所知程序（pearson al. J. C/zem. 1996, 61，1297-1305)合成，或經由熟悉該項技藝領域之化 學家所知的技術合成。

重氮化作用（diazotation)之後，接著根據步驟b)與化合 物HXZ反應’ TE在銅的液態懸浮液中，以添加相關苯胺的 23 1310765 重氮鹽（diazonium salt)到硫酣或酣的鈉鹽（sodium salt)溶液 的方式進行。式in的起始物質由如下所述方法製備。氟硝 基苯衍生物與六氫毗畊衍生物在如DMF、NMP或其他含有 如三乙胺等有機驗的二極非質子溶劑（dipolar aprotic solvent)中反應，而產生正硝基苯基六氫吡啡衍生物。此中 間產物正硝基苯基六氫毗畊接著經由如前的標準程序還原 成式ΙΠ的起始物質。

如式 IV 的化合物與式（Cl- (CH2)m+1)NH(CH2)2Cl 或（Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br ,如其氫溴酸鹽或氫氯酸鹽的烷化劑 反應，其中m如前所定義，是經過如Sircar et al. J. Met/. Ckm. 1992, 35, 4442- 4449所述之類似步驟所進行。式IV 的起始物質係由如前所述方法製備，以得到式II的起始物 〇 步驟d)中，將如式V的化合物與式VI的二氮反應，是 經過如 Nishiyama et al. 1998, 39, 617-620 所述之類似步驟進行。式V的起始物質是經由如Schopfer et al. 2001, 57, 3069-3073 所述之類似步驟製備 〇 步驟e)中，將如式VII的化合物進行脫水反應，即是 需要地去保護，是由如Palmer et al. ·/· Md. C/ze所.1997, 40, 1982- 1989中所述的類似步驟進行。式VII起始物質（其 中R等於H)是由式VII化合物（其中R等於BOC基團，如 前所述）製備而來，藉由在甲醇中經鹽酸去保護。式VII化 合物（其中R等於BOC基團）可由如Palmer et al. /. Μ以. 24 1310765 C/zem. 1997, 40, 1982- 1989中所述的方法製備。 步驟0中雙鍵的還原反應通常是在Parr設備低壓下（< 3大氣壓）以催化氫化反應進行，或是使用如二硼烷或氫化 硼衍生物等還原劑，其係於惰性溶劑如四氫呋喃（THF)、二 噁烷或乙醚，從三氟醋酸中NaBH4原位製得，式VIII起始 物質係自a)所述方法從II製備。 【實施方式】 本發明之實施例

分析的LC-MS資料是在裝配有IonSpary來源及 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 系統的 PE Sciex API 150EX 儀器中所獲得。管柱：針對3.5微米大小顆粒的30 X 4.6 毫米的Waters Symmmetry C18管柱。溶劑系統：A等於水/ 三氟乙酸（1〇〇 : 〇.〇5)，與B等於水/氰甲烷/三氟乙酸（5 :95 : 0.03)。方法：以90%的A到100%的B之線性梯度 ，流速每分鐘2毫升，流洗4分鐘。純度測定是以UV(254 奈米）與ELSD trace集合進行。停留時間（retention times) (RT)以分鐘表示。預備的LC-MS-純化是以相同的儀器進行 。管柱：針對5微米大小顆粒的50 X 20毫米的YMC ODS-A管柱。方法：以80%的A到100%的B之線性梯度，流速 每分鐘22.7毫升，流洗7分鐘。樣品收集是以繞流質譜儀 (split-flow MS)偵測進行。 4 NMR光譜儀是以500·13ΜΗζ紀錄於儀器Bmker Avance DRX500，或以250.13兆赫紀錄於儀器Bruker AC 250。以含重氮的亞甲基氯（99_8%D)、三氯甲烷（99.8%D)， 25 1310765 或二甲基亞硼（99.8%D)作爲溶劑。