TW202411230A - 用於治療補體介導之病症的醫藥化合物 - Google Patents

Abstract

本揭示案提供治療醫學病症諸如補體介導之病症，包括補體C1s介導之病症的化合物、組合物及方法。

Description

用於治療補體介導之病症的醫藥化合物

本文提供治療醫學病症，諸如補體介導之病症，包括補體C1介導之病症的醫藥化合物。

補體系統為先天免疫系統之一部分，它不適應個體生命過程中的變化，但由適應性免疫系統招募且使用。例如，它協助或補充抗體及吞噬細胞清除病原體之能力。此複雜的調節途徑可以對病原生物體做出快速反應，同時保護宿主細胞免受破壞。超過30種蛋白質及蛋白質片段構成補體系統。此等蛋白質經由調理(增強抗原之吞噬作用)、趨化性(吸引巨噬細胞及嗜中性球)、細胞裂解(使外來細胞之膜破裂)及凝集(病原體聚類且結合在一起)發揮作用。

補體系統具有三種途徑：經典途徑、替代途徑及凝集素途徑。經典途徑係由抗體同型IgG及IgM之抗體-抗原複合物觸發。抗體-抗原複合物與C1結合，此舉啟動C4及C2之裂解，產生C3轉化酶，然後將C3裂解成C3a及C3b。C3a與其C3a受體相互作用以招募白血球，而C3b與C3轉化酶結合形成C5轉化酶。C5轉化酶將C5裂解成C5a及C5b。與C3a類似，C5a與其C5a受體相互作用以招募白血球，但C5b與C6、C7、C8相互作用，且C8及此等蛋白質一起形成圓柱體膜攻擊複合物(MAC)，導致細胞膨脹及破裂。此等免疫反應可以藉由阻止C1結合抗體-抗原複合物來抑制。

考慮到由補體系統功能失常介導之一系列嚴重疾病，顯然存在提供醫藥學上可接受之化合物、方法、組合物及製造方法以抑制有需要之患者中的補體系統之醫學需求。

因此，本揭示案提供治療由補體系統功能失常引起或由補體系統功能失常放大的病症之化合物及其用途與組合物。本揭示案亦提供抑制C1s (補體C1酯酶)，因此可以治療由C1s介導之病症的化合物、用途、組合物、組合及製程。

本揭示案提供用於治療由補體級聯(包括功能失常之級聯)介導之病症、不利地影響細胞參與正常補體活性(包括例如經典補體途徑)或對其作出反應之能力的細胞病症或異常，或對醫學治療(諸如手術或其他醫療程序或藥物或生物製藥投與、輸血或其他同種異體組織或液體投與)不期望之補體介導之反應的化合物、組合物及方法。在一些實施例中，活性化合物可以藉由抑制補體C1s充當補體經典途徑之抑制劑。

不希望受理論束縛，本揭示案係部分基於意外的發現，即本揭示案之化合物表現出優於其他C1s抑制劑(例如，WO 2020/198062及WO2022/066774中所描述之化合物)的有利性質，諸如改善之C1s抑制活性、改善之經典途徑溶血抑制活性、改善之Caco-2滲透性、改善之口服生物可用度、改善之C1s選擇性(例如，相對於其他蛋白酶，諸如MASP-2)及/或改善之代謝穩定性。本揭示案亦部分基於以下意外發現：例如，與WO 2019/231935中所描述之化合物相比，本揭示案之化合物相對於其他蛋白酶(例如，MASP-2)表現出對C1s的改善之選擇性。

在一個態樣中，本揭示案提供一種式(I)之化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中所有變數均如本文所定義。

在另一態樣中，本揭示案提供一種醫藥組合物，其包括本文所揭示之化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)及(VII)以及表1之化合物中的任一者)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。

在另一態樣中，本揭示案提供一種治療補體C1酯酶(C1s)介導之病症的方法。該方法包括向有需要之個體投與治療有效量的本文所揭示之化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)及(VII)以及表1之化合物中的任一者)或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本揭示案提供一種本文所揭示之化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)及(VII)以及表1之化合物中的任一者)或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療C1s介導之病症。

在另一態樣中，本揭示案提供一種本文所揭示之化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)及(VII)以及表1之化合物中的任一者)或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療C1s介導之病症的藥劑的用途。 定義

使用標準命名法描述化合物。除非另有定義，本文中使用之所有技術及科學術語具有與本揭示案所屬領域之技術人員通常理解的相同含義。

術語「一」和「一個」並不表示數量限制，而表示至少一個所提及項目的存在。術語「或」意謂「及/或」。除非本文另有說明，數值範圍之列舉僅旨在用作個別提及落入該範圍內之各單獨值的速記方法，且將各單獨值併入說明書中，如同其在本文中個別列舉一樣。所有範圍之端點都包括在該範圍內且可獨立組合。除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本文描述之所有方法可以以合適的順序執行。實例或示例性語言(例如，「諸如」)之使用僅旨在作為說明，且不構成對本發明之範圍的限制。

如本文所用之術語「烷氧基」係指-OR基團，其中R為如本文所定義之烷基。

如本文所用之術語「烷基」係指當未經取代時僅含有C及H的支鏈或直鏈單價飽和脂族基團。烷基之單價不包括烷基上之視情況可選之取代基。例如，若烷基附接至化合物，則烷基之單價係指其附接至化合物且不包括烷基上可能存在之任何另外的取代基。在一些實施例中，烷基可含有例如1-8、1-6、1-4或1-2個碳原子(例如C ₁-C ₈、C ₁-C ₆、C ₁-C ₄或C ₁-C ₂)。實例包括但不限於甲基、乙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、2-甲基丙基及2,2-二甲基丙基。

如本文所用之術語「伸烷基」係指藉由自烷基之碳原子移除氫原子而獲得的二價基團。伸烷基之二價不包括伸烷基上的視情況可選之取代基。伸烷基之實例包括但不限於亞甲基、伸乙基及正伸丙基。

如本文所用之術語「胺基」係指式-NH ₂之單價基團。如本文所用之「視情況經取代之胺基」係指其中一個或兩個氫原子獨立地經如本文所定義之取代基置換的胺基。

如本文所用之術語「芳基」係指環中僅含有碳原子之任何單環或稠環雙環或多環系統，其在整個環系統中之電子分佈方面具有芳香性特徵，例如、苯基、萘基或菲基。芳基可具有例如6-16、6-14或6-10個碳環原子(例如C ₆-C ₁₆、C ₆-C ₁₄、C ₆-C ₁₀、C ₆、C ₁₀、C ₁₄或C ₁₆)。

如本文所用之術語「伸芳基」係指藉由自芳基碳原子中移除氫原子而獲得的二價基團。伸芳基之二價不包括伸芳基上的視情況可選之取代基。伸苯基為伸芳基之非限制性實例。

如本文所用之術語「芳氧基」係指-OR基團，其中R為如本文所定義之芳基。

如本文所用之術語「碳環基」係指當未經取代時僅含有C及H之單價、飽和(即，環烷基)或不飽和、非芳族基團(例如，環烯基，其含有至少一個碳-碳雙鍵且不含碳-碳三鍵)，其可以為單環、雙環或多環(例如，三環)。碳環基可具有例如3-14個碳(例如C ₃-C ₄、C ₃-C ₅、C ₃-C ₆、C ₃-C ₇、C ₃-C ₈或C ₃-C ₁₄碳環基)。碳環基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環己烯基、環庚烯基及茀基。術語「碳環基」亦包括具有橋聯多環結構之環狀基團，其中一或多個碳橋聯單環之兩個不相鄰成員，例如雙環[2.2.1]庚基。

如本文所用之術語「鹵基」係指氟(氟基；F)、氯(氯基；Cl)、溴(溴基；Br)或碘(碘基；I)基團。

如本文所用之術語「雜芳基」係指單環、雙環或多環芳香環單環、雙環或多環基團，其含有1、2、3或4個選自N、O、S、B及P之雜原子(例如，1-4、1-3、或1或2個選自N、O及S之雜原子)作為環原子，其餘環原子為碳。在一些實施例中，雜芳基為含有至少一個5、6或7員芳香環之雙環或三環系統，該芳香環含有1、2、3或4個選自N、O、S、B或P之雜原子(例如，1-4、1-3、或1或2個選自N、O及S之雜原子)作為環原子，其餘環原子為碳。在一些實施例中，雜芳基為具有5或6個環原子之單環芳香環(即，5員或6員雜芳基)。在一些實施例中，為具有8至10個環原子之雙環芳香環系統(即，8員至10員雙環雜芳基)。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、辛啉基、吲唑基、吲嗪基、呔嗪基、嗒嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、四氫呋喃基及呋喃并吡啶基。

如本文所用之術語「雜芳氧基」係指式-OR之單價基團，其中R為如本文所定義之雜芳基。

如本文所用之術語「雜環基」係指飽和或不飽和，非芳族、單環、雙環或多環基團，其含有1、2、3或4個選自N、O、S、B或P之雜原子(例如，1-4、1-3、或1或2個選自N、O及S之雜原子)作為環原子，其餘環原子為碳。術語「雜環基」包括例如單環3員至12員環、雙環5員至16員環系統、多環(例如三環)　10員至18員環系統，當為雙環或多環時，其可以包括橋聯環系統。在一些實施例中，雜環基含有3-16個環原子(即，3員至16員雜環基)，例如3-12個環原子(即，3員至12員雜環基)或4-10個環原子(即，4員至10員雜環基)。飽和雜環基之實例包括含有1至4個氮原子的飽和4員至7員單環基團(例如吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、氮雜環丁烷基、哌嗪基及吡唑啶基)；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子的飽和4員至6員單環基團(例如嗎啉基)；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子的飽和3員至6員單環基團(例如四氫噻唑基)。不飽和非芳族雜環基之實例包括但不限於二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。雜環基之其他實例包括但不限於吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、四氫噻唑基、二氫噻吩基、2,3-二氫-苯并[1,4]二噁烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、異色原烷基、色原烷基、1,2-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫-異喹啉基、1,2,3,4-四氫-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-3-氮雜-茀基、5,6,7-三氫-l,2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[1,4]二噁烷基、2,3-二氫-1H-1λ-苯并[d]異噻唑-6-基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。「雙環雜環基」包括其中含有1、2、3或4個雜原子作為環原子之飽和或不飽和非芳族環與芳基(例如苯基)或環烷基稠合的基團。「雙環雜環基」亦包括其中如本文所定義之雜芳基稠合至含有0、1、2、3或4個雜原子作為環原子之飽和或不飽和非芳族環的基團。

如本文所用之術語「雜環基氧基」係指式-OR之單價基團，其中R為如本文所定義之雜環基。

如本文所用，術語「側氧基」係指＝O基團。

如本文所用之術語「經取代」意謂指定原子或基團上之任何一或多個氫經如本文所定義或選自指定部分組之部分置換，條件為不超過指定原子的正常價且所得化合物為穩定的。例如，當取代基為側氧基(即=O)時，則置換原子上的兩個氫。例如，經側氧基取代之吡啶基為吡啶酮。僅當取代基及/或變量之組合產生穩定之化合物或有用之合成中間物時，才為允許的。如本文所用之片語「視情況經取代之X」旨在等同於「X，其中X視情況經取代」(例如，「烷基，其中該烷基視情況經取代」)。並不旨在意謂特徵「X」(例如，烷基) 本身為視情況可選的。如本文所用之術語「視情況經取代之」係指具有0、1或更多個取代基(例如0-10個取代基、0-5個取代基或0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個取代基)。

烷基、伸烷基、烷氧基、胺基、碳環基、芳基、伸芳基、芳氧基、雜芳基及雜環基可以經以下基團取代：碳環基(例如環烷基)；芳基；雜芳基；雜環基；鹵基；OR，其中R為H、烷基、碳環基(例如環烷基)、芳基、雜芳基或雜環基；SR，其中R為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；CN；NO ₂；N ₃；NRR ^’；其中R及R'中之每一者獨立地為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；SO ₂R，其中R為H、烷基或芳基；SO ₂NRR'，其中R及R'中之每一者獨立地為H、烷基或芳基；SOR，其中R為H、烷基或芳基；或P(O)(OR) ₂，其中各R獨立地為H或烷基。胺基、芳基、碳環基、雜芳基及雜環基亦可經烷基取代。烷基、伸烷基、碳環基及雜環基亦可經側氧基或＝NR取代，其中R為H或烷基。烷基及伸烷基亦可經螺環碳環(例如螺環環烷基)或螺環雜環基取代。在一些實施例中，取代基進一步經一或多個如本文所述之取代基取代。例如，C ₁烷基，即甲基，可以經側氧基取代以形成甲醯基且進一步經-OH或-NR ₂取代以形成羧基或醯胺基。

如本文所用之術語「補體介導之病症」係指其中補體的量或活性足以在個體中引起病症之病症。

如本文所用，具有「補體C1酯酶(C1s)抑制活性」之化合物係指表現出小於100 nM之IC ₅₀的化合物，如用本文實例3中所述之人類補體C1s酶分析測定的。

如本文所用之術語「醫藥組合物」係指與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑一起調配的一或多種活性化合物。在一些實施例中，本揭示案之化合物(例如，以適於在治療方案中投與之單位劑量量存在，當投與相關群體時，該治療方案顯示出實現預定治療效果之統計學上顯著的概率。在某些實施例中，醫藥組合物可以專門調配用於以固體或液體形式投與，包括適合於以下的彼等：口服投與，例如灌服劑(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑或膠囊；及腸胃外投與，例如藉由皮下、肌肉內或靜脈內註射。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」代表在合理之醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸使用而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應及其類似特性且與合理之收益/風險比相稱的所述化合物之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中眾所周知的。例如，醫藥學上可接受之鹽描述於：Berge等人, J. Pharmaceutical Sciences66:1-19, 1977及 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (P.H. Stahl及C.G. Wermuth編)，Wiley-VCH，2008。此等鹽可以為涉及無機酸或有機酸之酸加成鹽。該等鹽可以在本文所述之化合物的最終分離及純化過程中 原位製備，或者藉由使遊離鹼基團與合適之酸反應而單獨製備。

如本文所用之術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指生物相容性且適合投與於個體之任何非活性成分(例如，能夠懸浮或溶解活性化合物之媒劑)。典型的賦形劑包括例如：抗黏劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣劑、壓縮助劑、崩解劑、染料、潤膚劑、乳化劑、稀釋劑、成膜劑或包衣劑、調味劑、芳香劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮劑或分散劑、甜味劑或水合水。一般熟習此項技術者熟悉可用作賦形劑之多種試劑及材料。

如本文所用之術語「個體」可以為人類、非人類靈長類動物或其他非人類哺乳動物，諸如但不限於狗、貓、馬、牛、豬、山羊、猴、大鼠、小鼠及綿羊。在較佳實施例中，個體為人類。

如本文所使用且如此項技術中所熟知的，「治療」病狀或「治療」各種疾病及病症為用於獲得有益或期望之結果(諸如臨床結果)的方法。有益或期望之結果可以包括但不限於一或多種症狀或病狀之減輕；疾病、病症或病狀之程度減輕；疾病、病症或病狀之狀態穩定(即不惡化)；延遲或減緩疾病、病症或病狀之進展；疾病、病症或病狀之改善或緩和；及緩解(無論為部分緩解抑或全部緩解)，無論為可偵測到的抑或為不可偵測到的。「緩和」疾病、病症或病狀意謂與沒有治療的情況下之程度或時程相比，疾病、病症或病狀之程度及/或不期望的臨床表現減輕及/或進展之時程減慢或延長。

本揭示案活性化合物醫藥組合物之「治療有效量」或「有效量」係指當投與個體時有效提供治療益處的量，諸如症狀之改善或疾病本身之減少或減輕。在一個實施例中，治療有效量為足以防止患者血液、血清或組織中溶血之可偵測水準顯著增加或將使該可偵測水準顯著降低的量。

活性化合物

本揭示案提供了可用於治療由補體級聯介導之病症(例如由C1s介導之病症)的化合物及鹽。在一些實施例中，本揭示案之化合物由式(I’)描述： (I’)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹及R ^1’中之每一者獨立地為H或視情況經取代之C ₁-C ₆烷基； X為CR ³或N； X ^’為CR ⁴或N； R ²為H、C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基、視情況經取代之C ₃-C ₈碳環基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、視情況經取代之4員至10員雜環基、視情況經取代之(4員至10員雜環基)氧基或視情況經取代之(5員至9員雜芳基)氧基； R ³及R ⁴中之每一者獨立地為H、鹵基或視情況經取代之C ₁-C ₆烷基； L ¹為鍵；NH；NHC(O)；NHC(O)O；NHC(O)NH或NHS(O) ₂； L ²為鍵或視情況經取代之C ₁-C ₆伸烷基； L ³為鍵、NH、NHC(O)、C(O)、O、S(O) ₂CH ₂；B為鹵基、視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基；視情況經取代之C ₃-C ₁₄碳環基；視情況經取代之5員至14員雜環基；或視情況經取代之5員至10員雜芳基；且 Y為 、 、 、 或 ， 其中 Y ¹為O、S、NR ^d，其中各R ^d獨立地為不存在、H或C ₁-C ₆烷基； Y ^1’為O、S、NR ^d或C(R ^d) ₂； Y ²及Y ³中之每一者獨立地為NR ^e或C(R ^e) ₂，其中各R ^e獨立地為不存在；H；視情況 經取代之C ₁-C ₆烷基；鹵基；或N(R ^g) ₂，其中各R ^g獨立地為H或C ₁-C ₆烷基；或兩個R ^e組合形成 側氧基； Y ⁴、Y ^4’、Y ¹⁰及Y ¹³中之每一者獨立地為CR ^e或N； Y ⁵、Y ⁶及Y ⁷中之每一者獨立地為O、S、NR ^f或C(R ^f) ₂，其中各R ^f獨立地為不存在；H；視情況經取代之C ₁-C ₆烷基；鹵基；或N(R ^g) ₂；或兩個R ^f組合形成側氧基； Y ⁸及Y ⁹中之每一者獨立地為C(R ^f) ₂或NR ^f； Y ¹¹及Y ¹²中之每一者獨立地為NR ^e、C(R ^e) ₂、S或O； 各 獨立地為單鍵或雙鍵； R、R’、R”及R'''中之每一者獨立地為不存在、H、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、鹵基或 N(R ^g) ₂；或 兩個R組合形成側氧基；或 兩個R’組合形成側氧基；且 q為0或1。

在一些實施例中，本揭示案之化合物為式(I)之化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中所有變數如式(I’)所定義，前提為以下至少一項為真： (i) -L ¹-L ²-L ³-不組合形成 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (ii) R ²不為C ₁-C ₆烷基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (iii) B不為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (iv) R ¹及R ^1’中之至少一者不為H； (v) X為N； (vi) X ^’為CR ⁴，且 (vii) Y不為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。

在一些實施例中，R ¹為H。在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，R ¹為甲基。在一些實施例中，R ¹為CH ₂OH。

在一些實施例中，R ^1’為H。在一些實施例中，R ^1’為視情況經取代之C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，R ¹為甲基。在一些實施例中，R ¹為CH ₂OH。

在一些實施例中，X為CR ³。在一些實施例中，X為CH。在一些實施例中，X為CCH ₃。在一些實施例中，X為N。

在一些實施例中，X ^’為CR ⁴。在一些實施例中，X’為CH。在一些實施例中，X'為CCH ₃。在一些實施例中，X’為N。

在一些實施例中，R ²為視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、視情況經取代之4員至10員雜環基，或視情況經取代之(4員至10員雜環基)氧基，或視情況經取代之(5員至9員雜芳基)氧基。

在一些實施例中，R ²為視情況經取代之苯基，例如視情況經一或多個獨立地選自鹵基之取代基取代的苯基；視情況經取代之C ₁-C ₆烷基；視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基；視情況經取代之(4員至10員雜環基)氧基；P(O)(OH)CH ₃；P(O)(OR”’) ₂，其中各R”’獨立地為H或C ₁-C ₆烷基；S(O) ₂CH ₃；視情況經取代之4員至10員雜環基；SF ₅；S(O)(NCN)CH ₃、S(O)(NH)CH ₃；及視情況經取代之胺基。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。

在一些實施例中，R ²為視情況經取代之(4員至10員雜環基)氧基。在一些實施例中，R ²為 。

在一些實施例中，R ²為視情況經取代之4員至10員雜環基。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。

在一些實施例中，R ²為視情況經取代之5員至10員雜芳基。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。

在一些實施例中，R ²為視情況經取代之C ₃-C ₈碳環基。在一些實施例中，R ²為視情況經取代之C ₃-C ₈環烷基。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為 。在一些實施例中，R ²為視情況經取代之C ₃-C ₈環烯基。在一些實施例中，R ²為

在一些實施例中，R ²為H。在一些實施例中，R ²為C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，R ²為CH ₃。在一些實施例中，R ²為CH(CH ₃) ₂。

在一些實施例中，L ¹為鍵。在一些實施例中，L ¹為NH。在一些實施例中，L ¹為NHS(O) ₂。在一些實施例中，L ¹為NHC(O)。在一些實施例中，L ¹為NHC(O)O。在一些實施例中，L ¹為NHC(O)NH。

在一些實施例中，L ²為鍵。在一些實施例中，L ²為視情況經取代之C ₁-C ₆伸烷基。在一些實施例中，L ²為C ₁-C ₆伸烷基。在一些實施例中，L ²為–CH ₂–。在一些實施例中，L ²為–(CH ₂) ₂–。在一些實施例中，L ²為–(CH ₂) ₃–。在一些實施例中，L ²為–(CH ₂) ₄–。在一些實施例中，L ²為–(CH ₂) ₅–。在一些實施例中，L ²為 。在一些實施例中，L ²為 。在一些實施例中，L ²為 。在一些實施例中，L ²為 。在一些實施例中，L ²為 。

在一些實施例中，L ³為鍵。在一些實施例中，L ³為NH。在一些實施例中，L ³為NHC(O)。在一些實施例中，L ³為C(O)。在一些實施例中，L ³為O。在一些實施例中，L ³為SO ₂CH ₂。

在一些實施例中，B為鹵基，例如Br。

在一些實施例中，B為視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基或視情況經取代之5員至10員雜芳基。

在一些實施例中，化合物為式(II)之化合物： (II)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ¹為CR ⁹或N；R ⁵、R ⁶及R ⁹中之每一者係獨立地選自H、鹵基、CN、SF ₅、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、S(O)(NH)CH ₃、S(O) ₂CH ₃及S(O)(NCN)CH ₃；R ⁷及R ⁸中之每一者獨立地為H、鹵基、CN、SF ₅、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、視情況經取代之胺基、S(O)(NH)CH ₃、S(O) ₂CH ₃、S(O)(NCN)CH ₃、視情況經取代之C ₃-C ₈環烷基、視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳氧基、視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、視情況經取代之(5員至10員雜芳基)氧基或視情況經取代之(4員至10員雜環基)氧基，前提為R ⁷及R ⁸中之至多一者為視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳氧基、視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、視情況經取代之(5員至10員雜芳基)氧基或視情況經取代之(4員至10員雜環基)氧基；或R ⁷及R ⁸與各自附接的原子一起形成視情況經取代之5員至6員雜環基、視情況經取代之5員至10員雜芳基或視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基；或R ⁵及A組合形成視情況經取代之C ₁-C ₂伸烷基；R ⁶及R ⁹組合形成(C ₂-C ₆伸烷基)(C ₆-C ₁₄伸芳基)(C ₂-C ₆伸烷基)，且R ₅、R ₇及R ₈中之每一者為H；且所有其他變數如式(I)所定義。

在一些實施例中，化合物為式(IIA)之化合物： (IIA)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中所有變數如式(II)所定義。

在一些實施例中，X ¹為CR ⁹。在一些實施例中，X ¹為CH。

在一些實施例中，R ⁸為H。

在一些實施例中，R ⁷為視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基。在一些實施例中，R ⁷為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。

在一些實施例中，R ⁷為視情況經取代之5員至10員雜芳基。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。

在一些實施例中，R ⁷為視情況經取代之(5員至10員雜芳基)氧基。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。

在一些實施例中，R ⁷為視情況經取代之(4員至10員雜環基)氧基。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。

在一些實施例中，R ⁷為視情況經取代之C ₃-C ₈環烷基。在一些實施例中，R ⁷為 。

在一些實施例中，R ⁷為視情況經取代之4員至10員雜環基。在一些實施例中，R ⁷為 。在一些實施例中，R ⁷為 。

在一些實施例中，R ⁸為視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基，例如視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R ⁸為 。在一些實施例中，R ⁸為 。

在一些實施例中，R ⁸為視情況經取代之5員至10員雜芳基。在一些實施例中，R ⁸為 。在一些實施例中，R ⁸為 。在一些實施例中，R ⁸為 。

在一些實施例中，R ⁷為H。

在一些實施例中，R ⁵為H。在一些實施例中，R ⁵為視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基。在一些實施例中，R ⁵為OCH ₃。在一些實施例中，R ⁵為鹵基。在一些實施例中，R ⁵為F。

在一些實施例中，R ⁶為H。在一些實施例中，R ⁶為視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基。在一些實施例中，R ⁶為OCH ₃。在一些實施例中，R ⁶為鹵基。在一些實施例中，R ⁶為F。

在一些實施例中，R ⁶及R ⁹組合形成(C ₂-C ₆伸烷基)(C ₆-C ₁₄伸芳基)(C ₂-C ₆伸烷基)，且R ₅、R ₇及R ₈中之每一者為H。在一些實施例中，B為 。

在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。

在一些實施例中，化合物為式(III)之化合物： (III)， 其中X ²為O；C(R ^h) ₂，其中各R ^h獨立地為氫、鹵基或視情況經取代之C ₁-C ₆烷基，或兩個R ^h組合形成側氧基；S(O) ₂或NR ^h；m係選自0、1、2、3、4及5；n係選自0、1、2、3及4；且R ¹⁰及R ¹¹中之每一者獨立地為鹵基、CN、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基或視情況經取代之C ₃-C ₈環烷基，且所有其他變數如式(I)所定義。

在一些實施例中，化合物為式(IIIA)之化合物： (IIIA)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中所有變數如式(III)所定義。

在一些實施例中，化合物為式(IV)之化合物： (IV)， 其中X ²為O；C(R ^h) ₂，其中各R ^h獨立地為氫、鹵基或視情況經取代之C ₁-C ₆烷基，或兩個R ^h組合形成側氧基；S(O) ₂或NR ^h；m係選自0、1、2、3、4及5；n係選自0、1、2、3及4；且R ¹⁰及R ¹¹中之每一者獨立地為鹵基、CN、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基或視情況經取代之C ₃-C ₈環烷基，且所有其他變數如式(I)所定義。

在一些實施例中，化合物為式(IVA)之化合物： (IVA)， 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，X ²為O。在一些實施例中，X ²為C(R ^a) ₂。在一些實施例中，X ²為C(O)。在一些實施例中，X ²為CF ₂。在一些實施例中，X ²為S(O) ₂。

在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。

在一些實施例中，B為視情況經取代之5員至10員雜芳基。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。

在一些實施例中，B為視情況經取代之C ₃-C ₁₄碳環基或視情況經取代之5員至14員雜環基。

在一些實施例中，化合物為式(V)之化合物： (V)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ³及X ⁴中之每一者獨立地為鍵；O；S；C(R ⁱ) ₂，其中各R ⁱ獨立地為H、OH、鹵基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基或視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基，或兩個R ⁱ組合形成側氧基；NR ^j，其中R ^j為H或C ₁-C ₆烷基；或SO ₂；X ⁵為CH、CR ¹³或N；X ⁶為CH、CR ¹²或N；o係選自0、1、2及3；p係選自0、1及2；R ¹²及R ¹³中之每一者獨立地為鹵基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基或視情況經取代之C ₃-C ₈環烷基；且所有其他變數如式(I)所定義。

在一些實施例中，化合物為式(VA)之化合物： (VA)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中所有變數如式(V)所定義。

在一些實施例中，化合物為式(VB)之化合物： (VB)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中所有變數如式(V)所定義。

在一些實施例中，化合物為式(VC)之化合物： (VC)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中所有變數如式(V)所定義。

在一些實施例中，化合物為式(VI)之化合物： (VI)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ³及X ⁴中之每一者獨立地為鍵；O；S；C(R ⁱ) ₂，其中各R ⁱ獨立地為H、OH、鹵基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基或視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基，或兩個R ⁱ組合形成側氧基；NR ^j，其中R ^j為H或C ₁-C ₆烷基；或SO ₂；X ⁵為CH、CR ¹³或N；X ⁶為CH、CR ¹²或N；o係選自0、1、2及3；p係選自0、1及2；R ¹²及R ¹³中之每一者獨立地為鹵基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基或視情況經取代之C ₃-C ₈環烷基；且所有其他變數如式(I)所定義。

在一些實施例中，化合物為式(VIA)之化合物： (VIA)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中所有變數如式(V)所定義。

在一些實施例中，化合物為式(VIB)之化合物： (VIB)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中所有變數如式(VI)所定義。

在一些實施例中，化合物為式(VIC)之化合物： (VIC)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中所有變數如式(VI)所定義。

在一些實施例中，X ³為鍵。在一些實施例中，X ³為O。在一些實施例中，X ³為C(R ⁱ) ₂。在一些實施例中，X ³為CF ₂。在一些實施例中，X ³為S。

在一些實施例中，X ⁴為鍵。在一些實施例中，X ⁴為O。在一些實施例中，X ⁴為C(R ⁱ) ₂。在一些實施例中，X ³為CF ₂。在一些實施例中，X ⁴為S。

在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。

在一些實施例中，B為視情況經取代之C ₃-C ₁₄碳環基。在一些實施例中，B為視情況經取代之C ₃-C ₈環烷基。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。

在一些實施例中，B為視情況經取代之5員至14員雜環基。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。在一些實施例中，B為 。

在一些實施例中，Y為 ，例如 。在一些實施例中，Y ²為N。在一些實施例中，Y ²為CR ^e。在一些實施例中，Y ²為CH。在一些實施例中，Y ³為N。在一些實施例中，Y ³為CR ^e。在一些實施例中，Y ³為CH。在一些實施例中，Y ¹為NR ^d。在一些實施例中，Y ¹為NH。在一些實施例中，Y ¹為S。

在一些實施例中，化合物為式(VII)之化合物： (VII) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，Y為 。在一些實施例中，Y ¹為S。在一些實施例中，Y ²為NR _e。在一些實施例中，Y ²為NH。在一些實施例中，Y ²為C(R ^e) ₂。在一些實施例中，Y ²為CH ₂。在一些實施例中，Y ³為NR ^e。在一些實施例中，Y ³為NH。在一些實施例中，Y ³為C(R ^e) ₂。在一些實施例中，Y ³為CH ₂。

在一些實施例中，R為H。在一些實施例中，R’為H。

在一些實施例中，Y為 。在一些實施例中，Y為 。在一些實施例中，Y為 。在一些實施例中，Y為 。在一些實施例中，Y為 。在一些實施例中，Y為 。

在另一態樣中，本揭示案提供一種表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。

在本文所提供之任何態樣的一些實施例中，本揭示案之化合物具有補體C1酯酶(C1s)抑制活性。

在一些實施例中，本揭示案之化合物為式(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)之化合物。

在一些實施例中，本揭示案之化合物為表1之化合物。 醫藥組合物

本揭示案之醫藥組合物含有本文所揭示之化合物中的一或多者(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)及(VII)以及表1之化合物中的一或多者)作為治療化合物。除了治療有效量之化合物外，醫藥組合物亦含有醫藥學上可接受之賦形劑，其可以藉由熟習此項技術者已知的方法調配。在一些實施例中，用於治療癌症之醫藥組合物含有本文所揭示之化合物的一或多者(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)及(VII)以及表1之化合物中的一或多者)可以與或不與針對特定病狀之其他治療劑一起調配及/或投與。本文描述了此類治療劑(第二治療劑)之實例。

本文所揭示之化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)及(VII)以及表1之化合物)可以以遊離鹼之形式或以鹽之形式使用。所有形式都在本揭示案之範圍內。

醫藥組合物(或組合物之化合物)的示例性投與途徑包括口服、舌下、口頰、經皮、皮內、肌內、腸胃外、靜脈內、動脈內、顱內、皮下、眶內、心室內、脊椎內、腹膜內、鼻內、吸入及局部投藥。在一些實施例中，本揭示案之化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)經調配用於口服投與。 用於口服投與之調配物

本揭示案之醫藥組合物包括調配用於口服投與的彼等(「口服劑型」)。口服劑型可以為例如錠劑、膠囊、液體溶液或懸浮液、粉末，或液體或固體晶體之形式，其含有活性成分與無毒醫藥學上可接受之賦形劑的混合物。此等賦形劑可以為例如惰性稀釋劑或填充劑；造粒劑及崩解劑；黏合劑；及潤滑劑、助流劑及抗黏劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、二氧化矽、氫化植物油或滑石粉)。其他醫藥學上可接受之賦形劑可以為著色劑、調味劑、增塑劑、濕潤劑、緩沖劑及其類似物。

用於口服投與之醫藥組合物亦可以呈現為咀嚼錠，硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，或呈現為軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質混合 散劑、顆粒劑及丸劑可以使用上述在錠劑及膠囊下提及的成分以習知方式使用例如混合器、流化床裝置或噴霧乾燥設備來製備。

本揭示案之化合物及組合物可摻入其中用於口服投與的液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水或油懸浮液，及用食用油調味之乳液，以及酏劑與類似的藥物媒劑。 用於腸胃外投與之調配物

本揭示案之醫藥組合物可以以如本文所述之醫藥學上可接受之腸胃外(例如，靜脈內、肌內、皮下或其類似方式)調配物投與。醫藥組合物亦可以以含有習知、無毒的醫藥學上可接受之載體及佐劑的劑型或調配物腸胃外投與。具體而言，適合腸胃外投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等滲的溶質；以及可包括懸浮劑及增稠劑的水性及非水性無菌懸浮液。例如，為了製備此種組合物，可以將本揭示案之化合物溶解或懸浮於腸胃外可接受之液體媒劑中。可以使用之可接受的媒劑及溶劑為水；藉由加入適量鹽酸、氫氧化鈉或合適的緩沖劑調節至合適之pH的水；1,3-丁二醇；林格氏溶液(Ringer’s solution)；及等滲氯化鈉溶液。水性調配物亦可含有一或多種防腐劑。關於腸胃外調配物之附加資訊可以在例如美國藥典-官定處方集(USP-NF)中找到，其全部內容藉由引用併入本文。

腸胃外調配物可以為由USP-NF鑑定出之適合腸胃外投與之五種一般類型製劑中的任何一種： (1) 「藥物注射劑」：液體製劑，其為原料藥(例如本揭示案之化合物)或其溶液； (2) 「注射用藥物」：作為乾燥固體之原料藥(例如，本揭示案之化合物)，其將與適當的無菌媒劑組合用於作為藥物注射劑腸胃外投與； (3) 「藥物注射乳液」：原料藥(例如，本揭示案之化合物)之液體製劑，其溶解或分散於合適的乳液介質中； (4) 「藥物可注射懸浮液」：懸浮於合適的液體介質中之原料藥(例如，本揭示案之化合物)之液體製劑；及 (5) 「可注射懸浮液用藥物」：作為乾燥固體之原料藥(例如，本揭示案之化合物)，其將與適當的無菌媒劑組合用於作為藥物可注射懸浮液腸胃外投與。

用於腸胃外投與之示例性調配物包括在與界面活性劑例如羥丙基纖維素適當混合之水中製備之化合物的溶液。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其含有或不含有醇之混合物中以及在油中製備。在普通儲存及使用條件下，此等製劑可能含有防腐劑以防止微生物生長。用於選擇且製備適合的調配物之習知程序及成分描述於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第23版，Adejare編，Academic Press (2020)及2021年出版之The United States Pharmacopeia and National Formulary ( USP-NF2021年第1-3期)中。

用於腸胃外投與之調配物可以例如含有無菌水、鹽水、聚烷二醇(例如聚乙二醇)、植物來源的油或氫化萘。生物相容性、可生物降解之乳酸交酯聚合物、乳酸交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用於控制化合物的釋放。化合物之其他潛在有用之腸胃外遞送系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入輸注系統及脂質體。用於吸入之調配物可以含有例如乳糖，或者可以為含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽及去氧膽酸鹽之水溶液，或者可以為用於以滴鼻劑形式或作為凝膠投與之油性溶液。

本文所述之化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)及(VII)以及表1之化合物)及/或包括本文所述化合物之組合物的劑量可能取決於許多因素，諸如化合物之藥效學特性；投藥模式；接收者的年齡、健康狀況及體重；症狀之性質及程度；治療頻率以及同時治療之類型(如果有)；以及化合物在待治療個體中之清除率。熟習此項技術者可以根據上述因素確定合適的劑量。一般而言，當將本文所述之化合物以介於例如0.05 mg至3000 mg (以固體形式量測)之間的每日劑量投與人類時，可獲得滿意之結果。例如，劑量範圍可以為10-1000 mg (例如50-800 mg)。

或者，可以使用患者之體重來計算劑量。例如，投與患者之化合物或其醫藥組合物的劑量可以為0.1-100 mg/kg。含有本文揭示之化合物((例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)的劑型可以例如每天一次(QD)、每天兩次(BID)、每天三次(TID)、每天四次(QID)、每隔一天一次(Q2D)、每三天一次(Q3D)或根據需要之任何給藥時間表來投與。 活性化合物用於治療選定病症之用途

在一個態樣中，有效量的本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)及(VII)以及表1之化合物中的任一者，或其醫藥學上可接受之鹽)用於治療為炎症或免疫病狀之醫學病症，補體級聯(包括功能失常級聯)介導之病症，包括補體相關病症或補體旁路途徑(alternative complement pathway)相關病症，不利地影響細胞參與正常補體活性或對正常補體活性作出反應之能力的細胞病症或異常，或對醫學治療(諸如手術或其他醫療程序或藥物或生物製藥投與、輸血或其他同種異體組織或液體投與)不期望之補體介導之反應。

在一些實施例中，病症為自體免疫疾病。在一些實施例中，病症為癌症。在一些實施例中，病症為傳染病。在一些實施例中，病症為發炎性疾病。在一些實施例中，病症為血液疾病。在一些實施例中，病症為缺血再灌注損傷。在一些實施例中，病症為眼部疾病。在一些實施例中，病症為腎病。在一些實施例中，病症為移植排斥。在一些實施例中，病症為抗體介導之移植排斥，例如急性抗體介導之排斥。在一些實施例中，病症為血管疾病。在一些實施例中，病症為血管炎病症。在一些實施例中，病症為神經退化性病症，例如tau蛋白病。

在一些實施例中，病症為涉及補體活化之中樞神經系統(CNS)醫學病症或周圍神經系統病症。在一些實施例中，病症為獲得性腦或脊髓損傷。在一些實施例中，病症為缺血性再灌注損傷。在一些實施例中，病症為中風。在一些實施例中，病症為 創傷性腦損傷(TBI)。在一些實施例中，病症為脊髓損傷(SCI)。

在一些實施例中，病症為神經發炎性病症。

在一些實施例中，神經發炎性病症為顱動脈炎。在一些實施例中，神經發炎性病症為巨大細胞動脈炎。在一些實施例中，神經發炎性病症為Holmes-Adie症候群。在一些實施例中，神經發炎性病症為包涵體肌炎(IBM)。在一些實施例中，神經發炎性病症為腦膜炎。在一些實施例中，神經發炎性病症為神經副腫瘤症候群，例如Lambert-Eaton肌無力症候群、僵人症候群、腦脊髓炎(腦及脊髓的炎症)、重症肌無力、小腦退化、邊緣及/或腦幹腦炎、神經性肌強直、眼陣攣(涉及眼球運動)或感覺神經病變。在一些實施例中，神經發炎性病症為多發性肌炎。在一些實施例中，神經發炎性病症為橫貫性脊髓炎。在一些實施例中，神經發炎性病症為血管炎，例如顳動脈炎。在一些實施例中，神經發炎性病症為蛛網膜炎。在一些實施例中，神經發炎性病症為金斯伯恩症候群(Kinsbourne syndrome)。在一些實施例中，神經發炎性疾病為眼陣攣性肌陣攣症候群(OMS)。在一些實施例中，神經發炎性疾病為聖維特舞蹈病(Saint Vitus Dance)或西德納姆氏舞蹈病(Sydenham’s chorea，SD)。

在一些實施例中，病症為阿爾茨海默氏病(AD)。AD有兩個標誌性病理特徵：β類澱粉蛋白(Aβ)斑塊及包含過度磷酸化tau蛋白之神經原纖維纏結。最近研究表明補體與AD發病原理有關，包括全基因體關聯研究，確認編碼補體蛋白簇蛋白(CLU)及CR1 (CR1)之基因中與遲發性AD風險相關的單核苷酸多型性(SNP)。 參見Carpanini等人，Therapeutic Inhibition of the Complement System in Diseases of the Central Nervous System, Front. Immunol., 2019年3月4日。生物標記研究亦鑑定血漿及/或CSF中之補體蛋白及活化產物，可將AD與對照區分開來且預測進展為AD之風險。

在一些實施例中，病症為額顳葉失智症。在一些實施例中，病症為皮克氏病(Pick's disease)。在一些實施例中，病症為散發性額顳葉失智症，例如與染色體17相關之伴有帕金森病的額顳葉失智症。在一些實施例中，進行性核上性麻痺(PSP)。在一些實施例中，皮質基底退化(CBD)。在一些實施例中，病症為亞急性硬化性泛腦炎。

在一些實施例中，病症為肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。ALS係由上下(α)運動神經元進行性損失引起，導致周圍神經系統神經肌肉接合處之去神經、進行性肌肉無力、萎縮、痙攣、呼吸衰竭及最終癱瘓與死亡。最近研究已顯示ALS死後組織之運動皮層及脊髓中的C1q蛋白增加；病理區域中之C3活化片段及TCC；ALS運動皮層及脊髓中退化神經元及神經膠質細胞之C4d及TCC染色，以及病理區域中之C5aR1上調。甚至在疾病過程的早期，C3d及C4d就已在脊髓及運動皮層中被CR4陽性小神經膠質細胞包圍之寡樹突膠細胞及退化神經突上發現，且C1q、C3及TCC已顯示存在於ALS供體肋間肌中之運動神經終板上。 參見Carpanini等人，Therapeutic Inhibition of the Complement System in Diseases of the Central Nervous System, Front. Immunol., 2019年3月4日。

在一些實施例中，病症為帕金森氏病(PD)。PD之特徵為黑質中多巴胺神經元之損失及蛋白質α-突觸核蛋白之沉積，形成該疾病的病理標誌——路易體。患者表現為靜止性震顫、運動遲緩及強直。補體活化與帕金森氏病中之α-突觸核蛋白及路易體有關； 活體外研究表明，與疾病相關之剪接變體α-突觸核蛋白112 (而非全長蛋白)會引起補體活化。 活體內，C3d、C4d、C7及C9在路易體中之定位已有報導。最近，據報導iC3b及C9在路易體及黑化神經元中沉積，且已顯示iC3b免疫反應性隨著正常衰老而增加，且與年齡匹配之對照相比，在PD中進一步升高。此外，已顯示CSF中C3/Aβ42或FH/Aβ42之比率與帕金森氏病運動及認知症狀的嚴重程度之間存在相關性。 參見Carpanini等人，Therapeutic Inhibition of the Complement System in Diseases of the Central Nervous System, Front. Immunol., 2019年3月4日。在一些實施例中，待治療之個體罹患帕金森氏病伴失智症(PDD)。

在一些實施例中，病症為杭丁頓氏病(HD)。HD為一種常染色體顯性遺傳性神經退化性疾病，其特徵為進行性運動症狀、精神紊亂及失智症。它係由HTT基因外顯子1中三鹼基對(CAG)重複序列的擴展(39-121個重複序列相對於正常範圍8-39個重複序列)引起，該重複序列在蛋白質N末端翻譯成多聚麩醯胺通道(polyglutamine tract)。這導致紋狀體及皮質(第3、5及6層)中多聚麩醯胺長度依賴性錯誤折疊以及杭丁頓蛋白之積累，隨後此等區域中之神經元損失，擴散至海馬體。已經顯示HD尾狀核(caudate)及紋狀體中之神經元、星狀神經膠細胞及髓鞘對C1q、C4、C3以及iC3b及TCC中之新表位具有免疫反應性。已經顯示編碼早期補體組分C1q (c鏈)、C1r、C3及C4、補體調節因子C1INH、Clusterin、MCP、DAF及CD59以及補體受體C3a及C5a之mRNA的表現在HD紋狀體中上調， 參見Carpanini 等人，Therapeutic Inhibition of the Complement System in Diseases of the Central Nervous System, Front. Immunol., 2019年3月4日。

在一些實施例中，病症為嗜銀性顆粒失智症。在一些實施例中，病症為英國型類澱粉血管病變。在一些實施例中，病症為大腦類澱粉血管病變。在一些實施例中，病症為庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)。在一些實施例中，病症為拳擊手型失智症。在一些實施例中，病症為伴有鈣化之瀰漫性神經原纖維纏結。在一些實施例中，病症為唐氏症候群(Down's syndrome)。在一些實施例中，病症為額顳葉退化。在一些實施例中，病症為格斯特曼-施特勞斯勒-沙因克病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)。在一些實施例中，病症為Hallervorden-Spatz病。在一些實施例中，病症為包涵體肌炎。在一些實施例中，病症為多系統萎縮(MSA)。在一些實施例中，病症為肌強直性肌營養不良。在一些實施例中，病症為C型尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)。在一些實施例中，病症為伴有神經原纖維纏結之非關島運動神經元病。在一些實施例中，病症為腦炎後帕金森病。在一些實施例中，病症為普里昂蛋白大腦類澱粉血管病變。在一些實施例中，病症為進行性皮質下神經膠瘤病。在一些實施例中，病症為進行性核上性麻痺。在一些實施例中，病症為亞急性硬化性泛腦炎。在一些實施例中，病症為純纏結性失智症(Tangle only dementia)。在一些實施例中，病症為多發性腦梗塞失智症。在一些實施例中，病症為缺血性中風。在一些實施例中，病症為慢性創傷性腦病變(CTE)。

在一些實施例中，病症為遺傳性運動及感覺神經病變(HMSN)。在一些實施例中，HMSN為夏馬杜三氏(Charcot-Marie-Tooth，CMT)病。在一些實施例中，HSMN為夏馬杜三氏病1A型或1B型。在一些實施例中，HSMN為夏馬杜三氏病2型。在一些實施例中，HSMN為德傑林-索塔斯病(Dejerine–Sottas disease) (夏馬杜三氏病3型)。在一些實施例中，HSMN為Refsum病。在一些實施例中，HSMN為具有金字塔特徵之夏馬杜三氏病。在一些實施例中，HSMN為夏馬杜三氏病6型。在一些實施例中，HSMN為HMSN+色素性視網膜炎。

在一些實施例中，病症為Churg-Strauss症候群。在一些實施例中，病症為周圍動脈疾病(PAD)。在一些實施例中，病症為重症肌無力，例如累及CNS之重症肌無力。在一些實施例中，病症為路易體失智症。在一些實施例中，病症為普里昂疾病。在一些實施例中，病症為Behcet氏病。在一些實施例中，病症為先天性肌無力。在一些實施例中，病症為亞急性硬化性泛腦炎(SSPE)。

在一些實施例中，病症為脫髓鞘疾病。在一些實施例中，病症為脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病。在一些實施例中，病症為脫髓鞘性腦白質營養不良性疾病。

在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為多發性硬化症(MS)。多發性硬化症(MS)為北歐高加索人年輕人中神經功能障礙之最常見原因，其終生患病風險約為四百分之一。已經顯示C3在MS患者的大腦中沉積。已經顯示T細胞純系(TCC)與毛細血管內皮細胞相關，主要位於斑塊及鄰近白質內。還顯示C活化定位於活性髓磷脂破壞區域，TCC專門沉積在此類區域。已經顯示C3d之沉積與低級活性脫髓鞘斑塊中受損髓磷脂之短片段相關，且C3d為C對疾病進展以及急性炎症的貢獻提供證據。 參見Ingram等人，Complement in multiple sclerosis: its role in disease and potential as a biomarker. Clin Exp Immunol. 2009年2月;155(2):128-39。

在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為視神經脊髓炎(NMO)。視神經脊髓炎(NMO)為一種主要影響視神經及脊髓的發炎性脫髓鞘性疾病。傳統上它被視為MS之一種變體，最近根據新標準使用表型亞型化以及新開發的疾病生物標記NMO-免疫球蛋白G (IgG) (據報告，對於NMO之敏感性為58-76%且特異性為85–99%)之組合對其重新進行定義。NMO患者之C3a及抗C1q抗體水準高於健康對照。C3a水準與疾病活動度、神經功能障礙及水孔蛋白-4 IgG相關。Nytrova等人 J Neuroimmunol. 2014年9月15日;274(1-2):185-91。

在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為視神經脊髓炎譜系病症(NMOSD). 在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為特發性發炎性脫髓鞘疾病(IIDD)。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為抗NMDA受體腦炎。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為急性彌漫性腦脊髓炎。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為抗MOG自體免疫性腦脊髓炎。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為慢性複發性發炎性視神經炎(CRION)。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為急性彌漫性腦脊髓炎(ADEM)。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為免疫介導之腦脊髓炎。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為進行性多灶性腦白質病(PML)。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為McDonalds陽性多發性硬化症。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為急性出血性腦白質炎。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為拉斯穆森腦炎(Rasmussen's Encephalitis)。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為Marburg多發性硬化症。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為假性腫脹性或腫脹性多發性硬化症。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為Balo同心圓硬化症。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為瀰漫性髓鞘破壞性硬化症。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為孤立性硬化症。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為多發性硬化症伴空洞性病變。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為脊髓皮質多發性硬化症(MCMS)。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為非典型視脊髓多發性硬化症。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為單純性脊髓多發性硬化症。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為HLA DRB3*02:02多發性硬化症。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性細胞疾病為自體免疫性GFAP星形細胞病。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為格巴二氏症候群(Guillain–Barré syndrome) (急性或慢性)。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為進行性發炎性神經病變。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為劉易斯-薩姆納症候群(Lewis-Sumner Syndrome)。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為組合的中樞性及外周性脫髓鞘(CCPD)。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為比克斯塔夫腦幹腦炎(Bickerstaff brainstem encephalitis)。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為Fisher症候群。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為三叉神經痛。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為NMDAR抗NMDA受體腦炎。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為原發性進行性MS (PPMS)。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為OPA1變異性多發性硬化症。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為KIR4.1多發性硬化症。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為水孔蛋白相關多發性硬化症。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為慢性腦脊髓靜脈功能不全(CCSVI或CCVI)。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為彌漫性硬化症。在一些實施例中，脫髓鞘性髓鞘破壞性疾病為希爾德病(Schilder's disease)。

在某些態樣中，待治療之病症為脫髓鞘性腦白質營養不良疾病。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良疾病為脊髓炎。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良疾病為腦橋中央髓鞘溶解症(CPM)。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良疾病為橋腦外髓鞘溶解症。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良疾病為脊髓癆(tabes dorsalis)。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良性疾病為進行性多灶性腦白質病。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良疾病為伴有白質消失之腦白質病。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良疾病為伴有神經軸突球體之腦白質病。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良疾病為可逆性後部腦白質病症候群。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良疾病為伴有皮質下囊腫之巨腦性腦白質病。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良疾病為伴有皮質下囊腫之巨腦性腦白質病1。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良疾病為高血壓性腦白質病。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良性疾病為異染性白質失養症。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良疾病為克拉布病(Krabbe disease)。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良疾病為Canavan病。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良疾病為X連鎖腎上腺腦白質失養症。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良疾病為Alexander病。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良性疾病為腦腱性黃色瘤病。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良性疾病為佩利紮烏斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus–Merzbacher disease)。在一些實施例中，脫髓鞘性腦白質營養不良疾病為雷夫敘姆病(Refsum disease)。

在一些實施例中，有效量之本文所述的活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽係用於治療布爾格氏病(Buerger's disease)，亦稱為血栓閉塞性脈管炎。

在一些實施例中，有效量之本文所述的活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽係用於治療巨大細胞動脈炎。

在一些實施例中，有效量之本文所述的活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽係用於治療雷諾病(Raynaud's disease)。

在某些態樣中，待治療之病症為周圍神經系統之脫髓鞘疾病。在一些實施例中，周圍神經系統之脫髓鞘疾病為抗MAG周圍神經病變。在一些實施例中，周圍神經系統之脫髓鞘疾病為具有壓迫性麻痺傾向之遺傳性神經病變。在一些實施例中，周圍神經系統之脫髓鞘疾病為銅缺乏相關病狀(例如，周圍神經病變、脊髓病或罕見的視神經病變)。

在一些實施例中，有效量之本文所述的活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽係用於治療橫貫性脊髓炎。

在某些態樣中，待治療之病症為周圍神經病變。在一些實施例中，周圍神經病變為單神經病變。在一些實施例中，神經病變為多發性神經病變。在一些實施例中，多發性神經病變為遠端軸突病、糖尿病性神經病變、脫髓鞘性多發性神經病變、小纖維周圍神經病變、多數性單神經炎、多數性多發性神經炎、自主神經病變或神經炎。

在一些實施例中，有效量之本文所述的活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽係用於治療多灶性運動神經病變。

在一些實施例中，有效量之本文所述的活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽係用於治療自體免疫性血管疾病。在一些實施例中，自體免疫性血管疾病為血管炎。在一些實施例中，血管炎包括但不限於自體免疫性發炎性血管炎、皮膚小血管血管炎、肉芽腫性多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎、白塞氏病(Behçet's disease)、川崎病(Kawasaki disease)、布爾格氏病 及「有限」肉芽腫性多血管炎。

在一些實施例中，如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物係用於治療動脈炎。在一些實施例中，動脈炎為巨大細胞動脈炎。在一些實施例中，動脈炎為高安動脈炎(Takayasu arteritis)。在一些實施例中，動脈炎為顳動脈炎。在一些實施例中，動脈炎為結節性多動脈炎。

