TW557362B - Method for improving a reading resolution of a biosensor - Google Patents

Description

557362 五、發明說明（1) 一、 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種生物感測器測量值取樣方法；特 別是有關於一種提高生物感測器讀取值解析度之方法。 二、 【先前技術】 近幾年來，利用特定酵素催化反應的各種生物感測器 已經被發展出來使用於醫療用途上。此種生物感測器的一 種用途係用於糖尿病的治療上，以幫助糖尿病患者控制本 身的血糖含量（血液中葡萄糖濃度）在正常的範圍内。對於 住院糖尿病患者而言，其可在醫生的監督下控制本身的血 糖含量在正常範圍内。但對於非住院糖尿病患者而言，在 缺乏醫生直接監督的情況下，病患本身能自我控制血糖含 量則變得非常重要。 血糖含量的自我控制可藉由飲食、運動及用藥來達成 。這些治療方式通常在醫生的監督下同時採用。當糖尿病 患者本身能夠檢測其血糖含量是否在正常範圍時，可幫助 患者更有效地自我控制其血糖含量。 第一圖顯示一種可供患者自行檢測血糖含量的血糖計 ，其包括一主測試單元1 0及一供測量血糖含量的生物晶 片1 2 。參第二圖所示，係生物晶片1 2構件分解示意圖 ，其包括前端設有一電極部1 2 2 1的一條狀基板1 2 2 。電極部1 2 2 1上方覆蓋一反應層1 24、一隔件1 2

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9 9 :盍板1 2 8。電極部1 2 2 1係設有一操作電極工 2及一對應電極1 2 2 4包圍此操作電極1 2 2 2。 ，作電極1 2 2 2及對應電極χ 2 2 4係分別電性連接至 =於條狀基板1 2 2尾端的-導線！ 2 2 6及導線丄2 2 ^覆蓋於電極部1 2 2 1上方的反應層1 2 4含有鐵氰 鉀（P〇tasslum ferricyanide)及氧化酶（〇xidase) ，例如葡萄糖氧化酶（gluc〇se 〇xidase)。 一 在使用上述血糖計時，係先將生物晶片1 2插入主測 "式單兀1 〇。然後，患者可以刺胳針扎刺自己的皮膚以滲❹ 出血滴，再將滲出的血滴直接滴在已插進主測試單元1〇 的生物Βθ片1 2端部。此血滴被吸入位於電極部1 2 2 1 上方的反應層1 24，而將反應層i 24溶解，以進行一 酵素催化反應，如下列反應式所示： D-Glucose + 2Fe(CN)63· + H20 —·0Ρ»

Gluconic acid + 2Η+ + 2Fe(CN)64·

Fe(CN)64. Fe(CN)63· + e· 、 一預疋i的亞鐵氰化鉀（p〇tassium ferr〇cyanide)係 相應血液樣品中的葡萄糖濃度而產生。經過一段預定時間省> 後’一作用電壓Vref施予在生物晶片1 2上，以電化學反 應地氧化亞鐵氰化鉀，以釋出電子，而產生一相應的反應 電流通過操作電極1 2 2 2。此反應電流正比於酵素催化 反應產生的亞鐵氰化鉀濃度或正比於血液樣品中的葡萄糖

第7頁 557362 五、發明說明（3) 濃度。藉由測量此 糖濃度。 反應電μ即可獲得血液樣品中的葡萄 第三圖係第一圖所示之血糖計的控制電路示咅圖，立 中生物晶片1 2的電極部1 2 2 1可視做—電阻^，作用 電壓Vrei可由一電池供應。生物晶片i 2產生的一8反應電 流I係隨時間變化而逐漸衰減，形成一條相應血液樣丄中 葡萄糖濃度的一條放電曲線。再者，每—時間點的反應電 k I、、·二由一具有一放大電阻Rf的電流/電麗轉換芎3 2轉換 成一輸出電壓Vout。因此，隨時間變化而逐漸'衰減的反應、 電流I經過電流/電壓轉換器3 2後，成為—條電壓_時間 放電曲線。此一電壓-時間放電曲線中每一時間點對應 二電壓經一類比數位轉換器3 4轉換成—組數位訊號' — ，處理器（microcomputer) 3 6係讀取來自類比數位轉換 ^ 3 4的此些數位訊號，並根據此些數位訊號，求得血' :::中的-葡萄糖濃度I，再經由一液晶顯示器3 葡萄糖濃度值顯示出來，供患者參考。 上述習知血糖計所測得的血液中葡萄糖濃度的電壓〜 僅Γ放電曲線中，每一輸出電壓1^僅能測至個位數（即 ^此測出整數值），電壓值範圍在0〜255mv之間，使得 :二糖計血糖含量讀取值的解析度受到限制。也就是說， ,°血糖計所測得的每一輸出電壓無法準確至小數點以 ，而使得血糖計的血糖含量讀取值解析度無法提高。

