TW202412878A - 脊髓性肌肉萎縮症之治療 - Google Patents
脊髓性肌肉萎縮症之治療 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202412878A TW202412878A TW112122493A TW112122493A TW202412878A TW 202412878 A TW202412878 A TW 202412878A TW 112122493 A TW112122493 A TW 112122493A TW 112122493 A TW112122493 A TW 112122493A TW 202412878 A TW202412878 A TW 202412878A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- individual
- electrodes
- electrical stimulation
- sma
- motor
- Prior art date
Links
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 title claims abstract description 249
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 31
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims abstract description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 129
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 claims abstract description 89
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 claims abstract description 59
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 355
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 103
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 claims description 96
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 87
- 238000010304 firing Methods 0.000 claims description 71
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 57
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 43
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 claims description 40
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 34
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 28
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 claims description 28
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 21
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 claims description 20
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 claims description 19
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 18
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 18
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 18
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims description 18
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 claims description 17
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 17
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 claims description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 13
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 claims description 10
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 claims description 10
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 9
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 9
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 claims description 9
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 abstract description 3
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 39
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 39
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 34
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 29
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 27
- 210000002804 pyramidal tract Anatomy 0.000 description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 102100021947 Survival motor neuron protein Human genes 0.000 description 19
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 18
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 17
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 17
- 230000006870 function Effects 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 14
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 12
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 11
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 101000617738 Homo sapiens Survival motor neuron protein Proteins 0.000 description 10
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 10
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 10
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 10
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 10
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 9
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 7
- 101150081851 SMN1 gene Proteins 0.000 description 7
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 7
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 7
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 7
- 230000036403 neuro physiology Effects 0.000 description 7
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 7
- 108010050556 Delayed Rectifier Potassium Channels Proteins 0.000 description 6
- 102000013975 Delayed Rectifier Potassium Channels Human genes 0.000 description 6
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 6
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 5
- 230000003189 isokinetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 5
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 5
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 5
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010041738 Sports injury Diseases 0.000 description 4
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 4
- 238000003491 array Methods 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 4
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 208000022074 proximal spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 3
- 101150015954 SMN2 gene Proteins 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000005057 finger movement Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150113275 Smn gene Proteins 0.000 description 2
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011947 six minute walk test Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033526 Proximal spinal muscular atrophy type 3 Diseases 0.000 description 1
- 208000033550 Proximal spinal muscular atrophy type 4 Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 102000004598 Small Nuclear Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010003165 Small Nuclear Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTOMJZYCJJWKI-UHFFFAOYSA-N Titanium nitride Chemical compound [Ti]#N NRTOMJZYCJJWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068872 Toe walking Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000000617 arm Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000876 intercostal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 208000027905 limb weakness Diseases 0.000 description 1
- 231100000861 limb weakness Toxicity 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001964 muscle biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229910052758 niobium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010955 niobium Substances 0.000 description 1
- GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N niobium atom Chemical compound [Nb] GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000003870 refractory metal Substances 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 208000032527 type III spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000005606 type IV spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000021021 weak cry Diseases 0.000 description 1
Abstract
本文揭露治療個體的脊髓性肌肉萎縮症之方法。特定方法包含施加治療有效量之電刺激至感覺神經元，該等感覺神經元神經支配因該脊髓性肌肉萎縮症而患有運動損傷的該個體之身體區域，其中該電刺激之施加治療該個體的因脊髓性肌肉萎縮症的該運動損傷。
Description
本揭露涉及藉由對個體中的感覺傳入的刺激來治療個體中的脊髓性肌肉萎縮症 (SMA) 之方法。
SMA 為由存活運動神經元 1 (SMN1) 基因的基因突變引發的神經退化性疾病 (Lefebvre 等人，1995.
Cell80(1): 155-165)。SMA 患者中的受影響的運動神經元 (MN) 產生持續激發之能力較差，且可能隨時間退化，從而導致 MN 死亡。明顯的是，儘管 SMN1 基因在所有 MN 中普遍表現，但並非所有肌肉均受影響。SMA 尤其影響下肢，且在更嚴重的情況下還影響呼吸功能。小鼠模型方面的實驗已表明，SMN 蛋白之不足表現首先引起功能障礙，且在疾病之晚期引起 MN 之死亡 (Le 等人，2005.
Human Molecular Genetics14 (6): 845-57；Avila 等人，2007.J Clinical Investigation.117(3):659-671)。換言之，許多 (如果不是全部) MN 於 SMA 患者中無功能或死亡，尤其是在 SMA 患者處於疾病之晚期的情況下。此外，即使在受 SMA 影響的那些肌肉中，也並非所有神經元均存在功能障礙 (Fletcher 等人，2017.
Nat Neuroscience20 (7): 905-16；Mentis 等人，2011.
Neuron69 (3): 453-67)，表明肌肉無力係由一定百分比之 MN 功能障礙而非其死亡引起。因此，SMA 患者中 MN 之功能障礙及其死亡為兩個獨立過程。
SMN 基因已藉由連鎖分析定位至染色體 5q 中的復合區域。在人類中，該區域含有大約 500,000 個鹼基對 (kb) 之反向重複，產生 SMN 基因之兩個幾乎相同的拷貝。SMA 係由兩條染色體中基因 (SMN1) 之端粒拷貝之失活性突變或缺失引起，導致 SMN1 基因功能喪失。然而，患者保留基因 (SMN2) 之著絲粒拷貝，而 SMA 患者中的 SMN2 基因之拷貝數通常與疾病嚴重程度呈負相關；即，具有不太嚴重的 SMA 的患者具有更多的 SMN2 拷貝。然而，由於外顯子 7 中的轉譯緘默性 C 至 T 突變引起的外顯子 7 之選擇性剪接，SMN2 無法完全補償 SMN1 功能喪失。因此，由 SMN2 產生的大部分轉錄本缺乏外顯子 7 (47 SMN2)，且對功能受損且迅速退化之截斷 SMN 蛋白進行編碼。
SMN 蛋白被認為於 RNA 加工及代謝中發揮作用，具有媒介特定類別之 RNA 蛋白質複合物 (稱為 snRNP) 之組裝的特徵明確的功能。SMN 在 MN 中可能具有其他功能，但其在防止 MN 之選擇性退化中的作用尚未清楚確定。
在大多數情況下，SMA 係基於臨床症狀並藉由 SMN1 基因檢測之至少一份拷貝之存在而確診。然而，在大約 5% 之病例中，SMA 係由 SMN1 失活以外的基因突變引起，有些已知，但有些尚未明確。在一些情況下，當 SMN1 基因檢測不可行或未顯示任何異常時，可能指示其他檢測，諸如肌電 (EMG) 或肌肉活檢。
已經開發幾種 SMA 小鼠模型。特定而言，SMN δ 外顯子 7 (Δ7 SMN) 模型 (Le 等人，
Hum. Mol. Genet., 2005, 14:845) 同時攜帶 SMN2 基因及 Δ7 SMN2 cDNA 的幾個拷貝，且概括 1 型 SMA 之許多表型特徵。Δ7 SMN 模型可用於 SMN2 表現研究以及運動功能及存活評估。C/C 等位基因小鼠模型 (Jackson Laboratory 品系 #008714, The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) 提供不太嚴重的 SMA 疾病模型，其中小鼠具有含量降低的 SMN2 全長 (FL SMN2) mRNA 及 SMN 蛋白兩者。C/C 等位基因小鼠表型具有 SMN2 基因及經歷選擇性剪接的混合 mSMN1-SMN2 基因，但沒有明顯的肌肉無力。C/C 等位基因小鼠模型用於 SMN2 表現研究。
