TW317565B - - Google Patents

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經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 317565 第84110522號專利申請案 A7 中文説明書修正頁(86年6月） B7 五、發明説明（彳） 本發明是有關二環脒衍生物，彼之製法，含彼之組成物及 其於治療或預防神經退化性失調症、偏頭痛或以預及舒缓對 鴉片類及二氮雜萆類之耐性或是治療藥物成瘾之用法。 某些脒衍生物已有描述可用於治療應用。N -苯基脒衍生 物已被描述可用於治療糖尿病，於美國專利案No.3669974 (USV Pharmaceutical Corp.)及 UK Patent Application 2226562 (Boots)。Ν·Ν”二經取代的脒類已被描述可用於治療高血壓 、抑鬱及產生幻覺狀態，於 International Patent Application WO 92/04054 (University of Oregon)。使用某些脒類及對稱 的雙脒類爲鎮痛劑，於治療發炎及於治療高血壓，則述於 Belgian Patent No. 717740 及 UK Patent No. 1180629(均爲 Delalande)。在 German Patent Application DE-OS-2321330 (Bayer)中已描述脒衍生物可充作除草劑。 使用氧化氮合成酶抑制劑以治療糖尿病，述於如： International Patent Applications WO 94/12163 (Abbott), WO 93/13066及 WO 94/12165 (均爲 Wellcome)及 European Patent Applications 446699 (Merrell Dow), 547558 及 558468(均爲 Washington University)。使用氧化氮合成酶抑制劑於治療也 述於 WO 95/00505，WO 95/09619，WO 95/09621(均爲 Wellcome), WO 95/10266 (Otsuka)，WO 95/1 123 1 及 WO 95/11014(均爲 Searle)。 本申請人先前已描述使用氧i匕氮合成酶抑制劑的十分不 同結構的胍衍生物及脒衍生物，尤其是用治療神經退化性 疾病（WO 94/21621, WO 95/05363)。 吾等發現一群新的二環脒衍生物，具有有用的藥學活性 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I ^ ^ _裝 訂 | 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ , ： I ： A7 ----------^ 五、發明説明（2 ) 依據本發明第一方面，吾等提出下式化合物

D 其中 〇代表含有1至4個選自〇、N或S的雜原子之五員雜環芳 族環，視所需在碳原子上爲鹵、三氟甲基、C1_6烷基、 确基或氛基所取代’且其經由碳原子連接至式I化合物其 餘部份； A 代表 N(X)或 CH(-(CH2)m-NXY); U代表NH，Ο或CH2 ; V 代表（CH2)a ; W 代表（CH2)b ; a及b獨立代表整數〇至3， 限制條件爲a+b在1至3範圍内； X及Y獨立代表氩、C1-C6烷基，或基團_(CH2)nQ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —-I ：---------J-.1 衣------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或-NXY代表六氫吡啶、吡咯啶基、嗎福啉基或四氩異喹 琳基； Q代表聯苯基或苯基視所需爲一個以上選自C1-C6烷基、 全氟C1-C6烷基、鹵、硝基或氰基的取代基所取代； m代表整數〇至5 ; η代表整數〇至6 ; 或鏈U-V-A-W如上定義，除了其可以是不飽和的， -5 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 317565 A7 B7 3 五、發明説明 或鍵 U-V-A-W可代表 _NH_CH2_CH2_〇-，爲基團-(CH2)nT NX Y取代在碳原子上，其中m、X及γ如上文般定義， 及其藥學上可接受的鹽類。 式I化合物較佳者以式IA定義： ΙΑ 其中 · Τ代表cs_5飽和的或不飽和的伸烷鏈，爲_(cH2)m-NXY所取 代；-〇-(CH2)2-NH-爲-(CH2)m-NXY所取代；或 N(X)-(CH2)b-; X及Y獨立地代表氫、C1-C6烷基，或基團-C(CH2)nQ， 或-NXY代表六氫吡啶基、吡咯啶基、嗎福啉基或四氫異 n奎琳基； Q代表苯基視所需爲C1_C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基 、鹵、硝基或氰基所取代； 且U、m、n、a、b及D如上文般定義， 除了當 T 代表-U-(CH2)a_N(X)-(CH2)b-且 X代表.(cj^nQ時 ’ η代表整數〇至5， 及其藥學上可接受的鹽類。 吾等較喜D代表五員雜環芳族環，含有一個選自〇、1^或 S之雜原子’視所需在碳原子上爲鹵所取代。吾特別喜d 代表噻吩基、呋喃基或吡咯基，尤其是嘍吩基或呋喃基， I— In * nn ml nn \瓜"HI— In I II j \ V (請先閲讀背面之注意事項鼻填寫本萸) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 317565 五、發明説明（4 ) 更特別是噻吩基且尤以2 -嘍吩基爲特佳。 吾等喜T代表C3_5飽和的或不飽和的伸烷鏈，爲_ (CH2)m_NXY所取代，特別是〇3_5飽和的伸烷鏈爲-(CH2)m-NXY所取代，尤其是（：3.4飽和的仲烷鏈爲·(CH2)in-NXY所 取代》 當τ代表c3_5飽和的或不飽和的伸烷鏈爲_(CH2)m-NXY 所取代；或-0-(CH2)2-NH-爲-(CH2)m-NXY所取代，吾等喜 X及Y獨立地代表氩、C1-C6烷基或基團-(CH2)nQ。吾等特 別喜X及Y獨立地代表氫、甲基、乙基或基團_(CH2)nQ， 且尤其是X及Y之一代表氫，另一者代表氩或基團· (CH2)nQ。 吾等喜m代表〇或1，尤其是〇。 當丁代表-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-，吾等喜 U 代表 CH2。 當 T代表-U_(CH2)a-N(X)-(CH2)b-，吾等喜 a + b是 1 或2。 當 T 代表-U_(CH2)a-N(X)-(CH2)b-，吾等喜 X 代表氫、ci-C 6烷基或基團_(cH2)nQ。 當X及/或Y代表-(CH2)nQ，吾等喜η代表0、1或2,尤其 是1。 吾等喜Q代表苯基，視所需爲C1-C6烷基或鹵所取代，雖 特別喜Q代表未經取代之苯基。 依據發明，吾等進一步提出式I化合物及其藥學上可接 受鹽類之製法，此方法包括： (a)製備式I化合物係將式π相當的化合物 ί ί 1! il 1 - — It ^^^1 I......-"·ml I ^1.^1 a^l—1 一OJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度通用Τ國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（R ) 〇 其中U、V、A及W如上文般定義， 與式III化合物反應

其中D如上文般定義，具L是離去基團； (b)製備式I化合物’係將式IV相當的化合物

其中U、V、A及W如上文般定義，且HA是酸， 與式V化合物反應 D—V 其中D如上文般定義； (c) 製備式I化合物’其中A代表N(X)及X代表C1-C6烷基或 基團-(CH2)nQ ’係將式I相當的化合物，其中X代表氫，與 式VI化合物反應

R9 — L VI 其中R9代表C1-C6烷基或基團_(CH2)nQ，且L是離去基團 > (d) 製備式I化合物，其中A代表CH(-(CH2)m-NXY)，且X及Y 至少一個代表C1-C6燒基或基團_(CH2)nQ，係將相當的式I化 合物，其中一或二個X及γ代表氫，與式VI化合物反應； (e) 製備式I化合物，其中A代表CH(-(CH2)m-NXY)且m代表 -8- 中酬家標隼（CNS )八4胁（21GX297公董) " .niln u n m -111 (Hi m ^ ml ml In ' 1—-J - --1¾ 、言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 3”565 五、發明説明（ 整數1至5，係還原式VII相當的化合物 、w.

XYNC°(CH2)m.,-HC

NH \

：NH

VII 其中U、V、W、Y及D如上文般定義； (f)製備式I化合物，其中A代表CH(-(CH2)m-NXY)且X及Y 均代表氮，係還原式VIII相當的化合物

〇2N-(CH2)m-HC -N Η 、\r

V I I — IV— -I -!'I- I - - I ^ 1 - I. —— ml HI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中U、V、W、m及D如上文般定義； (g)製備式I化合物，其中A代表CH(-(CH2)m-NXY)，X代表 氫且m代表整數1至5，係還原式（IX)相當的化合物

N Η \ 丫-N = CH(CH丄…-HC、〆 ：Ν Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 其中U、V、W、D及Υ如上文般定義； (h)製備式I化合物，其中a代表CH(-(CH2)m-NXY)，X及Υ 之一代表氩，且另一者代表-(CH2)nQ，其中n代表整數1至 6，係還原式X相當的化合物 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（ 、r

〇(CH2)n„1CONH(CH2)m-HC -NH ^ :=NH 0 其中<5、《1、11、乂、以及〇如上文般定義； ⑴製備式I化合物，其中A代表CH(-(CH2)m-NXY)，X及Y 之一代表氫，且另一者代表-(CH2)nQ，其中η代表整數1至 6，係還原式XI化合物 〇(ch丄_,ch=k-(ch 丄-4、

:NH 其中（^、111、1；、¥、'\^及〇如上文般定義；或 ⑴製備式I化合物，其中A代表CH(-NXY)，且X代表氫 係還原式X11相當的化合物

j j 乂 策 1 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中U、V、W、D及Y如上文般定義； 且其中欲求或必要時，可將生成之式I化合物或其另外 的鹽，轉化成其藥學上可接受之鹽，或反之亦可。 於製法（a)中’反應在攪拌反應物混合物於適合溶劑中進 行’如低碳坑醇如乙醇、異丙醇或三級丁醇，溫度介於室 溫及溶劑之迺流溫度之間。反應時間尤其依溶劑及離去基 -10 A7 317565 五、發明説明（） 8 ' 之本質而定，且可高達48小時，然而典型是在由1至5小 時° L可代表之適合的離去基圏包括硫烷基、磺醯基、三 氟碳績酿基、齒化物、烷基及芳基醇及甲苯磺醯基；其他 列舉於"Advanced Organic Chemistry"，J. March (1985) 3rd Edition’ McGraw-Hill 〇n page 315，且爲技藝中熟知的。 於製法（b)中’反應之進行較妤是在適合溶劑之存在下迴 流二種化合物之混合物數小時，由是反應溫度夠高如此可 容易地發生縮合作用，但並不至於高到分解所形成之脒。 反應溫度寸由室溫變化至約25〇°c，然而較好在約i 〇〇=c至 200°C溫度下進行。吾等發現鄰位一二氣苯特別適合充作 溶劑，且加入4 -二甲胺吡啶可充作催化劑。—旦冷卻可形 成一層，溶劑可傾析除去，且反應加入驗水進行。另外， 當反應物可溶於溶劑中時，溶劑可在眞空下蒸發除去，且 反應混合加水而進行。酸HA可爲有機酸或無機酸，如氫 氣酸、氫/臭酸、氫破酸、硫酸、硝酸、鱗酸、酷酸、乳酸 、琥珀酸、延胡索酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸 、苯甲酸或甲烷磺酸。 於製法（c)中’反應在標準條件下進行，如在惰性溶劑中 反應二種化合物，於鹼性條件及室溫下歷多達12小時。吾 等經常發現，在與式vi化合物反應之前，希望可以NaH& 理胺。吾等喜L代表画化物，特別是溴化物。 (d)製法可在類似（c)製法之條件下進行。 於製法（e)中，還原之進行可以二蝴烷在惰性溶劑中，如 THF處理而成。另外雖非較佳的試劑，但適用者包括氟化 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公董) --------- _ * n n n · —* . : f 一衣-- (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）

9 J 鋰鉛，及用於催化氣化作用之試劑，如1^在：?(1/(：上。這些 反應可用的反應條件進一步詳述可參見jMarch "Advanced

Organic Chemistry”，p 1099，包括此中列舉之參考文獻。 於製法（f)中’可在許多條件下進行還原反應，如述於j

March Advanced Organic Chemistry" ’ p 1103-1104。這些 包括催化氫化作用’使用Zrl、Sn或Fe金屬，A1H3-A1C13 ，硫化物及其他。吾喜以氩化作用進行反應，在大氣壓力 及把和碳催化劑存在下進行3_6小時。 於製法（g)、（i)及⑴中，還原作用可以氫硼化鈉或氰基氫 棚化鈉在標準條件下處理化合物而進行。 於製法（h)中，反應在類似（e)製法之條件下進行。 式I化合物之鹽類，其形成可由自由態鹼或其鹽、對映 體、互變體或經保護之衍生物與一當量以上適合的酸反應 。反應在溶劑或介質中進行，其中鹽是不溶的或在鹽可溶 解之溶劑中，如水、二吟燒、乙醇、四氫吃喃或二乙链， 或溶劑之混合物，其可在眞空下或經由冷凍乾燥移去。反 應可爲一種置換反應過程或可在離予交換樹脂上進行。 式II化合物可由式ΧΠΙ相當的化合物經還原而製備，