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據此，亟待提供一 可支服羽4 r^ 種生物感測器測量值取樣方法 克服白知生物感測器讀取值解析度受到限制之缺點 三、【發明内容】 解析度之方：主ί ‘：：f T 一種提高生物感測器讀取值 量值輸出訊號可=取樣求平均值之方法，使測 讀取值之解析度》 點以下，以提高生物感測器 解析另種提高生物感測器讀取值 成本的目的不"增加額外的組成構件，可達到降低 解析度之方：又其：ΐ::種提高生物感測器讀取值 中相鄰不同時間點個別測ΐ值d::定成份放電曲線 測量值輸出訊號的雜訊干擾。/八千句值的方法，以降低 根據以上所述之θ #丄& 器讀取值解析度之方法。 ^明提供一種提高生物感測 生物感測器之一生物晶片：：方法包括施予-檢體於- 物晶片感測產生一電時間：檢體中-特定成份經該生 電曲線中-時mD對應的放壓^線。= 电& VQ為一中心電壓，選取時 557362 &'發明說明（5) 間tQ鄰近複數個不同時間對應的個別電壓，求得中心電壓 V〇與此些被選取的個別電壓的一平均電壓，以此平均電麼 做為時間tG對應的一輸出電壓。根據上述步驟，求得此電 髮〜時間放電曲線中一放電終點時間前每一時間對應的一 平均電壓，以供做每一時間的一輸出電壓。將此電~壓_時 間放電曲線中每一時間對應的一輸出電壓轉換成一組二值 化數位訊號。根據此些二值化數位訊號，求得相應檢體中 此特定成份濃度的一讀取值。 “ 本發明方法係對檢體中 曲線選取複數個相鄰不同時 值’並以此電壓平均值做為 間點的一測量輸出值，藉以 小，點以下，以提高生物感 低每一測量值輸出訊號的雜 一特定成份之電壓—時間放電 間點的電壓，求得一電壓平均 此些相鄰時間點之間一中心時 使每一測量輸出值可以準確至 測益的項取值解析度，同時降 訊干擾。

說明 本多了具趙實施例之詳細

II q、【實施方式】 一如ί 1明使用的生物感測器（biosensor)的組成構件盥 本i明二Ξ ::素反應原理的生物感測器組成構件相同、。 器的包括第一至三圖所示習知生物感測 即包括一具有一電阻Rs之生物晶片1

557362 五、發明說明（6) '----------- 拖Ϊ ^ t應源3 0、一具有一放大電阻Rf的電流/電壓轉 3 ：! 3、一類比數位轉換器3 4、一微處理器3 Θ及一 ===3 8。本發明生物感測器測量一檢體中一特定成份 1 Ϊ原理與第一圖的習知生物感測器採用的原理相同， 二檢體施予在已插人生物感測器之主測試單元i 〇的 曰曰片1 2上，並且利用欲檢測的特定成份與生物晶片 1 2 =反應層1 2 4所含酵素之間的酵素催化反應結果， 左測里此特定成份之含量。因此，本發明的生物感測器可 =生物曰片1 2之反應層1 2 4所含的酵素成份不同，而 以測星不同生物檢體中的不同特定成份。例如，生物晶 片1 2之反應層1 2 4含有葡萄糖氧化酶（glucose c^ida^e )時，此生物感測器可用以測量血液樣品中的葡 萄糖/辰度。生物晶片1 2之反應層1 2 4含有乳酸氧化酶 (lactate oxidase)時，此生物感測器可用以測量唾液中 的乳酸（lactic acid )濃度。生物晶片丄2之反應層工 2 4 έ有膽固醇氧化酉母（ch〇iester〇i 〇xidase)時，此 生物感測器可用以測量血液樣品中的膽固醇濃度。以測量 血液中的葡萄糖濃度為例，當血液樣品滴在本發明生物感 測器之生物晶片1 2上時，血液樣品中的葡萄糖與生物晶 片1 2之反應層1 2 4上的鐵氰化卸（potassium ferricyanide )在葡萄糖氧化酶的催化反應下進行氧化還 原反應，產生與血液樣品中葡萄糖濃度成正比的一預定量 的亞鐵氰化鉀（potassium ferroCyanide)。因此，檢體例 如血液樣品在生物晶片1 2上一預定時間後，即檢體的特