SMA 嚴重程度從新生儿期中的呼吸衰竭 (1 至 2 型) 到成年期出現的輕度肌肉無力 (4 型) 不等。嬰兒 SMA 為這種神經退化性疾患之最嚴重形式。症狀包括肌肉無力、肌肉張力差、哭聲微弱、四肢無力或容易倒地、吸吮或吞嚥困難、分泌物於肺部或咽喉積聚、進食困難以及呼吸道感染的易感性增加。腿部往往比臂部弱，且無法達到發展里程碑，諸如抬起頭部或坐起來。一般而言，症狀出現得愈早，壽命就愈短。隨著 MN 細胞劣化，不久之後就出現症狀。該疾病之嚴重形式係致命的，且所有形式均沒有已知的治愈法。SMA 之病程與 MN 細胞劣化之速率及由此產生的無力嚴重程度直接相關。由於支援呼吸的肌肉之無力，患有嚴重形式之 SMA 的嬰兒經常死於呼吸疾病。患有較輕形式之 SMA 的兒童壽命長得多，但是他們可能需要廣泛的醫療支援，尤其是此範圍之較嚴重端的那些兒童。SMA 疾患之臨床範圍已劃分為以下五個群組：
● 0 型 SMA (子宮內 SMA) 為疾病之最嚴重形式，且在出生之前開始。通常，0 型 SMA 之第一症狀為胎兒之減少的移動，這可以在懷孕 30 與 36 週之間首次觀察到。出生之後，這些新生兒很少移動，且遇到吞嚥及呼吸困難。
● 1 型 SMA (嬰兒 SMA 或偉霍二氏病) 於 0 與 6 個月之間出現症狀。這種形式之 SMA 亦非常嚴重。患者不再獲得坐下的能力，且在沒有呼吸支援的情況下通常在頭 2 年內出現死亡。
● 2 型 SMA (中間 SMA) 具有 7 至 18 個月之發病年齡。患者獲得在沒有支撐的情況下坐下的能力，但無法在無援助的情況下站立或行走。該群組中的預後在很大程度上取決於呼吸受累之程度。
● 3 型 SMA (青少年 SMA 或庫韋二氏病) 通常係在 18 個月之後確診。3 型 SMA 個體在其疾病病程期間的某個點能夠獨立地行走，但在青年或成年期間往往變成使用輪椅。
● 4 型 SMA (成人發病 SMA)。無力通常在青春期晚期於舌頭、手部或足部開始，然後發展至身體之其他部位。成人 SMA 之病程慢得多，且對壽命預期影響很小或沒有影響。
SMA 不同於其他類型之運動損傷，諸如由脊髓受傷或中風引起的損傷，因為無功能的 MN 為起因於 SMA 的損傷之根本原因。脊髓受傷或中風患者之 MN 沒有潛在的細胞病理生理學。因此，若這些患者之 MN 接收到適當的興奮性輸入，則預計它們會產生回應。與脊髓受傷或中風患者之 MN 相比，因 SMN1 基因之基因突變而具有細胞病理生理學的 SMA 患者之 MN 對興奮性輸入沒有回應，因為 MN 自身功能障礙或死亡。因此，預計旨在增加對脊髓 MN 的興奮性輸入的 SCS 不會於 SMA 患者中產生類似於在用 SCS 治療的其他病症 (諸如脊髓受傷、中風及疼痛，其中 MN 仍產生功能) 中觀察到的那些效應的效應。
治療運動損傷的傳統方法 (諸如運動或物理療法) 單獨使用可能無法有效治療 SMA，因為運動或者物理療法均不能增加 MN 募集肌肉細胞的激發率。患有 SMA 的患者中 MN 之降低的激發率阻止肌肉細胞之充分參與，並導致來自中樞神經系統的感覺輸入的減少。因此，需要改善 MN 激發及功能從而募集更多的肌肉細胞之治療方法，以改善患有 SMA 的患者之生活質量。已證明新的基因療法可以阻止永久性呼吸支援之必要性及新生兒患者 (1 至 2 型) 之死亡。然而，這些基因療法無法幫助成年期有嚴重運動缺陷的 3 至 4 型患者。此外，以基因療法治療的 1 至 2 型患者亦出現嚴重運動缺陷。另外地，其他 SMA 療法諸如神經保護劑可能並非在所有患者中均完全有效。因此，需要瞄準 SMA 患者中的運動損傷並提高當前療法之有效性的新療法，以改善這些患者之生活質量。
本文提供一種治療個體中的 SMA 之方法的實施方式。該方法包括施加治療有效量之電刺激至感覺神經元，該等感覺神經元神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域，其中該電刺激係用由神經刺激器控制的一個或多個電極來施加，且其中該電刺激之施加治療個體的因 SMA 的該運動損傷。
根據參考圖示進行的以下詳細描述，實施方式之前述及其他目的、特徵以及優點將變得更加顯而易見。
相關申請的交叉引用
本申請案主張 2022 年 6 月 15 日提出申請之美國臨時申請案第 63/352,599 號及 2023 年 3 月 8 日提出申請之美國臨時申請案第 63/450,901 號的權益，該等申請案之完整內容據此藉由引用併入本文。
I. 簡介
本文提供了治療患有 SMA 的個體之方法。如本文詳細討論的，經由由神經刺激器控制的一個或多個電極，施加治療有效量之電刺激至神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的感覺神經元來治療個體的因 SMA 的運動損傷。不受理論之束縛，據信電刺激至感覺神經元的施加直接募集脊髓中的單突觸及多突觸興奮性通路，這繼而增加脊髓 MN 神經支配因 SMA 而患有運動損害的個體之身體區域的膜電位及激發率概率。這種通路募集可以增加神經可塑性，從而允許個體恢復運動功能。此外，在一些實施方式中，隨時間 (例如，在至少 6 個月的週期期間持續至少 2 小時/天，或者在至少 1 個月的週期期間持續至少 1 小時/天) 施加治療有效量之電刺激至個體可以導致 MN 膜上的離子通道重塑及脊髓 MN 之激發率概率的永久性增加以及改善的運動損傷，即使在沒有刺激的情況下。
因此，在實施例中，可以藉由於植入或外部的神經刺激器之控制下電極之植入或經皮放置來將治療性電刺激投予個體。電極及神經刺激器一起構成向個體提供 SCS 以改善起因於 SMA 的運動損傷 (例如肌肉無力、肌肉控制及/或言語缺陷) 的系統。該系統可以與其他 SMA 療法 (諸如有針對性的運動復健) 結合使用，以改善患者結果。
鑑於 SMA 之獨特病理生理學，SCS 對 SMA 患者的施加產生了意想不到的結果。如上文所討論，SMA 不同於其他類型之運動損傷，諸如由脊髓受傷或中風引起的損傷，因為無功能的 MN 為因 SMA 的損傷之根本原因。因此，預計旨在增加對脊髓 MN 的興奮性輸入的 SCS 不會於 SMA 患者中產生類似於在用 SCS 治療的其他病症 (諸如脊髓受傷、中風及疼痛，其中 MN 仍產生功能) 中觀察到的那些效應的效應。
然而，如下文所討論，在根據本揭露治療的 SMA 患者中觀察到 SCS 之顯著的即時及長期效應。出乎意料的是，SCS 於 SMA 患者中的即時效應之大小至少與於患有中風及脊髓受傷的患者中觀察到的那些效應一樣顯著。更顯著的係根據本揭露僅治療 4 週之後觀察到的長期效應之大小，如下文詳細討論的 (例如，與以下相關聯之測量：MN 興奮性、MN 激發率、在不同腿部關節處產生的力矩、EMG 訊號、膝伸展及/或髖屈曲期間的最大自主收縮、運動期間的髖屈曲、平衡能力、從坐至站的轉換、最大跑步速度、運動範圍、肌肉強度 (手動肌肉測試)、步態 (6 分鐘步行測試)、運動能力 (Hammersmith 功能運動量表擴展及經修訂的 Hammersmith 量表測試) 以及腿圍)。具體而言，肌肉強度的改善之大小如此之大，以至於該等改善不能僅歸因於鍛煉。例如，在一個實驗中，SMA 個體中的左髖屈曲增加了一倍以上，即使個體在研究期間除了步行之外沒有進行任何髖強度訓練。受試者之運動水平相對於研究之前的運動水平無變化。這些變化亦反映於臨床結果測試 (諸如手動肌肉測試、經修訂的 Hammersmith 量表 (RHS) 測試及 6 分鐘步行測試) 中觀察到的改善中。此外，資料並未表明已達到平線區，表明 SCS 之更長時間使用可能產生 SMA 患者中的甚至更大的改善。
根據本揭露之一些實施例的 SCS 之執行可以人為地增加受 SMA 影響的相同感覺傳入纖維 (例如，Ia) 之活性。這可能對 SMA 患者具有即時 (研究期間刺激開啟與刺激關閉) 及長期 (研究前刺激關閉與研究後刺激關閉) 效應。不受任何特定理論束縛，SCS 可以即時增加對 MN 的興奮性輸入，從而增加其激發率。這可以產生運動缺陷的即時改善。從長遠來看，感覺傳入活動的人為增加可以增強受影響的感覺突觸，且其可以恢復 MN 離子通道的適應不良變化，從而改善 MN 功能障礙，這會產生運動功能之可測量變化。因此，SCS 可以解決由感覺傳入纖維之突觸前活動的減少引起的運動缺陷。在一些實施例中，SCS 可以與經設計用於阻止疾病進展的醫藥干預結合。
II. 縮寫字CST 皮質脊髓束
DRG 背根神經節
EMG 肌電
MN 運動神經元 (motoneuron) 或運動神經元 (motor neuron)
SCS 脊髓刺激
SMA 脊髓性肌肉萎縮症
SMN1 存活運動神經元 1
III. 術語之總結
除非另有指出，否則技術術語均按照常規用法使用。如本文所用，術語「包含」意指「包括」。儘管與本文所述那些方法或材料相似或等同的許多方法及材料均可使用，但特定適合的方法及材料如下文所述。為了便於查看各種實施方式，提供以下術語說明：
約：如本文所用，術語「約」係指定性或定量測量結果之近似。測量結果係定性的抑或定量的應該從其上下文而清晰明了。關於定量測量結果，「約」係指參考值之正或負 5%。例如，「約」100mA 係指 95mA 至 105mA。
背支根：感覺神經元之根之小分支，其從脊髓後部出現並行進至背根神經節。
背外側脊髓：脊髓之外表面上的區域，其定於於背中線與背支根進入主索的進入點之間。
電刺激：各種類型的電流選擇性地經過一個或多個電極至個體中的目標位置 (例如，背外側脊髓之特定區域)。
電極：電流可以經過的電導體。電極亦可以為電流之集電極及/或發射極。在一些實施方式中，電極為固體且包含傳導金屬作為傳導層。傳導金屬之非限制性實例包括貴金屬或難熔金屬及合金，諸如不銹鋼、鎢、鉑、銥、鉭、鈦、氮化鈦及鈮。電極可以互相連接或者獨立地佈線。
植入：例如，使用外科技術將一個或多個電極或含有一個或多個電極的裝置完全或部分地放置於個體內。當裝置之一部分到達個體或延伸至個體外部時，該裝置係經部分地植入。可植入電極及裝置可以硬膜外植入在脊髓處，諸如在脊髓之背外側方位處。電極或裝置可以植入達不同持續時間，諸如達短期持續時間 (例如，一天或兩天或更短) 或者達長期或慢性持續時間 (例如，一個月、六個月、一年或更長)，如在日常輔助裝置中。
運動損傷：身體部位，例如腿部、足部、臂部、手部、手指、頸部及軀幹 (例如，呼吸肌) 之部分或全部功能喪失。特定的運動損傷包括肌肉強度損失、局部麻痺 (不完全麻痺)、靈巧度損失 (諸如手指移動) 及不控制肌肉張力。個體可能表現出多種運動損傷作為 SMA 之共病。
運動閾值：可以從靜止 (RMT) 下或肌肉收縮 (AMT) 期間的肌肉產生給定振幅之運動輸出的最小丘腦刺激強度。
神經刺激器：電流或電壓控制的電刺激裝置。神經刺激器控制電脈衝之遞送或電脈沖模式，具有經定義之參數，例如但不限於脈衝頻率、持續時間、振幅、相位對稱性、工作週期、脈衝電流、脈衝寬度以及開啟時間及關閉時間。受控電脈衝透過一個或多個電極 (例如，一個或多個無引線電極、或位於引線 (細絕緣線) 之末端的電極) 遞送，該一個或多個電極經組態為將電刺激施加至個體之目標組織。神經刺激器可以包含至少一個多觸點引線。神經刺激器可以用於透過至少一個電極施加一系列電脈衝刺激 (例如，電荷平衡脈衝)；例如但不限於，低頻脈衝列模式、頻率序列脈衝猝發列模式 (例如，其中以不同脈衝猝發頻率生成不同的調製電刺激序列) 及相位列模式 (例如，其中刺激控制參數在來自個體之移動的反饋之過程內發生變化)。
知覺閾值：有意識之人意識到由電刺激引起的特定感覺所需的最小電刺激強度。
感覺神經元：感覺神經元亦稱為傳入神經元，為周邊神經系統內的神經細胞，負責將來自神經元之環境的刺激轉化為內部電脈衝，並將該脈衝傳輸至中樞神經系統。
脊髓性肌肉萎縮症 (SMA) ：一種通常由兩條染色體上的 SMN1 基因的失活性突變或缺失引起的疾病，導致 SMN1 基因功能之喪失。
受試者：活的多細胞脊椎動物生物，包括人類及非人類哺乳動物 (包括非人類靈長類動物、大鼠、小鼠、豚鼠、貓、狗、牛、馬等) 的類別。因此，術語「個體」包括人類個體及動物個體兩者。
治療有效量：足以對個體或給定百分比之個體提供有益或治療效果的化合物或治療 (或兩者) 之量。特定化合物或治療之治療有效量可以以許多不同方式 (諸如對疾病或病症 (諸如因 SMA 的運動損傷) 的減輕的測定) 決定。治療性化合物及治療可以按單次施用或多次施用 (例如，在適當時間段內長期施用) 進行投予。然而，有效量可能取決於所施用之源、被治療之個體、被治療之病症之嚴重程度及類型以及投予方式。
經皮放置：例如使用非侵入性技術將一個或多個電極或含有一個或多個電極的裝置放置在個體之皮膚表面上或附近。電極可以施加至個體之皮膚表面以施加電刺激，例如，在外部神經刺激器之控制下。電極或裝置可以經皮放置達不同持續時間，諸如達短期持續時間 (例如，一天或兩天或更短) 或者達長期或慢性持續時間 (例如，一個月、六個月、一年或更長)，如在日常輔助裝置中。
處置/
治療：對於疾病或病症 (例如，SMA)，任一術語均包括以下中之一項或多項：(1) 預防疾病或病症，例如，使疾病或病症之臨床症狀不在可能暴露於或易患該疾病或病症但尚未經歷或顯示疾病或病症之症狀的個體中出現；(2) 抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症或其臨床症狀之出現；以及 (3) 緩解疾病或病症，例如使疾病或病症或其臨床症狀消退。
更特定而言，SMA 之處置或治療表示以下有益效果中之至少一種或多種：肌肉強度損失之減少、肌肉強度之增加、肌肉萎縮之減輕、運動功能損失之減少、攣縮之減輕、MN 之增加、MN 損失之減少、阻止 SMN 缺陷 MN 退化、運動功能之增加、肺功能之增加、肺功能損失之減少及/或生活質量之提高。
更詳細而言，SMA 之處置或治療係指針對以下之功能能力或功能能力之保持：人類嬰兒或人類幼兒進行某些動作諸如獨立坐起，或者人類嬰兒、人類幼兒、人類兒童或人類成人進行某些動作，諸如獨立站立、獨立步行、獨立跑步、獨立呼吸、睡眠期間獨立轉身或獨立吞嚥。
IV. 刺激感覺神經元以治療 SMA
本文提供了治療患有 SMA 的個體 (例如，人類個體) 之方法。方法可以用於治療 (即，預防、改善、抑制及/或緩解) 個體中因 SMA 的運動損傷。方法包括治療有效量之電刺激至感覺神經元的施加，該等感覺神經元神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域。電刺激可以例如用由神經刺激器控制的一個或多個電極來施加。
在實施例中，將電刺激施加至感覺神經元增加神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的脊髓 MN 之激發率概率。不受理論束縛，據信電刺激至感覺神經元之施加可以直接募集脊髓中的單突觸及多突觸興奮性通路，這可以直接增加神經支配因 SMA 而患有運動損害的個體之身體區域的脊髓 MN 之膜電位及激發率概率。這種通路募集可以增加神經可塑性，從而允許個體恢復運動功能。
可以用本文提供的方法來治療任何合適的因 SMA 而患有運動障礙或有該運動損傷風險的個體。運動損傷可以在上半身或下半身之肢體中，諸如肘部以上或以下，或膝部以上或以下，或包括整個臂部或腿部。個體可能患有 SMA 類型 1 至 4 中之任一種，諸如 1 型、2 型、3 型或 4 型。在一些實施方式中，選擇患有 SMA 的個體進行治療。方法可以在個體的運動損傷發作後的任何時間啟動，或者甚至在有運動損傷風險的 SMA 患者的可檢測運動損傷之前啟動。
治療有效量之電刺激至患有 SMA 的個體之施加治療個體中因 SMA 的至少一種運動損傷。例如，治療有效量之電刺激之施加可以導致肌肉強度損失之減少、肌肉強度之增加、肌肉萎縮之減輕、運動功能損失之減少、運動功能之增加、肺功能之增加及/或肺功能損失之減少。
在一些實施例中，運動損傷包括對肢體 (諸如臂部或腿部) 之控制降低，且本文提供的方法將個體對肢體之控制相對於如藉由任何適當的評估度量 (諸如平衡或強度度量 (例如，感覺統合測試)) 而量測之治療之前，提高至少 20% (諸如至少 30%、至少 40%、至少 50%、至少 60%、至少 70%、至少 80%、至少 90%)。
在一些實施例中，運動損傷包括姿態平衡及穩定性降低，且本文提供的方法將個體之姿態平衡及穩定性相對於如藉由任何適當的評估度量 (諸如平衡或強度度量 (例如，感覺統合測試)) 而量測之治療之前，提高至少 20% (諸如至少 30%、至少 40%、至少 50%、至少 60%、至少 70%、至少 80%、至少 90%)。
在一些實施例中，運動損傷包括腿部力矩降低，且本文提供的方法將個體對之腿部力矩相對於如使用HUMAC® Norm 系統量測之治療之前，提高至少 20% (諸如至少 30%、至少 40%、至少 50%、至少 60%、至少 70%、至少 80%、至少 90%)。
一個或多個電極可以放置在任何合適位置以將電刺激施加至個體中的感覺神經元。在一些實施方式中，一個或多個電極經定位成將電刺激遞送至一個或多個感覺神經元，該一個或多個感覺神經元神經支配個體有運動損傷的身體區域。
脊髓刺激 (SCS) 系統可以包含神經刺激器及包含複數個電極或觸點的一根或多根脊髓引線。SCS 系統之觸點可以瞄準特定肌肉。例如，位於脊髓節段 L2 附近的觸點可以瞄準髖屈肌，而位於脊髓節段 S1 附近的觸點可以瞄準臀肌及踝伸肌。因此，可以選擇觸點或電極之位置以選擇性地瞄準神經支配受 SMA 影響的肌肉的特定神經。例如，若人類個體在膝伸肌及髖屈肌中有明顯缺陷，則可以定位刺激系統以選擇性地瞄準這些肌肉。
在一些實施例中，可以藉由以下來優化並微調用於執行 SCS 的位置：刺激 SMA 患者中的各種接觸點，量測由肌肉 (例如，各關節之主動肌及拮抗肌) 產生的電活動，諸如肌電 (EMG) 訊號，以及評估量測結果。在一個實例中，在手術期間，電極之位置係藉由刺激每個接觸點並記錄範圍從軀幹至踝部的肌肉之 EMG 訊號而決定。特定觸點之刺激可以以低頻 (例如，約 1 Hz) 開始並逐漸增加刺激之振幅，直至記錄到回應於刺激的與肌肉活動相關聯的電活動為止。基於所記錄之電活動，可以識別特定觸點所瞄準的一塊或多塊特定肌肉，且因此，可以將受刺激之接觸點識別為電極的合適位置。因刺激產生的 EMG 波形之峰間振幅可以用於識別目標肌肉中的回應，從而決定肌肉之正確位置。例如，頭側觸點可以在髖屈肌中產生其第一波形，而尾側觸點可以在小腿肌肉中產生其第一波形。可以重複刺激直至識別電極進行激活的位置，例如，從有最頭側觸點的臀部肌肉至有最尾側觸點的小腿肌肉。換言之，一旦 SCS 系統之多個觸點提供對腿部肌肉 (例如，從臀部至踝部) 的完全覆蓋以便執行 SCS，就可以固定引線之位置。在一些實施例中，所識別之位置可以用於表現出相似症狀的第二 SMA 患者，而無需對第二 SMA 患者進行以上測試。在一些實施例中，以上測試在植入電極的手術期間進行。
在一些實施方式中，患有運動損傷的個體之身體區域選自下背部、臀部、腿部、踝部及足部。在此等實施方式中，一個或多個電極經定位成將電刺激施加至感覺神經元，諸如 T11 至 S1 神經根之感覺神經元。例如，一個或多個電極可以植入在感覺神經或 DRG 處，或者硬膜外植入在背支根或脊髓之背外側方位處，以用於 T11 至 S1 神經根中之一者或多者之感覺神經元。
在一些實施方式中，患有運動損傷的個體之身體區域選自上臂、肩部、臂部、手部及呼吸肌 (諸如肋間肌或隔膜)。在此等實施方式中，一個或多個電極經定位成將電刺激施加至感覺神經元，諸如 C3 至 T2 神經根之感覺神經元。例如，一個或多個電極可以植入在感覺神經或 DRG 處，或者硬膜外植入在背支根或脊髓之背外側方位處，以用於 C3 至 T2 神經根中之一者或多者之感覺神經元。
在一些實施方式中，患有運動損傷的個體之身體區域選自胸部、胸壁、腹部、上背部及中背部。在此等實施方式中，一個或多個電極經定位成將電刺激施加至感覺神經元，諸如 T3 至 T10 神經根之感覺神經元。例如，一個或多個電極可以植入在感覺神經或 DRG 處，或者硬膜外植入在背支根或脊髓之背外側方位處，以用於 T3 至 T10 神經根之感覺神經元。
在一些實施例中，可以調節手術期間電極之放置以計及手術後電極之移動。這種手術後移動可能多變且難以用非永久性植入物來避免。例如，電極可能向尾部移動並向內側偏移。因此，基於電極之所預測的手術後移動，可以在手術期間將電極植入在經調節之位置處，使得在手術之後，電極將移動至預定義最佳位置。有關可以用於從腿部肌肉獲取慢性肌電 (EMG) 記錄及植入靶向脊髓刺激系統的設備及外科程序的更多詳細信息可見於 Capogrosso 等人，2018.
