TWI293254B

TWI293254B - The use of selective dopamine d4 receptor agonists for treating sexual dysfunction

Info

Publication number: TWI293254B
Application number: TW090128952A
Authority: TW
Inventors: D Brioni Jorge; Kolasa Teodozyj; C Hsieh Gin; L Donnelly-Roberts Diane
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-22
Publication date: 2008-02-11
Also published as: DE60127712T2; BR0110450A; DE60127712D1; CN1531434A; HUP0402358A3; HK1059884A1; WO2002041894A2; UY27031A1; KR20030051857A; CA2429383A1; IL155094A0; EP1345608A2; CZ20031458A3; AR035600A1; JP2004534725A; EP1345608B1; NO20032304L; HUP0402358A2; PE20020557A1; NO20032304D0

Description

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:本發明有關選擇性多巴胺〇4受體促效孩選禮Μ夕m η、η 逐及有關含組合物 4㈣促效劑而用以治療性官能障礙之贫明ΐ京，莖遲緩及勃起係由陰莖小體海綿體平滑崎張度加以 =。_該肌肉緊張受複雜之生化事件控制，其又與末梢及中 ^經系統之程度有關。交感神經、較感神經及軀體神婉下尿道之神經支配整體部分之神經解剖海綿體緊張。 ^ 、^里勃起為可藉中樞神經系統（CNS)路徑起始之海綿體平 ^肌鬆弛之結果。該等路徑活化末梢神經而神經支配^莖導致釋出—氧化氮_。NO擴散調節引起陰莖勃起之^ 體平滑肌舒緩。臨床前證據顯示多巴胺（DA)在哺乳類陰莖勃起中扮演重要角色。性刺激可藉由感官（性慾）資訊起始達到哺乳類^大腦皮質。該大腦皮質與邊緣結構如扁桃體以及中腦結構如腦導管間灰白質（PGA)及丘腦下部有延伸關聯。於丘腦下部中兩個重要核心為中間、視前葉區域(MPOA)及副心室核（PVN) 。該MPOA及PVN核心在性行為中扮演重要角色，因該等區域之兩側損害完全消除男性性行為之故。神經支配該ργΝ及 MPOA核之不確定（incert0)_腦丘下部多巴胺激導路徑已與da 试劑之早期勃起效果有關。全身性投與DA受體促效劑如阿朴嗎啡（5, 6, 6a，7·四氫-6-甲基-4H-二苯并[de5 g]喹啉-1〇, 11-二 -4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1293254 ^ • · A7 B7 五、發明説明（2 ) 醇）、奎朴羅（quinpirole)及(-)3- (3-羥基苯基）-N-丙基哌啶（3- PPP) 於大鼠中促進陰莖勃起’為受鹵基· p定醇（haloperidol)阻斷之效果，一種中樞DA拮抗劑。由於勃起效果無法藉多哌啶酮 (domperidone)(—種末梢DA#抗劑）阻斷，因此相信DA促效劑之早期勃起效果在中心受調節（Andersson K及Wagner G.陰莖勃起之生理學，生理學回顧（1995)75: 191-236 ; deGroat W及Booth A，中樞控制陰莖勃起：於泌尿生殖系統之中樞控制，卷3， (Maggi C編輯）(1993)第 467-524頁，Hardwood學院出版社，Chur，瑞士；及 Moreland RB，Nakane Μ, Hsieh G 及 Brioni JD，男性勃起官能障礙之藥理治療之展望，Curr Opinion CPNS Invest Drugs (2000) 2:283-302) 〇臨床數據亦顯示CNS中DA系統在調節男性性行為中扮演重要角色如由帕金森氏症病患中L-多巴之性刺激效果及由阿朴嗎啡於人類中之早期勃起效果可見（Morales A，Geaton J， Johnson B及Admas Μ，口服及局部治療勃起官能障礙：現況及未來，於北美泌尿臨床（1995)卷22，第879- 886頁；卩&(111^ Nathan H，Auerbach S，Lewis R，Lewand Μ及 Perdok R，阿朴嗎口非 SL對安慰劑於男性勃起官能障礙(MED)之效果及安全性，泌尿學（1999) 161-214(摘要 821);及 Dula E，Keating W5 Siami P， Edmonda A, 〇’ Neil J，於勃起官能障礙之男性中以舌下投與阿朴嗎啡對安慰劑之固定劑量及劑量最適療程之效果及安全性，泌尿學（2000) 56: 130- 135)。 DA受體屬於藉偶合至細胞内GTP-結合蛋白質而通過細胞膜發出訊號之蛋白質受體超族群。已鑑定數種G蛋白質（包含 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1293254 * · A7 B7 五、發明説明（3 )

Gs、Gq及Gi)，其可引起特異之細胞内事件（Milligan G及Rees S，嵌合體G蛋白質：其於藥物發現之潛力利用，藥理科學趨勢 (1999)20: 118- 124)。有5種已知DA受體其分為兩類·· Dr類及Dr類。該D!-類受體包含〇丨及D5。D2-類受體包含D2、D3及D4 (Missale C5 Robinson S5 Jaber M及Caron Μ，多巴胺受體：由結構自功能，生理學回顧（1998)78: 189-225)。該Dr類家族受體亞型經Gs偶合且可活化腺甞酸酯環酶。該Dr類家族受體亞型經偶合且其增加細胞内鈣量及抑制腺茹酸酯環酶。該Dr類家族成員為可活化腺甞酸酯環酶之Gs-偶合之受體。經mRNA表現及免疫組織化學研究兩者，D!受體為CNS中最豐富且最廣泛分布之DA受體（Vallone D5 Picetti R及Boireli E，多巴胺受體結構及功能，神經科學生物行為回顧（2000) 24: 125- 132)。於紋狀體、核伏狀體及嗅結節以及邊緣系統中發現丘腦下部及丘腦。該D]受體表現已報導於心臟及腎臟中，及儘管該等末梢D]受體仍不清楚，但其在控制血液動力變數所扮演之角色已經證實。該D5受體雖然比D!受體具有對 DA之更高親和性，但其極少分布於CNS中而無在CNS外部無表現之證據。

