TWI292717B - Multiparticulate modified release composition - Google Patents

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1292717 _案號88119049_年¥月 曰 修正_ 五、發明說明（1) 發明之領域 本發明係關於一種多顆粒形式之改良釋放組合物。特別 地，本發明係關於一種在作用時以脈動方式輸送活性成份 之多顆粒形式之改良釋放組合物。本發明進一步關於含此 多顆粒形式之改良釋放組合物之固態口服藥劑形式。 先行技藝之說明 結合藥物化合物施藥之血漿外形可稱為π脈動外形π ，其 中觀察到散布低濃度凹處之高活性成份濃度之脈動。含兩 個尖峰之脈動外形稱為π雙型π 。類似地，在施藥時產生此 外形之組合物或藥劑形式可稱為活性成份之”脈動釋放π 。 其中在週期間隔施以一種立即釋放（I R )藥劑形式之習知 I常用藥劑體系一般引起脈動血漿外形。在此情形，在釋放 各I R藥劑後觀察到血漿藥物濃度之尖峰，而且在連續施藥 時間點之間發生凹處（低藥物濃度區域）。此藥劑體系（及 其生成之脈動血漿外形）結合特別之藥理與治療效果。例 如，尖峰間活性成份之血漿濃度之下降提供之清除期間已 被認為是降低或防止病人對各種藥物型式之耐藥性之助益 因素。 許多控制釋放藥物配方目標為產生藥物化合物之零級釋 放。事實上，使結合習知常用藥劑體系之藥物血漿含量之 尖峰對凹處變化最小經常為這些配方之特定目的。然而， 其可能失去脈動系統中固有之一些治療與藥理效果，或如 零級釋放藥物輸送系統得到之固定或幾乎固定血漿含量之 結果而減小。因此，需要一種實質上仿效常用I R藥劑體系

O:\61\61114-950426.ptc 第6頁 1292717 _案號88119049_%1/年^月 曰 修正_ 五、發明說明（2) 之釋放，同時降低給藥頻率之需求之改良釋放組合物或配 方。 可使病人產生耐藥性之藥物之典型實例為曱基芬尼啶 酯。曱基芬尼啶酯，或α -苯基-2 -六氫吡啶乙酸曱酯，為 影響中樞神經與呼吸系統之刺激物，而且主要用於注意力 缺乏失能之治療。在習知I R藥錠之口服施藥後，藥物效果 在自腸胃道（GIT)吸收後持續3-6小時，或為在延長釋放配 方之口服施藥後之約8小時。總劑量一般為每曰5-30毫克 之範圍，在例外情形提高至6 0毫克/曰。在習知藥劑系統 下，曱基芬尼啶酯每日給予二次，其一般為一次劑量在早 餐前且第二劑量在午餐前給予。每曰最後一次之劑量較佳 為在睡前數小時給予。結合甲基芬尼啶酯治療之負面效果 包括失眠症及發生病人耐藥性。 WO 98 / 1 4 1 6 8 (Alza公司）教示一種藥劑形式及一種以持 續且固定之上升速率將曱基芬尼啶酯施藥之方法。所揭示 之藥劑形式包含多個顆粒，其包含其中具有增量活性成 份，塗覆不同之釋放速率控制物質量之水凝膠基質。可選 擇活性成份劑量與數量及厚度塗層之適當組合以產生上升 之釋放外形，其中活性成份之血漿濃度隨時間連續地增 加。相對於本發明，WO 9 8 / 1 4 1 68之目的為提供一種特別 地避免結合使用立即釋放藥劑配方之習知治療之不均句血 液含量（特徵為尖峰與凹處）之藥劑形式。

WO 9 7 / 0 3 6 7 2 (Chiroscience有限公司）揭示曱基芬尼啶 酯在以消旋混合物之形式或以單一異構物之形式（如R R

O:\61\61114-950426.ptc 第7頁 1292717 _案號88119049 今JT年屮月 日 修正___ 五、發明說明（3) d - t h r e 〇鏡像異構物）施藥時呈現治療效果。此外， WO 97/03763 (Chiroscience 有限公司）揭示一種含dtmp 之 持續釋放配方。此揭示教示使用一種包含塗層之組合物， d t m p通過之以持續之釋放且在至少8小時之期間得到得到 至少5 0 % Cmax之活性成份）血漿含量。因此，此配方不以脈 動方式輸送活性成份。

Shah 等人之 J. Coni:· Rel. (1989) 9:169-175 揭示與治 療劑壓縮成固態藥劑形式之特定型式之羥丙基甲基纖維素 醚可產生雙型釋放外形。然而，應注意，雖然得自某家供 應者之聚合物產生雙型外形，得自不同來源之具有幾乎相 同產物規格之相同聚合物卻產生非雙型釋放外形。

Giunchedi 等人之 Int· J· Pharm ( 1 9 9 1 ) 7 7:177 -181 揭 示使用親水性基質多單位配方用於酮苯丙酸之脈動釋放。 Giunchedi等人教示在配藥後（血漿半生期1-3小時），酮苯 丙酸自血液快速地排除，而且對於某些治療，藥物之連續 脈動比固定釋放更為有益。所揭示之多單位配方包含四個 置於明膠膠囊中之相同親水性基質藥錠。雖然活體研究顯 示血漿外形中有兩個尖峰，其並無界定良好之清除期間且 尖峰與凹處血漿外形間之變化小。

Conte 等人之Drug Dev， Ind· Pharm， （1989) 15:2583-2596 及EP 0 274 734 專利（Pharmidea Sri 公司） 教示使用三層藥錠用於異丁苯丙酸以連續脈動之輸送。三 層藥錠由含活性成份之第一層，及位於第一層與含額外量 活性成份之第三層之間之可半滲透物質之障壁層（第二層）