Nature Protocols13. 2031-2061，其以引用方式以其整體併入。
可以使用任何合適的刺激模式來治療個體的運動損傷。在一些實施方式中，電刺激包括由參數定義的電脈衝，該等參數例如但不限於振幅、脈衝寬度及脈衝頻率。此等電脈衝可以包括電荷平衡脈衝，諸如陰極優先雙相或單相電荷平衡脈衝。在這些及進一步的實施方式中，電刺激可以為連續電刺激或週期性刺激。
SCS 之刺激參數可以依照本文描述之技術及值/範圍進行組態。在一個實例中，電刺激可以經組態為包含具有約 10 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及/或約 10 Hz 至約 2000 Hz 之頻率的電脈衝。在一個實例中，電刺激可以經組態為具有約 40 Hz 的較佳頻率。
在特定實例中，電刺激包括具有約 10 μA 至約 50 mA，諸如約 10 μA 至約 10 mA、約 10 μA 至約 1 mA、約 10 μA 至約 100 μA、或約 100 µA 至約 1 mA 之振幅的電脈衝。
在特定實例中，電刺激包括具有脈衝寬度的電脈衝，該等脈衝寬度在約 40 μs 與約 2 ms 之間，例如，在 40 µs 與 2 ms 之間、在 100 µs 與 2 ms 之間、在 200 µs 與 2 ms 之間、在 300 µs 與 2 ms 之間、在 400 µs 與 2 ms 之間、在 500 µs 與 2 ms 之間、在 600 µs 與 2 ms 之、在 700 µs 與 2 ms 之間、在 800 µs 與 2 ms 之間、在 800 µs 與 2 ms 之間、在 900 µs 與 2 ms 之間、在 1 ms 與 2 ms 之間、在 1.5 ms 與 2 ms 之間、在 80 µs 與 1.5 ms 之間、在 100 µs 與 1.5 ms 之間、在 200 µs 與 1.5 ms 之間、在 300 µs 與 1.5 ms 之間、在 400 µs 與 1.5 ms 之間、在 500 µs 與 1.5 ms 之間、在 600 µs 與 1.5 ms 之間、在 700 µs 與 1.5 ms 之間、在 800 µs 與 1.5 ms 之間、在 800 µs 與 1.5 ms 之間、在 900 µs 與 1.5 ms 之間、在 1 ms 與 1.5 ms 之間、在 1.5 ms 與 2 ms 之間、在 80 µs 與 1 ms 之間、在 100 µs 與 1 ms 之間、在 200 µs 與 1 ms、在 300 µs 與 1 ms 之間、在 400 µs 與 1 ms 之間、在 500 µs 與 1 ms 之間、在 600 µs 與 1 ms 之間、在 700 µs 與 1 ms 之間、在 800 µs 與 1 ms 之間、在 800 µs 與 1 ms 之間、以及在 900 µs 與 1 ms 之間。
在特定實例中，電刺激包括脈衝頻率，該脈衝頻率在約 10 Hz 與約 2000 Hz 之間，例如，在 20 Hz 與 100 Hz 之間、在 20 Hz 與 90 Hz 之間、在 20 Hz 與 80 Hz 之間、在 20 Hz 與 70 Hz 之間、在 20 Hz 與 60 Hz 之間、在 20 Hz 與 50 Hz 之間、在 20 Hz 與 40 Hz 之間、以及在 20 Hz 與 30 Hz之間。
在一些實施方式中，電刺激包括具有 10 μA 至約 50 mA 之振幅、約 40 μs 至約 2 ms 之脈衝寬度以及約 10 Hz 至約 2000 Hz 之脈衝頻率的電脈衝。在一些實施方式中，電刺激包括具有 10 μA 至約 10 mA 之振幅、約 40 μs 至約 2 ms 之脈衝寬度以及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之脈衝頻率的電脈衝。在一些實施方式中，電刺激包括具有 100 μA 至約 10 mA 之振幅、約 40 μs 至約 500 μs 之脈衝寬度以及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之脈衝頻率的電脈衝。
在一些實施方式中，可以使用雙極及/或三極刺激。在一些實施方式中，例如為了瞄準右腿肌肉，使用右引線之兩個最頭側觸點之雙極刺激來刺激脊髓。在一些實例中，電刺激包括具有約 2 mA 之振幅、約 400 μs 之脈衝寬度以及約 40 Hz 之脈衝頻率的電脈衝。
在一些實施方式中，例如為了瞄準左腿肌肉，使用三極刺激。在一些實例中，電刺激包括具有約 3.7 mA 之振幅、約 400 μs 之脈衝寬度以及約 40 Hz 之脈衝頻率的電脈衝。
在一些實施方式中，電刺激包括具有小於約 10 mA 之振幅、約 80 μs 至約 2 ms 之脈衝寬度以及約 20 Hz 至約 100 Hz 之脈衝頻率的電脈衝。在一些實例中，電刺激包括具有在 0.5 mA 與 5 mA 之間之振幅、在 80 μs 與 200 μs 之間之脈衝寬度以及在 20 Hz 與 80 Hz 之間之脈衝頻率的電脈衝。例如，電刺激可以包括具有在約 1.5 與 約 3.5 mA 之間之振幅、在約 100 μs 與約 200 μs 之間之脈衝寬度以及在約 40 Hz 與約 80 Hz 之間之脈衝頻率的電脈衝。
可以將電刺激施加至個體達實現對患者的積極功能益處所需的任何合適的時間量。在一些實施方式中，電刺激包含藉由約 3 ms 至約 10 ms 之脈衝間間隔分開的一系列 2 至 5 個脈衝之刺激模式，且其中該系列係以約 10 Hz 至約 100 Hz 之頻率重複。在一些實施方式中，在至少 1 個月之週期期間施加電刺激至少 1 小時/天。在一些實施方式中，在至少 6 個月之週期期間施加該電刺激至少 2 小時/天。
在特定實施方式中，以或低於個體之運動閾值及/或以或低於個體之知覺閾值施加刺激。例如，可以低於運動閾值及低於知覺閾值，低於運動閾值但以或高於知覺閾值，或者低於知覺閾值但以或高於運動閾值施加刺激。
可以在幾天內組態 SCS 系統，以提供電脊髓刺激方案，其允許控制肢體 (例如，步態運動學及運動性能之運動及實時處理期間的每個腿部) 之運動期間肌肉之伸展及屈曲程度。在一些實施方式中，可以監測並測試個體以基於個體之運動障礙及運動損傷來建立針對電刺激的參數，例如，藉由監測提供對運動損傷程度及個體對刺激的回應的量測的一個或多個運動輸出。在一些實施方式中，當個體進行受個體之運動損傷影響的自主活動或任務時，藉由一個或多個電極的電刺激被遞送至個體中的感覺神經元；例如，前肢任務 (例如，伸手、抓住、用相反的拇指拾取、握緊及涉及精確手指動作的精細運動任務) 或下肢任務 (例如，步行、跳躍、腿部伸展)。
一經組態，刺激猝發就以再現運動期間 MN 之天然時空激活的精確時間遞送至特定脊髓位置。這些方案亦可以很容易地適配於在脊髓附近系統之安全植入，並提供涉及實時移動反饋及閉環控制器的 SCS，如下文所描述。在一些實施方式中，由神經刺激器控制的電刺激之參數依照在個體進行特定任務時監測的一個或多個電機輸出的變化來調節，例如以便改善運動輸出，從而治療個體之運動損傷。在特定實施方式中，經調節之神經刺激器為日常輔助裝置之一部分，以在延長的時間段之間治療個體。在特定實施方式中，一旦從臨床環境釋放個體，裝置及/或神經刺激器之操作就可以至少部分地在個體之控制下。在這些及進一步的實施方式中，個體被教導如何使用裝置及/或神經刺激器。在一些非限制性實施方式中，這種治療可以藉由直接募集來自電脈衝的感覺傳入來增加脊髓 MN 之膜上的輸入，且或可以導致 MN 膜上的離子通道重塑以增加脊髓 MN 之激發率概率及/或改善因 SMA 的運動損傷，包括不再施加電刺激至患者時。因此，本揭露包括增加由 SMA 損傷的運動神經元之激發率的方法。
使用植入式電極的感覺傳入之刺激為先進的神經外科程序，其涉及在外置或植入式神經刺激器單元之控制下遞送電刺激的一個或多個電極之植入。在神經刺激器未外置的實例中，一個或多個電極及/或神經刺激器之植入通常由臨床團隊進行，該臨床團隊包括神經學家、神經外科醫師、神經生理學家及在神經病症之評估、治療及護理上接受訓練的其他專家。通常，在合適個體之選擇及待刺激個體之目標區域之決定之後，在手術室環境中進行至少一個電極在患者之感覺傳入之區域 (植入脊髓之背外側方位) 中的精確放置，通常使用脊髓成像技術。局部麻醉之執行之後，接受電極植入的個體幾乎不會感到不適，且在植入程序期間可能保持清醒，以實現與手術團隊之交流。
本文之一些實施方式採用植入物，該植入物包括植入 (例如，完全或部分植入) 個體中的一個或多個電極及/或神經刺激器。本文之進一步實施方式採用植入物，該植入物包括植入個體中的一個或多個磁體或光纖及/或神經刺激器。
許多類型及樣式之植入物 (例如，包括用於提供電刺激的一個或多個電極的植入物) 係可用者且為熟悉此項技術者所已知。可以在特定實施方式中使用用於個體中的感覺神經元的特定刺激的任何植入物。在一些實施方式中，植入多於一個電極，植入電極陣列。在另外的實施方式中，提供了一種可以包括一個或多個電極之裝置。非限制性實例包括電極陣列、穿透式微陣列 (例如，猶他及密西根微陣列)、微線電極及陣列、神經袖以及槳式陣列。
在一些實施方式中，一個或多個電極經係植入在一個或多個感覺神經元之背支根處，該一個或多個感覺神經元神經支配個體有運動損傷的身體區域。在一些實施方式中，一個或多個電極係植入在與神經支配個體有運動損傷的身體區域的一個或多個感覺神經元之背根相鄰的脊髓之背外側方位處。在一些實施方式中，一個或多個電極係植入在一個或多個感覺神經元之背根神經節，該一個或多個感覺神經元神經支配個體有運動損傷的身體區域。在一些實施方式中，一個或多個電極係包含在圍繞或至少部分地圍繞含有感覺神經元的周邊神經的袖中，該等感覺神經元神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域。在進一步實施方式中，一個或多個電極穿透含有神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的感覺神經元的周邊神經或背根神經節。
在一些實施方式中，在所揭示之方法中利用使用槳式電極陣列瞄準背支根的硬膜外電刺激 (EES)，例如，如 Rowald 等人，2022,
Nat. Medicine, 28: 260-271 及 Wagner 等人，2018,
Nature, 563: 65-71 中所描述，各文獻藉由引用方式併入本文。在例如 US2009/0351221、US2019/0366077 中提供槳式陣列及其用途之其他非限制性實例，各文獻藉由引用方式併入本文。
在一些實施方式中，植入電路系統將神經刺激器連接至一個或多個電極。在特定實施方式中，電路係完全植入 (通常在個體之身體內的皮下袋中)，或者係部分地植入個體中。神經刺激器與一個或多個電極的可操作連接可以係藉由一根或多根引線，但是在特定實施方式中可以使用能夠將刺激訊號從電路系統發射至電極的任何可操作連接。
任何合適控制系統均可以與電極一起使用，以施加電刺激至個體。US2020/0254260、US2020/0360693、US2020/0360697、US2020/0152078、US10,252,065、US10,799,702、US2021/0016093 及 US2020/0391030 中提供了可控神經刺激系統之非限制性實例，各文獻藉由引用方式併入本文。此外，US10,265,525、US10,279,167、US10,279,177、US10,391,309、US10,751,539、US10,981,004 及 US2020/0147382 中提供了閉環神經刺激系統之非限制性實例，各文獻藉由引用方式併入本文。
植入電極對選擇性電刺激的術後控制在一些實施方式中由可以外置或植入的神經刺激器提供，例如，在皮下 (例如，在個體之胸部或腹部)。在一些實施方式中，所揭示之方法受到植入式神經刺激器之使用的影響，該植入式神經刺激器依照預定參數或由閉環系統中的反饋決定的參數來控制刺激 (例如，經由一個或多個植入電極的電刺激)。在特定實施方式中，一個或多個電極及神經刺激器包含改善個體之受影響肢體的肌肉無力的日常輔助裝置。
在從植入、外科手術及電極引線至神經刺激器的連接恢復之後，可以監測並測試個體以基於個體之運動障礙及運動損傷來建立針對電刺激的參數，例如，藉由監測提供對運動損傷程度及個體對刺激的回應的量測的一個或多個運動輸出。在一些實施方式中，當個體進行受個體之運動損傷影響的自主活動或任務時，藉由一個或多個植入電極的電刺激被遞送至個體中的感覺神經元；例如，前肢任務 (例如，伸手、抓住、用相反的拇指拾取、握緊及涉及精確手指動作的精細運動任務) 或下肢任務 (例如，步行、跳躍、腿部伸展)。
在一些實施方式中，經皮電刺激系統用於施加電刺激至個體中的感覺神經元。經皮刺激系統之非限制性實例在 US10,806,927 中提供，該文獻藉由引用方式併入本文。在此等經皮實施方式中，電刺激可以包含具有約 10 μA 至約 100 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 10000 Hz 之頻率的電脈衝。
在特定實施方式中，本文所揭示之方法可以與方案化身體復健運動結合使用以改善長期結果。
實例
提供以下實例以說明某些實施方式之特定特徵，但請求項之範圍不應限於示例之那些特徵。
實例 1 脊髓刺激治療 SMA 的生物物理學模型
此實例提供了一種生物物理學模型，說明針對 SMA 患者的感覺神經元刺激療法之有效性，以及以對脊髓之背外側方位之刺激來治療 SMA 患者 (諸如 3 型及 4 型 SMA 患者) 的刺激方案。
鑑於 SMA 之獨特病理生理學，SCS 對 SMA 患者的施加已產生係意想不到之結果的結果。儘管 SMA 患者通常具有完整的皮質脊髓束，但與患有脊髓損傷或中風的患者不同，許多 (如果不是全部) MN 在 SMA 患者中無功能或死亡，尤其是在 SMA 患者處於疾病之晚期的情況下，使它們在功能上係惰性者。因此，預期旨在增加對脊髓 MN 的興奮性輸入的 SCS 不會對 SMA 患者產生任何效應，因為 SMA 患者中的 MN 已經無功能或死亡。當然，不預期在 MN 仍在發揮作用的情況下，施加 SCS 以治療 SMA 會產生在用 SCS 治療的其他病症 (諸如脊髓損傷、中風及疼痛) 中觀察到的效果。
然而，令人驚訝的是，如下文所討論，在根據本揭露治療的 SMA 患者中意外地觀察到 SCS 之顯著的即時及長期效應。儘管用 SMA 小鼠模型進行的實驗已經顯示來自感覺傳入纖維的突觸前活動的減少，但本揭露證明了，藉由透過 SCS 人為地增加感覺傳入纖維處的活動，諸如在脊髓之背外側方位處適當施加的治療有效量之 SCS 可以透過剩餘的興奮性連接增加 MN 之興奮性，且可以對受影響的突觸產生可以有助於逆轉受 SMA 影響的 MN 的電變化的長期增強。此外，治療有效量之 SCS 亦可以增強未受 SMA 影響的 MN 之激發率，從而產生更強大的效果。
脊髓迴路系統之網路模型 健康神經元模型
圖 1A 示出了網路模型圖，其中 MN 透過感覺傳入纖維之募集從皮質脊髓束及脊髓刺激 (SCS) (諸如背外側 SCS) 接收興奮性輸入。如圖 1A 所示，生物物理學模型係用一群健康的 MN 建立 (N=169 改良 Hodgkin-Huxley 神經元，McIntyre 等人，2002.
J Neurophysiology88 (4): 1592-1604)。各 MN 透過感覺傳入纖維之募集 (N=60) 從皮質脊髓束 (CST, N=110) 及 SCS 接收興奮性輸入 (參見 Capogrosso
等人，2013.
J Neuroscience. 33(49): 19326-40; Gerasimenko
等人，2006.
J Neuroscience Methods157 (2): 253-63；Hofstoetter
等人，2015.
J Neurophysiology114 (1): 400-410；Rattay
等人，2000.
Spinal Cord38 (8): 473-89)。兩種興奮源之間的區別在於，CST 被建模為泊松神經元群，而 SCS 具有其自身的頻率及振幅。為了研究 SCS 期間運動之恢復，以任意單位量化由 MN 池產生的力 (Fuglevand 等人，1993.
J Neurophysiology, 70(6): 2470-2488)。與表示從大腦至 MN 的自主輸入的 CST 相比，SCS 由實驗者控制。因此，為了改善自主運動，SCS 應該僅在 CST 處於活動時增強 MN 激發率。
SMA 神經元模型
圖 3A 示出具有各種離子通道的受 SMA 影響的神經元模型，其中延遲整流鉀通道 (K-dr) 經阻斷。對於健康神經元模型，將膜電位之動力學描述為不同離子通道之函數的既定方法係 Hodgkin-Huxley 模型。在此模型中，膜電位 (
V)描述為：
其中
C為膜容量，
I為人工注入至神經元的電流，且
g為離子通道
x之
x傳導率，其通常取決於膜電位及離子濃度。根據先前文獻 (Booth 等人，1997,
J Neurophysiology78 (6): 3371-85；McIntyre 等人，2002.
