TW202413399A - 醫藥組成物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供包括有活性劑之醫藥組成物，且該活性劑為可溶性VEGFR-3陷阱分子。本發明還提供涉及該醫藥組成物的治療方法及用途，尤其是眼部疾病及病症，以及包括有醫藥組成物的埠裝置。
Description
本發明係有關於包括有活性劑之醫藥組成物，該活性劑為可溶性VEGFR-3陷阱分子。本發明還有關於涉及醫藥組成物的治療方法及用途，尤其是眼部疾病及病症，以及包括該醫藥組成物的埠裝置。
視力喪失或惡化是一種極端令人衰弱的情況，可能會對個人的生活品質產生深遠影響。年齡相關性黃斑部病變(AMD)是一種老年人中嚴重視力受損的主要原因。當異常血管生長至黄斑部時發展該病症的「溼性」形式，其滲漏血液或液體，導致黃斑部結疤以及喪失視力。另一種與滲漏血管相關的嚴重眼部病症是糖尿病性黃斑部水腫(DME)，其中由於血管受損，導致滲漏的液體在患有糖尿病視網膜病變的個體的黃斑部中累積。
當前對於AMD及DME的療法包含以雷射治療(例如：雷射光凝療法)，並投與藥物(包含蘭尼單抗(Lucentis®)、阿柏西普(Eylea®, Zaltrap®)、溴化丙單抗(Beovu®)以及皮質類固醇(諸如氟羥氫化潑尼松)。
血管內皮生長因子(VEGF)蛋白及它們的受體在血管形成（從早期分化內皮細胞發展的胚胎血管分布）、血管新生（從現有的血管形成新的血管的過程）以及淋巴管新生（形成新淋巴管的過程）中發揮重要功用。內皮細胞調節系統功能障礙也是癌症和許多其他與異常血管形成、血管新生和淋巴管新生相關的疾病的關鍵特徵。
通過針對他們的受體直接阻斷VEGF/PDGF訊號路徑的療法已被批准用於治療眼部病況（包含AMD和DME）以及癌症。舉例來說，如前所述之阿柏西普為一種VEGF抑制劑，其由融合至人類IgG1的Fc部分的人類VEGF受體1和2的胞外域的部分組成。它藉由結合至循環的VEGF-A、VEGF-B以及胎盤生長因子(PIGF)而作用，PIGF通常結合至VEGFR-1和VEGFR-2，因此為一種VEGFR-1/VEGFR-2陷阱分子。
另一種開發用於治療眼部病況的療法為OPT-302，其為一種VEGFR-3陷阱分子，含有人類VEGF受體3胞外域的部分，其在諸如血液和血漿等液體中是可溶的，且結合至循環的VEGF蛋白，該VEGF蛋白通常被結合至VEGFR-3，即，VEGF-C和VEGF-D。OPT-302已在年齡相關性黃斑部病變(溼AMD)中完成第2b期臨床試驗，以及對DME完成第2a期臨床試驗，以及對溼AMD的第3期臨床試驗正在進行中。可溶性VEGFR-3陷阱分子，諸如OPT-302，係描述於例如WO2014/124487和WO2015/123715中，其整體內容通過引用併入本文。
然而，藥物開發是一種冗長且複雜的過程，且在識別治療劑之後，將藥物帶入市場並獲得批准以治療患者通常可能面臨重大障礙。舉例來說，在發展提供所需特性的活性劑的醫藥調配物方面可能面臨重大挑戰，例如，安全性、活性劑的可接受穩定性、調配物的可接受穩定性、隨時間保留有效活性、方便投藥以及避免投藥部位反應。對於一些治療劑來說，儘管努力識別合適的調配物，可能需要特殊貯存條件來實現可接受的調配物壽命，如低溫或超低溫條件。
仍需要進一步的醫藥產品治療如溼AMD和DME等病況，也還需要可溶性VEGFR-3陷阱分子的調配物，如OPT-302提供良好特性，例如與貯存穩定性相關的特性。
應理解，如果在本文中提及任何公開前案，這種引用不構成承認該在澳大利亞或其他任何國家之公開形式是本領域通常知識的一部分。
OPT-302為一種可溶性VEGFR-3陷阱分子，當存在於一些水性調配物中時其具有形成二聚體的傾向。舉例來說，這與喪失純度和結合活性有關。舉例來說，發現一種已開發的OPT-302的水性組成物快速形成高水平的OPT-302二聚體，並且需要儲存在非常低的溫度下（例如-20°C）以實現可接受的壽命。
現今研究已識別出一種OPT-302的醫藥調配物，其提供不可預期的良好穩定性特性，且不需要貯存在-20°C而實現可接受的壽命。
因此，在第一態樣中係提供一種水性醫藥組成物，其包括：
活性劑，其為可溶性VEGFR-3陷阱分子，該活性劑以濃度範圍5 mg/mL至250 mg/mL存在；
海藻糖；
緩衝液；
以及水，
其中該水性醫藥組成物的pH值位於6.5至8.0的範圍內；
且其中該醫藥組成物包括濃度至少7.0% w/v的海藻糖及/或該醫藥組成物不包含添加的氯化鈉。
在一些實施例中，該醫藥組成物不包含添加的氯化鈉。
在一些實施例中，該醫藥組成物包括濃度至少7.0% w/v的海藻糖。
在一些實施例中，海藻糖係以高達20% w/v的濃度存在。在一些實施例中，海藻糖係以8.5% w/v至15% w/v的濃度存在。在一些實施例中，該組成物包括約10.9% w/v的海藻糖。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括一與免疫球蛋白恆定域片段融合的配體結合多肽，該配體結合多肽包括人類VEGFR3之胞外域的類免疫球蛋白域1-3，且任選地在該胞外域的N-醣基區具有一或多個修飾。
在一些實施例中，該配體結合多肽包括SEQ ID NO: 1之位置25-329定義的胺基酸序列，其條件為該多肽與SEQ ID NO: 1的位置104-106相對應的位置不與N-X-S或N-X-T相同；其中該配體結合多肽保留與SEQ ID NO: 1的位置33-35、SEQ ID NO: 1的位置166-168、SEQ ID NO: 1的位置251-253以及SEQ ID NO: 1的位置299-301相對應的四個N-醣基化序列位點，且在所述四個N-醣基化序列位點經醣基化。
在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定域片段包括SEQ ID NO: 2之位置99-330定義的胺基酸序列。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子具有在SEQ ID NO: 3-6中任一者所描述的胺基酸序列、或具有SEQ ID NO: 3之位置1-536定義的胺基酸序列、或具有SEQ ID NO: 4之位置1-536定義的胺基酸序列、或具有SEQ ID NO: 5之位置1-546定義的胺基酸序列、或具有SEQ ID NO: 6之位置1-546定義的胺基酸序列。
在一些實施例中，該配體結合多肽包括SEQ ID NO: 1之位置25-329定義的胺基酸序列；其中該配體結合多肽保留與SEQ ID NO: 1的位置33-35、SEQ ID NO: 1的位置104-106、SEQ ID NO: 1的位置166-168、SEQ ID NO: 1的位置251-253以及SEQ ID NO: 1的位置299-301相對應的五個N-醣基化序列位點，且在所述五個N-醣基化序列位點經醣基化。
在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定域片段包括SEQ ID NO: 2之位置99-330定義的胺基酸序列。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子具有在SEQ ID NO: 7所描述的胺基酸序列、或具有SEQ ID NO: 7之位置1-547定義的胺基酸序列。
在一些實施例中，該活性劑係以高達120 mg/mL的濃度存在。在一些實施例中，該活性劑係以約40 mg/mL、或約80 mg/mL、或約120 mg/mL的濃度存在。
在一些實施例中，該組成物的pH值位於7.2至7.8的範圍內。在一些實施例中，該組成物的pH值為約7.5。
在一些實施例中，該緩衝液為磷酸鈉。在一些實施例中，該緩衝液係以濃度5 mM至100 mM的範圍存在。在一些實施例中，該緩衝液係以濃度範圍高達50 mM存在。在一些實施例中，該緩衝液係以濃度約10 mM存在。
在一些實施例中，該組成物包括界面活性劑。在一些實施例中，該界面活性劑為聚氧乙烯(20)山梨醇月桂酸酯或聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯。在一些實施例中，該界面活性劑係以濃度0.005%至0.2% w/v的範圍存在。在一些實施例中，該界面活性劑係以濃度約0.01% w/v存在。
在一些實施例中，該組成物具有範圍從300 mOsm/kg至1000 mOsm/kg的滲透壓。在一些實施例中，該組成物具有範圍從350 mOsm/kg起的滲透壓。在一些實施例中，該組成物具有範圍從400 mOsm/kg起的滲透壓。在一些實施例中，該組成物具有範圍在400 mOsm/kg至600 mOsm/kg的滲透壓。
在一些實施例中，該組成物基本上不含氯化鈉。
在一些實施例中，該組成物不含額外的糖。
在一些實施例中，該組成物不含額外的張力修飾劑。
在一些實施例中，該組成物基本上由以下組成：
濃度為約40 mg/ml的活性劑，其為可溶性VEGFR-3陷阱分子，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括與免疫球蛋白免疫球蛋白恆定域片段融合的配體結合多肽，該配體結合多肽包括人類VEGFR3之胞外域的類免疫球蛋白域1-3，且任選地在該胞外域的N-醣基區具有一或多個修飾；
濃度為約10.9% w/v的海藻糖；
濃度為約10 mM的磷酸鈉；
濃度為約0.01% w/v的聚氧乙烯(20)山梨醇單月桂酸酯；以及
水；
其中該水性醫藥組成物的pH值為約7.5。
在其他態樣中係提供一種用於回溶的凍乾醫藥組成物，其包括：
活性劑，其為可溶性VEGFR-3陷阱分子；
海藻糖；以及
緩衝液；
其中該海藻糖與該活性劑的重量比範圍介於1:3至40:1。
在一些實施例中，該海藻糖與該活性劑的重量比範圍自1:1至7.5:1、自1:1至5:1、或自2.1:1至4.5:1。在一些實施例中，該海藻糖與該活性劑的重量比為約2.7:1。
在一些實施例中，該緩衝液為磷酸鈉。在一些實施例中，該緩衝液為磷酸鈉，且該磷酸鈉與該活性劑的重量比範圍自1:3至1:1000、或自1:3至1:200、或自1:5至1:100。在一些實施例中，該緩衝液為磷酸鈉，且該磷酸鈉與該活性劑的重量比為約0.03:1。
在一些實施例中，該組成物包括界面活性劑。在一些實施例中，該界面活性劑為聚氧乙烯(20)山梨醇月桂酸酯或聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯。
在另一態樣中還提供一種回溶的醫藥組成物，其中該醫藥組成物係通過將凍乾醫藥組成物與一種水性稀釋劑混合而獲得。
在上述所定義的態樣的一些實施例中，該醫藥組成物被調配用於眼內注射。
在另一態樣中係提供一種抑制個體中新血管形成的方法，其包括向該個體投與一種有效量之如本文定義的醫藥組成物。
在另一態樣中係提供一種治療及/或預防在個體中與異常新血管形成、血管新生及/或淋巴管新生相關的疾病或病症的方法，其包括向該個體投與一種有效量之如本文定義的醫藥組成物。
在另一態樣中係提供一種VEGF-C及/或VEGF-D陷阱分子或其鹽類於製造如本文定義的醫藥組成物之用途，該醫藥組成物係用於治療及/或預防與異常新血管形成、血管新生及/或淋巴管新生相關的疾病或病症。
在另一態樣中係提供一種如本文定義的醫藥組成物，其係用於治療及/或預防與異常新血管形成、血管新生及/或淋巴管新生相關的疾病或病症。
在使用的方法、用途、或醫藥組成物的一些實施例中，該疾病或病症為眼部疾病或病症。在使用的方法、用途、或醫藥組成物的一些實施例中，該眼部疾病或病症係選自由以下所組成之群組：黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑部水腫、視網膜靜脈阻塞和黃斑部毛細血管擴張症。在使用的方法、用途、或醫藥組成物的一些實施例中，該眼部疾病或病症為溼性老年性黃斑部病變。在使用的方法、用途、或醫藥組成物的一些實施例中，該眼部疾病或病症為糖尿病性黃斑部水腫。在使用的方法、用途、或醫藥組成物的一些實施例中，該醫藥組成物係與另一活性劑共同投與。在使用的方法、用途、或醫藥組成物的一些實施例中，該另一活性劑為抗VEGF-A劑或抗VEGF-B劑。在使用的方法、用途、或醫藥組成物的一些實施例中，該另一活性劑係選自由以下所組成之群組：蘭尼單抗、阿柏西普、貝伐單抗以及溴化丙單抗。
在使用的方法、用途、或醫藥組成物的一些實施例中，該醫藥組成物係通過玻璃體內注射投與。
在使用的方法、用途、或醫藥組成物的一些實施例中，該醫藥組成物係通過植入到眼睛中的埠裝置進行投與，該埠裝置包括一供該醫藥組成物用的儲存室，且允許將該活性劑控制釋放至眼睛玻璃體內。
在另一態樣中還提供一種用於植入眼睛中的埠裝置，該埠裝置包括一個儲存室，其含有如本文定義的醫藥組成物，且其中該埠裝置允許將該活性劑控制釋放至眼睛玻璃體內。
在一些實施例中，該埠裝置包括一個半透明膜，其允許該活性劑被動擴散到眼睛玻璃體內。
在一些實施例中，該埠裝置包括一隔膜，其允許使用一針頭將額外的醫藥組成物再填入該儲存室中。
定義
在本說明書全文中，術語「包括(comprise)」或其變體，如「包括(comprises)」或「包括(comprising)」應理解為暗示包括所述的元素、整數或步驟，或元素、整數或步驟的群組，但不排除任何其他元素、整數或步驟，或元素、整數或步驟的群組，除非上下文另有要求。
如本文中所使用，術語「及/或」，例如「X及/或Y」應理解為意指「X及Y」或是「X或Y」，且應被視為提供明確支持兩種涵義或任何一種涵義。
如本文中所使用，術語「約」，除非另有說明，意指在指定值的+/- 10%範圍內，較佳為+/- 5%。
如本文中所使用，除非上下文明確指示外，術語「一個(a)」、「一個(an)」及「該(the)」包括單數和複數型態。
如本文中所使用，當與一列項目一起使用時，用語「至少一個」意指可使用所列項目的一種或多種不同組合，且可能只需要列出的項目中的一者。
如本文中所使用，術語「個體」意指任何易患病或病況的生物體。舉例來說，個體可以為動物、哺乳動物、靈長類、家畜動物（例如：羊、牛、馬、豬）、伴侶動物（例如：狗、貓）、或實驗動物（例如：小鼠、兔、大鼠、天竺鼠、倉鼠）。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為非人類動物。
如本文中所使用，術語「治療(treating)」及「治療(treatment)」包含以下一種或多種：治療疾病或病症、減輕疾病或病症的嚴重性、預防或減緩疾病或病症的進展以及緩解與疾病或病症相關的症狀。
如本文中所使用，術語「預防(preventing)」及「預防(prevention)」包含以下一種或多種：預防個體發展疾病或病症、延遲疾病或病症發病以及病症或病況的預防措施。
如本文中所使用，術語「治療有效量」意指一種醫藥組成物，其包括一種可溶性VEGFR-3陷阱分子，其以足夠含量投與，以治療或預防正在治療的病症或病況。
如本技術領域所熟知，術語「一致性」意指兩個或多個多肽分子或兩個或多個核酸分子的序列之間的關係，通過比較這些序列來確定。在本技術領域中，「一致性」也指的是核酸分子或多肽序列的序列相關程度，具體根據兩個或多個核苷酸或兩個或多個胺基酸序列的字串之間的匹配而定。「一致性」量測在特定的計算機程序數學模型（即「算法」）處理的帶有間隙對齊（如果有的話）的較小的兩個或多個序列間之間完全匹配的百分比。用於確定本發明百分比相似度的適當算法包含BLASTP和BLASTN，使用最常見和被接受的默認參數。
如本文所用，術語「元件域」係指在配體結合分子中的一個域，其源自或基於受體蛋白質胞外部分中的蛋白域。舉例來說，VEGFR-3的每個Ig域(D1-D7)構成一個元件域。本文提到的元件域包含完整原生野生型域以及還有插入、刪除及/或其替代變體，該替代變體實際上保留完整域的功能特性。對本領域具有通常知識者來說很明顯的是，可以獲得大量的上述域(例如，Ig域)的變體，他們將實質保留與野生型域相同功能特性。
活性劑
本發明的醫藥組成物包含活性劑，其為可溶性VEGFR-3陷阱分子。
血管內皮生長因子3（VEGFR-3；先前稱為Flt4）為VEGF-C和VEGF-D配體的受體，主要於血管和淋巴內皮細胞發現。它主要參與血管新生和淋巴管新生。發現可溶性VEGFR-3陷阱分子在治療與新生血管形成及/或血管通透性、異常血管新生及/或淋巴管新生相關的疾病或病症的實用性，如包含溼性老年性黃斑部病變和糖尿病性黃斑部水腫等多種眼部病症。它們也可應用於與異常血管新生及/或淋巴管新生相關的其它疾病適應症（例如，癌症）。
如本文所用，與活性劑相關術語「可溶性」意指活性劑在生物性液體中具有足夠高的溶解度，例如，血液、血漿及/或玻璃狀液，使得其能夠結合循環中的VEGF-C。在一些實施例中，可溶性VEGFR-3陷阱分子在血漿中的溶解度具有至少1 mg/mL、或至少2 mg/mL、或至少5 mg/mL、或至少10 mg/mL、或至少20 mg/mL、或至少30 mg/mL、或至少40 mg/mL。
活性劑為VEGFR-3陷阱分子。如本文所提及，VEGFR-3陷阱分子為一種能夠結合循環的VEGF-C及/或VEGF-D的分子。在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子結合人類VEGF-C，具有KD值約1 nM或更低（例如，500 pM、400 pM、300 pM、200 pM、100 pM、50 pM、10 pM或更低）。在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子結合人類VEGF-D，具有KD值約1 Nm或更低（例如，2 nM、1 nM、500 pM、400 pM、300 pM、200 pM、100 pM、50 pM、10 pM或更低）。