Dr類家族成員為可抑制腺甞酸酯環酶及增加細胞内鈣量之Q偶合之受體。D2受體為最豐富之Dr類受體且位於腦部區域如紋狀體及黑質且於末梢區域如心臟、垂體腺及腎臟。 D3受體大量見於腹面紋狀體/核伏狀體區域、嗅結節、樹枝狀腦迴及紋狀皮層中之以明顯集團分布之卡勒哈氏島中 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1293254 A7 B7 五、發明説明（ (Suzuki M5 Hurd Y，Sokoloff P，Schwartz J及 Sedwall G，D3 多巴胺受體 mRNA於人類腦中廣泛表現，Brain Res (1998) 779: 58- 74)。 D4受體表現以藉就地RNA雜化及免疫組織學研究而見於文獻。近來，研究顯示D4在腦丘下部之entorhinal皮質、側中隔核、海馬及内部視前葉區域表現最高（Primus R，Thurkauf A， Xu J5 Yevich E，Mcinemey S，Shaw K，Tallman J及 Gallagher D，於大鼠及人類腦中藉使用新穎d4受體-選擇性配位體[3h]ngd 94-1之多巴胺D4結合位置之分布及特徵化，J Pharmacol Exp Ther (1997) 282: 1020-1027)。D4分布與D2於腦中分布不同，因D2 受體於紋狀體區域最豐富。D4受體於腦丘下部之MPOA中之表現對加速陰莖勃起具重要性，鑒於腦丘下部於皮質及脊柱路徑間整合區域扮演之角色。D4受體於其他CNS區域、丘腦、丘腦下及脊柱中之參與作用未被排除。兩種化合物·· N-{[4-(2-氰苯基）-1-哌畊基]甲基}_3_甲基苯甲醯胺及5-氟_ 2- { [ 4- (2-吡啶基）-1-哌畊基]甲基} - 1H- W哚近來已描述為選擇性多巴胺D4受體促效劑（Glase SA，Akunne H，Georgic L，Hellner T5 MacKenzie R，Manley P，Pugsley T及 Wise L，醫藥化學期刊（1997) 40: 1771-1772 ;及 Zom SH，Jackson E， Johnson C，Lewis J5 Fliri A, Soc Neurosci Abstr 23:685 (1997))。然而，對D4選擇性促效劑之化合物並未鑑定特定之治療利用性。本發明鑑定出為D4促效劑之可用以治療哺乳類性官能幛礙之治療用途。更詳言之，為選擇性多巴胺D4受體促效劑之化合物可用以治療性官能障礙包含（但不限於）男性勃起官能障礙（MED)。多巴胺受體已知可調節數種其他生理反應如嘔 75003-960627.doc - 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1293254

==液動力效果…卜選擇性D4促效劑轉選擇性促效劑具有之優點為選擇灿促效劑可減少哺乳類之唱吐及/或血液動力效果。發明概述主要具體例中，本發明有關-種治療性官能障礙之方法，包括投與治療有效量之多巴胺^受體促效劑或其醫藥可接，性鹽或其前藥，其中該化合物不為阿朴嗎啡（5从7_四虱-6-甲基-4H-二苯并[de，g]膣啉-l〇5ll_二醇）。、本發明另-具體例係有關一種治療男性性官能障礙之方法、，該性官能障礙包含（但不限於）勃起官能障礙及早洩，該万法包括投與治療有效量之多巴胺α受體促效劑或其醫藥可接受性鹽或其前藥。. 本發月另具體例係有關一種治療女性性官能障礙之方法，該性官能障礙包含（但*限於）女性性高潮缺乏、陰蒂勃 2不全、陰道充血、性感不快及陰道痙攣，該方法包括投與治療有效量之多巴胺A受體促效劑或其醫藥可接受性鹽或其前藥。發明詳細說明本文所有參考文獻均併於本文供參考。王要具體例中，本發明有關一種治療性官能障礙之方法，包括投與治療有效量之多巴胺D4受體促效劑或其醫藥可接 ^性鹽或其前藥，其中該化合物不為阿朴嗎啡（5, 6, 6a，7-四虱4甲基-4H-二苯并[de5g]璧啉_ 10, n_二醇)。本發明有關一種治療男性性官能障礙之方法，該性官能障礙包含（但不 A 齡(21GX297公釐） 1293254

T万、）勃起I能障礙及早洩，該方法包括投與治療有效量之多巴胺A受體促效劑或其醫藥可接受性鹽或其前藥。本發明有關種冶療女性性官能障礙之方法，該性官能障礙包含（但不限於）女性性高潮缺乏、陰蒂勃起不全、陰道充血、性感不快及陰道痙攣，該方法包括投與治療有效量之多巴胺受體促效劑或其醫藥可接受性鹽或其前藥。另一具體例中，本發明有關一種治療性官能障礙之方法， 2括投與治療有效量之多巴胺^受體促效劑或其醫藥可接受性鹽或其前藥。本發明有關一種治療男性性官能障礙之万法，該性官能障礙包含（但不限於）勃起官能障礙及早洩，，方法包括投與治療有效量之多巴料受體促效劑或其醫藥可接受性鹽或其前藥。本發明又有關一種治療女性性官能障礙，方法，該性官能障礙包含（但不限於）女性性高潮缺乏陰蒂勃起不全、陰道充血、性感不快及陰道痙攣，該方法包括投與治療有效量之多巴胺D4受體促效劑或其醫藥可接受性鹽或其前藥。、本發明較佳具體例係有關一種治療男性勃起官能障礙之万法，菘万法包括投與治療有效量之多巴胺d4受體促效劑或其醫藥可接受性鹽或其前藥。. —需了解本發明範目内，選擇性乡巴胺03受體促效劑或其醫藥可接受性鹽或前藥亦可用以治療性官能障礙。本發明另一具體例係有關一種治療男性性官能障礙之方法，該方法包括投與治療有效量之Ν_{[4·(2-氰苯基卜^哌喷基]甲基卜3-甲基苯甲醯胺或其醫藥可接受性鹽或其前藥。 75003-960627.doc _ 9 · 本紙張尺度適用中國國家標準(C]SJS) Α4規格(210X297公潑) 一 " 1293254 • * A7