第11頁 557362 五、發明說明（7) 定成份例如血液樣品中的葡萄糖的酵素催化反應— 電壓供應源3 0 ’例如-電池’即施予一作用；於 生物晶片1 2上，藉以使生物晶片工2相應此特定丄ei份含 :ί生一反f f流1 ’例如此一作用電壓V-使相應血液樣 中葡萄糖m度的一預定量的亞鐵氰化鉀進行氧化反應， :釋出電子、'而產生相應的反應電流！。此一反應電流;隨 時間變化而逐漸衰減，並且每一時間點的反應電流I經電 流/電壓轉換器3 2轉換成-輪出電壓ν_。因此，檢體中 此特定成份經生物晶片i 2感測後，生物感測器可測㈣ 相應此特定成份濃度的一條電壓-時間放電曲線。此一電 壓-時間放電曲線中每一時間點對應的一輸出電壓V經由 類比數位轉換器3 4轉換成一組二值化數位訊號（=nary digitized data)。微處理器3 6根據此一電壓_時間放 電曲線的一放電終點時間及此放電終點時間以前所有時間 ·=對應=二值化數位訊號以決定相應血液樣品中葡萄糖濃 二的一讀取值。此一讀取值經由顯示器3 8例如液晶顯示 為顯示出來。 、另一方面，本發明的生物感測器可根據檢體中一特定· 成伤、，’呈生物曰曰片1 2感測後，相應產生的一最大輸出電壓| ^及内建於微處理器3 6的一輸出電壓—特定成份放電曲 線對映表，選擇相應此最大輸出電壓的一標準的特定 f份放電曲線。此一對映表中的每一特定成份放電曲線係 為一電壓-時間放電曲線。再根據此標準的特定成份放電

557362 五、發明說明（8) 曲線，以決定其相應的放線 所選擇的標準的特定成份放Ϊ曲“ = 3 6即根據 檢體中此特定成份的含量電曲線及其放電終點時間決定 本發明生物感測器的 用原理無異，然而本發明 讀取值解析度之方法，其 電曲線中複數個相鄰不同 電壓，以供做此些相鄰不 點的一輸出電壓，進而提 析度。本發明即藉上述多 此特定成份放電曲線中每 本發明提高生物感測 下較佳具體實施例配合所 雖與-般生物感測器作 俜利用、g: 一種提尚生物感測器 中—特定成份放 %'間點的個別電壓，求得一 同時間點中被選擇的一中心時門 高此一中心時間點輸出電壓的ς 次取樣求平均值的方法，以 一時間點的輸出電壓的解析度了 器頊取值解析度之方法將藉由以 附圖式予以詳細說明。 參照第四圖及第π m ^ m m „ 份經本發明生物感測器：測後相 =線本體卜佳驟 示的生物感測器；細貫=將=第-至三圖所 予—檢體嫩，生物二：的=物’施 體中-特疋成伤鉍生物晶片丄2感 檢 電曲線，"四圖所示。接著，在步驟以厂間電放壓

五、發明說明（9) ，^間&^電曲線中一時間to對應的-電>1V A+ 、取時間tQ鄰近的三個同時電壓％為一中心電壓 Μ、V2 Μ。在步驟5 〇 3日1此t2，對應的個別電 及卩3的—平均電 5 0 3求:此四個請。、Vl、v2 出電壓。舉例而▲ 士'均電a做為時間t。對應的-輪 mv)為一；以時間t。對應的電麗值101毫伏特（ 、h及tS對應的電壓值 G的二個不同牯間點tl 。接著，求得此四“―平⑽毫伏特及99毫伏特 特，即以此平均電壓值100= A千均電壓值為100. 75毫伏 輸出電壓v0ut。時門十於山，伏特做為時間％對應的一 轉換器3 4轉換& 。έ 電壓1 〇〇. 75毫伏特經類比數位 係以前八個以:組^^ 後兩個位元（2~1 9-2彳本- 、示，而〇 · 7 5耄伏特係以 1〇〇.75毫伏特的+立表二因此’時^的輸出電壓 感測器對於時間t戶:：二二號即為(°110〇_1)。生物 ，藉步驟5 0 輸出電塵原僅能至個位數