O:\61\6in4-950426.ptc 第8頁 1292717 _案號88119049 今Γ年浮月 日 修正_ 五、發明說明（4) 組成。障壁層與第三層封包於不可滲透殼中。第一層在接 觸溶解流體時溶解，而第三層僅在溶解後或障壁層瓦解後 可得。在此藥錠中，第一部份之活性成份必須立即地釋 放。此方式亦需要在第一與第三層之間提供可半滲透層以 控制兩部份活性成份之輸送之相對速率。此外，可半滲透 層之瓦解造成第二部份之活性成份之未控制傾出，其並非 希望的。 US 5，1 5 8,7 7 7 專利（Ε. R. Squibb & Sons 公司）揭示一 種配方，其包含在腸内或延遲釋放塗覆pH安定核内之巯基 曱基氧丙基左旋脯胺酸，組合在施藥後可立即釋放之額外 酼基甲基氧丙基左旋脯胺酸。為了形成此pH安定核，單獨 或組合緩衝劑使用如伸乙二胺四乙酸鈉之鉗合劑或如聚花 楸酸8 0之界面活性劑。組合物具有定量之口服施藥後可立 即釋放之巯基曱基氧丙基左旋脯胺酸，及可在結腸中釋放 之額外量p Η安定酼基甲基氧丙基左旋脯胺酸。 US 4,7 2 8,5 1 2，US 4,9 74,0 0 1 與 US 4,9 0 4,4 76 專利 (American Home Products公司）有關提供三種不同釋放之 製品。此製品含三組含活性醫學物質之球體；第一組球體 未塗覆且在消化後快速分解以釋放起初之醫學物質劑量； 第二組球體塗以p Η敏感塗料以提供第二劑量；及第三組球 體塗以ρ Η獨立塗料以提供第三劑量。此製品設計為提供醫 學物質之重複釋放，其廣泛地系統前新陳代謝或具有相當 短之排除半生期。 美國專利5, 8 37, 284 (Mehta等人）揭示一種具有立即與

O:\61\61114-950426.ptc 第9頁 1292717 _案號88119049 叹广年4月 日 修正_ 五、發明說明（5) . 延遲顆粒之甲基芬尼啶酯藥劑形式。延遲釋放藉由使用胺 甲基丙烯酸酯ρ Η獨立聚合物組合特定填料而提供。 因此，本發明之目的為提供一種含活性成份之多顆粒形 式之改良釋放組合物，其在作用時產生實質上類似循序給 予二或更多種I R藥劑形式之施藥產生之血漿外形之血漿外 形。 本發明之進一步目的為提供一種多顆粒形式之改良釋放 組合物，其在作用時以脈動方式輸送活性成份。 本發明之另一個目的為提供一種多顆粒形式之改良釋放 組合物，其實質上仿效循序給予二或更多種I R藥劑形式之 施藥產生之藥理與治療效果。 本發明之另一個目的為提供一種多顆粒形式之改良釋放 組合物，其實質上降低或排除病人對組合物之活性成份發 生耐藥性。 本發明之另一個目的為提供一種多顆粒形式之改良釋放 組合物，其中第一部份之活性成份在施藥時立即釋放，及 第二部份之活性成份在起初延遲期間後以雙型方式快速地 釋放。 本發明之另一個目的為提供一種多顆粒形式之改良釋放 組合物，其可以雙型或多型方式釋放活性成份，其中第一 部份之活性成份立即或在延遲時間後釋放以提供藥物釋放 之脈動，及一或更多份之活性成份各在各自之落差時間後 釋放以提供額外之藥物釋放之脈動。 本發明之另一個目的為提供包含本發明多顆粒形式之改

O:\61\61114-950426.ptc 第10頁 1292717 _案號88119049_年$月 日 修正_ 五、發明說明（6) 良釋放組合物之固態口服藥劑形式。 本發明之其他目的包括提供每日一次藥劑形式之甲基芬 尼σ定酯，其在作用時所產生的血漿外形，實質上類似兩次 立即釋放藥劑形式產生之循序施藥產生之血漿外形，及一 種基於此種藥劑形式之施藥治療注意力缺乏失能之方法。 發明之簡要說明 以上之目的由一種多顆粒形式之改良釋放組合物實現， 其具有包含第一份含活性成份顆粒之第一成份，及包含第 二份含活性成份顆粒之第二成份。含於第一與第二成份之 活性成份可為相同或不同的，而且第二成份之含活性成份 顆粒塗以改良釋放塗層。或者或此外，第二份含活性成份 顆粒進一步包含一種改良釋放基質物質。在口服輸送後， 組合物在作用時以脈動方式輸送活性成价。 在依照本發明之多顆粒形式之改良釋放組合物之較佳具 體實施例中，第一成份為立即釋放成份。 塗佈於第二份含活性成份顆粒之改良釋放塗層造成來自 第一份含活性成份顆粒之活性成份釋放與來自第二份含活 性成份顆粒之活性成份釋放之間之落差時間。類似地，改 良釋放基質物質在第二份含活性成份顆粒中之存在造成來 自第一份含活性成份顆粒之活性成份釋放與來自第二份含 活性成份顆粒之活性成份釋放之間之落差時間。落差時間 之期間可藉由改變組合物及/或改良釋放塗層之量及/或改 變組合物及/或使用之改良釋放基質物質之量而改變。因 此，可設計落差時間之期間以仿效所需之血漿外形。

O:\61\61114-950426.ptc 第11頁 1292717 _案號88119049_年★月 日 修正_ 五、發明說明（7) 因為多顆粒形式之改良釋放組合物在施藥時產生之血漿 外形實質上類似循序給予二或更多種I R藥劑形式之施藥產 生之血漿外形，本發明之多顆粒形式之控制釋放組合物對 於將對病人耐藥性成問題之活性成份施藥特別有用。此多 顆粒形式之改良釋放組合物因此對於降低或使病人對組合 物中活性成份之耐藥性之發生最小為有利的。 在本發明之較佳具體實施例中，活性成份為曱基芬尼啶 酯且組合物在作用時以雙型或脈動方式輸送活性成份。此 組合物在作用時產生實質上仿效藉兩種I R藥劑之循序施藥 得到之血漿外形，例如，典型曱基芬尼啶酯治療體系。 本發明亦提供包含依照本發明之組合物之固態口服藥劑 形式。 本發明進一步提供一種使用活性成份治療需要治療之動 物之方法，特別是人類，其包含將治療有效量之依照本發 明之組合物或固態口服藥劑形式施藥，以提供活性成份之 脈動或雙型施藥。 本發明之優點包括降低習知多次I R藥劑體系所需之配藥 頻率，同時仍維持源自脈動血漿外形之益處。此降低之配 藥頻率在孩童之情形為特別有利的，因為其排除在上學曰 中間時使病人混淆且尷尬之配藥之需求。使配方以降低頻 率率施藥關於病人之順從度亦為有利的。利用本發明而為 可能之藥劑頻率之降低因降低健保工作者對藥物施藥消耗 之時間量而有助於降低健保成本。在甲基芬尼啶酯及其他 控制物質之情形，每日一次配方（取代多次I R劑量）之使用