7 、、本發明另-具體例係有關一種治療女性性官能障礙之方法，孩万法包括投與治療有效量之乂{[4♦氯苯基十井基] 甲基卜3-甲基苯甲醯胺或其醫藥可接受性鹽或其前藥。本發明另-具體㈣—種治療録勃起f能障礙之万法，孩方法包括投與治療有效量之叫吵氨苯舒ι十井基]甲基卜3_甲基苯甲醯胺或其醫藥可接受性鹽或其前藥。本發明另-具體例係有關—種治療男性性官能障礙之方 1，該方法包括投與治療有效量之5_氟列4似咬基畊基]甲基}-1沁吲哚或其醫藥可接受性鹽或其前藥。、本發明另一具體例係有關一種治療女性性官能障礙之方法泛方法包括投與治療有效量之5_氟列4分比咬基)]_哌口井基]甲基}]印<嗓或其醫藥可接受性鹽或其前藥。、本發明另-具體例係有關—種治療男性勃起官能障礙之方法泫方法包括投與治療有效量之&氟啶基）_ ι 味味基]甲基卜1Η斗朵或其醫藥可接受性鹽或其前藥。本發明另一具體例中’該選擇性多巴胺D4受體促效劑為具有下列作用之化合物：a)對多巴胺A受體之&值之選擇性至少為對多巴胺D2受體之&之3倍；b)在本文所述之乡巴胺〇4受體之貫能藥理模型任_種中可作為促效劑。本發明另一具體例中，該選擇性多巴胺D4受體促效劑為具有下列作用之化合物：a)對多巴胺认受體之&值之選擇性至 ^為對多巴胺D2受體之以25倍；b)在本文所述之乡巴胺D4 又to足έ能藥理模型任一種中可作為促效劑。本發明另一具體例中，該選擇性多巴胺d4受體促效劑為具 75003-96Q627.doc ---______ _ _ 10 · 本紙張尺度適财關轉％CNS)鐵格(ϋ7公董）----- 1293254 A7

有下列作用之化合物：a)#々丨、么料夕、η / )對夕巴胺〇4受體之Ki值之選擇性至少為對多巴胺d2受體之κ 受體之官能藥理模_ —種中倍；W在本文所述之多巴胺D4 種中可作為促效劑。本發明另一具體例中，有下列作用之化合物：_^擇性多巴胺D4受體促效劑為具少為對多巴贱受體之^^胺A受體之Ki值之選擇性至受體之官能藥理”+ 在本文所述之多巴胺D4 種中可作為促效劑。 =:另一具體例中，該選擇性多巴胺D4受體促 t::用之化合物:a)對多巴_豊之Ki值之選擇性至 2對夕巴胺D2受體之Ki之·倍；触本文所述之多文體q«理模餘—種中可作域效劑。方^ ^具例中，該選擇性多巴胺D4受體促效劑為具有^ :用之化合物：鱗多巴胺Μ體之Kl值之選擇性至 ^對夕巴胺D2受體之&之細倍；b)在本文所述之多巴受理模型任―㈣可作為促效劑。务月另、Uj中’該選擇性多巴胺A受體促效劑為具 ^ #Μ用义化。物· &)對多巴胺D4受體之Ki值之選擇性至 2對多巴贱受體之Ki之轉；b)在本文所述之多巴 ⑼^能藥㈣㈣—種中可作為促效劑。本叙月另具例中，孩選擇性多巴胺D4受體促效劑為具下列作用（化u物.a)對多巴胺〇4受體之Ki值之選擇性至少^多巴胺D2受體之…㈣倍；b)在本文所述之多巴_ 受骨豆之賞能藥理模型任-種中可作為促效劑。教月另纟把例係有關一種治療哺乳類性官能障礙之