S 解析至小數點以下法π使時間t。的輸出電！ 數也可從八位元提高解析度至十η:出，的位元 相對於時間t。㈣間取樣間隔可十:毫〜 s )，而取樣方式除選取眛pu 笔衫c ms )成被心（# 其後兩個電壓外，亦可選取曰二中心電壓前-個電壓及 及其後-個電壓、:間；：::、=，：心電壓前兩個電壓 之中心電壓後三個電Μ。 電壓以個電壓或時間t〇 557362 五、發明說明（10) 接下來’在步驟504，根據步驟502至503， 求得此電壓-時間放電曲線中一放電終點時間前每一時間 點對應的一平均電壓，以供做每一時間點的一輸出電壓。 在步驟5 0 5 ，將此電壓-時間放電曲線中放電終點時間 前每一時間點對應的一輸出電壓經類比數位轉換器3 4轉 ，成一組二值化數位訊號。之後，在步驟5 〇 6，微處理 器^ $根據此些二值化數位訊號，求得相應檢體中此特定 成，濃度的一讀取值，再由顯示器3 8例如液晶顯示器將 此讀取值顯示出來。根據步驟5 〇 2至5 〇 4即可提高产 體中此特定成份之放電曲線中每一時輸: f至小數點以下兩位，•而提高相應檢體中此特 j的讀取，度。另夕卜，藉步驟5 0 2至5〇4同時J 降低每一 ％間點輸出電壓的雜訊干擾。 =/、圖係本發明一第二較佳具體施之 下同=將；：第-至三圖所示的生物感測器詳 mirn!1:;予一檢體於本發明生物感測 12感測產生以;-特定成份經生物晶片 流/電壓轉換· 3漸，的反應電流1 ’經電 ，在步驟6 02 Λ 產 最大輸出電。接著 電壓U及内建於微卢據,生物感測器所測得的此-最大輸出 電曲線對映表，選= 3 6的一輸出電壓-特定成份放 特定成份放電曲；擇：；此最大輸出電壓V-的-標準的 ^ 此標準的特定成份放電曲線為—電壓

557362 五、發明說明（11) —時間放電曲線，並且相應一放電終點時間。接下來，在 步驟6 0 3 ，以此標準的特定成份放電曲線中一時間％對 應的一電壓VQ為一中心電壓，選取時間％鄰近的三個不同 時間h、扒及％對應的個別電壓Vi、V2及％。在步驟6 〇 4 ，f得此四個電壓VQ、Vi、％及％的一平均電壓，以此平均 電廢做為此時間tG對應的-輸出電壓。本發明第二較佳具 勺步驟6 〇 3係相同於第一較佳具體實施例步驟 式…I、f其相、對於日寸間t〇的時間取樣間隔可為毫秒（ms ) 11ρ # s /，而取樣方式除選取時間tQ之中心電壓前 二/ί 5其後兩個電壓外，亦可選取時間t。之中心電壓 壓及其後一個電壓、時間t。之中上壓：三個電 或夺間t0之中心電壓後三個電壓。 ，根據步驟6 〇 3至fi n d本-丨 在步驟t) υ b 曲& t & % π n ^ ? 求侍此標準的特定成份放電 供】母一時間點對應的-平均電壓，以 、 、"^ 輸出電壓。接下來，^半挪β(Ίβ 經由類比數位轉換器3 4脾挪准术在步驟6 0 6 ， 放電線點時門二二士將此仏準的特定成份放電曲線之 Γ:;:點對應的-輸出電壓轉換成-組 沮丨u双ιπ Λ琥。在步驟6 η 7，似占 二值化數位訊號，求得相應檢體中此；=二=:些 取值’並由顯示器38例如液晶顯示器顯度的-讀 本發明提高生物感測器讀取值 來執行，ϋ不需增加額外的組成構：析ς:方法可由軟體 目的。 了達到降低成本的 557362 五、發明說明（12) 以上所述僅為本發明之具體實施例而已，並非用以限 定本發明之申請專利範圍；凡其它未脫離本發明所揭示之 精神下所完成之等效改變或修飾，均應包含在下述之申請 專利範圍内。

第17頁 557362 圖式簡單說明 五、【圖式簡單說明】 第一圖係一習知的血糖機外觀示意圖； 第二圖係第一圖所示的血糠機的一生物晶片構件分解 不意圖， 第三圖係第一圖所示的血糖機的控制電路示意圖； 第四圖係本發明一檢體中一特定成份之放電曲線圖； 第五圖係本發明一第一較佳具體實施例的步驟流程圖 ;及 第六圖係本發明一第二較佳具體實施例的步驟流程圖 主要部份之代表符號·· 10 12 2 6 12 1 2 2 12 2 1 12 4 12 6 主測試單元 1228 導線 生物晶片 條狀基板 電極部 反應層 隔件