O:\61\61114-950426.ptc 第12頁 1292717 _案號88119049_%/年A月曰 修正_ 五、發明說明（8) 降低或排除在學校或其他機構内儲存控制物質之需求。 圖式簡單說明 圖1顯示三種配方對人類志願者口服施藥之曱基芬尼 。定S旨血漿外形。 圖式之說明 圖1顯示依照以下三種配方對人類志願者口服施藥之曱 基芬尼啶酯血漿外形：A - 2 0毫克之甲基芬尼啶酯配方，其 具有一種立即釋放成份，其包含含總共1 〇毫克曱基芬尼啶 酯之顆粒（依照表1 ( i i ))，及一種改良釋放成份，其包含 含總共1 0毫克曱基芬尼啶酯之顆粒（依照表2 ( v i i i );塗覆 成加重3 0重量％之I R顆粒）；B - 2 0毫克之曱基芬尼啶酯配 方，其具有一種立即釋放成份，其包含含總共1 〇毫克曱基 芬尼啶酯之顆粒（依照表1 ( i i ))，及一種改良釋放成份， 其包含含總共1 0毫克甲基芬尼啶酯之顆粒（依照表 2 ( v i i );塗覆成加重3 0重量％之I R顆粒）；及對照-二份在 時間0與4小時施藥之1 0毫克R i t a 1 i η ®氫氯酸鹽（I R )藥錠之 劑量（總共施以2 0毫克甲基芬尼啶酯）。 發明之詳細說明 在此使用之名詞π顆粒形式π指特徵為不連續顆粒，丸， 球或球粒之物質狀態，無關其大小，形狀或形態。在此使 用之名詞π多顆粒形式π指多個不連續或凝集顆粒，丸， 球，球粒或其混合物，無關其大小，形狀或形態。 在此關於依照本發明之組合物或塗層或塗層物質或用於 任何其他關聯之名詞”改良釋放”表示並非立即釋放且視為 包含控制釋放，持續釋放與延遲釋放之釋放。

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O:\61\61114-950426.ptc 第14頁 1292717 _案號88119049 7,年4月 日 修正_ 五、發明說明（10) 在此使用之名詞π落差時間π指活性成份由一種成份輸送 與後續活性成份由另一種成份輸送之間之時間。 本發明關於以曱基芬尼啶酯作為特別適合以依照本發明 之多顆粒形式之改良釋放組合物配製之活性成份之特定實 例而詳細說明。 本發明之多顆粒形式之改良釋放組合物可具有含超過兩 種活性成份之顆粒。在此情形，改良活性成份由第二及後 續成份之釋放，使得在活性成份由第一成份與各後續成份 釋放之間有落差時間。由此組合物在作用時造成之外形之 脈動數量視組合物中含活性成份之成份之數量而定。含有 含三種活性成份之成份之組合物造成外形之三次脈動。 可用以組合脈動血漿與降低頻率藥劑體系之優點之任何 活性成份可用於本發明之實務。在本發明之實務特別有用 包括其藥理及/或治療效果由具有血漿濃度尖峰間之清除 期間而獲益之活性成份，如易發生病人耐藥性之活性成 份。例示之活性成份包括但不限於肽或蛋白質，激素，止 痛劑，抗偏頭痛劑，抗凝劑，麻醉對抗劑，鉗合劑，抗絞 痛劑，化學治療劑，鎮靜劑，抗腫瘤劑，前列腺素與制尿 劑，其中樞神經系統作用之藥物化合物，如腦刺激劑，例 如，曱基芬尼啶酯；疼痛處理活性成份；生物驗，如鴉片 劑，例如，嗎η非；心血管藥物，如石肖酸鹽；及治療風渔病 況之試劑。應進一步了解，本發明可用以輸送許多藥物， 其包括但不限於肽，蛋白質或激素，如騰島素，降約素， 降鈣素基因調節蛋白質，心房尿鈉排泄蛋白質，結腸刺激

O:\61\61114-950426.ptc 第15頁 1292717 案號 88119049

五、發明說明（11) 因子，貝他喜隆（betaseron)，促紅素（Ep〇)，干擾素，如 α ，/?或7干擾素，生長激素，生長素，似胰島素生長因 子（促^長因子），黃體化激素釋放激素（lhrh)，組織纖維 蛋白浴酗原活化子（TPA)，生長激素釋放激素（GHRH)，催 產素，雌二醇，生長激素，亮丙瑞林（Uupr〇1 ide)乙酸 酯，VII I因子，間白細胞素，如間白細胞素—2，及其同系 物；止痛劑，如芬太尼，舒芬太尼（sufentani υ，環丁曱 一說嗎喃’經曱左嗎喃’力弗費諾，嗎啡，氫化嗎啡酮， 二氫可待因酮，羥氫嗎啡酮，美沙调，利卡多因，丁哌卡 因，二氯胺苯乙酸，甲氧萘丙酸，去曱氧罌粟鹼，及其同 系物抗偏頭痛劑，如項馬曲坦（s u m a t r i p t a η )，堯角生長 驗，及其同系物；抗凝劑，如肝素，水蛭素，及其同系 物；抗ρ區吐劑，如貧菪素，翁旦斯隆（ο n d a n s e t r ο η )，多 培力冬（domperidone)，美托克羅普醢胺 (metoclopramide)，及其同系物；心血管劑，抗高血壓劑 及血管擴張劑，如迪替阿叮（d i 11 i a z e m )，可寧咬，破苯 吡啶，異搏定，異山梨醇_ 5 _單硝酸酯，有機硝酸鹽，用 於心臟失能治療之試劑，及其同系物；鎮靜劑，如苯并二 氮雜罩，吩噻肼，及其同系物；鉗合劑，如去鐵胺，及其 同系物；制尿劑，如去胺加壓素，抗利尿激素，及其同系 物；抗心絞痛劑，如硝化甘油，及其同系物；抗腫瘤劑， 如氟尿嘧啶，博萊酶素，及其同系物；前列腺素及其同系 物；及化學治療試劑，如長春酸鹼，及其同系物。 各成份中之活性成份可為相同或不同的。例如，其中第 一成份含第一活性成份且第二成份包含第二活性成份之組