J Neurophysiology88 (4): 1592–1604；Moraud 等人，2016.
Neuron89 (4): 814–28)，包括以下離子通道：延遲整流鈉 (Na) 及鉀 (K-dr)、N 樣鈣 (Ca-N)、L 樣鈣 (Ca-L ) 以及鈣依賴性鉀 (K(Ca))，如圖 3A.所示。在神經元刺激環境中實施該模型，該神經元刺激環境經設計用於對本文中稱為 NEURON 的各個神經元及神經元網路進行建模 (Hines 及 Carnevale.1997.
Neural Computation9(6): 1179-1209)。
圖 3B 示出具有包括特定延遲整流鉀通道 (Kv2.1) 在內的各種離子通道的 MN 模型。不受任何特定理論束縛，SMA 誘導的感覺傳入輸入 (例如，Ia) 的損失可以將 MN 的 Kv2.1 通道改變為具有增加的不應期 (例如，較慢激發率) 及/或增加的輸入電阻的功能障礙狀態。另外地，MN 功能的缺陷可以藉由以下來恢復：增加 (例如，經由 SCS) 進入受 SMA 影響的 MN 的感覺傳入輸入，這降低 MN 的輸入電阻。此外，SCS 可以即時增加感覺傳入輸入，從而增加受 SMA 影響的 MN 的激發率。隨著時間的推移，SCS 可以藉由將 MN 之 Kv2.1 通道改變至其健康的功能狀態來挽救 MN 功能。
脊髓刺激在不產生非自主運動的情況下增加 MN 之興奮性
圖 1B 至圖 1G 示出 MN 輸出之 SCS 增強之各種模型。在圖 1D 至圖 1G 之所有組中，「振幅」單位為由 SCS 募集的感覺傳入纖維之百分比。圖 1B 繪示了以 69 Hz 之頻率及募集 30% 之感覺傳入纖維的振幅來刺激的 MN 之膜電位 (mV)。需注意，圖 1B 中所示之參數對應於圖 1D 上標記為「1」的點。黑色虛線示出 MN 膜電位之靜止電位，而灰色虛線示出 MN 尖峰閾值。對於適當的參數，SCS 可以在不產生動作電位的情況下增加 MN 之興奮性。圖 1C 繪示了以 69 Hz 之頻率及募集 80% 之感覺傳入纖維的振幅來刺激的 MN 之膜電位 (mV)。需注意，圖 1C 中所示之參數對應於圖 1D 上標記為「2」的點。示出梯度圖的圖 1D 繪示了在沒有來自皮質脊髓束 (CST) 的輸入的情況下隨 SCS 參數變化的 MN 激發率，這表明 SCS 本身產生非自主運動 (MN 激發率 ＞ 8Hz)。在 0 至 30 個尖峰/秒的刻度上，圖 1D 至圖 1F 中的每一者中的較暗陰影示出每秒更大的尖峰。示出梯度圖的圖 1E 繪示了在具有來自 CST 的輸入的情況下隨 SCS 參數變化的 MN 激發率。示出梯度圖的圖 1F 繪示了針對 SCS 參數組合的 MN 激發率，該等 SCS 參數組合僅生成由沒有 SCS 的 MN 激發率歸一化的自主運動。示出梯度圖的圖 1G 繪示了 SCS 如何增強由 MN 群產生的力。圖 1F 及圖 1G 之「任意單位」刻度表示有 SCS 的激發率比沒有 SCS 的激發率大多少倍。「任意單位」刻度之上限為 2.2 倍。因此，這些數字表明，有 SCS 的 MN 激發率比沒有時大多達 2.2 倍。
為了研究連續 SCS 對 MN 激發率的效應，探索一系列刺激參數。一般而言，MN 之激發率隨著 SCS 頻率及振幅兩者的變化而增加，如圖 1D 所示。然而，確定了 25 Hz 下的局部最大值，這與改良 Hodgkin-Huxley 神經元模型 (McIntyre 等人，2002.
J Neurophysiology88 (4): 1592-1604)。SCS 能夠將 MN 之激發率提高到高於產生運動的最小激發率 (＞ 8Hz) (Monster 及 Chan.1977.
J Neurophysiology40 (6): 1432–43)，如圖 1C 及圖 1D 所示。在沒有 CST 參與的情況下產生運動的 SCS 參數之任何組合 (即非自主運動) 均經丟棄以恢復自主運動。然而，SCS 亦能夠增加 MN 興奮性 (即，使膜電位去極化) 而不產生非自主運動 (即，MN 激發率 ＜ 8 Hz)，如圖 1B 及圖 1D 所示。MN 興奮性之這種增加表示一種增強 CST 輸入之機制。
SCS 增強棘上輸入，從而增加 MN 激發率 健康神經元模型
在已經證明 SCS 可以增加健康模型中的 MN 興奮性的情況下，評定 SCS 是否亦可以增強 CST 輸入以激活 MN 並產生力。為了執行此評定，固定來自 CST 的輸入以在 MN 中產生相對低的激發率 (9.3 Hz)。在系統地改變 SCS 參數 (頻率及振幅) 的同時計算 MN 激發率。對於一系列的這些參數，SCS 加強來自 CST 的輸入以增加 MN 之激發率而不產生非自主運動，如圖 1E 及圖 1F 所示。有 SCS 的 MN 之增強激發率產生比由沒有 SCS 的相同 CST 輸入產生的激發率高多達 2.2 倍的力，如圖 1G 所示。
圖 2A 至圖 2C 示出描述經模擬的自主腦輸入期間的力增強之圖表。圖 2A 繪示了以下網路活動參數：SCS 振幅、以 Hz 為單位的皮質脊髓束 (CST) 激發率、以 Hz 為單位的 MN 激發率以及由所施加的平均力歸一化的力。對於圖 2A 之網路活動，未施加 SCS 刺激，且施加 22 Hz 之 CST 輸入。圖 2B 繪示了在自主運動區域中施加的 SCS 的網路活動。需注意，圖 2B 中所示之參數對應於圖 1E 上標記為「3」的點。相對於 SCS 關閉增強 MN 激發率，且因此增強力。圖 2C 繪示了在非自主運動區域中施加的 SCS 的網路活動。需注意，圖 2C 中所示之參數對應於圖 1E 上標記為「4」的點。MN 激發率在兩個階段均很高：有和沒有來自 CST 的輸入。
為了進一步理解由 SCS 驅動的 CST 輸入的增強，對振動力任務進行建模，其中 CST 輸入以周期性方式到達 MN，如圖 2A 至圖 2C 所示。評定自主與非自主運動區域之間的差異。在自主運動區域中，SCS 增加 MN 之興奮性，從而產生比沒有 SCS 時所觀察到的更高的激發率。然而，SCS 在沒有 CST 輸入的時段期間沒有增大 MN 之激發率，如圖 2A 及圖 2B 所示。在非自主運動區域中，SCS 在整個試驗期間以及在沒有來自 CST 的輸入的時段期間增大激發率，如圖 2C 所示。這些結果共同表明，在健康脊髓之生物物理學模型中，可以增強來自 CST 的輸入以產生增強的 MN 之激發率，從而產生更強的力。
SMA 神經元模型
利用 SMA 小鼠模型的一系列實驗表明，受 SMA 影響的 MN 具有功能障礙電性質 (Mentis 等人，2011.
Neuron69 (3): 453-67；Fletcher 等人，2017.
Nat Neuroscience20 (7): 905-16)，這是由於來自感覺傳入纖維的突觸活動的減少以及延遲整流鉀通道的阻斷 (Fletcher 等人，2017.
Nat Neuroscience20 (7): 905-16；Simon 等人，
J Neuroscience.41(2):376-389, 2021)。K-dr 通道之調降 (如圖 3A 所示) 降低 MN 之興奮性。因此，為了對受 SMA 影響的 MN 進行建模，突觸權重 (即，突觸之強度) 從感覺傳入纖維及延遲整流鉀通道之傳導率降低，如圖 3A 所示。該神經元模型可以藉由再現受 SMA 影響的 MN 之以下三個功能障礙電性質來驗證：
(1) 高輸入電阻：在為對各個神經元久神經元網絡進行建模而設計的 NEURON 模擬環境內，可以輕鬆地將電流直接注入 MN 中並將輸入電阻計算為電壓-電流函數之斜率。鉀通道之阻斷會減少鉀離子之外流，從而增加輸入電阻。
(2) 減小的基強度：與 (1) 中一樣，電流注入到從其可以計算最小輸入電流以產生動作電位的 MN 中。類似地，減少鉀離子的外流更快地使膜電位去極化，從而減少觸發動作電位所需的經注入之電流。
(3) 由高於誘導重複激發所需電流的電流誘導的低激發率：注入高於受 SMA 影響的 MN 之重複激發率之閾值的人工電流測試鉀通道之阻斷是否足以降低激發率。動作電位之後鉀通道打開，使膜電位複極化。在其阻斷的情況下，復極化階段將比健康的 MN 中的慢，從而降低輸出激發率 (Fletcher 等人，2017.
Nat Neuroscience20 (7): 905–16)。
實例 2 脊髓刺激治療 SMA
此實例描述了一種特定方法，其可以藉由施加治療有效量之電刺激至脊髓之背外側方位來治療個體中的 SMA，該背外側方位含有神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的感覺神經元。儘管提供了特定的方法及方案，但熟悉此項技術者將理解，可以作出變化而不會顯著影響治療。
選擇患有 3 型或 4 型 SMA 的 22 歲人類患者進行治療，該患者表現出腿部之可量化運動缺陷，但能夠獨立地站立。將經皮雙側線性脊髓引線植入患者中腰椎脊髓附近長達 29 天之時段。
為了量化由 SCS 驅動的即時運動改善，對在等長運動期間在不同關節 (諸如髖、膝及踝部) 處產生的最大力矩進行量測。使用 HUMAC® Norm 系統來進行這些量測。利用該系統，可以將患者置於不同的位置以評估此等關節之最大力矩 (圖 4A 至圖 4C)。圖 4A 示出了髖伸展，圖 4B 示出了膝伸展，且圖 4C 示出了踝部伸展。
在評定期間，患者從靜止到最大強度進行漸進式收縮，該患者在此期間收到實時力矩視覺反饋。重複相同的測定以系統地探索不同的 SCS 參數，包括沒有 SCS 的參數，以確定對減少患者中的運動損傷最有效的參數。例如，可以施加電刺激，該電刺激具有約 10 μA 至約 50 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 2000 Hz 之頻率的電脈衝。另外地，可以記錄使用表面肌電 (EMG) 活動產生的各關節之主動肌及拮抗肌之電活動。應用適當的 SCS 參數以提供治療有效量之電刺激預期將增加最大力矩及 EMG 活動。
此實例旨在衡量 SCS 對 SMA 的短期及長期效應。首先，該實例藉由在同一場次中打開及關閉刺激以及量測僅在刺激期間存在並在刺激關閉時消失的 SCS 之效應來衡量 SCS 對 SMA 的即時效應。其次，該實例藉由比較患者經不同場次在沒有刺激的情況下的表現來衡量 SCS 對 SMA 的長期效應。此外，亦進行各種臨床結果檢測。
觀察到 SCS 對 SMA 患者的即時及長期兩種效應。與受 SMA 影響的患者中所預期之情況相反，即時效應之大小與在患有中風及脊髓損傷的患者中所觀察到的效應相似。此外，在僅 4 週之試驗中觀察到的長期效應的大小對於 MN 無功能的患者來說是出乎意料的，該等患者經歷超出受 SMA 影響的正常患者預期將所達到的肌肉強度的改善。肌肉強度的這些改善太高，而不能僅僅歸因於鍛煉。例如，患者之左髖屈曲增加了一倍以上，但患者在研究期間除了步行外沒有進行任何髖強度訓練。患者之運動水平相對於研究之前的運動水平無變化。這些變化反映在臨床結果檢測的改善上，該等臨床結果檢測諸如手動肌肉檢測、Hammersmith 功能運動量表擴展 (HFMSE)、經修訂的 Hammersmith 量表 (RHS) 以及針對患者的 6 分鐘步行測試。此外，資料並未表明已達到平線區，表明 SCS 之更長時間使用可能產生甚至更大的改善。
在 4 週之療程期間，SCS 療法增加患者的腿部關節力矩 (高達 +180%) 及 MN 激發率，表明 SCS 正在改善 MN 功能，同時報告沒有副作用。這些結果表明，SCS 可以藉由改善肌肉強度及步態來潛在地提高重度及輕度 SMA 患者之生活質量。在如此短時間範圍內在 SMA 患者中觀察到這種大小的此等改善出乎意料。在如此短時間內觀察到這種大小的肌肉強度改善可以指示疾病緩解作用。不受任何特定理論束縛，改善的強度可以由回應於由 SCS 驅動的增加的傳入輸入而受挽救的 MN 功能而驅動，該等傳入輸入瞄準患者中的髖屈肌及膝伸肌傳入。分析利用 HD-EMG 記錄獲得的脊髓反射及單一 MN 激發率，以證實該結論。
初始組態及優化
在電極之植入之前，可以量測患者之初始表現。可以使用 HUMAC® Norm 系統來進行這些量測。利用該系統，可以將患者置於不同的位置以評估不同關節之最大力矩。圖 5A 和圖 5B 示出經組態為分別對人類患者測試髖屈曲及膝伸展之等速機 (例如，HUMAC® Norm 等速機)。特定而言，可以量測患者在膝、臀部及踝部處的伸展及/或屈曲期間產生的最大力矩。
雙側線性 SCS 引線係植入 T11 至 L1 椎骨之硬膜外腔。為了瞄準右腿肌肉，在一個實例中，使用右引線之兩個最頭側觸點之雙極刺激來刺激脊髓。此實例中的 SCS 參數為 2 mA、40 Hz 及 400 µs 脈衝寬度。在一個實例中，為了瞄準左腿肌肉，使用三極刺激。此實例中的 SCS 參數為 3.7 mA、40 Hz 及 400 µs 脈衝寬度。
可以將 SCS 投予受 SMA 影響的目標肌肉。在該實例中，發現受 SMA 影響的患者在膝伸肌及髖屈肌中有明顯缺陷，這與其 3 型診斷一致。此外，患者在左腿中有略多的缺陷。因此，可以對刺激器進行編程以選擇性地瞄準這些肌肉。在該實例中，所有實驗均在 4 週之療程及總共 19 個場次期間進行。實驗每天進行，每週持續 5 天，直至電極被移出的日期為止。每個場次持續 4 小時，其中約有 2 至 3 小時之任務時間，在這些場次期間，估計每天有 2 小時的刺激劑量活躍。
可以藉由以下來優化並微調用於執行 SCS 的位置：刺激各種接觸點，量測由肌肉 (例如，各關節之主動肌及拮抗肌) 產生的電活動，以及評估量測結果。隨後使用適當的 SCS 參數來量測最大力矩及 EMG 活動以確定治療有效量之電刺激。在該實例中，在手術期間，電極之位置係藉由刺激每個觸點並記錄範圍從軀幹至踝部的肌肉之 EMG 訊號而確定。重複刺激直至識別電極激活具有最頭側觸點的臀部肌肉及具有最尾側觸點的小腿肌肉的位置。
這些植入物可以用於組態實現對每個腿部在運動期間的伸展和屈曲之程度的控制的脊髓電刺激程序。該方案使用步態運動學及運動表現之實時處理，且可以在幾天內組態。一經組態，刺激猝發就以再現運動期間 MN 之天然時空激活的精確時間遞送至特定脊髓位置。這些方案亦可以很容易地適用於在脊髓附近系統之安全植入，並執行涉及實時移動反饋及閉環控制器的實驗，如下文所描述。
在一些實施例中，可以調節手術期間電極之放置以計及手術後電極之移動。這種手術後移動可能多變且難以用非永久性植入物來避免。例如，電極可能向尾部移動並向內側偏移。圖 6 示出了手術期間電極之位置 (呈黑色) 與手術之後電極之位置 (呈白色) 之間的比較。在這個特定實例中，位置之變化不會阻止對正確肌肉群的刺激。在一些實施例中，基於電極之所預測的手術後移動，可以在手術期間將電極植入在經調節之位置處，使得在手術之後，電極將移動至預定義最佳位置。有關可以用於從腿部肌肉獲取慢性 EMG 記錄及植入靶向脊髓刺激系統的設備及外科程序的更多詳細信息可見於 Capogrosso 等人，2018.