其中U、V、A及W如上文般定義。 還原作用可在類似製法（f)之條件下進行。 某些式II化合物是已知的或可以本身已知之傳統方 1=ml ! m ^^^1 ^^^11·n^i ........ nn m [ ^—/ • I - s.-8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -12- 317565 Α7 Β7 五、發明説明（ 10 備。其他式II化合物可自已知化合物以上製法至（j)所述 之類似步驟，利用更簡單的取代基製備。如，類似上⑴步 驟，吾等發現可方便地製備某些式ΧΙΠ化合物，其中A代表 CH(-NXY)且X代表商，即將式ΝΗ2γ化合物與硝化之二環 酮反應所形成之相當的亞胺還原。 式IV化合物可以類似式π化合物製法來製備。式IV化合 物以鹼處理可轉化成相當的式Π化合物。式π化合物以質 子酸Η Α處理可轉化成相當的式J V化合物，如上列之一。 式III化奋物是已知的或可由已知方法製備。如，式in化 合物，其中L代表硫烷基可由式又卩相當的噻醯胺與烷基碘 處理而成

X I V 、NH. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 其中D如上文般定義。式VII、VIII、IX、X、XI及ΧΠ化合物，可以式Γ化合物 之類似製法製備。此種化合物可以具更簡單取代基的化合 物以傳統方法容易地製備’如由胺與羧酸或其活化衍生衍 反應成醯胺（νπ，X)，或由胺與醛反應形成亞胺（ΙΧ、ΧΙ、 ΧΠ)。式V、VI、VIII及XIV化合物或是已知的或可以本身已知 之傳統方法製備。 對於精藝者而言應是十分明顯的，即可利用保護基來保 護胺或其他的反應基團，如標準敎科書，，protecting groups -13 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ί 平 sr "一 公 11 11 A7 B7 317565 五、發明説明（ m Organic Synthesis" 2nd Edition (1991)，Greene及 Wuts。可 提及之胺-保護基包括燒氧羰基C2-C7，如第三丁氧羰基、 笨基烷氧羰基C8-C13，如苄氧羰基或較好是三氟醋酸鹽。 去保護作用通常可以鹼、酸水溶液處理，或以氫處理而成 〇 本發明化合物及中間物可以標準技術分離自其反應混合 物中。 所謂"C1-C6烷基，，包括直鏈、分支、飽和、不飽和、脂 族及環狀徒基，含有1至6個碳原子。 式I化合物可以互變體、對映體或非對映體型式存在， 其所有型式拎包括在本發明範圍内。各種的光學異構物可 利用傳統技術分離化合物之外消旋混合物而予以分離，如 分級結晶作用或HPLC。另外，在不造成處消旋作用之反 應條件下，反應適當的旋光性起始物可製成個別的對陕體 〇 中間物化合物也可以對映體型式存在，且可呈純化對映 體、非對映體、外消旋型或混合物使用。 式I化合物在動物上具有有用的藥理活性。特別是，其 具有有用的氧化氮合成酶抑制活性，且預期可用於治療或 預防人類疾病或狀況，其中氧化氮形成重要部份；如，如 缺氧如在心動停止及中風，神經退化性失調症包括神經退 化及7或神經壞死，如缺氧、低血糖、癲癇，及外傷（如脊 柱及頭部外傷）、高比重氧驚厥及中毒、癡呆如早老的癡 呆、阿滋海默爾氏病及與AIDS有關之癡呆、薛登漢氏舞 H. - - n 1:1. I ·--· I—- - ^ I m I: ---- (請先Μ讀背vg之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A7 A7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 _:_ B7 五、發明説明（12 ) 蹈症（Sydenham's chorea)、巴金森氏病、杜萊德氏症候群 (Tourette’s Syndrome)，亨丁頓氏病、肌萎縮性測索硬化、 柯沙科夫氏病（Korsakoff s disease)、與腦血管失調症有關 之癡愚、睡眠失調症、精神失裂症、抑鬱、弧獨癖、季節 性疾病、jet-lag、與行經前症候群（PMS)有關之抑鬱或其他 症候’焦慮及敗血性休克。式I化合物預期在預防及反轉 對鴉片劑及二氮雜萆之耐性、治療藥物成癮、舒缓疼痛及 治療偏頭痛及其他血管性頭痛上也見活性。本發明化合物 也顯出有用的免疫抑制活性，可用於治療或預防發炎、神 經原性發炎、可逆的阻塞性呼吸道疫疾包括氣喘及成人呼 吸道痛苦症候群（ARDS)，治療胃腸道逢動失調症、癌症、 生產之诱導、減少胃酸分泌及可增加骨格肌之收縮力。 式I化合物最令人感興趣的就是在治療神經退化性失調 症、偏頭痛或預防及舒緩對鴉片劑及二氮雜萆類之耐性或 於治療藥物成癍’且特別是在治療神經退化性失調症方面 〇 因此依據本發明進一步方面，吾等提出式I化合物或其 藥學上可接受的鹽’以充作藥物使用。 依據本發明另一方面，吾等提出式I化合物或其藥學上 可接受鹽之用法’可製成藥物以治療或預防上述疾病或狀 況。 在此也提出治療或預防上述疾病或狀況之一之方法，此 方法包括對罹患或疑似有此種疾病或狀況之病人投予治療 有故劑量之式1化合物或其藥學上可接受之鹽。 __ -15- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210x297公釐） I - In I—- ....... ; - I___I ___ - 5-0.装------訂 ___^請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 317565 A7 B7 五、發明説明（） 13 對於上述治療適應症，所投予之劑量當然依所應用之化 合物、投藥模式及所欲求之治療而定。然而，一般而言， 令人滿意的結果當化合物以1毫克及2〇〇〇毫克間之每天劑 量投予至人體時可得到（以固體型式計）。 式I化合物及其藥學上可接受的鹽類，可以其本身型式 使用，或呈適合供腸或腸外投藥之醫藥製劑投予。 依據本發明’在此提出一種藥學調和物包括較好少於 8 0 且更好少5 〇 %的式I化合物，或其藥學上可接受之鹽 類，並摻合有藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 稀釋劑及載劑之實例，適合者對於精藝者是熟知的。 酵素氧化氮合成酶有許多同型，且式I化合物或其藥學 上可接受之鹽類可依據Bredt及Snyder於Proc. Natl. Acad. Sci. (1990) 87, 682-685 » 及 Forstermann et al·，Eur. J. Pharm. (1992) 225, 161-165之步驟篩選其氧化氮合成酶活 性°氧化氮可將3h-l-精胺酸轉化成3H-L-瓜胺酸，其可由 陽離子交換層析分離及由閃爍液體計數定量。

篩選A (A) 篩選神經之氧化氮合成酶活性 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酵素分離自大鼠海馬或小腦。動物以C〇2麻醉及斷頸後 取出其（公的Sprague-Dawley大鼠，重250-275克）小腦或海 馬。小腦或海馬上清液由50 mM Tris-HCl漿化1 mM EDTA 緩衝溶液（pH 7.2，25°C下）而製備，並在20,000 g下離心15 分鐘。在D〇wex AG_50W-X8鈉型及氫型管柱上相繼層析可 移去上清液中殘留的L_精胺酸，並在1〇〇〇 g下進一步離心 -16 - A7 B7 317565 五、發明説明（^) 14 30秒。 於分析時，在12根試管中各自加入25微升最終上清液 ，其中含有25微升L-精胺酸溶液（濃度18p M H-L-精胺酸 ，96 nM 3H-L-精胺酸）及25微升分析溶液（50 mM HEPES， 1 mM EDTA，1.5 mM CaCl2，pH 7.4)或 25微升受試化合物

於22°C緩衝溶液中。在各試管中加入75微升完全的分析緩 衝溶液（50 mM HEPES，1 mM EDTA，1.5 mM CaCl2，1 mM DTT,100"MNADPH,10微克/毫升攜鈣素，pH7.4)以啓 動反應，立於加入2毫升終止緩衝溶液（20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5.5)後10分鐘停止反應。 經標記之L-瓜胺酸經由Dowex AG-50W-X8 200_4〇0孔篩 管柱層析可自經標記之L-精胺酸中分離。加1毫升各終止 之反應至個別的1毫升管柱中，且溶離液與來自二次之1毫 升蒸餾水洗液及1 6毫升閃爍計數用摻合液混合。再以液體 閃爍計數定量L-瓜胺酸。 在利用小腦上清液之典型實驗中，基礎活性較試管空白 組（其活性爲7,000 dpm/毫升）高出爲20,000 dpm/毫升。可 在lp Μ濃度生成60°/〇氧化氮合成酶抑制作用之參考標準品 :Ν-硝基-L-精胺酸，也在分析中加以測試以證實步驟。 篩選Β (Β) 篩選巨噬體氧化氮合成酶活性 酵素是在經诱導後製備自經培養之鼠類噬細胞株J774A-1 中（得自 the Imperial Cancer Research Fund實驗室）。 J774A-1細胞培養在 Dulbecco’S Modified Eagles Medium -17 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） *I i - ---1 - -I - -I -.....丄 ----- i --------二· - ..... I-·--· I. - \OJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 B7 五、發明説明（） 15 ' (DMEM)，其中添加有10%胚牛血清、4 mM L-穀胺酸及抗 生素（100單位/毫升清徽素G、100微克/毫升鍵徽素及0.25 微克/毫升兩性霉素B)。細胞例常地生長在225公分2燒親 中，其中含有35毫升培養基並保持在37°C及含有5%C02 之潮濕大氣中。 知胞因反映r -干擾素（iFNr )及脂多醣（lps)而產生氧化 氮合成酶。取出融合狀培養燒瓶内之培養基，更換以含有 1微克/毫升LPS及10單位/毫升IFN r之新鮮培養基。經17-20小時之蟢養，自燒瓶表面刮取細胞片至培養基中以完成 細胞之收獲。細胞以離心收集（1〇〇〇 §歷10分鐘），並在細 胞團塊中加入含有 50 mM Tris-HCl (pH 7_5，20°C )、10% (v/v)甘油、〇_ 1% (v/v) Tritcm χ.ιοο、〇 1 a μ二硫異赤絲藻 醇及包括亮胚素（2微克/毫升）、大豆姨蛋白酶抑制劑（i〇微 克/毫升）、抑胚酶（5微克/毫升）及苯基甲基磺醯氟（50微克/ 毫升）之蛋白酶抑制劑摻合液而製成溶胞產物。 分析中’在含有25微升受試化合物於50mM Tris-HCl之 溶液之96孔洞過濾盤（0.45 Μ孔徑）之孔洞中，加入25微 升受質掺合液（50 mM Tris-HCl (pH 7.5，20°C 下）、400 ju M NADPH、20" M黃素腺嘌呤二核甞酸、20y M黃素單核 4•酸、4" Μ四氳生物碟吟、I2p ML-精胺酸及〇.〇2 5" Ci L-[3 Η]精胺酸）。反應加入5〇微升溶胞產物（如上製備）以開 始’經室溫下培育1小時後，加50微升3 mM硝基精胺酸及 21 mM EDTA以終止反應。 經標·Ιζ*之L-瓜胺酸利用Dowex AG-50W與經標記之L-精 -18 - J---;-----一裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（ 匸师）八4規格（210乂297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（16 ) 胺酸分離。1 50微升25% Dowex 50W (Na+型）之於漿水溶 液加至分析中，之後全部濾入96孔洞盤中。取出7〇微升 濾液’並加至9 6孔洞盤之孔洞中，其内含有固體間燦計數 劑。令樣品乾燥後，L-瓜胺酸以閃爍數定量。 在典型實驗中，基礎活性是每7〇微升樣品3⑼dpm，其 在试劑對照組中增加至1900 dpm。可生成MIC50 (5 0 %抑制濃度）之胺基脈’充作標準品般測試以證實步壤 〇 篩選C ' (C) 篩選内皮氧化氮合成酶活性 酵素可分離自人類臍帶靜脈内皮細胞（HUVECs)，利用 Pollock et al (1991) Proc. Nat. Acad. Sci., 88, 10480-10484 之步驟爲基礎。HUVECs講自 Clonetics Corp (San Diego, CA，USA)並培養至融合狀。維持細胞至35_4〇傳代，而不 致顯著地喪失氧化氮合成酶之產率。當細胞達到融合狀， 其可懸浮於Dulbecco’s磷酸鹽缓衝之食鹽水，以8〇〇 rpm離 心10分鐘，細胞團塊在冰冷的50 mM Tris-HC卜1 mM EDTA、10%甘油、1 mM苯基甲基磺醯氟、2" Μ亮胚素 (pH 4_2)中勻衆化。在34,000 rpm下離心60分鐘後，團塊溶 解於勻漿化緩衝溶液中，其中也含有20 mM CHAPS。經在 冰上培育30分鐘後，懸浮液以34,000 rpm離心30分鐘。生 成之上清液貯於_80。(：直到使用爲止。