O:\61\61114-950426.ptc 第16頁 1292717 _案號88119049 今f年〒月 日 修正_ 五、發明說明（12) 合物對於組合治療為希望的。事實上，在活性成份彼此相 容時，二或更多種活性成份可加入相同之成份中。存在於 組合物之一種成份中之藥物化合物可伴隨，例如，在組合 物之另一種成份中之增強化合物或敏感化合物，以改良藥 物化合物之生體可用率或治療效果。 在此使用之名詞π增強劑π指可藉由促進如人類之動物之 G I Τ之淨轉移而增強活性成份之吸收及/或生物可得性之化 合物。增強劑包括但不限於中度鏈脂肪酸；鹽，酯，醚及 其衍生物，其包括甘油酯與三甘油酯；非離子性界面活性 劑，如可藉由反應環氧乙烷與脂肪酸，脂肪醇，烷基酚或 葡萄聚糖或甘油脂肪酸酯而製備者；細胞色素Ρ4 5 0抑制 劑，Ρ -糖蛋白抑制劑等；及這些試劑之二或更多種之混合 物。 含於各成份之活性成份之比例可視所需配藥體系而為相 同或不同的。活性成份可以足以引出治療反應之任何量個 別地存在於第一成份或組合第二成份中之活性成份（或多 種活性成份）。應用時，活性成份（或多種活性成份）可以 實質上光學純鏡像異構物之形式或如鏡像異構物之混合物 或消旋物而存在。活性成份較佳為以0 . 1 - 5 0 0毫克之量， 較佳為卜1 0 0毫克之量存在於組合物中。在活性成份為曱 基芬尼啶酯時，其較佳為以0 . 5 - 6 0毫克之量存在於第一成 份中；更佳為活性成份以2 . 5 - 3 0毫克之量存在於第一成份 中。活性成份以類似第一成份所述範圍内之量存在於後續 成份中。

O:\61\61114-950426.ptc 第17頁 1292717 _案號88119049_年屮月 日 修正 五、發明說明（13) 活性成份自各成份釋放之時間釋放特徵可藉由 份之組合物而改變，其包括修改可能存在之任何 塗層。特別地，活性物之釋放可藉由改變組合物 粒上之改良釋放塗層之量而控制，如果存在此種 果存在超過一種改良釋放成份，各這些成份之改 層可為相同或不同的。類似地，在藉由包括改良 物質而利於改良釋放時，活性成份之釋放可藉所 釋放基質物質之選擇與量而控制。在各成份中， 塗層可以足以對各特定成份產生所需延遲時間之 在。在各成份中，改良釋放塗層可以足以產生成 需時間落差之任何量存在。 活性成份自各成份釋放之落差時間或延遲時間 修改各成份之組合物而改變，其包括修改可能存 賦形劑或塗層。例如，第一成份可為其中活性成 時實質上立即釋放之立即釋放成份。或者，例如 份可為其中活性成份在時間延遲後實質上立即釋 延遲立即釋放成份。第二成份可為，例如，恰於 間延遲立即釋放成份，或者，其中活性成份以控 延長期間釋放之時間延遲持續釋放或延長釋放成 熟悉此技藝者應了解，血漿濃度曲線之確實本 這些恰於前述之因素之組合影響。特別地，各成 成份之輸送（因此亦及開始作用）間之落差時間可 各成份之組合物與塗層（如果存在）而控制。因此 成份中組成物之變化（包括活性成份之量與本性） 成或！如塗質良放存所 由何藥成間時經 有性變各落 顆 各劑纟。放基改釋量之 藉任施一時之式 所活改由由 或 改形/層釋放用良何間 可之在第之述方。受中由藉藉 修賦及塗良釋使改任份 亦在份，放前制份性份藉，及

O:\61\61114-950426.ptc 第18頁 1292717 _案號88119049_T年4月 日 修正_ 五、發明說明（14) 差時間之變化，可得到許多釋放及血漿外形。視活性成份 自各成份釋放之落差時間期間及自各成份釋放之本性 (即，立即釋放，持續釋放等）而定，血漿外形之脈動可完 全分離且明確地界定尖峰（例如，在落差時間長時），或者 脈動可有一定程度之重疊（例如，在落差時間短時）。 在較佳具體實施例中，依照本發明之多顆粒形式之改良 釋放組合物具有一種立即釋放成份及至少一種改良釋放成 份，立即釋放成份包含第一份含活性成份顆粒及改良釋放 成份包含第二與後續份含活性成份顆粒。第二與後續改良 釋放成份可包含控制釋放塗層。此外或或者，第二與後續 改良釋放成份可包含改良釋放基質物質。在作用時，此多 顆粒形式之改良釋放組合物（例如，具有單一改良釋放成 份）之施藥生成活性成份之脈動血漿濃度含量，其中組成 物之立即釋放成份造成血漿外形之第一尖峰，及改良釋放 成份造成血漿外形之第二尖峰。具有超過一種改良釋放成 份之本發明具體實施例造成血漿外形之其他尖峰。 在希望輸送二（或更多）個活性成份之脈動而不需要二 (或更多）個藥劑單位之施藥時，由單一藥劑單位之施藥產 生之此種血漿外形為有利的。此外，在一些失能之情形， 具有此雙型血漿外形特別有用。例如，典型曱基芬尼啶酯 治療體系包括每四小時間隔兩次立即釋放藥劑配方劑量之 施藥。此型體系已發現為治療上有效的且廣泛地使用。此 施藥體系產生之血漿外形以圖1之π對照π曲線描述。如前 所述，病人耐藥性之發生為有時結合甲基芬尼啶酯治療之