在一些實施例中，提供一種用於治療腎小球性腎炎之方法。在一些實施例中，腎小球性腎炎為膜性增生性腎小球性腎炎(MPGN)。在一些實施例中，MPGN為I型MPGN。在一些實施例中，MPGN為II型MPGN。在一些實施例中，MPGN為III型MPGN。在一些實施例中，MPGN為C3腎小球性腎炎(C3G)。在一些實施例中，MPGN為緻密沉積物病(DDD)。在一些實施例中，MPGN為C4沉積物病症。

在一些實施例中，腎小球性腎炎為IC-MPGN。在一些實施例中，腎小球性腎炎為膜性腎小球性腎炎。在 一些實施例中，腎小球性腎炎為IgA腎病變。在一些實施例中，腎小球性腎炎為感染後腎小球性腎炎。在一些實施例中，腎小球性腎炎為快速進展性腎小球性腎炎，例如I型(Goodpasture症候群)、II型或III型快速進展性腎小球性腎炎。

在一些實施例中，提供一種用於治療陣發性夜間血紅素尿(PNH)之方法，其包括視情況以醫藥學上可接受之組合物形式向個體投與有效量的本文揭示之化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)及(VII)以及表1之化合物中的任一者)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，提供一種用於治療遺傳性血管水腫(HAE)之方法，其包括視情況以醫藥學上可接受之組合物形式向個體投與有效量的本文揭示之化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)及(VII)以及表1之化合物中的任一者)或其醫藥學上可接受之鹽。SERPING1基因之突變會導致I型及II型遺傳性血管水腫。遺傳性血管水腫為一種以反復發作的嚴重腫脹(血管水腫)為特徵之病症。身體最常見發生腫脹的部位為四肢、面部、腸道及氣道。SERPING1基因提供了製造C1抑制劑蛋白之指令，此對於控制炎症很重要。C1抑制劑可阻斷某些促進炎症之蛋白質的活性。引起I型遺傳性血管水腫之突變導致血液中C1抑制劑之水準降低，而引起II型之突變導致產生功能異常的C1抑制劑。在沒有適當水準之功能性C1抑制劑的情況下，就會產生過量稱為緩激肽之蛋白質片段(肽)。緩激肽係藉由增加液體經血管壁滲漏至身體組織中來促進炎症。身體組織中液體過量積聚會引起I型及II型遺傳性血管水腫個體中出現腫脹。

在一些實施例中，提供一種用於治療冷凝集素疾病(CAD)之方法，其包括視情況以醫藥學上可接受之組合物形式向個體投與有效量的本文揭示之化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)及(VII)以及表1之化合物中的任一者)或其醫藥學上可接受之鹽。CAD為一種罕見的自體免疫性溶血性病狀，具有潛在嚴重之急性及慢性後果，由經典補體途徑之C1活化驅動。

在一些實施例中，提供一種用於治療非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)之方法，其包括視情況以醫藥學上可接受之組合物形式向個體投與有效量的本文揭示之化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)及(VII)以及表1之化合物中的任一者)或其醫藥學上可接受之鹽。非典型溶血性尿毒症候群為一種主要影響腎功能之疾病。非典型溶血性尿毒症候群可發生於任何年齡，導致腎臟小血管中形成異常血凝塊(血栓)。若此等血栓限制或阻塞血流，可能會導致嚴重的醫療問題。非典型溶血尿毒症候群之特徵為與凝血異常相關的三個主要特徵：溶血性貧血、血小板減少及腎衰竭。

在另一實施例中，提供一種用於治療個體之濕性或乾性年齡相關性黃斑退化(AMD)之方法，其包括視情況以醫藥學上可接受之組合物形式向個體投與有效量的本文揭示之化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)及(VII)以及表1之化合物中的任一者)或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，提供一種用於治療個體之類風濕性關節炎之方法，其包括視情況以醫藥學上可接受之組合物形式向個體投與有效量的本文揭示之化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)及(VII)以及表1之化合物中的任一者)或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一實施例中，提供一種用於治療個體之多發性硬化症之方法，其包括視情況以醫藥學上可接受之組合物形式向個體投與有效量的本文揭示之化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)及(VII)以及表1之化合物中的任一者)或其醫藥學上可接受之鹽。

本文所揭示之活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可用於與第二藥劑組合(以相同或不同劑型)或交替投與，用於改善或減少第二藥劑的副作用。

例如，在一些實施例中，活性化合物可以與接受性細胞轉移療法組合使用，以減少與此種療法相關之發炎反應，例如細胞介素介導之反應，諸如細胞介素反應症候群。

在一些實施例中，接受性細胞轉移療法為用於治療血液腫瘤或固態腫瘤例如B細胞相關血液癌症之嵌合抗原受體T細胞(CAR T)或樹突細胞。

在一些實施例中，血液腫瘤或固態腫瘤為急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴球白血病(CLL)、胰臟癌、神經膠質母細胞瘤或表現CD19之癌症。

在一些實施例中，接受性細胞轉移療法為非工程化T細胞療法，其中T細胞已被活化及/或擴增為一或多種病毒或腫瘤抗原。在一些實施例中，相關的發炎反應為細胞介素介導之反應。

在一些實施例中，第二醫藥劑為已被轉化以表現蛋白質之細胞，其中個體中的蛋白質發生突變或以其他方式具有受損的功能。在一些實施例中，轉化細胞包括CRISPR基因。

提供了另一個實施例，其包括視情況以醫藥學上可接受之組合物的形式向個體投與有效量之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，以治療眼部、肺部、胃腸道或其他病症。

在本揭示案之其他實施例中，本文所提供之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)可用於治療或預防個體由補體介導之病症。作為實例，本揭示案包括治療或預防由抗體-抗原相互作用、免疫或自體免疫病症之組成部分或由缺血性損傷誘導之補體相關病症的方法。本揭示案亦提供減少由經典補體途徑介導或影響之炎症或免疫反應(包括自體免疫反應)的方法。

在一些實施例中，病症選自脂肪肝及源自脂肪肝的病狀，諸如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝臟炎症、肝硬化及肝衰竭。在本揭示案的一些實施例中，提供一種治療個體脂肪肝病之方法，其係藉由投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物來達成。

在另一個實施例中，如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物係用於調節手術或其他醫療程序之前或期間的免疫反應。一個非限制性實例為與急性或慢性移植物抗宿主疾病(graft versus subject disease)相關之用途，其為器官移植、同種異體組織移植導致的常見併發症，且亦可由於輸血而發生。

在一些實施例中，本揭示案提供一種治療皮肌炎之方法，其藉由向有需要之個體投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來達成。

在一些實施例中，本揭示案提供一種治療肌萎縮性脊髓側索硬化症之方法，其藉由向有需要之個體投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來達成。

在一些實施例中，本揭示案提供一種治療腹主動脈瘤、血液透析併發症、溶血性貧血或血液透析之方法，其藉由向有需要之個體投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來達成。

在另一個實施例中，提供了一種對在個體中投與藥物或生物治療劑(例如，CAR T細胞療法或單株抗體療法)作出反應而治療或預防細胞介素或發炎反應之方法，其藉由投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來達成。各種類型之細胞介素或發炎反應可能對多種因素起反應而發生，諸如生物治療藥物的投與。

在一些實施例中，細胞介素或發炎反應為細胞介素釋放症候群。在一些實施例中，細胞介素或發炎反應為腫瘤溶解症候群(其亦導致細胞介素釋放)。細胞介素釋放症候群之症狀包括發燒、頭痛及皮疹至支氣管痙攣、低血壓，甚至心跳停止。嚴重的細胞介素釋放症候群係描述為細胞介素風暴，且可能為致命的。

已觀察到對輸注幾種單株抗體治療劑作出反應產生的致命細胞介素風暴。參見Abramowicz D等人「Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients」 Transplantation(1989) 47(4):606-8；Chatenoud L,等人「In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids」 Transplantation(1990) 49(4):697-702；以及Lim LC、Koh LP及Tan P. 「Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocytic leukemia」 J. Clin Oncol 。(1999) 17(6)：1962-3。

本文亦考慮如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物用於介導接受雙特異性T細胞接合劑(BiTE)之患者之不良免疫反應的用途。雙特異性T細胞接合劑引導T細胞靶向癌細胞表面上之特定抗原且與之結合。例如，博納吐單抗(Blinatumomab) (Amgen)，一種BiTE，最近被批准作為費城染色體陰性複發或難治性急性淋巴母細胞白血病之二線療法。博納吐單抗以4週為週期藉由連續靜脈內輸注給藥。BiTE藥劑的使用與不良免疫反應有關，包括細胞介素釋放症候群。與ACT相關之CRS中最顯著升高的細胞介素包括IL-10、IL-6及IFN-γ (Klinger等人，Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood(2012) 119:6226–6233)。

在另一個實施例中，病症為上鞏膜炎、特發性上鞏膜炎、前上鞏膜炎或後上鞏膜炎。在一些實施例中，病症為特發性前眼色素層炎、HLA-B27相關眼色素層炎、疱疹性角膜眼色素層炎、Posner Schlossman症候群、Fuch氏異色性虹膜睫狀體炎或巨細胞病毒前眼色素層炎。

在一些實施例中，本揭示案提供一種藉由向有需要之個體投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來治療IC-MPGN之方法。

在一些實施例中，本揭示案提供一種藉由向有需要之個體投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來治療陣發性夜間血紅素尿症(PNH)之方法。

在一些實施例中，本揭示案提供一種藉由向有需要之個體投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來治療遺傳性血管水腫(HAE)之方法。

在一些實施例中，本揭示案提供一種藉由向有需要之個體投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來治療冷凝集素疾病(CAD)之方法。

在一些實施例中，本揭示案提供一種藉由向有需要之個體投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來治療非典型溶血症候群(aHUS)之方法。

在一些實施例中，本揭示案提供一種藉由向有需要之個體投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來治療年齡相關性黃斑退化(AMD)之方法。

在一些實施例中，本揭示案提供一種藉由向有需要之個體投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來治療類風濕性關節炎之方法。

在一些實施例中，本揭示案提供一種藉由向有需要之個體投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來治療多發性硬化症之方法。

在一些實施例中，本揭示案提供一種藉由向有需要之個體投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來治療重症肌無力之方法。

在一些實施例中，本揭示案提供一種藉由向有需要之個體投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來治療非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)之方法。

在另一個實施例中，本揭示案提供一種藉由向有需要之個體投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來治療如下所述之病症的方法，包括：玻璃體炎、類肉瘤病、梅毒、結核病或萊姆病(Lyme disease)；視網膜血管炎、艾爾斯病(Eales disease)、結核病、梅毒或弓蟲病；視神經綱膜炎、病毒性視網膜炎或急性視網膜壞死；水痘帶狀皰狀病毒、單純疱疹病毒、巨細胞病毒、Epstein-Barr二氏病毒、扁平苔蘚或登革熱相關疾病(例如出血性登革熱)；偽裝症候群、接觸性皮炎、創傷誘導之炎症、UVB誘導之炎症、濕疹、環狀肉芽腫或痤瘡。

在另一個實施例中，病症選自：急性心肌梗塞、動脈瘤、心肺分流、擴張性心肌病變、心肺分流手術期間之補體活化、冠狀動脈疾病、支架置入後再狹窄或經皮管內冠狀動脈成形術(PTCA)；抗體介導之移植排斥、過敏性休克、過敏反應、同種異體移植、體液及血管移植排斥、移植物功能障礙、移植物抗宿主疾病、葛瑞夫氏病(Graves' disease)、藥物不良反應或慢性移植物血管病變；過敏性支氣管肺麴菌病、過敏性神經炎、藥物過敏、輻射誘導之肺損傷、嗜酸性球性肺炎、放射照相造影劑過敏、阻塞性細支氣管炎或間質性肺炎；複合帕金森失智症、散發性額顳葉失智症、與染色體17相關之伴有帕金森病的額顳葉失智症、額顳葉退化、純纏結性失智症、腦類澱粉血管病變、腦血管病症、某些形式的額顳葉失智症、慢性創傷性腦病變(CTE)、帕金森氏病伴失智症(PDD)、嗜銀性顆粒失智症、拳擊手型失智症、路易體失智症(DLB)或多發梗塞性失智症；庫賈氏病、杭丁頓氏病、多灶性運動神經病變(MMN)、朊病毒蛋白大腦類澱粉血管病變、多發性肌炎、腦炎後帕金森病、亞急性硬化性泛腦炎、伴有神經原纖維纏結之非關島運動神經元病、神經再生及伴有鈣化之瀰漫性神經原纖維纏結。

在一些實施例中，病症選自：異位性皮炎、皮炎、皮肌炎大皰性類天皰瘡、硬皮病、硬皮肌炎、牛皮癬性關節炎、尋常型天皰瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、凍瘡狀紅斑狼瘡或紅斑狼瘡-扁平苔蘚重疊症候群；冷凝球蛋白血管炎、腸系膜/腸血管病症、末梢血管病症、抗嗜中性球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎(AAV)、IL-2誘導之血管滲漏症候群、免疫複合物血管炎、血管性水腫、低血小板(HELLP)症候群、鐮狀細胞病、血小板輸注無效、紅血球管型(red cell casts)，或典型或傳染性溶血性尿毒症症候群(tHUS)；血尿、失血性休克、藥物誘導之血小板減少症、自體免疫溶血性貧血(AIHA)、氮質血症、血管及/或淋巴管炎症、冠狀動脈旋磨術，或遲發性溶血性輸血反應；英國型類澱粉血管病變、布爾格氏病、大皰性類天皰瘡、C1q腎病、癌症及災難性抗磷脂症候群。在一些實施例中，病症為自體免疫溶血性貧血，例如溫性自體免疫溶血性貧血。

在另一個實施例中，病症選自：濕性(滲出性) AMD、乾性(非滲出性) AMD、脈絡膜視網膜退化、脈絡膜新生血管(CNV)、脈絡膜炎、RPE功能損失、視力損失(包括視覺敏銳度或視野損失)、AMD導致的視力損失、光照引起的視網膜損傷、視網膜退化、視網膜剝離、視網膜功能障礙、視網膜新生血管(RNV)、早產兒視網膜病變、病理性近視或RPE退化；人工晶狀體性大皰性角膜病變、症狀性黃斑退化相關病症、視神經退化、感光受體退化、視錐細胞退化(cone degeneration)、感光受體細胞損失、扁平部炎、鞏膜炎、增生性玻璃體視網膜病變或眼玻璃膜疣形成(formation of ocular drusen)；慢性蕁麻疹、Churg-Strauss症候群、冷凝集素疾病(CAD)、皮質基底退化(CBD)、冷凝球蛋白血症、睫狀體炎、布魯赫膜損傷(damage of the Bruch's membrane)、Degos氏病、糖尿病性血管病變、肝酶升高、內毒血症、大皰性表皮鬆解症或後天性大皰性表皮鬆解症；原發性混合型冷凝球蛋白血症、血尿素氮-BUN過高、局灶節段性腎小球硬化、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、巨大細胞動脈炎、痛風、Hallervorden-Spatz病、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、Henoch-Schonlein紫癜腎炎或異常尿渣；肝炎、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎或人類免疫缺陷病毒(HIV)，更一般地病毒感染，例如選自黃病毒科(Flaviviridae)、逆轉錄病毒(Retroviruses)、冠狀病毒科(Coronaviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、腺病毒科(Adenoviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、杯狀病毒科(Caliciviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)、正黏病毒科(Orthomyxoviridae)、彈狀病毒科(Rhabdoviridae)，或嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)；腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)、志賀毒素大腸桿菌相關溶血性尿毒症候群(STEC-HUS)、溶血性尿毒症候群(HUS)；鏈球菌(Streptococcus)及鏈球菌感染後腎小球性腎炎。

在又一實施例中，病症選自：高脂血症、高血壓、低白蛋白血症、血容積過少性休克、低補體性蕁麻疹性血管炎症候群、低磷酸鹽血症(hypophosphastasis)、血容積過少性休克、特發性肺炎症候群或特發性肺纖維化；包涵體肌炎、腸缺血、虹膜睫狀體炎、虹膜炎、幼年慢性關節炎、川崎氏病(動脈炎)或脂肪尿；膜增生性腎小球性腎炎(MPGN) I、顯微鏡下之多血管炎、混合型冷凝球蛋白血症、A型鉬輔因子缺乏(MoCD)、胰臟炎、脂層炎、皮克氏病、結節性多動脈炎(PAN)、進行性皮質下神經膠瘤病、蛋白尿、腎小球濾過率(GFR)降低，或腎血管病症；多器官衰竭、多系統萎縮(MSA)、肌強直性肌營養不良、C型尼曼-匹克病、慢性脫髓鞘疾病或進行性核上性麻痺；脊髓損傷、脊髓性肌萎縮、脊椎關節病變、Reiter氏症候群、自發性流產、反復流產、子癎前症、突觸核蛋白病、高安氏動脈炎、產後甲狀腺炎、甲狀腺炎、I型冷凝球蛋白血症、II型混合型冷凝球蛋白血症、III型混合型冷凝球蛋白血症、潰瘍性結腸炎、尿毒症、蕁麻疹、靜脈氣體栓塞(VGE)或韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)；von Hippel-Lindau病、眼睛組織胞漿菌病、硬玻璃膜疣、軟玻璃膜疣、色素結塊以及感光受體及/或視網膜色素上皮(RPE)損失。

在一些實施例中，如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物可用於治療選自以下之病症：自體免疫性卵巢炎、子宮內膜異位症、自體免疫性睪丸炎、奧德氏甲狀腺炎(Ord’s thyroiditis)、自體免疫性腸病變、腹腔疾病、橋本氏腦病變、抗磷脂症候群(APLS) (休斯症候群(Hughes syndrome))、再生不良性貧血、自體免疫性淋巴組織增生症候群(Canale-Smith症候群)、自體免疫性嗜中性球減少症、埃文斯症候群(Evans syndrome)、惡性貧血、純紅血球再生不良、血小板減少症、痛性肥胖病(adipose dolorosa) (Dercum氏病)、成人史迪爾氏症(adult onset Still’s disease)、強直性脊椎炎、CREST症候群、藥物誘導之狼瘡、嗜伊紅球性筋膜炎(舒爾曼氏症候群(Shulman’s syndrome))、Felty症候群、IgG4相關疾病、混合型結締組織疾病(MCTD)、復發性風濕病(Hench-Rosenberg症候群)、Parry-Romberg症候群、Parsonage-Turner症候群、復發性多軟骨炎(Meyenburg-Altherr-Uehlinger症候群)、腹膜後纖維化、風濕熱、Schnitzler症候群、纖維肌痛、神經性肌強直(艾薩克氏病(Isaac’s disease))、副腫瘤性退化、自體免疫性內耳病、梅尼埃氏病(Meniere’s disease)、間質性膀胱炎、自體免疫性胰臟炎、茲卡病毒(zika virus)相關病症、屈公病毒(chikungunya virus)相關疾病、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、IgA腎病變、IgA血管炎、風濕性多肌痛、類風濕性血管炎、斑禿、自體免疫性黃體酮皮炎、疱疹樣皮炎、結節性紅斑、妊娠性類天皰瘡、化膿性汗腺炎、硬化性苔蘚、線性IgA病(LAD)、侷限性硬皮病、肌炎、急性痘瘡樣苔蘚性類乾癬、白斑病心肌梗塞後症候群(Dressler氏症候群)、心包切開術後症候群、自體免疫性視網膜病變、Cogan症候群、葛瑞夫眼病變、木質性結膜炎、莫倫潰瘍(Mooren’s ulcer)、眼陣攣性肌陣攣症候群、視神經炎、視網膜耳蝸腦血管病變(Susac氏症候群)、交感性眼炎、Tolosa-Hunt症候群、間質性肺病、抗合成酶症候群、艾迪生氏病(Addison’s disease)、I型自體免疫性多內分泌症候群(APS)、II型自體免疫性多內分泌症候群(APS)、III型自體免疫性多內分泌症候群(APS)、彌漫性硬化症(多發性硬化症，II型)、快速進展性腎小球性腎炎(RPGN)、幼年類風濕性關節炎、附著點炎相關關節炎、反應性關節炎(Reiter氏症候群)、自體免疫性肝炎或類狼瘡性肝炎、原發性膽汁性肝硬化(PBS)、原發性硬化性膽管炎、顯微鏡下之結腸炎、潛伏性狼瘡(未分化結締組織病(UCTD))、急性彌漫性腦脊髓炎(ADEM)、急性運動軸突神經病變、抗(R)-N-甲基-D-天冬胺酸受體腦炎、Balo同心圓硬化症(Schilders病)、Bickerstaff腦炎、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病變、特發性發炎性脫髓鞘病、Lambert-Eaton二氏肌無力症候群、Oshtoran症候群、與鏈球菌相關之小兒自體免疫性神經精神病症(PANDAS)、進行性發炎性神經病變、不寧腿症候群、僵人症候群、Sydenhem症候群、橫貫性脊髓炎、狼瘡性血管炎、白血球破碎性血管炎、顯微鏡下之多血管炎、多發性肌炎及眼睛缺血再灌注損傷。

可以根據本文所揭示之組合物及方法治療的眼部病症之實例包括阿米巴性角膜炎(amoebic keratitis)、真菌性角膜炎、細菌性角膜炎、病毒性角膜炎、盤尾絲蟲性角膜炎(onchocercal keratitis)、細菌性角膜結膜炎、病毒性角膜結膜炎、角膜營養不良性疾病、福克斯氏內皮營養不良(Fuchs' endothelial dystrophy)、乾燥症候群(Sjogren's syndrome)、史蒂文斯-約翰遜症候群(Stevens-Johnson syndrome)、自體免疫性乾眼病、環境性乾眼病、角膜新生血管疾病、角膜移植後排斥反應之預防及治療、自體免疫性眼色素層炎、感染性眼色素層炎、後眼色素層炎(包括弓蟲病)、全眼色素層炎、玻璃體或視網膜之發炎性疾病、眼內炎預防及治療、黃斑水腫、黃斑退化、年齡相關性黃斑退化、增生性及非增生性糖尿病視網膜病變、高血壓性視網膜病變、視網膜之自體免疫疾病、原發性及轉移性眼內黑色素瘤、其他眼內轉移性腫瘤、開角型青光眼、閉角型青光眼、色素性青光眼及其組合。

在又一實施例中，病症選自青光眼、糖尿病性視網膜病、起泡性皮膚病(包括大皰性類天皰瘡、天皰瘡及大皰性表皮鬆解症)、眼部瘢痕性類天皰瘡、眼色素層炎、成人黃斑退化、糖尿病性視網膜病、色素性視網膜炎、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、Behcet氏眼色素層炎、多灶性脈絡膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada症候群、中間眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎(birdshot retinochorioditis)、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天皰瘡、眼部天皰瘡、非動脈性缺血性視神經病變、術後炎症及視網膜靜脈阻塞，及視網膜中央靜脈阻塞(CVRO)。

在一些實施例中，提供一種治療個體之自體免疫性水皰病之方法，其包括投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物。

在一些實施例中，提供一種治療個體之大皰性類天皰瘡之方法，其包括投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物。

在一些實施例中，補體介導之病症為眼科疾病(例如，早期或新生血管性年齡相關性黃斑退化及地圖樣萎縮)、自體免疫疾病(例如，關節炎或類風濕性關節炎)、呼吸系統疾病或心血管疾病。在其他實施例中，本揭示案之化合物適用於治療與脂肪酸代謝相關之疾病及病症，包括肥胖症及其他代謝病症。

在一些實施例中，提供一種治療個體之地圖樣萎縮之方法，其包括投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物。

可以藉由如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物治療或預防之病症亦包括但不限於：遺傳性血管水腫、毛細血管滲漏症候群、溶血性尿毒症候群(HUS)、神經系統病症、格巴二氏症候群(Guillain-Barré Syndrome)、中樞神經系統疾病及其他神經退化性病狀、腎小球性腎炎(包括膜增生性腎小球性腎炎)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、組織再生及神經再生，或Barraquer-Simons症候群；膿毒症之發炎作用、全身發炎反應症候群(SIRS)、不適當或不良補體活化之病症、IL-2治療期間介白素-2誘導之毒性、發炎性病症、自體免疫疾病之炎症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、關節炎、免疫複合物病症及自體免疫疾病、全身性狼瘡或紅斑狼瘡；缺血/再灌注損傷(I/R損傷)、心肌梗塞、心肌炎、缺血後再灌注病狀、球囊血管成形術、動脈粥樣硬化、心肺分流或腎分流中之泵後症候群、腎缺血、主動脈重建後腸系膜動脈再灌注、抗磷脂質症候群、自體免疫性心髒病、缺血再灌注損傷、肥胖症或糖尿病；阿爾茨海默氏失智症、中風、精神分裂症、創傷性腦損傷、創傷、帕金森氏病、癲癇、移植排斥、預防流產、生物材料反應(例如在血液透析中，植入物)、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、移植、牛皮癬、燒傷、熱損傷，包括燒傷或凍瘡，或擠壓傷；哮喘、過敏、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、囊性纖維化、成人呼吸窘迫症候群、呼吸困難、咯血、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、纖維性粉塵病、惰性粉塵及礦物質(例如，矽、煤塵、鈹及石棉)、肺纖維化、有機粉塵病、化學損傷(由於刺激性氣體及化學物質所致，例如氯、光氣、二氧化硫、硫化氫、二氧化氮、氨及鹽酸)、煙霧損傷、熱損傷(例如燒傷、凍傷)、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、Goodpasture氏症候群(抗腎小球基底膜腎炎)、肺血管炎、非免疫性血管炎(Pauci-immune vasculitis)及免疫複合物相關炎症。

在一些實施例中，提供一種治療個體之鐮狀細胞病之方法，其包括投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物。

在一些實施例中，提供一種用治療個體之免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)或特發性血小板減少性紫癜(ITP)之方法，其包括投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物。在一些實施例中，一種治療免疫性血小板減少性紫癜(ITP)之方法。

在一些實施例中，提供一種治療個體之ANCA-血管炎之方法，其包括投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物。

在一些實施例中，提供一種治療個體之IgA腎病變之方法，其包括投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物。

在一些實施例中，提供一種治療個體之快速進展性腎小球性腎炎(RPGN)之方法，其包括投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物。

在一些實施例中，提供一種治療個體之狼瘡性腎炎之方法，其包括投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物。

在一些實施例中，提供一種治療個體之出血性登革熱之方法，其包括投與有效量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物。

在另一替代實施例中，如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物係用於治療自體免疫病症。補體途徑增強了抗體及吞噬細胞清除體內微生物及受損細胞的能力。它為先天免疫系統之一部分，且在健康個體中係必不可少的過程。抑制補體途徑會降低身體之免疫系統反應。因此，本揭示案之一個目的為藉由向有需要之個體投與有效劑量的如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來治療自體免疫病症。

在一些實施例中，自體免疫病症係由補體系統之活性引起。在一些實施例中，自體免疫病症係由補體旁路途徑之活性引起。在一些實施例中，自體免疫病症係由經典補體途徑之活性引起。在另一個實施例中，自體免疫病症係由與補體系統不直接相關的作用機制引起，諸如T淋巴球之過度增殖或細胞介素之過度產生。

自體免疫病症之非限制性實例包括：狼瘡、同種異體移植物排斥、自體免疫性甲狀腺疾病(諸如葛瑞夫氏病及橋本氏甲狀腺炎)、自體免疫性眼色素層視網膜炎、巨大細胞動脈炎、發炎性腸病(包括克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、區域性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠端迴腸炎、局部性迴腸炎及末端迴腸炎)、糖尿病、多發性硬化症、惡性貧血、牛皮癬、類風濕性關節炎、類肉瘤病及硬皮病。

在一些實施例中，如本文所述之活性化合物(例如，式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物係用於治療狼瘡。狼瘡之非限制性實例包括紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、凍瘡狀紅斑狼瘡及紅斑狼瘡-扁平苔蘚重疊症候群。

紅斑狼瘡為一種常規類別之疾病，其包括全身性病症與皮膚病症兩者。該疾病之全身形式可以有皮膚表現以及全身表現。然而，亦有一些形式疾病僅累及皮膚，而沒有全身性累及。例如，SLE為一種病因不明之發炎性病症，主要發生在女性中，其特徵為關節症狀、蝶形紅斑、復發性胸膜炎、心包膜炎、全身性腺病、脾腫大以及CNS (中樞神經系統)累及及進行性腎衰竭。大多數患者(超過98%)之血清含有抗核抗體，包括抗DNA抗體。高滴定量之抗DNA抗體基本上對SLE具有特異性。此疾病之習知治療為投與皮質類固醇或免疫抑制劑。

皮膚狼瘡有三種形式：慢性皮膚狼瘡(亦稱為盤狀紅斑狼瘡或DLE)、亞急性皮膚狼瘡及急性皮膚狼瘡。DLE為一種毀容性慢性病症，主要影響皮膚，出現邊界清晰之斑點及斑塊，表現為紅斑、毛囊堵塞、鱗屑、毛細血管擴張及萎縮。該病狀常因光照而誘發，早期病變為紅斑性之圓形鱗屑丘疹，直徑5至10 mm，且顯示毛囊堵塞。DLE病變最常出現於臉頰、鼻子、頭皮及耳朵上，但亦可廣泛分佈在軀幹上部、四肢伸面及口腔黏膜上。如果不及時治療，中央病變會萎縮且留下疤痕。與SLE不同，DLE中幾乎一貫地不存在針對雙股DNA之抗體(例如DNA結合測試)。

糖尿病可以指1型或2型糖尿病。在一些實施例中，提供有效劑量之如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來治療1型糖尿病患者。在一些實施例中，提供有效劑量之如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物來治療2型糖尿病患者。1型糖尿病為一種自體免疫疾病。當身體抵抗感染之系統(免疫系統)攻擊身體的一部分時，就會產生自體免疫疾病。在1型糖尿病的情況下，胰臟產生很少或根本不產生胰島素。

在一些實施例中，補體介導之疾病或病症包含移植排斥。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為抗體介導之移植排斥。

在某些態樣中，如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽或組合物用於治療增殖性病症，包括但不限於癌症。適合投與本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)，或表1之化合物)或其鹽的靶向癌症包括但不限於 雌激素受體陽性癌症、HER2陰性晚期乳癌、晚期轉移性乳癌、脂肪肉瘤、非小細胞肺癌、肝癌、卵巢癌、神經膠質母細胞瘤、難治性固態腫瘤、視網膜母細胞瘤陽性乳癌以及視網膜母細胞瘤陽性子宮內膜癌、陰道癌及卵巢癌以及肺癌及支氣管癌、結腸腺癌、直腸腺癌、中樞神經系統生殖細胞腫瘤、畸胎瘤、雌激素受體陰性乳癌、雌激素受體陽性乳癌、家族性睪丸生殖細胞腫瘤、HER2陰性乳癌、HER2陽性乳癌、男性乳癌、卵巢未成熟畸胎瘤、卵巢成熟畸胎瘤、卵巢單胚層及高度特異性畸胎瘤、孕激素受體陰性乳癌、孕激素受體陽性乳癌、復發性乳癌、復發性結腸癌、復發性性腺外生殖細胞腫瘤、復發性性腺外非精原細胞生殖細胞腫瘤、復發性性腺外精原細胞瘤、復發性惡性睪丸生殖細胞腫瘤、復發性黑色素瘤、復發性卵巢生殖細胞腫瘤、復發性直腸癌、III期性腺外非精原細胞生殖細胞腫瘤、III期性腺外精原細胞瘤、III期惡性睪丸生殖細胞腫瘤、III期卵巢生殖細胞腫瘤、IV期乳癌、IV期結腸癌、IV期性腺外非精原細胞生殖細胞腫瘤、IV期性腺外精原細胞瘤、IV期黑色素瘤、IV期卵巢生殖細胞腫瘤、IV期直腸癌、睪丸未成熟畸胎瘤、睪丸成熟畸胎瘤。在特定實施例中，靶向癌症包括雌激素受體陽性、HER2陰性晚期乳癌、晚期轉移性乳癌、脂肪肉瘤、非小細胞肺癌、肝癌、卵巢癌、神經膠質母細胞瘤、難治性固態腫瘤、視網膜母細胞瘤陽性乳癌以及視網膜母細胞瘤陽性子宮內膜癌、陰道癌及卵巢癌以及肺癌及支氣管癌、轉移性結直腸癌、CDK4突變或擴增之轉移性黑色素瘤，或順鉑難治性、不可切除之生殖細胞腫瘤、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部癌症、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)之贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、惡性纖維組織細胞瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、血管肉瘤(angiosarcoma)、淋巴管肉瘤、間皮瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細胞癌；表皮樣癌、惡性皮膚附件腫瘤、腺癌、肝癌、肝細胞癌、腎細胞癌、腎上腺瘤、膽管癌、移行細胞癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎細胞癌、退行性神經膠質瘤；多形性神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、髓母細胞瘤、惡性腦膜瘤、惡性神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、副甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌、支氣管類癌、嗜鉻細胞瘤、胰島細胞癌、惡性類癌、惡性副神經節瘤、黑色素瘤、默克爾細胞(Merkel cell)贅瘤、葉狀囊肉瘤、唾液腺癌、胸腺癌、膀胱癌及威爾姆斯瘤(Wilms tumor)、血液病症或血液惡性腫瘤，包括但不限於骨髓病症、淋巴病症、白血病、淋巴瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、肥大細胞病症及骨髓瘤(例如，多發性骨髓瘤)，其中，T細胞或NK細胞淋巴瘤，例如但不限於：周圍T細胞淋巴瘤；退行性大細胞淋巴瘤，例如退行性淋巴瘤激酶(ALK)陽性、ALK陰性退行性大細胞淋巴瘤或原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤；血管免疫母細胞淋巴瘤；皮膚T細胞淋巴瘤，例如蕈狀肉芽腫、Sézary症候群、原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤、原發性皮膚CD30+T細胞淋巴增生性病症；原發性皮膚侵襲性親表皮性CD8+細胞毒性T細胞淋巴瘤；原發性皮膚γ-δ T細胞淋巴瘤；原發性皮膚小/中型CD4+ T細胞淋巴瘤及淋巴瘤樣丘疹病；成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)；母細胞性NK細胞淋巴瘤；腸病變型T細胞淋巴瘤；肝脾γ-δ T細胞淋巴瘤；淋巴母細胞淋巴瘤；鼻NK/T細胞淋巴瘤；治療相關之T細胞淋巴瘤；例如固態器官或骨髓移植後出現的淋巴瘤；T細胞前淋巴球白血病；T細胞大顆粒淋巴球白血病；NK細胞慢性淋巴球增殖性病症；侵襲性NK細胞白血病；兒童期全身性EBV+ T細胞淋巴增生性疾病(與慢性活動性EBV感染相關)；種痘水皰病樣淋巴瘤；成人T細胞白血病/淋巴瘤；腸病變相關之T細胞淋巴瘤；肝脾T細胞淋巴瘤；或皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。

在一些實施例中，本文描述之方法可用於治療患有淋巴瘤或淋巴球或骨髓細胞增殖病症或異常之個體，例如人類。例如，如本文所述之方法可以投與患有霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤之個體。例如，個體可以患有非霍奇金淋巴瘤，諸如但不限於：AIDS相關淋巴瘤；退行性大細胞淋巴瘤；血管免疫母細胞淋巴瘤；母細胞性NK細胞淋巴瘤；伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s Lymphoma)；伯奇樣淋巴瘤(小非裂細胞淋巴瘤)；慢性淋巴球白血病/小淋巴球淋巴瘤；皮膚T細胞淋巴瘤；瀰漫性大B細胞淋巴瘤；腸病變型T細胞淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；肝脾γ-δ T細胞淋巴瘤；淋巴母細胞淋巴瘤；被套細胞淋巴瘤；邊緣區淋巴瘤；鼻T細胞淋巴瘤；小兒淋巴瘤；周圍T細胞淋巴瘤；原發性中樞神經系統淋巴瘤；T細胞白血病；轉化淋巴瘤；治療相關T細胞淋巴瘤；或瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia)，霍奇金淋巴瘤，諸如但不限於：結節性硬化症經典霍奇金淋巴瘤(CHL)；混合細胞性CHL；淋巴球耗竭CHL；富含淋巴球之CHL；淋巴球為主型霍奇金淋巴瘤；或結節性淋巴球為主之HL，特定的B細胞淋巴瘤或增生性病症，諸如但不限於：多發性骨髓瘤；瀰漫性大B細胞淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)；小細胞淋巴球淋巴瘤；縱隔大B細胞淋巴瘤；結節邊緣區B細胞淋巴瘤(NMZL)；脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)；血管內大B細胞淋巴瘤；原發性滲出液淋巴瘤；或淋巴瘤樣肉芽腫病；B細胞前淋巴球白血病；毛細胞白血病；脾淋巴瘤/白血病，無法分類；脾瀰漫性紅髓小B細胞淋巴瘤；毛細胞白血病變異型；淋巴漿細胞淋巴瘤；重鏈疾病，例如，α重鏈疾病、γ重鏈疾病、μ重鏈疾病；漿細胞骨髓瘤；骨孤立性漿細胞瘤；骨外漿細胞瘤；原發性皮膚毛囊中心淋巴瘤；富含T細胞/組織細胞之大B細胞淋巴瘤；與慢性炎症相關之DLBCL；Epstein-Barr二氏病毒(EBV)+老年人DLBCL；原發性縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤；原發性皮膚DLBCL，腿型；ALK+大B細胞淋巴瘤；漿母細胞淋巴瘤；HHV8相關之多中心性大B細胞淋巴瘤；Castleman氏病；B細胞淋巴瘤，無法分類，其特徵介於瀰漫性大B細胞淋巴瘤之間；或B細胞淋巴瘤，無法分類，其特徵介於瀰漫性大B細胞淋巴瘤與經典霍奇金淋巴瘤之間，白血病，例如淋巴球或骨髓來源之急性或慢性白血病，諸如但不限於：急性淋巴母細胞白血病(ALL)；急性骨髓性白血病(AML)；慢性淋巴球白血病(CLL)；慢性骨髓性白血病(CML)；幼年型骨髓單核球白血病(JMML)；毛細胞白血病(HCL)；急性前骨髓細胞白血病(AML的一種亞型)；大顆粒淋巴球白血病；或成人T細胞慢性白血病。在一些實施例中，患者患有急性骨髓性白血病，例如未分化之AML (M0)；骨髓母細胞性白血病(M1；伴有/沒有最小細胞成熟)；骨髓母細胞性白血病(M2；伴有細胞成熟)；前骨髓細胞白血病(M3或M3變異型[M3V])；骨髓單核球白血病(M4或伴有嗜酸性球增多的M4變異型[M4E])；單核球白血病(M5)；紅白血病(M6)；或巨核母細胞白血病(M7)、小細胞肺癌、視網膜母細胞瘤、HPV陽性惡性腫瘤(如宮頸癌及某些頭頸癌)、MYC擴增腫瘤(諸如伯奇氏淋巴瘤)及三陰性乳癌；某些類別肉瘤、某些類別非小細胞肺癌、某些類別黑色素瘤、某些類別胰臟癌、某些類別白血病、某些類別淋巴瘤、某些類別腦癌、某些類別結腸癌、某些類別前列腺癌、某些類別卵巢癌、某些類別子宮癌、某些類別甲狀腺癌及其他內分泌組織癌、某些類別唾液腺癌、某些類別胸腺癌、某些類別腎癌、某些類別膀胱癌及某些類別睪丸癌。

在某些態樣中，如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽可用於保存器官或血液製品或防止器官或血液製品受損。例如，本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽可用於防止為移植而採集之器官、組織、細胞產品或血液產品受損。在一些實施例中，器官為心臟、腎臟、胰臟、肺、肝或腸。在一些實施例中，組織源自角膜、骨、肌腱、肌肉、心臟瓣膜、神經、動脈或靜脈，或皮膚。在一些實施例中，血液產品為全血、血漿、紅血球或網狀紅血球。

在一些實施例中，如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物預防或延遲個體中補體介導之疾病或病症的至少一種症狀之發作。在一些實施例中，如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物減少或消除個體中補體介導之疾病或病症的至少一種症狀。症狀之實例包括但不限於與自體免疫疾病、癌症、血液疾病、傳染性疾病、發炎性疾病、缺血再灌注損傷、神經退化性疾病、神經退化性病症、腎病、移植排斥、眼部疾病、血管疾病或血管炎病症相關的症狀。症狀可以為神經系統症狀，例如認知功能受損、記憶損傷、運動功能損失等。症狀亦可為個體細胞、組織或體液中C1s蛋白之活性。症狀亦可為個體細胞、組織或體液中補體活化之程度。

在一些實施例中，向個體投與如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物調節個體細胞、組織或體液中之補體活化。在一些實施例中，向個體投與如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物抑制個體細胞、組織或體液中之補體活化。例如，在一些實施例中，如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物當以一或多個劑量作為單一療法或組合療法投與患有補體介導之疾病或病症的個體時，與用本文所述之化合物治療之前個體中之補體活化相比，抑制個體中之補體活化至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。

在一些實施例中，如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物減少C3沉積於紅血球上；例如，在一些實施例中，如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物減少C3b、iC3b等沉積於紅血球(RBC)上。在一些實施例中，如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物抑制補體介導之紅血球裂解。

在一些實施例中，如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物減少C3沉積於血小板上；例如，在一些實施例中，如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物減少C3b、iC3b等沉積於血小板上。

在一些實施例中，投與如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物導致選自由以下組成之群的結果：(a)補體活化減少；(b)認知功能改善；(c)神經元損失減少；(d)神經元中磷酸化Tau蛋白水準降低；(e)神經膠細胞活化減少；(f)淋巴球浸潤減少；(g)巨噬細胞浸潤減少；(h)抗體沉積減少，(i)神經膠細胞損失減少；(j)寡樹突膠細胞損失減少；(k)樹突細胞浸潤減少；(l)嗜中性球浸潤減少；(m)紅血球裂解減少；(n)紅血球吞噬作用減少；(o)血小板吞噬作用減少；(p)血小板溶解減少；(q)移植物存活率改善；(r)巨噬細胞介導之吞噬作用減少；(s)視力改善；(t)運動控制之改善；(u)血栓形成之改善；(v)凝血之改善；(w)腎功能之改善；(x)抗體介導之補體活化的減少；(y)自體抗體介導之補體活化的減少；(z)貧血之改善；(aa)脫髓鞘之減少；(ab)嗜酸性球增多之減少；(ac)紅血球上C3沉積之減少(例如，C3b、iC3b等在RBC上沉積之減少)；及(ad)血小板上C3沉積之減少(例如，血小板上C3b、iC3b等沉積的減少)；及(ae)過敏毒素產生之減少；(af)自體抗體介導之水皰形成的減少；(ag)自體抗體誘導之瘙癢的減少；(ah)自體抗體誘導之紅斑的減少；(ai)自體抗體介導之皮膚侵蝕的減少；(aj)因輸血反應引起之紅血球破壞的減少；(ak)因異體抗體引起之紅血球裂解的減少；(al)因輸血反應引起之溶血的減少；(am)異體抗體介導之血小板溶解的減少；(an)因輸血反應引起之血小板溶解的減少；(ao)肥大細胞活化之減少；(ap)肥大細胞組胺釋放之減少；(aq)血管滲透性之降低；(ar)水腫之減少；(as)移植物內皮上補體沉積的減少；(at)移植物內皮中過敏毒素產生之減少；(au)真皮-表皮接合處分離之減少；(av)真皮-表皮接合處過敏毒素產生之減少；(aw)移植物內皮中異體抗體介導之補體活化的減少；(ax)抗體介導之神經肌肉接合處損失之減少；(ay)神經肌肉接合處補體活化之減少；(az)神經肌肉接合處過敏毒素產生之減少；(ba)神經肌肉接合處補體沉積之減少；(bb)癱瘓之減少；(bc)麻木之減輕；(bd)膀胱控制增加；(be)腸道控制增加；(bf)與自體抗體相關之死亡率降低；及(bg)與自體抗體相關之發病率降低。

在一些實施例中，如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物當以一或多個劑量投與患有補體介導之疾病或病症的個體時，與用活性化合物或其鹽治療之前個體的結果水準或程度相比，可有效實現一或多種以下結果之至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%的降低：(a)補體活化；(b)認知功能下降；(c)神經元損失；(d)神經元中之磷酸化Tau蛋白水準；(e)神經膠細胞活化；(f)淋巴球浸潤；(g)巨噬細胞浸潤；(h)抗體沉積，(i)神經膠細胞損失；(j)寡樹突膠細胞損失；(k)樹突細胞浸潤；(l)嗜中性球浸潤；(m)紅血球裂解；(n)紅血球吞噬作用；(o)血小板吞噬作用；(p)血小板溶解；(q)移植物排斥反應；I巨噬細胞介導之吞噬作用；(s)視力損失；(t)抗體介導之補體活化；(u)自體抗體介導之補體活化；(v)脫髓鞘作用；(w)嗜酸性球增多。

在一些實施例中，如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物當以一或多個劑量投與患有補體介導之疾病或病症的個體時，與用活性化合物或其鹽治療之前個體的結果水準或程度相比，可有效實現一或多種以下結果之至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%的改善：a)認知功能；b)移植物存活率；c)視力；d)運動控制；e)血栓形成；f)凝血；g)腎功能；及h)血容比(紅血球計數)。

在一些實施例中，向個體投與如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物減少個體之補體活化。例如，在一些實施例中，如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物當以一或多個劑量投與患有補體介導之疾病或病症的個體時，與用活性化合物或其鹽治療之前個體中之補體活化相比，使個體中的補體活化減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。

在一些實施例中，投與如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物改善個體之認知功能。舉例而言，在一些實施例中，本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)當以一或多個劑量投與患有補體介導之疾病或病症的個體時，與用活性化合物或其鹽治療之前個體之認知功能相比，使個體之認知功能改善至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。

在一些實施例中，投與如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物降低個體認知功能下降的速度。舉例而言，在一些實施例中，活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽當以一或多個劑量投與患有補體介導之疾病或病症的個體時，與用活性化合物或其鹽治療之前個體之認知功能下降的速度相比，使個體之認知功能下降的速度降低至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。

在一些實施例中，向個體投與如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物減少個體之神經元損失。舉例而言，在一些實施例中，活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽當以一或多個劑量投與患有補體介導之疾病或病症的個體時，與用活性化合物或其鹽治療之前個體之神經元損失相比，使個體之神經元損失減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。

在一些實施例中，向個體投與如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物降低個體中磷酸化Tau蛋白水準。舉例而言，在一些實施例中，活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽當以一或多個劑量投與患有補體介導之疾病或病症的個體時，與用活性化合物或其鹽治療之前個體中磷酸化Tau蛋白水準相比，使個體中磷酸化Tau蛋白減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。

在一些實施例中，向個體投與如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物減少個體中之神經膠細胞活化。舉例而言，在一些實施例中，活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽當以一或多個劑量投與患有補體介導之疾病或病症的個體時，與用活性化合物或其鹽治療之前個體中神經膠細胞活化相比，使個體中之神經膠細胞活化減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。在一些實施例中，神經膠細胞為星狀神經膠細胞或微神經膠細胞。

在一些實施例中，向個體投與如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物減少個體中之淋巴球浸潤。舉例而言，在一些實施例中，活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽當以一或多個劑量投與患有補體介導之疾病或病症的個體時，與用活性化合物或其鹽治療之前個體中之淋巴球浸潤相比，使個體中之淋巴球浸潤減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。

在一些實施例中，向個體投與如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物減少個體中之巨噬細胞浸潤。舉例而言，在一些實施例中，活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽當以一或多個劑量投與患有補體介導之疾病或病症的個體時，與用活性化合物或其鹽治療之前個體中之巨噬細胞浸潤相比，使個體中之巨噬細胞浸潤減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。

在一些實施例中，向個體投與如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物減少抗體在個體中之沉積。舉例而言，在一些實施例中，活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽當以一或多個劑量投與患有補體介導之疾病或病症的個體時，與用活性化合物或其鹽治療之前抗體在個體中之沉積相比，使抗體在個體中之沉積減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。

在一些實施例中，向個體投與如本文所述之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或組合物減少個體中之過敏毒素(例如C3a、C4a、C5a)產生。舉例而言，在一些實施例中，活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽當以一或多個劑量投與患有補體介導之疾病或病症的個體時，與用活性化合物或其鹽治療之前個體中之過敏毒素產生水準相比，使個體中之過敏毒素產生減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。

本揭示案提供本揭示案之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽或包含本揭示案之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物治療患有補體介導之疾病或病症的個體之用途。在一些實施例中，本揭示案提供本揭示案之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽治療患有補體介導之疾病或病症的個體之用途。在一些實施例中，本揭示案提供包含本揭示案之活性化合物(例如式(I)、(I')、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VII)或表1之化合物)或其鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物治療患有補體介導之疾病或病症的個體之用途。 實例

以下實例僅為說明性的，且不應被解釋為以任何方式限製本揭示案之範圍，因為許多變化及等同物對於彼等

熟習此項技術者而言在閱讀本揭示案後將變得顯而易見。本申請通篇引用之所有參考文獻、專利及專利申請的內容均藉由引用明確併入本文。 實例 1. 本揭示案化合物之非限制性合成實例

以下方案為製得本揭示案之化合物之方法的非限制性實例。熟練之技工將認識到可以進行各種修飾以製得類似物或以其他方式製備化合物。 縮寫

AcOH	乙酸
AcOK	乙酸鉀
B 2pin 2	雙(頻哪醇)二硼
BH 3·Sme 2	硼烷二甲硫醚
BH 3·THF	四氫呋喃硼烷
BINAP	2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘
Cu-Tc、Tc-Cu、CuTc或CuTC	2-噻吩甲酸亞銅
DBU	1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE	二氯乙烷
DCM	二氯甲烷
DIBAL-H	二異丁基氫化鋁
DIEA、DIPEA	N,N-二異丙基乙胺
DMBNH 2	2,4-二甲氧基苄胺
DMF	N,N-二甲基甲醯胺
DMP	戴斯-馬丁高碘烷
DMSO	二甲亞碸
EtOAc	乙酸乙酯
EtOH	乙醇
Et 3N或TEA	三乙胺
FA	甲酸
HATU	1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HBTU	2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
KOAc	乙酸鉀
LiHMDS	雙(三甲基矽烷基)胺基鋰
m-CPBA	間氯過氧苯甲酸
MeCN	乙腈
MeOH	甲醇
Me 2S	二甲基硫醚
MTBE	甲基 三級 丁基醚
NaBH(OAc) 3	三乙醯氧基硼氫化鈉
NBS	N-溴琥珀醯亞胺
n-BuLi	正丁基鋰
NMI	N-甲基咪唑
NMP	N-甲基-2-吡咯啶酮
OTf-Ag	三氟甲磺酸銀
PCC	氯鉻酸吡啶鎓
Pd(OAc) 2	乙酸鈀
Pd(dppf)Cl 2	[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd(PPh 3) 4	四(三苯基膦)鈀(0)
Pd(PPh 3) 2Cl 2	雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)
Pd/C	碳載鈀
PE	石油醚
PhI(OAc) 2	(二乙醯氧基碘)苯
PyBOP	苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽
T3P或T 3P	丙烷膦酸酐
TBAF	四正丁基氟化銨
TBD	1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯
TBDPSCl	三級丁基(氯)二苯基矽烷
TBSCl	三級丁基二甲基氯矽烷
TBTU	2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸銨
t-BuOK	三級丁醇鉀
t-BuONO	三級丁基腈
TCFH	N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽
TFA	三氟乙酸
THF	四氫呋喃
TMSCHN 2	三甲基矽烷基重氮甲烷
TMSCN	三甲基氰矽烷
TsOH .H 2O	對甲苯磺酸一水合物

一般方法

所有非水反應均在乾燥氬氣或氮氣氛圍下使用無水溶劑進行。使用本文揭示之兩種液相層析(LC)方法A或B之一測定反應進程及目標化合物的純度。起始材料、中間物及最終產物之結構係藉由標準分析技術(包括NMR光譜法及質譜法)來確認。 LC 方法 A儀器：Waters Acquity Ultra Performance LC 管柱：ACQUITY UPLC BEH C18 2.1 ´ 50 mm，1.7 mm 柱溫：40℃ 流動相：溶劑A：H ₂O+0.05% FA；溶劑B：CH ₃CN + 0.05% FA 流率：0.8 mL/min 梯度：0.24 min @ 15% B，3.5 min梯度(15-85% B)，然後0.5 min @ 85% B。 偵測：UV (210-410 nm)及MS (ES+ 模式下之SQ) 流程 1. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-3- 苯基丙醯胺 ( 化合物 5) 之合成 步驟 1 ： 2-(5-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-( 甲硫基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯

在N ₂氛圍下向2-(5-溴-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(1.0 g，2.99 mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.0 g，5.99 mmol)在甲苯(10 mL)之混合物中添加rac-BINAP (373 mg，0.60 mmol)、Cs ₂CO ₃(1.95 g，5.99 mmol)及Pd(OAc) ₂(67 mg，0.30 mmol)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在120℃下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 - 18% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之2-(5-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯(1.06 g，產率84.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 422 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(5-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯

在N ₂氛圍下向2-(5-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(345 mg，0.82 mmol)及苯基硼酸(200 mg，1.64 mmol)於THF (6 mL)之混合物中添加((噻吩-2-羰基)氧基)銅(344 mg，1.80 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(95 mg，0.082 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在55℃下於密封管裡攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋且過濾。濾液用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 - 24% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之 2-(5-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯(310 mg，產率83.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 452 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(5- 胺基 -6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸

向2-(5-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(180 mg，0.40 mmol)於DCM (5 mL)之溶液中添加TFA (2 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(97 mg，粗品)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 246 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-((2-(5- 胺基 -6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯

在N ₂氛圍下向2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(80 mg，0.33 mmol)及2-(胺基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸 三級丁酯(80 mg，0.33 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (251 mg，1.94 mmol)及T ₃P (372 mg，0.58 mmol，50% wt.在EtOAc中)且將混合物在35℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 5% MeOH)純化，得到呈淡黃色油狀物之2-((2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸 三級丁酯(80 mg，產率51.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 475 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-((2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(3- 苯基丙醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯

在N ₂氛圍下向3-苯基丙酸(16 mg，0.11 mmol)及HATU (48 mg，0.13 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (40 mg，0.31 mmol)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將2-((2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸 三級丁酯(50 mg，0.11 mmol)添加至攪拌混合物中且將所得混合物在35℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化，得到呈黃色油狀物之2-((2-(6-側氧基-2-苯基-5-(3-苯基丙醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸 三級丁酯(30 mg，產率57.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 607 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-3- 苯基丙醯胺 ( 化合物 5)

向2-((2-(6-側氧基-2-苯基-5-(3-苯基丙醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸 三級丁酯(30 mg，0.050 mmol)於DCM (1.5 mL)之溶液中添加TFA (1.5 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 5(6.7 mg，產率26.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.92 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 8.24 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.56 – 7.50 (m, 3H), 7.47 – 7.42 (m, 2H), 7.26 (d, J= 4.6 Hz, 4H), 7.17 (dd, J= 9.0, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.01 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J= 7.6 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 507 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.14 min。

基於流程1中之步驟5-6來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	特性化資料
4			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.20 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.8, 7.2 Hz, 3H), 7.44 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 7.23 (dd, J= 8.8, 7.3 Hz, 2H), 6.89 (dd, J= 11.2, 7.6 Hz, 3H), 6.66 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.06 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.16 (p, J= 6.7 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 537 (M+H) +。RT (方法A): 1.25 min。
24 a			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.89 (d, J= 18.8 Hz, 2H), 8.47 (td, J= 5.4, 3.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.54 – 7.50 (m, 3H), 7.46 – 7.41 (m, 2H), 7.39 – 7.33 (m, 4H), 7.29 (ddd, J= 6.5, 3.9, 1.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.83 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 493 (M+H) +。RT (方法A): 0.96 min。
38 a			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.21 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 6.2, 0.6 Hz, 1H), 7.54 – 7.50 (m, 3H), 7.46 – 7.42 (m, 2H), 7.38 – 7.31 (m, 4H), 7.09 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.5 Hz, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.82 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 585 (M+H) +。RT (方法A): 1.54 min。
78 a			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.62 – 7.52 (m, 4H), 7.46 (d, J= 7.5 Hz, 3H), 7.38 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.56 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 603 (M+H) +。RT (方法A): 1.68 min。
90 a			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.29 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.92 – 7.86 (m, 3H), 7.54 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 7.47 – 7.39 (m, 4H), 7.20 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.07 – 7.00 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.27 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 628 (M+H) +。RT (方法A): 1.44 min。
98 a			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.47 (t, J= 6.6 Hz, 4H), 7.44 – 7.38 (m, 4H), 7.03 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 585 (M+H) +。RT (方法A): 1.29 min。
99 a			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (m, 3H), 7.70 (t, J= 7.1 Hz, 4H), 7.49 – 7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 7.21 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.55 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 573 (M+H) +。RT (方法A): 1.52 min。
100 a			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.14 – 8.07 (m, 3H), 7.96 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 7.5 Hz, 3H), 7.47 (m, 3H), 7.40 – 7.38 (m, 2H), 7.35 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.53 (d, J= 3.0 Hz, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 555 (M+H) +。RT (方法A): 1.47 min。
101 a			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.74 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.13 – 8.06 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.34 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.53 (d, J= 3.0 Hz, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 569 (M+H) +。RT (方法A): 1.47 min。

^a僅步驟5 流程 2. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-4- 苯氧基苯甲醯胺 ( 化合物 8) 之合成 步驟 1 ： 2-(5-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸

在N ₂氛圍下向2-(5-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯(3.9 g，8.6 mmol)於MeOH/H ₂O/THF (40 mL，2/1/1)之溶液中添加NaOH (1.3 g，34.4 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之2-(5-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(2.8 g，產率82.4%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 396 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) -6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺

在N ₂氛圍下向2-(5-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(2.0 g，4.8 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(705 mg，4.8 mmol)於DMF (20 mL)之混合物中添加DIPEA (2.8 g，21.5 mmol)及HATU (1.8 g，4.7 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈黃色固體之N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(2.3 g，產率91.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 524 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5- 胺基 -6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽

在N ₂氛圍，室溫下將N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(2.3 g，4.4 mmol)於HCl/1,4-二噁烷(20 mL，4M)中之溶液攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈棕色固體之N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺鹽酸鹽(1.6 g，產率97.7%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 375 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-4- 苯氧基苯甲醯胺 ( 化合物 8)

在N ₂氛圍下向N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺鹽酸鹽(30 mg，0.080 mmol)及4-苯氧基苯甲酸(17 mg，0.080 mmol)於DMF (0.8 mL)之混合物中添加DIPEA (41 mg，0.032 mmol)及HATU (33 mg，0.090 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 8: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 8(0.8 mg，產率1.8%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.00 – 7.97 (m, 2H), 7.66 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.6, 6.1 Hz, 3H), 7.48 – 7.42 (m, 4H), 7.23 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.12 – 7.08 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.58 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 571 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.50 min。 流程 3. (S)-N-(1-(1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 9) 之合成

在N ₂氛圍下向(S)-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(25 mg，0.083 mmol)及2-(6-側氧基-2-苯基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(25 mg，0.069 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加DIPEA (36 mg，0.27 mmol)及HATU (31 mg，0.090 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。向混合物中添加LiOH (4.8 mg，0.20 mmol)、MeOH (0.5 mL)及水(0.1 mL)，且將混合物在室溫下攪拌6小時。混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 9(5.3 mg，產率15.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 7.44 – 7.38 (m, 3H), 7.23 (t, J= 7.9 Hz, 4H), 7.16 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.24 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J= 13.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.02 – 1.94 (m, 2H), 1.55 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 507 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.41 min。

基於流程3來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	特性化資料
10 a			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.47 (s, 3H), 7.41 (s, 3H), 7.26 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.63 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.75 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.56 (d, J= 6.9 Hz, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 507 (M+H) +。RT (方法A): 1.42 min。
12			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 6H), 7.23 (dd, J= 13.4, 7.2 Hz, 4H), 7.15 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.25 – 5.20 (m, 1H), 4.56 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 3.44 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.75 – 2.69 (m, 2H), 1.97 (dd, J= 15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 507 (M+H) +。RT (方法A): 1.51 min。
13			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 6H), 7.27 – 7.19 (m, 4H), 7.15 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.22 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.56 (q, J= 15.9 Hz, 2H), 3.88 (dt, J= 17.3, 11.1 Hz, 2H), 3.44 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.02 – 1.94 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 523 (M+H) +。RT (方法A): 1.38。
14 b			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 6H), 7.27 – 7.20 (m, 4H), 7.15 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.60 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 3.88 (dt, J= 17.2, 11.3 Hz, 2H), 3.44 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.02 – 1.94 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 523 (M+H) +。RT (方法A): 1.38 min。
15 b			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.10 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 7.40 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 7.30 – 7.21 (m, 4H), 7.17 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.67 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.94 – 3.82 (m, 2H), 3.17 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.03 – 1.96 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 523 (M+H) +。RT (方法A): 1.30 min。
16 b			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (s, 3H), 7.42 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.69 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.74 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.99 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 523 (M+H) +。RT (方法A): 1.29 min。
17 a,c			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.22 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 5H), 7.23 (dt, J= 14.7, 7.2 Hz, 4H), 7.15 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.55 (d, J= 16.6 Hz, 4H), 3.44 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.74 – 2.68 (m, 2H), 2.02 – 1.93 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 493 (M+H) +。RT (方法A): 1.44 min。
47			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.44 – 7.32 (m, 5H), 7.29 – 7.18 (m, 4H), 7.15 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.24 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.52 (q, J= 16.3 Hz, 2H), 3.44 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.01 – 1.94 (m, 2H), 1.55 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 507 (M+H) +。RT (方法A): 1.60 min。
239 a			1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.54 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.70 – 7.65 (m, 2H), 7.63 – 7.60 (m, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 1H), 7.42 – 7.38 (m, 3H), 7.37 – 7.35 (m, 2H), 7.34 – 7.31 (m, 1H), 6.98 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 6.00 – 5.89 (m, 1H), 5.13 – 5.06 (m, 1H), 4.70 – 4.64 (m, 1H), 4.57 – 4.44 (m, 2H), 1.61 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.43 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 583 (M+H) +。RT (方法A): 1.78 min。
294			LC/MS (ESI) m/z: 583 (M+H) +。RT (方法A): 1.78 min。

^a僅步驟1。 ^b在脫除保護基之前分離由偶合反應所形成之中間物。 ^c使用HBTU替代HATU。 流程 4. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -5-((4- 苯氧基丁基 ) 胺基 )-2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 11 ) 之合成 步驟 1 ： (4- 疊氮基丁氧基 ) 苯

在N ₂氛圍，0℃下向(4-溴丁氧基)苯(200 mg，0.88 mmol)於DMF (3 mL)之溶液中添加NaN ₃(112 mg，1.75 mmol)且將混合物在50℃下攪拌16小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 8% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之(4-疊氮基丁氧基)苯(150 mg，產率93.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 192 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 4- 苯氧基丁 -1- 胺

向(4-疊氮基丁氧基)苯(150 mg，0.78 mmol)於MeOH (3 mL)之溶液中添加Pd/C (20 mg，10% wt.)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在25℃之H ₂氣球下攪拌隔夜。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾，得到呈無色油狀物之4-苯氧基丁-1-胺(120 mg，產率99%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 166 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(2-( 甲硫基 )-6- 側氧基 -5-((4- 苯氧基丁基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯

在N ₂氛圍下向4-苯氧基丁-1-胺(120 mg，0.73 mmol)及2-(5-溴-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(253 mg，0.73 mmol)於甲苯(3 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(494 mg，1.46 mmol)、rac-BINAP (94.3 mg，0.15 mmol)及Pd(OAc) ₂(17 mg，0.07 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在120℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (PE: EtOAc= 1: 1)純化，得到呈黃色固體之2-(2-(甲硫基)-6-側氧基-5-((4-苯氧基丁基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯(100 mg，產率32.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 420 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(6- 側氧基 -5-((4- 苯氧基丁基 ) 胺基 )-2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯

在N ₂氛圍下向2-(2-(甲硫基)-6-側氧基-5-((4-苯氧基丁基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(100 mg，0.24 mmol)及苯基硼酸(58 mg，0.48 mmol)於THF (2 mL)之混合物中添加((噻吩-2-羰基)氧基)銅(100 mg，0.53 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(55 mg，0.05 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在55℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (PE: EtOAc= 1: 1)純化，得到呈黃色固體之2-(6-側氧基-5-((4-苯氧基丁基)胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯(30 mg，產率28.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 450 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(6- 側氧基 -5-((4- 苯氧基丁基 ) 胺基 )-2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸

向2-(6-側氧基-5-((4-苯氧基丁基)胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(30 mg，0.07 mmol)於DCM (2 mL )之溶液中添加TFA (1 mL)且在N ₂氛圍，室溫下將混合物攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之2-(6-側氧基-5-((4-苯氧基丁基)胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(25 mg，產率95.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 394 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -5-((4- 苯氧基丁基 ) 胺基 )-2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 11 )

在N ₂氛圍下向2-(6-側氧基-5-((4-苯氧基丁基)胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(25 mg，0.06 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(19 mg，0.12 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (49 mg，0.36 mmol)及PyBop (33 mg，0.06 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 12: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 11(4.0 mg，產率12.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 – 7.23 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.93 – 6.89 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.05 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.90 (d, J= 2.9 Hz, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 523 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.41 min。

基於流程4之步驟3-6來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	特性化資料
1					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 6.7, 0.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 7.46 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 7.27 (dd, J= 10.0, 4.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.65 (d, J= 12.0 Hz, 4H), 3.19 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.77 – 2.72 (m, 2H), 2.03 – 1.96 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 493 (M+H) +。RT (方法A): 1.42 min。
2					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.28 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.52 – 7.47 (m, 3H), 7.46 – 7.40 (m, 2H), 7.23 (dt, J= 18.1, 7.1 Hz, 4H), 7.16 – 7.12 (m, 2H), 6.89 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 3.19 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.79 – 1.68 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 507 (M+H) +。RT (方法A): 1.44 min。
3					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.30 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 6.7, 4.2 Hz, 3H), 7.46 – 7.41 (m, 2H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.15 (dd, J= 13.7, 7.2 Hz, 4H), 6.89 (s, 1H), 4.64 (d, J= 7.5 Hz, 4H), 3.16 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.70 (dd, J= 15.6, 7.7 Hz, 4H), 1.47 (t, J= 7.8 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 521 (M+H) +。RT (方法A): 1.57 min。
6					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 6.7, 1.4 Hz, 3H), 7.45 – 7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.29 – 7.25 (m, 2H), 6.97 – 6.92 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 4.62 (d, J= 19.6 Hz, 4H), 4.22 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J= 5.2 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 495 (M+H) +。RT (方法A): 1.21 min。
7					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.50 – 7.46 (m, 3H), 7.43 – 7.39 (m, 2H), 7.26 – 7.21 (m, 3H), 6.96 – 6.88 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.62 (d, J= 18.9 Hz, 4H), 4.12 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.39 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.15 (p, J= 6.3 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 509 (M+H) +。RT (方法A): 1.31 min。
37 a					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.20 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.53 (t, J= 8.3 Hz, 3H), 7.46 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.88 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.62 (d, J= 17.0 Hz, 4H), 3.34 (s, 8H)。LC/MS (ESI) m/z: 520 (M+H) +。RT (方法A): 1.19 min。
44 b					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 3H), 7.46 – 7.39 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.37 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J= 5.4 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 550 (M+H) +。RT (方法A): 0.65 min。
61 b					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.13 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.50 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 5.9 Hz, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 571 (M+H) +。RT (方法A): 1.76 min。
62 b,c				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.45 – 7.31 (m, 10H), 7.09 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 4H), 6.88 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.50 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 4.6 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 571 (M+H) +。RT (方法A): 1.76 min。
65 b,d					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.12 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.49 – 7.45 (m, 3H), 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.56 (s, 4H), 3.66 (dd, J= 6.6, 2.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), 1.82 – 1.75 (m, 2H), 1.71 (d, J= 16.1 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 1.37 (d, J= 5.4 Hz, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 455 (M+H) +。RT (方法A): 1.03 min。
216 b,c,d				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.27 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 – 7.98 (m, 1H), 7.84 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.50 – 7.46 (m, 1H), 7.34 (d, J= 8.7 Hz, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.92 – 6.87 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.82 – 3.79 (m, 4H), 3.15 – 3.12 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 640 M+H) +。RT (方法A): 1.63 min。

^a在步驟6中使用HBTU替代PyBOP。 ^b在步驟6中使用HATU替代PyBOP。 ^c僅步驟4-6。 ^d用NaOH使自步驟4獲得之中間物脫除保護基。 流程 5. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-4-(4- 苯氧基苯基 ) 丁醯胺 ( 化合物 18 ) 之合成 步驟 1 ： 4-(4- 苯氧基苯基 ) 丁酸

向4-側氧基-4-(4-苯氧基苯基)丁酸(1.0 g，3.70 mmol)於AcOH (10 mL)之溶液中添加Pd/C (80 mg，10% wt.)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且將混合物在70℃之H ₂氣球下攪拌5小時。過濾混合物，且將濾液在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色油狀物之4-(4-苯氧基苯基)丁酸(880 mg，產率92.8%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) (m/z): 257 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-4-(4- 苯氧基苯基 ) 丁醯胺 ( 化合物 18 )

在N ₂氛圍下向4-(4-苯氧基苯基)丁酸(40 mg，0.15 mmol)及N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(58 mg，0.15 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (120 mg，0.90 mmol)及HATU (71 mg，0.18 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 18(10 mg，產率10.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.1 Hz, 3H), 7.43 (t, J= 5.5 Hz, 3H), 7.34 – 7.30 (m, 2H), 7.22 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.07 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 14.5, 8.1 Hz, 4H), 6.52 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.70 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.04 – 2.00 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 613 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.68 min。 流程 6. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -5-((4-(4- 苯氧基苯基 ) 丁基 ) 胺基 )-2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 21) 之合成 步驟 1 ： N- 甲氧基 -N- 甲基 -4-(4- 苯氧基苯基 ) 丁醯胺

在N ₂氛圍下向4-(4-苯氧基苯基)丁酸(300 mg，1.17 mmol)及N,O-二甲基羥胺(229 mg，2.34 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (907 mg，7.02 mmol)及HATU (534 mg，1.40 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 35% EtOAc)純化，得到呈棕色油狀物之N-甲氧基-N-甲基-4-(4-苯氧基苯基)丁醯胺(242 mg，產率69.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 300 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 4-(4- 苯氧基苯基 ) 丁醛

在N ₂氛圍，-78℃下向N-甲氧基-N-甲基-4-(4-苯氧基苯基)丁醯胺(242 mg，0.81 mmol)於DCM (3 mL)之溶液中逐滴添加DIBAL-H (1.20 mL，1.22 mmol，1 N於THF)且將混合物在-78℃下攪拌1小時。混合物用飽和酒石酸鉀鈉水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之4-(4-苯氧基苯基)丁醛(80 mg，產率41.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 241 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -5-((4-(4- 苯氧基苯基 ) 丁基 ) 胺基 )-2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 21)

在N ₂氛圍下向N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(30 mg，0.08 mmol)及4-(4-苯氧基苯基)丁醛(38 mg，0.16 mmol)於MeOH (3 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (20 mg，0.32 mmol)且反應混合物在50℃下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 15: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 21(12 mg，產率25.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.26 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 5.9 Hz, 3H), 7.45 – 7.40 (m, 2H), 7.30 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 16.2, 8.2 Hz, 4H), 6.81 (s, 1H), 4.63 (d, J= 13.1 Hz, 4H), 3.20 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.74 (dt, J= 8.4, 4.9 Hz, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 599 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.94 min。 流程 7. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-4- 側氧基 -4-(4- 苯氧基苯基 ) 丁醯胺 ( 化合物 23 ) 之合成 步驟 1 ： 4- 側氧基 -4-(4- 苯氧基苯基 ) 丁酸

在N ₂氛圍，0℃下向二苯醚(5.0 g，29.4 mmol)及二氫呋喃-2,5-二酮(2.9 g，29.4 mmol)於DCM (50 mL)之混合物中添加AlCl ₃(5.9 g，44.1 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之4-側氧基-4-(4-苯氧基苯基)丁酸(7.8 g，產率98.2%)。LC/MS (ESI) (m/z): 271 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-4- 側氧基 -4-(4- 苯氧基苯基 ) 丁醯胺 ( 化合物 23 )

在N ₂氛圍下向4-側氧基-4-(4-苯氧基苯基)丁酸(40 mg，0.15 mmol及N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(56 mg，0.15 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (120 mg，0.90 mmol)及HATU (72 mg，0.19 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 23(4.3 mg，產率4.63%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.14 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.3 Hz, 3H), 7.46 – 7.41 (m, 5H), 7.24 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.41 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 6.4 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 627 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.59 min。 流程 7. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -2,5- 二苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 25) 之合成 步驟 1 ： 2-(6- 側氧基 -2,5- 二苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯

在N ₂氛圍下向2-(5-溴-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(40 mg，0.12 mmol)及苯基硼酸(23 mg，0.18 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 mL)及水(1.5 mL)之混合物中添加Na ₂CO ₃(32 mg，0.30 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(15 mg，0.01 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌1小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 70% EtOAc)純化，得到呈白色固體之2-(6-側氧基-2,5-二苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(39 mg，產率98.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 321 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(6- 側氧基 -2,5- 二苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸

在N ₂氛圍下向2-(6-側氧基-2,5-二苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(39 mg，0.15 mmol)於MeOH/THF/H ₂O (4 mL，2/1/1)之溶液中添加LiOH·H ₂O (15 mg，0.30 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之2-(6-側氧基-2,5-二苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(37 mg，產率99.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 307 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -2,5- 二苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 25 )

在N ₂氛圍下向2-(6-側氧基-2,5-二苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(35 mg，0.11 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(20 mg，0.11 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (78 mg，0.55 mmol)及HATU (54 mg，0.14 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 25(1.1 mg，產率2.21%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 – 8.41 (m, 1H), 8.23 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.48 (dd, J= 9.5, 5.3 Hz, 3H), 7.43 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.64 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 436 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.31 min。 流程 8. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -3- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 26) 之合成 步驟 1 ：二苯并 [b,d] 呋喃 -3- 甲醛

在N ₂氛圍，-78℃下向3-溴二苯并[b,d]呋喃 (300 mg，1.21 mmol)於THF (10 mL)之溶液中逐滴添加n-BuLi (0.8 mL，2.02 mmol，己烷中之2.5 M)，將反應混合物緩慢溫至0℃且攪拌10分鐘。然後，將反應混合物冷卻至-78℃，將DMF (266 mg，3.64 mmol)添加至以上混合物中。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時。反應混合物在0℃下用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈白色固體之二苯并[b,d]呋喃-3-甲醛(30 mg，產率12.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 10.14 (s, 1H), 8.11 – 8.02 (m, 3H), 7.91 (dd, J= 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.65 – 7.55 (m, 2H), 7.42 (dd, J= 11.6, 4.3 Hz, 1H)。 步驟 2 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -3- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 26)

在N ₂氛圍下向二苯并[b,d]呋喃-3-甲醛(30 mg，0.15 mmol)及N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺鹽酸鹽(21 mg，0.05 mmol)於MeOH (5 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (12 mg，0.19 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 15: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 26(5 mg，產率17.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 8.03 – 7.96 (m, 2H), 7.64 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.60 – 7.54 (m, 2H), 7.48 – 7.41 (m, 5H), 7.39 – 7.33 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.63 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.66 – 4.57 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 555 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.61 min。

基於流程8來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	特性化資料
19 a			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64 (d, J= 70.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.8 Hz, 4H), 7.49 – 7.44 (m, 5H), 7.43 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J= 20.6, 12.0, 5.8 Hz, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 541 (M+H) +。RT (方法A): 1.57 min。
20 a			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 7.8 Hz, 3H), 7.39 (dd, J= 7.4, 4.8 Hz, 4H), 7.33 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.12 – 7.06 (m, 2H), 6.97 (dd, J= 8.6, 2.8 Hz, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.41 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 557 (M+H) +。RT (方法A): 1.62 min。
22			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.53 – 7.49 (m, 2H), 7.44 (t, J= 8.3 Hz, 4H), 7.40 – 7.36 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (d, J= 17.3 Hz, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 589 (M+H) +。RT (方法A): 1.66 min。
32 a			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.14 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 5.8 Hz, 3H), 7.51 – 7.43 (m, 5H), 7.36 (dd, J= 15.2, 7.5 Hz, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.58 (d, J= 8.0 Hz, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 555 (M+H) +。RT (方法A): 1.61 min。
43			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.13 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.46 (ddd, J= 20.6, 15.3, 7.7 Hz, 8H), 7.11 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.23 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.92 – 2.85 (m, 2H), 2.09 – 2.00 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 595 (M+H) +。RT (方法A): 1.77 min。
112			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 9.5 Hz, 3H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.52 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 3H), 7.41 – 7.35 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.51 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 589 (M+H) +。RT (方法A): 1.75 min。
176 a			1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.13 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.06 – 7.98 (m, 2H), 7.52 (dt, J= 16.9, 8.1 Hz, 5H), 7.40 – 7.32 (m, 6H), 6.76 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.55 (s, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 555 (M+H) +。RT (方法A): 1.86 min。
233 a,b			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.05 – 8.00 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.52 – 7.45 (m, 6H), 7.41 – 7.36 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.41 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 532 (M+H) +。RT (方法A): 1.25 min。

^a僅步驟2。 ^b步驟2係在MgSO ₄存在下在MeOH中用NaBH ₃CN進行。

可基於流程8中之步驟2來製備化合物178：

#	反應物A	反應物B
178

流程 9. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-[1,1’- 聯苯 ]-4- 甲醯胺 ( 化合物 29 ) 之合成

在N ₂氛圍下向[1,1’-聯苯]-4-羰基氯(22 mg，0.1 mmol)及N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺鹽酸鹽(41 mg，0.1 mmol)於DMF (0.5 mL)之混合物中添加DIPEA (65 mg，0.5 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 29(4.8 mg，產率8.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.14 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.75 – 7.70 (m, 2H), 7.60 – 7.56 (m, 2H), 7.55 – 7.52 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.58 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 555 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.61 min。

基於流程9來製備化合物31：

#	反應物A	反應物B	特性化資料
31			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.33 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.58 – 7.54 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 11.0, 5.0 Hz, 4H), 7.43 – 7.36 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.65 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 509 (M+H) +。RT (方法A): 1.15 min。

流程 10. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(4,5,6,7- 四氫苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 30) 之合成 步驟 1 ： 2- 溴 -4,5,6,7- 四氫苯并 [d] 噻唑 (2)

在40℃下向CuBr ₂(200 mg，1.30 mmol)於MeCN (5 mL)之溶液中逐滴添加亞硝酸三級丁酯(174 mg，1.69 mmol)且在N ₂氛圍，40℃下將反應混合物攪拌10分鐘。將4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-胺(200 mg，1.30 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液添加至混合物中且將所得混合物在40℃下攪拌2小時。混合物用0.5 N HCl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用飽和NaHCO ₃水溶液、鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 15% EtOAc)純化，得到呈淡黃色油狀物之2-溴-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑(174 mg，產率61.5 %)。LC/MS (ESI) m/z: 218 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-( 三丁基錫烷基 )-4,5,6,7- 四氫苯并 [d] 噻唑 (3)

在N ₂氛圍，-78℃下向2-溴-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑(77 mg，0.35 mmol)於THF (3 mL)之溶液中逐滴添加n-BuLi (0.6 mL，0.40 mmol，2.5 M)且將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。將三丁基氯錫烷(104 mg，0.32 mmol)添加至混合物中且在-78℃至室溫下將混合物攪拌1.5小時。將混合物在減壓下濃縮至乾(15℃)。將殘餘物溶解於己烷中且將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。混合物係經由矽藻土過濾，濾液在減壓下濃縮至乾(15℃)，得到呈淡黃色油狀物之2-(三丁基錫烷基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑(150 mg，產率99.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一反應。 步驟 3 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(4,5,6,7- 四氫苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (4)

在N ₂氛圍，0℃下向2-(三丁基錫烷基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑(150 mg，0.35 mmol)及2-(5-溴-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(77 mg，0.24 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)之混合物中添加AcOK (47 mg，0.48 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(28 mg，0.024 mmol)且將混合物在120℃下攪拌3小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (PE: EtOAc= 5: 1)純化，得到呈黃色固體之2-(6-側氧基-2-苯基-5-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(30 mg，產率33.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 9.37 (s, 1H), 8.38 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.51 (t, J= 6.3 Hz, 3H), 5.28 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.88 (dd, J= 13.5, 5.7 Hz, 4H), 1.98 – 1.90 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 382 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(4,5,6,7- 四氫苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (5)

向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(30 mg，0.079 mmol)於MeOH (2 mL)及THF (1 mL)之溶液中添加LiOH·H ₂O (13 mg，0.31 mmol)於水(1 mL)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之2-(6-側氧基-2-苯基-5-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(20 mg，產率69.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一反應。LC/MS (ESI) m/z: 368 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(4,5,6,7- 四氫苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 30)

在N ₂氛圍下向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基) 嘧啶-1(6H)-基)乙酸(20 mg，0.054 mmol)及((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(12 mg，0.082 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (31 mg，0.27 mmol)及HBTU (35 mg，0.082 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 30(1.4 mg，產率5.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 9.34 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 – 8.28 (m, 2H), 8.05 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.42 – 7.37 (m, 1H), 7.33 – 7.29 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.85 – 2.80 (m, 4H), 1.94 – 1.87 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 497 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.53 min。 流程 11. N-(2-((1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 苯氧基苯甲醯胺 ( 化合物 33) 之合成 步驟 1 ： (2-((1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯 (2)

在室溫下向(2-側氧基乙基)胺甲酸 三級丁酯(85 mg，0.52 mmol)及N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(50 mg，0.13 mmol)於MeOH (2 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (74 mg，1.14 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之(2-((1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)乙基)胺甲酸 三級丁酯(60 mg，產率87.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 518 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((2- 胺基乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 (3)

向(2-((1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)乙基)胺甲酸 三級丁酯(60 mg，0.12 mmol)於DCM (1 mL)之溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(2 mL，4M)且將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈無色油狀物之N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((2-胺基乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺鹽酸鹽(50 mg，粗品)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 418 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： N-(2-((1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 苯氧基苯甲醯胺 ( 化合物 33)

在N ₂氛圍下向4-苯氧基苯甲酸(24 mg，0.11 mmol)及N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((2-胺基乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺鹽酸鹽(50 mg，0.11 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (87 mg，0.66 mmol)及HATU (50 mg，0.13 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 7: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 33(2 mg，產率3.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.75 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.85 – 7.77 (m, 2H), 7.52 – 7.43 (m, 4H), 7.39 (dd, J= 11.2, 4.5 Hz, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 8.6, 1.0 Hz, 2H), 6.99 – 6.95 (m, 2H), 6.53 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.66 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.43 (t, J= 6.1 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 614 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.38 min。 流程 12. N-(2-((1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 35 ) 之合成

在N ₂氛圍下向二苯并[b,d]呋喃-2-甲酸(20 mg，0.09mmol)及N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((2-胺基乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(50 mg，0.12 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (73 mg，0.54 mmol)及HATU (36 mg，0.09 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 35(11 mg，產率19.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.53 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.49 – 7.45 (m, 4H), 7.38 (dd, J= 8.9, 6.0 Hz, 3H), 7.34 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.74 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.51 (t, J= 6.1 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 612 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.33 min。

基於流程12來製備化合物36：

#	反應物A	反應物B	特性化資料
36			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.14 – 8.07 (m, 2H), 7.87 – 7.81 (m, 1H), 7.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 6.3 Hz, 4H), 7.39 (dd, J= 14.0, 7.4 Hz, 3H), 7.32 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.71 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.49 (t, J= 5.9 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 646 (M+H) +。RT (方法A): 1.45 min。

流程 13. (S)-7-((4-(4- 氟苯氧基 ) 苯甲醯基 ) 甘胺醯基 )-N-((S)-2- 羥基 -1-(1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1,4- 二氧雜 -7- 氮雜螺 [4.4] 壬烷 -8- 甲醯胺 ( 化合物 42) 之合成 步驟 1 ：三級丁基二甲基 (3-(4-( 甲硫基 ) 苯基 ) 丙氧基 ) 矽烷 (2)

在0℃下向3-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-醇(260 mg，1.43 mmol)於DCM (3 mL)之溶液中相繼添加TBSCl (323 g，2.14 mmol)及TEA (554 mg，4.29 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用水稀釋且用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由矽膠急速層析法(PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之三級丁基二甲基(3-(4-(甲硫基)苯基)丙氧基)矽烷(330 mg，產率78.0%)。 步驟 2 ：三級丁基二甲基 (3-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ) 丙氧基 ) 矽烷 (3)

在N ₂氛圍下向三級丁基二甲基(3-(4-(甲硫基)苯基)丙氧基)矽烷(100 mg，0.34 mmol)於DCM (2 mL)之溶液中添加 m-CPBA (233 mg，1.35 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用DCM稀釋，用飽和Na ₂S ₂O ₃水溶液淬滅，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈白色固體之三級丁基二甲基(3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙氧基)矽烷(100 mg，產率89.7%)。 步驟 3 ： 3-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ) 丙 -1- 醇 (4)

向三級丁基二甲基(3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙氧基)矽烷(100 mg，0.31 mmol)於THF (2 mL)之溶液中添加TBAF (1 mL，THF中之1 M)且在N ₂氛圍，室溫下將混合物攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (PE: EtOAc= 1: 2)純化，得到呈無色油狀物之3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙-1-醇(58 mg，產率87.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.34 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.75 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.88 – 1.81 (m, 2H)。 步驟 4 ： 3-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ) 丙醛 (5)

在N ₂氛圍下向3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙-1-醇(58 mg，0.27 mmol)於DCM (2 mL)之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess Martin) (172 mg，0.41 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用DCM稀釋，用飽和Na ₂S ₂O ₃水溶液淬滅，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 20: 1)純化，得到呈白色固體之3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醛(55mg，產率94.5%)。 步驟 5 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 42)

在N ₂氛圍下向N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(34 mg，0.090 mmol)於MeOH (1 mL)之溶液中添加3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醛(57 mg，0.27 mmol)及NaBH ₃CN (23 mg，0.36 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾且殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 42(1.5 mg，產率2.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.13 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.46 (ddd, J= 20.6, 15.3, 7.7 Hz, 8H), 7.11 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.23 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.92 – 2.85 (m, 2H), 2.09 – 2.00 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 571 (M+H) ⁺。 流程 14. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 45) 之合成 步驟 1 ： 2-(5-((3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯

小瓶中裝入2-(5-溴-6-側氧基-2-苯基-嘧啶-1-基)乙酸 三級丁酯(0.05 g，0.1369 mmol)、3-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺(0.023 g，0.1369 mmol)、碳酸銫(0.0893 g，0.2738 mmol)、BINAP (0.01705 g，0.02738 mmol)及乙酸鈀(0.003074 g，0.01369 mmol)。將甲苯加入其中，且用氮氣吹掃反應混合物3分鐘。將反應混合物在微波輻射下於120℃攪拌10分鐘。粗混合物係使用快速層析法(矽膠，0 – 50% EtOAc在庚烷中)純化，得到2-(5-((3-(4-甲氧基苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(0.02 g，37%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 450 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(5-((3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸

將2-(5-((3-(4-甲氧基苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯(0.02 g，0.054 mmol)溶解於DCM (3 mL)中。將TFA (3 ML)加入其中，且使反應在rt下攪拌1 hr。蒸發過量的TFA，將含1 M HCl之MeOH添加至粗物質中且攪拌5分鐘。將甲醇蒸發至乾，得到呈棕色固體之2-(5-((3-(4-甲氧基苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(0.020 g，96%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 394 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 45)

將2-[5-[3-(4-甲氧基苯基)丙胺基]-6-側氧基-2-苯基-嘧啶-1-基]乙酸(0.015 g，0.038 mmol)、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲胺鹽酸鹽(0.0070 g，0.038 mmol)、TBTU (0.025 g，0.076 mmol)及DIPEA (0.14 mL，0.076 mmol)在rt下於DMF (5 mL)中攪拌30分鐘。將水(30 mL)添加至反應混合物中且過濾固體。將固體溶解於DCM中且經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0-5% MeOH)純化，得到呈淺白色固體之2-[5-[3-(4-甲氧基苯基)丙胺基]-6-側氧基-2-苯基-嘧啶-1-基]-N-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)乙醯胺(0.007 g，40%)產率)。1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl ₃) δ 8.71 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.51 – 7.42 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 3H), 7.17 – 7.07 (m, 3H), 6.89 – 6.81 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05 – 1.93 (m, 2H), 1.28 (s, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 523 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.45 min。

基於流程14來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	反應物C	特性化資料
27				1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl 3) δ 8.74 (dt, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 – 7.45 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.59 (d, J = 20.9 Hz, 4H), 3.23 – 3.14 (m, 2H), 2.80 – 2.71 (m, 2H), 2.07 – 1.92 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 527 (M+H) +。RT (方法A): 1.70 min。
28				1H NMR (400 MHz, CDCl 3- MeOD) δ 8.71 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 – 7.37 (m, 7H), 7.34 (q, J = 4.7 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.52 – 3.43 (m, 2H), 3.11 – 3.02 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 504 (M+H) +。RT (方法A): 1.17 min。
46				1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl 3) δ 8.72 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 7.25 – 7.16 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.04 – 6.94 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 511 (M+H) +。RT (方法A): 1.56 min。
212 a				1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.89 – 8.63 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 8.9, 3.8 Hz, 2H), 7.55 – 7.25 (m, 7H), 7.19 – 7.07 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.44 (d, J= 5.8 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 469 (M+H) +。RT (方法A): 1.20 min。
224 b				1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.34 (s, 2H), 8.75 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.68 – 7.24 (m, 12H), 6.34 (s, 1H), 4.62 – 4.37 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z = 527 (M+H) +。RT (方法A): 1.70 min。
228 a				1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.88 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.57 – 7.40 (m, 5H), 7.38 – 7.31 (m, 2H), 7.31 – 7.23 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 – 6.95 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.54 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 543 (M+H) +。RT (方法A): RT (方法A): 1.60 min。
234 c				1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.95 – 8.80 (m, 1H), 8.24 – 7.99 (m, 4H), 7.95 – 7.80 (m, 4H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 – 7.30 (m, 9H), 4.68 – 4.40 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 541 (M+H) +。RT (方法A): 1.62 min。
236 a				1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.27 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.12 – 7.74 (m, 3H), 7.62 (s, 2H), 7.51 – 7.04 (m, 10H), 6.26 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.37 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 545 (M+H) +。RT (方法A): 1.72 min。
244 a				1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.38 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 – 7.22 (m, 5H), 7.18 – 6.90 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.64 – 4.28 (m, 4H), 2.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。LC/MS(ESI) m/z: 497 (M+H) +。RT (方法A): 1.42 min。
245 a				1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.27 – 8.04 (m, 5H), 8.00 (dd, J = 8.1, 6.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 – 7.21 (m, 8H), 6.34 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 541 (M+H) +。RT (方法A): 1.65 min。
307 d				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.55 – 7.45 (m, 5H), 7.41 (t, J= 8.5 Hz, 4H), 7.35 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 7.23 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.19 – 7.14 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.57 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 1.63 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 573 (M+H) +。RT (方法A): 1.72 min。
454 e				1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.36 (m, 7H), 7.36 – 7.28 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 11.1, 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.68 – 4.50 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 550 (M+H) +。RT (方法A): 1.10 min。
455 e				1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.59 – 7.44 (m, 4H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.59 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 4.49 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 470 (M+H) +。RT (方法A): 0.70 min。
456 e				1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl 3) δ 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.36 (m, 7H), 7.36 – 7.28 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 11.1, 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.68 – 4.50 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 550 (M+H) +。RT (方法A): 1.35 min。
457 e				1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl 3) δ 8.72 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 6H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.69 – 4.53 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 532 (M+H) +。RT (方法A): 1.23 min。
458 e				1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl 3) δ 8.72 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.98 – 7.88 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.56 – 7.33 (m, 9H), 7.22 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.58 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 548 (M+H) +。RT (方法A): 1.32 min。
459 e				1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl 3) δ 8.74 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 3H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 – 7.33 (m, 7H), 6.52 (s, 1H), 4.67 – 4.55 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 533 (M+H) +。RT (方法A): 1.20 min。
464 e				1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl 3) δ 8.73 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.59 – 7.16 (m, 11H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.63 – 4.52 (m, 6H)。LC/MS: (ESI) m/z = 505 [M+H] +。RT (方法A): 1.11 min。
465 e				1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl 3) δ 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.73 – 7.58 (m, 2H), 7.53 – 7.41 (m, 4H), 7.41 – 7.29 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.59 (d, J = 14.7 Hz, 4H), 4.50 (s, 2H)。LC-MS: (ESI+) m/z = 505 [M+H]+.RT (方法A): 1.22 min。
472 e				1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.59 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.92 – 7.77 (m, 2H), 7.45 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 7.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.92 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 87.1, 12.8 Hz, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 557 (M+H) +。RT (方法A): 1.40 min。
473 e				1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.48 (p, J = 3.8 Hz, 3H), 7.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.68 – 1.26 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 539 (M+H) +。RT (方法A): 1.45 min。
474 e				1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.48 (s, 1H), 8.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50 – 7.25 (m, 2H), 6.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.49 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.93 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.74 – 1.25 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 477 (M+H) +。RT (方法A): 1.03 min。
477 e				1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.52 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.00 – 7.92 (m, 2H), 7.88 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 (td, J = 6.7, 3.0 Hz, 1H), 3.14 (dt, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.6, 10.1 Hz, 2H), 1.69 – 1.32 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 555 (M+H) +。RT (方法A): 1.49 min。
478 e				1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.96 – 8.85 (m, 1H), 8.33 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.13 – 8.03 (m, 2H), 7.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 1.66 – 1.30 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 540 (M+H) +。RT (方法A): 1.36 min。
479 e				1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.90 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 30.3, 8.7 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.70 (d, J = 17.1 Hz, 4H), 3.05 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.84 – 1.38 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 557 (M+H) +。RT (方法A): 1.78 min。
480 e				1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.0, 4.6, 3.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.00 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.02 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.60 (td, J = 44.3, 12.9 Hz, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 513 (M+H) +。RT (方法A): 1.28 min。
484 e				1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 9.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.10 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (dt, J = 13.9, 7.2 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.47 – 6.31 (m, 2H), 4.75 – 4.59 (m, 4H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 472 (M+H) +。RT (方法A): 1.11 min。
485 e				1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 7.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.62 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +。RT (方法A): 0.72 min。
486 e				1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.37 (s, 1H), 8.94 – 8.66 (m, 2H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 21.2, 7.7 Hz, 2H), 7.40 – 7.07 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.09 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54 – 4.35 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 429 (M+H) +。RT (方法A): 1.00 min。

^a步驟1係在Cs ₂CO ₃存在下於1,4-二噁烷中用Pd ₂(dba) ₃及XantPhos進行，步驟2係在THF/MeOH/H ₂O或DCM中用TFA進行(對於化合物236、244及245)，且在步驟3中使用HATU代替TBTU。 ^b步驟1係在Cs ₂CO ₃存在下在DMF中用Pd ₂(dba) ₃及XantPhos進行，步驟2係在DCM中用TFA進行，且在步驟3中使用HATU代替TBTU。 ^c步驟1係在Cs2CO ₃存在下於1,4-二噁烷中用Pd ₂(dba) ₃及XantPhos進行，步驟2係在THF/MeOH/H ₂O中用NaOH進行，且在步驟3中使用HATU代替TBTU。 ^d步驟2係在MeOH/H ₂O. ^e中用LiOH·H ₂O進行，步驟2係在THF.MeOH中用LiOH進行，且在步驟3中使用HATU代替TBTU。

基於流程14來製備化合物181：

#	反應物A	反應物B	反應物C
181

流程 15. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4- 氟苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 46 ) 之合成 步驟 1 ： 3-(4- 氟苯基 ) 丙 -1- 醇 (2)

在室溫下向3-(4-氟苯基)丙酸(900 mg，5.35 mmol)於THF (10 mL)之溶液中逐滴添加BH ₃.Me ₂S (1 mL，10 mol/L)，混合物在50℃下攪拌1小時。藉由在0℃下逐滴添加MeOH來淬滅混合物。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之3-(4-氟苯基)丙-1-醇(600 mg，產率72.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.07 (dd, J= 7.9, 5.8 Hz, 2H), 6.89 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.83 – 1.75 (m, 2H)。 步驟 2 ： 3-(4- 氟苯基 ) 丙醛 (3)

在N ₂氛圍下向3-(4-氟苯基)丙-1-醇(425 mg，2.76 mmol)於DCM (4 mL)之溶液中添加PCC (1.1 g，5.19 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之3-(4-氟苯基)丙醛(250 mg，產率59.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.74 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 7.8, 5.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 7.4 Hz, 2H)。 步驟 3 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4- 氟苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 46 )

在N ₂氛圍，0℃下，向3-(4-氟苯基)丙醛(146 mg，0.96 mmol)及N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(90 mg，0.24 mmol)於MeOH (3 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (60 mg，0.96 mmol且將反應混合物在50℃下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 46(6.2 mg，產率5.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 7.40 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 7.23 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.18 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.03 – 1.94 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 511 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.56 min。

基於流程15來製備化合物88：

#	反應物A	反應物B	特性化資料
88 a			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.14 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48 (dd, J= 14.9, 6.5 Hz, 4H), 7.41 (d, J= 8.3 Hz, 4H), 7.23 – 7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.27 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.14 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 2.13 – 2.05 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 613 (M+H) +。RT (方法A): 1.71 min。

流程 16. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4- 氰基苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 48) 之合成 步驟 1 ： 4-(3- 羥丙基 ) 苯甲腈

在N ₂氛圍，0℃下向3-(4-溴苯基)丙-1-醇(2.0 g，9.35 mmol)及Zn(CN) ₂(2.2 g，18.70 mmol)於DMF (20 mL)之混合物中添加Pd(PPh ₃) ₄(1.1 g，0.94 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在110℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之4-(3-羥丙基)苯甲腈(500 mg，產率33.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 162 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 4-(3- 側氧基丙基 ) 苯甲腈

在0℃下向4-(3-羥丙基)苯甲腈(300 mg，1.86 mmol)於DCM(5 mL)之溶液中添加PCC (483 mg，2.23 mmol)且將混合物在0℃下攪拌2小時。向混合物中添加矽膠且在0℃下攪拌0.5小時，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈無色油狀物之4-(3-側氧基丙基)苯甲腈(125 mg，產率42.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟 3 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4- 氰基苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 48)

在N ₂氛圍下向N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(30 mg，0.08 mmol)及4-(3-側氧基丙基)苯甲腈(64 mg，0.40 mmol)於MeOH (3 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (40 mg，0.64 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到 化合物 48(2 mg，產率4.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 3H), 7.50 – 7.40 (m, 7H), 7.11 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.21 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.08 – 1.85 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 518 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.29 min。 流程 17. N-[6- 側氧基 -1-[2- 側氧基 -2-(1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基甲胺基 ) 乙基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -5- 基 ]-4- 苯氧基 - 環己烷甲醯胺 ( 化合物 49) 之合成 步驟 1 ： N-[[1-( 苯磺醯基 ) 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ] 甲基 ]-2-[5-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲胺基 ]-6- 側氧基 -2- 苯基 - 嘧啶 -1- 基 ] 乙醯胺

在rt下將2-[5-[(2,4-二甲氧基苯基)甲胺基]-6-側氧基-2-苯基-嘧啶-1-基]乙酸(1 g，2.529 mmol)、[1-(苯磺醯基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲胺(0.7266 g，2.529 mmol)、TBTU (1.657 g，5.058 mmol)及DIPEA (0.6537 g，5.058 mmol)在DMF (20 mL)中攪拌30分鐘。將水(30 mL)添加至反應混合物中且過濾固體。將固體溶解於DCM中且經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0-5% MeOH)純化，得到呈白色固體之N-[[1-(苯磺醯基) 吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]-2-[5-[(2,4-二甲氧基苯基)甲胺基]-6-側氧基-2-苯基-嘧啶-1-基]乙醯胺(1.2 g，71%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 665 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(5- 胺基 -6- 側氧基 -2- 苯基 - 嘧啶 -1- 基 )-N-[[1-( 苯磺醯基 ) 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ] 甲基 ] 乙醯胺

在60℃下將N-[[1-(苯磺醯基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]-2-[5-[(2,4-二甲氧基苯基)甲胺基]-6-側氧基-2-苯基-嘧啶-1-基]乙醯胺(0.15 g，0.2257 mmol)在TFA中攪拌1 hr。蒸發過量試劑至完全乾燥且粗材料用飽和NaHCO ₃洗滌且用DCM萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾，得到呈米白色固體之2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基-嘧啶-1-基)-N-[[1-(苯磺醯基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]乙醯胺(0.1 g，90%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 515 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： N-[6- 側氧基 -1-[2- 側氧基 -2-(1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基甲胺基 ) 乙基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -5- 基 ]-4- 苯氧基 - 環己烷甲醯胺 ( 化合物 49)

在0℃下將2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基-嘧啶-1-基)-N-[[1-(苯磺醯基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲基]乙醯胺(0.01 g，0.01943 mmol)及三乙胺(0.005 mL，0.03887 mmol)在DCM (1 mL)中攪拌5分鐘。將4-苯氧基環己烷羰基氯(0.009277 g，0.03887 mmol)於DCM中之溶液逐滴添加至反應混合物中且使其在rt下攪拌10分鐘。蒸發溶劑，且將粗物質溶解於MeOH (1 mL)中。將NaOH水溶液(5%在水中，0.5 mL)加入其中且使其在50℃下攪拌30分鐘。蒸發溶劑且用DCM萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 3 % MeOH)純化，得到 化合物 49(2 mg，17.85)%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD- CDCl ₃) δ 8.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (s, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.36 – 7.28 (m, 3H), 7.21 – 7.10 (m, 2H), 6.83 (td, J = 13.1, 7.7 Hz, 3H), 6.39 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.03 – 1.87 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.41 (d, J = 11.8 Hz, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 577 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.87 min。

基於流程17中之步驟3來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	特性化資料
50			1H NMR (400 MHz, MeOD- CDCl 3) δ 9.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.60 – 7.50 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 – 7.15 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.61 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 639 (M+H) +。RT (方法A): 1.97 min。
51			1H NMR (400 MHz, MeOD- CDCl 3) δ 9.07 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (s, 4H), 7.64 – 7.57 (m, 2H), 7.57 – 7.50 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.61 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 650 (M+H) +。RT (方法A): 1.89 min。
52			1H NMR (400 MHz, MeOD- CDCl 3) δ 9.04 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.63 – 7.45 (m, 6H), 7.24 – 7.13 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.76 (s, 3H), 4.64 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 589 (M+H) +。RT (方法A): 1.75 min。
53			1H NMR (400 MHz, MeOD- CDCl 3) δ 9.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (t, J = 3.9 Hz, 3H), 8.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.07 – 7.99 (m, 2H), 7.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.61 – 7.43 (m, 7H), 7.21 – 7.14 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.62 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 572 (M+H) +。RT (方法A): 1.14 min。

流程 18. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-4-(2,4- 二氟苯氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 55) 之合成 步驟 1 ： 4-(2,4- 二氟苯氧基 ) 苯甲酸甲酯 (2)

在0℃下向2,4-二氟苯酚(500 mg，3.85 mmol)及(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(1.04 g，5.78 mmol)於DCM (15 mL)之混合物中添加吡啶(0.84 mL，7.70 mmol)、Cu(OAc) ₂(1.05 g，5.78 mmol)及4A分子篩(3.0 g)且在O ₂氛圍，室溫下將混合物攪拌隔夜。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 4% EtOAc)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(790 mg，產率77.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.98 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.15 – 7.08 (m, 1H), 6.99 – 6.83 (m, 4H), 3.87 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 265 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 4-(2,4- 二氟苯氧基 ) 苯甲酸 (3)

向4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸甲酯(790 mg，2.99 mmol)於MeOH (10 mL)及水(4 mL)之溶液中添加LiOH ^.H ₂O (450 g，10.72 mmol)且將混合物在室溫下攪拌4小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(650 mg，產率86.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 251 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 4-(2,4- 二氟苯氧基 )-N-(6- 側氧基 -1-(2- 側氧基 -2-(((1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醯胺 (4)

在N ₂氛圍下向4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸(200 mg，0.80 mmol)及2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)-N-((1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c] 吡啶-2-基)甲基)乙醯胺(270 mg，0.52mmol)於MeCN (5 mL)之混合物中添加TCFH (440 mg，1.57 mmol)及NMI (130 mg，1.57 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用DCM稀釋，用10% NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 4% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(260 mg，產率66.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 747 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-4-(2,4- 二氟苯氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 55)

4-(2,4-二氟苯氧基)-N-(6-側氧基-1-(2-側氧基-2-(((1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)苯甲醯胺(260 mg，0.35 mmol)於MeONa/MeOH溶液(7.0 mL，0.5 M)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用水稀釋且用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 55(30 mg，產率14.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.34 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.83 – 8.71 (m, 3H), 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.04 – 7.97 (m, 2H), 7.59 – 7.52 (m, 4H), 7.49 – 7.41 (m, 3H), 7.34 – 7.30 (m, 1H), 7.24 – 7.17 (m, 1H), 7.11 – 7.05 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.43 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 607 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.73 min。