於分析中，25微升終止清液加至12個試管中，其内並含 有25微升L-精胺酸溶液（爲12" M h-L-精胺酸，64 nM ___ -19- 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21()><297公楚） mf —^n ml m» «HI I - m In I ml 1 -.4 * » J 、T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 17565_^_ 五、發明説明（π ) 17

L-精胺酸）及25微升分析緩衝溶液（50 mM HEPES，1 mM £0丁八，1.5«1?^1€&(：12，？117.4)或25微升受試化合物於缓 衝溶液中（在22°C下）。在各試管中加入25微升完全的分析 緩衝溶液（50 mM HEPES、1 mM EDTA、1.5 mM CaCl2、1 mM DTT、100 a M NADPH、10微克/毫升攜鈣素12" M四 氫生物碟呤，pH 7.4)以啓動反應，且反應10分鐘後，加2 毫升終止缓衝溶液（20 mM HEPES、2 mM EDTA，pH 5.5) 以停止反應。 經標記乏L-瓜胺酸與經標記之L-精胺酸以在Dowex AG-5 0W-X8 200-400孔篩管柱上層析分離。1毫升各終止的反 應加至個別的1毫升管柱中，且溶離液再與二份1毫升的蒸 餾水洗液及16毫升閃爍計數摻合液混合。再以液體閃爍計 數定量L-瓜胺酸。 在典型實驗中，基礎活性由活性1500 dpm/毫升之試劑空 白組增加至樣品之5000 dpm/毫升。參考標準品，N-硝基-L-精胺酸，在Ια Μ濃度下可生成氧化氮合成酶70-90%抑 制作用，可在分析中測試以證實步驟。

化合物也可以活體外分析法測試以決定腦穿透之程度。 篩選D (D) 神經單位氧化氣合成酶活性之活體外分析法 公的Sprague-Dawley大鼠（250-275克）靜脈内給予10毫克/ 公斤受試化合物溶0.9%食鹽水或以單獨的食鹽水爲對照組 。處理後在預定時間時（通常2-24小時），動物殺死，取出 小腦且上清液製成並如篩選A中所述的分析氧化氮合成酶 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ii nn «ml i n 1--- I— - 九 nn m 1* * - 1¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3^7565 五、發明説明（） 18 活性。 至於進一步的證實試驗，部份小腦上清液塡加至2,·5，. ADP Sepharose管柱（其可結合氧化氮合成酶），並再以 NADPH溶離。溶離液依選八之步驟測試氧化氮合成酶活性 化3物可穿透大鼠的腦並抑制神經單位的氧化氮合成酶 ，造成上清液及來自2，_5，_ADP 861>11訂0扣管柱溶離液二者 之氧化氮合成酶活性減低。 於篩選氧化氮合成酶抑制活性時，化合物活性以〖c 5 〇表 示（可使分析中酵素抑制達5〇%之藥物濃度）。受試化合物 之IC5〇値最初估計自化合物1、1〇及1〇〇" M溶液之抑制 活性。利用更多適合的濃度再測試在丨〇 P Μ下抑制酵素至 少5 0 %之化合物，如此可決定〗c 5 〇値。 於上篩選Α中（拮抗神經單位氧化氮合成酶同型之活性筛 選）’下實例1化合物示出少於10# Μ之IC50，顯示其預 期可示出有用的治療活性。於篩選B及c中（拮抗巨噬細胞 及内皮氧化氮合成酶同型之活性篩選），實例1化合物示出 較篩選A中所得大10倍之IC5〇値，顯示其具欲求之選擇性 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1- ： i袈------訂 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 〇 實例2·9、10(a)_(f)、u_13&19_24之化合物也於篩選A 中試驗’且也示出少於1〇# 。因此這些化合物 預期也示出有用之治療活性。 式I化合物及其藥學上可接受的鹽，具有少毒性、更有 效、更具選擇性、更長作用期、更寬廣之活性範圍、更有 __ -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 19 力、產生較少副作用、更易被吸收、或具先前已知化人物 其他更有用之藥理特性等優點且可用於上述之治療領^中 〇 式I化合物及其藥學上可接受的鹽，也有對神經單位氧 化氮合成酶同型更具選擇性之優點，且因.此預期以和其他 同型抑制作用有關之較低副作用下可顯示有用之治療活性 〇 本發明由以下實例加以説明： 實例1 ' Ν-((2·(苯基甲基）胺基）氫茚-5-基）-2-，塞吩羰亞胺醯胺二草 酸鹽 (a) 5-硝基-2-茚滿酮 此化合物以 Heusler，Schieffer Ber.，（1899) 32 33之方法 製備。 (b) 5-硝基-2-(苯基甲基)胺基茚滿 5-硝基-2-莽滿酮（1_48克，8.36毫莫耳）、爷胺（4.40毫升 ，41.8毫莫耳）、醋酸（15.0毫升）、4A分子篩（20毫升）、 THF(15毫升）及MeOH(l5毫升）引入燒瓶中，並冷卻至〇。匸 。再以5分鐘逐滴加入氰基氫硼化鈉（1.05克，16.7毫莫耳） 。混合物攪拌14小時，經由celite過濾，並濃縮成糖漿狀。 混合物以2N NaOH使呈驗性，並以乙謎萃取（3 X 5 0毫升）。 混合的萃取物以水洗’於硫酸鎂上乾燥、過濾、濃縮及在 矽膠上層析（3%甲醇/二氣甲烷）以生成5_硝基-2_(苯甲基）胺 基節滿（1.18克，53%) ; M.S_ (M + H)+=269。 -22- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J ； I---f 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -*° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（2Q ) (c) 2-(5-硝基氫茚基）-Ν·(苯基甲基）三氟乙醯胺 5-硝基-2-(苯基甲基）胺基茚滿（1.18克，4.40毫莫耳）及三 乙胺（0.61毫升、4.40毫莫耳）於二氣甲烷（50毫升）之攪拌溶 液，逐滴加入三氟醋酐（0.63毫升，4.40毫莫耳）。經攪拌1 分鐘後，溶劑立即倒入水中並以二氣甲烷（3X 20毫升）萃取 。混合的萃取物以水洗，於硫酸鎂上乾燥，並經矽膠短柱 過濾（20%乙酸乙酯/己烷）以生成2-(5-硝基氫茚基）-N-(苯基 甲基）三氟乙醯胺：（1.17克，73%) ; M.S· (M + H)+=365。 (d) 2-(5-胺_基氫茚基）-N-(苯基甲基）三氟乙醯胺 對2-(5-硝基氫茚基）-N-(苯基甲基）三氟乙醯胺（1.17克， 3·21毫莫耳）於THF/MeOH(100毫升，1:1)之攪拌溶液中， 加入催化劑量的10°/。Pd/C。混合物在50 psi上氫化1小時， 經由塞里過濾，並濃縮生成2-(5-胺基氫茚基）-N-(苯基甲基） 三氟乙醯胺，以TLC使勻漿化並可立即用於（f)步驟。 (e) S-甲基-2-·»塞吩硫羧醯亞胺碘化氫 2-<»塞吩幾硫酿胺（Maybridge Chemical) (11 · 1 克）於丙酮（60 毫升）之溶液以琪甲燒處理（13.4克）。在22°C下6小時後， 生成的黃色固體粒子以過濾收集，以丙酮洗滌（2X25毫升） 再乾燥，可生成18.45克S-甲基-2-嘧吩羧醯亞胺碘化氫， m_p. 195°C (分解）。 〔f) N-((2 -各基甲基）胺基）氮印-5-基）-2 -p塞吩幾亞胺酿胺二 草酸鹽 對2-(5-胺基氫茚基）_n_(苯基甲基）三氟乙醯胺（1.0克， 3.0毫莫耳）於異丙醇（6毫升）/DMF(0.5毫升）之溶液中，加 ______ -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（U0X 297公釐） J ； 〖袈------訂------< (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 21 ' 入S-甲基-2-嘍吩硫羧醯亞胺碘化氫（0.85克，3.0毫莫耳）。 混合物攪拌14小時，以甲醇稀釋（6毫升）及2N NaOH(6毫升） 稀釋，並加熱至50°C歷0·5小時。混合物立即倒入水中， 並以乙酸乙酯萃取（3 X 30毫升）。混合的萃取物以水洗，於 硫酸鎂上乾燥，過濾，並在矽膠上層析（20%甲醇/二氯甲 烷），可生成呈自由鹼之標題化合物。以ΙΡΑ/單酸處理可生 成Ν-((2-苯基甲基）胺基）氫茚_5_基）_2·嘍吩羧亞胺醯胺二草 酸鹽，呈白色固體：（0.47克，30%) ; m.p. 130-135°C。 實例2 · N-((2-(苯基甲基）胺基）-1，2,3,4-四氩莕-7-基）-2-噻吩羧亞胺 醯胺 (a) 7-硝基-3,4-二氩-2(1H)-苯酮 此化合物依循J_ Med. Chem· (1989) 32, 2928之方法製備 〇 (b) 7-硝基-2-((苯甲基）胺基）_1,2,3,4-四氫苯 7-硝基·3,4-二氫-2(1H)-莕酮（1.50克，7.85毫莫耳）、芊胺 (4.30毫升，39.3毫莫耳）、醋酸（8.0毫升）、4A分子篩（20毫 升）、THF(15毫升）及MeOH(15毫升）引入燒瓶中再冷卻至0 C。再以5分鐘逐滴加入氰基氫棚化納（0.99克，15.7毫莫 耳）。混合物攪拌14小時，經由塞里過濾，並濃縮成糖漿 狀。混合物以2N NaOH使鹼化，並以乙醚萃取（3 X 50毫升） 。混合的萃取物以水洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮及 在矽膠上層析（3 %甲醇/二氯甲坑）可生成7-硝基-2-((苯基甲 基）胺基）-1，2,3,4-四氫莕：（2_10克’95%);脱8.(1^1+11)+=283 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ29·7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（22 ) 硝基-H3,4-四氫莕基））·Ν彳苽甲基）三氟乙醯胺 7-硝基-2-((苯甲基）胺基）-1,2,3,4-四氫茶（2.10克，7.45毫 莫耳）及三乙胺（1.07毫升，7.45毫莫耳）於二氣甲烷（50毫升) 之攪拌溶液中，逐滴加入三氟醋酐（1.05毫升，7.45毫莫耳） 。經1分鐘攪拌後，溶劑倒入水中，並以二氣甲燒萃取（3 X 20毫升）。混合的萃取物以水洗，在硫酸緩上乾燥，並 經由碎膠短柱過濾（20%乙酸乙酯/己烷）以生成2_(7_硝基-(1，2,3,4-四氫莕基）)-1^-(苯基甲基）三氟乙酿胺：（；2 5 5克， 90%) ; M.S. (M+H)+=379。 胺基-(1，2,3,4-四氫莕基）)-N-(苯甲基）三氟乙酿胺 對2-(7-硝基-(1，2,3,4-四氫苯基）)-N-(苯曱基）三氟乙酿胺 (2_55克，6.75毫莫耳）於丁1^/1^〇11(100毫升，1:1)之挽拌 溶液中，加入催化劑量的10% Pd/C。混合在50 psi下氫化1 小時，經塞里過濾，並濃縮生成2-(7·胺基-(1，2,3,4-四氫苯 基））-N-(苯甲基）三氟乙醯胺，其以TLC測至勻質，並可立 即用於下一步驟。 (e) N-((2-苯基曱基）胺基）-1,2,3,4-四氫莕-7-基)-2-口塞吩幾亞 胺醯胺 對2·(7-胺基-(1，2,3,4-四氮蓁基）)-N-(苯甲基）三氟乙醯胺 (2.11克，6.07毫莫耳）於異丙醇（10毫升）之溶液中，加入J -甲基-2 -ρ塞吩硫幾酿亞胺破化氣（1.72克，6·07毫莫耳）。混 合物攪拌14小時，以甲醇（6毫升）及2Ν NaOH(6毫升）稀釋 ，並加熱至50°C歷0 5小時。混合物立即倒入水中，並以 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS〉A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝. 、-° ------- 317565 A7 B7 五、發明説明（23 )