第18頁 557362 圖式簡單說明 2 8 蓋 板 2 2 2 操 作 電極 2 2 4 對 應 電極 0 電 壓 供應源 2 電 流/電壓轉換器 4 類 比 數位轉換器 6 微 處 理器 8 顯 示 器

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Claims (1)

1. 557362 六、申請專利範圍 電壓V。相鄰的三個個別電壓Vi、％及％。 4.如申請專利範圍第3項所述之提高生物感測器讀 值解析度之方法，其中上述之個別電壓1、％及 哕 時間放電曲線中分別為該中心電麗v 電壓J 後一個電壓。 &及 5 ·如申請專利範圍第3項所述之接古座你代 值Μ妣洚夕t ^ ^ 貝所戊炙徒同生物感測器讀取 II Γκ 士斤又把法，八中上述之個別電壓％、V2及、於該電 後兩個電壓。 W中匕電壓V。的則一個電壓及 6 ·如申清專利範圍第3音 值解鉍以方* T 之*高生物感測器讀取 二解析度之方法’丨中上述之個別 壓-時間放電曲線中分別A ^ 1 2 3 、Μ電 j為5亥中心電壓VD的前三個電壓。 7 ·如申請專利範圍第3蹈 值解析度之方法，盆中上过、夕/L提咼生物感測器讀取 懕Η± μ * C λ綠士、乂 述之個別電壓A、V2及％於該電 Μ -時間放電曲線中分別A_ 1 2 3 电 』為6亥中心電壓vc的後三個電壓。 Φ 8·如申請專利範圍第1項 、 值解析度之方法，直中上、；f·、、 , &咼生物感測器讀取 ^ 见之取樣時間間隔為毫秒。 9·如申請專利範圍第1 貝所返之提高生物感測器讀取

   第21頁 557362 &'中請專利範圍 值解析度之方法’其中上述之取樣時間間隔為微秒。 10·如申請專利範圍第1項所述之提高生物感測器讀取 值解析度之方法’其中上述之生物感測器測量的該檢體中 之該特定成份係視該生物晶片的一酵素成份而定。 11 · 一種提高生物感測器讀取值解析度之方法，其包 括： ’、 施予一檢體於一生物感測器之一生物晶片上，該檢體

   中一特定成份經該生物晶片感測產生一最大輸出電壓； 根據該最大輸出電壓及一輸出電壓—特定成份放電 線對映表，選擇相應該最大輸出電壓的一特定成份放電曲 線，該特定成份放電曲線為一電壓—時間放電曲線； 以該特定成份放電曲線中一時間％對應的一電壓v◦為 中心電壓，選取該時間tG鄰近的複數個不同時間對應的 個別電壓，求得該中心電壓vG與被選取的該等電壓的一平 均電壓，以該平均電壓做為該時間tG對應的—輸出電壓； 根據該前一步驟，求得該特定成份放電曲線中一放電

   J點時間前每-時間對應的一平均電Μ，以供做該每一時 間的一該輸出電壓； 一該時間對應的一該輸出 ;及 求得相應該檢體中該特定 將該特定成份放電曲線中每 電壓轉換成一組二值化數位訊號 根據該等二值化數位訊號， 成伤濃度的·-讀取值。

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   六、申請專利範圍 12.如申請專利範圍第u項所述之提高生物感測器/ ：' 取值解析度之方法，其中上述之特定成份放電曲線中每一 \ 時間對應的一電壓為一整數值。 - 1 3 ·如申請專利範圍第丨丨項所述之提高生物感測器項 取值解析度之方法，其中上述之複數個個別電壓包含該中 心電壓V。相鄰的三個個別電壓％、V1 2及vs。

   1 4 ·如申請專利範圍第1 3項所述之提高生物感測器讀 取值解析度之方法，其中上述之個別電壓V!、V2及Vs於該 特定成份放電曲線中分別為該中心電壓VG的前兩個電壓及 後一個電壓。 1 5 ·如申請專利範圍第丨3項所述之提高生物感測器讀 取值解析度之方法，其中上述之個別電壓Vi、\及' 於該 特定成份放電曲線中分別為該中心電壓VQ的前一個電壓及 後兩個電壓。 17.如申請專利範圍第13項所述之提高生物感測器讀

   1 6·如申請專利範圍第丨3項所述之提高生物感測器讀 2 取，解析度之方法，其中上述之個別電壓'、％及、於該貝