基於流程18中之步驟3及4來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	特性化資料
54 a,b			1H NMR (400 MHz, MeOD- CDCl 3) δ 9.06 (s, 1H), 8.12 (s, 4H), 7.99 (dq, J = 9.2, 6.4 Hz, 3H), 7.70 – 7.51 (m, 7H), 7.46 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.71 (s, 3H), 4.61 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 619 (M+H) +。
56 a,b			1H NMR (400 MHz, MeOD- CDCl 3) δ 9.14 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.62 – 7.42 (m, 7H), 7.15 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.64 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+H) +。RT (方法A): 1.66 min。
57 a,b			1H NMR (400 MHz, MeOD- CDCl 3) δ 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 – 7.51 (m, 3H), 7.51 – 7.40 (m, 4H), 7.32 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.30 – 7.15 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 5.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 5H), 4.64 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+H) +。RT (方法A): 1.47 min。
58 a,b			1H NMR (400 MHz, MeOD- CDCl 3) δ 9.04 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 16.3, 7.0 Hz, 2H), 7.62 – 7.49 (m, 6H), 7.43 (dt, J = 25.2, 7.7 Hz, 5H), 7.28 – 7.14 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.61 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 571 (M+H) +。RT (方法A): 1.69 min。
59 a,b			1H NMR (400 MHz, MeOD- CDCl 3) δ 9.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 – 7.62 (m, 3H), 7.56 (dt, J = 9.6, 6.9 Hz, 3H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.36 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 4.74 (s, 3H), 4.62 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 544 (M+H) +。RT (方法A): 1.48 min。
72 a,b			1H NMR (400 MHz, MeOD- CDCl 3) δ 9.05 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 – 7.44 (m, 6H), 7.38 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 31.2, 7.9, 1.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.72 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 606 (M+H) +。RT (方法A): 1.70 min。
73 a,b			1H NMR (400 MHz, MeOD- CDCl 3) δ 9.12 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 – 7.79 (m, 2H), 7.76 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 – 7.52 (m, 5H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.64 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 583 (M+H) +。RT (方法A): 1.49 min。
74 a,b			1H NMR (400 MHz, MeOD- CDCl 3) δ 9.06 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.34 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.67 – 7.50 (m, 4H), 7.47 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 4H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 – 7.15 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.61 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 572 (M+H) +。RT (方法A): 1.29 min。
75 a,b			1H NMR (400 MHz, MeOD- CDCl 3) δ 9.13 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.45 (s, 3H), 8.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.63 – 7.56 (m, 3H), 7.53 (tt, J = 5.4, 2.7 Hz, 3H), 7.47 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.62 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+H) +。RT (方法A): 1.55 min。
92 a,b			1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 – 7.51 (m, 6H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 – 6.96 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.62 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 591 (M+H) +。RT (方法A): 1.53 min。
93 b			1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl 3) δ 9.19 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.70 (s, 3H), 4.59 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 546 (M+H) +。RT (方法A): 0.97 min。
94 a,b			1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl 3) δ 9.12 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.10 – 8.01 (m, 2H), 7.62 – 7.50 (m, 4H), 7.46 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 4H), 7.31 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.61 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 578 (M+H) +。RT (方法A): 1.14 min。
102 a,b			1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl 3) δ 9.15 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.27 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.97 – 7.76 (m, 3H), 7.62 – 7.49 (m, 5H), 7.49 – 7.39 (m, 3H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.59 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 545 (M+H) +。RT (方法A): 1.37 min。
106			LC/MS (ESI) m/z: 562 (M+H) +。RT (方法A): 1.44 min。
107			LC/MS (ESI) m/z: 546 (M+H) +。RT (方法A): 1.22 min。
108			LC/MS (ESI) m/z: 546 (M+H) +。RT (方法A): 0.98 min。
109 a,b			1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.60 – 7.44 (m, 7H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.73 (s, 4H), 3.90 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 576 (M+H) +。RT (方法A): 1.35 min。
110 a,b			1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl 3) δ 9.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.73 – 7.65 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.53 – 7.37 (m, 9H), 6.59 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.61 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+H) +。RT (方法A): 1.52 min。
111 a,b			1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl 3) δ 9.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 3H), 7.66 – 7.41 (m, 9H), 6.74 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.66 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 546 (M+H) +。RT (方法A): 1.28 min。
115 a,b			1H NMR (400 MHz, MeOD-CDCl 3) δ 9.18 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.61 – 7.51 (m, 6H), 7.50 – 7.35 (m, 6H), 6.73 (s, 1H), 4.74 (s, 3H), 3.93 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 585 (M+H) +。RT (方法A): 1.65 min。
206			1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.35 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.80 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.49 – 7.40 (m, 3H), 7.33 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.44 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 545 (M+H) +。RT (方法A): 1.37 min。
208			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 – 8.02 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.55 – 7.41 (m, 7H), 6.53 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.60 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 562 (M+H) +。RT (方法A): 1.38 min。
210			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.72 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.31 (M, 1H), 8.09 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.75 – 7.72 (m, 2H), 7.58 – 7.51 (m, 3H), 7.45 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 7.39 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.56 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+H) +。RT (方法A): 1.49 min。
227 c			1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.34 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.83 – 8.68 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 4.4, 1.2 Hz, 2H), 7.62 – 7.42 (m, 5H), 7.38 – 7.18 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z = 568 (M+H) +。RT (方法A): 1.36 min。
409			1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.39 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.96 – 8.89 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.35 – 7.14 (m, 6H), 6.44 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.47 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 3.64 – 3.54 (m, 4H), 3.02 – 2.91 (m, 4H), 2.89 – 2.82 (m, 2H), 2.75 – 2.69 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 516 (M+H) +。RT (方法A): 0.88 min。
410			1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.35 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.91 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.00 – 7.96 (m, 2H), 7.48 – 7.44 (m, 2H), 7.31 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.14 – 7.11 (m, 2H), 7.09 – 7.06 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.48 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.66 – 3.62 (m, 4H), 3.09 – 3.05 (m, 4H)。LC/MS (ESI) (m/z): 580 (M+H) +。RT (方法A): 1.33 min。
411			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 – 7.63 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.76 – 3.74 (m, 4H), 3.22 – 3.19 (m, 4H)。LC/MS (ESI) (m/z): 571 (M+H) +。RT (方法A): 1.23 min。
413			1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.67 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 8.12 – 7.99 (m, 4H), 7.63 – 7.60 (m, 3H), 7.32 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.50 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 3.66 – 3.61 (m, 4H), 3.08 – 3.03 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 555 (M+H) +。RT (方法A): 1.13 min。

^a使用LiOH替代NaOMe脫除保護基。 ^b來自偶合反應之中間物在脫除保護基之前沒有被分離。 ^c步驟4係在DMSO中用NaOH進行。

基於流程18中之步驟3及4來製備化合物163及173：

#	反應物A	反應物B
163
173

流程 19. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-(([1,1’- 聯苯 ]-4- 基甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 60) 之合成 步驟 1 ： ( 氰基 ( 苯基 ) 甲基 ) 甘胺酸苄酯鹽酸鹽 (2)

向甘胺酸苄酯(8.5 g，51.5 mmol)於DCM (15 mL)之溶液中分批添加苯甲醛(5.5 g，51.5 mmol)，隨後在室溫下經10分鐘逐滴添加TMSCN (5.61 g，56.7 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，且將殘餘物溶解於EtOAc中。混合物用水洗滌且10N HCl水溶液在0℃下逐滴添加。藉由過濾收集形成之沉澱物，用PE洗滌，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之(氰基(苯基)甲基)甘胺酸苄酯鹽酸鹽(6.5 g，產率46.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 281 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(3,5- 二氯 -2- 側氧基 -6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸苄酯 (3)

在N ₂氛圍下向(氰基(苯基)甲基)甘胺酸苄酯鹽酸鹽(6.5 g，23.2 mmol)於氯苯(65 mL)之溶液中添加草醯氯(12.0 g，92.9 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈棕色固體之2-(3,5-二氯-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸苄酯(6.17 g，產率68.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 389 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(5- 氯 -3-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸苄酯 (4)

在N ₂氛圍下向2-(3,5-二氯-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸苄酯(6.0 g，15.5 mmol)於EtOAc (60 mL)之溶液中添加2,4-二甲氧基苄胺(3.87 g，23.3 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈淡黃色固體之2-(5-氯-3-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸苄酯(7.5 g，產率93.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 520 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(3-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸 (5)

向2-(5-氯-3-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸苄酯(4.7 g，9.1 mmol)於MeOH (50 mL)之溶液中添加Pd/C (200 mg，wt.10%)，混合物在N ₂氛圍下脫氣十次且在H ₂氣球下於40℃攪拌16小時。過濾混合物，且濾液在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之2-(3-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸(2.4 g，產率66.7%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) (m/z): 396 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(3-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸甲酯 (6)

在N ₂氛圍，0℃下向2-(3-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸(2.5 g，6.33 mmol)於THF (30 mL)之溶液中添加TMSCHN ₂(4.1 mL，8.23 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用冰水淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈棕色固體之2-(3-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸甲酯(850 mg，產率32.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 410 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 2-(3- 胺基 -2- 側氧基 -6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸甲酯 (7)

向2-(3-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸甲酯(850 mg，2.08 mmol)於DCM (1 mL)之溶液中添加TFA (10 mL)，且將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物濃縮至乾且將殘餘物溶解於EtOAc中。混合物用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈棕色固體之2-(3-胺基-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸甲酯(520 mg，產率96.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 260 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： 2-(3-(([1,1’- 聯苯 ]-4- 基甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸甲酯 (8)

在N ₂氛圍下向2-(3-胺基-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸甲酯(80 mg，0.31 mmol)於DCE (3 mL)之溶液中添加[1,1’-聯苯]-4-甲醛(224 mg，1.24 mmol)及AcOH (0.05 mL)且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至0℃且添加NaBH(OAc) ₃(327 mg，1.55 mmol)。將所得混合物在0℃至r.t.下攪拌1小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈白色固體之2-(3-(([1,1’-聯苯]-4-基甲基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸甲酯(28 mg，產率21.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 426 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： 2-(3-(([1,1’- 聯苯 ]-4- 基甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸 (9)

向2-(3-(([1,1’-聯苯]-4-基甲基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸甲酯(28 mg，0.07 mmol)於MeOH (3 mL)及水(1 mL)之溶液中添加LiOH·H ₂O (4.4 mg，0.11 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之2-(3-(([1,1’-聯苯]-4-基甲基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸(25 mg，產率92.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 412 (M+H) ⁺。 步驟 9 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-(([1,1’- 聯苯 ]-4- 基甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 60)

在N ₂氛圍下向2-(3-(([1,1’-聯苯]-4-基甲基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸(25 mg，0.06 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(18 mg，0.12 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (47 mg，0.36 mmol)及HATU (34 mg，0.09 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 60(3 mg，產率9.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 13.2, 8.0 Hz, 4H), 7.45 (t, J= 8.3 Hz, 5H), 7.35 (d, J= 9.3 Hz, 6H), 6.66 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.58 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 4.41 (s, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 541 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.81 min。 流程 20. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -5-((1-(4- 苯氧基苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 61) 之合成 步驟 1 ： (R)-2-(2-( 甲硫基 )-6- 側氧基 -5-((1-(4- 苯氧基苯基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

在N ₂氛圍，0℃下向2-(5-溴-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(960 mg，2.87 mmol)及(R)-1-(4-苯氧基苯基)乙-1-胺(1.16 g，5.44 mmol)於甲苯(20 mL)之混合物中添加Pd(OAc) ₂(65 mg，0.29 mmol)、Cs ₂CO ₃(1.89 g，5.75 mmol)及BINAP (360 mg，0.58 mmol)且將混合物在120℃下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(750 mg，產率55.9 %)。LC/MS (ESI) (m/z): 468 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(6- 側氧基 -5-((1-(4- 苯氧基苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

在室溫下向I-2-(2-(甲硫基)-6-側氧基-5-((1-(4-苯氧基苯基)乙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(400 mg，0.86 mmol)及苯基硼酸(209 mg，1.71 mmol)於THF (5 mL)之混合物中添加CuTc (360 mg，1.88 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(199 mg，0.17 mmol)且在N ₂氛圍，80℃下將混合物攪拌2小時。混合物用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(230 mg，產率54.1 %)。LC/MS (ESI) m/z: 498 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(6- 側氧基 -5-((1-(4- 苯氧基苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

在N ₂氛圍下向I-2-(6-側氧基-5-((1-(4-苯氧基苯基)乙基)胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(220 mg，0.44 mmol)於MeOH/THF/H ₂O (2 mL，2/1/1)之溶液中添加LiOH·H ₂O (56 mg，1.32 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(153 mg，產率77%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 442 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -5-((1-(4- 苯氧基苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 61)

在N ₂氛圍，0℃下向p2-(6-側氧基-5-((1-(4-苯氧基苯基)乙基)胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(60 mg，0.07 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(12 mg，0.08 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加DIPEA (53 mg，0.40 mmol)及HATU (34 mg，0.09 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 61(1.8 mg，產率2.3%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.13 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.50 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 5.9 Hz, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 571 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.76 min。 流程 21. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2- 側氧基 -3-((4- 苯氧基苄基 ) 胺基 )-6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 63) 之合成 步驟 1 ： 2-(2- 側氧基 -3-((4- 苯氧基苄基 ) 胺基 )-6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸甲酯 (2)

在N ₂氛圍下向2-(3-胺基-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸甲酯(80 mg，0.31 mmol)於DCE (3 mL)之溶液中添加4-苯氧基苯甲醛(198 mg，1.24 mmol)及AcOH (0.05 mL)且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。將NaBH(OAc) ₃(327 mg，1.55 mmol)添加至混合物中且將所得混合物在80℃下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(18 mg，產率13.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 442 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(2- 側氧基 -3-((4- 苯氧基苄基 ) 胺基 )-6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸 (3)

向2-(2-側氧基-3-((4-苯氧基苄基)胺基)-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸甲酯(18 mg，0.04 mmol)於MeOH (2.1 mL)及水(0.7 mL)之溶液中添加LiOH·H ₂O (2.6 mg，0.06 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色油狀物之標題化合物(17 mg，產率97.7%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 428 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2- 側氧基 -3-((4- 苯氧基苄基 ) 胺基 )-6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 63)

在N ₂氛圍下向2-(2-側氧基-3-((4-苯氧基苄基)胺基)-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸(20 mg，0.05 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(14 mg，0.10 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (36 mg，0.30 mmol)及HATU (27 mg，0.08 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 63(1.0 mg，產率3.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.41 – 7.30 (m, 8H), 7.09 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 19.3, 12.1 Hz, 4H), 6.73 (d, J= 16.3 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.56 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 557 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.27 min。 流程 22. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-( 氟甲氧基 ) 苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 66) 之合成 步驟 1 ： 4-( 氟甲氧基 ) 苯甲醛 (2)

向4-羥基苯甲醛(700 mg，5.73 mmol)及氟碘甲烷(1.00 g，6.25 mmol)於MeCN (12 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(2.24 g，6.88 mmol)且在室溫下將混合物於密封管中攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(880 mg，產率99.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.94 (s, 1H), 7.92 – 7.85 (m, 2H), 7.20 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.72 (s, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 155 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (E)-3-(4-( 氟甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯 (3)

在N ₂氛圍下向4-(氟甲氧基)苯甲醛(750 mg，4.87 mmol)於THF (15 mL)之溶液中添加2-(三苯基-λ ⁵-亞磷烷基)乙酸甲酯(4.83 g，14.44 mmol)且將混合物在60℃下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(770 mg，產率75.3%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.65 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.35 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.80 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 211 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (E)-3-(4-( 氟甲氧基 ) 苯基 ) 丙 -2- 烯 -1- 醇 (4)

在N ₂氛圍，-20℃下向(E)-3-(4-(氟甲氧基)苯基)丙烯酸甲酯(400 mg，1.90 mmol)於THF (8 mL)之溶液中逐滴添加LiAlH ₄(9.5 mL，9.50 mmol，1 M)且將反應混合物在-20℃下攪拌2小時。混合物在0℃下用Na ₂SO ₄.10H ₂O淬滅且將混合物在室溫下攪拌10 min。過濾混合物，且濾液經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(230 mg，產率66.3%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.35 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 6.58 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.31 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 165 (M-OH) ⁺。 步驟 4 ： (E)-3-(4-( 氟甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醛 (5)

在0℃下向(E)-3-(4-(氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-醇(230 mg,1.26 mmol)於DCM (10 mL)之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(1.49 g，3.51 mmol)及NaHCO ₃(294 mg，3.50 mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 10% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(123 mg，產率54.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.68 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.64 (dd, J= 15.9, 7.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 54.0 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 181 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (E)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-( 氟甲氧基 ) 苯基 ) 烯丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 (6)

在N ₂氛圍下向(E)-3-(4-(氟甲氧基)苯基)丙烯醛(14 mg，0.078 mmol)於MeOH (2 mL)之溶液中添加N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(20 mg，0.053 mmol)及NaBH ₃CN (7 mg，0.11 mmol)且將反應混合物在55℃下攪拌1小時。然後將另一批(E)-3-(4-(氟甲氧基)苯基)丙烯醛(14 mg，0.078 mmol)及NaBH ₃CN (7 mg，0.11 mmol)添加至混合物中且將所得混合物在55℃下攪拌隔夜。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 15: 1)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(15 mg，產率52.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 539 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-( 氟甲氧基 ) 苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 66)

向(E)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-(氟甲氧基)苯基)烯丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(15 mg，0.028 mmol)於MeOH (2 mL)之溶液中添加Pd/C (5 mg，10% wt.)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於室溫攪拌10分鐘。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 66(0.76 mg，產率5.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.15 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 4H), 7.42 – 7.38 (m, 2H), 7.21 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.03 – 6.99 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.19 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.01 – 1.95 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 541 (M+H) ⁺。RT (方法a): 1.49 min。 流程 23. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 )-2-(4-( 胺磺醯基甲氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 67) 之合成 步驟 1 ： N-( 三級丁基 )-1- 氯甲烷磺醯胺 (2)

在0℃下向4-甲基嗎啉(375 mg，3.70 mmol)及2-甲基丙-2-胺(271 mg，3.70 mmol)於THF (5 mL)之混合物中添加氯甲烷磺醯氯(500 mg，3.37 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用1 M HCl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(360 mg，產率57.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 185 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(2-(4-((N-( 三級丁基 ) 胺磺醯基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

在0℃下向2-(2-(4-羥基苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(150 mg，0.34 mmol)於DMF (2 mL)之溶液中添加K ₂CO ₃(142 mg，1.02 mmol)及N-(三級丁基)-1-氯甲烷磺醯胺(64 mg，0.34 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 60% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(120 mg，產率59.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 585 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(2-(4-((N-( 三級丁基 ) 胺磺醯基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

向2-(2-(4-((N-(三級丁基)胺磺醯基)甲氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(120 mg，0.20 mmol)於MeOH (1 mL)、THF (1 mL)及水(1 mL)之溶液中添加NaOH (16 mg，0.40 mmol)且將混合物在40℃下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(88 mg，產率81.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 529 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-((N-( 三級丁基 ) 胺磺醯基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 (5)

在0℃下向2-(2-(4-((N-( 三級丁基)胺磺醯基)甲氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(88 mg，0.16 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(73 mg，0.48 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (107 mg，0.80 mmol)及HATU (95 mg，0.24 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(70 mg，產率64.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 658 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 )-2-(4-( 胺磺醯基甲氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 67 )

向N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-((N-(三級丁基)胺磺醯基)甲氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(70 mg，0.10 mmol)於DCM (1 mL)之溶液中添加TFA (0.5 mL)且在N ₂氛圍，室溫下將混合物攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 67(13.9 mg，產率21.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.32 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.70 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.35 – 7.26 (m, 4H), 7.24 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 7.20 – 7.17 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.48 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.43 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.12 – 3.06 (m, 2H), 2.67 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.93 – 1.85 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 602 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.32 min。

基於流程23中所闡述之程序來製備化合物131及139。

#	反應物 A	反應物 B	反應物 C	反應物 D
131
139

流程 24. (4-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 )-1,6- 二氫嘧啶 -2- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 68) 之合成 步驟 1 ： 2-(2-(4-( 乙氧基 ( 甲基 ) 磷醯基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

向2-(2-(4-溴苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(120 mg，0.24 mmol)及甲基亞膦酸二乙酯(164 mg，1.20 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (156 mg，1.2 mmol)，隨後添加Pd(dppf)Cl ₂(17 mg，0.02 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在CEM微波反應器中於130℃攪拌30 min。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 90% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(75 mg，產率59.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 526 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(2-(4-( 乙氧基 ( 甲基 ) 磷醯基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (3)

向2-(2-(4-(乙氧基(甲基)磷醯基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(75 mg，0.14 mmol)於DCM (3 mL))之溶液中添加TFA (1 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌6小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(80 mg，產率97.8%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 470 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (4-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 )-1,6- 二氫嘧啶 -2- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 次膦酸乙酯 (4)

在N ₂氛圍下向2-(2-(4-(乙氧基(甲基)磷醯基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(50 mg，0.106 mol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(31 mg，0.21 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (41 mg，0.32 mmol)及HATU (61 mg，0.16 mol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 100% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(45 mg，產率70.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 599 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (4-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 )-1,6- 二氫嘧啶 -2- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 68)

向(4-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)-1,6-二氫嘧啶-2-基)苯基)(甲基)次膦酸乙酯(45 mg，0.08 mmol)於MeOH (2 mL)及水(0.5 mL)之溶液中添加LiOH·H ₂O (6 mg，0.15 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 68(15 mg，產率35.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.29 - 11.96 (m, 1H), 9.30 – 8.83 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.32 – 7.27 (m, 2H), 7.25 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.21 – 7.16 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.47 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.10 (dd, J= 13.1, 6.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.16 – 1.08 (m, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 571 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.18 min。

基於流程24中所闡述之程序來製備化合物132及140。

#	反應物 A	反應物 B	反應物 C
132
140

流程 25. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 69) 之合成 步驟 1 ： 2-(2-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 ( 2 )

在0℃下向2-(2-(4-(甲硫基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(100 mg，0.22 mol)在DCM (2 mL)之混合物中添加Oxone (396 mg，0.64 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 40% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(70 mg，產率62.0%)。LC/MS (ESI) (m/z): 498 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(2-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (3)

在N ₂氛圍下於0℃向2-(2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(60 mg，0.12 mmol)在DCM (2 mL)之溶液中添加TFA (1 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(35 mg，產率65.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 442 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 69)

在N ₂氛圍下向2-(2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(35 mg，0.079 mol)及(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲胺(17 mg，0.12 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加DIPEA (51 mg，0.40 mmol)及HATU (45 mg，0.12 mol)且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 69(2.3 mg，產率5.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.32 (s, 1H), 8.76 – 8.71 (m, 2H), 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33 – 7.23 (m, 5H), 7.18 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.69 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.42 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.15 – 3.10 (m, 2H), 2.67 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.93 – 1.86 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 571 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.42 min。 流程 26. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(3-( 環己基甲基 ) 脲基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 76) 之合成 步驟 1 ： ( 異氰酸基甲基 ) 環己烷 (2)

在N ₂氛圍，0℃下向環己基甲胺(113 mg，1.0 mmol)於DCM (2 mL)之溶液中添加雙(三氯甲基)碳酸酯(297 mg，1.0 mmol)於DCM (2 mL)及TEA (303 mg，3.0 mmol)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(400 mg，粗品)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟 2 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(3-( 環己基甲基 ) 脲基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 76)

在N ₂氛圍下向N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(30 mg，0.08 mmol)於DMF (1 mL)之溶液中添加(異氰酸基甲基)環己烷(22 mg，0.16 mmol)及DIPEA (16 mg，0.12 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 76(2.3 mg，產率5.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.30 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.52 – 7.47 (m, 3H), 7.42 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.28 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.86 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 3H), 1.12 – 1.03 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 514 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.20 min。

基於流程26中之步驟2來製備化合物79：

#	反應物A	反應物B	特性化資料
79			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.51 – 7.34 (m, 13H), 7.31 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.60 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 508 (M+H) +。RT (方法A): 0.95 min。

流程 27. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5- 苯基 -2-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 75 吡啶 -4- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 80 ) 之合成 步驟 1 ： 2-(2- 氯吡啶 -4- 基 ) 乙酸乙酯 (2)

在-78℃下向2-氯-4-甲基吡啶(5.0 g，39.4 mmol)於THF (50 mL)之溶液中逐滴添加LiHMDS (48 mL，47.3 mmol，1 mol/L於THF)且將混合物在-78℃下攪拌1小時。在-78℃下將碳酸二乙酯(7.0 g，59.1 mmol)添加至混合物中且將所得混合物在-78℃下攪拌2小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(3.5 g，產率44.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 200 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙酸乙酯 (3)

在N ₂氛圍下向2-(2-氯吡啶-4-基)乙酸乙酯(1.5 g，7.5 mmol)及NH ₂Boc (2.6 g，22.6 mmol)於THF (20 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(3.68 g，11.3 mmol)、Xant-Phos (218 mg，0.4 mmol)及Pd ₂(dba) ₃(173 mg，0.2 mmol)，混合物在N ₂氛圍下脫氣十次且在N ₂氛圍，75℃下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(2.1 g，產率99.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 281 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(5- 溴 -2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙酸乙酯 (4)

在0℃下向2-(2-(( 三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-4-基)乙酸乙酯(1.6 g，5.7 mmol)於THF (20 mL)之溶液中添加NBS (1.2 g，6.8 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(725 mg，產率36.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 359/361 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-5- 苯基吡啶 -4- 基 ) 乙酸乙酯 (5)

在N ₂氛圍下向2-(5-溴-2-(( 三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-4-基)乙酸乙酯(750 mg，2.1 mmol)及苯基硼酸(383 mg，3.2 mmol)於1,4-二噁烷(9 mL)及H ₂O (1.5 mL)之混合物中添加Na ₂CO ₃(666 mg，9.6 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(242 mg，0.21 mmol)，混合物在N ₂氛圍下脫氣十次且在N ₂氛圍，80℃下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(740 mg，產率99.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 357 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(2- 胺基 -5- 苯基吡啶 -4- 基 ) 乙酸乙酯鹽酸鹽 (6)

向2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-苯基吡啶-4-基)乙酸乙酯(740 mg，2.1 mmol)於DCM (1 mL)之溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(9 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(550 mg，粗品)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 257 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 2-(5- 苯基 -2-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙酸乙酯 (7)

在N ₂氛圍下向2-(2-胺基-5-苯基吡啶-4-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(114 mg，0.39 mmol)及3-苯基丙醛(209 mg，1.56 mmol)於MeOH (5 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (196 mg，2.34 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 80% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(120 mg，產率82.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 375 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： 2-(5- 苯基 -2-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙酸 ( 8 )

向2-(5-苯基-2-((3-苯基丙基)胺基)吡啶-4-基)乙酸乙酯(120 mg，0.32 mmol)於MeOH (3 mL)及水(1 mL)之溶液中添加LiOH·H ₂O (27 mg，0.64 mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~6且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(100 mg，產率90.1%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 347 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5- 苯基 -2-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 80)

在N ₂氛圍下向2-(5-苯基-2-((3-苯基丙基)胺基)吡啶-4-基)乙酸(80 mg，0.23 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(43 mg，0.46 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (179 mg，1.38 mmol)及HATU (131 mg，0.35 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 80(5 mg，產率4.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 7H), 7.21 – 7.15 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.26 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 1.93 – 1.89 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 476 (M+H) ⁺。RT (方法A): 0.86 min。 流程 28. 2-(5-(1H- 苯并 [d] 吡啶 -2- 基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 82 ) 之合成 步驟 1 ： 1-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸 (2)

向1-(2-( 三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(200 mg，0.56 mmol)於THF (3 mL)及水(1 mL)之溶液中添加LiOH·H ₂O (23 mg，0.56 mmol)且將反應混合物在-5℃下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(150 mg，產率81.5%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 331 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(5-((2- 胺基苯基 ) 胺甲醯基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

在N ₂氛圍下向1-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸(190 mg，0.58 mmol)及苯-1,2-二胺(76 mg，0.70 mmol)於DMF (5 mL)之混合物中添加DIPEA (450 mg，3.48 mmol)及HATU (332 mg，0.87 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(100 mg，產率40.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 421 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(5-(1H- 苯并 [d] 吡啶 -2- 基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

將2-(5-((2-胺基苯基)胺甲醯基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(80 mg，0.20 mmol)於AcOH (2 mL)中之溶液在CEM微波反應器中於120℃攪拌2小時。過濾混合物，且在真空下乾燥濾餅，得到呈白色固體之標題化合物(30 mg，產率45.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 347 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(5-(1H- 苯并 [d] 吡啶 -2- 基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 82)

在N ₂氛圍下向2-(5-(1H-苯并[d]吡啶-2-基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(30 mg，0.09 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(25 mg，0.18 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (70 mg，0.54 mmol)及HATU (51 mg，0.14 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 82(3 mg，產率7.3%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.70 – 7.66 (m, 2H), 7.39 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.31 (dt, J= 7.2, 4.3 Hz, 5H), 6.54 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.66 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 476 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.00 min。

基於流程28來製備化合物81及425：

#	反應物A	反應物B	反應物C	特性化資料
81 a				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8.6, 7.3 Hz, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 13.9, 5.1 Hz, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.63 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 568 (M+H) +。RT (方法A): 1.58 min。
425 b			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 4H), 7.53 – 7.44 (m, 3H), 7.39 (t, J= 8.6 Hz, 5H), 6.90 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.68 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 631 (M+H) +。RT (方法A): 2.66 min。

^a僅步驟2-4。 ^b僅步驟4。 流程 29. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-12- 甲醯胺 ( 化合物 83) 之合成 步驟 1 ： 1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-1 ² - 甲酸甲酯 (2)

在N ₂氛圍，0℃下向1 ²-溴-1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane(100 mg，0.35 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)之混合物中添加Pd(dppf)Cl ₂(25.4 mg，0.035 mmol)。混合物在CO氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 10% EtOAc)純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(57 mg，產率61%)。LC/MS (ESI) m/z: 267 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-1 ² - 甲酸 (3)

在N ₂氛圍下向1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-12-甲酸甲酯(57 mg，0.21 mmol)於THF/MeOH/H ₂O (6 mL，4/1/1)之溶液中添加LiOH·H ₂O (26.5 mg，0.69 mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(45 mg，產率85 %)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 253 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-1 ² - 甲醯胺 ( 化合物 83)

在N ₂氛圍下向1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-12-甲酸(20 mg，0.079 mmol)及N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(35.4 mg，0.095 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (51 mg，0.395 mmol)及HATU (39 mg，011 mol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 20: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 83(3.2 mg，產率6.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.74 (s, 1H), 7.50 (t, J= 6.1 Hz, 3H), 7.43 (t, J= 7.3 Hz, 4H), 6.93 – 6.73 (m, 3H), 6.71 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 6.62 (s, 2H), 6.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 4H), 3.24 – 3.07 (m, 5H), 3.06 – 2.90 (m, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 609 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.58 min。 流程 30. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-(N- 氰基 -S- 甲基磺醯亞胺基 ) 苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 84) 之合成 步驟 1 ： (E)-N-((4-(3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙基 ) 苯基 )( 甲基 )-l4- 亞硫烷基 ) 氰胺 (2)

在N ₂氛圍下向 三級丁基二甲基(3-(4-(甲硫基)苯基)丙氧基)矽烷(150 mg，0.51 mol)於MeCN (2 mL)之溶液中添加NH ₂CN (28 mg，0.67 mmol)、 t-BuOK (0.6 mL，1.18 mmol)及NBS (135 mg，0.76 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(170 mg，產率99.4%)。LC/MS (ESI) (m/z): 337 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： N-((4-(3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙基 ) 苯基 )( 甲基 )( 側氧基 )-l6- 亞硫烷基 ) 氰胺 (2)

在N ₂氛圍下向(E)-N-((4-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)苯基)(甲基)-l4-亞硫烷基)氰胺(120 mg，0.36 mmol)於EtOH (0.9 mL)及H ₂O (0.3 mL)之溶液中添加K ₂CO ₃(148 mg，1.07 mmol)及 m-CPBA (92 mg，0.53 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用Na ₂S ₂O ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(85 mg，產率67.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 353(M+H) ⁺。 步驟 3 ： N-((4-(3- 羥丙基 ) 苯基 )( 甲基 )( 側氧基 )-l6- 亞硫烷基 ) 氰胺 (3)

在0℃下向N-((4-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)苯基)(甲基)(側氧基)-l6-亞硫烷基)氰胺(80 mg，0.23 mmol)於THF (1 mL)之溶液中添加TBAF (0.7 mL，0.68 mmol,1 M)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 100% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(35 mg，產率64.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 239 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： N-( 甲基 ( 側氧基 )(4-(3- 側氧基丙基 ) 苯基 )-l6- 亞硫烷基 ) 氰胺 (4)

在0℃下向N-((4-(3-羥丙基)苯基)(甲基)(側氧基)-l6-亞硫烷基) 氰胺(35 mg，0.15 mmol)於DCM (1 mL)之溶液中添加DMSO (328 mg，4.19 mmol)、Py.SO ₃(100 mg，0.62 mmol)及TEA (98 mg，0.97 mmol)且在N ₂氛圍，室溫下將混合物攪拌2小時。混合物用水稀釋且用DCM萃取兩次。合併之有機層用Na ₂S ₂O ₃水溶液洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(20 mg，產率57.1%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 237 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-(N- 氰基 -S- 甲基磺醯亞胺基 ) 苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 84)

在0℃下向N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(25 mg，0.067 mol)及N-(甲基(側氧基)(4-(3-側氧基丙基)苯基)-l6-亞硫烷基)氰胺(20 mg，0.084 mmol)於MeOH (1 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (12 mg，0.19 mol)且將反應混合物在50℃下攪拌4小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 84(1.1 mg，產率2.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 – 7.45 (m, 4H), 7.42 – 7.38 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 – 2.90 (m, 2H), 2.10 – 2.02 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 595 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.02 min。 流程 31. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3- 甲基 -4-((3- 苯基丙基 ) 胺基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 85) 之合成 步驟 1 ： 2-(2- 甲基 -3- 硝基苯基 ) 乙酸甲酯 (2)

在室溫下向2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙酸(1.95g, 10 mmol)於MeOH (20 mL)之混合物中添加硫酸(0.18 g，0.18mmol)且回流18小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加至20%碳酸鈉溶液(100 mL)中。用二氯甲烷(50 mL × 2)萃取反應物。將合併之有機層用水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈無色油狀物之標題產物(1.9 g，91.0%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟 2 ： 2-(3- 胺基 -2- 甲基苯基 ) 乙酸甲酯 (2)

向2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙酸甲酯(1.9 g，9 mmol)於MeOH (5 mL)之溶液中添加Pd/C (20 mg，10% wt.)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於25℃攪拌隔夜。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(0.78 g，產率49%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 180 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(3- 胺基 -6- 溴 -2- 甲基苯基 ) 乙酸甲酯 (3)

在室溫下向2-(3-胺基-2-甲基苯基)乙酸甲酯(0.78 g，4.4 mmol)於CH ₃CN (3 mL)之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(0.78 g，4.4 mmol)。2小時後，濃縮反應混合物，且殘餘物在二氯甲烷與水之間分配。有機層用Na ₂S ₂O ₃水溶液洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(0.86 g，產率76%)。LC/MS (ESI) m/z: 258 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(4- 胺基 -3- 甲基 -[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙酸甲酯 (4)

在N ₂氛圍，25℃下向2-(3-胺基-6-溴-2-甲基苯基)乙酸甲酯(510 mg，1.98 mmol)及苯基硼酸(241.6 mg，1.98 mmol)於水(3 mL)之混合物中添加K ₃PO ₄(1.3 g，5.94 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(110 mg，0.096 mmol)且反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在100℃下攪拌。1小時後，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 10% EtOAc)純化，得到呈無色固體之標題化合物(460 mg，產率91%)。LC/MS (ESI) m/z: 256 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(3- 甲基 -4-((3- 苯基丙基 ) 胺基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙酸甲酯 (5)

在室溫下向2-(4-胺基-3-甲基-[1,1’-聯苯]-2-基)乙酸甲酯(60 mg，0.23 mmol)及3-苯基丙醛(94 mg，0.70 mmol)於MeOH (2 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (86 mg，0.70 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(23 mg，產率26.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 374 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 2-(3- 甲基 -4-((3- 苯基丙基 ) 胺基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙酸 (6)

在N ₂氛圍下向2-(3-甲基-4-((3-苯基丙基)胺基)-[1,1’-聯苯]-2-基)乙酸甲酯(28 mg，0.075 mmol)於THF/MeOH/H ₂O (6 mL，4/1/1)之溶液中添加LiOH·H ₂O (9.5 mg，0.225 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(20 mg，產率74.0%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 360(M+H) ⁺。 步驟 7 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3- 甲基 -4-((3- 苯基丙基 ) 胺基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 85)

在N ₂氛圍下向2-(3-甲基-4-((3-苯基丙基)胺基)-[1,1’-聯苯]-2-基)乙酸(20 mg，0.056 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(24.7 mg，0.168 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (36 mg，0.28 mmol)及HATU (25.6 mg，0.068 mol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 20: 1)純化，得到呈白色固體之 化合物 85(2.4 mg，產率8.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.29 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.35 – 7.24 (m, 10H), 7.19 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.86 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.15 – 3.08 (m, 2H), 2.71 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.96 – 1.89 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 489 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.92 min。 流程 32. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 86) 之合成 步驟 1 ： 2-(2-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

向2-(2-(4-羥基苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯(96 mg，0.22 mmol)及Cs ₂CO ₃(0.66 mmol，215 mg)於DMF (1mL)之溶液中添加4-甲基苯磺酸氧雜環丁烷-3-酯(50.2 mg，0.22 mmol)，且將反應混合物在100℃下攪拌10小時。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(86 mg，產率79%)。LC/MS (ESI) m/z: 492 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(2-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (3)

向2-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯(52 mg，0.11 mmol)於DCM (1 mL)之溶液中添加TFA (10 mL)且將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物濃縮，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈棕色固體之標題化合物(41 mg，產率85.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 436 (M+H) ⁺，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟 3 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 86)

在N ₂氛圍下向2-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(25 mg，0.057mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(25.1 mg，0.171 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (36.8 mg，0.285 mmol)及HATU (32 mg，0.084 mol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC純化(DCM: MeOH= 20: 1)且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 86(5.9 mg，產率18.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.13 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.43 – 7.39 (m, 2H), 7.30 – 7.14 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.72 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.18 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.63 (t, J= 6.0 Hz, 4H), 4.54 (s, 2H), 3.17 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.02 – 1.90 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 564 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.37 min。 流程 33. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 87) 之合成 步驟 1 ： 2-(2-( 甲基磺醯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

在0℃下向2-(2-(甲基磺醯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(50 mg，0.13 mmol)於DCM (3 mL)之溶液中添加m-CPBA (44 mg，0.36 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用Na ₂S ₂O ₃水溶液淬滅且用DCM兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(54 mg，產率99.8%)，其未經進一步純化即直接用於下一反應。LC/MS (ESI) m/z: 422 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

在0℃下向(3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(20 mg，0.12 mmol)於DMF (3 mL)之溶液中添加NaH (8.0 mg，0.20 mmol，60% wt.)且將混合物在0℃下攪拌0.5小時。然後添加2-(2-(甲基磺醯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(50 mg，0.12 mmol)於DMF (1 mL)且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (PE: EtOAc= 1: 1)純化，得到呈淺色油狀物之標題化合物(30 mg，產率50.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 502 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

向2-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(30 mg，0.060 mmol)於DCM (2 mL)之溶液中添加TFA (2 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(25 mg，產率94.0%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 446 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 87)

在N ₂氛圍下向2-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(25 mg，0.056 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(29 mg，0.16 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (36 mg，0.28 mmol)及HATU (32 mg，0.084 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 87(4.2 mg，產率13.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.71 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.29 – 7.23 (m, 2H), 7.22 – 7.13 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.31 (q, J= 5.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.79 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 3H), 3.99 (dd, J= 9.9, 6.0 Hz, 1H), 3.96 – 3.91 (m, 1H), 3.91 – 3.86 (m, 1H), 3.83 (dd, J= 9.9, 5.2 Hz, 1H), 3.51 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.04 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.74 – 2.69 (m, 2H), 1.95 (dd, J= 15.0, 7.2 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 575 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.30 min。 流程 34. ((4-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 )-1,6- 二氫嘧啶 -2- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 膦酸二乙酯 ( 化合物 89) 之合成 步驟 1 ： 4- 氯苯磺酸 ( 二乙氧基磷醯基 ) 甲酯 (2)

向(羥甲基)膦酸二乙酯(2 g，11.9 mmol)於THE (20 mL)之混合物中添加TEA (1.82 mL，13.0 mmol)。然後，在-10℃下將4-氯苯磺醯氯(2.7 g，13.0 mmol)添加至混合物中。在N ₂，25℃下將混合物攪拌17小時。混合物用H ₂O稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(3.2 g，產率78%)。LC/MS (ESI) (m/z): 343 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(2-(4-(( 二乙氧基磷醯基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

向2-(2-(4-羥基苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯(100 mg，0.229 mmol)於DMSO (2 mL)之溶液中添加t-BuOK (52 mg，0.45 mmol)及4-氯苯磺酸(二乙氧基磷醯基)甲酯(95 mg，0.275 mmol)。將混合物在N ₂，25℃下攪拌3小時。混合物用H ₂O稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(40 mg，產率30%)。LC/MS (ESI) (m/z): 586 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(2-(4-(( 二乙氧基磷醯基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-5-( 己 -5- 烯 -1- 基胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

向2-(2-(4-((二乙氧基磷醯基)甲氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6 H)-基)乙酸三級丁酯(40 mg，0.068 mmol)於HCl/二噁烷(2 mL，4 M)之溶液中。將混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(35 mg，產率95%)。LC/MS (ESI) (m/z): 494 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： ((4-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 )-1,6- 二氫嘧啶 -2- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 膦酸二乙酯 ( 化合物 89)

向2-(2-(4-((二乙氧基磷醯基)甲氧基)苯基)-5-(己-5-烯-1-基胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(35 mg，0.065 mmol)於DMF (2 mL)之溶液中添加HATU (75 mg，0.098 mmol)及DIEA (0.04 mL，0.195 mmol)，然後將(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(10 mg，0.068 mmol)添加至混合物中。將混合物在N ₂，25℃下攪拌0.5小時。混合物用EtOAc稀釋，經無水Na ₂SO ₄乾燥，在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 89(4.6 mg，產率10.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.72 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.49 – 7.38 (m, 3H), 7.30 – 7.25 (m, 2H), 7.24 – 7.20 (m, 2H), 7.19 – 7.13 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 – 6.96 (m, 2H), 6.51 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.37 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.27 – 4.18 (m, 4H), 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79 – 2.69 (m, 2H), 2.04 – 1.93 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 659 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.53 min。 流程 35. (4-(3-((1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 胺基 ) 丙基 ) 苯基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 91 ) 之合成 步驟 1 ： 3-(4- 溴苯基 ) 丙醛 ( 2 )

在0℃下向3-(4-溴苯基)丙-1-醇(1.0 g，4.67 mmol)於DCM (10 mL)之溶液中添加PCC (1.5 g，6.96 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。添加矽膠，且將混合物在室溫下攪拌0.5小時。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾，得到呈無色油狀物之標題化合物(620 mg，產率62.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一反應。 步驟 2 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4- 溴苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 3 )

在N ₂氛圍下向N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(100 mg，0.27 mmol)及3-(4-溴苯基)丙醛(171 mg，0.81 mmol)於MeOH (3 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (134 mg，2.1 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(40 mg，產率26.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 571 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (4-(3-((1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 胺基 ) 丙基 ) 苯基 )( 甲基 ) 次膦酸乙酯 ( 4)

在N ₂氛圍下向N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-溴苯基) 丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(40 mg，0.07 mmol)及甲基亞膦酸二乙酯(48 mg，0.35 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (46 mg，0.36 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂(3 mg，0.004 mmol)且將反應混合物在CEM微波反應器中於130℃攪拌30分鐘。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化，得到呈白色固體之標題化合物(18 mg，產率42.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 599 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (4-(3-((1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 胺基 ) 丙基 ) 苯基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 91 )

向(4-(3-((1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)丙基)苯基)(甲基)次膦酸乙酯(18 mg，0.03 mmol)於MeOH (2 mL)及水(1 mL)之溶液中添加LiOH·H ₂O (4 mg，0.09 mmol)且將反應混合物在下攪拌25℃隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 91(2.6 mg，產率15.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.53 – 7.47 (m, 3H), 7.44 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.63 (d, J= 6.3 Hz, 4H), 3.19 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.02 – 1.96 (m, 2H), 1.40 – 1.36 (m, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 571 (M+H) ⁺。RT (方法A): 0.80 min。 流程 36. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 95 ) 之合成 步驟 1 ： (3R,3aR,6R,6aS)-6-(( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 醇 (2)

在0℃下向(3R,3aR,6R,6aR)-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二醇(15.0 g，102.7 mmol)於DMF (30 mL)之溶液中添加TBDPSCl (33.9 g，123.2 mmol)及咪唑(21.0 g，308.2 mmol)且將混合物在室溫下攪拌4小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(13.5 g，產率34.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.78 – 7.73 (m, 2H), 7.70 – 7.66 (m, 2H), 7.47 – 7.38 (m, 6H), 4.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.26 – 4.20 (m, 3H), 4.02 (m, 1H), 3.78 – 3.72 (m, 2H), 3.68 – 3.63 (m, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 407(M+Na) ⁺。 步驟 2 ：三級丁基 (((3R,3aS,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 二苯基矽烷 (3)

在0℃下向(3R,3aR,6R,6aS)-6-(( 三級丁基二苯基矽烷基)氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(5.0 g，13.0 mmol)於DMF (50 mL)之溶液中添加NaH (469 mg，19.5 mmol，60 wt.%)且將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。在0℃下向混合物中添加碘甲烷(2.8 g，19.5 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(2.3 g，產率44.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 421 (M+Na) ⁺。 步驟 3 ： (3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 醇 (4)

向 三級丁基(((3R,3aS,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)二苯基矽烷(2.2 g，5.53 mmol)於THF (25 mL)之溶液中添加TBAF (1.9 mL，3.9 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用NH ₄Cl水溶液稀釋且用CHCl ₃/i-PrOH (3/1，v/v)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 15% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(700 mg，產率79.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.57 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.27 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.01 – 3.92 (m, 2H), 3.73 – 3.65 (m, 2H), 3.47 (s, 3H)。 步驟 4 ： (3R,3aR,6R,6aR)-3-( 烯丙基氧基 )-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 (5)

在N ₂氛圍下向(3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(300 mg，1.9 mmol)於DCE (10 mL)之溶液中添加AgOTf (1.4 g，5.6 mmol)，隨後添加3-碘丙-1-烯(1.3 g，7.5 mmol)、2,6-二-三級丁基吡啶(1.4 g，7.5 mmol)且將混合物在30℃下攪拌16小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 15% MeOH)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(320 mg，產率85.3%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 5.93 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.58 – 4.53 (m, 2H), 4.19 – 4.14 (m, 1H), 4.07 – 4.02 (m, 4H), 3.96 – 3.91 (m, 1H), 3.72 – 3.67 (m, 2H), 3.45 (s, 3H)。 步驟 5 ： 3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -1- 醇 (6)

在0℃下向(3R,3aR,6R,6aR)-3-(烯丙基氧基)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃 (160 mg，0.8 mmol)於THF (2 mL)之溶液中逐滴添加BH ₃.THF (1.1 mL，1.1 mmol)且將反應在0℃下攪拌2.5小時。在0℃下相繼將混合物添加NaOH (1.0 mL，10M在水中)及H ₂O ₂(1.0 mL，30 wt.%)。將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物添加水且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(120 mg，產率68.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.62 (m, 2H), 4.06 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.78 – 3.65 (m, 5H), 3.46 (s, 3H), 1.83 (m, 2H)。 步驟 6 ： 3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙醛 (7)

在0℃下向3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)丙-1-醇(80 mg，0.37 mmol)於DCM (3 mL)之溶液中添加DMP (233 mg，0.55 mmol)且將混合物在室溫下攪拌16小時。混合物用Na ₂S ₂O ₃水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 20% MeOH)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(60 mg，產率79.3%)。 步驟 7 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 95 )

在N ₂氛圍下向N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(30 mg，0.08 mmol)及3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)丙醛(50 mg，0.23 mmol)於MeOH (3 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (15 mg，0.24 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌16小時。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 95(3.2 mg，產率7.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.61 (d, J= 7.6 Hz, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.68 – 3.59 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 1.98 – 1.90 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 575 (M+H) ⁺。RT (方法A): 0.56 min。 流程 37. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -2-(4-( 五氟 -λ ⁶ - 硫烷基 ) 苯基 )-5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 96 ) 之合成 步驟 1 ： 4,4,5,5- 四甲基 -2-(4-( 五氟 -λ ⁶ - 硫烷基 ) 苯基 )-1,3,2- 二氧雜硼戊環 (2)

在N ₂氛圍下向(4-溴苯基)五氟-λ ⁶-硫烷(500 mg，1.78 mmol)及Pin ₂B ₂(1.8 g，7.12 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)之混合物中添加Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(385 mg，0.55 mmol)及KOAc (524 mg，5.34 mmol )，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(300 mg，產率46.1%)。LC/MS (ESI) m/z:331 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (4-( 五氟 -λ ⁶ - 硫烷基 ) 苯基 ) 硼酸 (3)

向4,4,5,5-四甲基-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(300 mg，0.91 mmol)於THF (3 mL)及水(3 mL)之溶液中添加NaIO ₄(27 mg，0.65 mol)，且將混合物在室溫下攪拌6小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物。 步驟 3 ： 2-(2-( 甲硫基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

在N ₂氛圍下向2-(5-溴-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯(500 mg，1.49 mmol)及3-苯基丙-1-胺(402 mg，3.0 mmol)於甲苯(5 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(974 mg，2.99 mmol)、BINAP (187 mg，0.3 mmol)及Pd(OAc) ₂(34 mg，0.15 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在120℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈棕色油狀物之標題化合物(170 mg，產率29.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 390 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(6- 側氧基 -2-(4-( 五氟 -λ ⁶ - 硫烷基 ) 苯基 )-5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (4)

在N ₂氛圍下向2-(2-(甲硫基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯(170 mg，0.44 mmol)及(4-(五氟-λ ⁶-硫烷基)苯基)硼酸(107 mg，0.43 mmol)於THF (3 mL)之混合物中添加((噻吩-2-羰基)氧基)銅(185 mg，0.044 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(51 mg，0.044 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在55℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈棕色油狀物之標題化合物(55 mg，產率23.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 546 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(6- 側氧基 -2-(4-( 五氟 -λ ⁶ - 硫烷基 ) 苯基 )-5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (5)

向2-(6-側氧基-2-苯基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯(55 mg，0.10 mmol)於DCM (5 mL)之溶液中添加TFA (2.5 mL)且在N ₂氛圍，室溫下將混合物攪拌4小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(46 mg，產率94.1%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 490 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -2-(4-( 五氟 -λ ⁶ - 硫烷基 ) 苯基 )-5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 96 )

在N ₂氛圍下向(2S,4R)-1-((9,9-二甲基-9H-茀-3-羰基)甘胺醯基)-4-(甲基磺醯基)吡咯啶-2-甲酸(46 mg，0.09 mmol)及1-(1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(35 mg，0.1 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (50 mg，0.38 mmol)及HATU (35 mg，0.09 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 15: 1)純化，得到呈黃色固體之 化合物 96(1.2 mg，產率2.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.14 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.30 – 7.21 (m, 4H), 7.17 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.58 (d, J= 16.9 Hz, 4H), 3.19 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.05 – 1.91 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 619 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.89 min。 流程 38. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 - 氧基 ) 苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 103) 之合成 步驟 1 ： 3-(4- 碘苯氧基 ) 氧雜環丁烷 (2)

在N ₂氛圍，0℃下向4-甲基苯磺酸氧雜環丁烷-3-酯(3.0 g，13.6 mmol)及4-碘苯酚(3.1mg, 13.6 mmol)於DMF (40 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(13.3 g，40.9 mmol)且反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在70℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 40% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(3 g，產率79.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.57 – 7.53 (m, 2H), 6.49 – 6.46 (m, 2H), 5.18 – 5.12 (m, 1H), 4.95 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 4.75 – 4.71 (m, 2H)。 步驟 2 ： 3-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 ) 丙 -2- 炔 -1- 醇 (3)

在N ₂氛圍下向3-(4-碘苯氧基)氧雜環丁烷(713 mg，2.58 mmol)及丙-2-炔-1-醇(208 mg，3.85 mmol)於TEA (5 mL)及DMSO (5 mL)之混合物中添加CuI (49 mg，0.25 mmol)、Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(178 mg，0.25 mmol)，混合物在N ₂氛圍下脫氣十次且在N ₂氛圍，室溫下攪拌2小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(426 mg，產率80.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.36 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 5.24 – 5.17 (m, 1H), 4.97 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.75 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H)。 步驟 3 ： 3-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 ) 丙 -1- 醇 (4)

向3-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)丙-2-炔-1-醇(426 mg，2.01 mmol)於MeOH (4 mL)之溶液中添加Pd/C (40 mg，10 wt.%)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於室溫攪拌隔夜。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾，得到呈黃色油狀物之標題化合物(390 mg，產率58.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟 4 ： 3-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 ) 丙醛 (5)

在N ₂氛圍下向3-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)丙-1-醇(90 mg，0.43 mmol)於DCM (2 mL)之溶液中添加DMP (275 mg，0.65 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (PE: EtOAc= 10: 1)純化，得到標題化合物(49 mg，產率53.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.83 (t, J= 1.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.03 (s, 3H), 4.98 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 2.93 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.78 (dd, J= 10.6, 3.4 Hz, 2H)。 步驟 5 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 103)

在N ₂氛圍下向3-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)丙醛(30 mg，0.14mmol)及N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺鹽酸鹽(26 mg，0.07mol)於MeOH (2mL)之混合物中添加MgSO ₄(60 mg，0.49 mmol)及NaBH ₃CN (120 mg，1.9 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌2小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 103(1 mg，產率2.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.19 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 7.41 (dd, J= 6.6, 2.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.16 – 7.07 (m, 2H), 6.78 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.70 – 4.65 (m, 4H), 4.58 (s, 4H), 4.06 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.69 (dd, J= 9.1, 5.7 Hz, 2H), 2.04 – 1.91 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 565 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.30。

基於流程38來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	反應物C	特性化資料
34 a,b				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J= 17.6, 14.5, 7.9 Hz, 6H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.09 – 7.04 (m, 3H), 6.75 (t, J= 74.5 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.17 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.01 – 1.93 (m, 2H)。1.51 LC/MS (ESI) m/z: 559 (M+H) +。RT (方法A): 1.51 min。
39 a				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.18 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 6.1 Hz, 3H), 7.42 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.19 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.81 – 2.77 (m, 2H), 2.03 – 1.98 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 577 (M+H) +。RT (方法A): 1.15 min。
40 a				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.0, 5.3 Hz, 5H), 7.37 (ddd, J= 11.2, 9.3, 7.3 Hz, 4H), 7.10 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.24 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.11 (dd, J= 14.9, 7.1 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 583 (M+H) +。RT (方法A): 1.81 min。
41 a				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 8.5, 4.8 Hz, 4H), 7.62 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.50 – 7.45 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (dd, J= 9.8, 3.5 Hz, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.24 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.11 – 2.02 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 597 (M+H) +。RT (方法A): 1.63 min。
45 a,b				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.11 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 7.38 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 7.13 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.84 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.16 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.00 – 1.92 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 523 (M+H) +。RT (方法A): 1.45 min。
64 a,b				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.23 – 8.19 (m, 1H), 8.11 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.46 – 7.41 (m, 5H), 7.40 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.24 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.95 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.14 – 2.09 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 599 (M+H) +。RT (方法A): 2.06 min。
77 a,c				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 6.3 Hz, 3H), 7.43 – 7.39 (m, 2H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 6.99 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.16 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.99 – 1.92 (m, 2H), 1.89 – 1.83 (m, 1H), 0.93 – 0.88 (m, 2H), 0.64 – 0.60 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 533 (M+H) +。RT (方法A): 1.76 min。
104				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.44 (dt, J= 23.5, 7.5 Hz, 8H), 7.12 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.21 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.88 – 2.81 (m, 2H), 2.08 – 1.99 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 619 (M+H) +。RT (方法A): 1.88 min。