可藉由任何適合測定法才確定對VEGF-C和VEGF-D的親和力。舉例來說，結合親和力可以使用酵素免疫吸附法、或使用表面電漿共振。這種技術係描述於，例如，WO 2014/124487 A1中，其整體內容通過引用併入本文。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子為多肽或包括多肽。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括配體結合多肽。舉例來說，該配體結合多肽可以為、或可包括生長受體酪氨酸激酶胞外域(ECD)的片段。在一些實施例中，在不消除生長因子結合的情況下，該片段可能不同於野生型序列，且該片段較佳為以本文所述方式經工程化，以改善其用於向有需要的個體/患者投與之治療劑的特性。
VEGF-C和D與至少一種選自VEGFR-2和VEGFR-3的VEGF受體（或受體異二聚體）高親和力結合，且刺激磷酸化。較佳的配體結合多肽不只能輕易結合它們的目標生長因子。較佳的配體結合多肽還抑制與其結合的多個生長因子刺激至少一種（較佳為全部）生長因子結合的受體酪胺酸激酶磷酸化。使用活體外基於細胞的測定法和抗體輕鬆量測酪胺酸磷酸化。
於特定生長因子的配體結合多肽為配體結合分子，其特異性地識別生長因子的活性形式（例如，在體內循環的發現的形式）。較佳地，該配體結合多肽也特異性地結合其它形式的生長因子。舉例而言，VEGF-C（及VEGF-D）被轉譯為具有大量胺基末端及羧基末端前肽的預前體分子，它們被剪切以生產一種「完全加工」形式的結合和刺激VEGFR-2和VEGFR-3的VEGF-C（或VEGF-D）。特定於VEGF-C（或VEGF-D）的配體結合肽結合至至少VEGF-C（或VEGF-D）的完全加工形式，且較佳地也結合至部份加工形式和未加工形式。
SEQ ID NO: 1含有人類VEGFR-3胺基酸序列，SEQ ID NO: 1的位置1-24對應推定的訊號肽以及SEQ ID NO: 1的位置25之後對應缺乏推定訊號肽之受體的推定的成熟形式。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括配體結合多肽，其包括有的人類VEGFR-3的胞外域(ECD)的部分。該人類VEGFR-3的ECD含有7個類免疫球蛋白域。域1-3係參與配體結合，且域4-7係參與對受體二聚化十分重要的結構重組。
VEGFR的完整ECD不需要配體（生長因子）結合。VEGFR-3的ECD具有六個完整的類Ig域以及一種經剪切的類Ig域-VEGFR-3的D5在轉譯後被剪切成二硫鍵連接的亞單位，留下VEGFR-3（Veikkola, T.,等人，Cancer Res. 60：203-212 (2000)）。在一些實施例中，包括有此家族中至少前三者類Ig域的受體片段係足夠結合配體。可溶受體能結合VEGF-C和VEGF-D，從而通過VEGFR-3抑制VEGF-C或VEGF-D活性或訊號，其也公開於WO2000/023565、WO2000/021560、WO2002/060950以及WO2005/087808中，其整體內容通過引用併入本文。那些可溶的受體，可選的具有本文所描述的修飾者，被考慮為本發明可溶性VEGFR-3陷阱分子。
下方表格定義人類VEGFR-3的類Ig域大約邊界。這些邊界非常重要，因為所選邊界可用於形成配體結合分子，且因此可影響所得構築體的結合特性。
| VEGFR-3 SEQ ID NO: 1位置 | |
| D1 | 47-115 |
| D2 | 154-210 |
| D3 | 248-314 |
| D4 | 351-403 |
| D5 | 441-538 |
| D6 | 574-657 |
| D7 | 695-752 |
在一些實施例中，該配體結合多肽包括至少一種人類VEGFR-3的ECD的類免疫球蛋白域1、2及3之胺基酸序列的一部分。
在一些實施例中，該配體結合多肽包括至少一種人類VEGFR-3的ECD的類免疫球蛋白域1、2及3之基本上全部或全部的胺基酸序列。
在一些實施例中，可溶性VEGFR-3陷阱分子包括配體結合多肽，其為一種純化的或經分離的配體結合多肽，包括有與SEQ ID NO: 1位置47-115、或SEQ ID NO: 1位置25-115所定義的胺基酸序列具有至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少92%、或至少95%、或至少96%、或至少97%、或至少98%、或至少99%一致性的第一胺基酸序列。SEQ ID NO: 1的前述片段大略對應於或包含人類VEGFR-3 (VEGFR-3的D1)的胞外域(ECD)的第一類免疫球蛋白域。
在一些實施例中，可溶性VEGFR-3陷阱分子包括配體結合多肽，其為一種純化的或經分離的配體結合多肽，包括有與SEQ ID NO: 1位置47-115、或SEQ ID NO: 1位置25-115所定義的胺基酸序列具有至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少92%、或至少95%、或至少96%、或至少97%、或至少98%、或至少99%一致性的胺基酸序列。在此前提下，與SEQ ID NO: 1位置104-106相對應的多肽位置不等同於N-X-S或N-X-T（X代表任何胺基酸）。
VEGFR-3的類Ig域1-3包括五個推定的N-醣基化位點（在此處分別稱為VEGFR-3的N1、N2、N3、N4及N5序列）。N1對應於SEQ ID NO: 1的胺基酸33-35；N2對應於SEQ ID NO: 1的胺基酸104-106；N3對應於SEQ ID NO: 1的胺基酸166-168；N4對應於SEQ ID NO: 1的胺基酸251-253以及N5對應於SEQ ID NO: 1的胺基酸299-301。在一些實施例中，本文所描述的配體結合分子包括在分子的N2序列中修飾。
在一些實施例中，在位置104-106所述推定的醣基化序列係從配體結合多肽的胺基酸序列中消除。如本文所用，術語「消除」意指在至少一個位置上（通過取代、刪除或插入）改變主要胺基酸序列，以破壞N-X-T序列基序。在一個變異中，對應於SEQ ID NO: 1位置104的胺基酸可被刪除並用另一個胺基酸（如麩醯胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、精胺酸以及離胺酸）置換。
舉例來說，在一些實施例中，對應於SEQ ID NO: 1位置104的配體結合分子內的胺基酸被刪除並用另一個胺基酸置換。優先選用保守置換。在一些實施例中，對應於SEQ ID NO: 1位置104的胺基酸被刪除並用選自由以下所組成之群組的胺基酸置換：麩醯胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、精胺酸以及離胺酸。在實施例中，其中如上所述修飾SEQ ID NO: 1的N2序列，SEQ ID NO: 1的N1、N3、N4及N5序列較佳為在胺基酸序列方面保持不變。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括配體結合多肽，其為一種純化的或經分離的配體結合多肽，包括有與SEQ ID NO: 1位置154-210所定義的胺基酸序列具有至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少92%、或至少95%、或至少96%、或至少97%、或至少98%、或至少99%一致性的胺基酸序列。由多肽的位置對應到位置154-210所定義的胺基酸序列對應至或包含人類VEGFR-3的ECD的第二類免疫球蛋白域(VEGFR-3的D2)。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括配體結合多肽，其為一種純化的或經分離的配體結合多肽，包括有與SEQ ID NO: 1位置248-314所定義的胺基酸序列具有至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少92%、或至少95%、或至少96%、或至少97%、或至少98%、或至少99%一致性的胺基酸序列。由多肽的位置對應到位置248-314所定義的胺基酸序列對應至或包含人類VEGFR-3的ECD的第三類免疫球蛋白域(VEGFR-3的D3)。
在一些實施例中，該配體結合多肽包括人類VEGFR-3的ECD的類免疫球蛋白域1及2之基本上全部或全部的胺基酸序列。在一些實施例中，該配體結合多肽包括人類VEGFR-3的ECD的類免疫球蛋白域2及3之基本上全部或全部的胺基酸序列。在一些實施例中，該配體結合多肽包括人類VEGFR-3的ECD的類免疫球蛋白域1、2及3之基本上全部或全部的胺基酸序列。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括配體結合多肽，其包括有人類VEGFR-3的胞外域之類免疫球蛋白域1-3，且視情況在胞外域的N-醣基區具有一或多個修飾。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括配體結合多肽，其為一種純化的或經分離的配體結合多肽，包括有與SEQ ID NO: 1位置25-329所定義的胺基酸序列具有至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少92%、或至少95%、或至少96%、或至少97%、或至少98%、或至少99%一致性、或完全相同的胺基酸序列。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括配體結合多肽，其包括有SEQ ID NO: 1位置25-329定義的胺基酸序列；其中該配體結合多肽保留與SEQ ID NO: 1的位置33-35、SEQ ID NO: 1的位置104-106、SEQ ID NO: 1的位置166-168、SEQ ID NO: 1的位置251-253以及SEQ ID NO: 1的位置299-301相對應的五個N-醣基化序列位點，且在所述五個N-醣基化序列位點經醣基化。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括配體結合多肽，其為一種純化的或經分離的配體結合多肽，包括有與SEQ ID NO: 1位置25-329所定義的胺基酸序列具有至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少92%、或至少95%、或至少96%、或至少97%、或至少98%、或至少99%一致性、或完全相同的胺基酸序列。在此前提下，與SEQ ID NO: 1位置104-106相對應的多肽位置不等同於N-X-S或N-X-T (X代表任何胺基酸)。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括配體結合多肽，其包括有SEQ ID NO: 1位置25-329定義的胺基酸序列，在此前提下，與SEQ ID NO: 1位置104-106相對應的多肽位置不等同於N-X-S或N-X-T；其中該配體結合多肽保留與SEQ ID NO: 1的位置33-35、SEQ ID NO: 1的位置166-168、SEQ ID NO: 1的位置251-253以及SEQ ID NO: 1的位置299-301相對應的四個N-醣基化序列位點，且在所述四個N-醣基化序列位點經醣基化。
在一些實施例中，在位置104-106所述推定的醣基化序列係從配體結合多肽的胺基酸序列中消除。如本文所用，術語「消除」意指在至少一個位置上(通過取代、刪除或插入)改變主要胺基酸序列，以破壞N-X-T序列基序。在一個變異中，對應於SEQ ID NO: 1位置104的胺基酸可被刪除並用另一個胺基酸(如麩醯胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、精胺酸以及離胺酸)置換。
特別考慮了包括VEGFR-3之額外的類Ig域的構築體，其以一種會導致配體結合多肽的方式附接。舉例來說，該可溶性VEGFR-3陷阱分子可包含部分的、或基本上全部或全部的七種VEGFR-3的類Ig域。
在配體結合多肽包括大略對應於兩種或多種VEGFR-3組分域的胺基酸序列的實施例中，該組分域彼此可直接連接在一起，或也可通過一種或多種間隔元件連接。較佳地，該組分域係通過一種或多種間隔元件連接。
舉例來說，該配體結合多肽可視情況包含位在最N端的類Ig域之前的序列、位在類Ig域之間的序列、及/或位在最C端的類Ig域之後的序列。
在一個實施例中，該間隔元件包括在組分域之間的一種或多種肽序列，其長度為1-100個胺基酸，較佳為長度1-50個胺基酸。在一個實施例中，在兩個組份域之間的間隔元件基本上由自然連接至中天然VEGFR-3之組分域的肽序列組成。
在配體結合多肽包括大略對應於或包含VEGFR-3連續組分域(例如，D1-D2或D1-D2-D3)的胺基酸序列的實施例中，該組分域可通過一種或多種包括有在組分域之間一種或多種肽序列的間隔元件連接，其長度介於1-100個胺基酸，較佳為長度1-50個胺基酸。
在一些實施例中，在兩個組分域之間的間隔元件基本上由對應於那些連接個別天然VEGFR-3中連續組分域的肽序列組成。在一些實施例中，在兩個連續組分域之間的間隔元件包括與連接天然VEGFR-3中連續域的胺基酸序列具有至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少92%、或至少95%、或至少96%、或至少97%、或至少98%、或至少99%一致性、或完全相同的胺基酸序列。
在可溶性VEGFR-3陷阱分子包括有多個組分域的配體結合多肽的實施例中，例如VEGFR-3的組分域D1、D2及D3，該組分域可直接連接在一起，或也可通過一種或多種間隔元件連接。通常，術語「間隔元件」意指一個或多個分子，例如核酸或胺基酸、或非肽部分例如聚乙二醇或二硫鍵，其可被插入形成共價鍵的一種或多種組分域之間。間隔元件序列可用於提供一種感興趣的理想位點，其位於組分間，得以輕鬆操作。也可以提供一個間隔元件以增強來自宿主細胞之配體結合多肽的表現，以降低位阻效應，使得組分或組分之群組可推定其最佳的三級結構及/或與其目標分子適當作用。關於間隔元件和識別理想間隔元件的方法，參見例如George等人，(2003) 蛋白工程15：871 -879，其經特別通過引用併入本文。間隔元件序列可包含自然連接到一個受體組分的一種或多種胺基酸，或可以為另外添加的序列，該另外添加的序列用於增強配體結合多肽的表現、提供特定感興趣的理想位點、允許組分域形成最佳三級結構及/或增強組分或組分之群組與其目標分子的作用。在一個實施例中，該間隔元件包括在一種或多種組分之間的一種或多種肽序列，其長度介於1-100個胺基酸，較佳為長度1-50個胺基酸。在一個較佳實施例中，該兩個組分域之間的間隔元件基本上由自然連接到野生型受體中之受體組分的胺基酸組成。在包括有來自同一受體之多個組分域（其域(如，VEGFR-3的D1、D2及D3)在天然受體中相鄰連接）的配體結合多肽的情況下，在一個實施例中，該域使用對應於天然發生的胺基酸連接序列的間隔元件彼此連接（例如，D1至D2及D2至D3）。
在一些變體中，每個配體結合多肽係表現為與融合伴侶蛋白質融合形式，如免疫球蛋白保守區，且該異源融合伴侶係連接以形成該配體結合分子。
在一些實施例中，該配體結合蛋白為多肽，其包括人類VEGFR-3 ECD的一部分，其中該部分結合至人類VEGF-C及人類VEGF-D中之一者或兩者，且包括至少第一、第二及第三之VEGFR-3 ECD的類Ig域，其中VEGFR-3 ECD片段的胺基酸序列係自野生型VEGFR-3修飾，以消除野生型VEGFR-3中的第二推定的N連接醣基化序列，且其中該多肽缺乏VEGFR-3類Ig域4-7，及較佳為任何跨膜域，及較佳為任何胞內域。
除了構築體單體外，本發明還包含多聚配體結合構築體，其包括有如本文所描述之兩個或多個配體結合分子，共價地或非共價地彼此附接，形成二聚體或多聚體結構。在一些變體中，該附接發生於配體結合多肽的類VEGFR-3序列之間；在其它變體中，該附接發生於附接至類VEGFR-3序列中之一者或兩者的異源多肽之間。
本文中提到之在本文所描述的配體結合多肽，包括其變體。在一些實施例中，該配體結合多肽為一種變體。在其它實施例中，該配體結合多肽不為一種變體。
可從中衍生配體結合多肽的VEGFR-3包含剪切變異體及天然存在的等位基因變異。等位基因變異體在本領域中為眾所周知的，且代表一種替代形式或包括取代、刪除或添加一種或多種核苷酸的核酸序列，但其不會導致所編碼的多肽的任何實際功能改變。VEGFR-3的示例性等位基因變異體已被報導於文獻中，例如，在http://www.uniprot.org/uniprot/P35916中，且在ECD中包含位置149、378、494、527以及641。可以輕鬆使用標準方法來生成這種多肽，包含多核苷酸定點突變、或特定酶剪切及連接。同樣地，考慮使用模擬肽的化合物，或其中一個或多個胺基酸殘基被置換為非天然存在的胺基酸或保留結合活性之胺基酸類似物的化合物。