Nature Protocols13. 2031-2061，其以引用方式以其整體併入。
觀察到的即時效應
在該實例中，SCS 之即時效應係根據最大自主收縮、運動期間的髖屈曲、平衡、從坐到站的轉換及最大速度來衡量。下文討論各量測。應當理解，可以根據患者之一塊或多塊目標肌肉及狀況來使用不同的度量。
最大自主收縮：為了評估最大自主收縮，要求患者在有 SCS 及沒有 SCS的情況下在膝伸展期間作出其最大自主等長收縮 (MVC)，持續 5 秒。在膝伸展之多次重複之後，患者會表現出明顯的疲勞跡象。屆時，檢測 SCS 對疲勞膝伸展期間患者之最大自主收縮 (MVC) 的即時影響。圖 7A 至圖 7C 示出了隨時間變化的各種力矩量測結果。圖 7A 示出了由患者在最大自主收縮重複期間在有刺激 (參見元素 704) 及沒有刺激 (參見元素 702) 的情況下產生的力矩的單一跡線。在圖 7B 中，各點對應於在有刺激及沒有刺激的情況下在單次試驗期間產生的平均力矩。在圖 7C 中，各點對應於在有刺激及沒有刺激的情況下在單次試驗期間產生的最大力矩。在圖 7B 和圖 7C 中，方形標記表示重複間平均值，且誤差條對應於平均值之標準誤差。如圖所示，SCS 刺激期間的 MVC 在第 12 天及第 27 天明顯更高。
運動期間的髖屈曲：要求患者在由跑步機支撐其體重的同時，藉由盡可能高地抬高膝部來作出最大髖屈曲。當患者步行時，刺激週期每 20 秒交替開啟及關閉。在任務期間，不對患者給予其腿部之視覺反饋。為了測量步高的變化，將追蹤標記放置在各足部上的踝部、腳趾及蹠骨上。可以訓練機器學習模型 (例如，深度類神經網路) 來追蹤標記。圖 8A 至圖 8B 示出了脊髓刺激增加運動期間的最大髖屈曲。具體而言，圖 8A 示出了在沒有刺激 (參見元素 802) 及有刺激 (參見元素 804) 的情況下在運動期間的踝部標記的跡線。在圖 8B 中，點表示計算為圖 8A 中每條跡線的較小值與較高值之間的差值的各步之高度。方形標記表示步間平均值，且誤差條對應於平均值之標準誤差。如圖 8A 至圖 8B 所示，SCS 提供患者在運動期間的最大髖屈曲的即時增加，這轉化為較高的步高。
平衡：要求患者進行趾踵步行，同時直視前方隨著距離變窄的光束，同時不接收其足部之視覺反饋。在第一場次中，患者在刺激開啟的情況下變得更糟，且持續行走更短的距離。患者報告刺激擾亂其平衡，因為對其腿部的精確控制變得更加困難。
然而，當在第二場次 (第一場次之後的一周) 及第三場次 (第二場次之後的一周) 期間重新測試患者之平衡時，發現患者已經學會控制刺激且提高了其平衡能力，使得刺激開啟及關閉會產生相似的差距。圖 9A 至圖 9B 示出了對患者的脊髓刺激僅暫時破壞平衡。在圖 9A 中，各點為患者在沒有刺激 (參見元素 902) 及有刺激 (參見元素 904) 的情況下在縮窄光束測試中的步行距離。方形表示平均值，且誤差條表示重複間平均值之標準誤差。圖 9B 為患者在縮窄光束上步行的圖片。
坐站轉換：要求患者以單膝著地且另一足部放置於地面上的姿態站立。測試不同膝高度，直至確定患者無法站立的最大高度。隨後施加刺激。當右膝放置於地面上時，患者能夠始終達到站立姿態。
亦要求患者從坐姿態站立在距地面 46 cm 的箱子上。在沒有刺激的情況下，患者能夠在其腿部被誇大地張開時進行代償站立。隨後指示患者繼續嘗試站立，將其足部併攏，直至其足部之間的分離距離達到其不再能夠站立的距離。隨後施加刺激至患者，其中其足部處於相同位置 (即，分離至其無法站立的距離)，且患者能夠以這個姿態始終站立。
最大速度：要求患者在跑步機上跑步，且速率每 30 秒逐漸增加，直至其報告達到其最大速率。圖 10 示出了相對於未施加 SCS 時 (參見元素 1002)，SCS (參見元素 1004) 穩健地增加患者之最大速率。
觀察到的長期效應
在此實例中，SCS 之長期效應係根據運動期間的髖屈曲及最大自主收縮來衡量。下文討論各量測。應當理解，可以根據患者之一塊或多塊目標肌肉及狀況來使用不同的度量。
運動期間的髖屈曲：第 4 週時，要求患者在跑步機上步行，同時盡可能抬高其膝部。圖 11A 至圖 11B 示出了 SCS 在四週實驗期間對髖屈曲的長期效應。圖 11A 示出了踝部標記在運動期間的跡線，比較了在沒有刺激的情況下來自第 1 週的跡線 (參見元素 1102) 以及在沒有刺激的情況下來自第 4 週的跡線 (參見元素 1104)。在圖 11B 中，點係計算為圖 11A 中每條跡線的較小值與較高值之間的差值的各步之高度。方形為步間平均值之平均及標準誤差。藉由比較第 1 周及第 4 週，即使在沒有刺激的情況下，亦觀察到患者在運動期間的最大髖屈曲度的明顯增加，指示 SCS 干預的長期效應。不受任何特定理論束縛，電刺激隨時間至患者之施加可能導致 MN 膜上的離子通道重塑及脊髓 MN 之激發率概率的持續增加，即使在沒有刺激的情況下，這亦可以改善運動功能。
最大自主收縮：在利用等速機的各場次之開始時，患者之 MVC 量測為在沒有刺激的膝伸展及/或髖屈曲期間以牛頓米 (Nm) 為單位的力矩。患者在膝伸展期間的 MVC 為約 20 Nm，而健康青年成人之 MVC 則高於 100 Nm。要求患者在這些關節中產生最大力矩，重複 6 次，每次 5 秒。膝伸展每週測試兩次，且髖屈曲在植入前、第 1 週、第 3 周及移出後進行測試。一般而言，從第 2 週開始，對於所有運動，均觀察到 MVC 的顯著增加。
在右膝伸展方面，從第 18 天開始至實驗之結束，當 SCS 關閉時，觀察到最大及平均力矩的持續增加。從植入前至研究之結束的最終增加為 +43.5%。圖 12A 至圖 12C 示出了患者之右膝伸展的長期改善。圖 12A 示出了針對每個場次中 6 次重複的力矩跡線。在圖 12B 至圖 12C 中，各點為各 5 秒重複的平均力矩。方形為重複間平均力矩之平均值之平均及標準誤差。如圖所示，效果似乎呈線性，且不存在到第 4 周達到平線區之證據。從第 18 天開始到實驗之結束，當 SCS 關閉時，患者經歷最大及平均右膝伸展力矩的持續增加。對於患者，從植入前至研究之結束的最終增加為 +43.5%。
從第 18 天至四周實驗之結束，類似地觀察到患者之左膝伸展的持續增加，即使這為患者之受損更嚴重的腿部。在 SCS 實驗之四周期間的左膝伸展結果與右膝伸展的結果大致一致，因為在第 18 天之前沒有觀察到增加，且之後觀察到持續增加。從第 5 天至研究之結束的最終增加為 +65.1%。圖 13A 至圖 13C 示出了左膝伸展的長期改善。圖 13A 示出了針對每個場次中 6 次重複的力矩跡線。在圖 13B 至圖 13C 中，各點為各 5 秒重複的平均力矩。方形為重複間平均力矩之平均值之平均及標準誤差。
患者之左及右髖屈曲的改善之時間與膝伸展的結果一致，其中從第 18 天至針對髖屈曲的四周實驗之結束觀察到兩者的增加。對於患者，從植入前至移出後的最終增加在右側為 +65.1%，且在左側為 +179.7%。圖 14A 至圖 14C 示出了右髖屈曲的長期改善。圖 14A 示出了針對每個場次中 6 次重複的力矩跡線。在圖 14B 至圖 14C 中，各點為各 5 秒重複的平均力矩。方形為重複間平均力矩之平均值之平均及標準誤差。圖 15A 至圖 15C 示出了針對患者的左髖屈曲的長期改善。圖 15A 示出了針對每個場次中 6 次重複的力矩跡線。在圖 15B 至圖 15C 中，各點為各 5 秒重複的平均力矩。方形為重複間平均力矩之平均值之平均及標準誤差。
由於髖屈曲及膝伸展的這些改善，患者在實驗之結束之後的整體運動範圍比之前高得多。患者之運動範圍的改善在髖屈曲及全身運動方面最為明顯。不受任何特定理論束縛，電刺激至感覺神經元的施加可以直接募集脊髓中的單突觸及多突觸興奮性通路，這繼而增加神經支配因 SMA 而患有運動損害的患者之身體區域的脊髓 MN 之膜電位及激發率概率。這種通路募集可以增加神經可塑性，從而使患者能夠改善運動功能。
臨床結果測試
執行臨床結果測試，包括手動肌肉測試、6 分鐘步行測試及腿圍檢測，且在臨床結果測試中觀察即時及長期效應，如下文所討論。
手動肌肉測試：手動肌肉測試 (MMT) 為一種普遍接受的評估肌肉強度之方法。其單獨地量測各肌肉之強度，且然後將強度相加以報出總評分。在植入前以及植入後第 14 天及第 28 天對患者進行 MMT。MMT 顯示來自刺激的一致即時效應。具體而言，膝伸肌/屈肌及髖伸肌/屈肌兩者均顯示隨刺激改善的評分，如圖 16 所示的試算表中所示，該試算表含有有刺激及沒有刺激的情況下按肌肉及場次的、針對 SMA 患者的手動肌肉測試評分。
6 分鐘步行測試：6 分鐘步行測試係在植入前、第 14 天在有刺激及沒有刺激的情況下以及在電極之移出之後對患者進行。沒有觀察到來自刺激的顯著即時效應，但是對於患者，觀察到總行進距離中刺激之長期效應的大幅改善，如圖 17 所示的表中所示。圖 17 示出由患者在跨越不同場次的六分鐘步行測試期間行進的距離，比較了刺激關閉與刺激開啟。
臨床量表、 Hammersmith 功能運動量表擴展 (HFMSE) 及經修訂的 Hammersmith 量表 (RHS) ：HFMSE 及 RHS 測試為經驗證之工具，以評定患有 2 型及 3 型 SMA 的兒童及成人之運動能力。HFMSE 及 RHS 測試之結果係在植入之前、移出時期時及移出後隨訪時量測。針對患者的 HFMSE 測試顯示出小但相關的長期效應，其中總評分增加，實現最終 HFMSE 評分為 61。對於患者，通常很難實現 HFMSE 的改善。因此，即使小的變化 (在本例中為 1 至 2 分) 亦指示存在改善，如圖 18A 及圖 18B 所示的表中所示，該等表含有針對患者的 HFMSE 評分。同樣，如圖 18B 所示的表中所示，針對患者的 RHS 測試顯示植入前 RHS 評分為 64，且移出 RHS 評分為 65 (增加 1 分)。RHS 評分的增加在移出之後保持一致 52 天，這指示與四周實驗相關聯的小但相關的長期效應。
腿圍：植入之後第 18 天，分別從左及右膝蓋骨上方 15.24 cm 處測量患者之左及右腿部之周圍。量測患者之左及右腿圍分別為 43.5 及 46 cm。在四周實驗及移出之結束之後的第 5 天，量測患者之左及右腿圍分別為 44 及 45 cm。這些小的差異可能被認為微不足道。
臨床試驗之更多詳細信息可以見於 Clinicaltrials.gov 識別符 NCT05430113，「脊髓性肌肉萎縮症中的脊髓刺激 (SCSinSMA)」，可從以下網址獲得：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05430113。
現在將藉由以下經編號之實施例進一步描述本揭露，該等實施例將結合前面的段落閱讀且不限製本揭露。如上所描述的特徵、選項及偏好亦適用於以下實施例。
實施例 1. 一種治療個體中的脊髓性肌肉萎縮症 (SMA) 之方法，該方法包含：施加治療有效量之電刺激至感覺神經元，該等感覺神經元神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域，其中該電刺激係用由神經刺激器控制的一個或多個電極來施加，且其中該電刺激之施加治療個體的因 SMA 的運動損傷。
實施例 2. 如實施例 1 之方法，其中施加電刺激增加神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的脊髓運動神經元之激發率概率。
實施例 3. 如實施例 1 或實施例 2 之方法，其中以運動閾值或低於運動閾值施加刺激使得該刺激不直接引起因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的移動及/或肌肉活動。
實施例 4. 如實施例 1 至 3 中任一者之方法，其中電刺激包含具有約 10 μA 至約 100 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 2000 Hz 之頻率的電脈衝。
實施例 5. 如實施例 1 至 4 中任一者之方法，其中電刺激包含具有約 10 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之頻率的電脈衝。
實施例 6. 如實施例 1 至 5 中任一項之方法，其中該電刺激包含具有約 100 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 500 μs 之間的寬度及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之頻率的電脈衝。
實施例 7. 如前述實施例中任一者之方法，其中電刺激包含藉由約 3 ms 至約 10 ms 之脈衝間間隔分開的一系列 2 至 5 個脈衝之刺激模式，且其中該系列係以約 10 Hz 至約 100 Hz 之頻率重複。
實施例 8. 如實施例 7 之方法，其中刺激模式為藉由約 5 ms 之脈衝間間隔分開的一系列 3 個脈衝，其中該系列係以約 30 至約 100 Hz 之頻率重複，且其中脈衝寬度為約 200 μs。
實施例 9. 如實施例 4 至 8 中任一者之方法，其中脈衝為陰極優先雙相或單相電荷平衡脈衝。
實施例 10. 如前述實施例中任一者之方法，其中在至少 6 個月之週期期間施加電刺激至少 2 小時/天。
實施例 11. 如實施例 1 至 9 中任一者之方法，其中在至少 1 個月之週期期間施加電刺激至少 1 小時/天。
實施例 12. 如前述實施例中任一者之方法，其中一個或多個電極係包含在植入個體中的獨立可控電極之陣列內。
實施例 13. 如實施例 12 之方法，其中電極陣列為多電極槳式陣列。
實施例 14. 如前述實施例中任一者之方法，其中一個或多個電極係硬膜外植入在個體之脊髓處。
實施例 15. 如實施例 1 至 14 中任一者之方法，其中一個或多個電極係植入在神經支配個體有運動損傷的身體區域的一個或多個感覺神經元之背支根處。
實施例 16. 如實施例 1 至 14 中任一者之方法，其中一個或多個電極係植入在與神經支配個體有運動損傷的身體區域的一個或多個感覺神經元之背根相鄰的脊髓之背外側方位處。
實施例 17. 如實施例 1 至 13 中任一者之方法，其中一個或多個電極係植入在神經支配個體有運動損傷的身體區域的一個或多個感覺神經元之背根神經節處。
實施例 18. 如實施例 1 至 12 中任一者之方法，其中一個或多個電極係包含在圍繞周邊神經的袖中，該周邊神經含有神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的感覺神經元。
實施例 19. 如實施例 1 至 12 中任一者之方法，其中一個或多個電極穿透含有神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的感覺神經元的周邊神經或背根神經節。
實施例 20. 如前述實施例中任一者之方法，其中個體之身體區域係選自下背部、臀部、腿部、踝部及足部中之至少一者；且一個或多個電極係植入在脊髓之背外側方位處並橫跨 T11-S1 神經根中之一者或多者。
實施例 21. 如前述實施例中任一者之方法，其中個體之身體區域係選自上臂部、肩部、臂部、手部及呼吸肌中之至少一者；且一個或多個電極係植入在脊髓之背外側方位處並橫跨 C3-T2 神經根中之一者或多者。
實施例 22. 如前述實施例中任一者之方法，其中個體之身體區域係選自胸部、胸壁、腹部、上背部及中背部中之至少一者；且一個或多個電極係植入在脊髓之背外側方位處並橫跨 T3-T10 神經根中之一者或多者。
實施例 23. 如前述實施例中任一者之方法，其中神經刺激器為外部或植入的脈衝產生器。
實施例 24. 如前述實施例中任一者之方法，其進一步包含將神經刺激器植入個體中。
實施例 25. 如前述實施例中任一者之方法，其進一步包含選擇患有 SMA 的個體進行治療。
實施例 26. 如前述實施例中任一者之方法，其中運動損傷包含部分或完全麻痺、靈巧度損失、肌肉強度損失及/或不可控肌肉張力。
實施例 27. 如前述實施例中任一者之方法，其中一個或多個電極之位置係基於因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域來選擇。
實施例 28. 如實施例 27 之方法，其中一個或多個電極之位置係藉由以下決定：刺激在個體中的複數個接觸點以瞄準在因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域內的至少一塊肌肉；量測與回應於刺激的該肌肉相關聯的電活動；以及基於該電活動將複數個接觸點中的一個或多個接觸點識別為電極之位置。
實施例 29. 如前述實施例中任一者之方法，其中一個或多個電極中之至少一者係經皮放置。
實施例 30. 如前述實施例中任一者之方法，其中一個或多個電極中之至少一者被植入。
實施例 31. 一種刺激由 SMA 損傷的一個或多個運動神經元之方法，該方法包含施加電刺激至該等運動神經元中之至少一者，其中該等運動神經元神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域。
實施例 32. 一種治療個體中的脊髓性肌肉萎縮症 (SMA) 之方法，其包含施加治療有效量之電刺激至感覺神經元，該等感覺神經元神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域。
實施例 33. 一種增加個體由 SMA 損傷的運動神經元的激發率之方法，其包含施加治療有效量之電刺激至神經支配個體之身體區域的感覺神經元以增加個體之運動神經元激發率。
實施例 34. 如實施例 33 之方法，其中個體具有在治療有效量之電刺激的施加之前的第一運動神經元激發率及在施加之後的第二運動神經元激發率。
實施例 35. 如實施例 33 或實施例 34 之方法，其中電刺激包含具有約 10 μA 至約 100 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 2000 Hz 之頻率的電脈衝。
實施例 36. 如實施例 33 至 35 中任一者之方法，其中在至少 1 個月之週期期間施加電刺激至少 1 小時/天。
實施例 37. 如實施例 33 至 36 中任一者之方法，其中由藉由運動神經元在電刺激之參數變化時產生的電訊號計算個體之運動神經元激發率。
實施例 38. 如實施例 33 至 37 中任一者之方法，其中增加由 SMA 損傷的運動神經元之激發率增加個體之關節力矩及肌肉強度。
實施例 39. 一種增加個體由 SMA 損傷的運動神經元對感覺傳入輸入的興奮性之方法，其包含施加治療有效量之電刺激至神經支配個體之身體區域的感覺神經元以增加個體之運動神經元興奮性。
實施例 40. 如實施例 39 之方法，其中個體具有在治療有效量之電刺激的施加之前的第一運動神經元興奮性及在施加之後的第二運動神經元興奮性。
實施例 41. 如實施例 39 或實施例 40 之方法，其中電刺激包含具有約 10 μA 至約 100 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 2000 Hz 之頻率的電脈衝。
實施例 42. 如實施例 39 至 41 中任一項之方法，其中在至少 1 個月之週期期間施加電刺激至少 1 小時/天。
實施例 43. 如實施例 39 至 42 中任一者之方法，其中由藉由運動神經元在電刺激之參數變化時產生的電訊號計算個體之運動神經元興奮性。
實施例 44. 如實施例 39 至 43 中任一者之方法，其中增加由 SMA 損傷的運動神經元之興奮性增加個體之關節力矩及肌肉強度。