本紙張尺度適财®國豕標準(CNS) A4規格(g 297公釐） 1293254

五、發明説明（ G胺二需此治療之哺乳類投與治療有效量之選擇性效劑不引起明_吐又性鹽或前藥，其中該促法本=:需―:!例係有關一種治療男性性官能一巴胺Da〜療之哺乳類投與治療有效量之選擇性多 ==或其醫藥可接受性鹽或前藥，其中該促效法本IS::具體例係有關一種治療女性性官能障礙之方巴胺D與触：此々療《哺乳類投與治療有效量之選擇性多 ^不引起明顯嘔吐。古、本 a t例係有關一種治療男性勃起官能障礙之括對而此/口療之哺乳類投與治療有效量之選擇性受體促效劑或其醫藥可接受性鹽或前藥，其二效W不引起明顯嘔吐。 _ I月另*體例係有關一種用以治療性官能障礙之醫，、W樂可接受性鹽或前藥及醫藥可接受性載體。本叙明另一具體例係有關一種用以治療男性性官能障礙，醫藥組合物，包括治療有效量之選擇性多巴胺啦體促效劑或其醫討接受性鹽或《及醫討接受性載體。、明另一具體例係有關一種用以治療女性性官能障礙木組合物，包括治療有效量之選擇性多巴胺仏受體促效劑或其醫藥可接受性鹽或前藥及醫藥可接受性載體。 1293254 • . A7 B7 五、發明説明（10 ) 本發明另一具體例係有關一種用以治療男性勃起官能障礙之醫藥組合物，包括治療有效量之選擇性多巴胺D4受體促效劑或其醫藥可接受性鹽或前藥及醫藥可接受性載體。本文所用之“選擇性”代表與多巴胺促效劑對D4受體與對 D2受體比較之選擇性。㈠阿朴嗎啡已知為多巴胺促效劑（Altar, C等人，Mol Pharmacol (1988) 33 ⑹ 690-695 ; Moellar，HG等人，Psychopharmacology (Berlin) (1987) 91 (1) 50-55 ;及 Fray，PJ 等人，Psychopharmacology (Berlin) (1980) 69 (3) 253-259)，其對多巴胺 D4受體 Kf 4 nM對多巴胺E>2受體KfO· 7-24 nM而顯示對多巴胺D4受體並無選擇性 (Vallone D等人，神經科學及生物行為回顧(2000) 24, 125-132)。多巴胺類促效劑如阿朴嗎啡缺乏選擇性有助於解釋與該等藥劑有關之副作用如嘔吐及暈厥。使用選擇性D4促效劑代表對治療CNS調節之障礙之明顯優點，因為選擇性D4促效劑促進陰莖勃起而不引起副作用如嘔吐及暈厥。本文所用之 “明顯嘔吐，，代表臨床人口中嘔吐反應為20%或以上。較好，臨床人口之p區吐反應小於10%。更好臨床人口之呕吐反應小於5% 〇 • 多巴胺D2及多巴胺D4結合分析表1說明之用以測定結合親和性(κ〇之多巴胺〇2及d4結合分析係依據本技藝已知之標準程序進行且概述於本文。示於表1之結合數據由法國Cerep，86600 Celle L’ Evescault進行。簡言之’在多巴胺〇2及1)4受體之受體結合分析係於表現重組人類亞型之細胞株所得之細胞膜中進行。對D2受體分析而 -13- 本紙張尺度適财_家標準(CNS) Μ規格(21()><297公董） 1293254 、 . . A7 B7 五、發明説明（u) 言，轉染之A9L細胞之細胞膜以[3H]-史拜酮（spiperone)(0· 3 nM) 培育60分鐘，使用（+)- 丁克嗎(butaclamol)(10 μΜ)以定義非特異結合（Grandy等人，Proc Natl Acad Sci USA (1989) 86: 9762-9766)。對 D4受體分析而言，轉染之CHO細胞之細胞膜以[3H]-史拜酮 (spiperone)(0.5 nM)培育 60分鐘，使用（+)- 丁克嗎（butaclamol)(10 μΜ)以定義非特異結合（Van Tol等人，Nature (1992) 358: 149-152) 。特異結合定義為總結合與非特異結合之差。使用Cheng-Prusoff程式測定Ki值並列於表1 〇支巴胺D9及D4受體之結合數攄表1數據證明N-{ [4-(2-氰苯基）·1-哌嗜基]甲基卜3-甲基苯甲醯胺及5-氟-2-{[4-(2-吡啶基）-1-哌畊基]甲基}-1Η-啕哚對多巴胺D4受體之選擇性比多巴胺！)2受體大100倍以上。表1 化合物 Ki (nM) d2 d4 阿朴嗎啡 32 1.5 N-{[4-(2-氰苯基)小哌畊基1甲基甲基苯甲醯胺 >1000 10 5_氟-2][4_(2-吡啶基VI-旅畊基]甲基}-1Η-吲哚 >1000 2.6 心{[4-(2-氰苯基）_1_哌啩基]甲基卜3_甲基苯甲醯胺對多巴胺D4受體Ki=8.7 nM而對多巴胺D2受體Ki=3740 nM顯示對多巴胺D4選擇性> 400倍（Glase，SA等人，醫藥化學期刊（1997) 40, 1771· 1772 ;及 Chicv C等人，Mol Pharmacol (1994) 45，51-60)。 5-氟-2- { [4-(2-吡啶基）-μ哌畊基]甲基} _ 1Η-喇哚對多巴胺D4受體Kf=6.0 nM與對多巴胺〇2受體相較顯示對多巴胺〇4選 -14- 75003-960627.doc 本紙張尺度適用中國國家標準⑴&印A4規格(21〇 χ 297公釐) 1293254 . ‘ A7 ______B7__ 五、發明説明（） 12 擇性 > 1〇〇倍（Z〇m SH等人，Soc Neurosci Abstr 23:685 (1997))。本文所用“促效劑，，代表與受體相互反應及引出可觀察之生化反應之化學實質。該反應相對於已知促效劑標準測量。例如’多巴胺D4受體促效劑代表與多巴胺〇4受體相互反應及引出可觀察之生化反應之化學實質。該反應相對於全促效劑如多巴胺或奎朴羅所測量。多巴胺受體促效作用之測定可藉下述三種分析之任一種建立。在下述三種分析任一種中，與多巴胺或奎朴羅作為 100%促效標準相較，在多巴胺d4受體顯示最小25%促效作用之化合物可視為本發明範圍内之促效劑。促效作用值係以至少二次獨立觀察之平均值。較好，意欲在本發明範圍内之 D4促效劑與多巴胺及奎朴羅標準相較將顯示4〇%或以上之促效作用。體促效作用之官能性藥理楛刮 L_L 胸#分析多巴胺D4受體於以人類多巴胺d4受體轉染之CHO pro- 5細胞中之促效活化作用將刺激絲狀分裂。該反應藉測量[3H]胸嘗之細胞攝取及比較對全促效劑如奎朴羅（定義為1〇〇%)之反應而測定。N-{[4-(2-氰苯基）-1-哌喷基]甲基卜3_甲基苯甲醯胺顯示於[3h]胸甞攝取分析衍生出反應，與驼5()為17 _之奎朴羅相較衍生出80%反應（Glase，SA等人，醫藥化學期刊（丨997) 40, 1771-1772 ;及 Chio, C等人，Mol Pharmacol (1994) 45, 51-60)。以人類〇4受體轉染之CHO pro- 5細胞舖於含青黴素（1〇〇 u/ 毫升）及鏈黴素（1〇〇克/毫升）之10%胎牛血清之ΜΕΜ- α之96洞 75003-960627.doc - 15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