以TMS作爲內部的參考 標準。化學位移値以ppm値表示。以下的縮寫是用於多重 的核磁共振儀訊號：s等於單譜線（singlet)、 d等於雙重波 (doublet)、t 等於三重波（triplet)、q 等於四重波（quartet)、 qui等於五重波（quintet)、h等於六重波（heptet)、dd等於二 雙重波（double doublet)、dt 等於二三重波（double triplet)、 dp等於二四重波（double quartet)、tt等於三三重波（triplet of triplets)、m等於多重波（mutiplet)，以及b等於寬單譜線 (broad singlet) ° 以下的物質使用於離子交換層析法：Varian Mega Bond Elut®所製造的 SCX-管柱（1 公克），Chrompack cat. No. 220776。在使用前，先以10%含有乙酸的甲醇溶液（3毫升 )先進行處理。以輻射去錯合（de-complexation)時，使用的 是來自Philipps的紫外光源（300瓦）。使用王氏樹脂 (1.03 毫莫耳/公克，Rapp_Polymere，Tuebingen, Germany)做 爲起始聚合物支柱進行固態相合成。 中間產物的製備 1,2-二氯苯-環五二烯鐵(11)六氟磷酸 將二茂鐵（ferrocene) (167公克）、無水的三氯化鋁 (238公克），及粉末狀的鋁（24公克）懸浮在1，2-二氯苯 (500毫升）中，並且在氮氣中加熱到90°C以及密集攪拌，5 小時。以冰浴將此混合物冷卻到室溫，在此過程中並小心 地以小部份慢慢加入水（1000毫升）。接著加入庚烷（500 毫升）和乙醚（500毫升），並將此混合物在室溫下攪拌30分 26 1310765 鐘。利用乙醚（3 X 300毫升）萃取此混合物。將此液態溶液 過濾，並且在攪拌的情況下小部份加入液態的六氟磷酸銨 (60公克於50毫升水中）。此反應的產物可在室溫下沉澱得 到。在經過3個小時後，將沉澱物濾除，以水密集地洗滌 ，並且在真空中（50°C)乾燥，產生81公克（佔總化合物 21%)的淡黃色粉末。1Η核磁共振儀（D6. DMSO) : 5.29 (s， 5H) ; 6·48 (m, 2H) ; 7.07 (m，2H)。 製備鍵結在聚苯乙烯上的胺 4-[(六氫吡啡-1-基）羰氧甲基]苯氧甲基聚苯乙烯 將4-[(4-硝苯氧）羰氧甲基]苯氧甲基聚苯乙烯（267 g， 235 mmol)懸浮在乾燥N，N-二甲基甲酰胺（2L)。加入N-甲 基嗎啉（238.0 g, 2.35 mol)及六氫吡啡（102.0 g，1.17 mol)， 混合物於室溫攪拌16小時。將樹脂濾出，並以N，N-二甲 基甲酰胺（2 X 1升），四氫呋喃（2 X 1升），水（1 X 500毫 升），甲醇（2 X 1升），四氫呋喃（2 X 1升），及甲醇（1 X 1 升）沖洗。最後，使用二氯甲烷（3 X 50毫升）清洗樹脂，並 且在真空中乾燥（25 °C，36小時），產生幾乎無色的樹脂 (240.0 g) ° 以下鍵結在聚苯乙烯上的胺以類似的形式製備： 4-[(1,4-氮平-1-基）羰氧甲基]苯氧甲基聚苯乙烯 樹脂連結的ί?6_芳香基15_環五二烯鐵（II)六氟磷酸的製 備 4- ({4- [η 6_ 「2- #苯暮）-;/ 覆五二六氫毗畊 -1-基}羰氧甲基）苯氧甲基聚苯乙烯六氟磷酸（la-lh，及 27 1310765 lk-ll的中間產物) 將4-[(六氫毗啡-1-基）羰氧甲基]苯氧甲基聚苯乙 烯（115.1公克，92毫莫耳）懸浮在乾四氫呋喃（1·6升）中 ，並加入6· 1，2-二氯苯37 5•環五二烯鐵（II)六氟磷酸 (76.0公克，184毫莫耳），再加入碳酸鉀（50.9公克，368 毫莫耳）。將此反應混合物置於6〇°C攪拌16小時。