O:\61\61114-950426.ptc 第19頁 1292717 _案號88119049_fT年4月 日 修正_ 五、發明說明（15) 負作用。據信血漿外形中兩個尖峰血漿濃度間之凹處藉由 提供一段活性成份之清除期間而對降低病人耐藥性之發生 為有利地。提供活性成份之零級或假零級輸送之藥物輸送 系統不利於此清除程序。 可使用以所需方式改良活性成份之釋放之任何塗層物 質。特別地，適合用於本發明實務之塗層物質包括但不限 於聚合物塗層物質，如纖維素乙酸酯酞酸酯，纖維素乙酸 酯三順丁烯二酸酯，羥基丙基甲基纖維素酞酸酯，聚乙烯 基乙酸酯酞酸酯，胺基甲基丙烯酸酯共聚物，如以商標 Eudragit®RS與RL鎖售者，聚丙稀酸與聚丙浠酸酉旨及曱基 丙稀酸酯共聚物，如以商標E u d r a g i t ® S與L鎖售者，聚乙 烯基縮醛二乙基胺基乙酸酯，羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥 珀酸酯，蟲膠；水凝膠與凝膠形成物質，如羧基乙烯基聚 合物，海藻酸鈉，羧曱醚纖維素鈉，羧甲醚纖維素鈣，羧 曱基鈉澱粉，聚乙烯醇，羥乙基纖維素，曱基纖維素，明 膠，澱粉，及以纖維素為主之交聯聚合物-其中交聯程度 低以利於水之吸附及聚合物基質之膨脹，羥丙基纖維素， 經丙基曱基纖維素，聚乙稀基卩比咯σ定酮，交聯殿粉，微晶 纖維素，角素，胺基丙烯基-曱基丙烯酸酯共聚物 (Eudr ag i t ®RS-PM j Rohm & Haas 公司），黏稠性多糖，朦 蛋白，酪蛋白，瓊脂，阿拉伯膠，羧曱基鈉纖維素，（可 膨脹親水性聚合物）聚（羥烷基曱基丙烯酸酯）（分子量 〜5 k - 5，0 0 0 k )，聚乙烯基吡咯啶酮（分子量〜1 0 k - 3 6 0 k )，陰 離子性與陽離子性水凝膠，具有低乙酸酯殘渣之聚乙烯

O:\61\61114-950426.ptc 第20頁 1292717 _案號88119049_今JT年Ψ月 日 修正_ 五、發明說明（16) 醇，瓊脂與羧甲基纖維素之可膨脹混合物，順丁烯二酸酐 與苯乙烯之共聚物，乙烯，丙烯或異丁烯，果膠（分子量 〜3 0 k - 3 0 0 k )，聚醣，如瓊脂，阿拉伯膠，梧桐膠，黃耆 膠，海藻與瓜爾膠，聚丙烯醯胺，Poly ox®，聚環氧乙烷（ 分子量〜100k-5，000k)，AquaKeep®丙稀酸酯聚合物，聚葡 萄糖之二酯，交聯聚乙烯醇與聚N -乙烯基-2 -吡咯啶酮， 殿粉葡萄糖酸納（例如，E X p 1 〇 t a b ® ; E d w a r d M a n d e 1 1 C有 限公司）；親水性聚合物，如聚醣，甲基纖維素，羧甲基 鈉或鈣纖維素羥丙基甲基，纖維素，羥丙基纖維素，羥乙 基纖維素，硝基纖維素，魏甲基纖維素，纖維素醚，聚環 氧乙烧（例如，Poly ox®，Union Carbide公司），曱基乙基 纖維素，乙基羥基乙基纖維素，纖維素乙酸酯，纖維素丁 酸酯，纖維素丙酸酯，明膠，膠蛋白，澱粉，麥芽糊精， 黏稠性多糖，聚乙烯基吡咯啶酮，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯 S旨，甘油脂肪酸酯，聚丙烯驢胺，聚丙稀酸，甲基丙稀酸 或曱基丙稀酸之共聚物（例如，Eudragit®RS-PM，Rohm & Haas公司），其他丙烯酸衍生物，葡萄聚糖酯，天然膠， 卵填脂，果膠，海藻酸酯，氨海藻酸酯，海藻酸納，#5， 鉀，丙二醇海藻酸酯，瓊脂，及膠，如阿拉伯膠，梧桐 膠，角豆，黃耆膠，鹿角菜苷，瓜爾膠，黃原膠，硬化葡 萄糖及其混合物與摻合物。熟悉此技藝者應了解，如塑性 劑之賦形劑，潤滑劑，溶劑等可入塗層。適合之塑性劑包 括，例如，乙醯化單甘油酯；酞丁基羥乙酸丁酯；酒石酸 二丁酯；酞酸二乙酯；酞酸二甲酯；酞乙基羥乙酸乙酯；

O:\61\61114-950426.ptc 第21頁 1292717 _案號88119049_咬Γ年4月 曰_iMz_ 五、發明說明（17) 甘油；丙二醇；三乙脂；擰檬酸酯；三丙脂；二乙脂；酞 酸二丁酯；乙醯基單甘油酯；聚乙二醇；蓖麻油；檸檬酸 三乙酯；多羥基醇，甘油，乙酸酯，甘油三乙酸酯，檸檬 酸乙醯基三乙酯，酞酸二苄酯，酞酸二己酯，酞酸丁基辛 基酯，酞酸二異壬酯，酞酸丁基辛基酯，壬二酸二辛酯， 環氧化松酯，偏苯三甲酸三異辛酯，酞酸二乙基己酯，酞 酸二正辛酯，酞酸二異辛酯，酞酸二異癸酯，酞酸二正十 一酯，酞酸二正十三酯，偏苯三曱酸三2_乙基己酯，己二 酸二2-乙基己酯，癸二酸二2-乙基己酯，壬二酸二2-乙基 己酯，癸二酸二丁酯。 在改良釋放成份包含一種改良釋放基質物質時，可使用 任何適合之改良釋放基質物質或適合之改良釋放基質物質 之組合。此物質對熟悉此技藝者為已知的。在此使用之名 詞π改良釋放基質物質π包括可活體外或活體内改良活性成 份分散於其中之釋放之親水性聚合物，疏水性聚合物及其 混合物。適合本發明實務之改良釋放基質物質包括但不限 於微晶纖維素，羧甲基鈉纖維素，羥烷基纖維素，如羥丙 基曱基纖維素與羥丙基鐵維素，聚環氧乙烷，烷基纖維 素，如曱基纖維素與乙基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯基吡 咯啶酮，纖維素乙酸酯，纖維素乙酸酯丁酸酯，纖維素乙 酸酯酞酸酯，纖維素乙酸酯偏苯三曱酸酯，聚乙烯基乙酸 酯酞酸酯，聚烷基曱基丙烯酸酯，聚乙烯基乙酸酯及其混 合物。 依照本發明之多顆粒形式之改良釋放組合物可加入利於