裝 f 1293254 . * A7 ___B7_._ 五、發明説明（η ) 盤中。48小時後，細胞為藉洗滌及維持於不含血清之培養基中而去除之血清。24小時後，添加載劑、標準品或測試化合物。18小時後，添加[3H]胸苷（5 μα/洞）歷時2小時，接著添加胰蛋白酶（100微升〇· 25°/。）歷時1小時，及使用Brandel或其他96-洞細胞收取機藉過濾終止分析。濾液使用LKB-盤計數系統或其他盤計數系統計算其放射活性。對各測試化合物測定10 點劑量-反應曲線，及自所得曲線計算50%刺激作用所需之藥物濃度（EC5G)。藉比較各測試化合物之最大效果相對於以各試驗中奎朴羅最大有效濃度所得之效果而評估固有促效活性。 2. cAMP分析該cAMP分析為決定多巴胺D4功能活性之功能分析，其涉及測量於表現人類D4受體之CHO細胞中forskolin-刺激之cAMP 累積作用。促效劑抑制forskolin-刺激之cAMP累積作用。5-氟-2- { [4-(2-吡啶基）-1-哌哄基]甲基} - 1H-吲哚顯示可抑制 forskolin-刺激之 cAMP 累積作用，EC50= 5· 8 nM (Zorn SH等人， Soc Neurosci Abstr 23: 685 (1997))。用以測量抑制forskolin-刺激之cAMP累積作用之cAMP分析述於 Gazi等 X，Arch Pharmapol· 361 (2000) 555-564。細胞於 24」洞盤中生長至融合及以1毫升Hepes-緩衝之鹽溶液洗滌。細胞接著以 6 μ(Ζϋ/ 毫升[2-3H]腺嗓呤（23 Ci/ 毫莫耳；Anawa Trading， Wangen，瑞士）在37°C於0. 5毫升相同緩衝液中標記2小時。其接著以1 ^:升補充有ImM異丁基甲基黃嘌呤之緩衝溶液洗;:條2 次。細胞在forskolin存在或不存在下在37°C培育於1毫升相同 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1293254 A7 B7 五、發明説明（14) 溶液中。15分鐘後’移除培養基及再置於1毫升含cAMP及 ATP(均0.1 nM)之5%三氟乙酸溶液中。在4°C歷時30分鐘後，三氟乙酸萃取液直接在Dowex AG-50W-X4及氧化鋁管拄上依序進行層析。以[3H]cAMP/([3H]cAMP+[3H]ATP)之比例而計算 cAMP形成。 3.螢光成像盤讀取機（FLIPR)分析該FLIPR分析為可在表現人類D4受體且以Gq()5蛋白質嵌合體共轉染肢HEK293細胞中進行。G_蛋白質嵌合體之表現^使〇4 受體活化後之細胞内鈣變化。藉由將穩定轉染*^DrSEK293 日舍）° 細胞舖於96洞盤各洞中。細胞培育直至達融合（約48小’。自盤移開培養基及添加含螢光鈣偵測染料Flou-4A # $ & 細胞在室溫培育1小時。細胞接著以磷酸鹽緩衝之令^ # 滌3次及添加150微升PBS。欲測試化合物於96-洞盤τ ^ Μ微扑化含細胞之盤置於螢光盤讀取機(FLIPR)及藉同時添加. k 丨耆螢光合物溶液至所有洞中而開始反應。以1秒間隔取樣測訊號共60秒。衍生自10 μΜ多巴胺之訊號使用作為1〇0°° ν 合物劑量·反應曲線公稱化而測定相對於多巴胺之# #其比。分析劑量反應曲線以決定EC5G (nM)。队{[4-(2-氣f > 1-哌畊基]甲基}-3-甲基苯甲醯胺及5-氟-2-{[4-(2_邮 1- 哌畊基]甲基} - 1H-啕哚之數據示於表A。表A之數膠\ ，免5-氟一 N-{ [4· (2-氰苯基）-i-哌p井基]甲基卜3-甲基苯甲婊脒 2- {[4-(2-吡啶基）-1_哌畊基]甲基1H-啕哚為促效劑。

75003-960627.doc - 17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CIsjS) A4規格(210 X 297公釐） 1293254 A7 B7 五、發明説明（

表A η ec5〇 (nM) 最大反應 N-{ [4-(2-氰苯基)小哌畊基]甲基卜3-曱基苯甲醯胺 12 5.6 68% 5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)小哌畊基]甲基}-1Η-吲哚 4 32 46% 大鼠陰莖勃起模型使用威斯達鼠作為體内研究陰莖勃起之主要動物模型。所有實驗於具有紅光之擴散照射測試室中在9·Ό0 AM至3:00 PM 間進行。大鼠與以稱重及開始實驗前適應該測試室60分鐘。皮下藥物注射後大鼠置於個別透明蘢（20x30x30公分）中。藥物投藥後60分鐘期間内直接觀察並記錄陰莖勃起數量。記錄展現一次或以上勃起之動物數並以發生百分比示於表2-4。大鼠中阿朴嗎啡謗發之陰莖勃起 (L)-抗壞血酸之食鹽水（1毫克/毫升）使用作為載劑。每劑量使用32隻動物。表2數據顯示阿朴嗎啡在劑量0. 01微莫耳/ 公斤至0.3微莫耳/公斤謗發明顯之陰莖勃起促進作用。或然率或有意義量以P對載劑加以表示。“P”為統計學測試之或然率或有意義量。表2 劑量微莫耳/公斤發生率（％) Ρ 載劑 22 0. 003 28 0.01 56 <0.01 0.03 69 <0.001 0.1 92 <0.001 0.3 66 <0.001 1.0 25 75003-960627.doc - 18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1293254

甲基蒎甲醯胺於士I 土誘發陰莕勃杂 b(l)-抗壞血酸之食鹽水（1毫克/毫升）使用作為載劑。每劑 y使用14隻大藏。在導致大鼠陰莖勃起發生率之劑量微莫耳/公斤之阿朴嗎啡作為陽性對照組。表3數據證明沁 { [4 (2氯苯基）_ μ味畊基]甲基卜3_甲基苯甲醯胺在微莫耳/么斤至1. 0微莫耳/公斤間之劑量於大鼠中謗發明顯之陰莖勃起。或然率或有意義量以ρ對載劑加以表示。阿朴嗎啡OKI) 86 <0. 001 ~' 0.03 42 0.1 71 <0.01 —^' 0.3 79 <0.01 ~ 1.0 68 <0.05 比淀基哌畊基1曱基！-1Η-吲哚於大鼠中$ 發陰莖勃刼 (L)-抗壞血酸之食鹽水（1毫克/毫升）使用作為載劑。每劑 I使用10隻大鼠。在導致大鼠陰莖勃起9〇%發生率之劑量〇. j 微莫耳/公斤之阿朴嗎啡作4陽性對照組。表4數據證明5-氟-2-{[4-(2-吡啶基）-μ哌畊基]甲基哚在1〇微莫耳/ 公斤至3. 0微莫耳/公斤間之劑量於大鼠中謗發明顯之陰莖勃起。或然率或有意義量以ρ對載劑加以表示。 -19- 75003-960627.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1293254