在冷卻 到室溫之後，將樹脂濾除，並以四氫呋喃（2 X 500毫升） 、水（2 X 250毫升）、四氫呋喃（2 X 500毫升）、水（2 X 250毫升）、甲醇（2 X 250毫升）、二氯甲烷（2 X 250毫升）_ ，及甲醇（2 X 250毫升）洗滌。最後，將樹脂以二氯甲烷 (3 X 500毫升）洗滌，並且在真空中乾燥（25°C，36小時）， 產生深橙色的樹脂（142公克）。 以下的聚苯乙烯連結的鐵複合物以類似的方法製備： 4- ({4- [ π 6_ (2-氯苯基）-π 環五二烯鐵(II)] - [1，4] -苯甲二氨-1-基}羰氧甲基）苯氧甲基聚苯乙烯六氟磷酸（U 與lj的中間產物）。 進一步的中間產物的製備 ® 1- 第三-丁氧基羰基-4_ [2- (4-甲苯硫基）苯基]六氫吡啶-4- 醇 在氬氣中’ -78°C下’將BuLi溶液（2.5 Μ於己烷中， 12.0毫升，30毫莫耳）緩慢的加入一擾拌中的含有ι_溴_ 2- (4-甲苯硫基）苯（3〇毫莫耳）的乾THF(75毫升）溶液中。 攪拌此溶液10分鐘’接著一次加入4-氧-呱啶-1-羧酸 第二-丁基酯（5.98公克’ 30毫莫耳）。此溶液可加熱到室 28 1310765 溫然後攪拌3小時。加入飽和的液態NH4C1(150毫升），接 著使用乙酸乙脂（150毫升）萃取此溶液。將此有機相以濃 鹽水（brine)及乾的（MgS04)洗，在真空中使溶劑揮發。將 此初步的產物1用矽膠以閃點管柱層析（flash chromatography)純化（洗滌液：乙酸乙脂/庚烷20: 80)， 產生白色泡沫狀的目標產物。LC/MS (m/z) 399.3 (MH+); RT = 3,82;純度（UV，ELSD): 98%，100%;產量：5.02 公克 (42%) ° 1-第三-丁基氧羰基-4- [2- (4-甲苯硫基）苯基]-3, 5-二翁六氫吡啡（2a之中間產物） 將2- (4-甲苯硫基）苯胺（2.9公克，13.5毫莫耳）溶解 於乾THF(200毫升）中，並置於氮氣中。將N-(第三-丁基 氧羰基）亞氨二醋酸（4.7公克，20.2毫莫耳）與羰基二咪唑 (4.2公克，40.4毫莫耳）加入此溶液，將此反應回流60小 時。將此反應混合物冷卻到室溫，並加入乙酸乙酯（500毫 升）。用 2N NaHC03 (2 X 200 毫升）、2N HC1 (2 X 200 毫升 )，與飽和的氯化鈉溶液（100毫升）洗滌此產物溶液，並在 真空中使溶劑揮發。產量：6.0公克，107%， NMR (CDC13) ： 1.5 (s, 9H) ； 2.32 (s, 3H) ； 4.4- 4.6 (m, 4H)； 7·02- 7.18 (m，3H) ; 7.2- 7.45 (m，5H) ° 以下的3, 5二酮六氫毗畊衍生物以類似的形式製備： 1-第三-丁基氧羰基- [2_ (4_氯苯硫基）苯基]_3, 5-二氧六氫吡啡（2b之中間產物） 1-第三-丁基氧羰基-4- [2- (4-甲氧苯硫基）-4-氯 29 1310765 苯基]-3, 5-二氧六氫毗啡（2c之中間產物） 1-第三-丁基氧羰基-4- [2- (4-甲氧苯硫基）_4·甲苯 基]-3, 5-二氧六氫吡啡（2d之中間產物） 1_第三-丁基氧羯基-4- [2- (4-甲氧苯硫基）-5-甲本基 ]-3, 5-二氧六氫吡畊（以之中間產物） 1-第三-丁基氧簾基-4- [2- (4-藏苯硫基）-5-甲苯基]-3, 5-二氧六氫毗畊之中間產物） 1- 第三-丁基氧擬基-4- [2_ (4_甲氧苯硫基）二氟 甲苯基]_3,5·二氧六氫吡啡（2g之中間產物） 2- (3-甲基六氫吡啡-1-基）苯基胺（3a之中間產物） 將氟硝基苯（7·1公克’ 50毫莫耳）溶解於含有三乙胺 (10公克，1〇〇毫莫耳）的DMF(100毫升）溶液中，並置於 氮氣中。在此溶液中加入2-甲基-六氫毗畊（5·5公克’ 55 毫莫耳）。