^a僅步驟2-5。 ^b在步驟4中使用PCC替代DMP。 ^c步驟2係在THF中在DBU存在下用Pd(PPh ₃) ₄及CuI進行。 流程 39. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-(S- 甲基磺醯亞胺基 ) 苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 105) 之合成 步驟 1 ： 2-((3-(4-( 甲硫基 ) 苯基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃 (2)

在N ₂氛圍下向6-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸(3.0 g，14.7 mmol)於THF (30 mL)之溶液中添加2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-2H-哌喃(2.5 g，17.7 mmol)，隨後添加DBU (2.7 g，17.7 mmol)、CuI (84 mg，0.44 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(515 mg，0.45 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 6% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(3.8 g，產率98.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 263 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(3-(4-( 甲硫基 ) 苯基 ) 丙氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃 (3)

向2-((3-(4-(甲硫基)苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)四氫-2H-哌喃(4.0 g，1.08 mmol)於MeOH (4 mL)之溶液中添加Pd/C (400 mg，10 wt.%)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於0 ℃攪拌16小時。過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之標題化合物(3.4 g，產率88.1%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.21 – 7.18 (m, 2H), 7.15 – 7.10 (m, 2H), 4.59 – 4.54 (m, 1H), 3.90 – 3.84 (m, 1H), 3.80 – 3.73 (m, 1H), 3.52 – 3.47 (m, 1H), 3.43 – 3.36 (m, 1H), 2.71 – 2.63 (m, 2H), 2.47 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 1.94 – 1.88 (m, 2H), 1.87 – 1.80 (m, 1H), 1.76 – 1.70 (m, 1H), 1.62 – 1.52 (m, 4H)。 步驟 3 ：亞胺基 ( 甲基 )(4-(3-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丙基 ) 苯基 )-l6- 硫酮 (4)

在0℃下向2-(3-(4-(甲硫基)苯基)丙氧基)四氫-2H-哌喃(800 mg，3.00 mol)於MeOH (10 mL)之溶液中添加NH ₃ ^.H ₂O (2.0 mL，25 wt.%在水中)，隨後添加PhI(OAc) ₂(2.9 g，9.03 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用飽和Na ₂S ₂O ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 100% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(700 mg，產率78.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 298 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2,2,2- 三氟 -N-( 甲基 ( 側氧基 )(4-(3-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丙基 ) 苯基 )-l6- 亞硫烷基 ) 乙醯胺 (5)

在0℃下向亞胺基(甲基)(4-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)苯基)-l6-硫酮(300 mg，1.01 mmol)於DCM (4 mL)之溶液中添加TEA (310 mg，3.07 mmol)，隨後添加TFAA (430 mg，2.05 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，產率50.4%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.54 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 – 3.68 (m, 1H), 3.67 – 3.61 (m, 1H), 3.44 – 3.39 (m, 1H), 3.36 (dd, J= 6.4, 3.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J= 8.3, 5.7 Hz, 2H), 1.88 (dd, J= 14.5, 7.0 Hz, 2H), 1.71 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 1.61 (dd, J= 9.0, 2.7 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 7.4, 4.0 Hz, 4H)。 步驟 5 ： 2,2,2- 三氟 -N-((4-(3- 羥丙基 ) 苯基 )( 甲基 )( 側氧基 )-l6- 亞硫烷基 ) 乙醯胺 (6)

在0℃下向2,2,2-三氟-N-(甲基(側氧基)(4-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)苯基)-l6-亞硫烷基)乙醯胺(200 mg，0.51 mmol)於MeOH (2.4 mL)及水(0.6 mL)之溶液中添加TsOH ^.H ₂O (145 mg，0.76 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 100% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(150 mg，產率95.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 310(M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.80 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.40 (d, J= 18.5 Hz, 1H), 2.73 – 2.63 (m, 2H), 1.97 – 1.86 (m, 2H)。 步驟 6 ： 2,2,2- 三氟 -N-( 甲基 ( 側氧基 )(4-(3- 側氧基丙基 ) 苯基 )-l6- 亞硫烷基 ) 乙醯胺 (7)

在0℃下向2,2,2-三氟-N-((4-(3-羥丙基)苯基)(甲基)(側氧基)-l6-亞硫烷基)乙醯胺(80 mg，0.26 mmol)於DCM (2 mL)之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(165 mg，0.39 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 96% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(65 mg，產率81.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 308 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： N-((4-(3-((1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 胺基 ) 丙基 ) 苯基 )( 甲基 )( 側氧基 )-l6- 亞硫烷基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺 (7)

在N ₂氛圍下向N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(50 mg，0.13. mmol)基2,2,2-三氟-N-(甲基(側氧基)(4-(3-側氧基丙基)苯基)-l6-亞硫烷基)乙醯胺(62 mg，0.20 mmol)於MeOH (3 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (25 mg，0.40 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌3小時。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(60 mg，產率67.4%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 666 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-(S- 甲基磺醯亞胺基 ) 苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 105)

向N-((4-(3-((1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)丙基)苯基)(甲基)(側氧基)-l6-亞硫烷基)-2,2,2-三氟乙醯胺(50 mg，0.075 mol)於MeOH (2 mL)之溶液中添加K ₂CO ₃(30 mg，0.22 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 105(6.1 mg，產率14.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.24 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 5H), 7.45 – 7.42 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.24 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.89 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.09 – 2.02 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 570 (M+H) ⁺。RT (方法A): 0.80 min。 流程 40. 2-(5-((3-(1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-1 ² - 基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 113) 之合成 步驟 1 ： 1 ² - 烯丙基 -1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane(2)

在N ₂氛圍，0℃下向1 ²-溴-1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane(100 mg，0.35 mmol)及烯丙基三丁基錫(173 mg，0.53 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加Pd(PPh ₃) ₄(20 mg，0.017 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在100℃下攪拌隔夜。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 10% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(71 mg，產率81.9%)。 步驟 2 ： 3-(1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-1 ² - 基 ) 丙 -1- 醇 (3)

在0℃下向1 ²-烯丙基-1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane(71 mg，0.28 mmol)於THF (2 mL)之溶液中逐滴添加BH ₃.Me ₂S (1.0 mL，1.0 mmol)且將反應溶液在0℃下攪拌2小時。在0℃下向以上混合物中添加乙醇(1.4 mL)，隨後在-10℃下相繼逐滴添加NaOH水溶液(3M，0.4 mL)及H ₂O ₂(0.8 mL，30% wt.)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。分離各層，且用MTBE萃取水層兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 10% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(36 mg，產率47.3%)。 步驟 3 ： 3-(1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-1 ² - 基 ) 丙醛 (4)

在N ₂氛圍下向3-(1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-1 ²-基)丙-1-醇(36 mg，0.14 mmol)於DCM (5 mL)之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(85 mg，0.20 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用Na ₂SO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(21 mg，產率58.9%)。 步驟 4 ： 2-(5-((3-(1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-1 ² - 基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 113)

在N ₂氛圍下向3-(1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-1 ²-基)丙醛(21 mg，0.08 mmol)及N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(28 mg，0.08 mmol)於MeOH (2 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (38 mg，0.63 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化，得到呈白色固體之 化合物 113(1.5 mg，產率3.34%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.49 – 7.33 (m, 6H), 7.02 (s, 1H), 6.67 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.51 – 6.32 (m, 6H), 6.17 (s, 1H), 4.58 (d, J= 27.6 Hz, 4H), 3.38 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.13 – 2.94 (m, 8H), 2.79 (dd, J= 15.1, 8.5 Hz, 2H), 2.48 – 2.36 (m, 1H), 1.87 – 1.73 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 623 (M+H) ⁺。 流程 41. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-(N- 氰基 -S- 甲基磺醯亞胺基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 114) 之合成 步驟 1 ： (Z)-N-((4- 溴苯基 )( 甲基 )-λ ⁴ - 亞硫烷基 ) 氰胺 (2)

在0℃下向(4-溴苯基)(甲基)硫烷(5.0 g，24.6 mmol)、氰胺(1.35 g，32.0 mmol)及NBS (6.57 g，36.9 mmol)於MeOH (50 mL)之混合物中逐滴添加t-BuOK (29.5 mL，29.5 mmol，1M於THF)且將混合物在室溫下攪拌16小時。混合物用水稀釋且用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(4.0 g，產率66.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 243 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： N-((4- 溴苯基 )( 甲基 )( 側氧基 )-λ ⁶ - 亞硫烷基 ) 氰胺 (3)

在0℃下向(Z)-N-((4-溴苯基)(甲基)-λ ⁴-亞硫烷基)氰胺(4.0 g，16.5 mmol)及K ₂CO ₃(6.57 g，49.4 mmol)於EtOH (30 mL)及水(10 mL)之混合物中分批添加m-CPBA (4.3 g，24.7 mmol)且將混合物在室溫下攪拌16小時。混合物用飽和Na ₂S ₂O ₃水溶液淬滅且用DCM萃取兩次。合併之有機層用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(2.3 g，產率53.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 259 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： N-( 甲基 ( 側氧基 )(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 )-λ ⁶ - 亞硫烷基 ) 氰胺 (4)

在N ₂氛圍下向N-((4-溴苯基)(甲基)(側氧基)-λ ⁶-亞硫烷基)氰胺(2.3 g，8.91 mmol)及雙(頻那醇基)二硼(3.4 g，13.4 mmol)於1,4-二噁烷(23 mL)之混合物中添加AcOK (2.6 g，26.7 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂(651 mg，0.89 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80 ^℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(2.0 g，產率49.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 307 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (4-(N- 氰基 -S- 甲基磺醯亞胺基 ) 苯基 ) 硼酸 (5)

向N-(甲基(側氧基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-λ ⁶-亞硫烷基)氰胺(2.0 g，6.51 mmol)於THF (16 mL)及水(4 mL)之溶液中添加3 N HCl水溶液(4 mL)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之 標題化合物(1.3 g，產率89.0%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 225 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(2-(4-(N- 氰基 -S- 甲基磺醯亞胺基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (6)

在N ₂氛圍下向(4-(N-氰基-S-甲基磺醯亞胺基)苯基)硼酸(300 mg，1.34 mmol)及2-(2-(甲硫基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(260 mg，0.67 mmol)於THF (3 mL)之混合物中添加CuTc (281 mg，1.47 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(155 mg，0.13 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈棕色油狀物之標題化合物(69 mg，產率19.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 522 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 2-(2-(4-(N- 氰基 -S- 甲基磺醯亞胺基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (7)

向2-(2-(4-(N-氰基-S-甲基磺醯亞胺基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(30 mg，0.058 mmol)於MeOH/H ₂O (1 mL，v/v= 4/1)之溶液中添加LiOH·H ₂O (5 mg，0.12 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈棕色固體之標題化合物(10 mg，產率37.0%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 466 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-(N- 氰基 -S- 甲基磺醯亞胺基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 114)

在N ₂氛圍下向2-(2-(4-(N-氰基-S-甲基磺醯亞胺基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(10 mg，0.021 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(8 mg，0.042 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加DIPEA (14 mg，0.11 mmol)及HATU (12 mg，0.032 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 114(1.0 mg，產率8.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.42 – 8.39 (m, 1H), 8.26 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.67 (d, J= 10.0 Hz, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.20 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.77 – 2.73 (m, 2H), 2.02 – 1.98 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 595 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.38 min。 流程 42. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((4- 氰基苯乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 28) 之合成 步驟 1 ： 2-(5-((4- 氰基苯乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯

小瓶中裝入2-(5-溴-6-側氧基-2-苯基-嘧啶-1-基)乙酸 三級丁酯(0.05 g，0.1369 mmol)、4-(2-胺基乙基)苯甲腈(0.02289 g，0.1369 mmol)、碳酸銫(0.0893 g，0.2738 mmol)、BINAP (0.01705 g，0.02738 mmol)及乙酸鈀(0.003074 g，0.01369 mmol)。將甲苯添加至反應混合物中，且用氮氣吹掃反應混合物3分鐘。將反應混合物在微波輻射下於120℃攪拌10分鐘。粗混合物係使用急速層析法(矽膠，0 – 50% EtOAc在庚烷中)純化，得到2-(5-((4-氰基苯乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯(0.02 g，30%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 431 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(5-((4- 氰基苯乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸

將2-(5-((4-氰基苯乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯(0.02 g，0.044 mmol)溶解於DCM (3 mL)中。將TFA (3 ML)加入其中且使反應在rt下攪拌1 hr。蒸發過量TFA，且將在MeOH中之1M HCl添加至粗物質中，使其攪拌5分鐘。將甲醇蒸發至乾，得到呈白色固體之2-(5-((4-氰基苯乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(0.015 g，98%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 375 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((4- 氰基苯乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 28)

在rt下將2-[5-[2-(4-氰基苯基)乙胺基]-6-側氧基-2-苯基-嘧啶-1-基]乙酸(0.05 g，0.1 mmol)、(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(0.04 g，0.3 mmol)、TBTU (0.09 g，0.3 mmol)及DIPEA (0.04 mL，0.3 mmol)在DMF (5 mL)中攪拌30分鐘。將水(30 mL))添加至反應混合物中且過濾固體。固體係溶解於DCM中且經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0-5% MeOH)純化，得到呈白色固體之 化合物 28(7 mg，10%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃- MeOD) δ 8.71 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 – 7.37 (m, 7H), 7.34 (q, J = 4.7 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.52 – 3.43 (m, 2H), 3.11 – 3.02 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 504 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.17 min。 流程 43. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(((3R,3aR, 6R,6aR)-6- 羥基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 190 ) 之合成 步驟 1 ： (((3R,3aS,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 )( 三級丁基 ) 二苯基矽烷 (2)

在0℃下向(3R,3aR,6R,6aS)-6-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(5.0 g，13.02 mmol)於DMF (50 mL)之溶液中分批添加NaH (781 mg，19.53 mmol，礦物油中之60%分散液)且將混合物在0℃下攪拌0.5小時。然後，在0℃下向反應混合物中逐滴添加(溴甲基)苯(3.34 g，19.53 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由矽膠急速層析法(PE中之0 – 10% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(4.23 g，產率68.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 475 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 醇 (3)

在0℃下向(((3R,3aS,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)(三級丁基)二苯基矽烷(4.2 g，8.86 mmol)於THF (42 mL)之溶液中添加TBAF (13 mL，4M於THF)且將混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由矽膠急速層析法(DCM中之0 – 7% MeOH)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.32 g，產率63.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 237 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (3R,3aR,6R,6aR)-3-( 烯丙基氧基 )-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 (4)

在N ₂氛圍，0℃下向AgOTf (1.31 g，5.08 mmol)於DCE (20 mL)之溶液中逐滴添加(3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(400 mg，1.69 mmol)於DCE (20 mL)、2,6-二-三級丁基吡啶(1.30 g，6.78 mmol)及3-碘丙-1-烯(1.14 g，6.78 mmol)且在N ₂氛圍，30℃下將混合物攪拌隔夜。用DCM稀釋且過濾反應混合物。濾液用水及鹽水洗滌、經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由矽膠急速層析法(PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(300 mg，產率64.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 277 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -1- 醇 (5)

在0℃下向(3R,3aR,6R,6aR)-3-(烯丙基氧基)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃(150 mg，0.54 mmol)於THF (2 mL)之溶液中逐滴添加BH ₃.THF (1.0 mL，THF中之1M且將混合物在室溫下攪拌2.5小時。將上述混合物冷卻至0℃，且在0℃下向反應混合物中相繼添加NaOH水溶液(1.0 mL，10M)及H ₂O ₂(1.0 mL，30% wt.)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由矽膠急速層析法(DCM中之0 – 7% MeOH)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(70 mg，產率44.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 295 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙醛 (6)

在0℃下向3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)丙-1-醇(70 mg，0.24 mmol)於DCM (2 mL)之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(303 mg，0.71 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用DCM稀釋，用飽和Na ₂S ₂O ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 5% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(60 mg，產率86.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 293 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 2-(5-((3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (7)

在室溫下向甲基 3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)丙醛 (30 mg，0.10 mmol)及2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(26 mg，0.10 mmol)於MeOH (2 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (19 mg，0.30 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物(20 mg，產率37.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 536 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： 2-(5-((3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 羥基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (8)

向2-(5-((3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(20 mg，0.037 mmol)於MeOH (1 mL)之溶液中添加Pd(OH) ₂(20 mg，10% wt.)及三滴AcOH，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於室溫攪拌2天。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾，得到呈無色油狀物之標題化合物(15 mg，產率90.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 446 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： 2-(5-((3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 羥基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (9)

向2-(5-((3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(15 mg，0.034 mmol)於MeOH/H ₂O (1 mL，4/1)之溶液中添加LiOH ^.H ₂O (4.0 mg，0.10 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(10 mg，產率68.5%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 432 (M+H) ⁺。 步驟 9 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 羥基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 190)

在N ₂氛圍下向2-(5-((3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(10 mg，0.023 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(8 mg，0.042 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加DIPEA (15 mg，0.12 mmol)及HATU (13 mg，0.035 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之 化合物 190(1.0 mg，產率7.8%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.11 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 7.40 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.43 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.10 – 4.06 (m, 1H), 4.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.81 – 3.76 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.89 (dd, J= 16.6, 6.9 Hz, 2H), 2.24 – 2.13 (m, 1H), 2.03 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 1.98 – 1.91 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+H) ⁺。RT (方法A): 0.46 min。 流程 44. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 192 ) 之合成 步驟 1 ： (3R,3aR,6R,6aR)-3-(4- 碘苯氧基 )-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 (2)

在0℃下向TsOH.H ₂O (227 mg，1.2 mmol)於MeCN (4 mL)之溶液中添加4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯胺(150 mg，0.6 mmol)、NaNO ₂(124 mg，1.8 mmol)及KI (248 mg，1.5 mmol)。以上混合物在0℃下添加CuI (285 mg，1.5 mmol)歷時0.5小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(135 mg，產率62.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 363 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 3-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙 -2- 炔 -1- 醇 (3)

在N ₂氛圍下向(3R,3aR,6R,6aR)-3-(4-碘苯氧基)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃(130 mg，0.36 mmol)及丙-2-炔-1-醇(29 mg，0.54 mmol)於TEA (1 mL)/DMSO (1 mL)之混合物中添加CuI (3 mg，0.02 mmol)及Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(13 mg，0.02 mmol)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在室溫下攪拌3小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(94 mg，產率90.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 291 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 3-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙 -1- 醇 (4)

向3-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)丙-2-炔-1-醇(90 mg，0.31 mmol)於MeOH (3 mL)之溶液中添加Pd/C (10 mg，10% wt.)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於室溫攪拌隔夜。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾，得到呈無色油狀物之3-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)丙-1-醇(85 mg，產率93.4%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 257 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 3-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙醛 (5)

在0℃下向3-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)丙-1-醇(80 mg，0.27 mmol)於DCM (3 mL)之溶液中添加DMP (173 mg，0.41 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用Na ₂S ₂O ₃水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(40 mg，產率50.3%)。 步驟 5 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 192 )

在N ₂氛圍下向N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(30 mg，0.08 mmol)及3-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)丙醛(20 mg，0.08 mmol)於MeOH (3 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (21 mg，0.32 mmol)及MgSO ₄(30 mg)且將反應混合物在50℃下攪拌16小時。將混合物過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 192(1.0 mg，產率1.9%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ 8.84 (s, 1H), 8.18 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 6.4 Hz, 3H), 7.43 – 7.38 (m, 2H), 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.81 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.13 – 4.08 (m, 1H), 4.01 – 3.93 (m, 2H), 3.86 (m, J= 9.2, 6.1 Hz, 1H), 3.63 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.17 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.99 – 1.92 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 651 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.17 min。 流程 45. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-(((3R,3aR, 6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 189 ) 之合成 步驟 1 ： (3R,3aR,6R,6aR)-3- 甲氧基 -6-(4- 硝基苯氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 (2)

在0℃下向(3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(600 mg，3.7 mmol)於DMF (3 mL)之溶液中添加NaH (224 mg，9.3 mmol)且將反應溶液在0℃下攪拌0.5小時。混合物在0℃下添加1-氟-4-硝基苯(788 mg，5.6 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用NH ₄Cl稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(950 mg，產率44.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 282 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (3)

向(3R,3aR,6R,6aR)-3-甲氧基-6-(4-硝基苯氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃(900 mg，3.2 mmol)於MeOH (5 mL)之溶液中添加Pd/C (90 mg，10% wt.)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於室溫攪拌3小時。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾，得到呈棕色固體之標題化合物(790 mg，產率98.4%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 252 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 (4)

在0℃下向4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯胺(300 mg，2.4 mmol)於MeCN (5 mL)之溶液中添加BuONO (370 mg，3.6 mmol)及Pin ₂B ₂(899 mg，5.91 mmol)，將反應混合物在室溫，0℃下攪拌3小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(430 mg，產率99.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 363 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 硼酸 (5)

在N ₂氛圍下向2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(100 mg，0.3 mmol)於THF (2 mL)及H ₂O (2 mL)之溶液中添加NaIO ₄(236 mg，1.1 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (PE: EtOAc = 1: 1)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(40 mg，產率51.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 281 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (6)

在N ₂氛圍，室溫下向(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)硼酸(40 mg，0.14 mmol)及2-(2-(甲硫基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(56 mg，0.14 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加Cu Tc (60 mg，0.31 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(17 mg，0.01 mmol)且反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在70℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (PE: EtOAc = 1: 1)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(30 mg，產率36.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 578 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (7)

在N ₂氛圍，室溫下將2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯(30 mg，0.05 mmol)於DCM (1 mL)/TFA (1 mL)中之溶液攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(20 mg，產率74.1%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 522 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 189 )

在N ₂氛圍下向2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(15 mg，0.03 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(6 mg，0.04 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (19 mg，0.14 mmol)及HATU (16 mg，0.04 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之 化合物 189(3 mg，產率16.0%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ 8.94 (s, 1H), 8.24 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.29 – 7.21 (m, 4H), 7.17 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.69 – 4.63 (m, 3H), 4.60 (s, 1H), 4.11 – 4.07 (m, 1H), 4.00 – 3.88 (m, 3H), 3.59 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.17 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.02 – 1.95 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 651 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.32 min。 流程 46. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-(3- 氟氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 116) 之合成 步驟1：3-(4-碘苯基)氧雜環丁烷-3-醇(2)

在N ₂氛圍下向1,4-二碘苯(4.6 g，13.9 mmol)及氧雜環丁烷-3-酮(1 g，13.9 mmol)於THF (15 mL)之混合物中逐滴添加n-BuLi (6.1 mL，15.3 mmol，2.5 M於THF)且將反應混合物在-65℃下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0– 5% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.1g，產率28.8%)。 步驟2：3-氟-3-(4-碘苯基)氧雜環丁烷(3)

在N ₂氛圍，0℃下向3-(4-碘苯基)氧雜環丁烷-3-醇(1.1 g，4.0 mmol)於DCM (15 mL)之溶液中逐滴添加BAST (1.7 g，10.8 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。混合物用NaHCO ₃水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 5% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之3-氟-3-(4-碘苯基)氧雜環丁烷(600 mg，產率61.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.77 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.12 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H)。 步驟3：3-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙-2-炔-1-醇(4)

在N ₂氛圍下向3-氟-3-(4-碘苯基)氧雜環丁烷(800 mg，2.9 mmol)於TEA (5 mL)及DMSO (5 mL)之溶液中添加丙-2-炔-1-醇(320 mg，5.8 mmol)、Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(200 mg，0.29 mmol)及CuI (56 mg，0.29 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在室溫下攪拌10分鐘。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法純化(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)，得到呈無色油狀物之標題化合物(350 mg，產率58.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.45 (d, J= 1.5 Hz, 4H), 5.23 (s, 1H), 5.06 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.44 (s, 2H)。 步驟4：3-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙-1-醇(5)

向3-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙-2-炔-1-醇(350 mg，1.7 mmol)於MeOH (5 mL)之溶液中添加Pd/C (40 mg，10% wt.)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於25℃攪拌隔夜。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(300 mg，產率84.0%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.41 (dd, J= 13.8, 11.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 2H), 5.07 – 4.99 (m, 2H), 4.85 – 4.77 (m, 2H), 4.37 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 2.67 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 1.87 – 1.81 (m, 1H), 1.22 (dd, J= 17.2, 14.0 Hz, 2H)。 步驟5：3-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙醛(6)

在N ₂氛圍下向3-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙-1-醇(50 mg，0.48 mmol)於DCM (1 mL)之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(100 mg，0.48 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。混合物用飽和NaHSO ₃水溶液淬滅且用DCM萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈無色油狀物之標題化合物(25 mg，產率25%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟6：N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(化合物116)

在N ₂氛圍下向3-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙醛(25 mg，0.12 mmol)及N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(10 mg，0.027 mmol)於MeOH (0.6 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (5 mg，0.06 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌10分鐘。混合物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 116(1.7 mg，產率11.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.70 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.49 – 7.45 (m, 5H), 7.39 (dd, J= 6.4, 2.8 Hz, 3H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.07 – 4.91 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.19 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.03 – 1.99 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 567 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.40 min。 流程 47. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-(S- 甲基磺醯亞胺基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 200 ) 之合成 步驟 1 ： (4-(S- 甲基 -N-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 磺醯亞胺基 ) 苯基 ) 硼酸 (2)

在0℃下向(4-(N-氰基-S-甲基磺醯亞胺基)苯基)硼酸(500 mg，2.26 mmol)在DCM (5 mL)之溶液中逐滴添加TFAA (950 mg，4.52 mmol)且將混合物在室溫下攪拌6小時。將反應混合物濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(250 mg，產率37.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 296 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(2-(4-(S- 甲基 -N-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 磺醯亞胺基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

在N ₂氛圍下向2-(2-(甲硫基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基) 嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(177 mg，0.42 mmol)及(4-(S-甲基-N-(2,2,2-三氟乙醯基)磺醯亞胺基)苯基)硼酸(250 mg，0.85 mmol)於THF (3 mL)之混合物中添加CuTc (177 mg，0.93 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(98 mg，0.085 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈棕色油狀物之標題化合物(20 mg，產率8.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 593 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(2-(4-(S- 甲基 -N-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 磺醯亞胺基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

在N ₂氛圍，室溫下將2-(2-(4-(S-甲基-N-(2,2,2-三氟乙醯基)磺醯亞胺基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(20 mg，0.034 mmol)於TFA (1 mL)中之溶液攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(18 mg，產率98.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 537 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： N-((4-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 )-1,6- 二氫嘧啶 -2- 基 ) 苯基 )( 甲基 )( 側氧基 )-l6- 亞硫烷基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺 (5)

在N ₂氛圍下向2-(2-(4-(S-甲基-N-(2,2,2-三氟乙醯基)磺醯亞胺基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(18 mg，0.034 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(10 mg，0.067 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加DIPEA (22 mg，0.17 mmol)及HATU (19 mg，0.051 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化，得到呈棕色固體之標題化合物(15 mg，產率66.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 666 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-(S- 甲基磺醯亞胺基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 200)

向N-((4-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)-1,6-二氫嘧啶-2-基)苯基)(甲基)(側氧基)-l6-亞硫烷基)-2,2,2-三氟乙醯胺(15 mg，0.023 mmol)於MeOH (1 mL)之溶液中添加K ₂CO ₃(15 mg，0.23 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 200(1.0 mg，產率7.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 15.7, 7.0 Hz, 4H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.21 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.75 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.02 – 1.98 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 570 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.22 min。 流程 48. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-((1,1- 二氧化硫雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 124) 之合成 步驟 1 ： 3-(4- 硝基苯氧基 ) 硫雜環丁烷 (2)

在N ₂氛圍，0℃下向硫雜環丁烷-3-醇(3.00 g，33.33 mmol)於DMF (45 mL)之溶液中添加1-氟-4-硝基苯(6.24 g，44.26 mmol)，隨後分批添加NaH (1.73 g，43.33 mmol，在礦物油中之60%分散液)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物在0℃下用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(7.00 g，產率99.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 212 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 3-(4- 硝基苯氧基 ) 硫雜環丁烷 1,1- 二氧化物 (3)

向3-(4-硝基苯氧基)硫雜環丁烷(6.0 g，28.44 mmol)於DCM (30 mL)之溶液中添加m-CPBA (14.7 g，85.28 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用DCM稀釋，用飽和Na ₂S ₂O ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(6.5 g，產率94.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 244 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 3-(4- 胺基苯氧基 ) 硫雜環丁烷 1,1- 二氧化物 (4)

向甲基 3-(4-硝基苯氧基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物(3.0 g，12.35 mmol)於MeOH (30 mL)之溶液中添加Pd/C (500 mg，10% wt.)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於室溫攪拌1小時。過濾混合物，且將濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈棕色固體之標題化合物(2.2 g，產率82.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 214 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (4-((1,1- 二氧化硫雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 硼酸 (5)

在N ₂氛圍，0℃下向3-(4-胺基苯氧基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物(600 mg，2.82 mmol)於MeCN (15 mL)之溶液中添加t-BuONO (1450 mg，14.1 mmol)及四羥基二硼(hypodiboric acid)(758 mg，8.45 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌5小時。混合物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈棕色固體之標題化合物(128 mg，產率18.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.92 (s, 2H), 7.76 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.17 (td, J= 7.0, 4.0 Hz, 1H), 4.84 – 4.77 (m, 2H), 4.22 (dd, J= 15.7, 2.8 Hz, 2H)。 步驟 5 ： 2-(2-(4-((1,1- 二氧化硫雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (6)

在N ₂氛圍下向(4-((1,1-二氧化硫雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)硼酸(103 mg，0.43 mmol)及2-(2-(甲硫基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(113 mg，0.29 mmol)於DMF (4 mL)之混合物中添加CuTc (174 mg，0.91 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(48 mg，0.04 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在密封管中於80℃攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋且過濾。將濾液用NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (PE: EtOAc= 3: 1)純化，得到呈棕色固體之標題化合物(50 mg，產率21.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 540 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 2-(2-(4-((1,1- 二氧化硫雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (7)

向2-(2-(4-((1,1-二氧化硫雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(50 mg，0.09 mmol)於DCM (2 mL)之溶液中添加TFA (1 mL)且將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈棕色油狀物之標題化合物(30 mg，產率67.0%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 484 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-((1,1- 二氧化硫雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 124)

在N ₂氛圍下向2-(2-(4-((1,1-二氧化硫雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(30 mg，0.06 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(14 mg，0.10 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加DIPEA (48 mg，0.37 mmol)及HATU (43 mg，0.11 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH=8: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈無色固體之 化合物 124(3.6 mg，產率9.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.13 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.48 – 7.40 (m, 3H), 7.31 – 7.22 (m, 4H), 7.17 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.13 – 5.06 (m, 1H), 4.71 – 4.62 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.22 – 4.15 (m, 2H), 3.18 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.03 – 1.96 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 613 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.43 min。 流程 49. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 羥基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 125) 之合成 步驟 1 ： (3R,3aR,6R,6aR)-3-( 苄氧基 )-6-(4- 硝基苯氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 (2)

在0℃下向(3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(1.0 g，4.23 mmol)於無水DMF (10 mL)之溶液中分批添加NaH (122 mg，5.08 mmol，礦物油中之60%分散液)且將混合物在0℃下攪拌0.5小時。然後，在0℃下向反應混合物中分批添加1-氟-4-硝基苯(780 mg，5.52 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.2 g，產率79.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 358 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (3)

在N ₂氛圍下向(3R,3aR,6R,6aR)-3-(苄氧基)-6-(4-硝基苯氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃(1.2 g，3.35 mmol)於AcOH (12 mL)之溶液中添加Zn (874 mg，13.45 mmol)且將反應混合物在下攪拌50℃隔夜。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 94% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(450 mg，產率40.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 328 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 (4)

在N ₂氛圍下向4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯胺(450 mg，1.37 mmol)於MeCN (5 mL)之溶液中添加 t-BuONO (425 mg，4.12 mmol)，隨後添加4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜硼戊環)(524 mg，2.06 mmol)且反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在室溫下攪拌3小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(330 mg，產率54.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 439 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 硼酸 (5)

在0℃下向2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(300 mg，0.68 mol)於丙酮/水(4 mL，v/v= 3/1)之溶液中添加NaIO ₄(731 mg，3.41 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之標題化合物(220 mg，產率90.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 357 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (6)

在N ₂氛圍下向(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)硼酸(220 mg，0.62 mmol)及2-(2-(甲硫基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(240 mg，0.62 mmol)於THF (3 mL)之混合物中添加CuTc (260 mg，1.36 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(142 mg，0.12 mmol)且反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在密封管中於80℃攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物(55 mg，產率13.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 654 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 羥基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (7)

向2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(55 mg，0.084 mmol)於THF (3 mL)之溶液中添加Pd/C (20 mg，10% wt.)及Pd(OH) ₂(20 mg，10% wt.)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於50℃攪拌2天。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(45 mg，產率94.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 564 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： 2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 羥基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (8)

在0℃下向2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(35 mg，0.062 mol)於DCM (1 mL)之溶液中添加TFA (1 mL)且將混合物在室溫下攪拌5小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(30 mg，產率95.1%)，其未經純化即用於下一反應。LC/MS (ESI) m/z: 508 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 羥基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 125)

在N ₂氛圍下向2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(30 mg，0.059 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(13 mg，0.071 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加DIPEA (39 mg，0.30 mmol)及HATU (27 mg，0.071 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 125(6.2 mg，產率16.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.29 – 7.24 (m, 2H), 7.22 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.16 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.78 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.72 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.47 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.27 – 4.22 (m, 1H), 4.08 (dd, J= 9.4, 6.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J= 9.3, 5.8 Hz, 1H), 3.84 – 3.80 (m, 1H), 3.54 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.02 – 1.95 (m, 2H), 1.31 (d, J= 19.0 Hz, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 637 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.28 min。

基於流程49中之步驟5-8製備化合物288：

#	反應物A	反應物B	反應物C	特性化資料
288 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.71 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 – 8.09 (m, 2H), 7.70 – 7.61 (m, 3H), 7.51 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.87 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.77 (dd, J= 11.8, 6.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J= 9.1, 4.5 Hz, 2H), 4.54 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 4.43 (dd, J= 10.7, 5.1 Hz, 3H), 4.34 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.12 – 4.06 (m, 1H), 4.01 (dd, J= 9.0, 6.4 Hz, 1H), 3.76 – 3.69 (m, 2H), 3.36 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 1.60 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 713 (M+H) +。RT (方法A): 1.52 min。

^a步驟5係在DMF中進行，步驟6係在THF中進行，且步驟7係在MeOH/H ₂O中用LiOH進行。 流程 50. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2-(4- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 123) 之合成 步驟 1 ： (E)-N-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (2)

在N ₂氛圍下向二苯并[b,d]呋喃-2-甲醛(10.4 g，53 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(12.8 g，106 mmol)於THF (100 mL)之混合物中添加Ti(OEt) ₄且將反應混合物在70℃下攪拌30分鐘。混合物用水淬滅且過濾。濾液用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥,，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(15 g，94.7%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 300 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： N-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (3)

在N ₂氛圍下向(E)-N-(二苯并[b,d]呋喃-2-基亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(15 g，50.2 mmol)於MeOH (150 mL)之溶液中添加NaBH ₄(7.5 g，198 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。混合物用0.5 N HCl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(12 g，產率79.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 302 (M+H) ⁺。 步驟 3 ：二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲胺鹽酸鹽 (4)

在N ₂氛圍，室溫下將N-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(15 g，49.8 mmol)於HCl/1,4-二噁烷(4 M，80 mL)中之溶液攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色油狀物之標題化合物(11.4 g，產率98.4%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 198 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2-( 甲硫基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (5)

在N ₂氛圍下向二苯并[b,d]呋喃-2-基甲胺鹽酸鹽(9 g，45.7 mmol)於甲苯(90 mL)之溶液中添加2-(5-溴-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(15 g，45.7 mmol)、Pd(OAc) ₂(1 g，4.6 mmol)、BINAP (5.7 g，9.2 mmol)及Cs ₂CO ₃(37 g，114.2 mmol)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在120℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(9 g，產率43.8%)。 步驟 5 ： 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2-( 甲硫基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (6)

在N ₂氛圍下向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(4.5 g，10 mmol)於DCM (10 mL)之溶液中添加TFA (10 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用DCM稀釋且用水洗滌兩次。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(3.9 g，產率98%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 396 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2-( 甲硫基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-((1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 (7)

在N ₂氛圍下向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(500 mg，1.3 mmol)及(1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(373 mg，1.3 mmol)於DMF (6 mL)之混合物中添加HATU (570 mg，1.5 mmol)及DIPEA (671 mg，5.2 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。將混合物在減壓下濃縮至乾，且殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(150 mg，產率17.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 665 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2-(4- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-((1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 (8)

在N ₂氛圍下向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)-N-((1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)乙醯胺(50 mg，0.075 mmol)於DMF (1.5 mL)之溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(21 mg，0.15 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(17 mg，0.015 mmol)及CuTc (31 mg，0.16 mmol)且將反應混合物在下攪拌80℃隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 60% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(15 mg，產率28.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 713 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2-(4- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 123)

向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)-N-((1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)乙醯胺(15 mg，0.021 mmol)於MeOH/水(1.5 mL，v/v= 1/1)之溶液中添加LiOH.H ₂O (31 mg，0.16 mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌1小時。將混合物濃縮至乾且殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 123(2 mg，產率16.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.10 (dd, J= 8.8, 6.1 Hz, 2H), 8.00 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63 – 7.51 (m, 3H), 7.50 – 7.45 (m, 3H), 7.40 – 7.33 (m, 2H), 7.11 – 7.05 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 5.35 (dd, J= 9.6, 4.9 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.55 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 573 (M+H) ⁺。RT (方法A: 1.76 min。 流程 51. (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 127) 之合成 步驟 1 ： 1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 (2)

在N ₂氛圍，0℃下向二苯并[b,d]呋喃(1.5 g，8.93 mmol)及乙醯氯(1.08 g，13.8 mmol)於DCM (15 mL)之混合物中添加AlCl ₃(1.78 g，13.3 mmol)且在N ₂氛圍，室溫下將反應混合物攪拌隔夜。混合物用冰水淬滅且用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 15% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.7 g，產率90.9%)。 步驟 2 ： (S,E)-N-(1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 亞乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (3)

在N ₂氛圍，0℃下向1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-酮(1.7 g，8.09 mol)及S-( 三級-丁基)硫基羥胺(2.48 g，20.5 mmol)於THF (18 mL)之混合物中添加Ti(OEt) ₄(7.47 g，32.7 mmol)且在N ₂氛圍，90℃下將反應混合物攪拌隔夜。混合物用冰水淬滅且過濾。濾液用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(2.5 g，產率98.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 314 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (S)-N-((S)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (4) 及 (S)-N-(®-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (5)

在N ₂氛圍，0℃下向(S,E)-N-(1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.5 g，7.98 mmol)於MeOH (25 mL)之溶液中分批添加NaBH ₄(755 mg，19.9 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。混合物用0.5 N HCl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 60% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之(S)-N-((S)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4) (1.3 g，產率51.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 316 (M+H) ⁺，及呈黃色固體之(S)-N-(®-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6) (1.3 g，產率45%)。LC/MS (ESI) m/z: 316 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (S)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙 -1- 胺 (6)

在N ₂氛圍，室溫下將(S)-N-((S)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.3 g，4.13 mmol)於HCl/1,4-二噁烷(15 mL，4M)中之溶液攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(850 mg，產率97.5%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 212 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (S)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 甲硫基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (7)

在N ₂氛圍，25℃下向(S)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-胺(850 mg，4.03 mmol)及2-(5-溴-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(450 mg，1.35 mmol)於甲苯(10 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(1.09 g，16.02 mmol)、BINAP (168 mg，0.27 mmol)及Pd(OAc) ₂(30.3 mg，0.13 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在120℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 29% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(700 mg，產率37.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 466 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (S)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (8)

在N ₂氛圍，25℃下向(S)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(400 mg，0.86 mmol)及苯基硼酸(209 mg，1.71 mmol)於DMF (10 mL)之混合物中添加CuTC (359 mg，1.89 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(99.4 mg，0.08 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在密封管中於80℃攪拌2天。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 17% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(250 mg，產率58.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 496 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： (S)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 )- 乙酸 (9)

向(S)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(100 mg，0.5 mol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(1 mL)之溶液中添加NaOH (24.2 mg，0.61 mol)，且將混合物在90℃下攪拌5小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色油狀物之標題化合物(60 mg，產率27.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 440 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 )- 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 127)

向(S)-2-(5-((1-(二苯并并-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(60 mg，0.14 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(39.1 mg，0.26 mmol)於DMF (4 mL)之混合物中添加DIPEA (52.9 mg，0.41 mmol)及HATU (62.3 mg，0.16 mol)且將混合物在室溫下攪拌6小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC純化(DCM: MeOH= 8: 1)且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 127(22 mg，產率27.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.70 – 7.66 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.52 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.42 – 7.37 (m, 4H), 7.35 – 7.32 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.92 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.70 – 4.64 (m, 1H), 4.54 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 569 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.78 min。

基於流程51來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	特性化資料
117 a				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.12 – 8.07 (m, 2H), 8.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.45 – 7.32 (m, 4H), 7.28 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.57 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 573 (M+H) +。RT (方法A): 1.71 min。
118 a				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.55 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.56 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 589 (M+H) +。RT (方法A): 1.83 min。
119 a				1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 8.70 (dd, J= 15.0, 9.6 Hz, 2H), 8.18 – 8.09 (m, 3H), 7.72 – 7.65 (m, 2H), 7.60 – 7.49 (m, 2H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 7.07 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.29 (m, 2H), 4.50 (d, J= 5.7 Hz, 4H), 4.43 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 585 (M+H) +。RT (方法A): 1.68 min。
120 a				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.15 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 3H), 7.53 – 7.50 (m, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 2H), 7.44 – 7.38 (m, 1H), 7.38 – 7.34 (m, 1H), 7.20 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 7.15 – 7.09 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.85 – 4.83 (m, 2H), 4.62 – 4.58 (m, 2H), 4.50 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 573.4 (M+H) +。RT (方法A): 1.68 min。
126 b					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 3H), 7.49 – 7.44 (m, 1H), 7.41 – 7.37 (m, 4H), 7.33 (d, J= 7.5 Hz, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.70 – 4.65 (m, 1H), 4.62 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 1.68 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 569 (M+H) +。RT (方法A): 1.76 min。
134 a				1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.71 – 7.69 (m, 2H), 7.68 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.60 – 7.57 (m, 1H), 7.54 – 7.50 (m, 1H), 7.39 (dd, J= 11.1, 4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.54 – 6.47 (m, 1H), 6.34 – 6.33 (m, 1H), 5.33 (dd, J= 7.0, 2.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 4H), 4.43 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 633 (M+H) +。RT (方法A): 1.57 min。
135 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.30 (s, 1H), 8.76 – 8.61 (m, 2H), 8.19 – 8.08 (m, 3H), 7.71 – 7.61 (m, 6H), 7.57 (m, 1H), 7.53 – 7.48 (m, 1H), 7.38 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.49 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.51 (d, J= 5.9 Hz, 4H), 4.41 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 623 (M+H) +。RT (方法A): 1.94 min。
136 a				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 – 8.71 (m, 1H), 8.11 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.08 – 8.06 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.57 – 7.53 (m, 5H), 7.49 – 7.45 (m, 1H), 7.42 – 7.41 (m, 1H), 7.35 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.56 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 639 (M+H) +。RT (方法A): 1.90 min。
155 a,e				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.71 – 7.66 (m, 2H), 7.57 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 11.3, 4.2 Hz, 1H), 7.43 – 7.39 (m, 5H), 7.36 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.28 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.50 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 4.43 (d, J= 5.2 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 661 (M+H) +。RT (方法A): 2.05 min。
226 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.35 (1H, s), 9.58 (1H, s), 8.79-8.84 (2H, m), 8.08 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.71 (2H, m), 7.49-7.56 (4H, m), 7.40-7.46 (3H, m), 6.33 (1H, s), 4.65 (2H, s)及4.43 (2H, d, J = 5.4 Hz)。LC/MS (ESI) m/z: 591 (M+H) +。RT (方法A): 1.68 min。
229 c,d					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56 – 7.52 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.35 – 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.20 – 7.13 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.67 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.55 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 1.66 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 587 (M+H) +。RT (方法A): 1.80 min。
230 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.34 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.13 – 8.09 (m, 2H), 7.91 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 7.51 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.09 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.72 – 4.66 (m, 1H), 4.56 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 4.47 – 4.41 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.61 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 647 (M+H) +。RT (方法A): 1.64 min。
232 a,c				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.80 – 8.76 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.17 – 8.15 (m, 1H), 8.12 – 8.10 (m, 2H), 7.68 (dd, J= 9.1, 4.7 Hz, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.39 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.78 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 3.4, 1.7 Hz, 1H), 6.51 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.51 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.45 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 545 (M+H) +。RT (方法A): 1.56 min。
237 a,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.44 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.83 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.67 – 7.63 (m, 4H), 7.49 – 7.41 (m, 7H), 7.38 – 7.33 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.28 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.55 – 4.49 (m, 4H), 4.40 (d, J= 6.4 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 587 (M+H) +。RT (方法A): 1.76 min。
238 a,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.34 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 – 8.11 (m, 2H), 8.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.70 – 7.65 (m, 2H), 7.62 (M, 1H), 7.51 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.86 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.65 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.03 – 3.99 (m, 1H), 3.89 – 3.86 (m, 1H), 3.79 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.60 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 727 (M+H) +。RT (方法A): 1.67 min。
241 a,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.31 (s, 1H), 8.80 – 8.72 (m, 2H), 8.15 – 8.09 (m, 3H), 7.70 – 7.65 (m, 2H), 7.56 – 7.43 (m, 2H), 7.41 – 7.32 (m, 2H), 7.01 – 6.92 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.24 – 6.10 (m, 1H), 5.81 – 5.76 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.49 – 4.43 (m, 4H), 2.10 – 2.04 (m, 2H), 1.98 – 1.92 (m, 2H), 1.55 – 1.45 (m, 4H)。LC/MS (ESI) (m/z): 559 (M+H) +。RT (方法A): 1.68 min。
242 a,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.32 (s, 1H), 8.77 – 8.71 (m, 2H), 8.64 – 8.59 (m, 2H), 8.22 – 8.14 (m, 1H), 8.13 – 8.09 (m, 2H), 7.86 – 7.82 (m, 1H), 7.72 – 7.66 (m, 2H), 7.59 – 7.45 (m, 2H), 7.41 – 7.35 (m, 2H), 7.34 – 7.30 (m, 1H), 7.15 – 7.10 (m, 1H), 6.55 – 6.45 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.57 – 4.49 (m, 4H), 4.43 – 4.38 (m, 2H)。LC/MS (ESI) (m/z): 556 (M+H) +。RT (方法A): 1.42 min。
248 a,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.69 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 – 7.65 (m, 2H), 7.62 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.86 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.68 – 4.63 (m, 1H), 4.54 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 4.46 – 4.41 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.60 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 599 (M+H) +。RT (方法A): 1.74 min。
251 a,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.91 – 8.85 (m, 1H), 8.79 – 8.75 (m, 1H), 8.17 – 8.16 (m, 1H), 8.15 – 8.10 (m, 2H), 7.72 – 7.65 (m, 2H), 7.65 – 7.62 (m, 1H), 7.60 – 7.53 (m, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 1H), 7.41 – 7.36 (m, 2H), 7.23 – 7.20 (m, 1H), 7.14 – 7.07 (m, 1H), 7.02 – 6.99 (m, 1H), 6.51 – 6.43 (m, 1H), 6.44 – 6.40 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.53 – 4.48 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+H) +。RT (方法A): 1.65 min。
252 a,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.23 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.18 – 8.09 (m, 3H), 7.85 – 7.79 (m, 1H), 7.73 – 7.66 (m, 3H), 7.60 – 7.47 (m, 2H), 7.39 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.16 – 7.11 (m, 1H), 6.65 – 6.51 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.57 – 4.50 (m, 2H), 4.32 (d, J= 5.4 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) (m/z): 556 (M+H) +。RT (方法A): 1.52 min。
272 a,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.31 (s, 1H), 8.77 – 8.72 (m, 2H), 8.19 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.10 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 1H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.77 – 5.71 (m, 2H), 4.69 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J= 14.5, 7.0 Hz, 2H), 4.45 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.58 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.52 – 1.43 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 573 (M+H) +。RT (方法A): 1.76 min。
273 a,d				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.14 – 8.10 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 – 7.97 (m, 1H), 7.55 – 7.53 (m, 2H), 7.48 – 7.44 (m, 2H), 7.41 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.36 – 7.31 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.46 – 6.41 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.71 – 4.66 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 1.67 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 559 (M+H) +。RT (方法A): 1.73 min。
274 a,d				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 9.6 Hz, 3H), 7.47 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.38 – 7.31 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.71 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 1.68 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 570 (M+H) +。RT (方法A): 1.53 min。
279 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.33 (1H, s), 8.71-8.76 (2H, m), 8.17 (2H, m), 8.09-8.14 (2H, m), 7.67 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.57 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.10 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.34 (1H, s), 6.27 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.55 (2H, s), 4.49 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.63-3.67 (4H, m)及3.40-3.47 (4H, m)。LC/MS (ESI) m/z: 641.33 (M+H) +。RT (方法A): 1.56 min。
280 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.95 (1H, s), 8.94 (1H, s), 8.79 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.16 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.68 (2H, m), 7.59 (2H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.55 (1H, s), 6.23 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.49-4.55 (7H, m), 3.83 (2H, m), 3.45 (2H, m), 1.93 (2H, m)及1.55 (2H, m)。LC/MS (ESI) m/z: 655.40 (M+H) +。RT (方法A): 1.70 min。
283 a,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.44 (s, 1H), 8.84 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 – 8.09 (m, 2H), 7.76 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.69 – 7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 2H), 7.41 – 7.35 (m, 2H), 6.93 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.78 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 4.69 – 4.62 (m, 2H), 4.48 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LCMS (ESI) (m/z): 573 (M+H) +。
287 a,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.37 (s, 1H), 8.84 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.17 – 8.08 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.71 – 7.63 (m, 2H), 7.58 – 7.47 (m, 3H), 7.41 – 7.32 (m, 2H), 7.05 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.30 – 6.18 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.52 – 4.46 (m, 4H), 3.76 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 559 (M+H) +。RT (方法A): 1.36 min。
292 c					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.31 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.66 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.11 (2H, m), 7.61-7.69 (3H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.22 (2H, m), 7.17 (2H, m), 6.98 (1H, s), 6.31 (1H, s), 5.86 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.67 (1H, quint, J = 6.7 Hz), 4.54 (1H, d, J = 16.3 Hz), 4.32 (3H, m), 2.19 (3H, s)及1.61 (3H, d, J = 6.7 Hz)。LC/MS (ESI) m/z: 583.14 (M+H) +。RT (方法A): 1.78 min。
293 a,f				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.34 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.22 (1H, s), 8.12 (2H, m), 7.60-7.69 (3H, m), 7.45-7.53 (3H, m), 7.32-7.40 (4H, m), 7.00 (1H, s), 6.32 (1H, s), 5.97 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.68 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 4.57 (1H, d, J = 16.3 Hz), 4.42-4.46 (3H, m)及1.61 (3H, d, J = 6.7 Hz)。LC/MS (ESI) m/z: 603.31 (M+H) +。RT (方法A): 1.86 min。
296 a,d				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.60 – 7.53 (m, 5H), 7.46 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.70 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 1.68 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 695 (M+H) +。RT (方法A): 2.07 min。
297 a,d				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.00 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.29 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.88 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.70 – 7.61 (m, 3H), 7.58 – 7.53 (m, 3H), 7.47 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 20.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.65 (s, 4H), 4.61 (d, J= 8.6 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 681 (M+H) +。RT (方法A): 1.99 min。
298 c,d					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 8.76 – 8.72 (m, 2H), 8.15 – 8.12 (m, 1H), 7.88 – 7.85 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.66 – 7.62 (m, 5H), 7.49 – 7.47 (m, 2H), 7.46 – 7.42 (m, 2H), 7.37 – 7.33 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.48 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.45 – 4.40 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 667 (M+H) +。RT (方法A): 2.00 min。
290 a				LC/MS (ESI) m/z: 600 (M+H) +。RT (方法A): 1.47 min。
291 a,h				LC/MS (ESI) m/z: 575 (M+H) +。RT (方法A): 1.54 min。
309 c,d					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.32 (s, 1H), 8.74 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 11.4, 7.0 Hz, 3H), 7.38 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 – 7.10 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.23 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J= 11.7, 5.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 3H), 1.60 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 587 (M+H) +。RT (方法A): 1.73 min。
325 a,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.31 (s, 1H), 8.74 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.70 – 7.63 (m, 2H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.74 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.71 – 4.60 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 2.06 – 2.03 (m, 2H), 1.95 – 1.92 (m, 2H), 1.58 (d, J= 5.7 Hz, 3H), 1.48 – 1.46 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 573 (M+H) +。RT (方法A): 1.71 min。
326 a,d				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 – 7.50 (m, 3H), 7.49 – 7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.36 – 7.31 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.71 – 4.65 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.66 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 559 (M+H) +。RT (方法A): 1.60 min。
328 a,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.37 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.70 – 7.63 (m, 2H), 7.60 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.78 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 17.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 573 (M+H) +。RT (方法A): 1.46 min。
335 a,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.60 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 – 7.60 (m, 3H), 7.52 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.43 – 7.27 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.04 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.54 – 4.37 (m, 3H), 1.61 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 570 (M+H) +。RT (方法A): 1.47 min。
342 a,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.58 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 5.02 – 4.84 (m, 2H), 4.59 – 4.51 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.85 – 1.75 (m, 1H), 1.56 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 0.81 – 0.68 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 533 (M+H) +。RT (方法A): 1.62 min。
345 a,d				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.59 – 7.53 (m, 5H), 7.46 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 1.68 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 695 (M+H) +。RT (方法A): 2.05 min。
378 a,d,g				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.11 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.94 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.52 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.83 – 4.69 (m, 2H), 4.61 – 4.56 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.56 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 507 (M+H) +。RT (方法A): 1.30 min。
404 a,d,g				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.79 – 8.69 (m, 1H), 8.12 – 8.07 (m, 1H), 8.06 – 7.74 (m, 2H), 7.57 – 7.45 (m, 4H), 7.41 – 7.22 (m, 2H), 6.73 – 6.67 (m, 1H), 6.63 – 6.53 (m, 1H), 5.13 – 4.91 (m, 1H), 4.72 – 4.40 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.71 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.63 (dd, J= 14.2, 6.8 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 521 (M+H) +。RT (方法A): 1.45 min。