。雄性費兹白鼬（體重1(Μ·5公斤）實驗前禁食隔夜。動物個於觀察€中接著皮下投與藥物及在注射後90分鐘内觀奈藥物诱發〈噁心及嘔吐。噁心之特徵為拍擊、張嘴、後退、埋頭及強烈異常修飾行為"g吐—般藉該等行為漸進且特被為胸部異常收縮，其與唱吐或反胃有關。記錄謗發至呕吐之白鼬數目並以發生率（％)表現於表孓7。太鼠中阿朴嗎啡謙發之嘔吐使用食鹽水作為載劑。每劑量使用6至12隻動物。表5數據證明所有劑量中阿朴嗎啡謗發嘔吐。或然率或有意義量以p 對載劑加以表示。劑量微莫耳/公斤發生率（％) Ρ 載劑 ' 0 0· 1 32 <0.05 0.3 82 <0.001 1.0 48 <0.01 3.0 32 <0.05 10.0 32 <0.05 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A#規格(21〇χ 297公釐） 1293254

纽 4- (2-氰苯_基)· μ 味喷 f誘發之喉吐使用3%二甲基亞砜之食鹽水作為载劑。每劑量使用6至12 隻動物。在導致大鼠陰莖勃起83%發生率之劑量〇·3微莫耳/ 公斤之阿朴嗎啡在表6中作為陽性對照組。Ν- {[心(2_氰苯基）-1-哌畊基]甲基卜3-甲基苯甲醯胺在任何劑量未謗發嘔吐。或然率或有意義量以p對載劑加以表示。表6 劑量微莫耳/公斤 ~ ------ 發生率（％) p 載劑 0 阿朴嗎啡（0. 3) 83 <0.001 0.1 0 0.3 0 --- 1.0 0 3.0 0 2- {「4·—(2〇比淀某V 1-咪唔基·[甲某1H_吲哚於大鼠中辩發之喉吐使用1%二甲基亞砜之食鹽水作為載劑。每劑量使用6至12 隻動物。在導致大鼠陰莖勃起83%發生率之劑量〇. 3微莫耳/ 公斤之阿朴嗎啡在表7中作為陽性對照組❶5_氟-2-{ [4-(2-吡啶基）-1-哌p井基]甲基} - 1H〃引哚在任何劑量未謗發嘔吐。或然率或有意義量以p對載劑加以表示。 -21 - 75003-960627.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(C&S) A4規格(210X 297公釐) 191293254 五、發明説明（劑微莫耳/公斤載劑 :朴嗎啡（0. 3) 1.0 3.0 0

P <0.001 於大^」非選擇性及選擇性多巴胺D4受體促效劑巧1^:、！勃起原效果。然而，選擇性多巴胺A受體促效 ;匕低之唱吐傾向。因此與選擇性多巴胺D,受體促 3 =之勃衫縣轉低之Μ傾向教㈣擇性多巴女4文體促效劑可用以治療性勃起官能障礙。此障礙，包含（但不限於）男 ^又所用〈“醫藥可接受性載體，，意指非毒性惰性固體、 =體或液體填充劑、稀釋劑、包囊物質或任何類型之調配 ^ I作為醫藥可接受載體之有些實例為糖類如乳糖、葡 ^及薦糖’·殿粉如玉米興粉及馬蛉絲粉；纖維素及其衍普去/甲基纖維素、乙基纖維素及纖維素乙酸自旨；粉末 Κ /膠麥芽糖；明膠；滑石；賦型劑如椰子奶油及栓劑蠟及二花生油、棉子油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油匕大二油，甘油如丙二醇；酯如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊張入^衝^如I氧化錢及氯氧化叙；褐、溪酸；無熱源水；等 =水，林格氏溶液；乙醇；及磷酸鹽緩衝溶液以及其他母陵可相谷潤滑劑如月桂基硫酸納及硬脂酸鎂，以及著本紙張