O:\61\6H14-950426.ptc 第22頁 1292717 _案號88119049_y年4月曰 修正_ 五、發明說明（18) 活性成份以脈動方式釋放之任何適合之藥劑形式。一般而 言，藥劑形式可為不同份之組成立即釋放及改良釋放成份 之含活性成份顆粒之摻合物，摻合物充填至適合之膠囊 中，如硬或軟明膠膠囊。或者，不同之個別份含活性成份 顆粒可壓縮（視情況地與額外之賦形劑）成微藥錠，其可繼 而以適當之比例充填至膠囊中。另一種適合之藥劑形式為 多層藥錠。在此情形，多顆粒形式之改良釋放組合物之第 一成份可壓縮成一層，第二成份繼而加入作為多層藥錠之 第二層。組成本發明組合物之含活性成份顆粒份可進一步 包括於快速溶解藥劑形式中，如起泡藥劑形式或快速溶化 藥劑形式。 依照本發明之組合物包含至少兩份具有不同之活體外溶 解外形之含活性成份顆粒。 較佳為，在作用時，本發明之組合物與含組合物之固態 口服藥劑形式釋放活性成份，使得實質上所有含於第一成 份之活性成份在來自第二成份之活性成份釋放之前釋放。 例如，在第一成份包含I R成份時，較佳為延遲來自第二成 份之活性成份之釋放直到已釋放I R成份中之實質上所有活 性成份。來自第二成份之活性成份之釋放可如上詳述藉由 使用改良釋放塗層及/或改良釋放基質物質而延遲。 更佳為，在希望藉由提供一種利於自病人之系統清除第 一劑量之活性成份之藥劑形式而使病人对藥性最小時，來 自第二成份之活性成份之釋放延遲直到已釋放含於第一成 份中之實質上所有活性成份，而且進一步延遲直到至少一

O:\61\61114-950426.ptc 第23頁 1292717 _案號88119049_义Γ年屮月 曰__ 五、發明說明（19) 部份自第一成份釋放之活性成份己自病人之系統清除。在 較佳具體實施例中，來自作用中組合物之第二成份之活性 成份之釋放在組合物施藥後實質上延遲至少約2小時之期 間，如果不完全。 在活性成份為曱基芬尼啶酯時，來自作用中組合物之第 二成份之活性成份之釋放在組合物施藥後實質上延遲至少 約4小時，較佳為約4小時之期間，如果不完全。 在以下之實例中，所有之百分比為重量對重量比，除非 另有指示。在全部實例使用之名詞指已藉由使之通過濾水 系統而純化之水。 實例1 ·含甲基芬尼啶酯之多顆粒形式之改良釋放組合物 如下製備一種依照本發明之多顆粒形式之改良釋放組合 物，其包含一種立即釋放成份及一種改良釋放成份且含曱 基芬尼啶酯作為活性成份。 (a )立即釋放成份 依照表1所示之任何配方製備曱基芬尼啶酯HC 1 ( 5 0 : 5 0消 旋混合物）之溶液。然後使用，例如，Glatt GPCG3 (Glatt， Protech有限公司，Leicester，英國）流體床塗 覆裝置，將甲基芬尼啶酯溶液塗覆於非parei 1籽至約16. 9 固體％重量增加之程度，以形成立即釋放成份之I R顆粒。 表1:立即釋放成份溶液 成份 量，％(w/w) (i) (ϋ) 甲基芬尼D定酯HC1 13.0 13.0 聚乙二醇6000 0.5 0.5 聚乙烯基咯啶酮 3.5 純水 83.5 86.5

O:\61\61114-950426.ptc 第24頁 1292717 _案號88119049_年★月 曰 修正 五、發明說明（20) (b )改良釋放成份 藉由以表2詳述之改良釋放塗層溶液塗覆依照以上實例 1 ( a )製備之立即釋放顆粒而製備含甲基芬尼啶酯之延遲釋 放顆粒。例如，使用流體床裝置塗覆立即釋放顆粒至多約 3 0重量％重量增加之不同程度。

O:\61\61114-950426.ptc 表2‘澉搜_ 麵糖塗•容液. ' _成份 L 01) (iii) 量7 ⑽ ,% (w/w) (V) (vi) (νϋ) (viii) Eudragit* RS 12.5 49.7 42.0 47.1 53.2 40.6 - _ 25.0 Eudragit^ S 12.5 - - - 54.35 46.5 - Eudragit® L 12.5 25,0 聚乙烯基吡咯啶酮. - - - 0.35 0.3 - - - 、 _酞酸二乙酯 0.5 0.5 0.6 1.35 0.6 1.3 1.1 一 檸檬酸三乙酯 L25 .異丙醇 39.8 33.1 37.2 45.1 33.8 44.35 49.6 46.5 丙酮 10.0 8.3 9.3 - 8.4 - - - 滑石】 - 16.0 5.9 - 16.3 2.8 2.25 第25頁 1292717 案號88119049 jr年…月 日 修正 五、發明說明（21) (c )溶解試驗 依照以下之協定在USP第1型裝置中（1 00 rpm)活體外試 驗pH獨立塗覆成份（表2之（i)至（v)):樣品置於0· 01N HC1 (9 0 0毫升），在所有之取樣時間點，p Η 2 · 0，3 7 °C。 依照用於腸保護之美國藥典方法之修改版本（USP 23， 1 9 9 5， 第1 7 9 5頁），在U SP第1型裝置中（1 0 0 rpm)試驗pH相 關塗覆成份（表2之（v i )至（v i i i ):樣品置在0 · 0 1 N HC 1中放 置2小時然後在其餘之取樣時間點轉移至磷酸鹽緩衝液pH 6.8。 使用三種不同大小之非par ei 1籽，其各具有0. 5-0. 6， 0.6-0.71及0.71-0.85毫米之直徑尺寸，配製IR成份。發 現藉由塗覆 0. 5-0.6，0.6-0. 71 及 0.71-0. 85 毫米非pareil 籽而形成之I R顆粒在水性介質中在2 0分鐘内釋放1 0 0 %之活 性成份。 依照以上實例1 (a)製備之改良釋放成份之溶解數據示於 表3 ( a )至3 ( c )。此數據顯示改良釋放成份之釋放特徵可藉 由改變所塗佈塗層之組合物與厚度而改變。_ 表以表2所示之塗層溶液配g之改;之溶解數據 塗層配方.. (0 0) (0 00 (η) ㈣ (iii) 塗含量.. (重量增加％)\ 4% 6% 10°/〇 4% 6% 8% 4% 6°/〇 時間：⑽ 釋放之活性成份％ 1 0 0 0 8.5 1.3 1.4 6.1 3.0 2 17.0 3.3 0 36.9 7.J 3.7 21.3 8.2 4 51.5 22.1 0 80.0 40.3 15.3 ' 62.3 26.3 6 75.8 46.5 0 92.8 72.4 31.2 82.1 52.6 8 86.0 65.5 10.2 97.5 Β3.0 47.5 9L3 73.0 10 91.3 76.5 17.3 - - - 97.7 8^.5 (標記表示未測量>