將此反應加熱到80°C ’ 16小時。此反應可冷卻 到室溫，接著在真空中將溶劑減少到一半的體積。把乙酸 乙脂（200毫升）及冰水（250毫升）加入此溶液中，並用乙 醚（2 X 200毫升）萃取產物。利用氯化鈉使此液相達到飽 和，並且使用乙酸乙脂（2 X 200毫升）萃取。將有機相結 合，以濃鹽水及乾（MgS04)洗滌，過濾後在真空下將濾出液 濃縮。將產物（10.5公克）溶解在乙醇（250毫升）中。將鈀 炭催化劑（palladium on charcoal catalyst) (10% w/w，2.2 公 克）加入此溶液，並將此溶液置於Parr儀中以3 bar氫化3 小時。將產出溶液過濾，並在真空中使溶劑揮發，產生一 苯胺產物。產量（8.0公克，83%)。 1310765 以下的中間產物以類似物的型式製備·· 2-(3,5-二甲基六氫毗啡·1_基）苯基胺（3b之中間 產物） 本發明之化合物： 實施例1 la ’ 1- [2- (2~三氟甲苯硫基）苯基]六氫吡明: 在室溫下，將2_三氟甲苯基硫酚（i.75g，9.8毫莫耳 )小心地加入以1:1混合的四氫呋喃/二甲基甲酰胺（30毫升) 與氫化鈉（7.4毫莫耳，60%於礦物油中）溶液中（注意：會 有氫氣生成）。在氫氣生成結束後，攪拌此混合溶液30分 鐘。接下來，將4- ({4- [ 6- (2-氯苯基）-7? 5-環五二烯鐵 (Π)]六氫毗啡-1-基}羰氧甲基）苯氧甲基聚苯乙烯六氟磷 酸（3_5g, 2.45毫莫耳）加入此混合溶液中，並在55°C環境 下攪拌12小時。在冷卻至室溫後，將樹脂濾出，並以四氫 呋喃（2 X 50毫升），四氫呋喃/水（1:1) (2 X 50毫升）， Ν,Ν-二甲基甲酰胺（2 X 50毫升），水（2 X 5〇毫升）’甲 醇（3 X 50毫升），四氫呋喃（3 X 50毫升）沖洗，之後再以 甲醇及四氫呋喃沖洗（各50毫升，共5回）。最後，使用 二氯甲烷（3 X 50毫升）清洗樹脂，並且在真空中乾燥（25 °C , 12小時），產生一深橙色的樹脂。將此方式產生的樹脂 與0.5 Μ的1，10_二氮雜菲及3:1的啶/水混合溶液（2〇 毫升）置於可透光的反應試管。在可見光照射下旋轉攪拌 此懸浮液12小時。此樹脂被過濾，並且以甲醇（2 X 25毫 升），水（2 X 25毫升）與四氫呋喃（3 X 25毫升）清洗， 31 1310765 直到清洗溶液呈現無色（大約5回），且照射程序被重複直 到去複雜化（decomplexation)完成爲止（大約5回）。在去 複雜化完成之後，使用二氯甲烷（3 X 25毫升）清洗樹脂， 並且在真空中乾燥（25°C，12小時），以產生一淡棕色的樹 脂。將此方式產生的100毫克（77 μ莫耳）樹脂懸浮在1:1 混合的三氟乙酸及二氯甲烷（2毫升）溶液中，並且在室溫下 攪拌2小時。將樹脂濾出並且以甲醇（1 X 0.5毫升）及二氯 甲烷（1 X 0_5毫升）。在真空中將此濾出物收集起來並讓揮 發性溶劑蒸發。將此初產物以LC-MS再以及離子交換層析 法純化。LC/MS (m/z) 339 (MH+); RT = 2.39;純度（UV， ELSD): 92%, 100%;總產量：1 毫克（4%)。 以下的芳香基六氫吡畊及芳香基[1，4]氮平以類似的 型式製備： lb，1- [2- (4-溴苯硫基）苯基]六氫吡啡：LC/MS (m/z) 350 (MH+); RT = 2.46;純度（UV，ELSD): 75%，92%;產量: 2毫克（7%)。 lc，1- {2_ [4_ (甲硫基）苯硫基]苯基}六氫吡啡 :LC/MS(m/z) 317 (MH+); RT = 2.39;純度（UV，ELSD): 91 %， 100%;產量：2毫克（8%)。