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五、發明説明（21 骨匕，釋劑、溶劑或載劑實例包含水、乙醇、多元醇(丙二二聚乙二醇、甘油等)、其適宜混合物、植物油(如橄欖油) 、、:王十有機酯如油酸乙酯。使用包衣劑如卵磷脂、在分散中藉維持所需粒徑及藉使用界面活性劑可維持適當 =等組靖可包含佐劑如保存劑、濕潤劑、乳化劑及分竑：。可猎各種抗菌及抗真菌劑例如對-羥基苯甲酸酯、氯了:化m避免微生物作用。亦宜包含等張劑例如糖類 /化鈉♦。使用延缓吸收之藥劑如單硬脂酸鋁及明膠可製桴延緩吸收之可注射醫藥劑。、有些例中，為了延長藥物效果，經常需要減緩藥物自皮下王t《吸收。此可藉利用具不良水溶解度之結晶 i速液體懸浮液而達成。藥物吸收速率视其溶，連羊：疋，接讀結晶大小及結晶型而定。或者，非經腸u又藥』之延緩吸收藉溶解或懸浮藥物於油性載骨而芫成。庄田除了活性化合物以夕卜，·懸浮液可含有懸浮劑例如乙氧化異硬脂醇、聚氧乙埽山梨糖醇及山梨糖醇㈣、微晶纖維素、：：氧化鋁、膨潤土，旨，脂、黃耆膠、及其混合物:、右需要’及就更有效分散而言，選擇性多巴胺仏受體促效，考併入緩釋或標的輸送系統中如聚合物基質、脂質體及 μ:體。其可藉留住細菌脂濾膜過濾或併入殺菌固體組合物悲《殺菌劑而殺菌，其在使用前可溶於無菌水或有啦並他無菌可注射介質中。一八 -24- 本紙張尺度家_7^_)域格(21GX撕公爱） 22 25- 1293254 發明説明（上二X巴胺込受體促效劑亦可成微包囊態，若適當心 :二或夕種賦型劑包囊。固體劑型之錠劑、糖衣鍵、膠粒射製備為包衣及包殼如腸*、料控制之包衣及醫樂调配技蕺禾知> Α 士 L. _ . —知《包衣。此固體劑型中，活性化合物可 =土广私性稀_如·、乳m㈣合。務中，此劑型亦可包括惰性稀釋#j ^ 麻em. 料心夕卜《其他物質，如製錠潤滑 =/、他Μ助劑如硬㈣敍微晶齡素。膠囊、鍵劑及 =例中’孩劑型亦可包括缓衝劑。其可視情況含有霧濁 π可為可僅釋出活性成分之組合物，或較好在某些腸道中以緩釋万式釋出。可用之包埋組合物實例包含聚合物質及墙。，可注射儲袋可藉形成選擇性多巴胺仏受體促效劑微包囊於生物可降解聚合物如聚乳交酿·聚乙交酿中形成微包囊基質而製得。視選擇性多巴胺A受體促效劑對聚合物比例及視所用特疋聚合物性質而定，可控制選擇性多巴胺〜受體促效劑釋出速率。其他生物可降解聚合物實例包含聚（原㈤及聚 (酸酐）。儲袋可注射調配物亦可藉將藥物捕捉人脂質體或微乳液（其與體組織可相容）中而製備。 " 可〉王射調配物可藉例如經留置細菌之濾紙過滤或藉由併入殺菌劑而呈在使用前可於無菌水或其他無菌可注射介Μ 中溶解或分散之無菌固體組成物予以殺菌。貝可 >王射製劑例如無菌可注射水性或油性懸浮亦可依據已知領域使用適宜分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。該無^可 /王射製劑亦可為於非毒性、非經腸道可接受稀釋劑或溶, 中足無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，如於I，、丁二醇中之本紙度適财H a j標準(CNS) Α4規格

五、發明説明（可用之可接受載劑及溶劑為水、林格氏溶液撕及㈣氯化納溶液。此外，無菌之狀油f知上使用作為溶劑或，介質。就此目的而言，可使用任何品牌固定油包含合成早-或二甘油S旨。此外，脂肪酸如油酸可用以製備注射劑。硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸納及其混合物混合。膠囊、錠劑及丸劑之例中，劑型亦可包含緩衝劑。類似型態之固體組合物亦可使用如乳糖或：奶糖以及高刀子里聚乙一醇等之賦型劑而軟及硬填充之明膠膠囊中作為填充劑。口服投藥之固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒 .此固體劑型中’選擇性多巴胺D4受體促效劑與至少一種惰性醫藥可接受性賦型劑或載體如檸檬酸鋼或磷酸二每及/ 或a)填充劑或延展劑如澱粉、乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露糖畔切酸；b)黏合劑如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙埽峨❹酮、隸及阿拉伯膠；e)保濕劑如甘油；由崩解劑如瓊脂-壤月旨'礙酸每、馬鈴薯或樹薯則分、褐藻酸 '某些碎酸鹽及碳酸納；e)溶液阻滞劑如石壤；把收加速劑如四級按化合物；g)濕潤劑如_醇及單硬脂酸甘油醋；⑴吸收劑如高領土及膨潤黏土；及i)潤滑劑如滑石、硬脂酸約、叙劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可以包衣及包殼製備，如腸衣及醫藥調配領域已知之其他包衣。其可視情況含有霧濁劑及亦可為可僅釋出活性成分之組合物， f較好在某些腸道中以緩釋方式釋出。可用之包埋組合物實例包含聚合物質及蠟。 -26- 本紙張尺度^中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公楚y 1293254 * · A7

液口 =樂《液體劑型包含醫藥可接受性乳液、微乳液、溶劑以二:液甘草劑。除了選擇性多巴胺⑽體促效 ^甘…可含有苯領域慣用之惰性稀釋劑，例如 =Γι溶解劑及乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酿甲基甲醯胺、油類(尤其:帛二 μ 兹广/八化生油玉米油、胚芽油、㈣見油、錄油及芝麻油）、甘油 '四氫吱喃醇、聚乙二於及山梨糖醇酐之脂肪酸酯及其混合物。于除”青性稀釋劑以外，口服组合物亦可包含佐劑如濕潤训、乳化劑、甜味劑 '矯味劑及香味劑。本發明化合物之局部或經皮投藥劑型包含軟膏、糊膏、乳霜、乳膠、凝膠、溶液、噴霧劑、吸人劑或貼劑。活性成分 tt ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 保存劑或緩衝劑混合。眼用調配劑、耳滴劑、眼軟膏、粉劑及溶液亦可為本發明之範圍。除了選擇性多巴胺D4受體促效劑以外，該軟膏、糊膏、乳相及喊膠可含有賦型劑如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃耆膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽氧、膨潤土、石夕酸、滑石及氧化鋅或其混合物。除了選擇性多巴胺D4受體促效劑以外，該粉劑及噴霧劑可含有賦型劑如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或遠等物質之混合物。糖漿又可含有慣用推進劑如氯氟烴。 ^ 選擇性多巴胺〇4受體促效劑可以衍生自無機或有機酸之醫藥可接受性鹽型態使用。“醫藥可接受性鹽，，意指在合理 -27 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1293254

醫藥判斷範圍内適用於與人類或低等動物接觸而無毒性、刺激性、過敏反應等且具有合理之效益/危險性比例者。醫某可接焚性鹽為本技藝悉知。例如μ. Berge等人描述於醫藥科學期刊1977，66:1之醫藥可接受性鹽。該鹽可就此於本發明化合物最後單離及純化期間製備或另外使游離鹼官能基Μ適^有機I反應而製備。代表性酸加成鹽包含（但不限於）乙鉍鹽、己一酸鹽、褐藻酸鹽、檸檬酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油基磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、冨馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_ 羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸驗酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、榖胺酸鹽、碳酸氫鹽、對-甲苯績酸鹽及十一碳燒酸鹽。醫樂可接文性-藥”或“前藥”意指在合理醫藥判斷範圍内適用於與人類或低等動物接觸而無毒性、刺激性、過敏反應等且具有合理之效益/危險性比例且對其用途有效之選擇性多巴胺D4受體促效劑之該等前藥。〗選擇性多巴胺a受體促效劑之前藥可於體内藉例如血液中水解而轉化成選擇性多巴胺A受體促效劑。整個討論見於τ·扭卯啪及ν·撤皿之 A.C.S研討會系列之新穎輸送系統之前藥，卷14，及