實施例 45. 一種用於治療個體的 SMA 之對神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的感覺神經元之治療有效量之電刺激，其中電刺激係用由神經刺激器控制的一個或多個電極施加，且其中電刺激之施加治療個體的因 SMA 的運動損傷。
實施例 46. 如實施例 45 之電刺激，其中施加電刺激增加神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的脊髓運動神經元之激發率概率。
實施例 47. 如實施例 45 或實施例 46 之電刺激，其中以運動閾值或低於運動閾值施加刺激使得該刺激不直接引起因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的移動及/或肌肉活動。
實施例 48. 如實施例 45 至 47 之電刺激，其中電刺激包含具有約 10 μA 至約 100 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 2000 Hz 之頻率的電脈衝。
實施例 49. 如實施例 45 至 48 之電刺激，其中電刺激包含具有約 10 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之頻率的電脈衝。
實施例 50. 如實施例 45 至 49 之電刺激，其中該電刺激包含具有約 100 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 500 μs 之間的寬度及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之頻率的電脈衝。
實施例 51. 如前述實施例中任一者之電刺激，其中電刺激包含藉由約 3 ms 至約 10 ms 之脈衝間間隔分開的一系列 2 至 5 個脈衝之刺激模式，且其中該系列係以約 10 Hz 至約 100 Hz 之頻率重複。
實施例 52. 如實施例 51 之電刺激，其中刺激模式為藉由約 5 ms 之脈衝間間隔分開的一系列 3 個脈衝，其中該系列係以約 30 至約 100 Hz 之頻率重複，且其中脈衝寬度為約 200 μs。
實施例 53. 如實施例 48 至 52 中任一者之電刺激，其中脈衝為陰極優先雙相或單相電荷平衡脈衝。
實施例 54. 如前述實施例中任一者之電刺激，其中在至少 6 個月之週期期間施加電刺激至少 2 小時/天。
實施例 55. 如實施例 45 至 53 中任一者之電刺激，其中在至少 1 個月之週期期間施加電刺激至少 1 小時/天。
實施例 56. 如前述實施例中任一者之電刺激，其中一個或多個電極係包含在植入個體中的獨立可控電極之陣列內。
實施例 57. 如實施例 56 之電刺激，其中電極陣列為多電極槳式陣列。
實施例 58. 如前述實施例中任一者之電刺激，其中一個或多個電極係硬膜外植入在個體之脊髓處。
實施例 59. 如實施例 45 至 58 中任一者之電刺激，其中一個或多個電極係植入在神經支配個體有運動損傷的身體區域的一個或多個感覺神經元之背支根處。
實施例 60. 如實施例 45 至 58 中任一者之電刺激，其中一個或多個電極係植入在與神經支配個體有運動損傷的身體區域的一個或多個感覺神經元之背根相鄰的脊髓之背外側方位處。
實施例 61. 如實施例 45 至 57 中任一者之電刺激，其中一個或多個電極係植入在神經支配個體有運動損傷的身體區域的一個或多個感覺神經元之背根神經節處。
實施例 62. 如實施例 45 至 56 中任一者之電刺激，其中一個或多個電極係包含在圍繞周邊神經的袖中，該周邊神經含有神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的感覺神經元。
實施例 63. 如實施例 45 至 56 中任一者之電刺激，其中一個或多個電極穿透含有神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的感覺神經元的周邊神經或背根神經節。
實施例 64. 如前述實施例中任一者之電刺激，其中個體之身體區域係選自下背部、臀部、腿部、踝部及足部中之至少一者；且一個或多個電極係植入在脊髓之背外側方位處並橫跨 T11-S1 神經根中之一者或多者。
實施例 65. 如前述實施例中任一者之電刺激，其中個體之身體區域係選自上臂部、肩部、臂部、手部及呼吸肌中之至少一者；且一個或多個電極係植入在脊髓之背外側方位處並橫跨 C3-T2 神經根中之一者或多者。
實施例 66. 如前述實施例中任一者之電刺激，其中個體之身體區域係選自胸部、胸壁、腹部、上背部及中背部中之至少一者；且一個或多個電極係植入在脊髓之背外側方位處並橫跨 T3-T10 神經根中之一者或多者。
實施例 67. 如前述實施例中任一者之電刺激，其中神經刺激器為外部或植入的脈衝產生器。
實施例 68. 如前述實施例中任一者之電刺激，其中神經刺激器係植入在個體中。
實施例 69. 如前述實施例中任一者之電刺激，其中患有 SMA 的個體經選擇進行治療。
實施例 70. 如前述實施例中任一者之電刺激，其中運動損傷包含部分或完全麻痺、靈巧度損失、肌肉強度損失及/或不可控肌肉張力。
實施例 71. 如前述實施例中任一者之電刺激，其中一個或多個電極之位置係基於因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域來選擇。
實施例 72. 如實施例 71 之電刺激，其中一個或多個電極之位置係藉由以下決定：刺激在個體中的複數個接觸點以瞄準在因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域內的至少一塊肌肉；量測與回應於刺激的該肌肉相關聯的電活動；以及基於該電活動將複數個接觸點中的一個或多個接觸點識別為電極之位置。
實施例 73. 如前述實施例中任一者之電刺激，其中一個或多個電極中之至少一者係經皮放置。
實施例 74. 如前述實施例中任一者之電刺激，其中一個或多個電極中之至少一者被植入。
實施例 75. 一種由神經刺激器控制的一個或多個電極在製造用於治療個體的 SMA 的藥物中之用途，其中由神經刺激器控制的一個或多個電極經組態以施加治療有效量之電刺激至神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的感覺神經元。
實施例 76. 如實施例 75 之用途，其中施加電刺激增加神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的脊髓運動神經元之激發率概率。
實施例 77. 如實施例 75 或實施例 76 之用途，其中以運動閾值或低於運動閾值施加刺激使得刺激不直接引起因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的移動及/或肌肉活動。
實施例 78. 如實施例 75 至 77 之用途，其中電刺激包含具有約 10 μA 至約 100 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 2000 Hz 之頻率的電脈衝。
實施例 79. 如實施例 75 至 78 之用途，其中電刺激包含具有約 10 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之頻率的電脈衝。
實施例 80. 如實施例 75 至 79 之用途，其中該電刺激包含具有約 100 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 500 μs 之間的寬度及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之頻率的電脈衝。
實施例 81. 如前述實施例中任一者之用途，其中電刺激包含藉由約 3 ms 至約 10 ms 之脈衝間間隔分開的一系列 2 至 5 個脈衝之刺激模式，且其中該系列係以約 10 Hz 至約 100 Hz 之頻率重複。
實施例 82. 如實施例 81 之用途，其中刺激模式為藉由約 5 ms 之脈衝間間隔分開的一系列 3 個脈衝，其中該系列係以約 30 至約 100 Hz 之頻率重複，且其中脈衝寬度為約 200 μs。
實施例 83. 如實施例 78 至 82 中任一者之用途，其中脈衝為陰極優先雙相或單相電荷平衡脈衝。
實施例 84. 如前述實施例中任一者之用途，其中在至少 6 個月之週期期間施加電刺激至少 2 小時/天。
實施例 85. 如實施例 75 至 83 中任一者之用途，其中在至少 1 個月之週期期間施加電刺激至少 1 小時/天。
實施例 86. 如前述實施例中任一者之用途，其中一個或多個電極係包含在植入個體中的獨立可控電極之陣列內。
實施例 87. 如實施例 86 之用途，其中電極陣列為多電極槳式陣列。
實施例 88. 如前述實施例中任一者之用途，其中一個或多個電極係硬膜外植入在個體之脊髓處。
實施例 89. 如實施例 75 至 88 中任一者之用途，其中一個或多個電極係植入在神經支配個體有運動損傷的身體區域的一個或多個感覺神經元之背支根處。
實施例 90. 如實施例 75 至 88 中任一者之用途，其中一個或多個電極係植入在與神經支配個體有運動損傷的身體區域的一個或多個感覺神經元之背根相鄰的脊髓之背外側方位處。
實施例 91. 如實施例 75 至 87 中任一者之用途，其中一個或多個電極係植入在神經支配個體有運動損傷的身體區域的一個或多個感覺神經元之背根神經節處。
實施例 92. 如實施例 75 至 86 中任一者之用途，其中一個或多個電極係包含在圍繞周邊神經的袖中，該周邊神經含有神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的感覺神經元。
實施例 93. 如實施例 75 至 86 中任一項之用途，其中一個或多個電極穿透含有神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的感覺神經元的周邊神經或背根神經節。
實施例 94. 如前述實施例中任一者之用途，其中個體之身體區域係選自下背部、臀部、腿部、踝部及足部中之至少一者；且一個或多個電極係植入在脊髓之背外側方位處並橫跨 T11-S1 神經根中之一者或多者。
實施例 95. 如前述實施例中任一者之用途，其中個體之身體區域係選自上臂部、肩部、臂部、手部及呼吸肌中之至少一者；且一個或多個電極係植入在脊髓之背外側方位處並橫跨 C3-T2 神經根中之一者或多者。
實施例 96. 如前述實施例中任一者之用途，其中個體之身體區域係選自胸部、胸壁、腹部、上背部及中背部中之至少一者；且一個或多個電極係植入在脊髓之背外側方位處並橫跨 T3-T10 神經根中之一者或多者。
實施例 97. 如前述實施例中任一者之用途，其中神經刺激器為外部或植入的脈衝產生器。
實施例 98. 如前述實施例中任一者之用途，其中神經刺激器係植入在個體中。
實施例 99. 如前述實施例中任一者之用途，其中患有 SMA 的個體經選擇進行治療。
實施例 100. 如前述實施例中任一者之用途，其中運動損傷包含部分或完全麻痺、靈巧度損失、肌肉強度損失及/或不可控肌肉張力。
實施例 101. 如前述實施例中任一者之用途，其中一個或多個電極之位置係基於因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域來選擇。
實施例 102. 如實施例 101 之用途，其中一個或多個電極之位置係藉由以下決定：刺激在個體中的複數個接觸點以瞄準在因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域內的至少一塊肌肉；量測與回應於刺激的該肌肉相關聯的電活動；以及基於該電活動將複數個接觸點中的一個或多個接觸點識別為電極之位置。
實施例 103. 如前述實施例中任一者之用途，其中一個或多個電極中之至少一者係經皮放置。
實施例 104. 如前述實施例中任一者之用途，其中一個或多個電極中之至少一者被植入。
實施例 105. 一種由神經刺激器控制的一個或多個電極在製造用於治療個體的 SMA 的藥物中之用途，其中電刺激係使用由神經刺激器控制的一個或多個電極來施加至神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的感覺神經元。
實施例 106. 如實施例 105 之用途，其中施加電刺激增加神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的脊髓運動神經元之激發率概率。
實施例 107. 如實施例 105 或實施例 106 之用途，其中以運動閾值或低於運動閾值施加刺激使得刺激不直接引起因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的移動及/或肌肉活動。
實施例 108. 如實施例 105 至 107 之用途，其中電刺激包含具有約 10 μA 至約 100 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 2000 Hz 之頻率的電脈衝。
實施例 109. 如實施例 105 至 108 之用途，其中電刺激包含具有約 10 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之頻率的電脈衝。
實施例 110. 如實施例 105 至 109 之用途，其中該電刺激包含具有約 100 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 500 μs 之間的寬度及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之頻率的電脈衝。
實施例 111. 如前述實施例中任一者之用途，其中電刺激包含藉由約 3 ms 至約 10 ms 之脈衝間間隔分開的一系列 2 至 5 個脈衝之刺激模式，且其中該系列係以約 10 Hz 至約 100 Hz 之頻率重複。
實施例 112. 如實施例 111 之用途，其中刺激模式為藉由約 5 ms 之脈衝間間隔分開的一系列 3 個脈衝，其中該系列係以約 30 至約 100 Hz 之頻率重複，且其中脈衝寬度為約 200 μs。
實施例 113. 如實施例 108 至 112 中任一者之用途，其中脈衝為陰極優先雙相或單相電荷平衡脈衝。
實施例 114. 如前述實施例中任一者之用途，其中在至少 6 個月之週期期間施加電刺激至少 2 小時/天。
實施例 115. 如實施例 105 至 113 中任一者之用途，其中在至少 1 個月之週期期間施加電刺激至少 1 小時/天。
實施例 116. 如前述實施例中任一者之用途，其中一個或多個電極係包含在植入個體中的獨立可控電極之陣列內。
實施例 117. 如實施例 116 之用途，其中電極陣列為多電極槳式陣列。
實施例 118. 如前述實施例中任一者之用途，其中一個或多個電極係硬膜外植入在個體之脊髓處。
實施例 119. 如實施例 105 至 118 中任一者之用途，其中一個或多個電極係植入在神經支配個體有運動損傷的身體區域的一個或多個感覺神經元之背支根處。
實施例 120. 如實施例 105 至 118 中任一者之用途，其中一個或多個電極係植入在與神經支配個體有運動損傷的身體區域的一個或多個感覺神經元之背根相鄰的脊髓之背外側方位處。
實施例 121. 如實施例 105 至 117 中任一者之用途，其中一個或多個電極係植入在神經支配個體有運動損傷的身體區域的一個或多個感覺神經元之背根神經節處。
實施例 122. 如實施例 105 至 116 中任一者之用途，其中一個或多個電極係包含在圍繞周邊神經的袖中，該周邊神經含有神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的感覺神經元。
實施例 123. 如實施例 105 至 116 中任一項之用途，其中一個或多個電極穿透含有神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域的感覺神經元的周邊神經或背根神經節。
實施例 124. 如前述實施例中任一者之用途，其中個體之身體區域係選自下背部、臀部、腿部、踝部及足部中之至少一者；且一個或多個電極係植入在脊髓之背外側方位處並橫跨 T11-S1 神經根中之一者或多者。
實施例 125. 如前述實施例中任一者之用途，其中個體之身體區域係選自上臂部、肩部、臂部、手部及呼吸肌中之至少一者；且一個或多個電極係植入在脊髓之背外側方位處並橫跨 C3-T2 神經根中之一者或多者。
實施例 126. 如前述實施例中任一者之用途，其中個體之身體區域係選自胸部、胸壁、腹部、上背部及中背部中之至少一者；且一個或多個電極係植入在脊髓之背外側方位處並橫跨 T3-T10 神經根中之一者或多者。
實施例 127. 如前述實施例中任一者之用途，其中神經刺激器為外部或植入的脈衝產生器。
實施例 128. 如前述實施例中任一者之用途，其中神經刺激器係植入在個體中。
實施例 129. 如前述實施例中任一者之用途，其中患有 SMA 的個體經選擇進行治療。
實施例 130. 如前述實施例中任一者之用途，其中運動損傷包含部分或完全麻痺、靈巧度損失、肌肉強度損失及/或不可控肌肉張力。
實施例 131. 如前述實施例中任一者之用途，其中一個或多個電極之位置係基於因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域來選擇。
實施例 132. 如實施例 131 之用途，其中一個或多個電極之位置係藉由以下決定：刺激在個體中的複數個接觸點以瞄準在因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域內的至少一塊肌肉；量測與回應於刺激的該肌肉相關聯的電活動；以及基於該電活動將複數個接觸點中的一個或多個接觸點識別為電極之位置。
實施例 133. 如前述實施例中任一者之用途，其中一個或多個電極中之至少一者係經皮放置。
實施例 134. 如前述實施例中任一者之用途，其中一個或多個電極中之至少一者被植入。
為了說明的目的之前面的描述已經參考特定實例進行描述。然而，上文的說明性討論並不旨在窮舉或將本發明限制為所揭示之精確形式。鑑於上述教導，許多修改及變化係可能者。選擇並描述實例係為了最佳地說明這些技術之原理及其實際應用。從而使熟悉此項技術之其他者能夠最佳地利用這些技術及具有適合於所設想之特定用途的各種修改的各種實例。
顯而易見，在不脫離所描述之實施方式之精神的情況下，可以改變或修改所描述之方法或組合物之精確細節。請求保護落入下文的申請專利範圍的範圍及精神內的所有此等修改及變化。
本專利或申請案檔案含有至少一個彩製圖式。在申請且支付必要費用後，智權局將提供具有彩色圖式之本專利或專利申請公開案之複本。
圖 1A 至圖 1G示出根據一些實施例的 MN 輸出之 SCS 增強之各種模型。
圖 2A 至圖 2C示出根據一些實施例的描述經模擬的自主腦輸入期間的力增強之圖表。
圖 3A示出根據一些實施例的具有各種離子通道的受 SMA 影響的神經元模型，其中延遲整流鉀通道 (K-dr) 係經阻斷。
圖 3B示出根據一些實施例的具有包括特定延遲整流鉀通道 (Kv2.1) 在內的各種離子通道的 MN 模型。
圖 4A 至圖 4C示出根據一些實施例的各種 HUMAC® Norm 組態，以測試接受神經支配下肢的感覺神經元之 SCS 刺激的 SMA 患者中的不同關節中的最大力矩。