Id，1-[2-(4-羥基苯硫基）苯基]六氫毗啡:LC/MS(m/z) 287 (1^11+);11丁=1.83;純度（11¥，丑1^〇):84%，100%;產量: 3 毫克（13%)。 le，1- [2_ (2，4_二甲基苯硫基）苯基]六氫吡畊： LC/MS(m/z) 299 (MH+); RT = 2.48;純度（UV，ELSD): 95%， 1310765 100%;產量：4 毫克（17%)。

If，1- [2- (3，5-二甲基苯硫基）苯基]六氫毗啡 :LC/MS(m/z) 299 (MH+); RT = 2.51;純度（UV，ELSD): 96%， 100%;產量：5 毫克（21%)。 lg，1- [2_ (2,6-二甲基苯硫基）苯基]六氫吡啡 :LC/MS(m/z) 299 (MH+); RT = 2.42;純度（UV，ELSD): 97%, 100%;產量：4 毫克（17%)。 lh，1- [2_ (2,5_二甲基苯硫基）苯基]六氫毗畊 :LC/MS(m/z) 299 (MH+); RT = 2.46;純度（UV，ELSD): 97%，100%;產量：1 毫克（4%)。 li，卜[2- (2-三氟甲基苯硫基）苯基]-[1，4]-氮平 :LC/MS (m/z) 353 (MH+); RT = 2.46;純度（UV，ELSD): 70%，96%;產量：1 毫克（4%)。 lj，1- [2- (3-甲基苯硫基）苯基]-[1, 4]-氮平 :LC/MS(m/z) 299 (MH+); RT = 2.44;純度（UV，ELSD): 76%，93%;產量：1 毫克（4%)。 lk，1- [2- (4- 丁苯氧基）苯基]六氫吡啡：LC/MS(m/z) 311 (MH+); RT = 2·77;純度（UV, ELSD): 91%, 100%;產 量：4毫克（17%)。 π > 1- [2- (4-甲氧苯氧基）苯基]六氫吡畊 :LC/MS(m/z) 285 (MH+); RT = 2.08;純度（UV，ELSD): 93°/。，100%;產量：4 毫克（18%)。 實施例2 2a，2- (4-甲苯硫基）苯基-1-六氫吡畊鹽酸 33 1310765 1-第三-丁基氧羰基-4- [2- (4·甲苯硫基）苯基]-3, 5-二氧-六氫毗啡（5.5公克，13毫莫耳）被溶解於乾燥 THF(5〇毫升），且置於氮氣中。加入四氫呋喃中的硼院四 氫呋喃複合物（5〇毫莫耳，1.0M)，並使此反應迴流十分鐘 。加入過量的乙酸乙脂來抑制過量的硼烷，並使此反應迴 流二十分鐘。在加入溶解於甲醇的氯化氫（50毫升，4M)之 前，此反應可允許冷卻到室溫並且迴流4.5小時。此反應 可允許冷卻到室溫並在真空中被濃縮。利用添加乙醚/甲醇 溶液將此化合物從膠質殘基結晶出來。此結晶固體被過濾 並以乙醚/甲醇（1:1)沖洗產生一白色結晶固體。產量（2.0 公克，47%) 4 NMR (D6_ DMSO) 2.35 (s，3H); 3.18 (br s， 8H); 6.68 (d, 2H); 7.02 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.3- 7.5 (m, 4H); MS (MH+) 285。 以下的化合物以類似的型式製備： 2b，1- [2- (4-氯苯硫基）苯基]六氫吡畊：LC/MS(m/z) 305.1 (\^+);11丁 = 2.46;純度（1；¥，£1^〇):71%，91°/。；產量 :0.096 公克，100%。 2c，1- [2_ (4_甲氧苯硫基）氯苯基]六氫吡畊 :LC/MS(m/z) 335,2 (MH+); RT = 2.38;純度（UV, ELSD): 98%，100%;產量：0.22 公克，62%。 2d，1- [2- (4_甲氧苯硫基）_4·甲苯基]六氫吡畊 :LC/MS(m/z) (MH+) 315.1; RT = 2.33;純度（UV，ELSD): 97%, 100%;產量：0.21 公克，56%。 