Roche編輯之藥物設計之生物可逆載體，美國醫藥協會及派拉蒙出版社（1987)彳 -28-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公I) 1293254 A7 B7 五、發明説明（26 本發明醫藥組合物中活性成分之確實劑量可變只要獲得可有效達成特定病患、組合物及投藥模式所需之治療反應之選擇性多巴胺卬受體促效劑即可。該選擇之劑量將視特定化合物活性、投藥路徑、欲治療病況嚴重性及欲治療病患病況及先㈤醫藥史而定。然而，熟知本技藝者可在開始時使用比達到所需治療效果低之選擇性多巴胺A受體促效劑而逐漸增加劑量直至達到所需效果。本發明有關一種選擇性多巴胺仏受體促效劑以化學合成或藉體内生物轉化形成選擇性多巴胺〜受體促效劑。使用於上述或其他治療時，可以純態或以醫藥可接受性 •1或岫樂形式使用治療有效量之選擇性多巴胺受體促效 $。或者，選擇性多巴胺A受體促效劑可以含所欲之選擇性多巴胺D4受體促效劑與一或多種醫藥可接受賦型劑組合之醫藥組合物使用。“治療有效量，，之本發明化合物意指在可應用至任何醫藥治療之合理效益/危險性比值下之足量選擇性多巴胺D4受體促效劑以抑制性t能障礙。然㈣了解選擇 1*生夕巴D4爻體促效劑及其組合物之總日劑量將可由醫師在合理醫藥判斷範圍内分為數次使用。對任何特定病患之特定治療-效果劑量將視'各種因素而^，包含欲治療之二官能障礙及性官能障礙之嚴重性；所用之特定選擇性多巴胺A 受體促效劑活性；所用特定條件；病患年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥時間、投藥路徑、及所用特定選擇性多巴胺d4受體促效劑之分泌速率；治療時程；用以^ 或共同與所用選擇性多巴胺受體促效劑投藥之藥物；及: -29-:297公釐） 1293254 A7 B7 五、發明説明（27 ) 藥領域悉知之因素。例如熟知本技藝者可在開始時使用比達到所需治療效果低之選擇性多巴胺D4受體促效劑而逐漸增加劑量直至達到所需效果。投與至人類或低等動物之選擇性多巴胺D4受體促效劑總曰劑量可自約0.001至約30毫克/公斤/天之範圍。就口服投藥目的而言，更佳之劑量可在約0.01至約10毫克/公斤/天之範圍。若需要，有效日劑量就投藥目的可分成多次劑量；結果，單一劑量組合物可含有此量或其次分多次劑量而構成該日劑量。 £ 75003-960627.doc - 30- 本紙張尺度適用中國國家標準(Ciis) A4規格(210 X 297公釐)

Claims

12 93 2^0128952號專利申請案 ’中文·申請專利範圍替換本(96年6月、申請專利範園其係用作製備用於治療哺乳類性、猎由向需要該治療之哺乳類投予 :、糸 ^ . •有效罝之該樂劑， -中“夕巴胺d4受體促效劑對〇4受體擇受體之卿性至少m €㈣為對D2 :別或其醫藥可接受性鹽係用作製備用於治療 4· 性性官能障礙之藥劑，其係藉由向需要該治療之哺乳類投予治療有效量之該藥劑，其中該多巴胺I受體促效劑對d4_之選擇性㈣D2受體之選擇性至少⑽倍， 3·如申請專利II圍第！項之用途，其中該多巴胺〜受體促效劑或其醫藥可接受性鹽係用作製備用於治療哺乳類中女^性官_礙之藥劑，其係藉由向需要該治療之哺乳類才又予冶療有效量之該藥劑，其中該多巴胺d 4受體促效劑對受體之選擇性為對〇2受體之選擇性至少ι〇〇倍。一種多巴胺D4受體促效劑或其醫藥可接受性鹽之用途，其係用作製備用於治療哺乳類中男性勃起官能障礙之藥劑，其係藉由向需要該治療之哺乳類投予治療有效量之為藥劑’其中該多巴胺D4受體促效劑對D4受體之選擇性為對D2受體之選擇性至少ι〇〇倍。 5·如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該選擇性多巴胺受體促效劑對D4受體之選擇性為對D2受體之選擇性的200倍。

!293254 、申請專利範園 6·如申請專利範圍第14項中任一項之用途，性多巴肋4受體促效劑對D4受體之選擇性為對d該之選擇性的300倍。 2 ^ 7·如申請專利範圍第丄至4項中任一項之用途，其中該選擇性多巴胺D4受體促效劑對ο)受體之選擇性為對受體之選擇性的500倍。 8·如申请專利範圍第丨至斗項中任一項之用途’其中該選擇性多巴胺D4受體促效劑對D4受體之選擇性為對d2受體之選擇性的1 〇〇〇倍。 9·如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該選擇性多巴胺D4受體促效劑不引起明顯嘔吐。 1〇·如申請專利範圍第丨至4項中任一項之用途，其中該多巴胺D 4受體促效劑或其醫藥可接受性鹽係與醫藥可接受性载體組合。 11·如申請專利範圍第2至4項中任一項之用途，其中該選擇性多巴胺D 4受體促效劑係n - { [ 4 · (2 -氰苯基）· 1 -喊_基] 曱基卜3-曱基苯曱醢胺或其醫藥可接受性鹽。 12.如申請專利範圍第2至4項中任一項之用途，其中該選擇性多巴胺D4受體促效劑係5 -氟-2-{[4-(2-吡啶基）-1-哌 p井基]曱基} -1 Η -㈣嗓或其醫藥可接受性鹽。 75003-960627.doc -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公爱）裝玎