圖 5A 至圖 5B示出根據一些實施例的經組態為分別對 SMA 患者測試髖屈曲及膝伸展之等速機 (例如，HUMAC® Norm 等速機)。
圖 6示出根據一些實施例的在 SMA 患者中電極於手術期間的位置與於手術之後的位置之間的比較。
圖 7A 至圖 7C示出根據一些實施例的針對 SMA 患者的隨時間之各種力矩測量結果。
圖 8A 至圖 8B示出了根據一些實施例，脊髓刺激針對 SMA 患者增加運動期間的最大髖屈曲。
圖 9A 至圖 9B示出了根據一些實施例，對個體的脊髓刺激僅暫時對 SMA 患者破壞平衡。
圖 10示出了根據一些實施例，SCS 穩健地增加 SMA 患者之最大速度。
圖 11A 至圖 11B示出根據一些實施例的 SCS 對 SMA 患者於髖屈曲方面的長期效應。
圖 12A 至圖 12C示出根據一些實施例的針對 SMA 患者的右膝伸展的長期改善。
圖 13A 至圖 13C示出根據一些實施例的針對 SMA 患者的左膝伸展的長期改善。
圖 14A 至圖 14C示出根據一些實施例的針對 SMA 患者的右髖屈曲的長期改善。
圖 15A 至圖 15C示出根據一些實施例的針對 SMA 患者的左髖屈曲的長期改善。
圖 16示出根據一些實施例的針對 SMA 患者在有及沒有刺激的情況下按肌肉及場次之手動肌肉測試評分。
圖 17示出根據一些實施例的由 SMA 患者在跨越不同場次的六分鐘步行測試期間行進的距離，比較了刺激關閉與刺激開啟。
圖 18A示出根據一些實施例的針對 SMA 患者的 Hammersmith 功能運動量表擴展評分。
圖 18B示出根據一些實施例的針對 SMA 患者的 Hammersmith 功能運動量表擴展評分及經修訂的 Hammersmith 量表評分。
Claims (134)
- 一種治療個體的脊髓性肌肉萎縮症 (SMA) 之方法，其包含： 施加治療有效量之電刺激至感覺神經元，該等感覺神經元神經支配因 SMA 而患有運動損傷的該個體之身體區域，其中該電刺激係用由神經刺激器控制的一個或多個電極來施加，且其中該電刺激之施加治療該個體的因 SMA 的運動損傷。
- 如請求項 1 之方法，其中施加該電刺激增加神經支配因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域的脊髓運動神經元之激發率 (firing rate) 概率。
- 如請求項 1 或請求項 2 之方法，其中以運動閾值或低於運動閾值施加刺激使得該刺激不直接引起因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域的移動及/或肌肉活動。
- 如請求項 1 至 3 中任一項之方法，其中該電刺激包含具有約 10 μA 至約 100 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 2000 Hz 之頻率的電脈衝。
- 如請求項 1 至 4 中任一項之方法，其中該電刺激包含具有約 10 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之頻率的電脈衝。
- 如請求項 1 至 5 中任一項之方法，其中該電刺激包含具有約 100 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 500 μs 之間的寬度及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之頻率的電脈衝。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該電刺激包含藉由約 3 ms 至約 10 ms 之脈衝間間隔 (inter-pulse interval) 分開的一系列 2 至 5 個脈衝之刺激模式 (pattern)，且其中該系列係以約 10 Hz 至約 100 Hz 之頻率重複。
- 如請求項 7 之方法，其中該刺激模式為藉由約 5 ms 之脈衝間間隔分開的一系列 3 個脈衝，其中該系列係以約 30 至約 100 Hz 之頻率重複，且其中脈衝寬度為約 200 μs。
- 如請求項 4 至 8 中任一項之方法，其中該等脈衝為陰極優先 (cathodic-first) 雙相或單相電荷平衡脈衝。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中在至少 6 個月之週期期間施加該電刺激至少 2 小時/天。
- 如請求項 1 至 9 中任一項之方法，其中在至少 1 個月之週期期間施加該電刺激至少 1 小時/天。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該一個或多個電極係包含在植入該個體中的獨立可控電極之陣列內。
- 如請求項 12 之方法，其中電極陣列為多電極槳式 (paddle) 陣列。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該一個或多個電極係硬膜外植入在該個體之脊髓處。
- 如請求項 1 至 14 中任一項之方法，其中該一個或多個電極係植入在神經支配該個體有該運動損傷的該身體區域的一個或多個感覺神經元之背支根 (dorsal rootlet) 處。
- 如請求項 1 至 14 中任一項之方法，其中該一個或多個電極係植入在與神經支配該個體有該運動損傷的該身體區域的該一個或多個感覺神經元之背根 (dorsal root) 相鄰的該脊髓之背外側方位 (dorsolateral aspect) 處。
- 如請求項 1 至 13 中任一項之方法，其中該一個或多個電極係植入在神經支配該個體有該運動損傷的該身體區域的該一個或多個感覺神經元之背根神經節 (dorsal root ganglia) 處。
- 如請求項 1 至 12 中任一項之方法，其中該一個或多個電極係包含在圍繞周邊神經的袖 (cuff) 中，該周邊神經含有神經支配因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域的該等感覺神經元。
- 如請求項 1 至 12 中任一項之方法，其中該一個或多個電極穿透含有神經支配因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域的該等感覺神經元的周邊神經或背根神經節。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體之該身體區域係選自下背部、臀部、腿部、踝部及足部中之至少一者；且該一個或多個電極係植入在該脊髓之該背外側方位處並橫跨 T11-S1 神經根中之一者或多者。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體之該身體區域係選自上臂部、肩部、臂部、手部及呼吸肌中之至少一者；且該一個或多個電極係植入在該脊髓之該背外側方位處並橫跨 C3-T2 神經根中之一者或多者。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體之該身體區域係選自胸部、胸壁、腹部、上背部及中背部中之至少一者；且該一個或多個電極係植入在該脊髓之該背外側方位處並橫跨 T3-T10 神經根中之一者或多者。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該神經刺激器為外部或植入的脈衝產生器。
- 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含將該神經刺激器植入在該個體中。
- 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含選擇患有 SMA 的該個體進行治療。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該運動損傷包含部分或完全麻痺、靈巧度損失、肌肉強度損失及/或不可控肌肉張力。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該一個或多個電極之位置係基於因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域來選擇。
- 如請求項 27 之方法，其中該一個或多個電極之位置係藉由以下來決定： 刺激在該個體中的複數個接觸點以瞄準 (target) 在因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域內的至少一塊肌肉； 測量與回應於該刺激的該肌肉相關的電活動 (electrical activity)；以及 基於該電活動將該複數個接觸點中的一個或多個接觸點識別為該等電極之位置。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該一個或多個電極中之至少一者係經皮放置。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該一個或多個電極中之至少一者被植入。
- 一種刺激由 SMA 損傷的一個或多個運動神經元之方法，該方法包含施加電刺激至該等運動神經元中之至少一者，其中該等運動神經元神經支配因 SMA 而患有運動損傷的個體之身體區域。
- 一種治療個體的 SMA 之方法，其包含施加治療有效量之電刺激至感覺神經元，該等感覺神經元神經支配因 SMA 而患有運動損傷的該個體之身體區域。
- 一種增加個體由 SMA 損傷的運動神經元的激發率之方法，其包含施加治療有效量之電刺激至神經支配該個體之身體區域的感覺神經元以增加該個體之運動神經元激發率。
- 如請求項 33 之方法，其中該個體具有在該治療有效量之該電刺激的施加之前的第一運動神經元激發率及在該施加後的第二運動神經元激發率。
- 如請求項 33 或請求項 34 之方法，其中該電刺激包含具有約 10 μA 至約 100 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 2000 Hz 之頻率的電脈衝。
- 如請求項 33 至 35 中任一項之方法，其中在至少 1 個月之週期期間施加該電刺激至少 1 小時/天。
- 如請求項 33 至 36 中任一項之方法，其中基於藉由該等運動神經元在該電刺激之參數變化時產生的電訊號來計算該個體之該運動神經元激發率。
- 如請求項 33 至 37 中任一項之方法，其中增加由 SMA 損傷的運動神經元之激發率增加該個體之關節力矩 (joint torque) 及肌肉強度。
- 一種增加個體由 SMA 損傷的運動神經元對感覺傳入輸入 (sensory afferent input) 的興奮性 (excitability) 之方法，其包含施加治療有效量之電刺激至神經支配該個體之身體區域的感覺神經元以增加該個體之運動神經元興奮性。
- 如請求項 39 之方法，其中該個體具有在該治療有效量之該電刺激的施加之前的第一運動神經元興奮性及在該施加後的第二運動神經元興奮性。
- 如請求項 39 或請求項 40 之方法，其中該電刺激包含具有約 10 μA 至約 100 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 2000 Hz 之頻率的電脈衝。
- 如請求項 39 至 41 中任一項之方法，其中在至少 1 個月之週期期間施加該電刺激至少 1 小時/天。
- 如請求項 39 至 42 中任一項之方法，其中基於藉由該等運動神經元在該電刺激之參數變化時產生的電訊號來計算該個體之運動神經元興奮性。
- 如請求項 39 至 43 中任一項之方法，其中增加由 SMA 損傷的運動神經元之興奮性增加該個體之關節力矩及肌肉強度。
- 一種用於治療個體的 SMA 之治療有效量之電刺激，其係針對神經支配因 SMA 而患有運動損傷的該個體之身體區域的感覺神經元，其中該電刺激係利用由神經刺激器控制的一個或多個電極施加，且其中施加該電刺激來治療該個體的因 SMA 的該運動損傷。
- 如請求項 45 之電刺激，其中施加該電刺激增加神經支配因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域的脊髓運動神經元之激發率概率。
- 如請求項 45 或請求項 46 之電刺激，其中以運動閾值或低於運動閾值施加刺激使得該刺激不直接引起因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域的移動及/或肌肉活動。
- 如請求項 45 至 47 之電刺激，其中該電刺激包含具有約 10 μA 至約 100 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 2000 Hz 之頻率的電脈衝。
- 如請求項 45 至 48 之電刺激，其中該電刺激包含具有約 10 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之頻率的電脈衝。
- 如請求項 45 至 49 之電刺激，其中該電刺激包含具有約 100 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 500 μs 之間的寬度及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之頻率的電脈衝。
- 如前述請求項中任一項之電刺激，其中該電刺激包含藉由約 3 ms 至約 10 ms 之脈衝間間隔分開的一系列 2 至 5 個脈衝之刺激模式，且其中該系列係以約 10 Hz 至約 100 Hz 之頻率重複。
- 如請求項 51 之電刺激，其中該刺激模式為藉由約 5 ms 之脈衝間間隔分開的一系列 3 個脈衝，其中該系列係以約 30 至約 100 Hz 之頻率重複，且其中脈衝寬度為約 200 μs。
- 如請求項 48 至 52 中任一項之電刺激，其中該等脈衝為陰極優先雙相或單相電荷平衡脈衝。
- 如前述請求項中任一項之電刺激，其中在至少 6 個月之週期期間施加該電刺激至少 2 小時/天。
- 如請求項 45 至 53 中任一項之電刺激，其中在至少 1 個月之週期期間施加該電刺激至少 1 小時/天。
- 如前述請求項中任一項之電刺激，其中該一個或多個電極係包含在植入該個體中的獨立可控電極之陣列內。
- 如請求項 56 之電刺激，其中電極陣列為多電極槳式陣列。
- 如前述請求項中任一項之電刺激，其中該一個或多個電極係硬膜外植入在該個體之脊髓處。
- 如請求項 45 至 58 中任一項之電刺激，其中該一個或多個電極係植入在神經支配該個體有該運動損傷的該身體區域的一個或多個感覺神經元之背支根處。
- 如請求項 45 至 58 中任一項之電刺激，其中該一個或多個電極係植入在與神經支配該個體有該運動損傷的該身體區域的該一個或多個感覺神經元之背根相鄰的該脊髓之背外側方位處。
- 如請求項 45 至 57 中任一項之電刺激，其中該一個或多個電極係植入在神經支配該個體有該運動損傷的該身體區域的該一個或多個感覺神經元之背根神經節處。
- 如請求項 45 至 56 中任一項之電刺激，其中該一個或多個電極係包含在圍繞周邊神經的袖中，該周邊神經含有神經支配因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域的該等感覺神經元。
- 如請求項 45 至 56 中任一項之電刺激，其中該一個或多個電極穿透含有神經支配因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域的該等感覺神經元的周邊神經或背根神經節。
- 如前述請求項中任一項之電刺激，其中該個體之該身體區域係選自下背部、臀部、腿部、踝部及足部中之至少一者；且該一個或多個電極係植入在該脊髓之該背外側方位處並橫跨 T11-S1 神經根中之一者或多者。
- 如前述請求項中任一項之電刺激，其中該個體之該身體區域係選自上臂部、肩部、臂部、手部及呼吸肌中之至少一者；且該一個或多個電極係植入在該脊髓之該背外側方位處並橫跨 C3-T2 神經根中之一者或多者。
- 如前述請求項中任一項之電刺激，其中該個體之該身體區域係選自胸部、胸壁、腹部、上背部及中背部中之至少一者；且該一個或多個電極係植入在該脊髓之該背外側方位處並橫跨 T3-T10 神經根中之一者或多者。
- 如前述請求項中任一項之電刺激，其中該神經刺激器為外部或植入的脈衝產生器。
- 如前述請求項中任一項之電刺激，其中該神經刺激器係植入在該個體中。
- 如前述請求項中任一項之電刺激，其中患有 SMA 的該個體經選擇進行治療。
- 如前述請求項中任一項之電刺激，其中該運動損傷包含部分或完全麻痺、靈巧度損失、肌肉強度損失及/或不可控肌肉張力。
- 如前述請求項中任一項之電刺激，其中該一個或多個電極之位置係基於因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域來選擇。
- 如請求項 71 之電刺激，其中該一個或多個電極之位置係藉由以下來決定： 刺激在該個體中的複數個接觸點以瞄準在因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域內的至少一塊肌肉； 測量與回應於該刺激的該肌肉相關的電活動；以及 基於該電活動將該複數個接觸點中的一個或多個接觸點識別為該等電極之位置。
- 如前述請求項中任一項之電刺激，其中該一個或多個電極中之至少一者係經皮放置。
- 如前述請求項中任一項之電刺激，其中該一個或多個電極中之至少一者被植入。
- 一種由神經刺激器控制的一個或多個電極在製造用於治療個體的 SMA 的藥物中之用途，其中由該神經刺激器控制的該一個或多個電極經組態以施加治療有效量之電刺激至神經支配因 SMA 而患有運動損傷的該個體之身體區域的感覺神經元。
- 如請求項 75 之用途，其中施加該電刺激增加神經支配因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域的脊髓運動神經元之激發率概率。
- 如請求項 75 或請求項 76 之用途，其中以運動閾值或低於運動閾值施加刺激使得該刺激不直接引起因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域的移動及/或肌肉活動。
- 如請求項 75 至 77 之用途，其中該電刺激包含具有約 10 μA 至約 100 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 2000 Hz 之頻率的電脈衝。
- 如請求項 75 至 78 之用途，其中該電刺激包含具有約 10 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之頻率的電脈衝。
- 如請求項 75 至 79 之用途，其中該電刺激包含具有約 100 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 500 μs 之間的寬度及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之頻率的電脈衝。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該電刺激包含藉由約 3 ms 至約 10 ms 之脈衝間間隔分開的一系列 2 至 5 個脈衝之刺激模式，且其中該系列係以約 10 Hz 至約 100 Hz 之頻率重複。
- 如請求項 81 之用途，其中該刺激模式為藉由約 5 ms 之脈衝間間隔分開的一系列 3 個脈衝，其中該系列係以約 30 至約 100 Hz 之頻率重複，且其中脈衝寬度為約 200 μs。