^a僅步驟6-8。 ^b僅步驟4-8。 ^c僅步驟5-8。 ^d脫除保護基反應係用LiOH進行。 ^e脫除保護基反應係用TFA進行。 ^f步驟6係在THF中進行。 ^g步驟6係在DMF中在Pd(dppf)Cl ₂、CuTC及Cs ₂CO ₃存在下進行。 ^h首先脫出反應物E之保護基以獲得硼酸。

基於流程51中之步驟6-8製備以下化合物：

#	反應物 A	反應物 B	反應物 C
121
122
133
137
145
146
148
149
150
151
152
156
157
158
159
160
161
162

流程 52. 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-( 吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 基甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 144) 之合成 步驟 1 ： 1- 溴吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 甲腈 (2)

在N ₂氛圍下向1-側氧基-1,2-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲腈(1.0 g，6.29 mmol)於MeCN (10 mL)之溶液中添加POBr ₃(1.9 g，12.57 mmol)且將混合物在90℃下攪拌隔夜。過濾反應混合物，且濾餅用MeOH洗滌，在真空下乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(1.0 g，產率71.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 222 (M+H) ⁺。 步驟 2 ：吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 基甲胺 (3)

向1-溴吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲腈(100 mg，0.45 mmol)於MeOH (4 mL)之溶液中添加Pd/C (20 mg，10% wt.)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於室溫攪拌隔夜。過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀物之標題化合物(50 mg，產率75.1%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 148 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-( 吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 基甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 144)

向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(72 mg，0.17 mmol)及吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基甲胺(50 mg，0.34 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (109 mg，0.85 mmol)及HATU (84 mg，0.22 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 8: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 144(1.2 mg，產率1.3%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 7.49 (dd, J= 16.7, 9.2 Hz, 2H), 7.38 (dd, J= 13.9, 7.0 Hz, 7H), 7.34 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.22 (d, J= 36.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.01 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 3.80 (d, J= 5.9 Hz, 1H)。LC/MS (ESI) (m/z): 555 (M+H) ⁺。RT (方法A): 2.48 min。 流程 53. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2-(3- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 205 ) 之合成 步驟 1 ： 2-(3- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 甲酸甲酯 (2)

在N ₂氛圍下向3-氟苯甲醛(1.24 g，10.0 mmol)及L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(1.56 g，10.0 mmol)於DMA (20 mL)之混合物中添加K ₂CO ₃(2.76 g，20.0 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。此後，在0℃下向反應混合物中添加BrCCl ₃(2.90 mL，30.0 mmol)及DBU (4.60 mL，30.0 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(760 mg，產率34.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 222 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(3- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 甲酸 (3)

向2-(3-氟苯基)噁唑-4-甲酸甲酯(100 mg，0.45 mmol)於MeOH/H ₂O (1 mL，v/v= 4/1)之溶液中添加LiOH ^.H ₂O (38 mg，0.90 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(90 mg，產率96.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 208 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(5-(2-(3- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 甲醯胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (4)

向2-(3-氟苯基)噁唑-4-甲酸(50 mg，0.24 mmol)及2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(63 mg，0.24 mmol)於CH ₃CN (1 mL)之混合物中添加NMI (60 mg，0.73 mmol)及TCFH (203 mg，0.73 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 7% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(50 mg，產率46.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 449 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(5-(2-(3- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 甲醯胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (5)

向2-(5-(2-(3-氟苯基)噁唑-4-甲醯胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(50 mg，0.11 mmol)於MeOH/水(1 mL，v/v= 4/1)之溶液中添加LiOH ^.H ₂O (9 mg，0.22 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(46 mg，產率96.1%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 435 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2-(3- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 205)

在N ₂氛圍下向2-(5-(2-(3-氟苯基)噁唑-4-甲醯胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(30 mg，0.069 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(15 mg，0.10 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加DIPEA (45 mg，0.35 mmol)及HATU (40 mg，0.10 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到 呈白色固體之化合物 205(6.6 mg，產率17.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.35 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.80 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 10.9, 5.1 Hz, 1H), 7.58 – 7.55 (m, 3H), 7.53 (dd, J= 6.0, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.45 (d, J= 5.4 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 564 (M+H) ⁺。RT (方法A): 0.94 min。

基於流程53中之步驟3-5來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	反應物C	特性化資料
97				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.35 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.90 – 8.85 (m, 2H), 8.81 – 8.73 (m, 2H), 8.30 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.63 – 7.54 (m, 4H), 7.51 – 7.46 (m, 3H), 7.33 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.45 (d, J= 5.4 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 569 (M+H) +。RT (方法A): 0.26 min。
165				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.64 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.53 – 7.49 (m, 2H), 7.46 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.44 – 7.36 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.56 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 555 (M+H) +。
169				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.36 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 3H), 7.49 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.35 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.46 (d, J= 5.4 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 545 (M+H) +。RT (方法A): 1.17 min。
170 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.79 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.16 – 8.12 (m, 2H), 7.85 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.57 – 7.53 (m, 4H), 7.48 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 7.34 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.44 (d, J= 5.6 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 562 (M+H) +。RT (方法A): 1.61 min。
175				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.75 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.85 – 8.73 (m, 3H), 8.13 – 8.04 (m, 5H), 7.61 – 7.52 (m, 3H), 7.47 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.35 – 7.00 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.43 (d, J= 5.4 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 545 (M+H) +。
209				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.35 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.80 – 8.74 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.07 – 8.01 (m, 2H), 7.60 – 7.53 (m, 6H), 7.52 – 7.44 (m, 2H), 7.33 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.44 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 562 (M+H) +。RT (方法A): 1.38 min。
213				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.79 – 8.74 (m, 2H), 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.44 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 585 (M+H) +。
214				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.34 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.80 – 8.76 (m, 1H), 8.76 – 8.74 (m, 1H), 8.13 – 8.11 (m, 1H), 8.11 – 8.08 (m, 2H), 7.76 – 7.75 (m, 1H), 7.74 – 7.73 (m, 1H), 7.66 – 7.61 (m, 1H), 7.60 – 7.58 (m, 1H), 7.58 – 7.57 (m, 1H), 7.56 – 7.52 (m, 1H), 7.51 – 7.46 (m, 3H), 7.40 – 7.35 (m, 2H), 7.33 – 7.31 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.44 (d, J= 5.6 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 573 (M+H) +。
243 a				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.75 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 3H), 7.45 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 7.35 – 7.24 (m, 5H), 6.52 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.43 (s, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 545 (M+H) +。RT (方法A): 1.39 min。
254				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.95 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.56 – 7.50 (m, 4H), 7.45 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.69 – 2.52 (m, 2H), 2.17 – 2.04 (m, 2H), 1.98 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.80 – 1.70 (m, 2H), 1.69 – 1.57 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+H) +。RT (方法A): 1.57 min。
392 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.43 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.31 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.09 – 8.05 (m, 2H), 7.63 – 7.59 (m, 3H), 7.33 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.50 (d, J= 5.4 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 470 (M+H) +。RT (方法A): 1.00 min。
393 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.39 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.95 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.05 – 8.02 (m, 2H), 7.60 – 7.57 (m, 3H), 7.32 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.50 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 486 (M+H) +。RT (方法A): 1.11 min。
405 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.45 (s, 1H), 9.00 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 – 8.09 (m, 4H), 7.63 – 7.59 (m, 3H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.49 (d, J= 5.3 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 470 (M+H) +。RT (方法A): 0.77 min。

^a步驟4係在MeCN與H ₂O之混合物中用TBD進行。 流程 54. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2- 苯基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 119 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 207) 之合成 步驟 1 ： 5,6- 二溴吡啶 -3- 胺 (2)

向2,3-二溴-5-硝基吡啶(15 g，53.21 mmol)及Fe (8.94 g，159.6 mmol)於EtOH (75 mL)及水(7.5 mL)之混合物中添加NH ₄Cl (5.7 g，106.42 mmol)且將混合物在85℃下攪拌隔夜。過濾混合物，且濾餅用EtOAc洗滌兩次。濾液用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(9.40 g，產率70.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 251 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 5- 溴 -6- 苯基吡啶 -3- 胺 (3)

在N ₂氛圍下向5,6-二溴吡啶-3-胺(9.40 g，37.6 mmol)及苯基硼酸(5.07 g，41.5 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)及水(50 mL)之混合物中添加K ₂CO ₃(15.63 g，113.25 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(4.36 g，3.77 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 70% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(5.6 g，產率59.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 249 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 5- 烯丙基 -6- 苯基吡啶 -3- 胺 (4)

在N ₂氛圍下向5-溴-6-苯基吡啶-3-胺(5.60 g，22.58 mmol)及2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(7.59 g，45.16 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)之混合物中添加KOAc (9.35 mg，67.74 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂(3.30 mg，4.52 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在90℃下攪拌2小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(2.30 g，產率55.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 211 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (5- 烯丙基 -6- 苯基吡啶 -3- 基 ) 胺甲酸三級丁酯 (5)

向5-烯丙基-6-苯基吡啶-3-胺(2.3 g，10.95 mmol)及(Boc) ₂O (7.16 g，32.86 mmol)於THF (30 mL)之混合物中添加DMAP (134 mg，1.10 mmol)且將混合物在室溫下攪拌6小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(960 mg，產率28.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 311 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 苯基吡啶 -3- 基 ) 乙酸 (6)

在25℃下向(5-烯丙基-6-苯基吡啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯(950 mg，2.32 mmol)於CCl ₄(10 mL)及MeCN (10 mL)之溶液中添加NaIO ₄(2.48 g，11.56 mmol)，隨後添加RuCl ₃(25 mg，0.12 mmol)於水(5 mL)中之溶液且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(150 mg，產率19.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 329 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (5-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 苯基吡啶 -3- 基 ) 胺甲酸三級丁酯 (7)

向2-(5-(( 三級丁氧基羰基)胺基)-2-苯基吡啶-3-基)乙酸(80 mg，0.24 mmol)於DMF (2 mL)之溶液中添加(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(45 mg，0.24 mmol)、HATU (139 mg，0.36 mmol)及DIPEA (189 mg，1.46 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(20 mg，產率17.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 458 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5- 胺基 -2- 苯基吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 (8)

在N ₂氛圍，25℃下向(5-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-苯基吡啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯(20 mg，0.04 mmol)於MeOH (2 mL)之溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(1.0 mL，4M)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(15 mg，產率96.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 358 (M+H) ⁺。 步驟 9 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2- 苯基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 120 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 207)

在N ₂氛圍，25℃下向N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-2-苯基吡啶-3-基)乙醯胺(15 mg，0.04 mmol)於MeOH (2 mL)之溶液中相繼添加3-苯基丙醛(21 mg，0.12 mmol), NaBH ₃CN (19 mg，0.12 mmol)及MgSO ₄(50 mg)且將反應混合物在50℃下攪拌3小時。過濾混合物，且將濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 207(2.0 mg，產率10.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.37 – 7.34 (m, 3H), 7.31 – 7.28 (m, 3H), 7.24 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.48 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.15 – 3.01 (m, 2H), 2.75 – 2.61 (m, 2H), 2.01 – 1.82 (m, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 476 (M+H) ⁺。RT (方法A): 0.94 min。 流程 55. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-((1,1- 二氧化硫雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 193) 之合成 步驟 1 ： 3-(4- 碘苯氧基 ) 硫雜環丁烷 1,1- 二氧化物 (2)

在N ₂氛圍，0℃下向3-(4-胺基苯氧基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物(1.3 g，6.10 mmol)於MeCN (16 mL)之溶液中添加t-BuONO (3.14 g，30.52 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘。將CuI (3.49 g，18.3 mmol)添加至攪拌混合物中且在N ₂氛圍，0℃下將所得混合物攪拌2小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 5% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(750 mg，產率37.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.19 – 5.11 (m, 1H), 4.80 – 4.73 (m, 2H), 4.26-4.19 (m, 2H)。 步驟 2 ： 3-(4-(3- 羥基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯氧基 ) 硫雜環丁烷 1,1- 二氧化物 (3)

在N ₂氛圍，0℃下向3-(4-碘苯氧基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物(50 mg，0.15 mmol)及丙-2-炔-1-醇(26 mg，0.46 mmol)於DMSO (1.4 mL)及TEA (1.4 mL)之混合物中添加Pd(PPh ₃)Cl ₂(11 mg，0.015 mmol)及CuI (3 mg，0.015 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在室溫下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 46% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(37 mg，產率95.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.28 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 5.22 – 5.14 (m, 1H), 4.83 – 4.74 (m, 2H), 4.30 – 4.21 (m, 4H)。 步驟 3 ： 3-(4-(3- 羥丙基 ) 苯氧基 ) 硫雜環丁烷 1,1- 二氧化物 (4)

向3-(4-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯氧基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物(37 mg，0.15 mmol)於MeOH (3 mL)之溶液中添加Pd/C (10 mg，10% wt.)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於室溫攪拌隔夜。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 70% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(24 mg，產率63.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.86 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.42 – 7.29 (m, 3H), 6.19 (s, 2H), 4.93 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.71 (q, J= 5.6 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 257 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 3-(4-((1,1- 二氧化硫雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙醛 (5)

在0℃下向3-(4-(3-羥丙基)苯氧基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物(23 mg，0.090 mmol)於DCM (2 mL)之溶液中添加DMP (76 mg，0.18 mmol)及NaHCO ₃(15 mg，0.18 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用水稀釋且用DCM萃取兩次。合併之有機層用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈無色油狀物之標題化合物(22 mg，產率96.4%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 255 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-((1,1- 二氧化硫雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 193)

向3-(4-((1,1-二氧化硫雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)丙醛 (22 mg，0.087 mmol)及N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(16 mg，0.043 mmol)於MeOH (2 mL)之混合物中相繼添加 MgSO ₄(16 mg，0.13 mmol)、AcOH (10 mg)及NaBH ₃CN (10 mg，0.16 mmol)且在N ₂氛圍，室溫下將反應混合物攪拌隔夜。過濾反應混合物，且將濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 193(2.8 mg，產率11.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 6.2 Hz, 3H), 7.41 – 7.36 (m, 3H), 7.20 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.16 – 5.09 (m, 1H), 4.69 – 4.61 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.22 – 4.16 (m, 2H), 3.16 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.01 – 1.92 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 613 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.26 min。 流程 56. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2-(3- 甲氧基苯基 ) 噁唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 211) 之合成 步驟 1 ： 2-(3- 甲氧基苯基 ) 噁唑 -4- 甲酸乙酯 (2)

在0℃下向3-甲氧基苯甲醯胺(500 mg，3.31 mmol)於EtOH (8 mL)之混合物中添加3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(1.29 g，6.62 mmol)且在N ₂氛圍，70℃下將混合物攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 60% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(302 mg，產率36.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 248 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(3- 甲氧基苯基 ) 噁唑 -4- 甲酸 (3)

向2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯(100 mg，0.4 mmol)於MeOH/THF/水(2 mL，v/v/v= 2/1/1)之溶液中添加LiOH H ₂O (42 mg，1 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(78 mg，產率88.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 220 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(3- 甲氧基苯基 )-N-(6- 側氧基 -1-(2- 側氧基 -2-(((1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 噁唑 -4- 甲醯胺 (4)

在N ₂氛圍，0℃下向2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸(18 mg，0.08 mmol)及2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)-N-((1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)乙醯胺(40 mg，0.08 mmol)於MeCN (1 mL)之混合物中添加NMI (19 mg，0.23 mmol)及TCFH (53 mg，0.23 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅且用CHCl ₃/i-PrOH (3/1，v/v)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(31 mg，產率52.7%)。LC/MS (ESI) (m/z): 716 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2-(3- 甲氧基苯基 ) 噁唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 211)

向2-(3-甲氧基苯基)-N-(6-側氧基-1-(2-側氧基-2-(((1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)噁唑-4-甲醯胺(31 mg，0.04 mmol)於MeOH (1 mL)之溶液中添加MeONa (23 mg，0.43 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用冰水稀釋且用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 211(3.1 mg，產率12.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.36 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.84 – 8.78 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.68 – 7.66 (m, 1H), 7.55 (dd, J= 4.4, 3.0 Hz, 5H), 7.48 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.46 – 4.44 (m, 2H), 3.87 (s, 3H)。 流程 57. 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-((4,5,6,7- 四氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 142) 之合成 步驟 1 ： 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

在N ₂氛圍下向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(1.5 g，3.3 mmol)及苯基硼酸(198 mg，1.3 mmol)於DMF (15 mL)之混合物中添加CuTC (1.4 g，7.3 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(580 mg，0.50 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣，且將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物用EtOAc稀釋且過濾。濾液用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(1.3 g，產率81.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 482 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (3)

在N ₂氛圍下向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(1.3 g，2.7 mmol)於MeOH/水(12 mL，v/v= 1/1)之溶液中添加NaOH (270 mg，6.8 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(1.1 g，產率92.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 426 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-((2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺基 ) 甲基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸三級丁酯 (4)

向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(20 mg，0.048 mmol)於DMF (0.6 mL)之溶液中添加2-(胺基甲基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸 三級丁酯(13 mg，0.048 mmol)、HATU (20 mg，0.053 mmol)及DIPEA (31 mg，0.24 mmol)且將混合物在室溫下攪拌10分鐘。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 5% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(10 mg，產率30.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 676 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-((4,5,6,7- 四氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 142)

在N ₂氛圍，室溫下將2-((2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺基)甲基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸 三級丁酯(10 mg，0.0148 mmol)於HCl/1,4-二噁烷(0.5 mL，4M)中之溶液攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 142(3.5 mg，產率41.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.08 – 7.99 (m, 2H), 7.56 (t, J= 6.1 Hz, 3H), 7.46 (dd, J= 15.4, 10.1 Hz, 3H), 7.39 (dd, J= 12.1, 4.8 Hz, 4H), 7.07 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.07 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.19 (t, J= 7.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 576 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.70 min。

基於流程57中之步驟3-4製備化合物143：

#	反應物A	反應物B	特性化資料
143			1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (t, J= 6.6 Hz, 3H), 7.50 – 7.46 (m, 3H), 7.42 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.40 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 6.3 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 576 (M+H) +。RT (方法A): 1.68 min。

流程 58. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-5- 苯氧基噻吩 -2- 甲醯胺 ( 化合物 215) 之合成 步驟 1 ： 5- 苯氧基噻吩 -2- 甲腈 (2)

在N ₂氛圍下向5-硝基噻吩-2-甲腈(1.0 g，6.49 mmol)及苯酚(610 mg，6.49 mmol)於DMSO (15 mL)之混合物中添加K ₂CO ₃(2.7 g，19.56 mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，100% PE)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(560 mg，產率42.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 202 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 5- 苯氧基噻吩 -2- 甲酸 (3)

向5-苯氧基噻吩-2-甲腈(400 mg，1.99 mmol)於水(6 mL)之溶液中添加NaOH (318 mg，7.96 mmol)且將混合物在100℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(330 mg，產率75.4%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 221 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(6- 側氧基 -5-(5- 苯氧基噻吩 -2- 甲醯胺基 )-2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (4)

在N ₂氛圍下向2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(130 mg，0.50 mmol)及5-苯氧基噻吩-2-甲酸(166 mg，0.75 mmol)於MeCN (3 mL)之混合物中添加NMI (247 mg，3.00 mmol)、TCFH (281 mg，1.00 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 36% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(180 mg，產率77.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 462 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(6- 側氧基 -5-(5- 苯氧基噻吩 -2- 甲醯胺基 )-2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (5)

向2-(6-側氧基-5-(5-苯氧基噻吩-2-甲醯胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(180 mg，0.39 mmol)於MeOH (3 mL)及水(1 mL)之溶液中添加LiOH ^.H ₂O (49 mg，1.17 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(160 mg，產率91.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 448 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-5- 苯氧基噻吩 -2- 甲醯胺 ( 化合物 215)

在N ₂氛圍，0℃下向2-(6-側氧基-5-(5-苯氧基噻吩-2-甲醯胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(160 mg，0.36 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(121 mg，0.82 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (277 mg，2.16 mmol)及HATU (204 mg，0.54 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 215(30 mg，產率14.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.55 (s, 2H)。LC/MS (ESI) (m/z): 577 (M+H) ⁺。

基於流程58中之步驟2-5製備化合物203：

#	反應物A	反應物C	反應物D	特性化資料
203 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.40 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.81 – 8.78 (m, 1H), 8.78 – 8.70 (m, 1H), 8.34 – 8.33 (m, 1H), 8.33 – 8.30 (m, 1H), 8.26 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.15 – 8.13 (m, 1H), 8.05 (dd, J= 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.82 – 7.78 (m, 1H), 7.65 – 7.60 (m, 1H), 7.60 – 7.58 (m, 1H), 7.58 – 7.57 (m, 1H), 7.57 – 7.52 (m, 1H), 7.51 – 7.49 (m, 1H), 7.49 – 7.48 (m, 1H), 7.47 – 7.44 (m, 1H), 7.38 – 7.33 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.44 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 569 (M+H) +。RT (方法A): 1.54 min。

^a在步驟2中使用NaOH替代KOH。 流程 59. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-( 異吲哚啉 -2- 基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 184) 之合成 步驟 1 ： 2-(5-( 異吲哚啉 -2- 基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (2)

在N ₂氛圍下向2-(5-溴-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(100 mg，0.31 mmol)於甲苯(5 mL)之溶液中添加異吲哚啉(74 mg，0.62 mmol)、Cs ₂CO ₃(306 mg，0.93 mmol)、BINAP (19 mg，0.031 mmol)及Pd ₂(dba) ₃(151 mg，0.031 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 15% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(90 mg，產率80.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 362 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(5-( 異吲哚啉 -2- 基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (3)

向2-(5-(異吲哚啉-2-基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(90 mg，0.25 mmol)於MeOH/H ₂O (4 mL，v/v= 3/1)之溶液中添加LiOH (21 mg，0.50 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~6且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(80 mg，產率92.0%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 348 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-( 異吲哚啉 -2- 基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 184)

在N ₂氛圍下向2-(5-(異吲哚啉-2-基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(87 mg，0.25 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(74 mg，0.50 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (194 mg，1.50 mmol)、HATU (143 mg，0.38 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法純化(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物(15 mg，產率12.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.33 (s, 1H), 8.77 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 – 8.23 (m, 2H), 8.08 – 8.05 (m, 2H), 7.42 – 7.36 (m, 5H), 7.33 – 7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.93 (s, 4H), 4.50 (d, J= 5.7 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 477 (M+H) ⁺。 流程 60. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 130) 之合成 步驟 1 ： 3-(4- 硝基苯氧基 ) 氧雜環丁烷 (2)

在N ₂氛圍下向氧雜環丁烷-3-醇(1.8 g，24.30 mmol)於DMF (20 mL)之溶液中添加NaH (1.2 g，29.16 mmol，礦物油中之60%分散液)且將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後，將1-氟-4-硝基苯(5.1 g，36.45 mmol)添加至以上混合物中且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 10% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.8 g，產率38.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.21 – 8.12 (m, 2H), 6.78 – 6.71 (m, 2H), 5.32 – 5.26 (m, 1H), 4.99 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 4.74 (dd, J= 7.6, 5.3 Hz, 2H)。 步驟 2 ： 4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯胺 (3)

在N ₂氛圍下向3-(4-硝基苯氧基)氧雜環丁烷(500 mg，2.56 mmol)於EtOH (5 mL)及飽和NH ₄Cl水溶液(5 mL)之溶液中添加Fe (717 mg，12.81 mmol)，且將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物用EtOAc稀釋且過濾。濾液用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之40 – 60% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(400 mg，產率94.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 6.49 (s, 4H), 5.12 – 5.02 (m, 1H), 4.83 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.52 – 4.46 (m, 2H)。 步驟 3 ： 4,4,5,5- 四甲基 -2-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 )-1,3,2- 二氧雜硼戊環 (4)

在N ₂氛圍下向4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯胺(100 mg，0.61 mmol)於MeCN (5 mL)之溶液中添加t-BuONO (312 mg，3.03 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。然後將4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜硼戊環) (461 mg，1.82 mmol)添加至以上混合物中且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 10% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(160 mg，產率95.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.26 – 5.18 (m, 1H), 4.97 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 4.80 – 4.69 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.24 (d, J= 8.0 Hz, 39H)。 步驟 4 ： (4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 ) 硼酸 (5)

在N ₂氛圍下向4,4,5,5-四甲基-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(160 mg，0.58 mmol)於THF (5 mL)及水(5 mL)之溶液中添加NaIO ₄(248 mg，1.16 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之40 – 60% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(90 mg，產率80.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.88 (s, 1H), 7.66 (dd, J= 49.0, 8.3 Hz, 2H), 6.75 (dd, J= 20.1, 8.3 Hz, 2H), 5.28 (dd, J= 11.0, 5.6 Hz, 1H), 4.92 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.56 – 4.47 (m, 2H)。 步驟 5 ： 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (6)

在N ₂氛圍下向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(105 mg，0.23 mmol)及(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)硼酸(90 mg，0.46 mmol)於DMF (5 mL)之混合物中添加CuTC (97 mg，0.51 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(27 mg，0.023 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 5% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(40 mg，產率31.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 554 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (7)

在N ₂氛圍下向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(40 mg，0.072 mmol)於THF/MeOH/水(3 mL，v/v/v= 4/1/1)之溶液中添加LiOH ^.H ₂O (6 mg，0.14 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(30 mg，產率83.5%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 498 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 130)

在N ₂氛圍下向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(30 mg，0.060 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(17 mg，0.090 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加HATU (25 mg，0.066 mmol)及DIPEA (47 mg，0.36 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 5: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 130(4 mg，產率10.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 8.78 – 8.66 (m, 2H), 8.18 – 8.08 (m, 3H), 7.73 – 7.64 (m, 2H), 7.59 – 7.45 (m, 2H), 7.42 – 7.33 (m, 4H), 7.06 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.39 – 6.24 (m, 2H), 5.25 – 5.16 (m, 1H), 4.87 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.54 – 4.46 (m, 6H), 4.43 (d, J= 5.3 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 627 (M+H) ⁺。

基於流程60之步驟3-7來製備化合物153：

#	反應物A	反應物B	反應物C	特性化資料
153 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 14.55 (s, 1H), 12.62 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.39 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.2, 6.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.30 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.56 – 4.49 (m, 6H), 3.78 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.07 (dd, J= 14.9, 7.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 638 (M+H) +。RT (方法A): 1.57 min。

流程 61. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-5- 苯基噁唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 171 ) 之合成 步驟 1 ： 5- 苯基噁唑 -2- 甲酸 (2)

向5-苯基噁唑-2-甲酸乙酯(120 mg，0.55 mmol)於MeCN/H ₂O (1.25 mL，4/1)之溶液中添加1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(115 mg，0.83 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色油狀物之標題化合物(140 mg，粗品)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 190 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(5- 苯基噁唑 -2- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (3)

向2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(120 mg，0.46 mmol)及5-苯基噁唑-2-甲酸(114 mg，0.60 mmol)於MeCN (2 mL)之混合物中添加NMI (113 mg，1.38 mmol)及TCFH (387 mg，1.38 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 5% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(155 mg，產率78.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 431 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(5- 苯基噁唑 -2- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(5-苯基噁唑-2-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(155 mg，0.36 mmol)於MeOH/水(1.25 mL，v/v= 4/1)之溶液中添加LiOH (30 mg，0.72 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(120 mg，產率80.0%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 417 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-5- 苯基噁唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 171)

向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(5-苯基噁唑-2-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(120 mg，0.29 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(85 mg，0.58 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (186 mg，1.44 mmol)及HATU (164 mg，0.43 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 171(23.4 mg，產率14.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.62 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.94 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.38 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.59 – 7.55 (m, 5H), 7.50 – 7.45 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (d, J= 5.6 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 546 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.35 min。 流程 62. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2- 氟 -3’- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 甲醯胺 ( 化合物 217) 之合成 步驟 1 ： 2- 氟 -3’- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 甲酸 (2)

在N ₂氛圍，25℃下向4-溴-3-氟苯甲酸(500 mg，2.28 mmol)及(3-甲氧基苯基)硼酸(382 mg，2.51 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(2 mL)之溶液中添加Pd(PPh ₃) ₄(264 mg，0.23 mmol)、Na ₂CO ₃(739 mg，6.84 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在N ₂氛圍下於80℃攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(240 mg，產率42.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 247 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(5-(2- 氟 -3’- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 甲醯胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (4)

向2-氟-3’-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-甲酸(160 mg，0.65 mmol)及2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(120 mg，0.46 mmol)於MeCN (2 mL)之混合物中添加NMI (115 mg，1.39 mmol)、TCFH (390 mg，1.39 mmol)且將混合物在室溫下攪拌5小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 5% MeOH)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(173 mg，產率76.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 488 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(5-(2- 氟 -3’- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 甲醯胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (5)

向2-(5-(2-氟-3’-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-甲醯胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(170 mg，0.35 mol)於MeOH (4 mL)及水(2 mL)之溶液中添加LiOH (22 mg，0.52 mol)且將混合物在25℃下攪拌5小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(80 mg，產率48.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 474 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2- 氟 -3’- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 甲醯胺 ( 化合物 217)

向2-(5-(2-氟-3’-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-甲醯胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(80 mg，0.17 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(38 mg，0.20 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (66 mg，0.51 mmol)、HATU (97 mg，0.25 mol)且將混合物在室溫下攪拌6小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 217(22.4 mg，產率22.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.75 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.93 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.37 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.96 – 7.83 (m, 3H), 7.74 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 – 7.52 (m, 3H), 7.51 – 7.39 (m, 3H), 7.18 (d, J= 18.2 Hz, 2H), 7.08 – 6.99 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 603 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.64 min。

基於流程62來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	特性化資料
168 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.32 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.53 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.49 – 7.44 (m, 3H), 7.36 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.46 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LCMS (ESI) (m/z): 545 (M+H) +。RT (方法A): 1.01 min。
177 a,c				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.35 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.81 – 8.64 (m, 2H), 8.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.54 – 7.43 (m, 7H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.17 – 7.06 (m, 5H), 6.31 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.41 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 571 (M+H) +。RT (方法A): 1.46 min。
179 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.40 (s, 1H), 10.50 (m, 1H), 8.79 – 8.73 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.23 – 8.04 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.79 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 12.9, 7.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.35 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.43 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 603 (M+H) +。RT (方法A): 1.59 min。
204 a				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.22 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 8.19 – 8.16 (m, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 7.61 – 7.57 (m, 3H), 7.56 – 7.53 (m, 1H), 7.51 – 7.46 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.62 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 603 (M+H) +。RT (方法A): 1.63 min。
218 b					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.58 – 7.56 (m, 2H), 7.53 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.36 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.60 (s, 2H)。LC/MS (ESI) (m/z): 561 (M+H) +。RT (方法A): 1.49 min。
220					LC/MS (ESI) (m/z): 514 (M+H) +。RT (方法A): 2.43 min。
235					LC/MS (ESI) (m/z): 565 (M+H) +。RT (方法A): 2.21 min。
240 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.35 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.83 – 8.71 (m, 3H), 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 7.73 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.60 – 7.55 (m, 3H), 7.53 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.47 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 7.33 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.43 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 573 (M+H) +。RT (方法A): 1.60 min。
256					LC/MS (ESI) (m/z): 555 (M+H) +。RT (方法A): 2.76 min。

^a僅步驟2-4。 ^b步驟1係在Pd(PPh ₃) ₄及NaHCO ₃存在下在DME與H ₂O之混合物中進行。 ^c脫除保護基反應係在MeCN與H ₂O之混合物中用1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)進行。 流程 63. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-3-( 噻唑 -2- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 167) 之合成 步驟 1 ： 3- 硫代胺甲醯基苯甲酸甲酯 (2)

在N ₂氛圍下向3-氰基苯甲酸甲酯(2 g，12.4 mmol)於THF/水(20 mL，v/v= 3/1)之溶液中添加S-氫二硫代磷酸O,O-二乙酯(2.8 g，14.9 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 5% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(2.3 g，產率95.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 196 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 3-( 噻唑 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 (3)

在N ₂氛圍下向3-硫代胺甲醯基苯甲酸甲酯(1.2 g，6.1 mmol)與AcOH (12 mL)之溶液中添加2-氯-1,1-二甲氧基乙烷(2.3 g，18.3 mmol)及TsOH (50 mg，0.29 mmol)且將反應混合物在120℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 5% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(1.1 g，產率82.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 220 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 3-( 噻唑 -2- 基 ) 苯甲酸 (4)

在N ₂氛圍下向3-(噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(200 mg，0.91 mmol)於MeOH/水(3 mL，v/v= 1/1)之溶液中添加LiOH (130 mg，5.5 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物4 (170 mg，產率91.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 206 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(3-( 噻唑 -2- 基 ) 苯甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (5)

在N ₂氛圍下向3-(噻唑-2-基)苯甲酸(95 mg，0.46 mmol)於MeCN (2 mL)之溶液中添加2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(120 mg，0.46 mmol)、TCFH (393 mg，1.4 mmol)及NMI (115 mg，1.4 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 40% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(190 mg，產率92.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 447 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(3-( 噻唑 -2- 基 ) 苯甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (6)

在N ₂氛圍下向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(3-(噻唑-2-基)苯甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(190 mg，0.43 mmol)於MeOH/水(3 mL，v/v= 1/1)之溶液中添加LiOH (130 mg，5.5 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(170 mg，產率91.5%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 433 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-3-( 噻唑 -2- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 167)

在N ₂氛圍下向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(3-(噻唑-2-基)苯甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(150 mg，0.35 mmol)於DMF (2 mL)之溶液中添加(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(77 mg，0.42 mmol)、HATU (156 mg，0.42 mmol)及DIPEA (180 mg，1.4 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 8% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 167(24 mg，產率12.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.23 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.89 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 16.3, 8.5 Hz, 2H), 7.59 – 7.57 (m, 2H), 7.54 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.51 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 562 (M+H) ⁺。 流程 64. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-5- 苯基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 甲醯胺 ( 化合物 219) 之合成 步驟 1 ： 5- 苯基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 甲酸乙酯 (2)

在N ₂氛圍下向苯甲醯氯(1.3 g，9.1 mmol)於甲苯(15 mL)之溶液中添加N-羥基-3-側氧基戊脒(1 g，7.6 mmol)及吡啶(720 mg，9.1 mmol)且將反應混合物在120℃下攪拌4小時。混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.3 g，產率78.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 219 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 5- 苯基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 甲酸 (3)

向5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(1.3 g，6.0 mmol)於MeOH/水(15 mL，v/v= 1/1)之溶液中添加LiOH (864 mg，36 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(1.1 g，產率95.0%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 191 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(5- 苯基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (4)

在N ₂氛圍下向5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(73 mg，0.39 mmol)於MeCN (2 mL)之溶液中添加2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(100 mg，0.39 mmol)、TCFH (329 mg，1.2 mmol)及NMI (98 mg，1.2 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(120 mg，產率71.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 432 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(5- 苯基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (5)

向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(120 mg，0.28 mmol)於MeOH/水(2 mL，v/v= 1/1)之溶液中添加LiOH (86 mg，3.6 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥,，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(110 mg，產率96.4%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 418 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-5- 苯基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 甲醯胺 ( 化合物 219)

在N ₂氛圍下向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺基 嘧啶-1(6H)-基)乙酸(80 mg，0.19 mmol)於DMF (1.5 mL)之溶液中添加(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(35 mg，0.19 mmol)、HATU (87 mg，0.23 mmol)及DIPEA (98 mg，0.76 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 8% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 219(24 mg，產率23.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 8.21 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.76 – 7.71 (m, 2H), 7.67 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.61 – 7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.63 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 547 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.15 min。 流程 65. 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-( 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 141) 之合成

向0℃下向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(43 mg，0.10 mmol)及噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基甲胺鹽酸鹽(30 mg，0.15 mmol)於MeCN (1.0 mL)之溶液中添加NMI (13 mg，0.15 mmol)及TCFH (43 mg，0.15 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 15: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 141(4.2 mg，產率7.35%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.04 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.38 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 – 8.10 (m, 1H), 8.01 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.70 – 7.65 (m, 2H), 7.59 – 7.55 (m, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.39 – 7.36 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.57 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.50 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 572 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.81 min。 流程 66. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 180) 之合成 步驟 1 ： 2-(4- 溴苯基 )-2- 甲基丙二酸二甲酯 (2)

在N ₂氛圍，0℃下向2-(4-溴苯基)丙二酸二甲酯(1.0 g，3.48 mmol)於THF (10 mL)之溶液中添加NaH (209 mg，礦物油中之60%分散液)且在N ₂氛圍，0℃下將反應混合物攪拌30分鐘。之後，在N ₂氛圍，0℃下向以上混合物中逐滴添加CH ₃I (984 mg，6.96 mmol)且在N ₂氛圍，室溫下將所得混合物攪拌2小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(832 mg，產率79.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.76 (s, 6H), 1.85 (s, 3H)。 步驟 2 ： 2-(4- 溴苯基 )-2- 甲基丙烷 -1,3- 二醇 (3)

在N ₂氛圍下向2-(4-溴苯基)-2-甲基丙二酸二甲酯(832 mg，2.76 mmol)於THF (8 mL)之混合物中添加NaBH ₄(211 mg，5.58 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌8小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(522 mg，產率77.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 245 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 3-(4- 溴苯基 )-3- 甲基氧雜環丁烷 (4)

在N ₂氛圍，0℃下向2-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(522 mg，2.13 mmol)於甲苯(5 mL)之溶液中添加PPh ₃(1.12 g，4.28 mmol)及DIAD (865 mg，4.28 mmol)且將混合物在CEM微波反應器中於140℃攪拌20分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 40% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(210 mg，產率43.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.91 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.63 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H)。 步驟 4 ： 3-(4- 碘苯基 )-3- 甲基氧雜環丁烷 (5)

在N ₂氛圍下向3-(4-溴苯基)-3-甲基氧雜環丁烷(263 mg，1.16 mmol)及NaI (1.1 g，6.98 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)之混合物中添加CuI (22 mg，0.11 mmol)及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(496 mg，3.49 mmol)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在120℃下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 40% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(268 mg，產率84.2%)。 步驟 5 ： 3-(4-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯基 ) 丙 -2- 炔 -1- 醇 (6)

在N ₂氛圍下向3-(4-碘苯基)-3-甲基氧雜環丁烷(268 mg，0.97 mmol)及丙-2-炔-1-醇(96 mg，1.78 mmol)於TEA (2 mL)及DMSO (2 mL)之混合物中添加CuI (23 mg，0.12 mmol)、Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(84 mg，0.12 mmol)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在50℃下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 5% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(196 mg，產率99.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.44 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.94 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.63 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.50 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 203 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 3-(4-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯基 ) 丙 -1- 醇 (7)

向3-(4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙-2-炔-1-醇(196 mg，0.97 mmol)於MeOH (3 mL)之溶液中添加Pd/C (40 mg，10% wt.)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於室溫攪拌隔夜。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾，得到呈黃色油狀物之標題化合物(200 mg，產率99.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.96 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 4.62 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.69 – 3.65 (m, 2H), 2.75 – 2.66 (m, 2H), 1.94 – 1.85 (m, 2H), 1.72 (s, 3H)。 步驟 7 ： 3-(4-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯基 ) 丙醛 (8)

在N ₂氛圍下向3-(4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙-1-醇(50 mg，0.24 mmol)於DCM (2 mL)之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(205 mg，0.48 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(45 mg，產率91.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.76 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 – 7.20 (m, 2H), 4.89 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.31 (s, 3H)。 步驟 8 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((3-(4-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 180)

在N ₂氛圍下向3-(4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙醛(45 mg，0.22 mmol)及N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺鹽酸鹽(30 mg，0.08mol)於MeOH (3mL)之混合物中添加MgSO ₄(30 mg，0.24 mmol)及NaBH ₃CN (44 mg，0.66 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌2小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 180(5 mg，產率4.03%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.48 – 7.44 (m, 3H), 7.40 – 7.37 (m, 3H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.95 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.63 (d, J= 5.6 Hz, 4H), 4.54 (s, 2H), 3.18 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.02 – 1.96 (m, 2H), 1.68 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 563 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.37 min。 流程 67. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-3- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 甲醯胺 ( 化合物 166) 之合成 步驟 1 ： 4- 溴 -2- 氟苯甲酸甲酯 (2)

向4-溴-2-氟苯甲酸(1.50 g，6.88 mmol)於MeOH (10 mL)之溶液中添加濃H ₂SO ₄(0.5 ml) 且將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.30 g，產率81.4%)。 步驟 2 ： 3- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 甲酸甲酯 (3)

在N ₂氛圍，25℃下向4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(400 mg，1.72 mmol)及苯基硼酸(230 mg，1.89 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及水(3 mL)之混合物中添加K ₂CO ₃(711 mg，5.15 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(198 mg，0.17 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 10% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(352 mg，產率89.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 231 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 3- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 甲酸 (4)

在N ₂氛圍下向3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲酸甲酯(352 mg，1.41 mmol)於MeOH/THF/水(3 mL，2/1/1)之溶液中添加LiOH ^.H ₂O (77 mg，1.84 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(325 mg，產率98.3%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 217 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(5-(3- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 甲醯胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (5)

在N ₂氛圍下向3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲酸(150 mg，1.04mmol)及2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(120 mg，0.46 mmol)於MeCN (2 mL)之混合物中添加TCFH (389 mg，1.39 mmol)及NMI (114 mg，1.39 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(190 mg，產率89.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 458 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(5-(3- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 甲醯胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 乙酸 (6)

向2-(5-(3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲醯胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(190 mg，0.42 mmol)於MeOH/THF/水(3 mL，2/1/1)之溶液中添加LiOH ^.H ₂O (20mg, 0.54 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(125 mg，產率99.4%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 444 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-3- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 甲醯胺 ( 化合物 166)

在N ₂氛圍下向2-(5-(3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲醯胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(159 mg，0.39 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(95 mg，0.64 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (186 mg，1.43 mmol)及HATU (177 mg，0.47 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 70% EtOAc)純化，得到呈白色固體之 化合物 166(34.9 mg，產率16.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.57 (s, 1H), 9.63 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.93 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.03 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 – 7.73 (m, 2H), 7.58 – 7.52 (m, 5H), 7.49 – 7.45 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.54 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 573 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.66 min。

基於流程67中之步驟2-5製備化合物164：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	特性化資料
164 a					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.61 (s, 1H), 8.94 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 8.88 – 8.81 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.92 – 7.87 (m, 4H), 7.59 – 7.45 (m, 8H), 6.51 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.48 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 638 (M+H) +。RT (方法A): 1.87 min。

^a步驟4係在MeCN與H ₂O之混合物中用TBD進行。 流程 68. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-4-( 噻唑 -2- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 172) 之合成 步驟 1 ： 4-( 噻唑 -2- 基 ) 苯甲酸 (2)

向4-(噻唑-2-基)苯甲醛(500 mg，2.64 mmol)及2-甲基丁-2-烯(1.9 g，15.84 mmol)於THF/ t-BuOH (10 mL，v/v =1/1)之混合物中添加NaH ₂PO ₄(1.43 g，15.84 mmol)及NaClO ₂(741 mg，10.57 mmol)於水(4 mL)中之混合物且將混合物在室溫下攪拌0.5小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(450 mg，產率83.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 205 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(4-( 噻唑 -2- 基 ) 苯甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (3)

向4-(噻唑-2-基)苯甲酸(145 mg，0.70 mmol)及2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(120 mg，0.46 mmol)於MeCN (4 mL)之混合物中添加NMI (114 mg，1.38 mmol)及TCFH (389 mg，1.38 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，產率96.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 447 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(4-( 噻唑 -2- 基 ) 苯甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(4-(噻唑-2-基)苯甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(200 mg，0.45 mmol)於MeOH/水(4.0 mL，v/v=4/1)之溶液中添加LiOH·H ₂O (38 mg，0.90 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌3小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(130 mg，產率67.1%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 433 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-4-( 噻唑 -2- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 172)

向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(4-(噻唑-2-基)苯甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(130 mg，0.30 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(88 mg，0.60 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (193 mg，1.49 mmol)及HATU (137 mg，0.36 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 20% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 172(23.7 mg，產率14.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.37 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.79 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 – 8.10 (m, 5H), 8.02 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 2H), 7.33 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.44 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 562 (M+H) ⁺。RT (方法A): 0.99 min。 流程 69. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-5- 苯基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 ( 化合物 221) 之合成 步驟 1 ： 5- 苯基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸乙酯 (2)

在N ₂氛圍，0℃下向苯甲醯肼(4.0 g,29.41 mmol)及2-乙氧基-2-亞胺基乙酸乙酯(4.26 g，29.41 mmol)於EtOH (70 mL)之混合物中添加DIPEA (7.6 g，58.82 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於吡啶(50 mL)中，在N ₂氛圍，120℃下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物用水稀釋且用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 4% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(2.8 g，產率43.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 218 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 5- 苯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸乙酯 (3)

在0℃下向NaH (103 mg,2.58 mmol，60%，礦物油中之分散液)於DMF (3 mL)之溶液中添加5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(500 mg，2.30 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。在0℃下，將SEMCl (390 mg. 2.34 mmol)添加至攪拌反應混合物中且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(350 mg，產率43.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.08 – 8.02 (m, 2H), 7.54 – 7.48 (m, 3H), 5.85 (s, 2H), 4.43 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.68 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 1.37 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.85 (t, J= 7.9 Hz, 2H), -0.08 (d, J= 3.3 Hz, 9H)。 步驟 3 ： 5- 苯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸 (4)

向5-苯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(250 mg，0.72 mmol)於MeOH (4 mL)及水(1 mL)之溶液中添加LiOH (26 mg，1.08 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(229 mg，產率99.7%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 318 (M-H) ^-。 步驟 4 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(5- 苯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (5)

在N ₂氛圍下向5-苯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(229 mg，0.72 mmol)及2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(130 mg，0.50 mmol)於MeCN (5 mL)之混合物中添加TCFH (421 mg，1.50 mmol)及NMI (123 mg，1.50 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用DCM稀釋，用10% NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 10% EtOAc)純化，得到呈淺色油狀物之標題化合物(210 mg，產率74.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(5- 苯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (6)

向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(5-苯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(210 mg，0.37 mmol)於MeOH (4 mL)及水(2 mL)之溶液中添加LiOH (20 mg，0.83 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(190 mg，產率92.8%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 547 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-5- 苯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 (7)

在N ₂氛圍下向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(5-苯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(190 mg，0.35 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(99 mg，0.54 mmol)於DMF (4 mL)之混合物中添加DIPEA (180 mg，1.40 mmol)及HATU (170 mg，0.45mmol)將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(220 mg，產率93.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 676 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-5- 苯基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 ( 化合物 221)

向N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(200 mg，0.30mmol)於DCM (4 mL)之溶液中添加TFA (2 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 221(40 mg，產率24.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.54 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.86 – 8.80 (m, 2H), 8.15 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 8.11 – 8.07 (m, 2H), 7.61 – 7.54 (m, 6H), 7.47 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.46 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 546 (M+H) ⁺。RT (方法A): 0.98 min。 流程 70. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-3-( 噁唑 -2- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 222) 之合成 步驟 1 ： 3-((2,2- 二甲氧基乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯 (2)

向3-(甲氧基羰基)苯甲酸(2.3 g，12.77 mmol)於DCM (200 mL)之混合物中添加HOBt (2.59 g，19.16 mmol)、EDCI (3.66 g，19.16 mmol)、TEA (3.87 g，38.31 mmol)及2,2-二甲氧基乙-1-胺(1.34 g，12.77 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16小時。混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(3.20 g，產率93.8 %)。LC/MS (ESI) m/z: 268 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 3-( 噁唑 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 (3)

向3-((2,2-二甲氧基乙基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯(3.2 g，11.9 mmol)於MeSO ₃H (50 mL)之混合物中添加P ₂O ₅(10.2 g，71.8 mmol)且將混合物在140℃下攪拌3小時。混合物用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅且用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(960 mg，產率39.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 204 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 3-( 噁唑 -2- 基 ) 苯甲酸 (4)

向3-(噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(500 mg，2.46 mmol)於MeOH/水(6 mL，v/v/= 3/1)之溶液中添加NaOH (157 mg，3.94 mmol)且將混合物在25℃下攪拌16小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(400 mg，產率85.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 190 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(5-(3-( 噁唑 -2- 基 ) 苯甲醯胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (5)

向3-(噁唑-2-基)苯甲酸(131 mg，0.579 mmol)於MeCN (5 mL)之溶液中添加2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(150 mg，0.579 mmol)、NMI (142 mg，1.74 mmol)及TCFH (488 mg，1.74 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌16小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 80% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(220 mg，產率88.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 431 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(5-(3-( 噁唑 -2- 基 ) 苯甲醯胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (6)

向2-(5-(3-(噁唑-2-基)苯甲醯胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(220 mg，0.511 mmol)於MeOH/水(4 mL，3/1)之溶液中添加LiOH (36.7 mg，1.53 mmol)且將混合物在25℃下攪拌16小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~6且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(150 mg，產率70.5%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 417 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-3-( 噁唑 -2- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 222)

向2-(5-(3-(噁唑-2-基) 苯甲醯胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 (150 mg，0.360 mmol)於DMF (10 mL)之溶液中添加HATU (178 mg，0.468 mmol)及DIPEA (139 mg，1.08 mmol)、(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(165 mg，0.90 mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 100% EtOAc)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 222(35 mg，產率17.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.40 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.14 – 8.10 (m, 2H), 7.74 – 7.70 (m, 1H), 7.60 – 7.57 (m, 2H), 7.56 – 7.52 (m, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 3H), 7.34 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.44 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 546 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.04 min。 流程 71. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-5- 苯基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 223) 之合成 步驟 1 ： 5- 苯基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 甲酸 (2)

在室溫下歷時2小時向5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(90 mg，0.41 mmol)於MeCN (2 mL)之溶液中添加TBD (12 mg，0.30 mmol)。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色油狀物之標題化合物(78 mg，產率99.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 191 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(5- 苯基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (3)

在N ₂氛圍，0℃下向5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸(78 mg，0.41 mmol)及2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(106 mg，0.41 mmol)於MeCN (2 mL)之混合物中添加NMI (101 mg，1.23 mmol)及TCFH (344 mg，1.23 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅且用CHCl ₃/i-PrOH (3/1，v/v)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 60% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(145 mg，產率82.1%)。LC/MS (ESI) (m/z): 432 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(5- 苯基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(135 mg，0.31 mmol)於MeOH/THF/水(4 mL，2/1/1)之溶液中添加LiOH (39 mg，0.94 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(130 mg，產率99.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 418 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-5- 苯基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 223)

在N ₂氛圍下向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(125 mg，0.29 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(157 mg，0.85 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (193 mg，1.5 mmol)及HATU (148 mg，0.39 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 11% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 223(22.5 mg，產率13.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.46 (s, 1H), 10.03 – 9.94 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.14 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.73 -7.65 (m, 3H), 7.60 – 7.54 (m, 3H), 7.51 – 7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.45 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 547 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.20 min。 流程 72. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2-( 吡啶 -3- 基 ) 噁唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 231) 之合成 步驟 1 ： 2-( 吡啶 -3- 基 ) 噁唑 -4- 甲酸甲酯 (2)

在N ₂氛圍下向菸醛(2.0 g，18.7 mmol)及L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(5.8 g，37.4 mmol)於THF (25 mL)之混合物中添加MgSO ₄(2.2 g，18.7 mmol)、TEA (3.7 g，37.4 mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌隔夜。過濾混合物，且將濾液在減壓下濃縮至乾。用DCM (25 mL)稀釋混合物且添加DBU (8.5 g，56.1 mmol)、CBrCl ₃(7.4 g，56.1 mmol) 將所得混合物在25℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 28% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.3 g，產率34.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 205 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-( 吡啶 -3- 基 ) 噁唑 -4- 甲酸 (3)

向2-(吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯(1.3 g，6.37 mmol)於THF (12 mL)及水(4 mL)之溶液中添加LiOH (401 mg，9.56 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~4且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(1.1 g，產率90.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 191 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(2-( 吡啶 -3- 基 ) 噁唑 -4- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (4)

向2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(130 mg，0.50 mmol)及2-(143吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸(143 mg，0.75 mmol)於MeCN (5 mL)之混合物中添加NMI (247 mg，3.00 mmol)及TCFH (423 mg，1.50 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 4% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，產率92.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 432 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(2-( 吡啶 -3- 基 ) 噁唑 -4- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (5)

向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(2-(吡啶-3-基)噁唑-4-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(200 mg，0.46 mmol)於MeOH (3 mL)及水(1 mL)之溶液中添加LiOH (58 mg，1.38 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~4且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(130 mg，產率67.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 418 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2-( 143 吡啶 -3- 基 ) 噁唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 231)