乙酸乙酯萃取（3X30毫井）。混合的萃取物以水洗，於硫酸 鎂上乾燥，過濾並濃縮成固體，其可再結晶（二氣甲烷/己 烷）生成N-((2-(苯甲基）胺基）-1，2,3,4-四氫莕-7-基）-2-噻吩 幾亞胺醯胺，呈白色固體（0.66克，30°/〇) ; m.p. 119-120°C ο 實例3 Ν-((2-胺基）-1，2,3,4-四氫苯-7-基塞吩羧亞胺醯胺二草 酸鹽 (a) 7-硝基'-2-胺基-1，2,3,4-四氫苯碘化氫 7-硝基-卜荅滿酮（1.50克，7.85毫莫耳）、醋酸銨（6.05毫 升，78.5毫莫耳）、醋酸（8.0毫升）、4久分子篩（20毫升）、 THF(15毫升）及MeOH(15毫升）引入燒瓶中，並冷卻至0°C 。再以5分鐘逐滴加入氰基氫硼化鈉（0.99克，15.7毫莫耳） 。混合物攪拌1小時，經塞里過濾，並濃縮成糖漿狀。混 合物以2N NaOH鹼化，再以乙醚萃取（3 X 50毫升）。混合的 萃取物以水洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾，並濃縮生成油狀 。化合物以鹽酸鹽型式分離：7-硝基-2-胺基·1，2,3,4-四氮 莕鹽酸鹽：（1〇〇克，56%) ; m.p. >300°C。 (b) 2-(7-硝基-(1，2,3,4-四氫茬基）-N-三氟乙醯胺 對7-硝基-2-胺基-1，2,3,4-四氫蓁鹽酸鹽（1.00克，4.39毫 莫耳）及三乙胺（1.22毫升，8.77毫莫耳）於二氣甲烷（50毫升） 之攪拌溶液中，逐滴加入三氟醋酐（0.62毫升，4.39毫莫耳） 。經攪拌1分鐘後，溶劑立即倒入水中，並以二氣甲烷萃 取（3 X 20毫升）》混合的萃取物以水洗，在硫酸鎂上乾燥， -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公釐）~~ ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央榡準局員工消費合作.社印製 3! 75 石 5 A7 _ B7 五、發明説明（) 24 並經由矽膠短柱過濾（20%乙酸乙酯/己烷）生成2_(7_硝基-(1,2,3,4-四氫莕基））-N-三氟乙醯胺：（〇·78克，620/〇): M.S. (Μ + Η)+=289。 (c) 2-(7-胺基-(1，2,3,4-四氫莕基）)-Ν-三氟乙醯胺 對2-(7-硝基-(1，2,3,4-四氫荅基）)-Ν-三氟乙醯胺（0.76克， 2.21毫莫耳）於THF/MeOH(100毫升，1:1)之攪拌溶液中， 加入催化刺量的10°/。Pd/C。混合物在5〇 pSi下氫化1小時， 經塞里過濾，並濃縮生成2-(7-胺基-(1,2,3,4-四氫莕基）)-N-三氟乙醯無，以TLC勻漿化並可立即用於下一反應。 (d) N-((2-胺基）-1，2,3,4-四氫茶-7-基）-2-〃塞吩竣亞胺醯胺二 溴化氫 對2-(7-胺基-(1，2,3,4-四氫苯基）)-N-三氟乙醯胺（0.70克， 2.71毫莫耳）於異丙醇（10毫升）之溶液中加入S-甲基-2-嘍吩 硫羧醯亞胺碘化氫（0.77克，2.71毫莫耳）。混合物攪拌14 小時，以甲醇（6毫升）及2N NaOH(6毫升）稀釋，並加熱至 50°C歷〇. 5小時。混合物立即倒入水中，並以乙酸乙酯（3 X 30毫升）萃取。混合的萃取物以水洗，在硫酸鎂上乾燥， 過濾，濃縮，並在矽石上層析（20%甲醇/二氯甲烷）以生成 油，其可轉化成二溴化氫鹽：N-((2-胺基）-1，2,3,4-四氩蓁-7-基塞吩羧亞胺醯胺二溴化氫：（0.37克，32%):分解 >210〇C。 實例4 Ν·((1-胺基）-1,2,3,4-四氩莕-7-某）-2-〃塞吩翔亞胺醯胺二草 酸鹽 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. A7 B7 25 五、發明説明（ (a) 7-靖基-1-胺基-1,2,3,4-四箭, 7_硝基-1-胺基-1，2,3,4-四氫茬，如7_硝基_2_胺基·^口 ^四 氩苯酸製成。化合物以鹽酸鹽型式分離：（〇 3〇克，12〇/〇) :m.p. >300°C 〇 (1?)1-(7-硝_^二(1，2,3,4二^_氫莕基41^_三氟乙醯胺 1-(7-硝基-(1，2,3,4-四氫莕基）)_N_三氟乙醯胺如2_(7-硝基 -(1，2,3,4-四氫蓁基）)-N-三氟乙醯胺般製成：（〇35克 ，95%) ;M.S. (M + H)+=289 〇 (c) K7·骇Α·_(1，2,3,4二四氫荽基）VN-三氟乙醯胺 1-(7·胺基-(1，2,3,4-四氫莕基）)+-三氟乙醯胺如2-(7-胺 基-(1，2,3,4_四氩莕基）)·Ν-三氟乙醯胺般製備，並可立即用 於下一反應中。 【d) Ν-ίί1·胺基氫茶-7-基）-2-嘧吩羧亞胺醯胺二 草酸鹽 N-((l-胺基）-l，2,3,4-四氫莕_7-基）-2-嘍吩羧亞胺醯胺二草 酸鹽，如N-((2-胺基）·ι,2,3,4-四氩莕-7-基）-2-噻吩羧亞胺 醯胺二溴化氫般製備，除了其係呈二草酸鹽型式分離（0.18 克，33%):分解>155°C。 實例5 N-((2-胺基）氩茚-5-基）-2-〇塞吩叛亞胺醯胺二草酸鹽 (a) 5-硝基-2-胺基茚滿鹽酸鹽 2·胺基茚滿鹽酸鹽（19·11克，0.112莫耳）在〇°C下加入硫 酸（60毫升），再加硝酸鉀（11.84克，〇 117莫耳）。混合物令 其加溫至室溫，再攪拌2小時，之後立即倒入冰/50% __ - 28 - ______ 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格，210X297公嫠） I— I - -I n — ^^1 In ^ 1 | -I I -ί H 一OJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 26 '