- 如請求項 78 至 82 中任一項之用途，其中該等脈衝為陰極優先雙相或單相電荷平衡脈衝。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中在至少 6 個月之週期期間施加該電刺激至少 2 小時/天。
- 如請求項 75 至 83 中任一項之用途，其中在至少 1 個月之週期期間施加該電刺激至少 1 小時/天。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該一個或多個電極係包含在植入該個體中的獨立可控電極之陣列內。
- 如請求項 86 之用途，其中電極陣列為多電極槳式陣列。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該一個或多個電極係硬膜外植入在該個體之脊髓處。
- 如請求項 75 至 88 中任一項之用途，其中該一個或多個電極係植入在神經支配該個體有該運動損傷的該身體區域的一個或多個感覺神經元之背支根處。
- 如請求項 75 至 88 中任一項之用途，其中該一個或多個電極係植入在與神經支配該個體有該運動損傷的該身體區域的該一個或多個感覺神經元之背根相鄰的該脊髓之背外側方位處。
- 如請求項 75 至 87 中任一項之用途，其中該一個或多個電極係植入在神經支配該個體有該運動損傷的該身體區域的該一個或多個感覺神經元之背根神經節處。
- 如請求項 75 至 86 中任一項之用途，其中該一個或多個電極係包含在圍繞周邊神經的袖中，該周邊神經含有神經支配因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域的該等感覺神經元。
- 如請求項 75 至 86 中任一項之用途，其中該一個或多個電極穿透含有神經支配因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域的該等感覺神經元的周邊神經或背根神經節。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該個體之該身體區域係選自下背部、臀部、腿部、踝部及足部中之至少一者；且該一個或多個電極係植入在該脊髓之該背外側方位處並橫跨 T11-S1 神經根中之一者或多者。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該個體之該身體區域係選自上臂部、肩部、臂部、手部及呼吸肌中之至少一者；且該一個或多個電極係植入在該脊髓之該背外側方位處並橫跨 C3-T2 神經根中之一者或多者。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該個體之該身體區域係選自胸部、胸壁、腹部、上背部及中背部中之至少一者；且該一個或多個電極係植入在該脊髓之該背外側方位處並橫跨 T3-T10 神經根中之一者或多者。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該神經刺激器為外部或植入的脈衝產生器。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該神經刺激器係植入在該個體中。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中患有 SMA 的該個體經選擇進行治療。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該運動損傷包含部分或完全麻痺、靈巧度損失、肌肉強度損失及/或不可控肌肉張力。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該一個或多個電極之位置係基於因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域來選擇。
- 如請求項 101 之用途，其中該一個或多個電極之位置係藉由以下來決定： 刺激在該個體中的複數個接觸點以瞄準在因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域內的至少一塊肌肉； 測量與回應於該刺激的該肌肉相關的電活動；以及 基於該電活動將該複數個接觸點中的一個或多個接觸點識別為該等電極之位置。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該一個或多個電極中之至少一者係經皮放置。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該一個或多個電極中之至少一者被植入。
- 一種由神經刺激器控制的一個或多個電極在製造用於治療個體的 SMA 的藥物中之用途，其中電刺激係使用由該神經刺激器控制的該一個或多個電極來施加至神經支配因 SMA 而患有運動損傷的該個體之身體區域的感覺神經元。
- 如請求項 105 之用途，其中施加該電刺激增加神經支配因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域的脊髓運動神經元之激發率概率。
- 如請求項 105 或請求項 106 之用途，其中以運動閾值或低於運動閾值施加刺激使得該刺激不直接引起因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域的移動及/或肌肉活動。
- 如請求項 105 至 107 之用途，其中該電刺激包含具有約 10 μA 至約 100 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 2000 Hz 之頻率的電脈衝。
- 如請求項 105 至 108 之用途，其中該電刺激包含具有約 10 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 2 ms 之間的寬度及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之頻率的電脈衝。
- 如請求項 105 至 109 之用途，其中該電刺激包含具有約 100 μA 至約 10 mA 之振幅、在約 40 μs 與約 500 μs 之間的寬度及約 10 Hz 至約 1000 Hz 之頻率的電脈衝。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該電刺激包含藉由約 3 ms 至約 10 ms 之脈衝間間隔分開的一系列 2 至 5 個脈衝之刺激模式，且其中該系列係以約 10 Hz 至約 100 Hz 之頻率重複。
- 如請求項 111 之用途，其中該刺激模式為藉由約 5 ms 之脈衝間間隔分開的一系列 3 個脈衝，其中該系列係以約 30 至約 100 Hz 之頻率重複，且其中脈衝寬度為約 200 μs。
- 如請求項 108 至 112 中任一項之用途，其中該等脈衝為陰極優先雙相或單相電荷平衡脈衝。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中在至少 6 個月之週期期間施加該電刺激至少 2 小時/天。
- 如請求項 105 至 113 中任一項之用途，其中在至少 1 個月之週期期間施加該電刺激至少 1 小時/天。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該一個或多個電極係包含在植入該個體中的獨立可控電極之陣列內。
- 如請求項 116 之用途，其中電極陣列為多電極槳式陣列。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該一個或多個電極係硬膜外植入在該個體之脊髓處。
- 如請求項 105 至 118 中任一項之用途，其中該一個或多個電極係植入在神經支配該個體有該運動損傷的該身體區域的一個或多個感覺神經元之背支根處。
- 如請求項 105 至 118 中任一項之用途，其中該一個或多個電極係植入在與神經支配該個體有該運動損傷的該身體區域的該一個或多個感覺神經元之背根相鄰的該脊髓之背外側方位處。
- 如請求項 105 至 117 中任一項之用途，其中該一個或多個電極係植入在神經支配該個體有該運動損傷的該身體區域的該一個或多個感覺神經元之背根神經節處。
- 如請求項 105 至 116 中任一項之用途，其中該一個或多個電極係包含在圍繞周邊神經的袖中，該周邊神經含有神經支配因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域的該等感覺神經元。
- 如請求項 105 至 116 中任一項之用途，其中該一個或多個電極穿透含有神經支配因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域的該等感覺神經元的周邊神經或背根神經節。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該個體之該身體區域係選自下背部、臀部、腿部、踝部及足部中之至少一者；且該一個或多個電極係植入在該脊髓之該背外側方位處並橫跨 T11-S1 神經根中之一者或多者。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該個體之該身體區域係選自上臂部、肩部、臂部、手部及呼吸肌中之至少一者；且該一個或多個電極係植入在該脊髓之該背外側方位處並橫跨 C3-T2 神經根中之一者或多者。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該個體之該身體區域係選自胸部、胸壁、腹部、上背部及中背部中之至少一者；且該一個或多個電極係植入在該脊髓之該背外側方位處並橫跨 T3-T10 神經根中之一者或多者。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該神經刺激器為外部或植入的脈衝產生器。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該神經刺激器係植入在該個體中。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中患有 SMA 的該個體經選擇進行治療。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該運動損傷包含部分或完全麻痺、靈巧度損失、肌肉強度損失及/或不可控肌肉張力。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該一個或多個電極之位置係基於因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域來選擇。
- 如請求項 131 之用途，其中該一個或多個電極之位置係藉由以下來決定： 刺激在該個體中的複數個接觸點以瞄準在因 SMA 而患有該運動損傷的該個體之該身體區域內的至少一塊肌肉； 測量與回應於該刺激的該肌肉相關的電活動；以及 基於該電活動將該複數個接觸點中的一個或多個接觸點識別為該等電極之位置。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該一個或多個電極中之至少一者係經皮放置。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該一個或多個電極中之至少一者被植入。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/352,599 | 2022-06-15 | ||
| US63/450,901 | 2023-03-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202412878A true TW202412878A (zh) | 2024-04-01 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210402186A1 (en) | High density epidural stimulation for facilitation of locomotion, posture, voluntary movement, and recovery of autonomic, sexual, vasomotor, and cognitive function after neurological injury | |
| Inanici et al. | Transcutaneous electrical spinal stimulation promotes long-term recovery of upper extremity function in chronic tetraplegia | |
| US10279177B2 (en) | System for selective spatiotemporal stimulation of the spinal cord | |
| US20180353755A1 (en) | Epidural stimulation for facilitation of locomotion, posture, voluntary movement, and recovery of autonomic, sexual, vasomotor, and cognitive function after neurological injury | |
| Minassian et al. | Targeting lumbar spinal neural circuitry by epidural stimulation to restore motor function after spinal cord injury | |
| Shah et al. | Unique spatiotemporal neuromodulation of the lumbosacral circuitry shapes locomotor success after spinal cord injury | |
| CA2958924C (en) | Regulation of autonomic control of bladder voiding after a complete spinal cord injury | |
| JP6062990B2 (ja) | チャージ強化神経電気刺激システム | |
| Bamford et al. | Intraspinal microstimulation for the recovery of function following spinal cord injury | |
| Minassian et al. | Transcutaneous lumbar posterior root stimulation for motor control studies and modification of motor activity after spinal cord injury | |
| CN110121375B (zh) | 用于运动功能恢复的感觉信息顺应性脊髓刺激系统 | |
| US10981004B2 (en) | System for selective spatiotemporal stimulation of the spinal cord | |
| Ganzer et al. | Therapy induces widespread reorganization of motor cortex after complete spinal transection that supports motor recovery | |
| Thompson et al. | Short-term effects of functional electrical stimulation on spinal excitatory and inhibitory reflexes in ankle extensor and flexor muscles | |
| TW202412878A (zh) | 脊髓性肌肉萎縮症之治療 | |
| WO2023245081A1 (en) | Treatment of spinal muscular atrophy | |
| RU2578860C1 (ru) | Способ лечения поражений спинного мозга | |
| Floyd et al. | Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) Can Alter Cortical Excitability of the Lower Extremity in Healthy Participants: A Review and Methodological Study. | |
| Seáñez et al. | Spinal Cord Stimulation to Enable Leg Motor Control and Walking in People with Spinal Cord Injury | |
| Prodanov | Morphometric analysis of the rat lower limb nerves-anatomical data for neural prosthesis design | |
| Schmidt | Optogenetically Mediated Neuromodulation Paired with Exercised Based Rehabilitation in Adult Transected Rats Enhances Voluntary Control of Trunk Muscle Segments below Injury Leading to Alterations in Spinal Circuitry | |
| Samejima | Neuromodulation through Spinal Cord Stimulation for Functional Restoration and Rehabilitation after Cervical Spinal Cord Injury | |
| Inanici | Transcutaneous spinal cord stimulation for restoration of upper extremity function after spinal cord injury | |
| Dube | Fatigue resistibility and stimulus strength using intraspinal microstimulation vs. intramuscular stimulation in a rat model: Case study | |
| Moore | Utilizing Neuromodulation of the Spinal Cord to Assess and Modulate Aberrant Spinal Physiology Below the Lesion Following Severe Upper Motor Neuron Injury |