較佳地，其中採用胺基酸取代，該取代為保守的，即，胺基酸被置換為一個相似大小並具有類似充電特性者。如本文所用，術語「保守性取代」表示以另一個生物學上類似的殘基置換胺基酸殘基。保守性取代的實例包含疏水性殘基（如異白胺酸、纈胺酸、白胺酸、丙胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、色胺酸、酪胺酸、正白胺酸或）取代為其它者，或將一個極性殘基取代為其它者，如精胺酸取代離胺酸、麩胺酸取代天門冬胺酸、或麩醯胺酸取代天冬醯胺酸等。可互相取代的中性親水胺基酸包含天冬醯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸以及蘇胺酸。術語「保守性取代」還包含使用經取代的胺基酸代替未經取代的胺基酸。
替代地，保守性胺基酸可按照Lehninger, (生物化學，第二版；Worth Publishers公司，NY:NY，第71-77頁(1975))中所描述分組成以下所列：
非極性(疏水性的)
A. 脂肪族的：A、L、I、V、P，
B. 芳香族的：F、W，
C. 含硫的：M，
D. 交界：G。
非帶電極性
A. 羥基：S、T、Y，
B. 醯胺類：N、Q，
C. 巰基：C，
D. 交界：G。
帶正電(鹼性)：K、R、H。
帶負電(酸性)：D、E。
可溶性VEGFR-3陷阱分子可例如包含一個融合伴侶(諸如，例如，異源肽)、例如引入理想特性(諸如，例如，增加血清半衰期、增加在水性介質中的溶解度及/或使其靶向特定細胞群，例如腫瘤細胞或視網膜細胞)。
在一些實施例中，該融合伴侶為任何異源組分，其增強配體結合多肽的功能性。因此，舉例來說，融合伴侶可增加溶解度、調節清除、促進靶向特定細胞或組織類型、增強生物活性、幫助製造及/或復原、增強藥理學特性或增強配體結合多肽的藥物動力學(PK)輪廓。關於增強PK輪廓方面，這可以通過例如增強血清半衰期、組織通透性、配體結合分子欠缺免疫原性或穩定性來達成。在一些實施例中，融合伴侶係選自由以下所組成之群組：多聚化成分、血清蛋白質或能夠結合血清蛋白質的分子。
在一些實施例中，融合成分包括來自例如，人類IgG、Ig或IgA的免疫球蛋白衍生域。
在一些變體中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括免疫球蛋白恆定域或其片段。在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括人類免疫球蛋白G域或其片段。人類免疫球蛋白1重鏈恆定域的胺基酸序列係列於SEQ ID NO: 2中。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定域片段包括由SEQ ID NO: 2位置99-330定義的胺基酸序列。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括免疫球蛋白恆定域片段，其包括與SEQ ID NO: 2位置99-330定義的胺基酸序列具有至少80%一致性、、或至少85%、或至少90%、或至少92%、或至少95%、或至少96%、或至少97%、或至少98%、或至少99%或完全相同的胺基酸序列。
在一些實施例中，免疫球蛋白恆定域片段可具有被省略的C-末端胺基酸殘基。舉例來說，在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定域片段具有SEQ ID NO: 2位置99-329定義的胺基酸序列。
衍生自免疫球蛋白的胺基酸序列可連接至配體結合多肽的C-末端或連接至N-末端，較佳為連接至C-末端。轉染編碼免疫球蛋白輕鏈融合蛋白質以及免疫球蛋白重鏈融合蛋白質之DNA的細胞表現含有每個配體結合多肽的重鏈/輕鏈異二聚體。當初始合成時，兩種配體結合多肽有利地包括天然或異源的信號肽，以促進自細胞分泌，但信號序列可能在分泌時例如被剪切。考慮任何包含信號肽的前述實施例的變異體。人類VEGFR-3的天然信號肽包括SEQ ID NO: 1的殘基1-24。文獻中教導了許多其它信號肽蛋白質。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括配體結合多肽，其係融合(作為單一多肽鏈)至人類免疫球蛋白G (IgG)的Fc部分。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括配體結合多肽，其係融合(作為單一多肽鏈)至人類免疫球蛋白G (IgG)的Fc部分，其中在第二個類Ig域中具有一個單一胺基酸取代，以移除N-醣基化位點。
在一些實施例中，如本文所描述的配體結合多肽視情況包括將融合伴侶(諸如例如異源肽)連接至配體結合多肽(如因子Xa連接子序列DPIEGRGGGGG (SEQ ID NO: 8)）的連接子。在其它實施例中，配體結合分子包括多肽，其中配體結合多肽的C-末端胺基酸係通過肽鍵直接附接至異源肽融合伴侶的N-末端胺基酸。在一些實施例中，該配體結合多肽及異源肽係通過醯胺鍵附接(直接或通過連接子多肽)，以形成單一多肽鏈。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子為OPT-302。OPT-302具有如SEQ ID NO: 3中所述的胺基酸序列。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括如SEQ ID NO: 3中所述的胺基酸序列。在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子具有由如SEQ ID NO: 3中所述的胺基酸序列組成的胺基酸序列。在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子具有由如SEQ ID NO: 3中位置1-546定義之胺基酸序列。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括如SEQ ID NO: 4中所述的胺基酸序列。在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子具有由如SEQ ID NO: 4中所述的胺基酸序列組成的胺基酸序列。在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子具有由如SEQ ID NO: 4中位置1-546定義之胺基酸序列。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括如SEQ ID NO: 5中所述的胺基酸序列。在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子具有由如SEQ ID NO: 5中所述的胺基酸序列組成的胺基酸序列。在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子具有由如SEQ ID NO: 5中位置1-546定義之胺基酸序列。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括如SEQ ID NO: 6中所述的胺基酸序列。在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子具有由如SEQ ID NO: 6中所述的胺基酸序列組成的胺基酸序列。在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子具有由如SEQ ID NO: 6中位置1-546定義之胺基酸序列。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子為VGX-300。VGX-300具有如SEQ ID NO: 7中所述的胺基酸序列。在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括如SEQ ID NO: 7中所述的胺基酸序列。在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子具有由如SEQ ID NO: 7中所述的胺基酸序列組成的胺基酸序列。在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子具有由如SEQ ID NO: 7中位置1-546定義之胺基酸序列。
如果需要，本文所描述的可溶性VEGFR-3陷阱分子可包括一個促進純化或生產的功能區域。這種額外的胺基酸序列的特定實例包含GST序列或His標記序列。在一些變體中，該促進純化區域被移除，以製備用於醫藥用途的組成物。
可溶性VEGFR-3陷阱分子可經化學修飾(例如，醣基化、聚乙二醇化等)引入理想特性。這種修飾較佳為基本上不會降低生長因子結合親和力或配體結合分子的特異性。
多肽可以被修飾，例如，通過醣基化、醯胺化、羧化、或磷酸化，或藉由產生酸加成鹽、醯胺、酯(尤其是C末端酯)、以及N-醯基衍生物。
在一些實施例中，本文所描述的可溶性VEGFR-3陷阱分子視情況包括附接至分子的至少一種PEG (聚乙二醇)部分。舉例來說，在一些實施例中，約20-40 kDa的PEG係附接至配體結合分子的胺基末端。如本文所使用，聚乙二醇旨在包括可以用於衍生其它蛋白質之任何形式的PEG，諸如單-(C1-C10)烷氧基或芳基氧基聚乙二醇。PEG為一種直鏈或支鏈中性聚醚，聚醚具有廣泛的分子量範圍，且可溶於水和大多數有機溶劑。當在水中時，PEG有效排除其它聚合物或肽，主要是通過其高動態鏈運動性以及親水性質，因此當附接至其它蛋白質或聚合物表面時會形成水殼或水合球體。PEG為無毒、非免疫原性的，且已獲得食品和藥物管理局(FDA)批准用於內部消耗。
多肽可與報導基團共軛，包含但不限於放射性標記、螢光標記、酶(例如，催化量熱法或螢光反應者)、受質、固體基質、或載體(例如，生物素或卵白素)。類似物的實例係描述於WO 98/28621以及Olofsson等人，
Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA,95:1 709-1 714 (1998)、美國專利號5,51 2,545以及5,474,982；美國專利申請號20020164687以及20020164710，其每一者整體內容通過引用併入本文。
在一些變體中，該配體結合分子包括直接自表現該分子的細胞直接分泌該分子的單一肽。
該可溶性VEGFR-3陷阱分子可通過任何適當的方法來製備。舉例來說，可使用包括有編碼可溶性VEGFR-3陷阱分子的胺基酸序列之多核苷酸序列的載體轉染細胞株(例如，真核細胞株，中國倉鼠卵巢細胞株)，並對其培養以表現陷阱分子。製造和純化該可溶性VEGFR-3陷阱分子的方法係描述於WO2014/124487 A1、WO2015/123715 A1以及WO2002/060950 A1中，其每一者整體內容通過引用併入本文。
該可溶性VEGFR-3陷阱分子係以濃度範圍自5 mg/mL至250 mg/mL存在於水性醫藥組成物中。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子係以自10 mg/mL、自20 mg/mL、自30 mg/mL、自40 mg/mL、自50 mg/mL、自60 mg/mL、自70 mg/mL、自80 mg/mL、自90 mg/mL、自100 mg/mL、自110 mg/mL、自120 mg/mL、自130 mg/mL、自140 mg/mL、自150 mg/mL、自160 mg/mL、自170 mg/mL、自180 mg/mL、自190 mg/mL、自200 mg/mL、自210 mg/mL、自220 mg/mL、自230 mg/mL、自240 mg/mL的濃度存在。在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子係以高達240 mg/mL、高達230 mg/mL、高達220 mg/mL、高達210 mg/mL、高達200 mg/mL、高達190 mg/mL、高達180 mg/mL、高達170 mg/mL、高達160 mg/mL、高達150 mg/mL、高達140 mg/mL、高達130 mg/mL、高達120 mg/mL、高達110 mg/mL、高達100 mg/mL、高達90 mg/mL、高達80 mg/mL、高達70 mg/mL、高達60 mg/mL、高達50 mg/mL、高達40 mg/mL、高達30 mg/mL、高達20 mg/mL、或高達10 mg/mL的濃度存在。較佳地，該可溶性VEGFR-3陷阱分子係以高達120 mg/mL、更佳為高達100 mg/mL、還更佳為高達80 mg/mL、又更佳為高達60 mg/mL、進一步更佳為高達40 mg/mL的濃度存在。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子係以自5 mg/mL至高達120 mg/mL、自5 mg/mL至高達100 mg/mL、自5 mg/mL至高達80 mg/mL、自5 mg/mL至高達60 mg/mL、自5 mg/mL至高達50 mg/mL、自5 mg/mL至高達40 mg/mL、自10 mg/mL至高達120 mg/mL、自10 mg/mL至高達100 mg/mL、自10 mg/mL至高達80 mg/mL、自10 mg/mL至高達60 mg/mL、自10 mg/mL至高達50 mg/mL、自10 mg/mL至高達40 mg/mL、自20 mg/mL至高達120 mg/mL、自20 mg/mL至高達100 mg/mL、自20 mg/mL至高達80 mg/mL、自20 mg/mL至高達60 mg/mL、自20 mg/mL至高達50 mg/mL、自20 mg/mL至高達40 mg/mL、自30 mg/mL至高達120 mg/mL、自30 mg/mL至高達100 mg/mL、自30 mg/mL至高達80 mg/mL、自30 mg/mL至高達60 mg/mL、自30 mg/mL至高達50 mg/mL、自30 mg/mL至高達40 mg/mL的濃度存在。
在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子係以約10 mg/mL、約15 mg/mL、約 20 mg/mL、約25 mg/mL、約30 mg/mL、約35 mg/mL、約40 mg/mL、約45 mg/mL、約50 mg/mL、約60 mg/mL、約70 mg/mL、約80 mg/mL、約90 mg/mL、約100 mg/mL、約110 mg/mL、或約120 mg/mL的濃度存在。
賦形劑
本發明的水性醫藥組成物含有海藻糖。海藻糖為一種雙糖，由兩個葡萄糖單位通過1,1-糖苷鍵結合而成。通常，海藻糖中存在的葡萄糖單位為α-葡萄糖單位。海藻糖也稱為α,α-海藻糖、α-D-葡萄糖吡喃基-(1→1)-α-D-葡萄糖吡喃苷、α-D-葡萄糖吡喃基-α-D-葡萄糖吡喃苷以及D-(+)-海藻糖。海藻糖具有CAS編號6138-23-4。海藻糖具有化學結構：
。
海藻糖的形式包含無水形式及二水合物形式。無水形式海藻糖的莫耳質量為342.3 g/mol，且二水合物形式海藻糖的莫耳質量為378.3 g/mol。海藻糖可自各種供應商取得，例如Pfanstiel (www.pfanstiehl.com)。海藻糖二水合物也可自Sigma Aldrich、Merck、Fisher Scientific、Acros以及Alfa Aesar取得。
在一些實施例中，本發明的水性醫藥組成物包含濃度為至少7.0% w/v的海藻糖。無論使用何種形式的海藻糖生產調配物(例如，無水海藻糖、或海藻糖二水合物)，海藻糖的質量單位百分比與海藻糖重量百分比有關，且例如部包含任何關聯溶劑(例如二水合物)。舉例來說，可使用10克無水海藻糖製備10% w/v的海藻糖溶液，並加水補至100毫升。替代地，可使用11.1克海藻糖二水合物製備10% w/v海藻糖溶液，並加水補至100毫升。
在一些實施例中，海藻糖係以高達20% w/v、或高達15% w/v、或高達14% w/v、或高達13% w/v、或高達12% w/v、或高達11% w/v的濃度存在。在一些實施例中，海藻糖係以至少7.5% w/v、至少8.0% w/v、至少8.5% w/v、至少9% w/v、至少9.5% w/v、至少10% w/v、或至少10.5% w/v的濃度存在。在一些實施例中，海藻糖係以自7.0% w/v至20% w/v、或自7.0% w/v至15% w/v、或自7.0% w/v至14% w/v、或自7.0% w/v至13% w/v、或自7.0% w/v至12% w/v、或自7.5% w/v至20% w/v、或自7.5% w/v至15% w/v、或自7.5% w/v至14% w/v、或自7.5% w/v至13% w/v、或自7.5% w/v至12% w/v、或自8.0% w/v至20% w/v、或自8.0% w/v至15% w/v、或自8.0% w/v至14% w/v、或自8.0% w/v至13% w/v、或自8.0% w/v至12% w/v、或自8.5% w/v至20% w/v、或自8.5% w/v至15% w/v、或自8.5% w/v至14% w/v、或自8.5% w/v至13% w/v、或自8.5% w/v至12% w/v、或自9% w/v to 20% w/v、或自9% w/v至15% w/v、或自9% w/v至14% w/v、或自9% w/v至13% w/v、或自9% w/v至 12% w/v、或自9.5% w/v至 20% w/v、或自9.5% w/v至15% w/v、或自9.5% w/v至14% w/v、或自9.5% w/v至13% w/v、或自9.5% w/v至12% w/v、或自10% w/v至20% w/v、或自10% w/v至15% w/v、或自10% w/v至14% w/v、或自10% w/v至13% w/v、或自10% w/v至12% w/v、或自10.5% w/v至20% w/v、或自10.5% w/v至 15% w/v、或自10.5% w/v至14% w/v、或自10.5% w/v至13% w/v、或自10.5% w/v至12% w/v的濃度存在。在一些實施例中，海藻糖係以約7.0% w/v、約7.5% w/v、約8.0% w/v、約8.5% w/v、約9% w/v、約9.5% w/v、約10% w/v、約10.1% w/v、約10.2% w/v、約10.3% w/v、約10.4% w/v、約10.5% w/v、約10.6% w/v、約10.7% w/v、約10.8% w/v、約10.9% w/v、約11% w/v、約11.1% w/v、約11.2% w/v、約11.3% w/v、約11.4% w/v、約11.5% w/v、約11.6% w/v、約11.7% w/v、約11.8% w/v、約11.9% w/v、約12% w/v、約12.5% w/v、約13% w/v、約13.5% w/v、約14% w/v、約14.5% w/v、約15% w/v、約16% w/v、約17% w/v、約18% w/v、約19% w/v、或約20% w/v的濃度存在。