NaOH(共500毫升）中。混合物以乙鍵萃取（3x200毫升）且 混合的萃取物以水洗，石硫酸鎂上乾燥、過濾並濃縮成油 ，其可轉化成氯化氫鹽。自異丙醇/甲醇中再結晶可生成5_ 硝基-2-胺基莽滿鹽酸鹽：（14.58克，60%):111.卩.>300。〇。 β) 2-(5-硝基氫茚基）-N-三氟乙醯胺 對5-硝基-2-胺基茚滿鹽酸鹽（i.oo克，5.89毫莫耳）及三 乙胺（0.82毫升，5.89毫莫耳）於二氣甲烷（50毫升）之攪拌溶 液中逐滴加入三氟醋酸酐（0.83毫升，5.89毫莫耳）。經攪 拌1分鐘後，溶劑立即倒入水中，並以二氯曱烷萃取（3 X 20毫升）。混合的萃取物以水洗，在硫酸鎂上乾燥，並經 由矽膠短柱過濾（20%乙酸乙酯/己烷）以生成2-(5-硝基氫茚 基）-N -二氟乙酿胺：（1.51 克，93%); m.p. 153-154°C。 (c) 2-(5·胺基氫莽基）-N-三氟乙酿胺 在2-(5-硝基氫茚基）-N-三氟乙醯胺（0.58克，2.25毫莫耳） 於THF/MeOH(100毫升，1:1)之搜拌溶液中，加入催化劑 量的10% Pd/C。混合物在50 psi下氫化1小時，經由塞里過 濾，並濃縮生成2-(5-胺基氫茚基）-N-三氟乙醯胺，其以 TLC使勻質，並可立即用於下一步驟。 (d) N-((2-胺基）氩茚-5-基）-2-嘍吩羧亞胺醯胺二草酸鹽 對2-(5-胺基氫茚基）-N-三氟乙醯胺（0.52克，2.25毫莫耳） 於異丙醇（6毫升）/DMF(0.5毫升）之溶液中，加入S-甲基-2, 嘍吩硫羧醯亞胺碘化氩（0.64克，2.25毫莫耳）。混合物攪 拌14小時，以甲醇（6毫升）及2N NaOH(6毫升）稀釋，並加 熱至50°C歷0.5小時。混合物立即倒入水中，並以乙酸乙 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2们公釐） J-------i袈—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、*! 五、發明説明（ 27 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酯萃取（3 X 30毫升）。混合的萃取物以水洗，在硫酸鎂上乾 燥，過濾，並在矽膠上層析（20%甲醇/二氯甲烷）可生成呈 自由鹼型之標題化合物。以IPA/草酸處理可生成N-((2-胺 基）氫茚-5-基）-2-嘧吩羧亞胺醯胺二草酸鹽呈白色固體： (0.60克，50%)m.p.分解70°C。 實例6 甲基）（苯甲基）胺基）氫茚-:5-基）·2-ι»塞吩羧亞胺酿胺二 溴化氫 (a) 5-硝基」2-(苯基甲基）胺基茚滿氣化氫 對5-硝基-2-胺基茚滿氣化氫（3.00克，14.00毫莫耳）於 DMF(60毫升）中，加入三乙胺（4.07毫升，29.40毫莫耳）再 加芊基溴（1.74毫升，14.68毫莫耳）。混合物加溫至室溫， 攪拌1小時，倒入水中（200毫升）並以乙酸乙酯萃取（3 X 50 毫升）。混合的萃取物以水洗，於硫酸鎂上乾燥，經矽膠 小栓過濾，並減量成糖漿狀。次標題化合物以氯化氫鹽型 式分離（2.29克，54%) ; m.p.分解266°C。 (b) 5-硝基-2-(甲基）（苯基甲基）胺基茚滿氣化氫 對5-硝基-2-(苯基甲基）胺基茚滿氣化氫(2.29克，7.52毫 莫耳）於DMF(100毫升）中加入碳酸鉀（2.60克，18.80毫莫耳） ，再加甲基碘（0.47毫升，7.52毫莫耳）。混合物加溫至室 溫，攪拌16小時’立即倒入水中（400毫升）並以乙酸乙酯（3 x 100毫升）萃取。混合的萃取物以水洗，在硫酸鎮上乾燥 ，經由矽膠短柱過濾並減量至糖漿狀。標題化合物以氣化 氫鹽分離（1.08克，45%) ; m.p.分解280。〇。 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 28 -胺基-2-(甲基）（苯基甲基）胺基茄滿二氣化氫 對5-硝基-2-(甲基）（苯基曱基）胺基茚滿氣化氫（1·08克， 3.39毫莫耳）於85%乙酸/水之中加入鋅粉（3.0克）。混合物 攪拌1分鐘，經塞里過濾再濃縮。濃縮物以2Ν NaOH中和 並以乙酸乙酯（3 X 50毫升）萃取。混合的萃取物以水洗，在 硫酸鎂上乾燥，並減量成糖漿狀油以IPA/HC1處理，濃 縮並立即用於下一步驟。 (d) N-((2-(甲基）（苯基甲基）胺基）氫茚-5-基）-2-嘧吩羧亞胺 醯胺二溴也氳 5-胺基-2-(甲基）（苯基甲基）胺基茚滿二氣化氫於DMF (10 毫升）中加入S-甲基-2-嘍吩硫羧醯亞胺碘化氫（0.98克， 3.45毫莫耳）及吡啶（0.27毫升，3.29毫莫耳）。混合物攪拌 14小時，倒入水/：2N NaOH中再以乙酸乙酯萃取（3X50毫升) 。混合的萃取物以水洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾並在矽膠 上層析（10%甲醇/二氣甲烷）以生成標題化合物，呈自由態 鹼型式。以IPA/HBr處理，生成N-((2-(甲基）（苯基甲基）胺 基）氫茚-5-基）-2-嘧吩羧亞胺醯胺二溴化氫，呈白色固體： (0.43 克，25%) : m.p. 196-200°C。 實例7 N-((l-胺基）氮印-6 -基）-2 -p塞吩幾亞胺酿胺二氣化氣 (a) 6-硝基-1-胺基茚滿氯化氫 卜胺基茚滿（10.0克，75.08毫莫耳）加至〇°C之濃硫酸中 (40毫升）。混合物加溫至室溫以助溶解再冷卻至〇。(：。再分 批加入硝酸钟（7_60克’ 75.08毫莫耳）’且令混合物在室溫 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、11 A7 B7 317565 五、發明説明（29) 下攪拌1小時，再倒入冰/50% NaOH中。水溶液以氣仿萃 取（3 X 100毫升）。混合的萃取物以水洗，以活性炭脱色， 在硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮成油。以1PA/HC1處理可生 成次標題化合物：（6.90克，43%);1114.分解28〇°(：。 (b) 6-硝基-1-胺基茚滿氯化氩 6-硝基-1-胺基茚滿氣化氫（1·〇〇克’ 4·66毫莫耳）於MeOH (100毫升）之溶液中，加入催化劑量的10% Pd/C。混合物 在50 psi下氫化1小時，經由塞里過濾，並濃縮生成6-胺基-1 -胺基茚泌氣化氫，其以TLC使勻質並可立即用於下一步 驟。 (c) N-((l-胺基）氫茚-6-基）-2-嘍吩羧亞胺醯胺二氯化氫 對6-胺基-1-胺基茚滿氯化氫（0.74克，4.01毫莫耳）於 DMF/IPA(4毫升，1:1)中加入S-甲基-2-0塞吩硫幾醯亞胺破 化氫（1.26克，4.41毫莫耳）。混合物加熱至5〇°C，在攪拌 16小時後倒入水/2N NaOH中，以乙酸乙酯萃取（3 x 5〇毫升） 。混合的萃取物以水洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮成 油。以IPA/HC1處理，可生成N-((l-胺基）氫茚_6·基）-2-嘍吩 羧亞胺醯胺二氣化氫，呈白色固體：（〇·79克’ 60%) ; m.p. 分解。200°C。 實例8 苯基甲基）胺基）氫茚-6-基）-2-嘧吩羧塗二草 酸鹽 (a) 6·硝基-1-(苯基甲基）胺基茚滿氣化氫 對6-硝基-1-胺基茚滿氣化氫（1_90克，8.85毫莫耳）於 -32- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4^格（21CX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 、-=β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 ---------- 87___ 五、發明説明（） 30 / DMF(30毫升）中，加入三乙胺（2.5〇毫升，18〇6毫莫耳）再 加卞基溪（1.07毫升，9.03毫莫耳）。混合物加溫至室溫， 槐拌3小時’倒入水中（1〇〇毫升）再以乙酸乙酯萃取（3 χ 7〇 毫升）。混合的萃取物以水洗，在硫酸鎂上乾燥，經塞里 短柱過濾並減量至糖漿狀。可分離出標題化合物呈氣化氩 鹽型式：（1_34克，50。/。）； m.p. 234-235°C。 (_b) 6-胺基-1-(苯基甲基）胺基释滿氣化葡， 對6-碑基-1-(苯基甲基）胺基茚滿氣化氫（丨34克，4.40毫 莫耳）於MeOH(100毫升）中，加入催化劑量的1〇。/() pd/c。混 合物在50 psi下氫化1小時，經由塞里過濾，並濃縮生成6_ 胺基-1-(苯基甲基）胺基莽滿氣化氫，以TLC勻衆化即可立 即用於下一步驟。 (c) N-((l-苯基甲基）胺基）氫茚-6-基）-2-邊吩羧亞胺醯胺二 草酸鹽 對6-硝基-1-(苯基甲基）胺基印滿氣化氩（1._21克，4.40毫 莫耳）於DMF(20毫升）中加入S-甲基-2-〃塞吩硫叛醯亞胺破化 氳（1.38克，4.84毫莫耳混合物加熱至50 °C，挽拌16小 時再倒入水/2N NaOH中，並以乙酸乙酯萃取（3 X 50毫升） 。混合的萃取物以水洗，在硫酸鎮上乾燥，過遽並濃縮成 油》WIPA/HCI處理可生成Ν-((1·苯基甲基）胺基）氫茚-6-基） -2-0塞吩羧亞胺醯胺二草酸鹽，呈白色固體：（1.06克，46%) :m.p.分解>120°C。 實例9 N-((2-((3-氣苯基）甲基）胺基）氫茚_5_基）-2-p塞吩致脒 -33- 本紙張又度通用中國國家標準（CNS ) A4规格（21 ox297公釐） ml· n - - In —^ϋ ^ ^^^1 Id n^i --- - /'τΛ^、-» f請先閲讀背面之注意事¾再填寫本頁j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 31 1 (a) 2-((3-氣苯基）羰基）胺基-6_硝基茹& 對2-胺基-6-硝基茚滿氣化氫（1.5克，7〇毫莫耳）於二氣甲 坑（50毫升），在〇 C下加入三乙胺（2.1毫升，15_0毫莫耳）再 加3-氣苄醯氣（1 .〇毫升，7 5毫莫耳）。混合物立即倒入水中 ，並分層。水層以二氯甲烷萃取（2 X 20毫升）且混合的萃取 物以水洗，於MgS〇4上乾燥，過濾，並濃縮成油，其以 TLC勻漿再立即用於下一步驟：m.S_ (M+H)+=：317。 (b) 2-((3-氣苯基）甲基）胺某-6-硝基茚滿 對2-((3-乳苯基）羧基）胺基硝基莽滿（2.2克，7·0毫莫耳） 於THF(75毫升）中逐滴加入BH3.THF(1.0M，35毫升，35 毫莫耳）。混合物迴流12小時，冷卻至〇°C，加4N HC1(60 毫升）驟冷，並迴流1小時》生成的溶液蒸發成油，以5〇% NaOH使成鹼性，並以二氯甲烷萃取（3 X 20毫升）。混合的 萃取物以水洗，在MgS04上乾燥，過濾並濃縮成油。以 IPA/HC1處理可生成2-((3-氣苯基）甲基）胺基-6-硝基茚滿： (2.1克，88%二步驟）；m.p. 234-237°C。 (c) 2-((3-氣苯基）甲基）胺基-6-胺基茚滿 對2-((3-乳本基）f基）胺基-6-确基莽滿氣化氣（2.1克， 6,13毫莫耳）於85%八〇011/1120 (40毫升）中加入鋅金屬（1.6 克，24· 5毫莫耳）。混合物攪拌5分鐘，經塞里過濾，並蒸 發成油。油倒入驗性水中，以氣仿萃取（3 X 2 0毫升）。混合 的萃取物以水洗，在MgS04上乾燥，過濾並濃縮成油。以 IPA/HC1處理可生成2-((3-氣苯基）甲基）胺基-6-胺基茚滿： (1.5 克，70%) ; m.p. >270。(：。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（） 32 (d) N-((2-((3-氣苯基）甲基）胺基）氫茚-5-基）-2-嘧吩羧脒 2-((3-氣苯基）甲基）胺基-6-胺基茚滿二氣化氫（1.5克，4.2 毫莫耳）、S-甲基-2-嘍吩硫羧醯亞胺碘化氫（1.3克，4.6毫 莫耳）及吡啶（0.34毫升，4.2毫莫耳）於DMF(10毫升）攪拌24 小時。混合物倒入水中，以2N NaOH鹼化並以乙酸乙酯萃 取（3 X 50毫升）。混合的萃取物以水洗，在MgS04上乾燥， 過濾，濃縮，並在矽膠上層析（12% MeOH/二氣甲烷）以生 成無色油。以IPA/HC1處理可生成N-((2-((3-氣苯基）甲基） 胺基）氩莽'-5-基）-2-嘧吩羧脒：（0.75克，40%); m.p· 297-299〇C。 實例1 0 以下化合物依實例9之方法製備： ⑷ N-((2_((2-甲基苯基）甲基）胺基）氫茚-5-基V2-嘧吩羧 觫；m_p_ 183〇C。 (b) N-((2-((3-甲基苯基）甲基）胺基）氫茚-5-基）-2-4吩淼 脒；m_p. 195〇C ° (c) N-((2-((4-甲基苯基）甲基）胺基）氫茚-5-基）-2-嗾吩游 脒；m.p. 182。。。 (d) N-((2-乙基）胺基）氫茚-5-基）-2-嘧吩羧脒；m.D. 236-238〇C « (e) N-((2-(((4-苯基）苯基）甲基）胺基）氩茚-5-基）-2-噻吩 叛脒；m.p. 182°C 0 (f) Ν-((2-((ϊ4-己基）苯基）甲基）胺基）氯茚-5-某V2-4吩 幾脒；m.p. 125°C。 -35 - 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X297公嫠) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 517565 A7 B7__ 五、發明説明（） 33 ' (S) Μΐίί!ι£ί3-溴苯基）甲基）胺基）氫茚-5-某）-2-嘧吩羧脒 ;m.p. 182°C 。 實例1 1 K(2-((3-l^基）甲基）胺基）-123,4-四氫苯-7_基）_2_,塞吩 羧亞胺醯胺 G17-硝基-2i(3-氣苯基）甲基）胺基）_2,3,3,4-四氫茬 7-硝基 _3,4-二氫·2-(1Η)-寨酮（1.50 克，7.85 毫莫耳）、3-氣芊胺（4.70毫升，39.3毫莫耳）、醋酸（6.0毫升）、4Α分子 篩（20毫升）、THF(15毫升）及MeOH(15毫升）引入燒瓶中， 再冷卻至0°C。以5分鐘逐滴加氰基氫硼化鈉。混合物攪14 小時’經塞里過濾，並濃縮成糖漿狀。混合物以2N NaOH 鹼化並以乙醚萃取（3 X 5〇毫升）。混合的萃取物以水洗，在 硫酸摸上乾燥，過濾，濃縮及矽膠層析（3 〇/〇甲醇/二氣甲烷） 。以IPA/HC1處理油，可生成7_硝基-2-(((3-氣苯基）甲基）胺 基）-1，2,3,4-四氫茶氣化氫：（1 34克，50%) ; MS.(M+H)+=317 〇 (b) 7-H-2-(((3-氯苯基）甲基）胺基-1,2,3,4-四氫莕 7-硝基-2-(((3-氣苯基）甲基）胺基）-1，2,3，4-四氣審氣化氣 (1.34克，3.80毫莫耳）於85°/〇八(：011/1120(75毫升）中加入鋅 金屬（2.48克，38.〇毫莫耳）。混合物攪拌5分鐘，經由塞里 過濾’並蒸發成油。油倒入鹼水中，並以氣仿萃取（3 χ 2〇 毫升）。混合的萃取物以水洗，在Mgs%上乾燥，過遽並 濃縮成油。以IPA/HC1處理可生成7-胺基-2_(((3_氣苯基）甲 基）胺基）-1,2,3,4-四氫蓁（1.4 克，99%) ; M,S· (M + h)+=288 ^-^-¾衣------、1τ------< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -36-

317565 A7 _____B7五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (<〇1^-((2-((3-氯苯基）甲基）胺基）_1，2,3.4-四氫茬-7-基）-2-嘍 吩羧亞胺醯胺 7-胺基-2-(((3-氯苯基）甲基）胺基）_i，2,3,4-四氩答二氣化 氫（1.32克’ 3.70毫莫耳），S-甲基-2-，塞吩硫羧醯亞胺碘化 氫（I.3克，4.6毫莫耳）及吡啶（〇.3〇毫升，3.7毫莫耳）於 DMF(15毫升）攪拌24小時。混合物倒入水中，以2NNaOH 鹼化再以乙酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。混合的萃取物以水洗 ’在MgS04上乾燥，過濾並濃縮成油β & IPA/草酸處理可 生成N-((2-((3-氣苯基）甲基）胺基）-1，2,3,4-四氫莕-7-基）-2· 噻吩羧亞胺醯胺二草酸鹽：（〇·71克，33%);分解>100°C ΰ 實例1 2 Κ_(2-(苯基甲基）（甲基）胺基）-1,2,3,4_四氫苯_7_基）-2-1»塞吩 羧亞胺醯胺 Ca) 7-硝基苯基甲基）（甲基）胺基）-1,2,3,4-四氫荅 對7_硝基_2-((苯基甲基）胺基）-1，2,3,4-四氩莕（1.5克，5.4 毫莫耳）於DMF(30毫升）之攪拌溶液中加入碳酸鉀（1.5克’ 10·8毫莫耳）及甲基碘（0.36毫升，5.8毫莫耳）。混合物攪拌 24小時，倒入水中，以乙酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。混合的 萃取物以水洗，在MgS04上乾燥，過濾並濃縮成油。以 IPA/HC1處理可生成7-硝基-2-((苯基甲基）（曱基）胺基）-1，2,3,4-四氫蓁氯化氫：（0.89克，50。/〇);〜1_8.(]^ + 11)+=297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-