向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(2-(吡啶-3-基)噁唑-4-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(130 mg，0.31 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(115 mg，0.78 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (241 mg，1.87 mmol)及HATU (142 mg，0.37 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 231(35 mg，產率20.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.32 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.24 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.81 – 8.79 (m, 1H), 8.76 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 8.45 – 8.42 (m, 1H), 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.67 – 7.64 (m, 1H), 7.58 – 7.54 (m, 3H), 7.48 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.45 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) (m/z): 547 (M+H) ⁺。RT (方法A): 0.92 min。 流程 73. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-4-(1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 174) 之合成 步驟 1 ： 5- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 (2)

在0℃下向5-溴-1H-咪唑(2.0 g，13.6 mmol)於DMF (2 mL)之溶液中分批添加NaH (817 mg，20.4 mmol，礦物油中之60%分散液)，隨後逐滴添加SEMCl (2.9 g，17.6 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物在0℃下用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(3.0 g，產率79.5%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 277 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 4-(1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯甲酸甲酯 (3)

在N ₂氛圍下向5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(3.0 g，10.8 mmol)及(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(3.6 g，16.2 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)及水(10 mL)之混合物中添加K ₂CO ₃(5.6 g，32.4 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(1.5 g，1.1 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在100℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 5% MeOH)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.9 g，產率52.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 333 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 4-(1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯甲酸 (4)

在N ₂氛圍下向4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(500 mg，1.50 mmol)於MeOH/水(10 mL，v/v= 2/1)之溶液中添加LiOH ^.H ₂O (81 mg，1.95 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(240 mg，產率50.1%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 319 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(4-(1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (5)

在N ₂氛圍下向4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(240 mg，0.75 mmol)及2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(130 mg，0.50 mmol)於MeCN (2 mL)之混合物中添加TCFH (422 mg，1.51 mmol)及NMI (123 mg，1.51 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 5% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(171 mg，產率60.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 560 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(4-(1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (6)

在N ₂氛圍下向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(171 mg，0.31 mmol)於MeOH/水(3 mL，v/v= 2/1)之溶液中添加LiOH ^.H ₂O (17 mg，0.39 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(94 mg，產率99.4%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 546 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-4-(1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯甲醯胺 (7)

在N ₂氛圍下向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(94 mg，0.17 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(38 mg，0.25 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (89 mg，0.69 mmol)及HATU (85 mg，0.22 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 20% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(101 mg，產率86.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 675 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-4-(1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 174)

向N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺(101 mg，0.15 mmol)於MeOH/水(3 mL，v/v= 2/1)之溶液中添加LiOH ^.H ₂O (8.1 mg，0.19 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之 化合物 174(13.7 mg，產率16.8%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.32 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 9.47 (d, J= 34.0 Hz, 1H), 8.89 – 8.70 (m, 3H), 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.06 – 7.88 (m, 4H), 7.79 (d, J= 18.7 Hz, 2H), 7.59 – 7.53 (m, 3H), 7.47 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.43 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 545 (M+H) ⁺。RT (方法A): 0.32 min。 流程 74. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-5- 苯基噻吩 -2- 甲醯胺 ( 化合物 249 ) 之合成 步驟 1 ： 2-(5- 胺基 -2-( 甲硫基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (2)

向2-(5-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(2.0 g，4.75 mmol)於DCM (20 mL)之溶液中添加TFA (20 mL)且將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(1 g，產率97.5%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 216 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(5- 胺基 -2-( 甲硫基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (3)

在0℃下向2-(5-胺基-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(1.0 g，4.65 mmol)於THF (5 mL)及MeOH (5 mL)之溶液中逐滴添加TMSCHN ₂(5 mL，己烷中2M)且將混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 5% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(360 mg，產率33.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 230 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(2-( 甲硫基 )-6- 側氧基 -5-(5- 苯基噻吩 -2- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (4)

向2-(5-胺基-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(360 mg，1.57 mmol)及5-苯基噻吩-2-甲酸(417 mg，2.04 mmol)於MeCN (4 mL)之混合物中添加NMI (377 mg，4.71 mmol)及TCFH (1.32 g，4.71 mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 5% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(320 mg，產率49.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 416 (M+H) ⁺。 步驟 4 ：甲基 2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-(5- 苯基噻吩 -2- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (5)

在N ₂氛圍，室溫下向2-(2-(甲硫基)-6-側氧基-5-(5-苯基噻吩-2-甲醯胺基) 嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(160 mg，0.39 mmol)及(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)硼酸(162 mg，0.58 mmol)於THF (5 mL)之混合物中添加CuTC (162 mg，0.85 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(89 mg，0.077 mmol)。反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在70℃下攪拌隔夜。混合用EtOAc稀釋且過濾。濾液用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈棕色固體之標題化合物(110 mg，產率46.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 604 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-(5- 苯基噻吩 -2- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (6)

向2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-(5-苯基噻吩-2-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(110 mg，0.18 mmol)於MeOH/水(1.25 mL，v/v= 4/1)之溶液中添加LiOH (15 mg，0.36 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(100 mg，產率94.3%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 590 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-5- 苯基噻吩 -2- 甲醯胺 ( 化合物 249)

向2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-(5-苯基噻吩-2-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(100 mg，0.17 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(48 mg，0.26 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (110 mg，0.85 mmol)及HATU (84 mg，0.22 mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 15% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 249(22.2 mg，產率18.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.38 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.82 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.16 – 8.13 (m, 1H), 8.11 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.89 – 4.84 (m, 1H), 4.77 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.46 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.08 – 4.04 (m, 1H), 3.93 – 3.89 (m, 1H), 3.86 – 3.82 (m, 1H), 3.78 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.46 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 719 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.50 min。 流程 75. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(((2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 250) 之合成 步驟 1 ： (2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲胺 (2)

在N ₂氛圍下向1-溴-2-氟苯(500 mg，2.86 mmol)及(4-(胺基甲基)苯基)硼酸(696 mg，3.71 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(1 mL)之混合物中添加Na ₂CO ₃(908 mg，5.57 mmol), Pd(PPh ₃) ₄(330 mg，0.29 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈棕色固體之標題化合物(370 mg，產率64.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 202 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(5-(((2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

在N ₂氛圍下向2-(5-溴-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(200 mg，0.55 mmol)及(2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)甲胺(133 mg，0.66 mmol)於甲苯(3 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(537 mg，1.65 mmol)、BINAP (34 mg，0.06 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(50 mg，0.06 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在100℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 18% EtOAc)純化，得到呈橘色固體之標題化合物(240 mg，產率90.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 486 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(5-(((2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

向2-(5-(((2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(240 mg，0.49 mmol)於MeOH (2 mL)、THF (2 mL)及水(2 mL)之溶液中添加LiOH (36 mg，1.47 mmol)且將混合物在50℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈棕色固體之標題化合物(210 mg，產率99.1%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 430 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(((2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 250)

在0℃下向2-(5-(((2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(200 mg，0.46 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(136 mg，0.74 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (360 mg，2.76 mmol)及HATU (212 mg，0.55 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物(40 mg，產率15.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.51 (m, 2H), 7.49 (d, J= 2.6 Hz, 3H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.37 – 7.33 (m, 1H), 7.25 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 – 7.15 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.49 (s, 2H)。LC/MS (ESI) (m/z): 559 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.65 min。

基於流程75來製備化合物257：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	特性化資料
257					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.32 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.69 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.46 – 7.44 (m, 2H), 7.43 (d, J= 3.3 Hz, 5H), 7.39 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 7.35 – 7.32 (m, 2H), 7.31 – 7.27 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 – 6.99 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.29 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.42 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.38 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H)。LCMS (ESI) (m/z): 571 (M+H) +。RT (方法A): 1.65 min。

流程 76. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2- 環戊基 -5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 253) 之合成 步驟 1 ： 2-(2-( 環戊 -1- 烯 -1- 基 )-5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

在N ₂氛圍下向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯(100 mg，0.22 mmol)及環戊-1-烯-1-基硼酸(99 mg，0.88 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加CuTC (93 mg，0.49 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(26 mg，0.02 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌16小時。反應混合物用EtOAc (10 mL)稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL x 4)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 51% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(77 mg，產率73.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 472 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(2- 環戊基 -5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

向2-(2-(環戊-1-烯-1-基)-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(62 mg，0.13 mmol)於MeOH (3 mL)之溶液中添加PtO ₂(30 mg，0.13 mmol)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於50℃攪拌隔夜。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(60 mg，產率96.4%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 474 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(2- 環戊基 -5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

向2-(2-環戊基-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(30 mg，0.06 mmol)於MeOH (1 mL)、THF (2 mL)及水(0.5 mL)之溶液中添加LiOH (6 mg，0.25 mmol)且將混合物在60℃下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(20 mg，產率75.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 418 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2- 環戊基 -5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 253)

在0℃下向2-(2-環戊基-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(20 mg，0.05 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(13 mg，0.07 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加DIPEA (31 mg，0.24 mmol)及HATU (22 mg，0.06 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 253(5.9 mg，產率22.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.36 (s, 1H), 8.82 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.15 – 8.06 (m, 3H), 7.70 – 7.63 (m, 2H), 7.56 – 7.43 (m, 2H), 7.39 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.10 – 5.96 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.49 – 4.40 (m, 4H), 3.02 – 2.93 (m, 1H), 1.82 – 1.67 (m, 4H), 1.63 – 1.44 (m, 4H)。LC/MS (ESI) (m/z): 547 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.80 min。

基於流程76來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	反應物C	特性化資料
277				LC/MS (ESI) (m/z): 561 (M+H) +。RT (方法A): 1.89 min。
324				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 – 8.03 (m, 2H), 7.71 – 7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.58 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.90 – 4.70 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.02 – 2.83 (m, 1H), 1.85 – 1.67 (m, 3H), 1.57 (m, 3H), 1.56 – 1.49 (m, 3H), 1.48 – 1.41 (m, 2H)。LC/MS (ESI) (m/z): 561 (M+H) +。RT (方法A): 1.87 min。
420 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.76 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.15 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.12 – 8.09 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.59 – 7.56 (m, 1H), 7.52 – 7.48 (m, 1H), 7.41 – 7.36 (m, 1H), 7.32 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.26 – 5.18 (m, 1H), 4.75 – 4.64 (m, 2H), 4.45 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.79 – 2.71 (m, 1H), 1.88 – 1.79 (m, 2H), 1.68 – 1.60 (m, 2H), 1.58 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.53 – 1.41 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+H) +。RT (方法A): 1.82 min。
450				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.03 – 7.98 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.51 – 7.47 (m, 3H), 7.39 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.62 – 4.59 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.19 – 2.15 (m, 2H), 2.05 – 2.01 (m, 2H), 1.64 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.61 – 1.57 (m, 2H), 1.32 – 1.28 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 550 (M+H) +。RT (方法A): 1.38 min。
476				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.52 (s, 1H), 8.85 – 8.81 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 – 7.94 (m, 2H), 7.54 – 7.51 (m, 3H), 7.39 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.83 – 4.75 (m, 2H), 4.57 – 4.52 (m, 1H), 4.48 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.03 – 2.99 (m, 1H), 1.84 – 1.75 (m, 4H), 1.67 – 1.60 (m, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.52 – 1.48 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 538 (M+H) +。RT (方法A): 1.66 min。

^a步驟1係在Pd(PPh ₃) ₄及Na ₂CO ₃存在下在DME與水之混合物中進行。 流程 77. N- ((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(((9,9- 二氟 -9H- 茀 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(4-( 五氟 -λ ⁶ - 硫烷基 ) 苯基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 255) 之合成 步驟 1 ： (4-( 五氟 -λ ⁶ - 硫烷基 ) 苯基 ) 硼酸 (2)

向4,4,5,5-四甲基-2-(4-(五氟-λ ⁶-硫烷基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(293 mg，89 mmol)於THF/水(5 mL，v/v= 4/1)之溶液中添加NaIO ₄(570 mg，2.66 mmol)及1N HCl (0.7 mL)水溶液且將混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(160 mg，產率72.7%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.83 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.60 – 7.55 (m, 2H), 6.96 (s, 2H)。 步驟 2 ： 2-(5- 溴 -6- 側氧基 -2-(4-( 五氟 -λ ⁶ - 硫烷基 ) 苯基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

在N ₂氛圍下向(4-(五氟-λ ⁶-硫烷基)苯基)硼酸(163 mg，0.66 mmol)及2-(5-溴-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(110 mg，0.33 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加CuTC (138 mg，0.72 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(38 mg，0.03 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下於密封管中攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋且過濾。將濾液用NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (PE: EtOAc= 5: 1)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(69 mg，產率42.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 491 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(5-(((9,9- 二氟 -9H- 茀 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(4-( 五氟 -λ ⁶ - 硫烷基 ) 苯基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (4)

在N ₂氛圍下向2-(5-溴-6-側氧基-2-(4-(五氟-λ ⁶-硫烷基)苯基) 嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(69 mg，0.14 mmol)及(9,9-二氟-9H-茀-3-基)甲胺(65 mg，0.28 mmol)於甲苯(2 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(92 mg，0.28 mmol)、Pd(OAc) ₂(3.0 mg，0.01 mmol)及BINAP (17.5 mg，0.03 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在120℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(55 mg，產率60.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 642 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(5-(((9,9- 二氟 -9H- 茀 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(4-( 五氟 -λ ⁶ - 硫烷基 ) 苯基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (5)

向2-(5-(((9,9-二氟-9H-茀-3-基)甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(五氟-λ ⁶-硫烷基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(23 mg，0.04 mmol)於MeOH/水(1.5 mL，v/v= 2/1)之溶液中添加LiOH (4 mg，0.17 mmol)且將混合物在60℃下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~5且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(20 mg，產率95.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 586 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(((9,9- 二氟 -9H- 茀 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(4-( 五氟 -λ ⁶ - 硫烷基 ) 苯基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 255)

在N ₂氛圍下向2-(5-(((9,9-二氟-9H-茀-3-基)甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(五氟-λ ⁶-硫烷基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(20 mg，0.03 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(11 mg，0.06 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加DIPEA (22 mg，0.17 mmol)及HATU (20 mg，0.05 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 9: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 255(5.7 mg，產率23.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.13 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.9 Hz, 3H), 7.68 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.58 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 7.50 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.45 – 7.41 (m, 2H), 7.38 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.54 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 715 (M+H) ⁺。RT (方法A): 2.05 min。

基於流程77中之步驟3-5來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	特性化資料
138 a					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J= 6.9, 5.1 Hz, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.73 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.33 (m, 2H), 5.21 (p, J= 5.4 Hz, 1H), 4.88 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 4.51 (t, J= 6.0 Hz, 4H), 4.43 (d, J= 5.6 Hz, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 661 (M+H) +。RT (方法A): 1.67 min。
330					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.36 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.12 (s, 3H), 7.70 – 7.62 (m, 2H), 7.51 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.04 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.48 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 4.41 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 1.81 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 0.77 (d, J= 7.7 Hz, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 519 (M+H) +。RT (方法A): 1.54 min。
391					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 8.83 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 8.77 – 8.69 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 8.15 – 8.07 (m, 2H), 7.72 – 7.60 (m, 3H), 7.55 – 7.48 (m, 1H), 7.44 – 7.37 (m, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.73 – 4.52 (m, 3H), 4.42 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.62 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 585 (M+H) +。RT (方法A): 1.51 min。
434 b,c					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.25 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.57 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.22 (1H, s), 8.16 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.67 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.51 (1H, td, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.31-7.39 (3H, m), 7.12 (1H, m), 7.01 (2H, m), 6.24 (1H, s), 5.99 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.83 (1H, m), 4.67 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.17 (1H, m), 2.20 (3H, s)及1.61 (3H, d, J = 6.8 Hz)。LC/MS (ESI) m/z: 601 (M+H) +。RT (方法A): 1.80 min。
435 c,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.49 (1H, s), 8.57 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.13 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.21-7.32 (5H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.06 (2H, m), 6.50 (1H, s), 6.29 (1H, s), 5.60 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.82 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.16 (1H, m), 3.10 (2H, q, J = 6.7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.26 (3H, s)及1.89 (2H, quint, J = 7.3 Hz)。LC/MS (ESI) m/z: 525 (M+H) +。RT (方法A): 1.81 min。
436 b,c					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.29 (1H, s), 8.57 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.60-7.70 (4H, m), 7.51 (1H, td, J = 7.2, 1.3 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, m), 7.09 (1H, m), 6.98 (1H, s), 6.90 (1H, m), 6.23 (1H, s), 5.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.66 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.45 (1H, m), 4.34 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.16 (1H, m), 2.28 (3H, s)及1.60 (3H, d, J = 6.7 Hz)。LC/MS (ESI) m/z: 601 (M+H) +。RT (方法A): 1.81 min。
437 c,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.74 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.23-7.31 (5H, m), 7.18 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.08 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.43 (1H, s), 5.58 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.64 (1H, m), 3.92-4.38 (3H, m), 3.09 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (3H, s)及1.90 (2H, m)。LC/MS (ESI) m/z: 525 (M+H) +。RT (方法A): 1.52 min。
438 b,c					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.30 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.59 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2 Hz), 8.17 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.68 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.6, 2 Hz), 7.51 (1H, td, J = 7.3, 1 Hz), 7.39 (1H, td, J = 7.5, 1 Hz), 7.30 (2H, m), 7.17 (1H, m), 7.11 (1H, m), 6.99 (1H, s), 6.20 (1H, s), 5.99 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.80 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.16-4.40 (3H, m), 2.13 (3H, s)及1.61 (3H, d, J = 6.7 Hz)。LC/MS (ESI) m/z: 601 (M+H) +。RT (方法A): 1.81 min。
439 c,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.49 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.14 (1H, s), 7.40 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.22-7.29 (4H, m), 7.16-7.20 (3H, m), 7.08 (1H, s), 6.27 (1H, s), 5.61 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.80 (1H, m), 4.02-4.30 (3H, m), 3.11 (2H, q, J = 6.7 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.19 (3H, s)及1.90 (2H, quint, J = 7.4 Hz)。LC/MS (ESI) m/z: 525 (M+H) +。RT (方法A): 1.53 min。
483 b,c					1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4 ) δ 8.73 (1H, s), 8.11 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.72 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-7.24 (2H, m), 6.68 (1H, s), 6.58 (1H, s), 4.82 (1H, m), 4.65 (2H, s), 4.79 (1H, m), 4.61 (2H, m), 4.53 (2H, s)及3.81 (3H, s)。LC/MS (ESI) m/z: 509 (M+H) +。RT (方法A): 0.98 min。

^a在步驟3中使用Pd ₂(dba) ₂替代Pd(OAc) ₂。 ^b步驟2係在THF中進行。 ^c步驟3係在THF及MeOH中用NaOH進行。 ^d僅步驟3-5。 流程 78. N-[6- 側氧基 -1-[2- 側氧基 -2-(1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基甲胺基 ) 乙基 ]-2-[4-(2- 吡啶基甲氧基 ) 苯基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-4- 苯基 - 苯甲醯胺 ( 化合物 225) 之合成 步驟 1 ： 2-(5- 溴 -2- 甲基硫烷基 -6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (2)

將5-溴-2-甲基硫烷基-1H-嘧啶-6-酮 1(3.0 g，13.57 mmol)及2-溴乙酸乙酯(4.55 g，27.2 mmol)依次添加至氫化鈣(1.28 g，27.4 mmol)於無水THF (30 mL)之攪拌冰冷漿液中。將反應在0℃下攪拌1小時，然後使得溫至RT且在RT下攪拌2小時，然後溫至60℃且在彼溫度下攪拌隔夜。將反應冷卻至0℃且極其緩慢地倒入攪拌冰水混合物中。反應用乙酸乙酯(3 x 40 mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮得到呈白色固體之產物混合物。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，己烷中之5 – 50% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(2.83 g，產率68 %)。LC/MS (ESI) m/z: 307及309 (M+H，對於Br同位素) ⁺。 步驟 2 ： 2-[5-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲胺基 ]-2- 甲基硫烷基 -6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ] 乙酸乙酯 (3)

將2-(5-溴-2-甲基硫烷基-6-側氧基-嘧啶-1-基)乙酸乙酯 2(100 mg，0.326 mmol)、乙酸鈀(8 mg，10 mol%)、BINAP (41 mg，20 mol%)及碳酸銫(319 mg，0.98 mmol)稱重到螺旋蓋壓力小瓶中。添加二甲氧基苯基)甲胺(273 mg，1.63 mmol)於甲苯(6 mL)中之溶液，攪拌反應且用氮氣鼓泡吹掃10 min，然後在乾燥的氮氣氛圍下密封。將反應溫至110℃且在此溫度下攪拌隔夜。將反應物冷卻至室溫，小心打開，用乙酸乙酯(10 mL)及飽和氯化銨溶液(10 mL)稀釋且攪拌5 min。分離各相，然後用乙酸乙酯(2 x 10 mL)進一步萃取水相。合併之有機相用飽和氯化銨溶液、水然後鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮成黑色油狀物。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，己烷中之5 – 40% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(89 mg，產率70 %)。LC/MS (ESI) m/z: 394 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(5- 胺基 -2- 甲基硫烷基 -6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (4)

向2-[5-[(2,4-二甲氧基苯基)甲胺基]-2-甲基硫烷基-6-側氧基-嘧啶-1-基]乙酸乙酯 3(85 mg，0.216 mmol)於乙醇(2 mL)之溶液中添加HCl (4M在二噁烷中：4 mL，Xs)。將反應在室溫下攪拌2小時，此時LC/MS顯示起始材料完全損失。反應用水(3 mL)，然後用飽和NaHCO ₃溶液小心地中和至pH 7-8。反應用乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(2x)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色黏稠油狀物之產物(56 mg)。LC/MS (ESI) m/z: 244.15 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-[2- 甲基硫烷基 -6- 側氧基 -5-[(4- 苯基苯甲醯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -1- 基 ] 乙酸乙酯 (5)

將2-(5-胺基-2-甲基硫烷基-6-側氧基-嘧啶-1-基)乙酸乙酯 4(75 mg，0.31 mmol)及聯苯-4-甲酸(310 mg，1.6 mmol)溶解於5 mL乙腈中。添加1-甲基咪唑(0.25 mL，3.1 mmol)，隨後添加TCFH (440 mg，1.5 mmol)。將反應在室溫下攪拌24小時，然後藉由添加飽和NaHCO ₃溶液(4 mL)來淬滅。將反應攪拌10 min，然後用水(5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，己烷中之10 – 60% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(128 mg，產率98 %)。LC/MS (ESI) m/z: 424 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-[6- 側氧基 -5-[(4- 苯基苯甲醯基 ) 胺基 ]-2-[4-(2- 吡啶基甲氧基 ) 苯基 ] 嘧啶 -1- 基 ] 乙酸乙酯 (6)

向2-[2-甲基硫烷基-6-側氧基-5-[(4-苯基苯甲醯基)胺基]嘧啶-1-基]乙酸乙酯 5(65 mg，0.154 mmol)、[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]硼酸(70 mg，0.306 mmol)及CuTc ( 60 mg，0.308 mmol)於無水THF (3 mL)之懸浮液中添加Pd(PPh ₃) ₄(17 mg，10 mol%)。將反應在室溫下攪拌且用N ₂鼓泡通過該溶液脫氧5 min。然後將反應在乾燥的N ₂氛圍下密封且溫至50℃，在50℃下攪拌隔夜。將反應冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，然後用飽和NH ₄Cl溶液(3x)、鹽水洗滌且經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，己烷中之20 – 80% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物 6(48 mg，產率56 %)。LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 2-[6- 側氧基 -5-[(4- 苯基苯甲醯基 ) 胺基 ]-2-[4-(2- 吡啶基甲氧基 ) 苯基 ] 嘧啶 -1- 基 ] 乙酸 (7)

在室溫下將2-[6-側氧基-5-[(4-苯基苯甲醯基)胺基]-2-[4-(2-吡啶基甲氧基)-苯基]嘧啶-1-基]乙酸乙酯 6(48 mg，0.086 mmol)於THF (3 mL)及甲醇(0.5 mL)中之懸浮液用1N氫氧化鈉溶液(0.18 mL，0.18 mmol)處理。60 min後，LC/MS顯示起始材料完全消耗。用2N HCl溶液將反應之pH調節至pH 5，然後用乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色粉末之產物(35 mg，78 %)，其未經進一步純化即使用。LC/MS (ESI) m/z: 533 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： N-[6- 側氧基 -1-[2- 側氧基 -2-(1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基甲胺基 ) 乙基 ]-2-[4-(2- 吡啶基甲氧基 ) 苯基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-4- 苯基 - 苯甲醯胺 ( 化合物 225).

在室溫下向起始材料酸 7(35mg, 0.066 mmoL)及1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲胺二鹽酸鹽(18 mg，0.082 mmol)於DMF (1.5 mL)之溶液中添加HATU (39 mg，0.1 mmol)及胡尼格鹼(Hunig’s base)(0.06 mL，0.3 mmol)。將反應在乾燥的N2氛圍下密封且在0℃下攪拌60 min，此時LC/MS顯示起始酸之完全消耗。將反應倒入水中且用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 225(12 mg，產率28 %)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.37 (1H, s), 9.55 (1H, s), 8.79-8.85 (2H, m), 8.76 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.22 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.84-7.89 (3H, m), 7.78 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.50-7.57 (4H, m), 7.47 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.5, 5.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.34 (1H, s), 5.22 (2H, s), 4.64 (2H, s)及4.46 (2H, d, J = 5.5Hz)。LC/MS (ESI) m/z: 662 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.53 min。 流程 79. 2-[5-( 二苯并呋喃 -2- 基甲胺基 )-6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ]-N-(1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 246) 之合成 步驟 1 ： 2-(5- 溴 -6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (2)

向含氫化鈉(60質量%)之油(230 mg，5.75 mmol，2.0 equiv.)於THF (10 mL)之冰冷懸浮液中添加5-溴-2-甲基硫烷基-1H-嘧啶-6-酮(500 mg，2.86 mmol，1.0 equiv.)。將反應在0℃下攪拌30分鐘，然後添加2-溴乙酸乙酯(950 mg，5.7 mmol，2.0 equiv.)，且使反應溫至室溫然後在室溫下攪拌隔夜，此時TLC及LC/MS顯示起始材料之完全消耗。反應用水(10 mL)及EtOAc (10 mL)稀釋。分離兩層，且油層用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到黃色固體。固體在己烷中用20 %乙酸乙酯濕磨，過濾且抽吸乾燥，得到呈白色粉末狀固體之產物(683 mg，91%)。LC/MS (ESI) m/z: 261/263 (M+H對於Br同位素) ⁺。 步驟 2 ： 2-[5-( 二苯并呋喃 -2- 基甲胺基 )-6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ] 乙酸乙酯 (3)

將2-(5-溴-6-側氧基-嘧啶-1-基)乙酸乙酯 2(100 mg，0.38 mmol)、乙酸鈀(9 mg，10 mol%)、BINAP (48 mg，20 mol%)及碳酸銫(250 mg，0.76 mmol)稱重至螺旋蓋壓力小瓶中。添加含二苯并呋喃-2-基甲胺(151 mg，0.76 mmol)之甲苯(2 mL)，然後攪拌反應且用氮氣鼓泡吹掃10 min，然後在乾燥的氮氣氛圍下密封。將反應溫至110℃且在此溫度下攪拌隔夜。將反應冷卻至RT，小心地打開，然後用乙酸乙酯(10 mL)及飽和NH ₄Cl溶液(5 mL)及水(5 mL)稀釋且攪拌5 min。分離各相，然後用乙酸乙酯(2 x 10 mL)進一步萃取水相。合併之有機相用飽和NH ₄Cl、水然後鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮成深橙色油狀物。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，己烷中之20 – 100% EtOAc)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(106 mg，產率73 %)。LC/MS (ESI) m/z: 378 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-[5-( 二苯并呋喃 -2- 基甲胺基 )-6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ] 乙酸 (4)

將1N NaOH溶液(0.4 mL，0.4mmol)添加至2-[5-(二苯并呋喃-2-基甲胺基)-6-側氧基-嘧啶-1-基]乙酸乙酯(50 mg，0.133 mmol)於THF (3 mL)及MeOH (0.5 mL)之攪拌溶液中。將反應在室溫下攪拌30 min，此時LC/MS顯示乙酯之完全消耗。用2N HCl將pH調節至pH 4-5，然後反應用鹽水(5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體之產物(38 mg，81%)，其無需進一步純化即用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 350.21 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-[5-( 二苯并呋喃 -2- 基甲胺基 )-6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ]-N-(1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 246)

在室溫下向2-[5-(二苯并呋喃-2-基甲胺基)-6-側氧基-嘧啶-1-基]乙酸 4(25 mg，0.072 mmoL)及1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲胺二鹽酸鹽(19mg，0.086 mmol)於DMF (1 mL)之溶液中添加HATU (41 mg，0.108mmol)及胡尼格鹼(0.062 mL，0.36 mmol)。將反應在乾燥的N ₂氛圍下密封且攪拌45 min，此時LC/MS顯示起始酸之完全消耗。將反應倒入水中且用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 246(12 mg，產率35 %)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.39 (1H, s), 8.85 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.74 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.08-8.14 (2H, m), 7.71 (1Hs), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48-7.54 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.0), 7.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.98 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.18 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.65 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 5.5 Hz)及4.44 (2H, d, J = 6.1 Hz)。LC/MS (ESI) m/z: 479.24 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.35 min。

基於流程79來製備化合物247：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	特性化資料
247					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.50 (1H, s), 8.85 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.78 (1H, s), 8.08-8.16 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, m), 7.39 (2H, m), 6.90 (1H, s), 6.48 (1H, s), 5.91 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.76 (2H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.28 (2H, d, J = 6.1 Hz及2.26 (3H, s)。LC/MS (ESI) m/z: 493.25 (M+H) +。RT (方法A): 1.01 min。

流程 80. 2-[5-[[(1R)-1- 二苯并呋喃 -2- 基乙基 ] 胺基 ]-2-( 鄰甲苯基 )-6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ]-N-(1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 356) 之合成 步驟 1 ： 2-(5- 溴 -2- 甲基亞磺醯基 -6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ) 乙酸乙酯 2.

將2-(5-溴-2-甲基硫烷基-6-側氧基-嘧啶-1-基)乙酸乙酯 1(1g, 3.26 mmol)於無水DCM (20 mL)中之溶液冷卻至0℃，然後經20 min以固體形式分三份添加m-CPBA (1.24 g，7.19 mmol)。將反應在0℃下攪拌1小時，此時TLC分析(己烷中之50% EA)顯示起始材料之完全消耗且LC/MS分析證實存在亞碸產物。藉由小心添加飽和硫代硫酸鈉溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)來淬滅反應。分離各相，且用DCM (2 x 10 mL)進一步萃取水相。合併之DCM相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，己烷中之30 -＞ 80% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(822mg，產率78 %)。LC/MS (ESI) m/z: 324 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-[5- 溴 -2-( 鄰甲苯基 )-6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ] 乙酸乙酯 3.

將鄰甲苯基氯化鎂(於THF中1M：0.77 mL，0.77 mmol)逐滴添加至亞碸、2-(5-溴-2-甲基亞磺醯基-6-側氧基-嘧啶-1-基)乙酸乙酯 2(200mg, 0.62 mmol)於無水THF (4 mL)之冷(0℃)溶液中。將反應在0℃下再攪拌1小時，此時TLC及LC/MS顯示起始亞碸之完全消耗。反應係藉由小心地添加飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水來淬滅，然後用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，己烷中之0 -＞ 50% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物 3(58 mg，產率27 %)。LC/MS (ESI) m/z: 351.12/353.15 (M+H對於Br同位素) ⁺。 步驟 3 ： 2-[5-[[(1R)-1- 二苯并呋喃 -2- 基乙基 ] 胺基 ]-2-( 鄰甲苯基 )-6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ] 乙酸乙酯 4.

將2-[5-溴-2-(鄰甲苯基)-6-側氧基-嘧啶-1-基]乙酸乙酯 3(58 mg，0.17 mmol)、乙酸鈀(3.7 mg，10 mol%)、BINAP (21 mg，20 mol%)及碳酸銫(162 mg，0.49 mmol)稱重至螺旋蓋壓力小瓶中。添加含1R-二苯并呋喃-2-基乙胺(53 mg，0.25 mmol)之甲苯(3 mL)，然後攪拌反應且用氮氣鼓泡吹掃10 min，然後在乾燥的氮氣氛圍下密封。將反應溫至110℃且在室溫下攪拌隔夜。將反應冷卻至室溫，小心地打開，然後用乙酸乙酯(20 mL)及飽和NH ₄Cl溶液(10 mL)及水(10 mL)稀釋且攪拌5 min。分離各相，然後水相進一步用乙酸乙酯(2 x 10 mL)萃取。合併之有機相用飽和NH ₄Cl、水及鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到深橙色油狀物。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，己烷中之0 -＞ 40% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(61mg，產率77 %)。LC/MS (ESI) m/z: 482.12 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-[5-[[(1R)-1- 二苯并呋喃 -2- 基乙基 ] 胺基 ]-2-( 鄰甲苯基 )-6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ] 乙酸 5.

將1N NaOH (0.4 mL，0.4 mmol)逐滴添加至乙酯、2-[5-[[(1R)-1-二苯并呋喃-2-基乙基]胺基]-2-(鄰甲苯基)-6-側氧基-嘧啶-1-基]乙酸乙酯 5, (61 mg，0.13 mmol於THF (5 mL)及甲醇(1 mL)之攪拌溶液中。將反應在室溫下攪拌60 min，此時LC/MS顯示起始材料酯之完全消耗。用1N HCl將反應之pH調節至pH 4-5，然後用鹽水(10 mL)稀釋。反應用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體之產物(55 mg，96%)，其未經進一步純化即使用。LC/MS (ESI) m/z: 454.11 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-[5-[[(1R)-1- 二苯并呋喃 -2- 基乙基 ] 胺基 ]-2-( 鄰甲苯基 )-6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ]-N-(1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 356)

將胡尼格鹼(0.05 mL，0.3 mmol)添加至酸 5(10 mg，0.022 mmol)及1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲胺二鹽酸鹽(6 mg，0.027 mmol)於無水DMF (1 mL)之冷(0℃)攪拌溶液中。添加T3P (乙酸乙酯中之50%溶液：0.05 mL，0.08 mmol)且將反應在0℃下攪拌20 min，此時LC/MS顯示起始酸之完全消耗。反應係藉由添加5 mL飽和NaHCO ₃水溶液及水(5 mL)來淬滅，然後用乙酸乙酯(3 x10 mL)萃取。合併之有機相用飽和NaHCO ₃水溶液、水、鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 -＞ 30% MeOH)純化，得到呈白色固體之 化合物 356(7 mg，產率54 %)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.08 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.25 (2H, m), 8.10 (1H, m), 7.63-7.70 (3H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.40 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.06-7.23 (4H, m), 7.00 (1H, s), 6.48 (1H, s), 5.89 (1H, dd, J = 14.8, 6.8 Hz), 4.67 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.15 (1H, m), 2.09 (3H, s)及1.60 (3H, d, J = 6.7 Hz)。LC/MS (ESI) m/z: 583.07 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.70 min。 流程 81. 2-[5-( 二苯并呋喃 -2- 基甲胺基 )-2-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ]-N-(1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 270) 之合成 步驟 1 ： 2-(5- 溴 -2- 甲基亞磺醯基 -6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ) 乙酸三級丁酯

150 mL圓底燒瓶裝有2-(5-溴-2-甲基硫烷基-6-側氧基-嘧啶-1-基)乙酸三級丁酯(1000 mg，2.983 mmol)及二氯甲烷(20 mL)且在鹽水/冰浴中冷卻至0˚C。分批添加3-氯過氧化苯甲酸(77 wt%) (1500 mg，6.6929 mmol)，且將所得溶液在0˚C下攪拌45分鐘。此後，混合物用10%硫代硫酸鈉溶液(50 mL)淬滅且稀釋於DCM (50 mL)中。然後有機層用飽和碳酸氫鹽溶液(100 mL)，鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且 在真空中濃縮。急速層析法(RediSep Rf Gold二氧化矽，24g，己烷中之0-100%乙酸乙酯)提供呈白色固體之2-(5-溴-2-甲基亞磺醯基-6-側氧基-嘧啶-1-基)乙酸三級丁酯(830 mg，2.363 mmol，79.22%產率)。LC-MS: (ESI+) m/z = 353 [M+H] ⁺ 步驟 2 ： 2-[5- 溴 -2-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ] 乙酸三級丁酯

20 mL小瓶裝有2-(5-溴-2-甲基亞磺醯基-6-側氧基-嘧啶-1-基)乙酸三級丁酯(DMF中0.5M) (2.5 mL)，碳酸鈉(300 mg，2.8305 mmol)及3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(200 mg，1.7929 mmol)且加熱至60˚C歷時15分鐘。之後，使混合物冷卻至rt，稀釋於乙酸乙酯(50 mL)中，隨後用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。然後有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且 在真空中濃縮，提供粗油狀物。急速層析法(RediSep Rf Gold二氧化矽，24g，己烷中之0-50%乙酸乙酯)提供呈白色固體之2-[5-溴-2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-側氧基-嘧啶-1-基]乙酸三級丁酯(430 mg，1.187 mmol，95%產率)。LC-MS: (ESI+) m/z = 362 [M+H] ⁺。 步驟 3 ： 2-[5-( 二苯并呋喃 -2- 基甲胺基 )-2-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ] 乙酸三級丁酯

10 mL微波小瓶裝有二苯并呋喃-2-基甲基氯化銨(90 mg，0.3851 mmol)、2-[5-溴-2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-側氧基-嘧啶-1-基]乙酸三級丁酯(75 mg，0.2071 mmol)、碳酸銫(200 mg，0.61384 mmol)、乙酸鈀(II) (5 mg，0.02227 mmol)、[1-(2-二苯基磷烷基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基-磷烷(25 mg，0.04015 mmol)，依次捲曲密封且置於氮氣下。添加二噁烷(2.5 mL)，且將所得溶液用氮氣噴射10分鐘。然後將容器加熱至110˚℃歷時18小時。之後，將混合物稀釋於飽和氯化銨溶液(10 mL)及乙酸乙酯(25 mL)中。然後有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在 真空中濃縮。急速層析法(RediSep Rf Gold二氧化矽，24g，己烷中之10-100%乙酸乙酯)提供呈淺棕色固體之2-[5-(二苯并呋喃-2-基甲胺基)-2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-側氧基-嘧啶-1-基]乙酸三級丁酯(55 mg，0.1149 mmol，55.51%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.99 – 7.92 (m, 2H), 7.54 (dd, J= 15.3, 8.3 Hz, 2H), 7.50 – 7.38 (m, 2H), 7.33 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.39 – 5.15 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 4.31 – 4.00 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). LC/MS: (ESI+) m/z = 479 [M+H] ⁺。 步驟 4 ： 2-[5-( 二苯并呋喃 -2- 基甲胺基 )-2-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ] 乙酸

在環境空氣，rt下將2-[5-(二苯并呋喃-2-基甲胺基)-2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-側氧基-嘧啶-1-基]乙酸三級丁酯(99 mg，0.2069 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL，31.20 mmol)中，逐滴添加2,2,2-三氟乙酸(2 mL，26.1 mmol)，且將所得溶液在rt下攪拌4小時。之後，將混合物 在真空中濃縮，溶解於二氯甲烷(1 mL)中，且用庚烷濕磨。 在真空中移除揮發物提供呈黃色固體之粗2-[5-(二苯并呋喃-2-基甲胺基)-2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-側氧基-嘧啶-1-基]乙酸(100 mg，0.2367 mmol，114.3%產率)，其未經進一步純化即進行下去。LC/MS: (ESI+) m/z = 423 [M+H] ⁺。 步驟 5 ： 2-[5-( 二苯并呋喃 -2- 基甲胺基 )-2-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 側氧基 - 嘧啶 -1- 基 ]-N-(1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 270)

20 mL小瓶裝有1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲胺；二鹽酸鹽(75 mg，0.34075 mmol)、2-[5-(二苯并呋喃-2-基甲胺基)-2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-側氧基-嘧啶-1-基]乙酸(100 mg，0.2367 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)及三乙胺(0.200 mL，1.51 mmol)且在鹽水/冰浴中冷卻至0˚C。然後添加六氟磷酸[二甲胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基-銨(150 mg，0.39450 mmol)，且將所得混合物在0˚C下攪拌30分鐘。此後，將混合物在乙酸乙酯(25 mL)中稀釋，用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在 真空中濃縮。急速層析法(RediSep Rf Gold二氧化矽，12g，DCM中之0-50% MeOH)，隨後製備型HPLC (C18，150x21mm，5 μM，水[0.1% FA]中之5-50% MeCN [0.1% FA])及冷凍乾燥，提供呈白色固體之 化合物 270(19 mg，0.03445 mmol，14.55%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.58 (s, 1H), 8.85 – 8.75 (m, 2H), 8.19 – 8.08 (m, 4H), 7.67 (dd, J= 15.5, 8.3 Hz, 2H), 7.57 – 7.48 (m, 2H), 7.46 – 7.34 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.58 – 5.18 (m, 1H), 4.59 – 4.45 (m, 4H), 4.39 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 4.26 – 4.12 (m, 2H), 4.02 – 3.85 (m, 2H)。LC-MS: (ESI+) m/z = 552 [M+H] ⁺。RT (方法A: 1.60 min。

基於流程81來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	特性化資料
260 a,b					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.29 (s, 1H), 8.82 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 2H), 7.39 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.95 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.47 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 4.42 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.54 – 3.50 (m, 4H), 2.80 – 2.77 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 564 (M+H) +。RT (方法A): 1.48 min。
261 a,b,c					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 3H), 7.48 – 7.45 (m, 1H), 7.39 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.88 – 2.84 (m, 4H), 1.54 (dd, J= 7.2, 2.8 Hz, 4H), 1.51 – 1.47 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 562 (M+H) +。RT (方法A): 1.76 min。
271 c					1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.86 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 14.1, 8.3 Hz, 2H), 7.60 – 7.48 (m, 3H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.82 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.52 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.42 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J= 13.5 Hz, 2H), 2.29 (tt, J= 14.4, 7.3 Hz, 2H)。LC/MS: (ESI+) m/z = 584 [M+H] +。RT (方法A): 1.77 min。
281 c					1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 8.84 – 8.80 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 – 8.08 (m, 3H), 7.66 (dd, J= 15.1, 8.4 Hz, 2H), 7.58 – 7.46 (m, 2H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.70 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.48 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 4.40 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J= 12.9 Hz, 4H)。LC/MS: (ESI+) m/z = 570 [M+H] +。RT (方法A): 1.80 min。
304 d					1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.88 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.62 – 7.42 (m, 4H), 7.42 – 7.27 (m, 1H), 6.77 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 4.86 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 4.65 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 4.59 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.76 – 3.69 (m, 1H), 3.61 – 3.45 (m, 2H), 2.98 – 2.87 (m, 2H), 2.76 (td, J= 11.9, 3.2 Hz, 1H), 2.40 (dd, J= 12.3, 10.1 Hz, 1H), 1.63 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LC/MS: (ESI+) m/z = 592 [M+H] +。RT (方法A): 1.82 min。
305 c,d					1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (s, 1H), 8.54 (brs, 1H), 8.15 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.62 – 7.43 (m, 5H), 7.43 – 7.28 (m, 1H), 6.70 (d , J= 21.2 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.69 – 4.53 (m, 3H), 3.62 – 3.46 (m, 2H), 2.91 (dd, J= 25.1, 12.1 Hz, 2H), 2.31 (dt, J= 17.0, 11.3 Hz, 2H), 1.63 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。LC/MS: (ESI+) m/z = 606 [M+H] +。RT (方法A): 1.67 min。
306 c,d					1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.84 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.61 – 7.42 (m, 6H), 7.33 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.69 (dd, J= 15.6, 10.1 Hz, 4H), 3.51 – 3.38 (m, 2H), 1.99 – 1.91 (m, 2H), 1.79 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LC/MS: (ESI+) m/z = 604.22 [M+H] +。RT (方法A): 1.78 min。
355 c,d					1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.86 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 7.9, 3.2 Hz, 1H), 7.63 – 7.42 (m, 5H), 7.39 – 7.26 (m, 1H), 6.75 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 4.97 – 4.81 (m, 2H), 4.72 – 4.55 (m, 3H), 3.98 – 3.84 (m, 2H), 2.93 – 2.83 (m, 2H), 2.68 – 2.49 (m, 2H), 1.63 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.11 (dd, J= 6.5, 4.1 Hz, 6H)。LC/MS: (ESI+) m/z = 606 [M+H] +。RT (方法A): 1.60 min。
466 c,d,e					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.69 (1H, s). 8.88 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.84 (1H, s), 8.17 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (1H d, J = 7.6 Hz), 7.48 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.75 (1H, s), 6.56 (1H, s), 5.56 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.72 (2H, m), 4.55 (1H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.27 (4H, m), 2.72 (4H, m), 1.88 (3H, s)及1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz)。LC/MS (ESI) m/z: 619 (M+H) +。RT (方法A): 1.48 min。
467 c,d,e					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.64 (1H, s), 8.83 (2H, m), 8.17 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, m), 7.51 (1H t, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.73 (1H, s), 6.53 (1H, s), 5.45 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.65 (2H, s), 4.54 (1H, m), 4.48 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.04 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.46 (1H, m), 2.30 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.41 (1H, m), 1.24 (1H, m)及0.99 (1H, m)。LC/MS (ESI) m/z: 620 (M+H) +。RT (方法A): 1.85 min。
468 c,d,e,f					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.65 (1H, s), 8.89 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.18 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H m), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.75 (1H, s), 6.55 (1H, s), 5.57 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.73 (2H, m), 4.55 (1H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.52 (2H, m), 3.39 (2H, m), 2.74 (4H, m), 1.80 (1H, m), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz)及0.65 (4H, m)。LC/MS (ESI) m/z: 645 (M+H) +。RT (方法A): 1.56 min。
469 c,d,e,f					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.34 (1H, s), 8.82 (1H, t, J = 5.7 Hz)), 8.74 (1H, s), 8.18 (1H, m), 8.10 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, m), 7.51 (1H t, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.75 (1H, s), 6.45 (1H, s), 5.51 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.73 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.66 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.54 (1H, m), 4.45 (2H, m), 3.63 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.55 (1H, m), 3.42 (1H, t, J = 9.8 Hz), 3.23 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.88 (2H, m), 2.57 (1H, m), 2.43 (1H, m)及1.59 (3H, d, J = 6.5 Hz)。LC/MS (ESI) m/z: 622 (M+H) +。RT (方法A): 1.55 min。
482 c,d,e,f					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.35 (1H, s), 8.84 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.73 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.09 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, m), 7.51 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.75 (1H, s), 6.45 (1H, s), 5.57 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.71 (2H, s), 4.55 (1H, m), 4.47 (2H, m), 3.95 (2H, s), 3.39 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.20 (3H, s), 2.74 (4H, m)及1.59 (3H, d, J = 6.5 Hz)。LC/MS (ESI) m/z: 649 (M+H) +。RT (方法A): 1.64 min。

^a步驟2係在1,4-二噁烷中進行。 ^b步驟3係在Cs ₂CO ₃存在下在甲苯中用Pd ₂(dba) ₃及BrettPhos進行。 ^c僅步驟2-5。 ^d步驟4係在THF/MeOH中用NaOH進行。 ^e步驟3係在甲苯中進行。 ^f步驟2係在DMF中用DIPEA進行。 流程 82. 6-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2- c ] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙氧基 )-N-( 二苯并 [ b , d ] 呋喃 -2- 基甲基 )-2- 苯基嘧啶 -4- 甲醯胺 ( 化合物 268) 之合成 步驟 1 ： N-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 )-6- 羥基 -2- 苯基嘧啶 -4- 甲醯胺

在室溫下向6-羥基-2-苯基-嘧啶-4-甲酸(100 mg，0.46 mmol)、二苯并呋喃-2-基甲胺(91 mg，0.46 mmol)及HATU (264 mg，0.69 mmol)於DMF (2 mL)之懸浮液中添加DIPEA (0.24 mL，1.4 mmol)。將反應攪拌1小時且用水稀釋。藉由過濾收集固體，得到呈白色固體之 N-(二苯并[ b, d]呋喃-2-基甲基)-6-羥基-2-苯基嘧啶-4-甲醯胺(57 mg，31%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 396 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-((6-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺甲醯基 )-2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯

在0℃下向 N-(二苯并[ b, d]呋喃-2-基甲基)-6-羥基-2-苯基嘧啶-4-甲醯胺(57 mg，0.14 mmol)於DMF (2 mL)之溶液中添加NaH (礦物油中之60%，37 mg，0.93 mmol)。將反應攪拌30分鐘，然後用2-溴乙酸乙酯(0.1 mL，0.9 mmol)處理。將反應在50℃下攪拌3小時。混合物用水淬滅且用EtOAc (3 x 10 mL)萃取，組合之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析法(己烷中之0至50% EtOAc)純化，得到呈白色固體之2-((6-((二苯并[ b, d]呋喃-2-基甲基)胺甲醯基)-2-苯基嘧啶-4-基)氧基)乙酸乙酯(50 mg，22%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 482 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-((6-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺甲醯基 )-2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 乙酸

在室溫下向2-((6-((二苯并[ b, d]呋喃-2-基甲基)胺甲醯基)-2-苯基嘧啶-4-基)氧基)乙酸乙酯(50 mg，0.10 mmol)於THF/MeOH/H ₂O之1:1:1混合物(1 mL)之溶液中添加1N NaOH水溶液(0.24 mL，0.24 mmol)。將反應攪拌1小時且用1N HCl水溶液酸化至pH 4-5。混合物用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。乾燥且濃縮合併之有機層，得到呈透明油狀物之2-[6-(二苯并呋喃-2-基甲基胺甲醯基)-2-苯基-嘧啶-4-基]氧基乙酸(50 mg，＞99%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 454 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 6-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙氧基 )-N-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 )-2- 苯基嘧啶 -4- 甲醯胺 ( 化合物 268)

向1H-吡咯并[3,2- c]吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽(25 mg，0.14 mmol)、2-[6-(二苯并呋喃-2-基甲基胺甲醯基)-2-苯基-嘧啶-4-基]氧基乙酸(50 mg，0.11 mmol)、HATU (63 mg，0.17 mmol)於DMF (2 mL)之冰浴冷卻溶液中添加DIPEA (0.1 mL，0.6 mmol)。將反應攪拌10分鐘且用水淬滅。藉由過濾收集固體且藉由ACCQ 製備型HPLC (H ₂O (含有0.05% HCOOH)中之0至100% MeCN)純化，得到呈灰白色固體之 化合物 268(35 mg，55%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.30 (s, 1H), 9.78 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.70 – 8.53 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.22 – 8.01 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.61 – 7.33 (m, 5H), 7.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 583 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.86 min。 流程 83. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-((5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 甲基 -2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 乙醯胺 ( 化合物 269) 之合成 步驟 1 ： 2-((5- 溴 -6- 甲基 -2-( 甲硫基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯

在0℃下向5-溴-6-甲基-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-醇(750 mg，3.19 mmol)於DMF (2 mL)之冰浴冷卻溶液中添加2-溴乙酸乙酯(0.71 mL，6.4 mmol)。然後將反應在室溫下攪拌隔夜。用水稀釋反應且用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併且濃縮有機層。殘餘物係藉由矽膠管柱層析法(己烷中之0至50% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之2-((5-溴-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氧基)乙酸乙酯(400 mg，39產率)。LC/MS (ESI) m/z: 322, 324 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-((5- 溴 -6- 甲基 -2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯

將2-((5-溴-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氧基)乙酸乙酯(100 mg，0.31 mmol)、噻吩-2-甲酸銅(I)(89 mg，0.47 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(36 mg，0.031 mmol)及苯基硼酸(47 mg，0.39 mmol)於THF (2 mL)中之混合物用氮氣噴射10分鐘，然後加熱至回流歷時18小時。用EtOAc (5 mL)稀釋混合物，且藉由過濾移除固體。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析法(己烷中之0至50% EtOAc)純化，得到呈白色固體之2-((5-溴-6-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)氧基)乙酸乙酯(65 mg，60%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 351, 353 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-((5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 甲基 -2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯

將2-((5-溴-6-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)氧基)乙酸乙酯(65 mg，0.19 mmol)、二苯并呋喃-2-基甲胺(154 mg，0.789 mmol)、Pd(OAc) ₂(7 mg，0.031 mmol)、Cs ₂CO ₃(152 mg，0.47 mmol)及BINAP (39 mg，0.063 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物用氮氣噴射10分鐘，然後加熱至110℃歷時18小時。用EtOAc (10 mL)稀釋反應混合物，且藉由過濾通過矽藻土墊移除固體。殘餘物係藉由矽膠管柱層析法(己烷中之0至50% EtOAc)純化，得到呈棕色固體之2-((5-((二苯并[ b, d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)氧基)乙酸乙酯(60 mg，69%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 468 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-((5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 甲基 -2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 乙酸

在室溫下向2-((5-((二苯并[ b, d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)氧基)乙酸乙酯(50 mg，0.11 mmol)於MeOH/THF/H ₂O之1:1:1混合物(1 mL)之溶液中添加NaOH (15 mg，0.38 mmol)。攪拌1小時後，將反應酸化至pH 4且用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈蠟狀固體之2-((5-((二苯并[ b, d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)氧基)乙酸(50 mg，89%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 440 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-((5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 甲基 -2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 乙醯胺 ( 化合物 269)