2e，1- [2_ (4_甲氧苯硫基）_5·甲苯基]六氫吡啡 34 1310765 ：LC/MS(m/z) (MH+) 315.2; RT = 2.38; (UV, ELSD): 98%, 100%;產量：2.3 公克，58%。 2f，1- [2- (4-氟苯硫基）-5-甲苯基]六氫吡啡 :LC/MS(m/z) (MH+) 303.2; RT = 2.46; (UV): 98%;產量：2.1 公克，62%。 2g，1- [2_ (4-甲氧基苯硫基）-5-三氟甲苯基]六氫毗 啡：LC/MS(m/z) (MH+) 369; RT = 2.5; (UV，ELSD): 96%， 100%;產量：0.54 公克，31%。 實施例3 h，1- [2- (4-氯苯硫基）苯基]-3-甲基六氫毗啡 將2- (3-甲基六氫毗啡-1-基）苯基胺（0·96公克，5毫 莫耳）溶解於30毫升，含有硫酸（0.28毫升，5.2毫莫耳）的 水中，將此溶液冷卻到〇°C，並且加入亞硝酸鈉（0.36公 克，5.2毫莫耳）。本反應攪拌30分鐘後，加入醋酸鈉將 pH値調到7。接著逐滴加入重氮鹽溶液加到4-氯硫酚溶液 中，於銅懸浮（0.3 g，5 mmol) 2M NaOH (4 ml)中。加入後 ，將此混合反應加熱到60°C，30分鐘，接著冷卻到室溫並 且加入乙酸乙脂（10毫升）。將此反應混合物過濾，並分離 各層。利用乙酸乙脂（2 X 10毫升）將水層萃取出來。在真 空中，將混合的有機相乾燥（MgS04)，並使揮發性的溶劑 蒸發。將此初產物用矽膠以閃點管柱層析（flash chromatography)純化，並以96:3:1的乙酸乙脂/甲醇/氨析 出。最後將此無色油狀的純產物分離出來。產量（0.18公 克，11%) 4 NMR (CDC13, 500MHz) 1.12 (d, 3H); 2.6- 2.72 35 1310765 (br m, 2H); 3.0-3.15 (m, 5H); 6.9 (m, 2H); 7.08 (d, 1H); 7.15 (m，1H); 7.25- 7.35 (m，4H); MS (MH+) 319.1。 以下的化合物以類似的型式製備： 3b，1- [2- (4-氯苯硫基）苯基]-3, 5-二甲基六氫毗啡: LC/MS(m/z) (MH+) 333.1; RT = 2.29; (UV, ELSD): 83%, 100%;產量：0.54 公克，31%。 實施例4 4a ’ 4- [2- (4-甲基苯硫基）苯基]-3,6-二氫-2H-吡陡 將濃縮的液態鹽酸（10毫升）加入攪拌中的，含有卜 第三-丁氧基羰基-4- [2- (4-甲苯硫基）苯基]六氫吡啶-4-醇（0.84公克，2.1毫莫耳）的醋酸溶液（30毫升）中。此溶 液被煮沸並迴流整夜，接著冷卻到室溫，並在冰浴中攪拌 。加入水狀的氫氧化鈉溶液（9.1M，40毫升），並以乙酸乙 脂（2 X 40毫升）將不乾淨的溶液萃取出。在真空中，將混 合的有機相乾燥（MgS04)，並使揮發性的溶劑蒸發。此初物 質（0.48公克）在5(TC溶解在乙酸乙脂（3.2毫升）溶液，並 緩緩加入含有草酸（0.11公克）的酒精（3.2毫升）溶液。目標 化合物被收集如一白色草酸鹽。1HNMR(DMSO-d6)(57.3- 7.2 (m, 7H); 7.15 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 5.6 (d, 1H); 3.7 (d, 2H); 3.25(t，2H); 2.6 (m，2H); 2.3 (s，3H)。LC/MS(m/z) 282.2 (MH+); RT = 2.24;純度（UV, ELSD): 99%, 100%; 產量：0.31公克，40%。 