該水性醫藥組成物含有水。通常使用無菌、高純度水，如例如注射用水。
該水性醫藥組成物含有緩衝液，例如用於將pH維持在所需範圍內。任何適合的緩衝液可以被使用。緩衝液實例包含磷酸鹽緩衝液(諸如磷酸氫鈉、磷酸二鈉)、胺基酸諸如組胺酸緩衝液(例如，組胺酸氫氯化物)、檸檬酸緩衝液(例如，檸檬酸鈉)、三羥甲基氨基甲烷(2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二元醇)以及醋酸鹽緩衝液(例如，醋酸鈉)。在一些實施例中，該緩衝液為三羥甲基氨基甲烷或磷酸鹽緩衝液。在一些實施例中，該緩衝液為磷酸鹽緩衝液，舉例來說，其可以為磷酸鹽酸性和鹼性形式的混合物。在一些實施例中，該緩衝液為磷酸鈉，例如磷酸二氫鈉和磷酸二鈉的混合物。
該緩衝液係以適合的濃度包含在內，舉例來說，其可能以高達100 mM、高達90 mM、高達80 mM、高達70 mM、高達60 mM、高達50 mM、高達40 mM、高達30 mM、高達20 mM、或高達10 mM的濃度存在。在一些實施例中，該緩衝液係以至少5 mM、或至少10 mM的濃度存在。在一些實施例中，該緩衝液係以範圍自5 mM至100 mM、自5 mM至80 mM、自5 mM至70 mM、自5 mM至60 mM、自5 mM至50 mM、自5 mM to 40 mM、自5 mM至30 mM、或自5 mM至20 mM的濃度存在。在一些實施例中，該緩衝液係以約5 mM、約10 mM、約15 mM、約20 mM、約25 mM、約30 mM、約35 mM、約40 mM、約45 mM、約50 mM、約60 mM、約70 mM、約80 mM、約90 mM、或約100 mM的濃度包含在內。
已經發現具有較高pH之包括有可溶性VEGFR-3陷阱分子的水性醫藥組成物在與二聚體形成相關方面具有改善的穩定性。
該水性醫藥組成物具有pH範圍自6.5至8.0。在一些實施例中，該組成物的pH範圍係自6.5至7.0、自7.0至7.5、自7.5至8.0、自7.2至7.8、自7.3至7.7、或自7.4至7.6。在一些實施例中，組成物的pH為約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9、或約8.0。
在一些實施例中，水性醫藥組成物包括界面活性劑。其中界面活性可被包括，其可能為例如離子界面活性劑(例如，陽離子、陰離子或雜離子)或非離子(例如，中性)界面活性劑。界面活性劑的實例包含聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯(例如，以商品名聚山梨酯20®、Tween20®販售)、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯(例如，以商品名聚山梨酯20®, Tween 20®販售)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯(例如，以商品名聚山梨酯80®以及Tween 80®販售)、聚乙二醇、以及泊洛沙姆(例如，聚氧化丙烯以及聚氧化乙烯的共聚物)如像商品名Pluronic F68®般銷售)。
其中包含界面活性劑，其可在一定濃度範圍內存在，例如，自0.005%至0.2% w/v。在一些實施例中，界面活性劑係以自0.005%至0.1% w/v、或自0.005%至0.05% w/v、或自0.005%至0.02% w/v的濃度存在。在一些實施例中，界面活性劑係以約0.005% w/v、或約0.006% w/v、或約0.007% w/v、或約0.008% w/v、或約0.009% w/v、或約0.01% w/v、或約0.011% w/v、或約0.012% w/v、或約0.013% w/v、或約0.014% w/v、或約0.015% w/v、或約0.016% w/v、或約0.017% w/v、或約0.018%w/v、或約0.019% w/v、或約0.02% w/v的濃度存在。
在一些實施例中，該水性醫藥組成物不包括界面活性劑。
已經發現水性醫藥組成物含有可溶性VEGFR-3陷阱分子，且具有相對高的滲透壓，提供良好穩定特性。滲透壓與溶液中的滲透活性粒子濃度有關，通常以mOsm/kg為單位定義。
因此，在一些實施例中，該水性醫藥組成物具有至少300 mOsm/kg、或至少350 mOsm/kg、或至少400 mOsm/kg的滲透壓。在一些實施例中，該水性醫藥組成物具有高達1000 mOsm/kg、或高達900 mOsm/kg、或高達800 mOsm/kg、或高達700 mOsm/kg、或高達600 mOsm/kg、或高達500 mOsm/kg的滲透壓。在一些實施例中，該水性醫藥組成物具有範圍自300 mOsm/kg至1000 mOsm/kg、或自350 mOsm/kg至1000 mOsm/kg、或自400 mOsm/kg至1000 mOsm/kg、或自300 mOsm/kg至800 mOsm/kg、或自350 mOsm/kg至800 mOsm/kg、或自400 mOsm/kg至800 mOsm/kg、或自300 mOsm/kg至600 mOsm/kg、或自350 mOsm/kg至600 mOsm/kg、或自400 mOsm/kg至600 mOsm/kg的滲透壓。
水性醫藥組成物可含有相對較少的成分，但仍具有良好穩定特性。
如本文所定義，張力修飾劑為一種會影響醫藥組成物滲透壓的物質。張力修飾劑通常被包含用於將組成物滲透壓調整至理想數值。
雖然在一些實施例中，該水性醫藥組成物包括額外的張力修飾劑，在其它實施例中，該水性醫藥組成物不包含額外的張力修飾劑。術語額外的張力修飾劑係指一種會物質上影響醫藥組成物滲透壓且除了活性劑、海藻糖、緩衝液、水以及界面活性劑(如果存在)的物質。張力修飾劑的實例包含糖(例如，蔗糖、葡萄糖)、某些鹽類(例如，氯化鈉、氯化鉀)、多元醇(例如，甲醇、山梨醇、甘油)。
在一些實施例中，該水性醫藥組成物包含低於50 mM的氯化鈉、或低於25 mM的氯化鈉、或低於10 mM的氯化鈉、或低於5 mM的氯化鈉。
在一些實施例中，該醫藥組成物不包含添加的氯化鈉。如本文所用，術語「不包含添加的氯化鈉」意指在製備醫藥組成物期間沒有添加氯化鈉。應理解，該醫藥組成物仍可能包括少量氯化鈉，例如如果調配物的pH值通過添加氫氯酸和氫氧化鈉來進行調整，可能形成一些少量氯化鈉。
在一些實施例中，該水性醫藥組成物基本上不含氯化納。在一些實施例中，該組成物包含低於1 mM的氯化鈉、或低於0.5 mM的氯化鈉、或低於0.2 mM的氯化鈉、或低於0.1 mM的氯化鈉、或低於0.05 mM的氯化鈉。在一些實施例中，該水性醫藥組成物不包含可以檢測到的氯化鈉。
在一些實施例中，該水性醫藥組成物基本上不含額外的糖(即，它基本上不含除了海藻糖和作為活性成分的一部分的任何單糖或雙糖以外的糖(例如單糖或雙糖)。在一些實施例中，該水性醫藥組成物含有少於1mM 之額外的糖、少於0.5 mM之額外的糖、少於0.2 mM之額外的糖、少於0.1 mM之額外的糖、或少於0.05 mM之額外的糖。在一些實施例中，該水性醫藥組成物不含可以檢測到的額外的糖。
在一些實施例中，該水性醫藥組成物不包含任何除了水、可溶性VEGFR-3陷阱分子、磷酸鹽緩衝液及界面活性劑之外的成分(除了可能存在於這些成分中的雜質)。
在一些實施例中，該水性醫藥組成物包括一種活性劑，其為可溶性VEGFR-3陷阱分子，該活性劑以濃度範圍5 mg/mL至250 mg/mL存在；濃度範圍8.5% w/v至20% w/v的海藻糖；濃度範圍5 mM至20 mM的緩衝液；可選的界面活性劑；以及水；其中該水性醫藥組成物的pH值位於6.5至8.0的範圍內。
在一些實施例中，該水性醫藥組成物包括一種活性劑，其為可溶性VEGFR-3陷阱分子，該活性劑以濃度範圍20 mg/mL至80 mg/mL存在；濃度範圍9% w/v至13% w/v的海藻糖；濃度範圍5 mM至20 mM的緩衝液，其中該緩衝液為磷酸鈉；界面活性劑，其為濃度為約0.01% w/v的聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯；以及水；其中該水性醫藥組成物的pH值位於7.0至8.0的範圍內。
在一些實施例中，該水性醫藥組成物由活性劑、海藻糖、緩衝液及界面活性劑組成，或主要由活性劑、海藻糖、緩衝液及界面活性劑組成。
在一些實施例中，該水性醫藥組成物由活性劑、海藻糖、磷酸鈉緩衝液組成，或主要由活性劑、海藻糖、磷酸鈉緩衝液以及聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯組成。
在一些實施例中，該水性醫藥組成物由以下組成、或主要由以下組成：濃度為約40 mg/ml的活性劑，其為可溶性VEGFR-3陷阱分子，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括一與免疫球蛋白恆定域片段融合的配體結合多肽，該配體結合多肽包括人類VEGFR3之胞外域的類免疫球蛋白域1-3，且任選地在該胞外域的N-醣基區具有一或多個修飾；濃度為約10.9% w/v的海藻糖；濃度為約10 mM的緩衝液，其中該緩衝液為磷酸鈉；濃度為約0.01% w/v的聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯；以及水；其中該水性醫藥組成物的pH值為約7.5。
在一些實施例中，該水性醫藥組成物由以下組成、或主要由以下組成：濃度為約40 mg/ml的活性劑，其為OPT-302或VGX-300；濃度為約10.9% w/v的海藻糖；濃度為約10 mM的緩衝液，其中該緩衝液為磷酸鈉；濃度為約0.01% w/v的聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯；以及水；其中該水性醫藥組成物的pH值為約7.5。
在一些實施例中，該水性醫藥組成物由以下組成、或主要由以下組成：濃度為約40 mg/ml的活性劑，其包括或主要由SEQ ID NO. ：3、4、5和6中之任一者的胺基酸序列組成；濃度為約10.9% w/v的海藻糖；濃度為約10 mM的緩衝液，其中該緩衝液為磷酸鈉；濃度為約0.01% w/v的聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯；以及水；其中該水性醫藥組成物的pH值為約7.5。
在一些實施例中，該水性醫藥組成物由以下組成、或主要由以下組成：濃度為約40 mg/ml的活性劑，其包括SEQ ID NO: 7的胺基酸序列或由SEQ ID NO: 7的胺基酸序列組成；濃度為約10.9% w/v的海藻糖；濃度為約10 mM的緩衝液，其中該緩衝液為磷酸鈉；濃度為約0.01% w/v的聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯；以及水；其中該水性醫藥組成物的pH值為約7.5。
可提前製備水性醫藥組成物並提供給醫院、手術等作為預準備的水性醫藥調配物。替代地，他們可作為固體組成物提供，例如，需要在使用前用水回溶的凍乾醫藥組成物。
因此，還提供一種用於回溶的凍乾醫藥組成物，其包括：
活性劑，其為可溶性VEGFR-3陷阱分子；
海藻糖；以及
緩衝液；
其中該海藻糖與該活性劑的重量比範圍介於1:3至40:1。
還提供一種回溶的醫藥組成物，其中該醫藥組成物係通過將本文定義的凍乾醫藥組成物與一種水性稀釋劑混合而獲得。
在使用時，將適量的水性稀釋劑添加至凍乾醫藥組成物中，以達到成分理想濃度(例如，活性劑、海藻糖及/或緩衝液理想濃度)。
含有海藻糖和活性劑重量比範圍自1:3至40:1的凍乾醫藥組成物經適量水性稀釋劑回溶後對應於以下：含有5-250 mg/mL活性劑及8.5% w/v至20% w/v海藻糖的回溶醫藥組成物。
在一些實施例中，在凍乾醫藥組成物中該海藻糖與該活性劑的重量比範圍自1:1至7.5:1、自1:1至5:1、或自2.1:1至4.5:1。
在一些實施例中，在凍乾醫藥組成物中該海藻糖與該活性劑的重量比範圍自0.7:1至3.3:1、或自0.8:1至3:1。
在一些實施例中，在凍乾醫藥組成物中該海藻糖與該活性劑的重量比為約2.7:1、或約1.4:1、或約0.9:1。
如上所述，海藻糖為一種雙糖，由兩個葡萄糖單位通過1,1-糖苷鍵結合而成。通常，海藻糖中存在的葡萄糖單位為α-葡萄糖單位。海藻糖也稱為α,α-海藻糖、α-D-葡萄糖吡喃基-(1→1)-α-D-葡萄糖吡喃苷、α-D-葡萄糖吡喃基-α-D-葡萄糖吡喃苷以及D-(+)-海藻糖。海藻糖具有CAS編號6138-23-4。海藻糖具有化學結構：
。
海藻糖形式包含無水形式及二水合物形式。無水形式海藻糖的莫耳質量為342.3 g/mol，且二水合物形式海藻糖的莫耳質量為378.3 g/mol。
海藻糖可自各種供應商獲得，例如Pfanstiel (www.pfanstiehl.com)。海藻糖也可自Sigma Aldrich、Merck、Fisher Scientific、Acros以及Alfa Aesar獲得。
凍乾醫藥組成物包含緩衝液。可使用任何合適的緩衝液。緩衝液的實例包含磷酸鹽緩衝液(如磷酸二氫鈉、磷酸二鈉)、胺基酸如組胺酸緩衝液(例如，組胺酸氫氯化物)、檸檬酸緩衝液(例如，檸檬酸鈉)、三羥甲基氨基甲烷(2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二元醇)以及醋酸鹽緩衝液(例如，醋酸鈉)。在一些實施例中，該緩衝液為磷酸鹽緩衝液，舉例來說，其可以為磷酸鹽酸性和鹼性形式的混合物。在一些實施例中，該緩衝液為磷酸鈉，例如磷酸二氫鈉和磷酸二鈉的混合物。
在一些實施例中，緩衝液與活性劑的重量比範圍自1:420至3:1、或自1:200至1:1.8、或自1:26至1:40。
在一些實施例中，緩衝液為磷酸鈉，且磷酸鈉與活性劑的重量比範圍自1:3至1:1000、或自1:3至1:200、或自1:5至1:100。
在一些實施例中，緩衝液為磷酸鈉，且磷酸鈉與活性劑的重量比為約0.03:1。
在一些實施例中，該凍乾醫藥組成物包括界面活性劑，其中所含界面活性劑可以為例如離子型界面活性劑(例如，陽離子、陰離子或雜離子)或非離子型(例如，中性)界面活性劑。界面活性劑的實例包含聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯(例如，以商品名聚山梨酯20®、Tween 20®販售)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯(例如，以商品名聚山梨酯80®以及Tween 80®販售)、聚乙二醇、以及泊洛沙姆(例如，聚氧化丙烯以及聚氧化乙烯的共聚物)如像商品名Pluronic F68®般銷售)。在一些實施例中，該凍乾醫藥組成物包括界面活性劑，其為聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯或聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯。
凍乾過程通常包括多個步驟，例如冷凍步驟和一個或多個乾燥步驟(例如，涉及昇華的初步乾燥步驟，以及涉及脫附的第二乾燥步驟)。
凍乾醫藥組成物可例如含有一種或多種凍乾賦形劑。凍乾賦形劑實例包含冷凍保護劑和凍乾保護劑。凍乾賦形劑的實例包含糖(如蔗糖、甘露醇以及葡萄糖、高分子賦形劑(如聚乙烯吡咯烷酮)、以及胺基酸(如甘胺酸)。
在一些實施例中，該凍乾醫藥組成物不包含任何額外的凍乾賦形劑(即，除了活性劑、海藻糖、緩衝劑以及界面活性劑，如果有的話)。
如上方所討論，使用適量水性稀釋劑添加至凍乾醫藥組成物，以達到成分理想濃度(例如，活性劑、海藻糖及/或緩衝液的理想濃度)。水性稀釋劑可例如為水。通常使用無菌、高純度的水，諸如例如注射用水。
可添加一定量的水性稀釋劑，使回溶醫藥組成物中的活性劑濃度通常在自5 mg/mL至250 mg/mL範圍內，或例如自20 mg/mL至120 mg/mL、或約40 mg/mL、或約80 mg/mL、或約120 mg/mL。