O:\61\61114-950426.ptc 第26頁 1292717 _案號88119049_fJT年4月 日 修正 五、發明說明（22) •表3脉以_ 2所示之塗層溶液配製之改良釋放成份之溶蘇數摄 塗層配方 ·· (iv) (iv) (iv) (v) (v) 塗含量、·： 10% 15% 20% 10% 12,5 % (重量增加％). 時間@ 釋放之活性成份％ 1 3.5 0.9 1.1 1.3 1.0 2 13.4 5.4 2.9 6.1 2.9 4 47.1 22.5 13.8 42.4 21.2 6 80.0 52,0 36.9 77.5 54.4 8 94.8 70.3 61.0 92.4 79.7 10 103 81.5 76.1 - - (標記表未采測]薑) 表3(c)··以表2所Μ之塗層溶液配製之改良釋放成份之溶解數據 塗層配方 (vi) (vi) (vi) (νζΤ (vii) (vii) (viii) (viii) 塗含量 (重量增加％) / , 5% 10% 15% 15% 15% 20 % 20¼ 30% 時間(⑷ 釋放之活性成份％ 1 33.2 0.4 0 0 3.9 0.6 3.8 2.1 2 80.6 9.8 0 0.5 52.0 12.4 7 A •3.1 4 92.2 43.5 10.1 44.0 85.0 61,6 43.7 8.9 6 93.9 61.6 29.9 80.2 89.9 75.3 72.4 36.9 8 94.3 67.5 48.4 69.0 91.4 79.6 79.2 . 63.9 10 94.4 - 60.0 - - - 79.5 73.4 皭記”表示未測量，表示磷酸鹽緩衝液之__星I：#丽非6爾

第27頁 O:\61\61114-950426.ptc 1292717 _案號88119049_^月 日 修正_ 五、發明說明（23) (d )立即與延遲釋放顆粒之封包 依照以上實例1 ( a )與（b )製備之立即與延遲釋放顆粒使 用，例如，Bo s ch G K F 4 0 0 0 S封包裝置，以全部2 0毫克強度 封包於2號大小硬明膠膠囊。2 0毫克甲基芬尼啶酯之全部 藥劑強度由1 0毫克來自立即釋放成份及1 〇毫克來自改良釋 放成份組成。 表4顯示使用表1 ( i i )所示之立即釋放塗層溶液與表 2 ( v i i )與（v i i i )所示之改良釋放塗層溶液製備之兩種多顆 粒形式之改良釋放組合物之溶解外形。這些結果顯示在前 半小時内釋放約5 0 %之曱基芬尼啶曱酯H C 1 ，而來自改良釋 放成份之釋放延遲約4小時。 表4··含IR成份與改良釋放成份之組合物之溶解數據 塗層配方 (νϋ) (viii) 塗層含量 30% 30% (重量增加％) 時間(hr) 釋放（活性成份％ 0 0 0 0.5 49.7 50.2 1 49.7 50.5 2 49.8 51.1 4 56.1 54.1 6 65.2 68.0 8 72.2 81.8 10 76.6 87.0

O:\61\61114-950426.ptc 第28頁 1292717 修正 8811904¾ 五、發明說明（24) 表4所示之溶解外形表示含pH相關塗覆成份之組合物以 脈動方式釋放甲基芬尼啶酯活性成份。第一脈動發生在1 小時前’繼而為抑制其他量活性成份之釋放之高原區域。 高原區域依序繼而為第二脈動之活性成份釋放，如藥物濃 度自4小時起增加所示。 實例2 ·含甲基芬尼啶酯之多顆粒形式之改良釋放組合物 依照表5 ( a )與（b)所示之配方製備依照本發明之多顆粒 形式之改良釋放曱基芬尼啶酯組合物，其具有一種立即釋 放成份與一種具有改良釋放基質物質之改良釋放成份。 表5(a):以100毫克之改良釋放(MR诚份封包1〇〇毫克之瓜成份而產生2〇毫克 藥劑強度產物 IR成份 %(w/w) MR成份 甲基芬尼陡@旨Hcl 微晶纖維素 乳糖 聚嫌酮 10 40 45 5 甲基芬尼啶酯Hcl 微晶纖維素 Eudragit RS 聚烯酮 %(w/w) 10 40 45 5 表5(b)··以50毫克之改良釋放(MR)成份封包50毫克之IR成份而產生20毫克藥 劑強度產物 IR成份 %(w/w) MR成份 %(w/w) 甲基芬尼啶酯Hcl 20 甲基芬尼啶酯Hd 20 微晶纖維素 50 微晶纖維素 50 乳糖 28 Eudragit RS 28 聚烯啶 2 聚烯酮 2