*1T -37 - 本紙張尺度關( 210X297^1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 _____B7 五、發明説明（） 35 ③）7·胺基-2-((苯基甲基）（甲基）胺基）-1，2丄4·四氤笨 對7-硝基-2-((苯基甲基）（甲基）胺基）-1,2,3,4-四氫蓁氣化 氫（0.89克，2_7毫莫耳）於85% Ac0H/H20(75毫升）中加入 鋅金屬（3.5克，54.0毫莫耳）。混合物攪拌5分鐘，經塞里 過遽，並蒸發成油。油倒入鹼水中並以氣仿萃取（3 X 20毫 升）。混合的萃取物以水洗，在MgS04上乾燥，過濾並濃 縮成油。以IPA/HC1處理可生成7-胺基-2-((苯基）甲基）（甲基） 胺基）-1，2,3,4-四氫莕：（0.81克，88%);厘.8.(1^1+11)+=267。 (〇)>1-((2-(苯基甲基）（甲基）胺基）-1,2,3,4-四氫莕-7-基）-2-|»塞 吩羧亞胺醯胺 7-胺基-2-((苯基甲基）（甲基）胺基-l，2,3,4-四氩蓁二氣化 氫（0.81克，2.4毫莫耳），S-甲基-2-嘍吩硫羧醯亞胺碘化氫 (0_74克，2.6毫莫耳）及吡淀（0.19毫升，2.4毫莫耳）於 DMF(15毫升）槐拌24小時。混合物倒入水中，以2NNaOH 鹼化並以乙酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。混合的萃取物以水洗 ，在MgS04上乾燥，過濾，濃縮並在碎膠上層析（15〇/〇 MeOH/二氯甲烷）。流份濃縮以生成固體，自乙酸乙酯/己 烷中再結晶可生成N-((2-(苯基甲基）（甲基）胺基）-1，2,3,4-四 氫奈-+7-基）-2-P塞吩叛亞胺酿胺二氣化氣：（0.14克，16%); m_p. 176-178。。。 實例1 3 N-((l-苯基甲基）胺基）-1，2,3,4-四氫蓁-7-基）-2-〇塞吩羧亞胺 醯胺 U) 7-硝基-1-((苯基甲基）胺基）-1,2,3.4-四氤： -38- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~~— —; 人裝 訂------{ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（） 36 7-硝基-1-苯滿酮（2.0克，1〇·5毫莫耳）、苄胺（12毫升， 10.5毫莫耳）及異丙氧化鈥（3·9毫升，13.1毫莫耳）漏合並攪 拌1小時。混合物以絕對乙醇（12毫升）稀釋，以氰基氫硼化 納處理（0.44克，7.0毫莫耳）再令其攪拌20小時。固體粒子 過濾再以乙醇洗滌。乙醇濃縮且留下的油可立即用於下一 反應中：M.S. 〇ί + Η)+=283。 % 任1 1-(7-硝基-(1,2,3,4-四氫蓁基）-Ν-(苯基曱基）三氤乙醢肱 對7-硝基-1-((芊基甲基）胺基）-12,3,4-四氫莕（2 96克， 10.50毫莫耳）及三乙胺（ι·46毫升，10.50毫莫耳）於二氣甲 烷（50毫升）之攪拌溶液中逐滴加入三氟乙酸酐（146毫升， 10.50毫莫耳）。經攪拌1分鐘後，溶劑倒入水中並以二氣甲 坑萃取（3 X 20毫升）。混合的萃取物以水洗，在硫酸緩上乾 燥’並經由矽膠短柱過濾（20%乙酸乙酯/己烷）以生成ι·(7_ 硝基-(1，2,3,4-四氫苯基）)-Ν-(苯基Τ基）三氟乙醯胺；（1 9〇 克，48%二步驟）；M.S. (Μ+Η)+=379。 (c) 1-(7-胺基-(1，2,3,4-四氫蓁基））-Ν-(苯基甲基）三氟乙 1-(7-硝基-(1，2,3,4-四氩荅基）)-N-(苯基甲基）三氟乙醯胺 (1_91克’5.05毫莫耳）於丁1^/\^011(100毫升，1_1)之挽拌 溶液中加入催化劑量的10% Pd/C。混合物在50 psi下氫化1 小時’經塞里過濾，並濃縮生成1-(7-胺基-(1，2,3,4-四氫茶 基））-N-(苯基甲基）三氟乙醯胺，以TLC勻漿化並可立即用 於下一步驟。 (d)N-((l-(苯基甲基）胺基）-1,2,3,4-四氫苯基-7-基）-2-嘍吩 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4-况格（210X297公釐) 裝 訂------{ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 37 五、發明説明（ I亞胺醯胺 對1-(7-胺基-(1，2,3,4-四氫荅基）)-N-(苯基甲基）三氟乙酿 胺（1.76克，5.05毫莫耳）於異丙醇（1〇毫升）之溶液中加入S_ 甲基-2-，塞吩硫羰醯亞胺碘化氩（1.44克，15.05毫莫耳）。混 合物攪拌14小時’以甲醇（6毫升）及2N NaOH(6毫升）稀釋 ，並加熱至50°C歷0.5小時。混合物倒入水中，並以乙酸 乙酯萃取（3 X 30毫升）。混合的萃取物以水洗，在硫酸鎂上 乾燥，過濾並濃縮成油。以IPA/HBr處理可生成N-((2-(苯 基甲基）胺'基）-1，2,3,4-四氫莕-7-基）-2-嘧吩羧亞胺醯胺，呈 白色固體：（0.53克，20%) ; m.p· 260-262°C。 實例1 4 N-((l-(苯基甲基）胺基）氫莽_5_基）-2-〇塞吩幾亞胺酿胺 (a) 6-乙醯胺基-(1-((苯基）甲基）胺某）益滿 6-乙酿胺基-1-莽滿嗣（5·0克，27.6毫莫耳）、苄胺（3.1毫 升’ 27.9毫莫耳）及異丙氧化鈦（1〇.2毫升，34.5毫莫耳）混 合並攪拌1小時。混合物以絕對乙醇（30毫升）稀釋，以氰基 氫硼化鈉處理（1.2克’ 19.3毫莫耳），並令其攪拌2〇小時。 固體粒子過濾再以乙醇洗滌。乙醇濃縮且留下之油溶於乙

酸乙醋中再以1 N HC丨萃取（3 X 50毫升）。水層以2Ν NaOH 中和，並以乙酸乙酯萃取（3 x 1〇〇毫升）。混合的萃取物以 水洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，再濃縮成油，其可勿需純 化即用於下一步驟。 (b) 6逢_基-(1-((盖基）甲基）胺農成湓

6-乙醯胺基-(1-((苯基）甲基）胺基）茚滿迴流於4 N HQ —： ,, ·{裝 訂------ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -40- 317565 A7 B7 五、發明説明 38 毫升）中歷20分鐘，冷卻再以乙酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。 水層以2N NaOH中和並以乙酸乙酯萃取（3 X 1 00毫升）。混 合的萃取物以水洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮成油。 油溶於IPA中’並以IPA/HC丨處理以生成二氣化氫鹽：（2.0 克，24%二步碟）；m.p·分解>250°C。 (c) N-((l-(苯基甲基）胺基）氩節-5-基）-2-〃塞吩羧亞胺酿胺 對6-胺基-(1-((苯基）甲基）胺基）莽滿二氣化氫（2 〇克，6.4 毫莫耳）於DMF(20毫升）中加入S-甲基-2-遠吩破幾酿亞胺破 化氫（2.2克'，7.7毫莫耳）及吡啶（〇_57毫升，7.1毫莫耳）。混 合物在5 0 C下擾手拌2 0小時，倒入驗水中再以乙酸乙g旨萃 取（3 X 100毫升）。混合的萃取物以水洗，在硫酸鎂上乾燥 ，過濾，濃縮及矽膠層析（6%曱醇/二氣曱烷）。萃取物濃 縮成油，溶於甲醇中以IPA/HC1處理，及以乙醚研磨。固 體粒子以過濾收集，並以乙醚洗潞（11克，4〇%) ; mp分 解>180°C。 實例1 5 以下化合物可依循實例1 4之方法製備： _N-((1.:.(苯基甲基）胺基）-1，2,3,4-四i莕-6-基）-2_為唂淼K眩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 袈·