作為又一個實例，可添加一定量的水性稀釋劑，使回溶醫藥組成物中的海藻糖濃度通常至少為8.5% w/v，例如自8.5% w/v至20% w/v範圍內、或自8.5% w/v至15% w/v範圍內、或自9% w/v至13% w/v範圍內、或自10% w/v至12% w/v、或約10.9% w/v。
作為又一個實例，可添加一定量的水性稀釋劑，使緩衝液濃度通常高達100 mM，例如高達50 mM、或高達20 mM、或至少5 mM、或在5 mM至50 mM範圍內、或在5 mM至20 mM範圍內、或約5 mM、約10 mM、約15 mM、約20 mM、約25 mM、約30 mM、約35 mM、約40 mM、約5 mM、或約50 mM。
通常回溶後，回溶凍乾醫藥組成物的pH值係在6.5至8.0範圍內，例如在自6.5至7.0、自7.0至7.5、自7.5至8.0、自7.2至7.8、自7.3至7.7、或自7.4至7.6。在一些實施例中，回溶凍乾醫藥組成物的pH值為約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9、或約8.0。
上述關於水性醫藥組成物以及所需和可選特徵的性質和含量的討論，如活性劑、海藻糖、緩衝液、界面活性劑、pH、滲透壓以及張力修飾劑，也應用於適當的凍乾醫藥組成物以及回溶的凍乾醫藥組成物。
製備組成物
本發明的醫藥組成物可以任何適合的方法製備。舉例來說，純化的可溶VEGFR-3陷阱分子的水性溶液可經受緩衝液交換處理步驟、過濾及/或與其他所需賦形劑混合。
在一些實施例中，根據本發明的水性醫藥組成物可通過混合可溶性VEGFR-3陷阱分子水性溶液以及水性海藻糖溶液來製備，隨後使用含有海藻糖和磷酸鈉的緩衝液將產生的混合物進行超過濾-透析，然後與界面活性劑(例如聚氧乙烯(20)單月桂酸酯)混合。
在凍乾調配務方面，可製備如前所描述水性醫藥組成物，然後進行凍乾。水性組成物可例如經受低溫條件使混合物冷凍，並經受低壓條件使通過昇華移除水。
組成物特性
可溶性VEGFR-3陷阱分子具有較差的穩定特性，且傾向在水性醫藥組成物儲存時形成二聚體或其它高分子重聚集體，導致喪失純度、活性及降低儲存壽命，或反之需要低溫貯存條件。
然而，如下方實例所展示，本發明的該水性醫藥組成物以展示不可預期的穩定性改良特性，降低二聚體形成並隨時間維持對VEGF-C和VEGF-D的良好結合活性水平。
在一些實施例中，該醫藥組成物形成低於6%、或低於5%、或低於4%二聚體化活性劑，接著儲存於25°C內2個月。
在一些實施例中，該醫藥組成物形成低於10%、或低於8%、或低於6%、或低於5%二聚體化活性劑，接著儲存於25°C內3個月。
在一些實施例中，該醫藥組成物形成低於5%、或低於4%、或低於3%、或低於2%二聚體化活性劑，接著儲存於5°C內2個月。
在一些實施例中，該醫藥組成物形成低於6%、或低於5%、或低於4%、或低於3%、或低於2%二聚體化活性劑，接著儲存於5°C內3個月。
在一些實施例中，該醫藥組成物形成低於6%、或低於5%、或低於4%、或低於3%、或低於2%二聚體化活性劑，接著儲存於5°C內6個月。
在一些實施例中，該醫藥組成物形成低於8%、或低於6%、或低於5%、或低於4%、或低於3%、或低於2%二聚體化活性劑，接著儲存於5°C內12個月。
在一些實施例中，該醫藥組成物形成低於8%、或低於6%、或低於5%、或低於4%、或低於3%、或低於2%二聚體化活性劑，接著儲存於5°C內18個月。
在一些實施例中，該醫藥組成物形成低於10%、或低於8%、或低於6%、或低於5%、或低於4%、或低於3%、或低於2%二聚體化活性劑，接著儲存於5°C內24個月。
在一些實施例中，該醫藥組成物形成低於10%、或低於8%、或低於6%、或低於5%、或低於4%二聚體化活性劑，接著儲存於5°C內30個月。
在一些實施例中，該醫藥組成物形成低於5%、或低於4%、或低於3%、或低於2%二聚體化活性劑，接著儲存於-20°C內2個月。
在一些實施例中，該醫藥組成物形成低於5%、或低於4%、或低於3%、或低於2%二聚體化活性劑，接著儲存於-20°C內3個月。
在一些實施例中，該醫藥組成物形成低於10%、或低於8%、或低於6%、或低於5%、或低於4%、或低於3%、或低於2%二聚體化活性劑，接著儲存於-20°C內6個月。
在一些實施例中，該醫藥組成物形成低於10%、或低於8%、或低於6%、或低於5%、或低於4%、或低於3%、或低於2%二聚體化活性劑，接著儲存於-20°C內12個月。
在一些實施例中，該醫藥組成物形成低於10%、或低於8%、或低於6%、或低於5%、或低於4%、或低於3%、或低於2%二聚體化活性劑，接著儲存於-20°C內18個月。
在一些實施例中，該醫藥組成物形成低於10%、或低於8%、或低於6%、或低於5%、或低於4%、或低於3%、或低於2%二聚體化活性劑，接著儲存於-20°C內24個月。
在一些實施例中，該醫藥組成物形成低於10%、或低於8%、或低於6%、或低於5%、或低於4%、或低於3%、或低於2%二聚體化活性劑，接著儲存於-20°C內30個月。
在一些實施例中，該醫藥組成物對VEGF-C及/或VEGF-D保留至少70%、或至少80%、或至少90%結合活性，接著儲存於5°C內2個月，並與在0個月時的組成物結合活性比較。
在一些實施例中，該醫藥組成物對VEGF-C及/或VEGF-D保留至少70%、或至少80%、或至少90%結合活性，接著儲存於5°C內3個月，並與在0個月時的組成物結合活性比較。
在一些實施例中，該醫藥組成物對VEGF-C及/或VEGF-D保留至少70%、或至少80%、或至少90%結合活性，接著儲存於5°C內6個月，並與在0個月時的組成物結合活性比較。
在一些實施例中，該醫藥組成物對VEGF-C及/或VEGF-D保留至少80%結合活性，接著儲存於5°C內12個月，並與在0個月時的組成物結合活性比較。
在一些實施例中，該醫藥組成物對VEGF-C及/或VEGF-D保留至少70%結合活性，接著儲存於5°C內18個月，並與在0個月時的組成物結合活性比較。
在一些實施例中，該醫藥組成物對VEGF-C及/或VEGF-D保留至少60%結合活性，接著儲存於5°C內24個月，並與在0個月時的組成物結合活性比較。
在一些實施例中，該醫藥組成物對VEGF-C及/或VEGF-D保留至少60%結合活性，接著儲存於5°C內30個月，並與在0個月時的組成物結合活性比較。
在一些實施例中，該醫藥組成物對VEGF-C及/或VEGF-D保留至少70%、或至少80%、或至少90結合活性，接著儲存於-20°C內2個月，並與在0個月時的組成物結合活性比較。
在一些實施例中，該醫藥組成物對VEGF-C及/或VEGF-D保留至少70%、或至少80%、或至少90%結合活性，接著儲存於-20°C內3個月，並與在0個月時的組成物結合活性比較。
在一些實施例中，該醫藥組成物對VEGF-C及/或VEGF-D保留至少70%、或至少80%、或至少90%、或至少-20°C內6個月，並與在0個月時的組成物結合活性比較。
在一些實施例中，該醫藥組成物對VEGF-C及/或VEGF-D保留至少80%結合活性，接著儲存於-20°C內12個月，並與在0個月時的組成物結合活性比較。
在一些實施例中，該醫藥組成物對VEGF-C及/或VEGF-D保留至少80%結合活性，接著儲存於-20°C內18個月，並與在0個月時的組成物結合活性比較。
在一些實施例中，該醫藥組成物對VEGF-C及/或VEGF-D保留至少80%結合活性，接著儲存於-20°C內24個月，並與在0個月時的組成物結合活性比較。
在一些實施例中，該醫藥組成物對VEGF-C及/或VEGF-D保留至少80%結合活性，接著儲存於-20°C內30個月，並與在0個月時的組成物結合活性比較。
如本文所定義，醫藥組成物的儲存壽命為在儲存期間的月數期間內，二聚活性劑的程度低於10％，並且對VEGF-C及/或VEGF-D的結合活性保持在0個月時所達到的至少70％。
在一些實施例中，該醫藥組成物儲存在25°C下具有至少2個月的儲存壽命、或至少3個月的儲存壽命。
在一些實施例中，該醫藥組成物儲存在5°C下具有至少3個月的儲存壽命、或至少6個月的儲存壽命、或至少12個月的儲存壽命、或至少18個月的儲存壽命、或至少24個月的儲存壽命、或至少30個月的儲存壽命。
在一些實施例中，該醫藥組成物儲存在-20°C下具有至少3個月的儲存壽命、或至少6個月的儲存壽命、或至少12個月的儲存壽命、或至少18個月的儲存壽命、或至少24個月的儲存壽命、或至少30個月的儲存壽命。
在一些實施例中，該醫藥組成物保持物理穩定，即，儲存在25°C下，固體材料持續至少3個月沒有顯著的相分離或沉澱。
在一些實施例中，該醫藥組成物保持物理穩定，即，儲存在5°C下，固體材料持續至少3個月、至少6個月、或至少12個月、或至少18個月、或至少24個月、或至少30個月沒有顯著的相分離或沉澱。
在一些實施例中，該醫藥組成物保持物理穩定，即，儲存在-20°C下，固體材料持續至少3個月、至少6個月、或至少12個月、或至少18個月、或至少24個月、或至少30個月沒有顯著的相分離或沉澱。
治療用途及方法
本發明醫藥組成物發現用於抑制VEGF-C及/或VEGF-D與VEGFR-3受體作用之疾病及/或病症以提供治療反應的療法。舉例來說，本發明的醫藥組成物對於抑制新血管形成非常有用，且發現用於與異常新血管形成、血管新生及/或淋巴管新生相關之疾病及/或病症的療法。
異常新血管形成是指形成新的血管。血管新生是從現有的血管中形成心血管，並在一系列病況中發揮作用，包含癌症以及眼部病症(如年齡相關性黃斑部病變)。淋巴管新生是從現有淋巴管生成新的淋巴管，且過量淋巴管新生已與一系列病況相關，包含水腫、腫瘤轉移以及淋巴管畸形。
因此，本發明還提供一種抑制個體中新血管形成的方法，其包括向該個體投與一種有效量之如本文定義的醫藥組成物。
本發明還提供一種治療及/或預防在個體中與異常新血管形成、血管新生及/或淋巴管新生相關的疾病或病症的方法，其包括向該個體投與一種有效量之如本文定義的醫藥組成物。還提供一種使用VEGFR-3陷阱分子製造如本文定義的醫藥組成物，以用於治療及/或預防與異常新血管形成、血管新生及/或淋巴管新生相關的疾病或病症。還提供一種如本文定義的醫藥組成物，其係用於治療及/或預防與異常新血管形成、血管新生及/或淋巴管新生相關的疾病或病症。
在一些實施例中，該疾病或病症為眼部疾病或病症。在一些實施例中，該眼部疾病或病症係選自由以下所組成之群組：黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑部水腫、視網膜靜脈阻塞和黃斑部毛細血管擴張症。在一些實施例中，該眼部疾病或病症為溼性老年性黃斑部病變。在一些實施例中，該眼部疾病或病症為糖尿病性黃斑部水腫。
包括有VEGFR-3陷阱分子的醫藥組成物也可發現用於與異常新血管形成、血管新生及/或淋巴管新生相關之其它疾病及/或病症的療法。在一些實施例中，該疾病或病症為癌症，例如大腸直腸癌、肺癌、乳癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、子宮頸癌、腎癌。
投與
醫藥組成物可以任合適當途徑給藥，例如，與待治療的疾病或病症相容的治療方法。
在一些實施例中，例如當疾病或病症為眼部病況時，該醫藥組成物可鞘內給藥。在一些實施例中，該醫藥組成物係以鞘內注射給藥。鞘內注射涉及向眼睛內玻璃體給藥。
在一些實施例中，在一些實施例中，該醫藥組成物係通過植入到眼睛中的植入裝置進行投與，且允許將該活性劑控制釋放至眼睛玻璃體內。
在一些實施例中，該醫藥組成物係通過植入到眼睛中的埠裝置進行投與，該埠裝置包括一供該醫藥組成物用的儲存室，且允許將該活性劑控制釋放至眼睛玻璃體內。
在一些實施例中，該醫藥組成物可靜脈內給藥。在一些實施例中，該醫藥組成物可皮下給藥。在一些實施例中，該醫藥組成物可肌肉給藥。在一些實施例中，該醫藥組成物可鞘內給藥。
在一些實施例中，該醫藥組成物係通過注射投與。在一些實施例中，該醫藥組成物係通過輸液投與。
該醫藥組成物可因此調配成用於注射(例如，用於玻璃體內注射、皮下注射、靜脈內注射、肌肉注射、或鞘內注射)、或使用眼部植入裝置給藥。
在使用時，使用包括有可溶性VEGFR-3陷阱分子的醫藥組成物的合適劑量和劑量方案。給藥含量和頻率可能取決於多種因素，包含疾病或病症的類型、活性劑是否用於預防還是治療的目的投與、接受治療的人的年齡、體重、性別以及健康、給藥途徑、及可溶性VEGFR-3陷阱分子是否與其它活性劑組合投與。另外，關於特定病患的藥物基因組學信息(基因型對藥代動力學、藥效動力學或療效特徵的影響)可影響所使用劑量。
劑型
醫藥組成物可以用各種劑型給藥。本發明因此也包含一種含有醫藥組成物的容器。本發明還包含一種套組，其包括有一種含有醫藥組成物的容器，以及視情況包括有向個體投與醫藥組成物的指示。
舉例來說，在水性醫藥調配物的情形中，該醫藥組成物可以小瓶或罐子形式提供，並使用注射器給藥。在另外的實例中，該水性醫藥組成物可在預先填充的注射器中提供。因此，在一些實施例中，該套組包括一種投與該醫藥組成物的裝置。
其中遞送多種劑量(例如，隨時間向相同個體遞送、或向不同個體遞送)，為了方便起見，可使用含有多個分隔部分的容器(例如，一個分隔的瓶子或具有多個孔的容器)作為示例，每一部分含有醫藥組成物單位劑量。作為替代方案，可使用包括有多種容器的套組，多種容器的每一者含有醫藥組成物單位劑量。
如上方所描述，在一些實施例中，該醫藥組成物可使用埠裝置投與，該埠裝置可植入於眼睛內。因此，還提供一種用於植入眼睛內的埠裝置，該埠裝置包括含有如本文定義之醫藥組成物的儲存室，且其中該埠裝置允許將該活性劑控制釋放至眼睛玻璃體內。
在使用時，該埠裝置可例如通過眼睛表面植入，例如，通過鞏膜，使其可將活性劑釋放進入玻璃體，但至少一部份的裝置可供重新填充儲存器。
在一些實施例中，該埠裝置可包括耦合到膜上的儲存室、一個開口、擴散屏障、用於控制活性劑釋放的擴散機制及/或多孔結構。舉例來說，其可能含有，例如半透明膜，其允許該活性劑被動擴散到眼睛玻璃體內，如含鈦的半透明膜。
埠裝置通常將含有一種或多種保留元件，以將裝置保留在位置上，例如，通過鞏膜。該埠裝置可例如延伸穿過鞏膜但被结膜覆盖。該埠裝置為可重新填充的，例如其可含有重新填充元件，如隔膜(例如，矽隔膜)，其允許使用一針頭再填充具有額外的醫藥組成物的儲存器。
在一些實施例中，埠裝置係配置成接收足夠含量的藥物組成物，以遞送長達2週、長達3週、長達4週、長達1個月、長達2個月、長達3個月、長達4個月、長達5個月、或長達6個月的治療劑量的活性劑。
埠裝置的實例係描述於WO2012/019176、WO2012/065006以及WO2014/152959中，其每一者整體內容通過引用併入本文。
本文還提供的為一種套組，其包括(i)用於植入眼睛內的埠裝置，該埠裝置包括含有如本文定義之醫藥組成物的儲存室，其中該埠裝置允許將該活性劑控制釋放至眼睛玻璃體內；以及(ii)一種容器，其包括如本文定義的醫藥組成物含量,用於填充該埠裝置。在一些實施例中，該套組包括用於填充該具有醫藥組成物的埠裝置的注射器。在一些實施例中，包括有醫藥組成物的容器為用於填充該埠裝置的注射器。
如上方所描述，在凍乾醫藥組成物方面，在使用時可以將凍乾醫藥組成物在投與前與水性稀釋劑混合以回溶。因此，還有提供一種用於回溶的套組，其包括如本文定義的凍乾醫藥組成物、以及水性稀釋劑。該水性稀釋劑可例如為滅菌水，例如，注射用水。
組合療法
雖然在一些實施例中，該可溶性VEGFR-3陷阱分子可通過本發明醫藥組成物作為單一療法給藥，在其它實施例中，它作為組合療法治療方案的一部分投與。例如，與其它活性劑組合投與，如用於治療及/或預防與異常血管形成、血管新生和淋巴管新生相關之疾病或病症的其它活性劑。
包括有可溶性VEGFR-3陷阱分子的醫藥組成物可例如與其他活性劑同時、依序或分開投與。舉例來說，可為患者開立一個治療課程，其中涉及在特定時間點投與可溶性VEGFR-3陷阱分子，且涉及在不同時間點投與一種或多種其它活性劑。
其它活性劑可例如為其它用於治療及/或預防眼部疾病或病症的活性劑，例如眼部疾病或病症選自由以下所組成之群組：黃斑部病變(例如，溼性老年性黃斑部病變)、糖尿病性視網膜病變、黃斑部水腫(例如，糖尿病性黃斑部水腫)、視網膜靜脈阻塞和黃斑部毛細血管擴張症。
在一些實施例中，其它活性劑為抗VEGF-A劑或抗VEGF-B劑。抗VEGF-A實例及/或抗VEGF-B劑包含雷珠單抗(Lucentis®)、阿柏西普(Eylea®)、貝伐單抗(Avastin®)以及溴化丙單抗(Beovu®)。
在一些實施例中，其它活性劑為派加替尼(Macugen®)。
在一些實施例中，其它活性劑為類固醇，例如曲安奈德、地塞米松(Ozurdex®)、或丙酮氟洛皮質醇(Retisert®、Iluvien®)。
在一些實施例中，包括有可溶性VEGFR-3陷阱分子的醫藥組成物與光動力療法組合投與。光動力療法涉及將光敏活性劑(例如，維特波芬(Visudyne®))與雷射治療一同投與。在一些實施例中，包括有可溶性VEGFR-3陷阱分子的醫藥組成物係與激光光凝治療組合投與。激光光凝治療涉及將一束集中的高能激光光線瞄準到視網膜上，以密封滲漏的血管。
在一些實施例中，包括有可溶性VEGFR-3陷阱分子的醫藥組成物係以與點狀網格黃斑雷射手術組合的形式給藥。
本發明的醫藥組成物可例如與另一種包含其它活性劑的醫藥組成物一起包裝，例如，在一個包裝或套件中包含這兩種藥物。
在本文提及的所有出版物和專利在此通過引用將其整體併入本文，如同每個出版物或專利係被明確且個別指明被引用併入。在衝突的情況下，以本申請案為主，包含任何本文定義。