以下的化合物以類似的型式製備： 4b，4_ [2- (4-甲氧苯硫基）苯基]-3,6-二氫-2H-毗啶 36 1310765 :LC/MS(m/z) 298 (MH+); RT = 2.00;純度（UV，ELSD): 97%, 100%;產量：0.28 公克（30%)。 實施例5 5a，4- [2- (4-甲基苯硫基）苯基]六氫毗Π定 在〇°C，氬氣中將甲基氯-氧-乙酸（1.37公克，11.25 毫莫耳）加入攪拌中的，含有1-第三-丁氧基羰基-4- [2- (4-甲苯硫基）苯基]六氫吡啶-4-醇（3.00公克，7.5毫莫耳）以 及4-(二甲氨）毗啶（1.65公克，13.5毫莫耳），於乾燥的 CH3CN (24毫升)及CHCL3 (12毫升)混合的溶液中。使此反 應混合物達到室溫，然後攪拌2小時。乙酸乙脂（140毫升 )被加入，並且以矽藻土（celite)過濾，移除部份鹽類。將有 機相以飽和的NaHC03 (140毫升），濃鹽水（140毫升）與乾 燥（MgS04)洗滌。在真空中，使溶劑蒸發，並將初物質乾燥 。再將此物質於氬氣中溶解於乾甲苯（toluen) (48毫升）。加 入 Bu3SnH (3.27 公克，11.25 毫莫耳）及 AIBN (0.31 公克， 1.88毫莫耳）。在90°C，氬氣中攪拌此溶液2.5小時。在 真空中，使溶劑蒸發，並將此初產物用矽膠以閃點管柱層 析（flash chromatography)純化（洗滌液：從 10:90 到 20:80 逐步梯度的乙酸乙脂：正己烷），以產生如乾淨油狀的4-(2_ (4-甲基苯硫基）苯基）-呱啶-1-羧酸第三-丁基酯（1.94 公克，67%)。在0°C將此油狀產物溶解於含有MeOH (9.2 毫升）及HC1的乙醚（2.0 Μ)。此反應混合物被加溫至室溫並 攪拌整夜。此目標化合物如鹽酸般被收集起來。Μ.ρ 229-231°C。計算所得之 C18H21NS.HC1 : C 67.58; Η 6·63; Ν 4.38 37 1310765 。實際所得之：C 67_33; Η 6_97; N 4.31。LC/MS (m/z) 284 (MH+); RT = 2·21;純度（UV，ELSD): 96%，100%;產量: 〇·26 公克，46% ° 抑制[3H]血清素攝取進入全鼠腦神經突觸體（synaptosome) 利用體外實驗，測量化合物抑制整個鼠腦神經突觸對 於[3H]血清素攝取的能力，來測試有關它們的5- HT再攝取 抑制的影響力。此分析方法由 Hyttel在 1978，60，13 所揭露。 以螢光光譜測定s- HT2C受器的功效 利用平面螢光譜圖像判讀儀（FLIPR)分析’測定此化合 物有關其對於5- HT2C受器在CHO細胞（Euroscreen)表現的 影響力。此分析是根據Molecular Devices Inc.所建的 FLIPR Calcium Assay Kit 以及由 Porter 等人在 British Journal of Pharmacology 1999，128, 13 揭露所修飾的方法進 行。 本發明較佳的化合物在以上的實驗展現對血清素再攝 取的抑制，1C5〇低於200nM。更佳的化合物在低於100nM 呈現抑制作用’最佳的低於50nM。尤其感興趣的化合物在 {氏於10 nM對血清素再攝取具有抑制作用。 38

Claims (1)

1310765 拾、申請專利範圍 1. 一種用於治療包括憂鬱、包含一般焦慮症與恐慌症的焦 慮症以及強迫症的情感性疾病的醫藥組合物，其含有治療 上有效量的通式I所表示之化合物，