O:\61\61114 - 950426.ptc 第29頁 1292717 _案號88119049_年★月 曰 修正_ 五、發明說明（25) (e )活體釋放 在人體交叉生物研究中，禁食之健康志願者以20毫克依 照本發明之曱基芬尼啶酯H C 1組合物配藥，以比較這些組 合物中之甲基芬尼。定酯HC1相對Ritalin®(Novartis公司； 4小時間隔1 0毫克劑量2次）之生物可得性。藥學熱力學評 定乃基於在施藥後至多48小時之規律間隔以血液取樣測量 之曱基芬尼啶酯之血漿含量。亦取血液樣品用於前與後研 究篩選。 現在參考圖1 ，標為π Απ (改良成份包含塗以3 0%之塗層表 2 ( ν i i i )之I R顆粒）及π Β π (改良成份包含塗以3 0 %之塗層表2 (ν i i )之I R顆粒）之血漿外形相對在人類志願者口服施以依 照實例1製備之多顆粒形式之改良釋放組合物後觀察到之 甲基芬尼。定酯之血漿濃度。在兩者之情形，血漿外形定性 地類似對照，其為先行技藝治療之典型（在圖1標為π對照’’ )，其包括間隔4小時循序給予兩次R i t a 1 i η ® I R劑量。 對於依照以上實例1製備之依照本發明之多顆粒形式之 改良釋放組合物，血漿外形中結合立即釋放成份之第一尖 峰關於cmax與尖峰寬度類似對照外形中結合第一 R i t a 1 i η® 劑量之尖峰。外形A顯示依照本發明製備之組合物仿效習 知每日兩次施藥之凹處特徵（如對照外形所例示）。外形B 亦顯示血漿濃度在起初尖峰後之重大下降。對於兩種多顆 粒形式之改良釋放組合物，改良釋放成份之效果為在施藥 後4小時增加血漿濃度而生成第二尖峰高度。此觀察到之 結果再度仿效對照。

O:\61\61114-950426.ptc 第30頁 1292717 _案號88119049_又Γ年^月 日 修正_ 五、發明說明（26) 由圖1明顯可知，依照本發明之多顆粒形式之改良釋放 組合物關於施藥時得到之血漿外形仿效典型每日兩次治療 (如對照所示）。得到此甲基芬尼啶酯由依照本發明之組合 物之活體釋放而比較每日兩次配藥之R i t a 1 i η ®並無生物可 得性之任何損失。 在分別之研究中，3 4名得到A DHD之孩童以2 0毫克依照本 發明之曱基芬尼啶酯H C 1組合物配藥。使用模擬之教室設 計以比較配方” Απ及’’ Βπ (對應上述之η Αη與” Βπ配方）與安慰 劑。藥物動力學評定進行9小時之時間，其以SKAMP標準測 量而測量注意力與舉止，及以嚐試之數學問題與正確答案 之數量測量機能成果。各配方在所有之效率測量由安慰劑 證明統計上差異。個別效率評估顯示n A π與π Β π配方關於舉 止證明為類似。關於注意力與機能成果，n A π配方之孩童 似乎比取π Β π配方之孩童在4至6小時之間較專注於手上之 工作且較快速地嚐試較多之數學問題。 本發明不限於上述特定具體實施例之範圍。除了在此所 述者，本發明之各種修改由以上之說明與以下之申請專利 範圍對熟悉此技藝者為顯而易知的。

O:\61\61114-950426.ptc 第31頁 1292717 _案號88119049_今Γ年W月 曰 修正 圖式簡單說明 第32頁 O:\61\61114-950426.ptc

Claims (1)

1292717 案號 88119049 六、申請專利範圍 曰 年月F 96。5, 2 2 〇 -J」 J L.J 括 基 包甲 其及基 ，;^ 物粒含 人口顆包 組放以 放釋含 釋即包 良立其 改之， 之份粒 式成顆 形性放 粒活釋 顆含良 多包改 隱} } I )

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O:\61\61114-960522.ptc 第33頁 1292717 案號 88119049 Λ_η 曰 修正 六、申請專利範圍 8 .如請求項1之多顆粒形式之改良釋放組合物，其中該 塗層溶液進一步包含聚乙烯基吡咯啶酮。 9 ·如請求項8之多顆粒形式之改良釋放組合物，其中該 聚乙烯基吡咯啶酮之量為自0 · 3重量％至0 · 3 5重量％。 1 0 .如請求項1之多顆粒形式之改良釋放組合物，其中該 塗層溶液進一步包括酞酸二乙酯。 1 1 .如請求項1 0之多顆粒形式之改良釋放組合物，其中 該塗層溶液中之酞酸二乙酯之量係自0. 5重量％至1. 3 5重量 1 2 .如請求項1之多顆粒形式之改良釋放組合物，其中該 塗層溶液中之塑化劑之量為1 . 2 5重量％。 1 3.如請求項1之多顆粒形式之改良釋放組合物，其中該 塗層溶液中之溶劑量係自3 0重量％至5 0重量％。 1 4.如請求項1之多顆粒形式之改良釋放組合物，其中該 塗層溶液中之溶劑量係4 6 . 5重量％。 1 5 .如請求項1之多顆粒形式之改良釋放組合物，其中該 塗層溶液進一步包含丙酮。 1 6 .如請求項1 5之多顆粒形式之改良釋放組合物，其中 該塗層溶液中之丙酮量係自8. 3重量％至1 0 . 0重量％。 1 7.如請求項1之多顆粒形式之改良釋放組合物，其中該 改良釋放顆粒中之填料之量係自2 · 2 5重量％至1 6 · 0重量％。 1 8 .如請求項1之多顆粒形式之改良釋放組合物，其中該 改良釋放顆粒中之填料之量係2 . 2 5重量％。 1 9如請求項1之多顆粒形式之改良釋放組合物，其中該

O:\61\61114-960522.ptc 第34頁 1292717 _案號88119049_年月曰 修正_' 六、申請專利範圍 改良釋放顆粒包含2 5 . 0重量％之胺基甲基丙烯酸酯共聚 物、2 5. 0重量％之甲基丙烯酸共聚物、1 . 2 5重量％之擰檬酸 三乙酯、46. 5重量％之異丙醇及2.25重量％之滑石。 2 0 .如請求項1之多顆粒形式之改良釋放組合物，其中該 塑化劑為檸檬酸三乙酯，該溶劑為異丙醇，且該填料為滑 石 。 2 1 .如請求項1之多顆粒形式之改良釋放組合物，其中塗 覆於該等立即釋放顆粒之塗層係使該等顆粒增加5 %至3 0 °/〇 之重量。 - 2 2 .如請求項2 1之多顆粒形式之改良釋放組合物，其中 塗覆於該等立即釋放顆粒之塗層係使該等顆粒增加3 0 %之 _ 重量。 2 3 .如請求項1之多顆粒形式之改良釋放組合物，其中立 即釋放顆粒與改良釋放顆粒之比例為1 : 1。 2 4. —種如請求項1多顆粒形式之改良釋放組合物之用 途，其係用於製備治療注意力缺乏失能之醫藥品。_

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