序列表
實例
| 序列 | |
| 序列編號[ID] | 1 |
| 分子類型 | AA |
| 長度 | 764 |
| 特徵位置/限定符 | 來源1..764 分子類型= 蛋白質 生物體= 智人 |
| 非英語限定符值 | |
| 殘基MQRGAALCLR LWLCLGLLDG LVSGYSMTPP TLNITEESHV IDTGDSLSIS CRGQHPLEWA 60 WPGAQEAPAT GDKDSEDTGV VRDCEGTDAR PYCKVLLLHE VHANDTGSYV CYYKYIKARI 120 EGTTAASSYV FVRDFEQPFI NKPDTLLVNR KDAMWVPCLV SIPGLNVTLR SQSSVLWPDG 180 QEVVWDDRRG MLVSTPLLHD ALYLQCETTW GDQDFLSNPF LVHITGNELY DIQLLPRKSL 240 ELLVGEKLVL NCTVWAEFNS GVTFDWDYPG KQAERGKWVP ERRSQQTHTE LSSILTIHNV 300 SQHDLGSYVC KANNGIQRFR ESTEVIVHEN PFISVEWLKG PILEATAGDE LVKLPVKLAA 360 YPPPEFQWYK DGKALSGRHS PHALVLKEVT EASTGTYTLA LWNSAAGLRR NISLELVVNV 420 PPQIHEKEAS SPSIYSRHSR QALTCTAYGV PLPLSIQWHW RPWTPCKMFA QRSLRRRQQQ 480 DLMPQCRDWR AVTTQDAVNP IESLDTWTEF VEGKNKTVSK LVIQNANVSA MYKCVVSNKV 540 GQDERLIYFY VTTIPDGFTI ESKPSEELLE GQPVLLSCQA DSYKYEHLRW YRLNLSTLHD 600 AHGNPLLLDC KNVHLFATPL AASLEEVAPG ARHATLSLSI PRVAPEHEGH YVCEVQDRRS 660 HDKHCHKKYL SVQALEAPRL TQNLTDLLVN VSDSLEMQCL VAGAHAPSIV WYKDERLLEE 720 KSGVDLADSN QKLSIQRVRE EDAGRYLCSV CNAKGCVNSS ASVA 764 | |
| 序列 | |
| 序列編號[ID] | 2 |
| 分子類型 | AA |
| 長度 | 330 |
| 特徵位置/限定符 | 來源1..330 分子類型= 蛋白質 生物體= 智人 |
| 非英語限定符值 | |
| 殘基ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS 60 GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG 120 PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN 180 STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE 240 LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW 300 QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK 330 | |
| 序列 | |
| 序列編號[ID] | 3 |
| 分子類型 | AA |
| 長度 | 537 |
| 特徵位置/限定符 | 來源1..537 分子類型= 蛋白質 生物體= 合成構築體 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物9..11 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物142..144 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物227..229 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物275..277 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物387..389 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 域1..305 備註= VEGFR-3 ECD 1-3部分 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 域306..537 備註= Fc部分 |
| 非英語限定符值 | |
| 殘基YSMTPPTLNI TEESHVIDTG DSLSISCRGQ HPLEWAWPGA QEAPATGDKD SEDTGVVRDC 60 EGTDARPYCK VLLLHEVHAQ DTGSYVCYYK YIKARIEGTT AASSYVFVRD FEQPFINKPD 120 TLLVNRKDAM WVPCLVSIPG LNVTLRSQSS VLWPDGQEVV WDDRRGMLVS TPLLHDALYL 180 QCETTWGDQD FLSNPFLVHI TGNELYDIQL LPRKSLELLV GEKLVLNCTV WAEFNSGVTF 240 DWDYPGKQAE RGKWVPERRS QQTHTELSSI LTIHNVSQHD LGSYVCKANN GIQRFRESTE 300 VIVHEEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED 360 PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA 420 PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSRDELTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN 480 YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK 537 | |
| 序列 | |
| 序列編號[ID] | 4 |
| 分子類型 | AA |
| 長度 | 537 |
| 特徵位置/限定符 | 來源1..537 分子類型= 蛋白質 生物體= 合成構築體 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物9..11 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物142..144 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物227..229 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物275..277 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物387..389 備註= 醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 域1..305 備註= VEGFR-3 ECD 1-3部分 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 域306..537 備註= Fc部分 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 位置310 備註= S取代C |
| 非英語限定符值 | |
| 殘基YSMTPPTLNI TEESHVIDTG DSLSISCRGQ HPLEWAWPGA QEAPATGDKD SEDTGVVRDC 60 EGTDARPYCK VLLLHEVHAQ DTGSYVCYYK YIKARIEGTT AASSYVFVRD FEQPFINKPD 120 TLLVNRKDAM WVPCLVSIPG LNVTLRSQSS VLWPDGQEVV WDDRRGMLVS TPLLHDALYL 180 QCETTWGDQD FLSNPFLVHI TGNELYDIQL LPRKSLELLV GEKLVLNCTV WAEFNSGVTF 240 DWDYPGKQAE RGKWVPERRS QQTHTELSSI LTIHNVSQHD LGSYVCKANN GIQRFRESTE 300 VIVHEEPKSS DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED 360 PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA 420 PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSRDELTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN 480 YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK 537 | |
| 序列 | |
| 序列編號[ID] | 5 |
| 分子類型 | AA |
| 長度 | 547 |
| 特徵位置/限定符 | 來源1..547 分子類型= 蛋白質 生物體= 合成構築體 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物9..11 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物142..144 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物227..229 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物275..277 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物397..399 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 域1..305 備註= VEGFR-3 ECD 1-3部分 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 域 316..547 備註= Fc部分 |
| 非英語限定符值 | |
| 殘基YSMTPPTLNI TEESHVIDTG DSLSISCRGQ HPLEWAWPGA QEAPATGDKD SEDTGVVRDC 60 EGTDARPYCK VLLLHEVHAQ DTGSYVCYYK YIKARIEGTT AASSYVFVRD FEQPFINKPD 120 TLLVNRKDAM WVPCLVSIPG LNVTLRSQSS VLWPDGQEVV WDDRRGMLVS TPLLHDALYL 180 QCETTWGDQD FLSNPFLVHI TGNELYDIQL LPRKSLELLV GEKLVLNCTV WAEFNSGVTF 240 DWDYPGKQAE RGKWVPERRS QQTHTELSSI LTIHNVSQHD LGSYVCKANN GIQRFRESTE 300 VIVHENPFIS VEWLKEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT 360 CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK 420 CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSRDELTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE 480 WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS 540 LSLSPGK 547 | |
| 序列 | |
| 序列編號 [ID] | 6 |
| 分子類型 | AA |
| 長度 | 547 |
| 特徵位置/限定符 | 來源1..547 分子類型= 蛋白質 生物體= 合成構築體 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物9..11 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物142..144 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物227..229 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物275..277 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物397..399 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 域1..305 備註= VEGFR-3 ECD 1-3部分 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 域316..547 備註= Fc部分 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 位置320 備註= S取代C |
| 非英語限定符值 | |
| 殘基YSMTPPTLNI TEESHVIDTG DSLSISCRGQ HPLEWAWPGA QEAPATGDKD SEDTGVVRDC 60 EGTDARPYCK VLLLHEVHAQ DTGSYVCYYK YIKARIEGTT AASSYVFVRD FEQPFINKPD 120 TLLVNRKDAM WVPCLVSIPG LNVTLRSQSS VLWPDGQEVV WDDRRGMLVS TPLLHDALYL 180 QCETTWGDQD FLSNPFLVHI TGNELYDIQL LPRKSLELLV GEKLVLNCTV WAEFNSGVTF 240 DWDYPGKQAE RGKWVPERRS QQTHTELSSI LTIHNVSQHD LGSYVCKANN GIQRFRESTE 300 VIVHENPFIS VEWLKEPKSS DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT 360 CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK 420 CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSRDELTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE 480 WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS 540 LSLSPGK 547 | |
| 序列 | |
| 序列編號[ID] | 7 |
| 分子類型 | AA |
| 長度 | 548 |
| 特徵位置/限定符 | 來源1..548 分子類型= 蛋白質 生物體= 合成構築體 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物9..11 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物80..82 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物142..144 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物227..229 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物 275..277 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 碳水化合物 398..400 備註= N-醣基化 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 域1..305 備註= VEGFR-3 ECD 1-3部分 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 域306..316 備註= 因子Xa連接子 |
| 非英語限定符值 | |
| 特徵位置/限定符 | 域317..548 備註= Fc部分 |
| 非英語限定符值 | |