*1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醯胺，m.p.分解>200°C 。 實例1 6 θ·((2二(事基—f...棊）胺基）-l，2,3,4-四^^2^)-2-吱喃羧亞胺 醯胺 (a) 2-((苯基）幾基）胺基-7-硝基蓁滿 對2-胺基-7-碑基茶滿（2.8克’ 14.5毫莫耳）於thf(5〇毫升) -41 - 本紙€尺度逋财國國1：縣（[叫>.4規格（21(^297公釐)------- A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明 及10% K2C03 (100毫升）中，加入芊醯氣（1.7毫升，15.3毫 莫耳）。完全加完之後，混合物以水稀釋至體積250毫升。 沉澱的固體粒子以過濾收集，水洗，並眞空乾燥* (4.2克 ，98%)，m_p. 194-198°C。 (b) 2-((苯基）甲基）胺基-7-硝基苯滿氣化氫 對2-((苯基）羰基）胺基-7·硝基荅滿（4.2克，14.1毫莫耳）於 無水THF(100毫升）中加入甲硼烷-THF(49.3毫升，1MTHF ，49,3毫莫耳）。混合物迴流5小時，冷卻至〇°C，再逐滴加 入4N HC1▲冷。混合物再次使迴流歷1小時，眞空濃縮， 並過濾固體粒子（以水洗）及眞空下乾燥（3.5克，78%)，m.p. >30(TC。 (c) 2-((苯基）甲基）胺基-7-胺基苯滿氣化氫 對2-((苯基）甲基）胺基-7-硝基荅滿（2.0克，6.3毫莫耳）於 MeOH(100毫升）之撥拌溶液中加入催化劑量的1〇0/〇 pd/c。 混合物在50 psi下氩化1小時，經塞里過濾，並濃縮成油， 其以TLC使勻漿並可立即用於下一步驟。 (d) &-_((2-(苯基甲基）胺基）-1，2,3,4-四氫寨-7-某）-2-呋喃教 亞胺醯胺 對2-((豕基）甲基）胺基-7-胺基蕃滿氣化氫（1.8克，6.3毫莫 耳）於DMF(20毫升）中加入S-甲基-2-呋喃硫羧醯亞胺碘化氫 (2.0克，7.5毫莫耳）。混合物在45°C下攪拌2小時，倒入鹼 水中並以乙酸乙酯萃取（3 X 100毫升）。混合的萃取物以水 洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮成油。油溶於曱醇中， 以IP A/HC1處理並以乙酸研磨。固體粒子以過濾收集再以 -42- 泰紙果尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（21〇X297公着） —: : 一 裝 訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 317565 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（_ ) 40 乙醚洗滌：（2.2克，84%)，ιη·ρ·分解>195°C。 實例17及18對掌性中間化合物之製備 2-胺基-7-硝基荃湛之解折 2-胺基-7-硝基莕滿（30克，156毫莫耳）溶於2〇〇毫升丙嗣 ’加入已溶於200毫升丙酮中之二苄醯基_D_酒石醇（58 7克 ，164毫莫耳）。糊狀物迴流於3升水/乙醇/乙腈中， 再趁熱過濾。固體粒子一旦過濾即收集再自上述混合物中 再結晶（3X):可得（5.25克，6%)的單一異構物，由對掌性 毛細管環成電泳決定得知，m.p. 240-242°C。 另外’可應用二爷酿基-L-酒石酸來解析相對之對映體， 利用如上述相同之溶劑系統：（5.3克，6%)可得單—異構 物，由對掌性毛細管環狀電泳得知，m.p. 240_242。0。 實例1 7 ( + )-N-((2-((苯基）甲基）胺基）-1,2,3,4-四氫苯_ 羧亞胺醯胺 O) ( + )-2-((苯基）羰基）胺基-7-硝基蓁滿 對2-胺基-7-硝基苯滿（1.8克，9.39毫莫耳，衍自二苹酿 基-D-酒石酸）於THF(50毫升）及10% K2C〇3 (100毫升）中加 入苄醯氣（1.2毫升，10.1毫莫耳）。完全加完後，混合物以 水稀釋至250毫升體積。沉澱的固體粒子以過濾收集，水 洗自眞空乾燥：（2·8克，100%)，m p. 208-209°C ， [a] D+21.90 (c 0_33 DMSO)。 (b) ( + )-:2-(7笨基）甲基）胺基-7_硝基幕择氣化氩 對（ + )-2-((苯基）藏基）胺基-7-硝基審滿（2.8克，9.4毫莫耳） -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2:0xi97公釐）_ -~~ -- I I ml - - - —5- I !| II-1 4 ....... ........ -...... - -..... * * > 备 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本Va〇 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---- — B7 五、發明説明（） 41 ' 於無水THF(100毫升）中加入甲硼烷-THF(32.8毫升，1M THF，32·8毫莫耳）。混合物迴流5小時，冷卻至(TC，逐滴 加入4N HC1以驗冷。混合物迴流丨小時，眞空濃縮共並過 滤固體粒子（以水洗）再眞空乾燥：（2 8克，98%)，m.p. >300°C ^ [a]D+51.〇° (c 0.33 DMSO) 〇 l£LL+)-.2-((苯基）甲基）胺某-7-胺基莕滿氯化氩 對（ + )-2-((苯基）甲基）胺基_7_硝基蓁滿（2 8克，8.7毫莫耳） 於MeOH(100毫升）之攪拌溶液中加入催化劑量的10。/〇 pd/c °混合物在50 psi下氩化卜j、時，經塞里過濾，並濃縮成玻 璃狀固體，以 TLC 勻漿之；[a]D+73.3。（c 0.87 DMSO)。 UK+)-N-((2-(苯基甲基）胺基）-i，2,3,4-四氫荅-7-基塞吩 羧亞胺醯胺 對（ + )-2-((苯基）甲基）胺基-7-胺基苯滿氯化氫（2.5克，8.7 毫莫耳）於DMF(20毫升）中加入S-甲基-2-嘧吩硫羧醯亞胺碘 化氫（3.0克，10.4毫莫耳）。混合物在45。(：下攪拌4小時， 倒入鹼水中再以乙酸乙酯萃取（3 X 100毫升）。混合的萃取 物以水洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮成油。油溶於甲 醇中，以IPA/HC1處理再以乙醚研磨。以過濾收集固體粒 子並以乙醇洗滌。自IP A/MeOH/Et2 Ο中再結晶可生成白色 固體：（2,5 克，66%)，m.p·分解 >260°C，[a]D+44.5° (c〇.62 DMSO)。 實例1 8 (-)-N-((2-((苯基）曱基）胺基）-l，2,3,4-四氫荅-7-基）-2-喹吩羧 亞胺醯胺 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公瘦Ί —, ； < 裝------_訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明 42 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苯基）羰基）胺某_7^肖基茶滿 對2-胺基-7-硝基茬滿（1_8克，9.39毫莫耳，衍自二苄醯 基-L-酒石酸）於丁HF(5〇毫升）及1〇% K2C〇3(1〇〇毫升）中加 入芊醯氣（1.2毫升，Μ·；!毫莫耳）。完全加完之後，混合物 以水稀釋至250毫升。沉澱的固體粒子以過濾收集，水洗 再眞空乾燥（2.8克，100%)，m p 2〇8_2〇9〇c，[a]D _24 〇。^ 0.87 DMSO” 甲基）胺基·7-硝基蓁滿氳化氤 對（-)-2-((苯基）羰基）胺基_7_硝基蓁滿（28克，94毫莫耳） 於無水THF(100毫升）中加入甲硼烷_THF(32 8毫升，1M 丁1^，32.8毫莫耳）。混合物迴流5小時，冷卻至〇乇，再逐 滴加4N HC1以驟冷。混合物再次迴流〗小時，眞空濃縮， 且固體粒子滤出（以水洗）並眞空乾燥：（2.8克，94%)，m.p. >300°C，[a]D-59.40 (c0.39 DMSO)。 (c_) (-)-2-((苯基）甲基）胺基-7-胺基荅滿氳化备 對（-)-2-((苯基）甲基）胺基-7-确基茶滿（2.8克，8.7毫莫耳） 於MeOH( 1 00毫升）之槐拌溶液中，加入催化劑量的丨〇.0/〇 Pd/C。混合物在50 psi下氩化1小時，經塞里過濾及濃縮成 玻璃狀固體’再以TLC勻漿化；_74 6。卜〇 8() DMSO) 〇 (d) (-)-N-((2-(苯基甲基）胺基）-1，2,3,4-四氡签_7-某）-2-p塞吩 羧亞胺醯胺 對（-)-2-((苯基）甲基）胺基-7-胺基莕滿氣化氫（2 5克，8.7 毫莫耳）於DMF(20毫升）中加入S-甲基-2-0塞吩硫羧酿亞胺峨 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 3^565 A7 -s__E___ 五、發明説明（M) *τΟ 化氣（3.0克，10.4毫莫耳）。混合物在45°C下攪拌4小時， 倒入驗水中並以乙酸乙酯萃取（3 X 100毫升）。混合的萃取 物以水洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮成油。油溶於甲 醇’以IPA/HC1處理並以乙醚研磨。固體粒子以過濾收集 再以乙醚洗滌。自IP A/MeOH/Et2 Ο中再結晶可生成白色固 體：（2.7 克，71%)，m.p.分解 >260°C，[a]D-44.5。（cO.57 t>MSO)。 1例1 9 !^ΐί!3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜箪-7-基）嘍吩-2-羧亞胺醯胺 iilg，3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯-7-胺單氣化氪 對2,3,4,5-四氩-7-硝基-111-3-苯並氮雜萆氣化氫（1.68克， 7_35毫莫耳）於乙醇（100毫升）之溶液中加入5% pd/c(〇 2克） ’且溶液置於巴氏氫化裝置中，並以45psi氬氣加塵_。— 旦達到氩氣吸收之理論値後（2小時），濾出催化劑並以洗之 (25毫升）》濾液濃縮》加入絕對乙醇且蒸發直到所有的水 蒸發且形成固體爲止。固體溶於熱乙醇中（5〇毫升），且產 物加乙醚沉澱（25毫升）。固體收集及風乾可生成產物，呈 摻白色固體（2,43克，（94%))，111_?.288-91。(：。 (g) Ν-(2,3,4,5-四氫- lHr3-苯並氮雜箪-7-基）〇塞吩-2-叛亞胺 醯胺 2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜萆_7·胺單氮化氫（〇 6〇克， 3_0毫莫耳）及S-甲基2-p塞吩硫羧酿亞胺唤化氫（I.〗克，3.8 毫莫耳）於二甲替甲醯胺（2.0毫升）及異丙醇（2〇毫升）之懸 液’在環境溫度下搜拌20小時。反應内之固體收集並以異 -46 - 本紙诙尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐) -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 sn.565 A7 _____ _B7 ______ 五、發明説明（） 44 丙醇（5毫升）及乙酸乙酯（15毫升）洗滌。經風乾之固體重 1_18克，且爲混合的鹽。此固體溶於水中，並鹼化及以乙 酸乙酯萃取。溶劑在硫酸鎂上乾燥，並濃縮生自由態鹼， 爲黃色固體。此以異丙醇吸收（30毫升），並以溴化氩於異 丙醇酸化直到溶液呈酸性爲止。產物加乙酸乙酯沉澱（3 5 毫升）。產物收集及乾燥可生成呈二溴化氫鹽之產物（〇 7〇 克，（54%))，m.p.281-3°C。 實例2 0 m，2,3?.i-四氧異_喹啉-7-基）咹吩-2-羧亞胺醯胺 (a) 1，2,3,4-四氫異喹啉·7_胺單氟化氤 此依實例19，（a)步驟之方法製備。由7_硝基.^各四 氫異4啉氣化氫（3·00克，14·0毫莫耳）及5% Pd/C (0.3克）於 乙醇（150毫升）中，可分離出呈淺改塊色固體之產物（243 克，（94.%))，m.p. 232-4〇C。 (_b) N-(l，2,3,4-四氫異》奎》林·7_基）g塞吩_2_叛亞胺酿胺 此依循實例19,（b)步驟之方法製備。自四氫異 喹啉-7-胺單氯化氫（0.46克）及S-甲基2-嘧吩硫羧醯亞胺碘 化氫（0_85克）於異丙醇（2.0毫升）及二甲替甲醯胺（2.〇毫升） 中’經操作可分離出呈自由鹼型式之標題化合物（〇6〇克， (94。/〇))。此可轉化成雙單酸鹽於甲醇/乙酸乙酯溶液中，生 成摻白色固體之產物（0.59克’（54°/〇))，m.p. 199-200°C (分 解）。 實例2 1 卞基-1，2,3,4-四氫異峻11 林基吩-2-羧亞胺酿胺 _ -47 - 民張尺变適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公~~-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 A7 B7 五、發明説明（） 45 (^2-字基-7-硝基氣化直 對7·硝基-1，2,3,4-四氫異喳啉單氣化氫（2 5〇克，u 6毫 莫耳）及碳酸；鉀（2.0克）於乙腈（100毫升）之溶液中，加入芊 /臭（2.22克，13.0毫莫耳）於乙腈（1〇毫升）。溶液攪拌一夜並 以過濾移去固體。溶劑在眞空下移去可生成固體，其再分 配於二氣甲烷及水中。經乾燥（MGS〇4)之有機相濃縮，且 生成之油以乙醇吸收（50毫升）。此溶液以氫氣酸乙醇使驗 化。沉澱物形成後堆積成固體，再加額加的15〇毫升乙醇 及50毫升的水。收集固體並風乾生成2_苄基_7硝基_ 1，2,3,4-四風異》奎p林氣化氫，呈換白色固體（2.78克（79%)) ，m.p. 256-8°C (分解）0 (b) 2-芊基-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-脉奉仆.i 此產物依循實例19、（a)步驟方法製備。自2_节基_7_硝基 -1，2,3,4-四氫異喹啉氣化氳（2_00克，6.56毫莫耳）及5〇/0 Pd/C(0.2克）於乙醇（100毫升）中可分離出產物，呈黃色固體 (1.05 克，（78°/。)），m.p. 257-9°C (分解）。 i_cl—节基-1，2...，-3,4-四氫異喹啉基V塞吩-2-鉑t胺醯胺 此依實例19、（b)步驟之方法製備。自2-节基_丨2 3 4四 氫異《奎蘇-7-胺單氯化氫（0.50克，1.8毫莫耳）及8_甲基2—，塞 吩硫羧醯亞胺碘化氫（〇_67克，2.3毫莫耳）於異丙醇（2〇毫 升）及二甲替甲醯胺（2·0毫升），可分離出呈黃色固體之標 題化合物（0.53克，（84%))。此可轉化成單酸鹽，於異丙醇 中，m/e 二 348 (Μ+Η)。 實例2 2 -48- 本紙張尺度適用申國國家椁隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 317565 a? B7 五、發明説明（π ) 4〇 K1，2，3，…四—氩異喹啉-5 -產)嗔免胺醯胺二草酸鹽 此化合物依實例20之類似方法製備，m p 75。〇(分解）。 實例2 3 N-( 1,2,3,4-四氫異p奎p林-6-基），塞吩-2-#亞胺釀胺 (a) 1，2,3,4-四氫異喹啉-6-胺單氣化_^ 異喹淋-6-胺[Manske，R_ H. F.，et. al.，j Am chem. Soc., 72,4997 (1950)](4_40克，30.5毫莫耳）及氧化鉑（3〇〇毫克） .於醋酸（85毫升）及2.5 M氫氯酸（30毫升）之溶液置巴氏氫化 裝置中，以45psi氫加摩·16小時。溶劑於眞空下移去且生 成的鹽分配於碳酸钟水溶液及20 %異丙醇於二氣甲燒中。 經乾燥（硫酸巍）的有機相濃縮’生成的油在碎膠上層析， 利用2%甲醇/氣仿爲溶離劑以生成3.08克（93%)產物，呈油 狀因體。此產物（3_08克，20.8毫莫耳）以200毫升乙醇吸收 ，再加1當量0.1000M氫氣酸。溶劑移去可生成單氣化氫 呈固體，MS 149 (M + H)。 (b) 1^-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基）嘍吩-2-羧亞胺醯胺 此依循實例19、（b)步驟之方法製備。自1，2,3,4-四氫異 喳啉-6-胺單氣化氫（0.90克，4,9毫莫耳）及S -甲基2-噻 吩硫羧醯亞胺碘化氫（1.80克，6.2毫莫耳）於異丙醇（2.〇 毫升）及二甲替甲醯胺（2.0毫升），經處理及在矽膠上層析 可分離出標題化合物，呈自由態鹼（0.74克，（57%))， m.p. 1 7 0 - 5 °C 0 實例2 4 N-(異喹啉-7-基V塞吩-2-羧亞胺醯胺 -49- 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS )人4^格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央梂準局員工消費合作杜印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π ) 47 (a) 7-硝基異喳啉 7-硝基-3,4-二氫異4· »林（3·00克，17.0毫莫耳）及5% Pd/C(3_0克）於莕烷（75毫升）之溶液迴流下加熱3小時。一旦 冷卻，溶液過濾，催化劑以氣仿洗滌（2〇〇毫升）。溶劑眞空 下移去可生成7-硝基異峻•林（1.63克）呈褐色因體。MS 175 (M+H)。 (b) 異喹啉-7-胺 7-硝基異《奎》林（1.62克’ 9·25毫莫耳）於乙醇（150毫升）在 巴氏氫化裝置中氫化，以5% Pd/C(0.2克）爲催化劑，在50 psi下歷3小時。反應混混合物過遽，溶劑在減壓下移去。 固體自乙醇（3毫升）中再結晶可生成異it奎η林_7_胺（〇·98克）， 呈褐色固體。MS 145 (M + H)，NMR (CDC13) 9_02 (s，1Η)， 8.29 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.47 (D, 1H), 7.13 (dd, H), 7.03 (d, 1H), 4_00 (寬，2H)。 (c) N-(異4·淋-7-基）〇塞吩-2-幾亞胺醯胺 異奎琳-7-胺（0_96克，6·7毫莫耳）及S-甲基2-p塞吩硫幾醯 亞胺（2.42克，8.36毫莫耳）於異丙醇（4毫升）及DMF(4毫升) 之溶液授掉18小時。溶液倒入稀氩氧化鈉中，再以二氯甲 烷萃取。萃取物在硫酸鎂上乾燥，溶劑蒸發可生成油，經 靜置後可固化。樣品在膠上行管柱層析純化（5 〇/0甲醇於氣 仿，以氨氣飽和）可生成1_31克固體。固體自乙酸乙醋（25 毫升）中再結晶，可生成1.05克標題化合物，呈摻白色固體 ，m.p. 177.5-8.5〇C。 -50 - 本紙張尺度適用中國國家梯窣（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂

Claims (2)

1. V3 t* ih. 第8 4 1 1 0 5 2 2號專利申請案.¾ 中文申請專利範圍修正本(86年 t-

   六、申請專利範圍 1. 一種式I化合物 Ψ I Α、
2. 4-NH Wn η 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 其中 D代表五員雜環芳族環，含有ι個選自ο、N或s之雜原 子，且其經由碳原子連接至式I化合物其餘部份； Α 代表 Ν(Χ)或 CH(-(CH2)m-NXY); U代表CH2 ; V代表（CH2)a; W 代表（CH2)b ; a及b獨立代表整數〇至3， 限制條件爲a+b在1至3範圍中； X及Y獨立代表氫、C1-C6烷基，或基團_(CH2)nQ ; Q代表聯苯基或苯基視所需爲一個以上選自下列的基图所 取代：C1-C6烷基或鹵素； m代表整數〇至2 ; η代表整數〇至2 ; 或鏈U-V-A-W如上定義，除了其可不飽和， 及其藥學上可接受的鹽類及對映體。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其具有由式ΐΑ定 義之結構： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇><297公釐） J—裝------訂-----叫線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 317565 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ΙΑ 其中 Τ代表C3_5飽和的或不飽和的伸烷鏈，爲-(CH2)m-NXY所 取代；或-U^CHJa-I^XHCHJb·; X及Y獨立地代表氫、C1-C6烷基或基團-(CH2)nQ ; Q代表苯基視所需爲C1-C6烷基或鹵素； 且U、m、η、a、b及D如上文般定義， 及其藥學上可接受的鹽類及對映體。 3 ·根據申請專利範圍第2項之式I化合物，其中τ代表C3 5飽 和的或不飽和的伸烷鏈，爲_(CH2)m-NXY所取代；且又及 Y獨立代表氫、C1-C6烷基或基图-(CH2)nQ。 4.根據申請專利範園第1項之式ϊ化合物，其中m代表〇或1。 5 .根據申請專利範園第2項之式I化合物，其中τ代表_u_ (CH2)a-N(X)-(CH2)b- ’ 且X代表氫、C1-C6烷基或基團 _ (CH2)nQ。 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 其中T代表-u_(CH2)a· ’其中η代表〇、biU (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 6·根據申請專利範圍第2項之化合物， N(X)-(CH2)b-，且 a + b 是 1 或 2。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物 且X及/或Y代表-(CH2)nQ。， 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X及/或γ代表_ (CH2)n.Q，且q代表苯基視所需爲C1_C6烷基或齒所取代。 -2- 娜鐵)八4賴 210Χ·;釐 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中D代表含有一個 選自Ο、N或S之雜原子之五員雜環。 10. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其中D代表嘍吩基 、p比洛基或吱喃基。 11. 根據申請專利範圍第10項之式I化合物，其中D代表2-噻 吩基。 12. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係： N-((2-(苯基甲基）胺基）氫茚-5-基）-2-嘍吩羧亞胺醯胺； N-((2_(苯基甲基）胺基）-1,2,3,4-四氫莕-7-基）-2_嘧吩羧亞 胺醯胺； N-((2-胺基)-1，2,3,4-四氫莕-7-基）-2-嘧吩羧亞胺醯胺； 1^-((1-胺基）-1，2,3,4-四氫苯-7-基）-2-嘧吩羧亞胺醯胺； N-((2-胺基）氳茚-5-基)-2-嘧吩羧亞胺醯胺； N-((2-(甲基）（苯基甲基）胺基）氩茚-5-基)-2-噻吩羧亞胺醯胺 ♦ N-((l-胺基）氫茚-6-基）-2-嘧吩羧亞胺醯胺； N-((l-(苯基甲基)胺基）氫茚-6-基）-2-遠吩羧亞胺醯胺； N-((2-((3-氣苯基）曱基）胺基）氫茚-5-基）-2-嘧吩羧脒； N-((2_((2-甲基苯基）甲基)胺基)氫茚_5_基)-2-嘧吩羧脒； N-((2-((3-甲基苯基）甲基)胺朞)氫茚-5-基)-2-嘧吩羧脒； N-((2-((4-甲基苯基）甲基)胺基）氫茚-5-基)-2-嘧吩羧脒； N-((2-(乙基）胺基）氫茚_5_基)-2-p塞吩羧脒； N-((2-(((4-苯基)苯基）曱基)胺基）氫茚-5-基)-2-嘧吩羧脒； N-((2-(((4-己基）苯基）甲基)胺基）氫茚-5-基)-2-嘧吩羧脒； -3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. *?τ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） 輕濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 3 他 65 έΙ C8 、____ D8 六、申請專利範圍 N-((2-((3-溴苯基）甲基)胺基)氫莽-5-基)_2_嘧吩羧脒； 1^-((2-((3-氣苯基）甲基)胺基)-1，2,3,4-四氫莕—7-基）-2-嘧吩羧 亞胺醯胺； N-((2-(苯基甲基）（甲基）胺基）-1，2,3,4-四氬莕-7-基）-2-p塞吩 羧亞胺醯胺； N-((l-(苯基曱基）胺基）-l，2,3,4-四氫莕-7-基）-2-〇塞吩叛亞 胺醯胺； N-((l-(苯基甲基）胺基）氫茚基）-2•嘍吩羧亞胺醯胺； 1^-((1-(苯基甲基）胺基）-1，2,3,4-四氫蓁_6-基）_2-達吩羧亞 胺醯胺； N-((2-(苯基甲基）胺基）-l，2,3,4-四氫蓁-7-基）-2-呋喃羧亞胺 醯胺； N-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜萆-7-基）p塞吩_2_叛亞胺酿 胺； N_(l，2,3,4-四風異峻p林-7-基）ρ塞吩-2-幾亞胺酿胺; Ν_(2-卞基-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-基）ρ塞吩_2_羧亞胺醯胺； 义（1，2,3,4-四氫異喹淋-5-基）嘧吩_2-幾亞胺醯胺； N_(l，2,3,4·四氫異林基）Ρ塞吩_2_幾亞胺酿胺； Ν_(異喹啉-7-基）嘧吩-2-羧亞胺醯胺； 或其任一者之藥學上可接受的鹽或對映體。 —種用於治療或預防其中氧化氮合成酶之合成或過度合 成形成參與部份之疾病或狀況之藥學組成物，其中含有 根據申請專利範圍第！項之化合物，並摻合藥學上可接受 之稀釋劑或載劑。 & -4 - -「^ίτ------^ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 3^565 '申請專利範圍 --------^ — 餐-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 根據申請專利範圍第1項之化合物，其用於製成藥品以治 療或預防其中氧化氮合成酶之合成或過度合成形成參與 部份之疾病或狀況。 15·根據申請專利範圍第1項之化合物，其用於製成藥品以治 療或預防神經退化性失調症、偏頭痛或以預及舒緩對牙鳥 片類及二氮雜革類之耐性或是治療藥物成瘾。 16· 一種製備根據申請專利範圍第1項式丨化合物之方法，此 方法包括： (a)製備式I化合物，係將式η相當的化合物

   趣濟部中央#準局員工消費合作社印製 其中U、V、Α及W如申請專利範園第1項所定義， 訂 與式III化合物反應 ! Λ 1丨丨 〇/ L 其中D如申請專利範園第丨項甲所定義，且L是離去基團 9 (b)製備式I化合物，係將sIV相當的化合物 身 ,ν 其中υ、ν、Α及W如申請專利範圍第i項中所定義，且 -5- 317565 A8 B8 C8 DS 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 六、申請專利範圍 Η A是酸， 與式V化合物反應， D—=N V 其中D如申請專利範圍第1項中所定義； (c)製備式I化合物，·其中a代表n(x)及X代表ci_C6烷基或 基團-(CH2)nQ，係將式I相當的化合物，其中X代表氫， 與式VI化合物反應 R9 — L VI 其中R9代表C1-C6烷基或基團-(CH2)nQ，且L是離去基團 ⑷製備式I化合物’其中A代表cH(-(CH2)m-NXY)，且X及 Y至少一者代表C1-C6烷基或基困-(CU2)nQ , 係將式I相當的化合物，其中X及γ 一者或二者代表氫， 與式VI化合物反應； (e) 製備式I化合物，其中a代表cH(-(CH2)m-NXY)im代表 整數1至2，係將式VII相當的化合物還原 xyncoCch^^.-h^X^^^ V Μ 0 其中ϋ、V、w、X、γ及D如申請專利範圍第1项中所定 義； ， (f) 製備式I化合物，其中Α代表cH(-(CH2)m-NXY)，且X及 γ二者代表氫’係將式VIII相當的化合物還原 -----1--J —裝------訂-----叫線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -6-

   317565 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   牛NH N-(CH丄-HC、w VI 其中U、V、W、m及D如申請專利範園第1項中所定義； (g)製備式I化合物，其中A代表CH(-(CH2)m-NXY)，X代表 氫且m代表整數1至2，係將式IX相當的化合物還原，

   N Η 其中U、V、W、D及Υ如申請專利範園第1項中所定義； (h)製備式I化合物，其中a代表CH(-(CH2)m-NXY)，X及Υ 之一代表氫’且另一者代表-(CH2)nQ，其中n代表整數1 至2，係將式X相當的化合物還原 Q(CH2)n.,CONH(CH2)m-HC. -fi-NH ：NH --------—裝------訂-----「線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中Q、m、U、V、W及D如申請專利範固第i項中所定 義； ⑴製備式I化合物，其中A代表CH(-(CH2)m-NXY)，X及γ 之一代表氫，且另一者代表J(CH2)nQ，其中n代表整數1 至2，係將式IX化合物還原 -7- 表紙適用中國國家標準（CNS )八4胁（21&Χ297公楚） 317565 A8 B8 C8 D8 ：ΝΗ 申請專利範圍 (ch2)„-,ch--n-(ch丄-HCy 其中Q、m、U、V、W及D如申請專利範圍第1項中所定 義•·或 (j)製備式I化合物，其中A代表CH(-NXY)且X代表氫，係 將式XII相當的化合物還原

   其中U、V、W、D及Y如申請專利範圍第i項中所定義； 且其中欲求或必要時’可將生成的式I化合物或其另外的 鹽轉化成其藥學上可接受的鹽，或反之亦然。 ^1裝------訂-----，「線， (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 本紙張尺度適用中國國家標準—（CNS ) A4規格（2丨"〇父297公楚）