其中 Y是N ; X表示S ; m是1或2 ; p 是 0、1、2 ; q 是 0、1 ; s 是 0、1、2 ; 各R1係獨立地選自由CV4-烷基所表示的群組； 各R2係獨立地選自由鹵素、Cm-烷基、鹵-Cm-烷基所 表示的群組； 各R3係獨立地選自由鹵素、CN4-烷基、C,.6-烷氧基、 c,.4-硫基、羥基、鹵-Cy烷基所表示的群組； 或其醫藥上可接受的酸加成鹽 及至少一種醫藥上可接受的載體或稀釋液。 2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中p爲0或1。 3. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R1爲CN4-烷 39 1310765 基。 4. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中m是1。 5. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中q是0。 6. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R2爲三氟甲 基或C,.4••烷基。 7. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中s是1或2。 8. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R3係選自由 鹵素、-烷氧基、C,.4-硫基、（^.4-烷基、羥基或三氟甲 基所表示的群組。 9. 如申請專利範圍第1項之組合物，該化合物爲 1-[2-(2·三氟甲苯硫基）苯基]六氫吡畊， 1-[2-(4-溴苯硫基）苯基]六氫吡啡， 1_{2-[4·(甲硫基）苯硫基]苯基}六氫毗啡， 1-[2_(4-羥苯硫基）苯基]六氫吡啡， 1-[2-(2,4-雙甲苯硫基）苯基]六氫毗畊， 1-[2_(3,5-雙甲苯硫基）苯基]六氫毗畊， 1_[2_(2,6-雙甲苯硫基）苯基]六氫毗畊， 1-[2_(2,5-雙甲苯硫基）苯基]六氫毗畊， 1-[2-(2-三氟甲苯硫基）苯基][1, 4]氮平（diazepane)， 1- [2-(3-甲苯硫基）苯基]-[1，4]氮平， 2- (心甲苯硫基）苯基-1-六氫吡畊， 1-[2_(4-氯苯硫基）苯基]六氫吡畊， 1-[2_(4-甲氧苯硫基）-4-氯苯基]六氫吡畊， 1-[2-(4-甲氧苯硫基）-4-甲苯基]六氫吡啡， 1310765 l-[2-(4-甲氧苯硫基）-5-甲苯基]六氫毗啡， 1-[2-(4-氟苯硫基）-5-甲苯基]六氫吡啡， 1-[2-(4-甲氧苯硫基）-5-三氟甲苯基]六氫吡畊， 1-[2-(4-氯苯硫基）苯基]_3_甲基六氫毗啡， 1-[2-(4-氯苯硫基）苯基]-3,5-雙甲基六氫毗啡， 硫 或其醫藥上可接受的酸加成鹽。 10. —化合物，其係選自 1-[2-(2-三氟甲苯硫基）苯基]六氫吡啩， 1-[2-(4-溴苯硫基）苯基]六氫吡啡， 1-{2-[4-(甲硫基）苯硫基]苯基}六氫吡畊， 1-[2-(4-羥苯硫基）苯基]六氫吡啡， 1-[2-(2,4-雙甲苯硫基）苯基]六氫吡啡， 1-[2_(3,5-雙甲苯硫基）苯基]六氫吡啡， 1-[2-(2,6-雙甲苯硫基）苯基]六氫吡啡， 1-[2-(2,5-雙甲苯硫基）苯基]六氫吡啡， 1-[2-(2-三氟甲苯硫基）苯基][1，4]氮平（diazepane)， 1- [2-(3-甲苯硫基）苯基]-[1,4]氮平， 2- (4-甲苯硫基）苯基-1-六氫吡畊， 1-[2-(4-氯苯硫基）苯基]六氫毗畊， 1-[2-(4-甲氧苯硫基）-4-氯苯基]六氫〇比畊， 1-[2-(4-甲氧苯硫基）-4-甲苯基]六氫吡畊， 1-[2-(4-甲氧苯硫基）-5-甲苯基]六氫毗畊， 1-[2-(4-氟苯硫基）-5-甲苯基]六氫吡啡， 41 1310765 l-[2-(4-甲氧苯硫基）-5-三氟甲苯基]六氫吡啡， 1-[2-(4-氯苯硫基）苯基]_3_甲基六氫吡啡， 1-[2-(4-氯苯硫基）苯基]-3,5-雙甲基六氫毗啡， 或其醫藥上可接受的酸加成鹽。 拾壹、圖式 並

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