| 殘基YSMTPPTLNI TEESHVIDTG DSLSISCRGQ HPLEWAWPGA QEAPATGDKD SEDTGVVRDC 60 EGTDARPYCK VLLLHEVHAN DTGSYVCYYK YIKARIEGTT AASSYVFVRD FEQPFINKPD 120 TLLVNRKDAM WVPCLVSIPG LNVTLRSQSS VLWPDGQEVV WDDRRGMLVS TPLLHDALYL 180 QCETTWGDQD FLSNPFLVHI TGNELYDIQL LPRKSLELLV GEKLVLNCTV WAEFNSGVTF 240 DWDYPGKQAE RGKWVPERRS QQTHTELSSI LTIHNVSQHD LGSYVCKANN GIQRFRESTE 300 VIVHEDPIEG RGGGGGDPKS CDKPHTCPLC PAPELLGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV 360 TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY 420 KCKVSNKALP APIEKTISKA KGQPREPQVY TLPPSRDELT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV 480 EWESNGQPEN NYKATPPVLD SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNHYTQK 540 SLSLSPGK 548 | |
| 序列 | |
| 序列編號[ID] | 8 |
| 分子類型 | AA |
| 長度 | 11 |
| 特徵位置/限定符 | 來源1..11 分子類型= 蛋白質 生物體= 合成構築體 |
| 非英語限定符值 | |
| 殘基DPIEGRGGGG G 11 |
本發明進一步通過以下非限制性示例予以說明。
實例 1：
初始調配物篩以及 DOE( 試驗設計 ) 研究
進行調配物研究以識別較佳的調配物。篩選pH、緩衝液及賦形劑並進行一項實驗設計(DOE)。
簡言之，使用一種或多種差示掃描熱量法/螢光法(DSC/F)和動態光散射(DLS)進行初始高通量篩選。後續實驗著重於尺寸排除色譜法(SEC)和ELISA (VEGF-D)以評估調配物穩定性。
來自pH/緩衝液篩選結果顯示在pH 6.5到8.0的緩衝液中，熱展開溫度增加，表明熱穩定性增加。
來自初始賦形劑篩選的結果發現鈉和海藻糖在檸檬酸鹽、磷酸鹽和三羥甲基胺基甲烷緩衝液中賦予了更高的熱穩定性。
在具有一組賦形劑的相同緩衝液之1星期的加速穩定性研究，結果發現三羥甲基胺基甲烷及具有甘露醇的磷酸鹽緩衝液、海藻糖及脯胺酸顯示至少通過SEC的降解量。
界面活性劑研究顯示當在pH 8.0的20 mM三羥甲基胺基甲烷緩衝液中以海藻糖及脯胺酸為賦形劑調配時，OPT-302具有最少含量的總聚集體和二聚體形成，且將PS-20(聚山梨醇酯20)包含在調配物中對穩定性影響較小。
DOE溶液穩定性研究結果發現在三羥甲基胺基甲烷緩衝液調配的OPT-302的穩定性隨pH增加而增加，且增加海藻糖濃度。
根據DOE研究中的設計和非設計調配物，識別可能作為候選者用於額外研究的調配物：
-在pH 8.0下20 mM tris中的40 mg/mL OPT-302、18.1% w/v海藻糖、0.01% w/v PS-20、具有或不具有100 mM脯胺酸；
-在pH 7.5下20 mM磷酸鹽緩衝液中的40 mg/mL OPT-302、18.1%海藻糖以及0.01% w/v PS-20。
實例 2：
海藻糖含量和 pH 值對 OPT-302 調配物穩定性的影響
製備OPT-302的調配物並分析他們隨時間形成活性成分二聚體的傾向。該調配物含有40 mg/mL OPT-302、水、10 mM磷酸鈉緩衝液、以及0.01%聚山梨醇酯20。該調配物pH在7.50或7.20，且含有9.0% w/v、13.6% w/v或18.1% w/v任一者之海藻糖(分別使用10% w/v、15 %w/v及20 % w/v海藻糖二水合物製備)。
在37°C下培養調配物1星期，並通過SE-HPLC分析。結果顯示隨著海藻糖含量增加，二聚體化的趨勢逐漸減少。
實例 3：
海藻糖含量以及氯化鈉含量對 OPT-302 調配物穩定性的影響
| 調配物 (10 mM 磷酸鈉 , 0.01% PS-20) | 二聚體百分比 | ||
| 海藻糖 (% w/v) | pH | T=0 | 在 37°C 一星期 |
| 9.0 | 7.50 | 3.8 | 4.3 |
| 13.6 | 7.50 | 3.4 | 4.0 |
| 18.1 | 7.50 | 4.1 | 2.9 |
| 9.0 | 7.20 | 4.3 | 6.5 |
| 13.6 | 7.20 | 3.8 | 5.1 |
| 18.1 | 7.20 | 4.4 | 4.4 |
製備OPT-302的調配物並分析他們隨時間形成活性成分的高分子量物種(例如，二聚體)的傾向。在pH 7.4下該調配物含有40 mg/mL OPT-302、水、及10mM磷酸鈉緩衝液。該調配物含有4.5% w/v、6.8% w/v、9.0% w/v或18.1% w/v海藻糖(分別使用5% w/v、7.5 %w/v、10% w/v及20 % w/v海藻糖二水合物製備)，以及40 mM、100 mM或140 mM氯化鈉。
在37°C下培養調配物高達2星期，並通過SE-HPLC分析。結果顯示於圖1。二聚體形成速率在含有較低濃度海藻糖的調配物中最高。
實例 4：
其他 OPT-302 調配物穩定性
製備調配物係始於使用40 mM NaCl中的OPT-302、pH為7.2的10 mM磷酸鹽，使用50 kDa膜濃縮至54.5 mg/mL。
使用Superdex S200管柱純化OPT-302，該管柱加載管柱體積(CV)的約3.2%並以0.5 CV/小時在40 mM NaCl、pH為7.2的10 mM磷酸鹽中運行。匯集具有≥ 97%單體的S200餾份，在預調配TFF前，將7.5%海藻糖摻入具有37.5%海藻糖原液的S200純化池。通過SE-UPLC，單體百分比為98.7%。
然後將原液的五分之一添加到6.8%的海藻糖中並在添加聚山梨醇酯20 (0.03%)之前濃縮至59 g/L，然後pH 7.2下使用6.85% w/v海藻糖、0.03% v/v PS20、10 mM磷酸鹽、40 mM NaCl稀釋至40 g/L。
使用9.0% w/v海藻糖、10 mM磷酸鹽在pH 7.5、(＞7DV)對五分之三的原液進行透析然後分成三等份。使用9.0% w/v海藻糖、pH為7.5的10 Mm磷酸鹽。將第一等份稀釋成40 mg/mL。使用40%海藻糖將第二等份添加至13.6%海藻糖中，然後稀釋成40 mg/mL OPT-302以在添加PS-20 (0.01%)之前達到13.6% w/v海藻糖、10 mM磷酸鹽，pH為7.5。使用40%海藻糖將第三等份添加至18.1%海藻糖中，然後稀釋成40 mg/mL OPT-302以在添加PS-20 (0.01%)之前達到18.1% w/v海藻糖、10 mM磷酸鹽，pH為 7.5。
使用13.6% w/v海藻糖、20 mM三羥甲基胺基甲烷在pH 8.0、(＞7DV)下對最後五分之一的原液進行透析，並在添加PS-20 (0.01%)之前在相同緩衝液中稀釋成40 mg/mL OPT-302。
然後，對所有調配物進行SE-UPLC，所得結果示於下方表內。
| 調配物編號 | 含量 | SE-UPLC 單體百分比 |
| Pre-UFDF 原液 | 40 mM氯化鈉, 10 mM磷酸鹽, pH 7.2 | 98.7% |
| 1 | 40 mM 氯化鈉, 10 mM磷酸鹽, 6.8% w/v海藻糖, 0.03% v/v PS20, pH 7.2 | 95.5% |
| 2 | 10 mM磷酸鹽, 9.0% w/v海藻糖, 0.01% v/v PS20, pH 7.5 | 97.5% |
| 3 | 10 mM磷酸鹽, 13.6% w/v海藻糖, 0.01% v/v PS20, pH 7.5 | 98.2% |
| 4 | 10 mM磷酸鹽, 18.1% w/v海藻糖, 0.01% v/v PS20, pH 7.5 | 98.3% |
| 5 | 20 mM Tris, 13.6% w/v海藻糖, 0.01% v/v PS20, pH 8 | 98.1% |
從表中可見，在存在氯化鈉的情況下濃縮的調配物具有最低單體穩定性。那些進行透析移除氯化鈉的調配物具有改善的穩定性，那些含有較高含量海藻糖的調配物的單體百分比也較高。
實例 5：
長期和加速穩定性研究
如下製備OPT-302調配物，所有調配物含有40 mg/mL OPT-302：
1. 凍乾調配物，含有6.8% w/v海藻糖(使用7.5% w/v海藻糖二水合物製備)、0.03% w/v PS 20、10 mM磷酸鈉、40 mM NaCl，pH為7.2。
2. 水性調配物，含有6.8% w/v海藻糖(使用7.5% w/v 海藻糖二水合物製備)、0.03% PS 20、10 mM磷酸鈉、40 mM NaCl，pH為7.2。
3. 水性調配物，含有9.0% w/v海藻糖(使用10% w/v海藻糖二水合物製備)、0.01% PS 20、10 mM 磷酸鈉，pH為7.5。
4. 水性調配物，含有13.6% w/v海藻糖(使用15% w/v海藻糖二水合物製備)、0.01% PS 20、10 mM磷酸鈉，pH為7.5。
5. 水性調配物，含有18.1% w/v海藻糖(使用20% w/v海藻糖二水合物製備)、0.01% PS 20、10 mM磷酸鈉，pH 為7.5。
6. 水性調配物，含有13.6% w/v海藻糖(使用15%w/v海藻糖二水合物製備)、0.01% PS 20、20 mM Tris，pH為8。
調配物設置在25°C (通過SEC每月測試持續3個月)及5°C(通過SEC每季測試持續24個月)下。SEC的總結結果係提供於圖2及圖3中。
在25°C下加速測試結果顯示海藻糖濃度超過6.8% w/v 實質上穩定單體含量，且展現含有高海藻糖濃度而無添加氯化鈉的調配物在5°C下可能為穩定的。
對於實時條件(5°C，儲存24個月)，在第24個月與比較調配物相比，含有超過6.8% w/v海藻糖的調配物的單體含量全具有顯著更高穩定性。
總言之，在液體形式中，長期冷藏儲存(15個月)和加速穩定性結果展現OPT-302可在高海藻糖濃度下重新調配，導致優異的穩定性。
實例 6：
OPT-302 調配物
識別出較佳的OPT-302水性調配物，其包含以下組成：
調配物密度= 1.041 kg/L
| 組成 | 含量 |
| OPT-302 (活性成分) | 36-44 mg/mL (較佳為40 mg/mL) |
| 海藻糖二水合物 | 10.9% w/v海藻糖 |
| 磷酸鈉 (重量比為1：7.8之磷酸二氫鈉二水合物和磷酸氫二鈉七水合物的混合物) | 10 mM |
| 聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯 (聚山梨醇酯20, Tween 20) | 0.01% w/v |
| 注射用水 | 按體積 |
| pH | 7.5 |
另一種比較的OPT-302調配物具有以下成分：
| 組成 | 含量 |
| OPT-302 (活性成分) | 36-44 mg/mL (較佳為40 mg/mL) |
| 海藻糖二水合物 | 6.8% w/v海藻糖 (7.5% w/v海藻糖二水合物) |
| 磷酸鈉 (磷酸二氫鈉二水合物和磷酸氫二鈉七水合物的混合物) | 10 mM |
| 氯化鈉 | 40 mM |
| 聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯 (聚山梨醇酯20, Tween 20) | 0.03% w/v |
| 注射用水 | 按體積 |
| pH | 7.2 |
發現比較調配物在儲存時形成高水平OPT-302二聚體，如下方實例8所展示。
實例 7：
製備 OPT-302 調配物
向含有OPT-302(病毒過濾池)的病毒過濾池添加含有高濃度海藻糖的等分水性溶液(37.5% w/v海藻糖二水合物、10 mM磷酸鈉，pH 7.5) (海藻糖棘蛋白)以達到濃度為12% w/v海藻糖二水合物，並混合至少10 分鐘以提供混合物(經調整的病毒過濾池)。
將混合物通過0.2µm濾芯過濾，經受超濾-透析處理並使用橫向過濾進行濃縮，使用平衡、透析和含有pH為7.5的12% w/v海藻糖二水合物、10 mM磷酸鈉之清洗緩衝液，以提供具有目標OPT-302濃度46-55 mg/mL (UFDF池)的混合物。
測定OPT-302在UFDF池中的濃度，且將稀釋緩衝液體含量(12% w/v海藻糖二水合物、10 mM磷酸鈉，pH 7.5)添加至UFDF池，以獲得濃度約44 g/L的OPT-302 (稀釋的UFDF池)。用Wave Mixer混合稀釋的UFDF池至少30 分鐘。
計算並添加需要添加至稀釋的UFDF池的調配物緩衝液(12% w/v海藻糖二水合物、10 mM磷酸鈉、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯，pH 7.5)的目標重量，以獲得濃度0.01% (w/v)聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯。使用混波器混合所調配、稀釋的UFDF池至少15分鐘。
預期的OPT-302濃度範圍為36-44 mg/mL。
實例 8：
OPT-302 調配物穩定性
製備三種具有以下組成的OPT-302調配物：
- 調配物1：41.5 mg/mL OPT-302、10 mM磷酸鈉、12% w/v海藻糖二水合物(10.9% w/v海藻糖)、0.01% w/v聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、WFI，pH 7.5；
- 比較調配物1：41 mg/mL OPT-302、10 mM 磷酸鈉、40 mM 氯化鈉、7.5% w/v 海藻糖二水合物(6.8% w/v 海藻糖)、0.03% w/v 聚氧乙烯(2)山梨醇單月桂酸酯、WFI，pH 7.2；
- 比較調配物2：42.4 mg/mL OPT-302、10 mM 磷酸鈉，40 mM 氯化鈉、7.5% w/v 海藻糖二水合物(6.8% w/v 海藻糖)、0.03% w/v 聚氧乙烯(2)山梨醇單月桂酸酯，pH 7.2，WFI；
調配物被儲存在不同溫度下，且測定該調配物的穩定性特性。下方呈現調配物1儲存在-20、5、25及40 °C的數據，以及比較調配物在25及40 °C下的數據。
在 -20°C 下的調配物 1
在 5°C 下的調配物 1
在 25°C 下的調配物 1
在 40°C 下的調配物 1
在 25°C 下的比較調配物 1
在 40°C 下的比較調配物 1
在 25°C 下的比較調配物 2
在 40°C 下的比較調配物 2
| 標準 | 0 個月 | 0.5 個月 | 1 個月 | 2 個月 |
| 外觀視覺檢查(顏色、清晰度和可見顆粒) | 清澈 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 |
| 純度SEC-UPLC | 單體：99% 高MWT：1% 低MWT：0% | 單體：98% 高MWT：1% 低 MWT：0% | 單體：99% 高MWT：1% 低 MWT：0% | 單體：98% 高MWT：1% 低 MWT：0% |
| 濃度OD280 | 41 mg/mL | 41 mg/mL | 42 mg/mL | 42 mg/mL |
| 標準 | 0 個月 | 0.5 個月 | 1 個月 | 2 個月 |
| 外觀視覺檢查(顏色、清晰度和可見顆粒) | 清澈 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 |
| 純度SEC-UPLC | 單體：99% 高MWT：1% 低MWT：0% | 單體：98% 高MWT：1% 低MWT：0% | 單體：98% 高MWT：2% 低MWT：0% | 單體：98% 高MWT：2% 低MWT：0% |
| 濃度OD280 | 41 mg/mL | 42 mg/mL | 41 mg/mL | 42 mg/mL |
| 標準 | 0 個月 | 0.5 個月 | 1 個月 | 2 個月 |
| 外觀視覺檢查(顏色、清晰度和可見顆粒) | 清澈 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 |
| 純度SEC-UPLC | 單體：99% 高MWT：1% 低MWT：0% | 單體：98% 高MWT：2% 低MWT：0% | 單體：98% 高MWT：2% 低 MWT：0% | 單體：97% 高MWT：2% 低MWT：1% |
| 濃度OD280 | 41 mg/mL | 43 mg/mL | 41 mg/mL | 42 mg/mL |
| 標準 | 0 個月 | 0.5 個月 | 1 個月 |
| 外觀視覺檢查(顏色、清晰度和可見顆粒) | 清澈 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 一個外源顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 |
| 純度SEC-UPLC | 單體：99% 高MWT：1% 低MWT：0% | 單體：92% 高MWT：6% 低MWT：2% | 單體：88% 高MWT：9% 低MWT：3% |
| 濃度OD280 | 41 mg/mL | 41 mg/mL | 42 mg/mL |
| 標準 | 0 個月 | 0.5 個月 | 1 個月 | 2 個月 |
| 外觀視覺檢查(顏色、清晰度和可見顆粒) | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 少量顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 |
| 純度SEC-UPLC | 單體：95% 高MWT：5% 低MWT：0% | 單體：93% 高MWT：6% 低MWT：0% | 單體：90% 高MWT：9% 低MWT：1% | 單體：86% 高MWT：13% 低MWT：1% |
| 濃度OD280 | 43 mg/mL | 42 mg/mL | 43 mg/mL | 43 mg/mL |
| 標準 | 0 個月 | 0.5 個月 | 1 個月 |
| 外觀視覺檢查(顏色、清晰度和可見顆粒) | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 少量顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 |
| 純度SEC-UPLC | 單體：95% 高MWT：5% 低MWT：0% | 單體：69% 高MWT：29% 低MWT：2% | 單體：65% 高MWT：33% 低MWT：3% |
| 濃度OD280 | 43 mg/mL | 42 mg/mL | 44 mg/mL |
| 標準 | 0 個月 | 0.5 個月 | 1 個月 | 2 個月 |
| 外觀視覺檢查(顏色、清晰度和可見顆粒) | 清澈 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 |
| 純度SEC-UPLC | 單體：97% 高MWT：3% 低MWT：0% | 單體：95% 高MWT：5% 低MWT：0% | 單體：93% 高MWT：6% 低 MWT：0% | 單體：89% 高MWT：10% 低MWT：1% |
| 濃度OD280 | 41 mg/mL | 40 mg/mL | 39 mg/mL | 43 mg/mL |
| 標準 | 0 個月 | 0.5 個月 | 1 個月 |
| 外觀視覺檢查(顏色、清晰度和可見顆粒) | 清澈 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 | 非常輕微的乳白色 略帶黃色的液體 無顆粒 |
| 純度SEC-UPLC | 單體：97% 高 MWT：3% 低MWT：0% | 單體：73% 高MWT：26% 低MWT：2% | 單體：67% 高MWT：30% 低 MWT：2% |
| 濃度OD280 | 41 mg/mL | 40 mg/mL | 38 mg/mL |
與比較調配物1及2相比，調配物1隨時間具有較低水平的高分子重量物種形成，尤其是在高溫條件下。
通過ELISA測定，調配物1也展現出對結合至VEGF-C及VEGF-D方面具有良好活性。
ELISA方法
將0.1 µg /mL的VEGF-C配體或1.0 µg/mL的VEGF-D配體塗覆於測定盤並放置過夜。將OPT-302參照標準品及測試樣品稀釋成起始濃度1500 ng/mL並進行2倍序列稀釋，涵蓋1.5 ng/mL至1500 ng/mL範圍。將盤子在25°C下培養60分鐘，然後清洗以移除為結合的樣本。通過向測定盤添加與HRP共軛兔抗人類IgG並在25°C下培養60分鐘，偵測結合的分子。接著添加TMB受質，然後將測定盤在黑暗中於室溫培養10分鐘。通過添加1M HCl停止溶液來停止顏色的發展，然後通過在450納米處的吸收光譜檢測來測定。黃色的強度與結合的OPT-302分子含量成正比，這反映了OPT-302參照標準品或測試樣本的活性。然後通過繪製平均值與連續2倍稀釋濃度的log10值來生成4參數曲線。可報導的值為測試樣品的相對效力(%)，即，參照標準品的EC50值與測試樣品的EC50值之比。
儲存在-20°C下，發現調配物1具有以下活性：0個月，VEGF-C：107%，VEGF-D：102%；0.5個月，VEGF-C 126%，VEGF-D 116%；1個月，VEGF-C：118%，VEGF-D：100%；2個月，VEGF-C：108%，VEGF-D：106%。
儲存在5°C下，發現調配物1 具有以下活性：0個月，VEGF-C：107%，VEGF-D：102%；0.5個月，VEGF-C 114%，VEGF-D 112%；1個月，VEGF-C：115%，VEGF-D：101%；2個月，VEGF-C：107%，VEGF-D：105%。
實例 9：
OPT-302 調配物穩定性
已準備了一批OPT-302的首選水性調配物，包含以下成分：
| 組成 | 含量 |
| OPT-302 (活性成分) | 36-44 mg/mL |
| 海藻糖二水合物 | 10.9% w/v海藻糖 |
| 磷酸鈉 (重量比為1：7.8之磷酸二氫鈉二水合物和磷酸氫二鈉七水合物的混合物) | 10 mM |
| 聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯 (聚山梨醇酯20, Tween 20) | 0.01% w/v |
| 注射用水 | 按體積 |
| pH | 7.5 |
將部分調配物批次儲存於-20±5
oC以及5 ±3
oC下進行長時間儲存，然後測定調配物的穩定性特性。
當儲存在-20°C或5°C下長達24個月時，關鍵的穩定性測試如SE-UPLC顯示單體含量幾乎沒有變化，與穩定性研究初始時相比，在-20°C下降低了0.8%，在5°C下降低了3%，而在-20°C下高分子重量(二聚體)增加0.7%，在5°C下增加2.2%。同樣地，以ELISA測量的結合活性最少降低了9% - 19%(對於VEGF-C和VEGF-D)。
在-20和5°C下，指定期間內該調配物具有優異的儲存穩定性特性。
根據上述批次的描述，另一批調配的OPT-302A也同樣在5 ±3°C的條件下儲存了24個月，隨後通過質譜分析，以表徵異構變異體。發現脫醯胺變異體在這段期間增加9%，異構變異體減少9%，而氧化變異體幾乎沒有變化。因此，帶電變異體的變化在長期(24個月)儲存期間整體上非常小，表明調配物中的分子結構保持不變。
圖1係顯示根據本文之OPT-302組成物與比較組成物的穩定性研究結果曲線圖。在37°C下對組成物測定高分子量種類之活性劑隨時間變化的形成百分比程度。
圖2係顯示根據本文之OPT-302組成物的穩定性研究結果曲線圖。在25°C下對組成物測定活性劑單體隨時間變化的形成百分比程度。
圖3係顯示根據本文之OPT-302組成物的穩定性研究結果曲線圖。在5°C下對組成物測定活性劑單體隨時間變化的形成百分比程度。
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Claims (59)
- 一種水性醫藥組成物，其包括： 活性劑，其為可溶性VEGFR-3陷阱分子，該活性劑以濃度範圍5 mg/mL至250 mg/mL存在； 海藻糖； 緩衝液；以及 水； 其中該水性醫藥組成物的pH值位於6.5至8.0的範圍內； 且其中該醫藥組成物包括濃度至少7.0% w/v的海藻糖及/或該醫藥組成物不包含添加的氯化鈉。
- 如請求項1所述的水性醫藥組成物，其中該醫藥組成物不包含添加的氯化鈉。
- 如請求項1或2所述的水性醫藥組成物，其中該醫藥組成物包括濃度至少7.0% w/v的海藻糖。
- 如請求項1至3中任一項所述的水性醫藥組成物，其中該海藻糖係以高達20% w/v的濃度存在。
- 如請求項3所述的水性醫藥組成物，其中該海藻糖係以8.5% w/v至15% w/v的濃度存在。
- 如請求項5所述的水性醫藥組成物，其中該組成物包括約10.9% w/v的海藻糖。
- 如請求項1至6中任一項所述的水性醫藥組成物，其中該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括一與免疫球蛋白恆定域片段融合的配體結合多肽，該配體結合多肽包括人類VEGFR3之胞外域的類免疫球蛋白域1-3，且任選地在該胞外域的N-醣基區具有一或多個修飾。
- 如請求項7所述的水性醫藥組成物，其中該配體結合多肽包括SEQ ID NO: 1之位置25-329定義的胺基酸序列，其條件為該多肽與SEQ ID NO: 1的位置104-106相對應的位置不與N-X-S或N-X-T相同；其中該配體結合多肽保留與SEQ ID NO: 1的位置33-35、SEQ ID NO: 1的位置166-168、SEQ ID NO: 1的位置251-253以及SEQ ID NO: 1的位置299-301相對應的四個N-醣基化序列位點，且在所述四個N-醣基化序列位點經醣基化。
- 如請求項7或8所述的水性醫藥組成物，其中該免疫球蛋白恆定域片段包括SEQ ID NO: 2之位置99-330定義的胺基酸序列。
- 如請求項8或9所述的水性醫藥組成物，其中該可溶性VEGFR-3陷阱分子具有在SEQ ID NO: 3-6中任一者所描述的胺基酸序列、或具有SEQ ID NO: 3之位置1-536定義的胺基酸序列、或具有SEQ ID NO: 4之位置1-536定義的胺基酸序列、或具有SEQ ID NO: 5之位置1-546定義的胺基酸序列、或具有SEQ ID NO: 6之位置1-546定義的胺基酸序列。
- 如請求項7所述的水性醫藥組成物，其中該配體結合多肽包括SEQ ID NO: 1之位置25-329定義的胺基酸序列；其中該配體結合多肽保留與SEQ ID NO: 1的位置33-35、SEQ ID NO: 1的位置104-106、SEQ ID NO: 1的位置166-168、SEQ ID NO: 1的位置251-253以及SEQ ID NO: 1的位置299-301相對應的五個N-醣基化序列位點，且在所述五個N-醣基化序列位點經醣基化。
- 如請求項7或11所述的水性醫藥組成物，其中該免疫球蛋白恆定域片段包括SEQ ID NO: 2之位置99-330定義的胺基酸序列。
- 如請求項12所述的水性醫藥組成物，其中該可溶性VEGFR-3陷阱分子具有在SEQ ID NO: 7所描述的胺基酸序列、或具有SEQ ID NO: 7之位置1-547定義的胺基酸序列。
- 如請求項1至13中任一項所述的水性醫藥組成物，其中該活性劑係以高達120 mg/mL的濃度存在。
- 如請求項1至14中任一項所述的水性醫藥組成物，其中該活性劑係以約40 mg/mL、或約80 mg/mL、或約120 mg/mL的濃度存在。
- 如請求項1至15中任一項所述的水性醫藥組成物，其中該組成物的pH值位於7.2至7.8的範圍內。
- 如請求項16所述的水性醫藥組成物，其中該組成物的pH值為約7.5。
- 如請求項1至17中任一項所述的水性醫藥組成物，其中該緩衝液為磷酸鈉。
- 如請求項1至18中任一項所述的水性醫藥組成物，其中該緩衝液係以濃度5 mM至100 mM的範圍存在。
- 如請求項1至19中任一項所述的水性醫藥組成物，其中該緩衝液係以濃度範圍高達50 mM存在。
- 如請求項20所述的水性醫藥組成物，其中該緩衝液係以濃度約10 mM存在。
- 如請求項1至21中任一項所述的水性醫藥組成物，其中該組成物包括界面活性劑。
- 如請求項22所述的水性醫藥組成物，其中該界面活性劑為聚氧乙烯(20)山梨醇月桂酸酯或聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯。
- 如請求項23所述的水性醫藥組成物，其中該界面活性劑係以濃度0.005%至0.2% w/v的範圍存在。
- 如請求項24所述的水性醫藥組成物，其中該界面活性劑係以濃度約0.01% w/v存在。
- 如請求項1至25中任一項所述的水性醫藥組成物，其中該組成物具有範圍從300 mOsm/kg至1000 mOsm/kg的滲透壓。
- 如請求項26所述的水性醫藥組成物，其中該組成物具有範圍從350 mOsm/kg起的滲透壓。
- 如請求項26所述的水性醫藥組成物，其中該組成物具有範圍從400 mOsm/kg起的滲透壓。
- 如請求項28所述的水性醫藥組成物，其中該組成物具有範圍400 mOsm/kg至600 mOsm/kg內的滲透壓。
- 如請求項1至29中任一項所述的水性醫藥組成物，其中該組成物基本上不含氯化鈉。
- 如請求項1至30中任一項所述的水性醫藥組成物，其中該組成物不含額外的糖。
- 如請求項1至31中任一項所述的水性醫藥組成物，其中該組成物不含額外的張力修飾劑。
- 如請求項1至32中任一項所述的水性醫藥組成物，其中該組成物基本上由以下組成： 濃度為約40 mg/ml的活性劑，其為可溶性VEGFR-3陷阱分子，該可溶性VEGFR-3陷阱分子包括與免疫球蛋白免疫球蛋白恆定域片段融合的配體結合多肽，該配體結合多肽包括人類VEGFR3之胞外域的類免疫球蛋白域1-3，且任選地在該胞外域的N-醣基區具有一或多個修飾； 濃度為約10.9% w/v的海藻糖； 濃度為約10 mM的磷酸鈉； 濃度為約0.01% w/v的聚氧乙烯(20)山梨醇單月桂酸酯；以及 水； 其中該水性醫藥組成物的pH值為約7.5。
- 一種用於回溶的凍乾醫藥組成物，其包括： 活性劑，其為可溶性VEGFR-3陷阱分子； 海藻糖；以及 緩衝液； 其中該海藻糖與該活性劑的重量比範圍介於1:3至40:1。
- 如請求項34所述的凍乾醫藥組成物，其中該海藻糖與該活性劑的重量比範圍自1:1至7.5:1、自1:1至5:1、或自2.1:1至4.5:1。
- 如請求項35所述的凍乾醫藥組成物，其中該海藻糖與該活性劑的重量比為約2.7:1。
- 如請求項34至36中任一項所述的凍乾醫藥組成物，其中該緩衝液為磷酸鈉。
- 如請求項37所述的凍乾醫藥組成物，其中該緩衝液為磷酸鈉，且該磷酸鈉與該活性劑的重量比範圍自1:3至1:1000、或自1:3至1:200、或自1:5至1:100。
- 如請求項38所述的凍乾醫藥組成物，其中該緩衝液為磷酸鈉，且該磷酸鈉與該活性劑的重量比為約0.03:1。
- 如請求項34至39中任一項所述的凍乾醫藥組成物，其中該組成物包括界面活性劑。
- 如請求項40所述的凍乾醫藥組成物，其中該界面活性劑為聚氧乙烯(20)山梨醇月桂酸酯或聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯。
- 一種回溶的醫藥組成物，其中該醫藥組成物係通過將如請求項34至41中任一項所述的凍乾醫藥組成物與一種水性稀釋劑混合而獲得。
- 如請求項1至33中任一項或請求項42所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物被調配用於眼內注射。
- 一種抑制個體中新血管形成的方法，其包括向該個體投與一種有效量之如請求項1至33中任一項、請求項42或43所述的醫藥組成物。
- 一種治療及/或預防在個體中與異常新血管形成、血管新生及/或淋巴管新生相關的疾病或病症的方法，其包括向該個體投與一種有效量之如請求項1至33中任一項、請求項42或43所述的醫藥組成物。
- 一種VEGF-C及/或VEGF-D陷阱分子或其鹽類於製造如請求項1至33中任一項、請求項42或43定義的醫藥組成物之用途，該醫藥組成物係用於治療及/或預防與異常新血管形成、血管新生及/或淋巴管新生相關的疾病或病症。
- 如請求項1至33中任一項、請求項42或43中任一項所述的醫藥組成物，其係用於治療及/或預防與異常新血管形成、血管新生及/或淋巴管新生相關的疾病或病症。
- 如請求項45所述的方法、如請求項38所述的用途、或如請求項47所述使用的醫藥組成物，其中該疾病或病症為眼部疾病或病症。
- 如請求項48所述使用的方法、用途、或醫藥組成物，其中該眼部疾病或病症係選自由以下所組成之群組：黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑部水腫、視網膜靜脈阻塞和黃斑部毛細血管擴張症。
- 如請求項49所述使用的方法、用途、或醫藥組成物，其中該眼部疾病或病症為溼性老年性黃斑部病變。
- 如請求項49所述使用的方法、用途、或醫藥組成物，其中該眼部疾病或病症為糖尿病性黃斑部水腫。
- 如請求項44至51中任一項所述使用的方法、用途、或醫藥組成物，其中該醫藥組成物係與另一活性劑共同投與。
- 如請求項44至52中任一項所述使用的方法、用途、或醫藥組成物，其中該另一活性劑為抗VEGF-A劑或抗VEGF-B劑。
- 如請求項53所述使用的方法、用途、或醫藥組成物，其中該另一活性劑係選自由以下所組成之群組：蘭尼單抗、阿柏西普、貝伐單抗以及溴化丙單抗。
- 如請求項44至54中任一項所述使用的方法、用途、或醫藥組成物，其中該醫藥組成物係通過玻璃體內注射投與。
- 如請求項44至55中任一項所述使用的方法、用途、或醫藥組成物，其中該醫藥組成物係通過植入到眼睛中的埠裝置進行投與，該埠裝置包括一供該醫藥組成物用的儲存室，且允許將該活性劑控制釋放至眼睛玻璃體內。
- 一種用於植入眼睛中的埠裝置，該埠裝置包括一個儲存室，該儲存室含有如請求項1至33中任一項、請求項42或43所述的醫藥組成物，且其中該埠裝置允許將該活性劑控制釋放至眼睛玻璃體內。
- 如請求項57所述的埠裝置，其中該埠裝置包括一個半透明膜，該半透明膜允許該活性劑被動擴散到眼睛玻璃體內。
- 如請求項57或58所述的埠裝置，其中該埠裝置包括一隔膜，該隔膜允許使用一針頭將額外的醫藥組成物再填入該儲存室中。
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