向2-((5-((二苯并[ b, d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)氧基)乙酸(50 mg，0.11 mmol)、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽(28 mg，0.15 mmol)及HATU (65 mg，0.17 mmol)於DMF (2 mL)之冰浴冷卻混合物中添加DIPEA (0.1 mL，0.6 mmol)。攪拌20分鐘後，添加H ₂O。藉由過濾收集沉澱物且溶解於DMSO (3 mL)中，將其藉由ACCQ製備型HPLC (H ₂O (含有0.05% HCOOH)中之0至100% MeCN)純化，得到呈灰白色固體之 化合物 269(5 mg，8%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 – 8.13 (m, 2H), 8.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 – 7.51 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 – 7.21 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 5.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.58 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 569 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.83 min。 流程 84. ( S )- N -((1H- 吡咯并 [3,2- c ] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 394) 之合成 步驟 1 ： 2-(5- 溴 -2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸乙酯

向NaH (礦物油中之60%懸浮液，480 mg，12 mmol)於THF (20 mL)之冰浴冷卻懸浮液中添加含5-溴-2-(2-氟苯基)-1H-嘧啶-6-酮(1.6 g，5.9 mmol)之THF (20 mL)。將混合物攪拌30分鐘，然後用2-溴乙酸乙酯(1.3 mL，12 mmol)處理。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。添加額外的NaH (礦物油中之60%懸浮液，488 mg)及溴乙酸乙酯(1.3 mL)且繼續攪拌另外3天。混合物用冰水淬滅且用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析法(己烷中之0至100% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之2-[5-溴-2-(2-氟苯基)-6-側氧基-嘧啶-1-基]乙酸乙酯(1.4 g，66 %產率)。LC/MS (ESI) m/z: 355, 357 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (S)-2-(5-((2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸乙酯

將2-[5-溴-2-(2-氟苯基)-6-側氧基-嘧啶-1-基]乙酸乙酯(150 mg，0.42 mmol)、(1 S)-茚烷-1-胺(113 mg，0.85 mmol)、Pd(OAc) ₂(10 mg，0.044 mmol)、BINAP (53 mg，0.085 mmol)及Cs ₂CO ₃(413 mg，1.27 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL，46.85 mmol)中之混合物用氮氣噴射10分鐘，然後加熱至110℃歷時2小時。反應混合物用EtOAc (10 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。濾液濃縮且經矽膠層析法(己烷中之0之50% EtOAc)純化，得到呈深色油狀物之( S)-2-(5-((2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯(200 mg，116 %產率)，其具有足夠的純度以繼續原樣進行，而無需進一步純化。LC/MS (ESI) m/z: 408 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (S)-2-(3-((2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 胺基 )-6-(2- 氟苯基 )-2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙酸

在室溫下向( S)-2-(5-((2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯(200 mg，0.49 mmol)於MeOH (2 mL)及THF (4 mL)之溶液中添加1N NaOH水溶液(1 mL)。將反應攪拌隔夜。添加 _H2O(20 mL)且用EtOAc (10 mL)洗滌。丟棄有機層。用1N HCl水溶液將水層酸化至pH = 3且用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色泡沫狀固體之( S)-2-(3-((2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-6-(2-氟苯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸(138 mg，74 %產率)。LC/MS (ESI) m/z: 380 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 394)

在0℃下向( S)-2-(3-((2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-6-(2-氟苯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸(130 mg，0.34 mmol)、1H-吡咯并[3,2- c]吡啶-2-基甲胺二鹽酸鹽(83 mg，0.38 mmol)、含50% T3P之EtOAc (0.26 mL，0.87 mmol)於DMF (1.3 mL)之混合物中添加DIPEA (0.3 mL，2 mmol)。反應在0℃下保持30分鐘，然後用飽和NaHCO ₃水溶液(2 mL)淬滅且用DMSO (2 mL)稀釋。藉由在矽藻土墊上過濾移除固體。濾液係藉由ACCQ製備型HPLC系統(H ₂O (含有0.05% HCOOH)中之0至100% MeCN)純化，得到呈灰白色固體之 化合物 394(50 mg，29 %產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 – 8.05 (m, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.40 (m, 4H), 7.39 – 7.10 (m, 9H), 6.65 (s, 1H), 5.02 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 – 4.35 (m, 3H), 3.10 – 2.83 (m, 2H), 2.58 (dtd, J = 12.1, 7.6, 4.1 Hz, 1H), 1.97 (dq, J = 12.7, 7.9 Hz, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 509 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.33 min。 流程 85. ( R )-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-(6- 氟二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 318) 之合成 步驟 1 ： (R)-(1-(3’- 氟 -2’- 羥基 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯

將N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]胺甲酸三級丁酯(0.2 g，0.67 mmol)、(3-氟-2-羥基-苯基)硼酸(0.2493 g，1.599 mmol)、肆(三苯膦)鈀(0) (0.07699 g，0.06662 mmol)、K ₂CO ₃(0.18 g，1.2 mmol)於1,4-二噁烷(1.6 mL)及水(0.4 mL)轉移至微波小瓶中且將混合物用氮氣吹掃3分鐘。反應混合物在100℃微波輻射下加熱10 min。粗混合物係使用ISCO (20% EtOAc/己烷)純化，得到(R)-(1-(3’-氟-2’-羥基-[1,1’-聯苯]-3-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(168 mg，80 %產率)。LC/MS (ESI) m/z: 332 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R)-1-(6- 氟二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙 -1- 胺

小瓶裝有N-[(1R)-1-[3-(3-氟-2-羥基-苯基)苯基]乙基]-胺甲酸三級丁酯(0.28 g，0.8449 mmol)、乙酸鈀(II) (0.009484 g，0.04225 mmol)、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-1H-咪唑-3-鎓-2-亞基(0.03385 g，0.08449 mmol)、4,5-二氮雜茀-9-酮(0.01539 g，0.08449 mmol)、2,4,6-三甲基苯甲酸鈉(0.07865 g，0.4225 mmol)、K ₂CO ₃(0.2335 g，1.690 mmol)、3A MS (0.5 g)及對稱三甲苯。將小瓶在室溫下攪拌1分鐘，然後在空氣下於120℃攪拌18 hr。將混合物用EtOAc稀釋且過濾，且合併之濾液在真空下濃縮。粗材料係藉由急速層析法(15 % EA/己烷))純化，得到中間物，將其溶解於DCM中。添加TFA且使其攪拌30分鐘。蒸發溶劑及過量的TFA。用EtOAc及飽和碳酸氫鈉溶液萃取粗物質。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾，得到(R)-1-(6-氟二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-胺(46 mg，17 %產率)。LC/MS (ESI) m/z: 230 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-2-(5-((1-(6- 氟二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸乙酯

小瓶裝有2-[5-溴-2-(2-氟苯基)-6-側氧基-嘧啶-1-基]乙酸乙酯(0.03099 g，0.08726 mmol)、(R)-1-(6-氟二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-胺(0.02 g，0.08726 mmol)、碳酸銫(0.0569 g，0.1745 mmol)、(R)-(+)-2,2’-雙-(二苯基-膦基)-1,1’-聯萘(0.01087 g，0.01745 mmol)及乙酸鈀(II) (0.001959 g，0.008726 mmol)。添加甲苯且將反應混合物用氮氣吹掃5分鐘。使反應混合物在110℃下攪拌1 hr。粗混合物係使用急速層析法(矽膠，20-30 % EtOAc/己烷)純化，得到(R)-2-(5-((1-(6-氟二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯(23 mg，52.4 %產率)。LC/MS (ESI) m/z: 504 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-2-(5-((1-(6- 氟二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 :

將(R)-2-(5-((1-(6-氟二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基-嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯(23 mg，0.046 mmol)溶解於THF/MeOH之(1:5)混合物中。將含氫氧化鈉(1 mol/L)之水(0.138 mL，0.138 mmol)逐滴添加至攪拌反應混合物中且使其攪拌45分鐘。反應混合物用1N HCl酸化。將所有溶劑蒸發至完全乾燥，得到(R)-2-(5-((1-(6-氟二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(21 mg，96.70 %產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 476 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-(6- 氟二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 318)

將N,N-二異丙基乙胺(0.02855 g，0.0385 mL，0.2209 mmol)添加至(R)-2-(5-((1-(6-氟二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟-苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(0.021 g，0.04417 mmol)及[1-(苯磺醯基)-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]甲胺；二鹽酸鹽(0.06154 g，0.1708 mmol)於無水DMF之冷(0℃)攪拌溶液中。添加含T3P (1.67 mol/L)之乙酸乙酯(0.0794 mL，0.1325 mmol)且將反應在0℃下攪拌40 min。將水添加至反應混合物中且收集沉澱物。將粗材料溶解於DMSO (最少量)中且將含氫氧化鈉(1 mol/L)之水(0.22 mL，0.22 mmol)添加至攪拌溶液中。藉由LC/MS監測反應直至完全。粗反應混合物係使用HPLC純化，得到 化合物 318(3 mg，8.9 %產率)。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 3H), 7.65 – 7.53 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.40 – 7.05 (m, 6H), 6.93 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.69 – 4.42 (m, 4H), 1.70 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 605 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.70 min。

基於流程85來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	特性化資料
352					1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 8.87 – 8.51 (m, 2H), 8.33 – 7.94 (m, 4H), 7.77 – 7.45 (m, 4H), 7.43 – 7.19 (m, 4H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 605 (M+H) +。RT (方法A): 1.78 min。
353					1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.91 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 – 7.42 (m, 5H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.65 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 1.70 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 605 (M+H) +。RT (方法A): 1.70 min。
354					1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 – 8.04 (m, 2H), 7.79 – 7.63 (m, 2H), 7.62 – 7.40 (m, 4H), 7.40 – 7.20 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.22 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 605(M+H) +。RT (方法A): 1.78 min。
396					1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.31 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 – 7.22 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 605 (M+H) +。RT (方法A): 1.79 min。

流程 86. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(((5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 258) 之合成 步驟 1 ： (R,E)-2- 甲基 -N-((5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 亞甲基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺 (2)

向5-苯基噻吩-2-甲醛(500 mg，2.65 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(843 mg，3.98 mmol)於THF (10 mL)之混合物中添加Ti(OEt) ₄(1.21 g，5.30 mmol)，將混合物在70℃下攪拌6小時。混合物用冰水淬滅且過濾。濾液用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(700 mg，產率90.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 292 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R)-2- 甲基 -N-((5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺 ( 3 )

在0℃下向(R,E)-2-甲基-N-((5-苯基噻吩-2-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(1.10 g，3.78 mmol)於MeOH (15 mL)之溶液中添加NaBH ₄(265 mg，6.97 mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌1小時。混合物用 1N HCl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(667 mg，產率60.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 294 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 4 )

向(R)-2-甲基-N-((5-苯基噻吩-2-基)甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(667 mg，2.29 mmol)於DCM (2 mL)之溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(4 mL，4M)，在N ₂氛圍，室溫下將混合物攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(500 mg，產率97.4%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 190 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(((5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 ( 5 )

在N ₂氛圍下向(5-苯基噻吩-2-基)甲胺鹽酸鹽(240 mg，1.06 mmol)及2-(5-溴-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(389 mg，1.06 mmol)於甲苯(8 mL)之混合物中添加Pd ₂(dba) ₃(97 mg，0.10 mmol)、Cs ₂CO ₃(739 mg，3.20 mmol)及Brettphos (57 mg，0.10 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在在N ₂氛圍下於80℃攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(300 mg，產率59.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 474 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(((5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 ( 6 )

向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(((5-苯基噻吩-2-基)甲基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(300 mg，0.63 mmol)於MeOH (3 mL)及水(1 mL)之溶液中添加LiOH (80 mg，1.90 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(250 mg，產率94.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 418 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 側氧基 -2- 苯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-4- 苯基環己烷 -1- 甲醯胺 ( 化合物 258)

向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(((5-苯基噻吩-2-基)甲基)胺基) 嘧啶-1(6H)-基)乙酸(350 mg，0.839 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(230 mg，1.25 mmol)於DMF (4 mL)之混合物中添加HATU (383 mg，1.00 mol)、DIPEA (90 mg，2.51 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 8% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 258(22.0 mg，產率4.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.32 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.69 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.39 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 7.33 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.26 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.42 (d, J= 5.3 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 547 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.60 min。

基於流程86來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	特性化資料
259					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 – 8.30 (m, 1H), 8.15 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.04 – 8.01 (m, 1H), 7.99 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.60 – 7.57 (m, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 2H), 7.41 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 7.37 – 7.33 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.37 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.53 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.43 (d, J= 5.5 Hz, 2H))。LC/MS (ESI) m/z: 571 (M+H) +。RT (方法A): 1.71 min。
275 a				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.41 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.37 – 7.33 (m, 2H), 7.31 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.63 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 4.59 – 4.56 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 1.63 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 555 (M+H) +。RT (方法A): 1.73 min。
276 f					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 1.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.33 – 7.31 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.49 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 4.59 – 4.56 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 1.63 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 555 (M+H) +。RT (方法A): 1.72 min。
284 b				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.57 – 7.49 (m, 3H), 7.46 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.58 (dd, J= 6.9, 0.4 Hz, 1H), 2.80 (s, 4H), 1.63 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.53 – 1.44 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 576 (M+H) +。RT (方法A): 1.82 min。
295 b				1H NMR (400 MHz, CH 3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.57 – 7.50 (m, 3H), 7.46 – 7.41 (m, 2H), 7.32 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.61 (s, 4H), 3.57 (s, 5H), 2.85 (s, 4H), 1.63 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 578 (M+H) +。RT (方法A): 1.58 min。
301 b,c,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.39 (s, 1H), 8.84 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.46 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.17 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 3.49 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.66 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 2.63 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 1.88 – 1.82 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 607 (M+H) +。RT (方法A): 1.37 min。
344 b				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.82 – 8.74 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 – 8.08 (m, 2H), 7.69 – 7.63 (m, 2H), 7.59 – 7.57 (m, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 1H), 7.41 – 7.37 (m, 1H), 7.33 – 7.32 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.53 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.74 – 4.65 (m, 2H), 4.59 – 4.52 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.50 (s, 4H), 2.75 (s, 4H), 1.56 (d, J= 5.8 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 578 (M+H) +。RT (方法A): 1.55 min。
361 b				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.32 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.70 – 7.62 (m, 2H), 7.60 – 7.55 (m, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.34 – 7.30 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.44 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.70 – 4.60 (m, 2H), 4.57 – 4.50 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.71 (s, 4H), 1.56 (d, J= 5.3 Hz, 3H), 1.48 – 1.41 (m, 4H), 1.40 – 1.32 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 576 (M+H) +。RT (方法A): 1.83 min。
362 b,c,d				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.15 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 8.01 – 7.98 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.50 – 7.47 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.62 – 4.57 (m, 1H), 1.63 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 470 (M+H) +。RT (方法A): 1.01 min。
416 b,c,d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.78 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.51 – 7.48 (s, 4H), 7.41 – 7.38 (m, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.30 – 7.26 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.43 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.41 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 4.47 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.45 – 4.41 (m, 1H), 2.77 – 2.73 (m, 4H), 1.50 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.47 – 1.39 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 580 (M+H) +。RT (方法A): 1.82 min。
441 b				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 8.79 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.25 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.71 – 7.68 (m, 2H), 7.65 – 7.63 (m, 1H), 7.54 – 7.50 (m, 1H), 7.41 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.76 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.90 – 4.80 (m, 2H), 4.76 – 4.72 (m, 1H), 4.66 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.47 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.75 – 2.71 (m, 4H), 1.47 – 1.39 (m, 6H)。LC/MS (ESI) (m/z): 594 (M+H) +。RT (方法A): 1.78 min。
443 c,c				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.26 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 – 8.07 (m, 2H), 7.72 – 7.67 (m, 3H), 7.55 – 7.47 (m, 2H), 7.43 – 7.39 (m, 1H), 7.36 – 7.26 (m, 3H), 7.17 – 7.11 (m, 2H), 6.38 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.07 – 4.86 (m, 2H), 4.86 – 4.64 (m, 2H), 4.45 – 4.10 (m, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 605 (M+H) +。RT (方法A: 1.66 min。
448 d,e,f					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.35 (s, 1H), 8.78 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.42 – 7.35 (m, 4H), 7.33 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.32 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.71 – 4.59 (m, 2H), 4.47 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.40 – 4.31 (m, 1H), 2.82 – 2.71 (m, 4H), 1.51 – 1.46 (m, 4H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.44 – 1.37 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 578 (M+H) +。RT (方法A): 1.85 min。
460 b,c,f				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.03 – 7.97 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.51 – 7.46 (m, 3H), 7.38 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.57 – 4.51 (m, 1H), 2.89 (s, 4H), 1.62 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.59 – 1.47 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 553 (M+H) +。RT (方法A): 1.47 min。
481 b,f				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.08 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.01 – 7.97 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.50 – 7.47 (m, 3H), 7.37 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.53 – 4.48 (m, 1H), 3.26 – 3.22 (m, 4H), 1.82 – 1.78 (m, 4H), 1.61 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 539 (M+H) +。RT (方法A): 1.39 min。
494 b				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.16 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.55 (m, 2H), 7.54 – 7.49 (m, 2H), 7.45 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.54 – 5.45 (m, 1H), 4.94 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 4.82 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.71 – 4.67 (m, 3H), 3.11 – 3.06 (m, 4H), 1.52 – 1.43 (m, 6H)。LC/MS (ESI) (m/z): 594 (M+H) +。RT (方法A): 2.09 min。

^a僅步驟3-6。 ^b僅步驟4-6。 ^c在步驟4中使用BINAP替代BrettPhos。 ^d步驟5係在MeOH、THF及H ₂O之混合物中進行。 ^e步驟1係在1,4-二噁烷中進行。 ^f. 在步驟4中使用XantPhos替代BrettPhos。 ^f步驟2生成(R)-N-((S)-1-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(R)-N-((R)-1-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之混合物；分離(R)-N-((S)-1-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺且用於步驟3中。

基於流程86中之步驟4-6來製備化合物185：

#	反應物A	反應物B	反應物C
185

流程 87. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2- 苯基噻唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 262) 之合成 步驟 1 ： 2-(5- 胺基 -2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (2)

向2-(5-((3,4-二甲基苄基)胺基)-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(101 mg，0.17 mmol)於DCM (1 mL)之溶液中添加TFA (1 mL)且將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(67 mg，產率97.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 404 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(5- 胺基 -2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (3)

在0℃下向2-(5-胺基-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(67 mg，0.17 mmol)於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)之溶液中添加TMSCHN ₂(0.17 mL，2M)且將混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 5% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(28 mg，產率40.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 418 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-(2- 苯基噻唑 -5- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (4)

向2-(5-胺基-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(28 mg，0.067 mmol)及2-苯基噻唑-5-甲酸(17 mg，0.080 mmol)於MeCN (1 mL)之混合物中添加NMI (16 mg，0.20 mmol)及TCFH (56 mg，0.20 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化，得到呈白色固體之標題化合物(18 mg，產率44.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 605 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-(2- 苯基噻唑 -5- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (5)

向2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-(2-苯基噻唑-5-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(18 mg，0.030 mmol)於MeOH/水(1.25 mL，v/v= 4/1)之溶液中添加LiOH (4 mg，0.090 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(17 mg，產率95.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 591 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2- 苯基噻唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 262 )

向2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-(2-苯基噻唑-5-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(17 mg，0.030 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(6 mg，0.037 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加DIPEA (19 mg，0.15 mmol)及HATU (14 mg，0.037 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 262(1.5 mg，產率6.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.36 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.83 – 8.80 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.06 – 8.03 (m, 2H), 7.58 – 7.55 (m, 3H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.89 – 4.85 (m, 1H), 4.77 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J= 4.7 Hz, 3H), 4.46 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.08 – 4.04 (m, 1H), 3.93 – 3.88 (m, 1H), 3.86 – 3.82 (m, 1H), 3.80 – 3.76 (m, 1H), 3.46 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 720 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.32 min。 流程 89. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 羥基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2- 苯基噻唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 263) 之合成 步驟 1 ： (3R,3aR,6R,6aR)-3-( 苄氧基 )-6-(4- 硝基苯氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 (2)

在0℃下向(3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(2.7 g，11.43 mmol)於無水DMF (30 mL)之溶液中分批添加NaH (330 mg，13.75 mmol，礦物油中之60%分散液)且將混合物在0℃下攪拌0.5小時。然後，在0℃下向反應混合物中逐滴添加1-氟-4-硝基苯(2.1 g，14.88 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(3.5 g，產率85.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 358 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (3)

在N ₂氛圍下向(3R,3aR,6R,6aR)-3-(苄氧基)-6-(4-硝基苯氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃(3.5 g，9.79 mmol)於EtOH (35 mL)及飽和NH ₄Cl水溶液(5 mL)之溶液中添加 Fe (1.1 g，19.64 mmol)，且將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物用EtOAc稀釋且過濾。濾液用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 100% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(3.0 g，產率93.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 328 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 (4)

在N ₂氛圍下向4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯胺(3 g，9.17 mmol)於MeCN (30 mL)之溶液中添加 t-BuONO (4.7 g，27.5 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。然後，將4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜硼戊環) (7.0 g，45.6 mmol)添加至以上混合物中且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(3.7 g，產率92.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 439 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 硼酸 (5)

在0℃下向2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(3.7 g，8.44 mol)於丙酮/水(40 mL，v/v=3/1)之溶液中添加NaIO ₄(9.0 g，42.0 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 20% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(2.05 g，產率68.2 %)。LC/MS (ESI) m/z: 357 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-5-((3,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (6)

在N ₂氛圍下向((4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)硼酸(600 mg，1.68 mmol)及2-(5-((3,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(708 mg，3.71 mmol)於DMF (10 mL)之混合物中添加CuTC (708 mg，3.71 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(390 mg，0.34 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 60% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(800 mg，產率69.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 686 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 2-(5- 胺基 -2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (7)

將2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-((3,4-二甲氧基苄基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(800 mg，1.16 mmol)於TFA (8 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色油狀物之標題化合物(550 mg，產率98.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 480 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： 2-(5- 胺基 -2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (8)

在N ₂氛圍，0℃下向2-(5-胺基-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(550 mg，1.14 mol)於THF/MeOH (8 mL，v/v = 1/1)之溶液中添加TMSCHN ₂(5 mL，2N)且將混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(210 mg，產率37.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 494 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： 2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-(2- 苯基噻唑 -5- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (9)

向2-(5-胺基-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基) 六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(50 mg，0.10 mmol)及2-苯基噻唑-5-甲酸(31 mg，0.15 mmol)於MeCN (2 mL)之混合物中添加NMI (25 mg，0.30 mmol)及TCFH (85 mg，0.30 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 80% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(50 mg，產率72.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 681 (M+H) ⁺。 步驟 9 ： 2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 羥基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-(2- 苯基噻唑 -5- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸甲酯 (10)

在0℃下向2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-(2-苯基噻唑-5-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(50 mg，0.073 mol)於DCM (2 mL)之溶液中添加SnCl ₄(40 mg，0.15 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(30 mg，產率69.1 %)。LC/MS (ESI) m/z: 591 (M+H) ⁺。 步驟 10 ： 2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 羥基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -5-(2- 苯基噻唑 -5- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (11)

向2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-(2-苯基噻唑-5-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(30 mg，0.051 mmol)於MeOH/水(2 mL，v/v = 4/1)之溶液中添加LiOH·H ₂O (5 mg，0.12 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(25 mg，產率86.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 577 (M+H) ⁺。 步驟 11 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 羥基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2- 苯基噻唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 263)

向2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-(2-苯基噻唑-5-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(25 mg，0.043 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(10 mg，0.054 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加DIPEA (30 mg，0.23 mmol)及HATU (20 mg，0.052 mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之 化合物 263(5 mg，產率16.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.36 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.84 – 8.80 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.06 – 8.02 (m, 2H), 7.56 (dd, J= 5.1, 1.8 Hz, 3H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.94 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.87 (dd, J= 11.7, 6.3 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 4.37 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.16 – 4.10 (m, 1H), 4.06 (dd, J= 9.1, 6.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J= 9.0, 6.5 Hz, 1H), 3.77 – 3.72 (m, 1H), 3.38 (d, J= 8.5 Hz, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 706 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.22 min。

基於流程88來製備化合物264：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	反應物E	特性化資料
264						1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.82 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.12 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 4H), 7.40 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.98 – 4.84 (m, 2H), 4.72 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.46 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.37 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.16 – 4.10 (m, 1H), 4.06 (dd, J= 9.0, 6.4 Hz, 1H), 3.82 – 3.72 (m, 2H), 3.41 (s, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 705 (M+H) +。RT (方法A): 1.40 min。

流程 89. (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 265) 之合成 步驟 1 ： (S)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

向(S)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(290 mg，0.62 mmol)於DMF (8 mL)之溶液中添加雷氏鎳(Raney Ni)(200 mg)且將混合物反應在90℃下攪拌2小時。過濾反應混合物，且濾液用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 18% EtOAc)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(250 mg，產率95.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 420 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (S)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (3)

向(S)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(250 mg，0.60 mmol)於MeOH/1,4-二噁烷/水(8 mL，v/v/ v= 2/1/1)之溶液中添加LiOH (57 mg，2.39 mmol)且將混合物在60℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~5且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(215 mg，產率99.3%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 364 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 265)

在N ₂氛圍下向(S)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(150 mg，0.41 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(151 mg，0.82 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (211 mg，1.64 mmol)及HATU (156 mg，0.41 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 20% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 265(21.9 mg，產率10.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 – 7.43 (m, 4H), 7.39 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.59 – 4.54 (m, 1H), 1.63 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 493 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.43 min。

基於流程89來製備化合物310：

#	反應物A	反應物B	特性化資料
310			1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.41 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 – 8.07 (m, 2H), 7.71 – 7.62 (m, 3H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.41 – 7.32 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.80 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.69 – 4.56 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 1.57 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 493 (M+H) +。RT (方法A): 1.41 min。

流程 90. (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 282 ) 之合成 步驟 1 ： (S)-2-(5- 氯 -3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸苄酯 (2)

向2-(3,5-二氯-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸苄酯(500 mg，1.29 mmol)及(S)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(318 mg，1.29 mmol)於EtOAc (3 mL)之混合物中添加DIPEA (831 mg，6.44 mmol)且將混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(570 mg，產率78.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 564 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (S)-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸鉀 3)

向(S)-2-(5-氯-3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸苄酯(250 mg，0.44 mmol)於MeOH (5 mL)之溶液中添加KOH (25 mg，0.44 mmol)及Pd/C (30 mg，10% wt.)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於50℃攪拌5小時。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(210 mg，產率100%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 440 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6- 苯基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 282 )

在N ₂氛圍下向(S)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸鉀(196 mg，0.41 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(90 mg，0.49 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加HATU (234 mg，0.62 mmol)及DIPEA (264 mg，2.05 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 3% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 282(25 mg，產率10.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.71 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.59 – 7.52 (m, 3H), 7.48 – 7.44 (m, 1H), 7.39 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.37 – 7.35 (m, 1H), 7.34 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.2 Hz, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.69 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.36 – 5.30 (m, 1H), 4.53 (d, J= 3.1 Hz, 4H), 1.70 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 569 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.83 min。

基於流程90來製備化合物322：

#	反應物A	反應物B	反應物C	特性化資料
322				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.02 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 3H), 7.49 – 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.34 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 1.70 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 587 (M+H) +。RT (方法A): 1.84 min。

流程 91. (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 285) 之合成 步驟 1 ： (S)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

在N ₂氛圍下向(S)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(400 mg，0.86 mmol)及2-(三丁基錫烷基)吡啶(380 mg，1.03 mmol)於THF (5 mL)之混合物中添加Me ₂S.CuBr (177 mg，0.86 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(119 mg，1.03 mmol)且將反應混合物在下攪拌80℃隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(130 mg，產率30.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 497 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (S)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (3)

向(S)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(吡啶-2-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(130 mg，0.26 mmol)於MeOH (2 mL)、THF (2 mL)及水(2 mL)之溶液中添加LiOH (19 mg，0.78 mmol)且將混合物在60℃下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(110 mg，產率95.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 441 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 285)

在0℃下向(S)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(吡啶-2-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(110 mg，0.25 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(55 mg，0.30 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (194 mg，1.50 mmol)及HATU (114 mg，0.30 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 285(30 mg，產率21.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.80 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.72 – 7.61 (m, 4H), 7.51 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.41 – 7.35 (m, 2H), 7.28 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.20 – 6.10 (m, 2H), 5.21 – 5.11 (m, 2H), 4.75 – 4.68 (m, 1H), 4.32 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 1.62 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 570 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.60 min。

基於流程91來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	反應物C	特性化資料
286				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.25 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.09 – 7.98 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.65 – 7.51 (m, 4H), 7.48 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 3.8 Hz, 1H), 6.96 – 6.90 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.86 – 4.84 (m, 2H), 4.75 – 4.69 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 1.68 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 575 (M+H) +。RT (方法A): 1.72 min。
289 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.75 (dd, J= 8.8, 3.0 Hz, 2H), 8.56 (dd, J= 4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.18 – 8.10 (m, 3H), 7.72 – 7.66 (m, 2H), 7.59 – 7.47 (m, 2H), 7.44 – 7.38 (m, 3H), 7.33 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 6.62 – 6.51 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.56 – 4.50 (m, 4H), 4.42 (d, J= 5.0 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 556 (M+H) +。RT (方法A): 1.41 min。
315 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.54 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.11 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 29.1 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 1.61 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 570 (M+H) +。RT (方法A): 1.50 min。
320 b				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.11 – 8.05 (m, 2H), 7.99 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (d, J= 9.6 Hz, 3H), 7.46 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.74 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 1.68 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 560 (M+H) +。RT (方法A): 1.55 min。
323				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.26 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.80 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.73 – 7.56 (m, 5H), 7.51 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.41 – 7.36 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 1.62 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 570 (M+H) +。RT (方法A): 1.60 min。
327				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.50 (M, 5H), 7.40 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.69 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 1.67 (d, J= 5.9 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 575 (M+H) +。RT (方法A): 1.71 min。
334				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.54 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.16 – 8.06 (m, 2H), 7.73 – 7.59 (m, 3H), 7.52 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 3H), 7.33 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.12 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.74 – 4.65 (m, 1H), 4.58 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 4.44 (m, 3H), 1.61 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 570 (M+H) +。RT (方法A): 1.48 min。
339 c				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 – 8.06 (m, 2H), 7.99 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (d, J= 9.4 Hz, 3H), 7.46 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.38 – 7.32 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 1.68 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 576 (M+H) +。RT (方法A): 1.55 min。
340 d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.29 (s, 1H), 8.75 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 – 7.62 (m, 3H), 7.51 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.43 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.66 – 5.54 (m, 2H), 4.76 – 4.69 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.62 (d, J= 5.8 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 576 (M+H) +。RT (方法A): 1.78 min。
358 d				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.37 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.87 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 – 8.08 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.69 – 7.65 (m, 2H), 7.61 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.16 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.88 – 4.73 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 1.61 (d, J= 5.8 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 576 (M+H) +。RT (方法A): 1.55 min。
429 e				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.23 (s, 1H), 9.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 – 8.07 (m, 2H), 7.82 – 7.75 (m, 2H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.64 – 7.61 (m, 2H), 7.54 – 7.47 (m, 1H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.44 – 5.22 (m, 1H), 4.89 – 4.65 (m, 2H), 4.34 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.63 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 576 (M+H) +。RT (方法A): 1.56 min。
430 e				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.22 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.14 – 8.07 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.80 – 7.75 (m, 1H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.51 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36 – 7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.40 – 5.32 (m, 1H), 5.02 – 4.90 (m, 2H), 4.31 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 1.63 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 570 (M+H) +。RT (方法A): 1.58 min。
431 e				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.12 – 8.06 (m, 2H), 8.01 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.60 – 7.53 (m, 3H), 7.47 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.38 – 7.31 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.44 – 5.35 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 1.71 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 576 (M+H) +。RT (方法A): 1.66 min。
432 e				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.24 (s, 1H), 9.20 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 5H), 7.42 – 7.37 (m, 1H), 7.32 – 7.26 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.26 – 5.17 (m, 1H), 4.87 – 4.75 (m, 2H), 4.35 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 1.57 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 580 (M+H) +。RT (方法A): 1.60 min。
446 e				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.26 (s, 1H), 9.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.54 – 7.51 (m, 3H), 7.50 – 7.47 (m, 2H), 7.42 – 7.38 (m, 1H), 7.31 – 7.28 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.23 – 5.19 (m, 1H), 4.81 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 4.35 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.57 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 580 (M+H) +。RT (方法A): 1.63 min。
447				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.39 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.53 – 7.43 (m, 5H), 7.37 – 7.27 (m, 3H), 7.25 – 7.13 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.10 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 574 (M+H) +。RT (方法A): 1.64 min。
449 e				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.24 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 – 8.53 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 – 7.76 (m, 1H), 7.54 – 7.53 (m, 1H), 7.53 – 7.51 (m, 2H), 7.50 – 7.49 (m, 2H), 7.41 – 7.38 (m, 1H), 7.35 – 7.32 (m, 1H), 7.29 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 7.27 (t, J= 1.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.26 – 5.20 (m, 1H), 4.96 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 1.58 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 574 (M+H) +。RT (方法A): 1.66 min。

^a在步驟1中使用二柳酸銅替代溴化銅二甲基硫醚。 ^b在步驟1中使用CuTC替代溴化銅二甲基硫醚。 ^c步驟1係在THF中在3-甲基柳酸銅(I)、K ₂CO ₃、LiCl及Pd(PPh ₃) ₄存在下進行。 ^d步驟1係在THF中在3-甲基柳酸銅(I)、K ₂CO ₃、CuI及Pd(PPh ₃) ₄存在下進行。 ^e步驟1係在DMF中在Pd(PPh ₃) ₄存在下進行。 流程 92. N -((1 H - 吡咯并 [3,2- c ] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(( 二苯并 [ b , d ] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2-(4-(2-(4- 氟苯氧基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6 H )- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 154 ) 之合成 步驟 1 ： 2-(4-(2-(4- 氟苯氧基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 (2)

在N ₂氛圍下向1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯(440 mg，2.0 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚(884 mg，4.0 mmol)於DMF (4.4 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(1.955 g，6.0 mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 100% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(440 mg，產率61.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 359 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (4-(2-(4- 氟苯氧基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 硼酸 (3)

在室溫下向2-(4-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(400 mg，1.12 mmol)於THF (2.0 mL)及水(2.0 mL)之溶液中添加NaIO ₄(477 mg，2.23 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，0 – 20% DCM於MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(205 mg，產率66.3%)。LC/MS (ESI) (m/z): 277 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2-(4-(2-(4- 氟苯氧基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (4)

在N ₂氛圍下向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(100 mg，0.22 mmol)及(4-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)苯基)硼酸(122 mg，0.44 mmol)於DMF (1.0 mL)之混合物中添加CuTC (92 mg，0.48 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(35 mg，0.03 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 100% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(37 mg，產率26.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 636 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2-(4-(2-(4- 氟苯氧基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (5)

向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(37 mg，0.06 mmol)於MeOH (0.2 mL)、THF (0.2 mL)及水(0.4 mL)之混合物中添加LiOH.H ₂O (9 mg，0.21 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(30 mg，產率89.2%)。LC/MS (ESI) (m/z): 580 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2-(4-(2-(4- 氟苯氧基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 154 )

在N ₂氛圍下向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-(2-(4-氟苯氧基) 乙氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(30 mg，0.05 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(26 mg，0.14 mmol)於MeCN (1.0 mL)之混合物中添加NMI (7 mg，0.08 mmol)及TCFH (22 mg，0.08 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 9: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 154(2.2 mg，產率6.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 9.03 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 8.28 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.49 – 7.32 (m, 5H), 7.11 (m, 1H), 7.02 – 6.98 (m, 3H), 6.98 – 6.92 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.31 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 709 (M+H) ⁺。RT (方法A): 2.04 min。 流程 93. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2-(4-(2- 羥基乙醯胺基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 147) 之合成 步驟 1 ： (4-(2- 乙醯氧基乙醯胺基 ) 苯基 ) 硼酸 (2)

向(4-胺基苯基)硼酸(550mg，4.01 mmol)及2-乙醯氧基乙酸(568 mg，4.81 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加HATU (1.98 g，5.21 mmol)、DIPEA (2.07 g，16.01 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(850 mg，產率98.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 238 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(2-(4-(2- 乙醯氧基乙醯胺基 ) 苯基 )-5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

向(4-(2-乙醯氧基乙醯胺基)苯基)硼酸(60 mg，0.25 mmol)及2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(96 mg，0.21 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加CuTC (90 mg，0.47 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(25 mg，0.02 mmol)。反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 17% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(60 mg，產率39.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 597 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(2-(4-(2- 乙醯氧基乙醯胺基 ) 苯基 )-5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

向2-(2-(4-(2-乙醯氧基乙醯胺基)苯基)-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(60 mg，0.10 mmol)於DCM (3 mL)之溶液中添加TFA (1 mL)。將反應在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色油狀物之標題化合物(50 mg，產率92.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 541 (M+H) ⁺。 步驟 4 ：乙酸 2-((4-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酯 (5)

向2-(2-(4-(2-乙醯氧基乙醯胺基)苯基)-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(50 mg，0.09 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(20 mg，0.11 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加HATU (60 mg，0.16 mmol)、DIPEA (70 mg，0.54 mmol)且將混合物在室溫下攪拌0.5小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (EtOAc: PE= 1: 1)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(60 mg，產率96.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 670 (M+H) ⁺ 步驟 5 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2-(4-(2- 羥基乙醯胺基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 147)

向乙酸2-((4-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酯(60 mg，0.09 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)之溶液中添加濃 HCl (1 mL)且將反應在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮至乾且殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 147(1.9 mg，產率3.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.13 – 8.10 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 – 7.99 (m, 1H), 7.67 – 7.62 (m, 3H), 7.58 – 7.54 (m, 3H), 7.50 – 7.46 (m, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.36 – 7.33 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.35 – 5.33 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.59 – 4.56 (m, 5H)。LC/MS (ESI) m/z: 628 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.40 min。 流程 94. (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 299) 之合成 步驟 1 ： 2-(3- 氯 -2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

向3-氯吡嗪-2(1H)-酮(200 mg，1.53 mmol)及2-溴乙酸 三級丁酯(448 mg，2.29 mmol)於DMF (5 mL)之混合物中添加K ₂CO ₃(423 mg，3.06 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(250 mg，產率66.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 245 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (S)-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

在N ₂氛圍下向2-(3-氯-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸 三級丁酯(100 mg，0.40 mmol)及(S)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(95 mg，0.38 mmol)於甲苯(5 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(400 mg，1.22 mmol)、Brettphos (22 mg，0.04 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(37 mg，0.04 mmol)且將反應混合物在120℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 35% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(30 mg，產率17.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 420 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (S)-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸 (4)

向(S)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸 三級丁酯(30 mg，0.071 mmol)於MeOH/水(2.0 mL，v/v= 4/1)之溶液中添加LiOH·H ₂O (6 mg，0.14 mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(25 mg，產率96.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 364 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 299)

向(S)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸(25 mg，0.069 mmol) 及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(15 mg，0.081 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (44 mg，0.34 mmol)及HATU (31 mg，0.081 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 299(5.0 mg，產率14.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.43 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.13 (dd, J= 16.2, 8.4 Hz, 3H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.41 – 7.34 (m, 2H), 6.75 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.25 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 4.60 – 4.51 (m, 2H), 4.47 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 1.59 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 493 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.43 min。

基於94來製備化合物329及346：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	特性化資料
329					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.34 (s, 1H), 8.74 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.63 – 7.57 (m, 2H), 7.49 (dd, J= 19.5, 7.9 Hz, 2H), 7.39 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.26 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 16.9 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.59 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 493 (M+H) +。RT (方法A): 1.44 min。
346 a					1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.37 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 – 8.09 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.71 – 7.63 (m, 2H), 7.58 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.48 – 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.84 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.71 – 4.59 (m, 2H), 4.55 – 4.45 (m, 3H), 1.54 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 527 (M+H) +。RT (方法A): 1.49 min。

^a步驟1係在THF中在CaH ₂存在下進行且在步驟2中使用BINAP替代BrettPhos。 流程 95. (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 300) 之合成 步驟 1 ： 2-(5- 溴 -6- 側氧基 -2-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

向2-(5-溴-2-(甲基亞磺醯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(1 g，2.85 mmol)於1,4-二噁烷(7 mL)之溶液中添加3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽(514 mg，6.05 mmol)及DIPEA (1.75 mL，10 mmol)且將反應混合物在110℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 80% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(179 mg，產率13.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 479 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (S)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

在N ₂氛圍，0℃下向2-(5-溴-6-側氧基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(150 mg，0.31 mmol)及(S)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(66 mg，0.31 mmol)於甲苯(3 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(302 mg，0.93 mmol)、BINAP (56 mg，0.09 mmol)及Pd ₂(dba) ₃(85 mg，0.09 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在110℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 80% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(63 mg，產率32.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 610 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (S)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

向(S)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(63 mg，0.1 mmol)於MeOH/THF/水(2 mL，2/1/1)之溶液中添加LiOH (7.4 mg，0.3 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌12小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(57 mg，產率99.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 554 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 300)

在N ₂氛圍下向(S)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(57 mg，0.1 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(27 mg，0.15 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (71 mg，0.55 mmol)及HATU(57 mg，0.15 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮至乾且殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之 化合物 300(5.0 mg，產率7.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.33 – 11.30 (m, 1H), 8.87 – 8.81 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 – 7.58 (m, 2H), 7.51 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.72 – 5.69 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.59 – 4.54 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.11 (dt, J= 5.7, 4.1 Hz, 2H), 3.43 – 3.38 (m, 2H), 1.57 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 683 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.67 min。

基於流程95來製備化合物313：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	特性化資料
313					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.16 – 8.13 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.56 – 7.54 (m, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 4H), 7.33 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.62(s, 2H), 4.61 – 4.57 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.14 – 4.10 (m, 2H), 3.51 – 3.48 (m, 2H), 1.64 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 683 (M+H) +。RT (方法A): 1.69 min。

流程 96. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3- 氰基 -4-((3- 苯基丙基 ) 胺基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 302) 之合成 步驟 1 ： 2- 烯丙基 -6- 胺基苯甲腈 (2)

在N ₂氛圍下向2-胺基-6-溴苯甲腈(1 g，5.08 mmol)及烯丙基三丁基錫(2 g，6.04 mmol)於DMF (12 mL)之混合物中添加Pd(PPh ₃) ₄(586 mg，0.51 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在N ₂氛圍下於90℃攪拌16小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和KF水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 9% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(600 mg，74.7%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.23 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 6.00 – 5.87 (m, 1H), 5.18 – 5.05 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.49 (d, J= 6.6 Hz, 2H)。 步驟 2 ： 2- 烯丙基 -6- 胺基 -3- 溴苯甲腈 (3)

向2-烯丙基-6-胺基苯甲腈(540 mg，3.41 mmol)於DCM (3 mL)之溶液中添加NBS (638 mg，3.58 mmol)，混合物在N ₂氛圍下脫氣且在N ₂氛圍下於25℃攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 5% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(550 mg，產率68.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 237 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2- 烯丙基 -4- 胺基 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 甲腈 (4)

在N ₂氛圍下向2-烯丙基-6-胺基-3-溴苯甲腈(550 mg，2.32 mmol)、苯基硼酸(339 mg，2.78 mmol)及K ₂CO ₃(962 mg，6.96 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及水(4 mL)之混合物中添加Pd(PPh ₃) ₄(268 mg，0.23 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在N ₂氛圍下於80℃攪拌16小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 13% EtOAc)純化，得到呈棕色固體之標題化合物(400 mg，產率73.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 235 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2- 烯丙基 -4-((3- 苯基丙基 ) 胺基 )-[1,1’- 聯苯 ]-3- 甲腈 (5)

向2-烯丙基-4-胺基-[1,1’-聯苯]-3-甲腈(400 mg，1.71 mmol)、NaBH ₃CN (107 mg，1.71 mmol)及MgSO ₄(205 mg，1.71 mmol)於MeOH (6 mL)之混合物中添加3-苯基丙醛(687 mg，5.12 mmol)。將混合物在50℃下攪拌16小時。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 13% EtOAc)純化，得到呈棕色固體之標題化合物(100 mg，產率16.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 353 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(3- 氰基 -4-((3- 苯基丙基 ) 胺基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙酸 (6)

向2-烯丙基-4-((3-苯基丙基)胺基)-[1,1’-聯苯]-3-甲腈(100 mg，0.28 mmol)於CCl ₄(2 mL)、CH ₃CN (2 mL)及水(2 mL)之溶液中添加K ₂OsO ₄(10 mg，0.03 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將 NaIO ₄(306 mg，1.42 mmol)添加至混合物中且將混合物在室溫下攪拌16小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(40 mg，產率38.1%)。LC/MS (ESI) (m/z): 371 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3- 氰基 -4-((3- 苯基丙基 ) 胺基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 302)

在0℃下向2-(3-氰基-4-((3-苯基丙基)胺基)-[1,1’-聯苯]-2-基)乙酸(40 mg，0.11 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(24 mg，0.13 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (70 mg，0.54 mmol) 及HATU (49 mg，0.13 mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 302(1.3 mg，產率2.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.32 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 5.7 Hz, 5H), 7.28 – 7.25 (m, 3H), 7.24 – 7.18 (m, 4H), 6.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.13 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.24 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.92 – 1.87 (m, 2H)。LC/MS (ESI) (m/z): 500 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.91 min。 流程 97. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(((4- 苯基環己基 ) 甲基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 303 ) 之合成 步驟 1 ： 4- 苯基環己烷 -1- 甲腈 (2)

在0℃下向4-苯基環己-1-酮(500 mg，2.87 mmol)於DME (15 mL)及EtOH (0.5 mL)之溶液中添加TosMIC (840 mg，4.30 mmol)及t-BuOK (644 mg，5.74 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用冰水淬滅且用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 11% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(220 mg，產率41.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.35 – 7.28 (m, 2H), 7.25 – 7.14 (m, 3H), 3.03 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 2.60 – 2.44 (m, 2H), 2.30 – 2.21 (m, 1H), 2.13 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 1.94 – 1.79 (m, 2H), 1.78 – 1.64 (m, 2H), 1.53 – 1.40 (m, 1H)。 步驟 2 ： (4- 苯基環己基 ) 甲胺 (3)

向4-苯基環己烷-1-甲腈(100 mg，0.54 mmol)於MeOH (3 mL)之溶液中添加雷氏鎳(20 mg)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於室溫攪拌隔夜。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(90 mg，產率88.1%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 190 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(((4- 苯基環己基 ) 甲基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (4)

在N ₂氛圍下向(4-苯基環己基)甲胺(90 mg，0.48 mmol)、2-(5-溴-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(208 mg，0.57 mmol)及Cs ₂CO ₃(465 mg，1.43 mmol)於甲苯(5 mL)之混合物中添加BINAP (30 mg，0.05 mmol)及Pd ₂(dba) ₃(44 mg，0.05 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在N ₂氛圍下於110℃攪拌16小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 21% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(90 mg，40.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 474 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(((4- 苯基環己基 ) 甲基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (5)

向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(((4-苯基環己基)甲基)胺基) 嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(90 mg，0.19 mmol)於MeOH (2 mL)、THF (2 mL)及水(1 mL)之溶液中添加LiOH (18 mg，0.75 mmol)且將混合物在60℃下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(50 mg，產率63.0%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 418 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -2- 苯基 -5-(((4- 苯基環己基 ) 甲基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 303)

在0℃下向2-(6-側氧基-2-苯基-5-(((4-苯基環己基)甲基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(50 mg，0.11 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(26 mg，0.14 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (77 mg，0.60 mmol)及HATU (55 mg，0.14 mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 303(5.6 mg，產率8.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.36 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 6.0 Hz, 3H), 7.43 – 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.30 – 7.25 (m, 3H), 7.25 – 7.14 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 5.52 – 5.43 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.42 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.25 – 3.18 (m, 1H), 3.01 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 2.62 – 2.52 (m, 1H), 1.91 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 1.83 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 1.78 – 1.55 (m, 5H), 1.52 – 1.38 (m, 1H), 1.22 – 1.05 (m, 1H)。LC/MS (ESI) (m/z): 547 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.91 min。 流程 98. (R)N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-(2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 308) 之合成 步驟 1 ： (R)-1-(2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙 -1- 胺 (2)

向(R)-1-(4-溴苯基)乙-1-胺(3 g，15 mmol)及(2-氟苯基)硼酸(2.7 g，19.5 mmol)於MeCN/水(40 mL，v/v= 3/1)之混合物中添加K ₂CO ₃(4.1 g，30 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(1.7 g，1.5 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在N ₂氛圍下於80℃攪拌4小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(3.0 g，產率92.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 199 (M-NH ₂+H) ⁺。 步驟 2 ： (R)-2-(5-((1-(2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 甲硫基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

向(R)-1-(2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)乙-1-胺(1 g，4.6 mmol)及2-(5-溴-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(1.7 g，5.1 mmol)於甲苯(20 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(2.5 g，7.7 mmol)、BINAP (573 mg，0.92 mmol)及Pd(OAc) ₂(100 mg，0.46 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在N ₂氛圍下於120℃攪拌6小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 15% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(1.6 g，產率66.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 470 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-2-(5-((1-(2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (4)

向(R)-2-(5-((1-(2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯(400 mg，0.86 mmol)及(2-氟苯基)硼酸(300 mg，2.1 mmol)於DMF (6 mL)之混合物中添加CuTc (361 mg，1.9 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(100 mg，0.086 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在N ₂氛圍下於80℃攪拌16小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液洗滌兩次，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，產率45.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 518 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-2-(5-((1-(2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (5)

向(R)-2-(5-((1-(2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(200 mg，0.387 mmol)於MeOH/水(4 mL，v/v= 1/1)之溶液中添加LiOH.H ₂O (126 mg，3 mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌16小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(160 mg，產率89.7%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 462 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-(2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 308)

在N ₂氛圍下向(R)-2-(5-((1-(2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(160 mg，0.35 mmol)於DMF (2 mL)之溶液中添加(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(129 mg，0.7 mmol)、HATU (266 mg，0.7 mmol)及DIPEA (361 mg，2.8 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 308(26 mg，產率12.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J= 12.0, 7.6 Hz, 4H), 7.36 (dd, J= 12.8, 5.7 Hz, 3H), 7.25 – 7.09 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.56 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 1.63 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 591 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.74 min。 流程 99. (R)-N-((3- 氯 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(2- 氟苯基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 351) 之合成 步驟 1 ： ((3- 氯 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯 (2)

向((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(100 mg，0.40 mmol)及NCS (60 mg，0.45 mmol)於乙腈(2 mL)及乙酸(0.5 mL)之混合物中且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(45 mg，產率39%)。LC/MS (ESI) m/z: 282 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (3- 氯 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲胺 (3)

在N ₂氛圍，室溫下將((3-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(40 mg，0.14 mmol)於TFA (1 mL)中之溶液攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈棕色油狀物之標題化合物(45 mg，粗品)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 182 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-N-((3- 氯 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 351)

向I-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(50 mg，0.11 mmol)及(3-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(22 mg，0.12 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (70 mg，0.55 mmol)及HATU (50 mg，0.13 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 8: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 351(15 mg，產率22%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.57 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.72 – 7.61 (m, 3H), 7.52 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.46 – 7.37 (m, 3H), 7.25 (dd, J= 22.2, 12.6 Hz, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.03 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.87 – 4.67及4.28 – 3.99 (m, 1H), 4.68 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 1.61 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 621 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.78 min。 流程 100. (R)- N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -3- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 350) 之合成 步驟 1 ： 1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -3- 基 ) 乙 -1- 酮 (2)

在N ₂氛圍下向3-溴二苯并[b,d]呋喃 (5.0 g，20.24 mmol)及三丁基錫烷甲酸乙酯(8.8 g，24.28 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)之混合物中添加Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(1.4 g，2.02 mmol)、TEA (5.1 g，50.59 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在100℃下攪拌3小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用飽和KF水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 5% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(4.00 g，產率94.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 211 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R,E)-N-(1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -3- 基 ) 亞乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (3)

在N ₂氛圍下向1-(二苯并[b,d]呋喃-3-基)乙-1-酮(4.00 g，19.00 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.76 g，47.60 mmol)於THF (100 mL)之混合物中添加Ti(OEt) ₄(17.4 g，7.62 mmol)且將反應混合物在下攪拌85℃隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 8% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(5.5 g，產率93.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 314 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-N-((R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -3- 基 ) 乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (4)

在0℃下向(R,E)-N-(1-(二苯并[b,d]呋喃-3-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.5 g，17.57 mmol)於MeOH (60 mL)之溶液中分批添加NaBH ₄(1.65 g，43.42 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3小時。混合物在0℃下用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(2.1 g，產率37.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 316 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -3- 基 ) 乙 -1- 胺 (5)

向 N-((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.1 g，2.07 mmol)於DCM (30 mL)之溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(20 mL，4M)且在N ₂氛圍，室溫下將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(1.4 g，產率99.5%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 212 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -3- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 甲硫基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (6)

在N ₂氛圍下向I-1-(二苯并[b,d]呋喃-3-基)乙-1-胺(600 mg，2.84 mmol)及2-(5-溴-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(475 mg，1.42 mmol)於甲苯(6 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(898 mg，2.76 mmol)、BINAP (177 mg，0.28 mmol)、Pd(OAc) ₂(32 mg，0.14 mmol)且將反應混合物在下攪拌100℃隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 10% EtOAc)純化，得到呈橘色固體之標題化合物(264 mg，產率39.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 466 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -3- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (7)

在N ₂氛圍下向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-3-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(260 mg，0.60 mmol)及(2-氟苯基)硼酸(157 mg，1.12 mmol)於DMF (5 mL)之混合物中添加CuTc (235 mg，1.23 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(64.5 mg，0.06 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下於密封管中攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋且過濾。濾液用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 15% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，產率69.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 514 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -3- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (8)

向 (R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-3-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(200 mg，0.40 mmol)於MeOH/水(9 mL，v/v = 2/1)之溶液中添加LiOH (38 mg，1.58 mmol)且將混合物在60℃下攪拌3小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~5且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(170 mg，產率95.5%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 458 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -3- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 350)

在N ₂氛圍下向 (R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-3-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(170 mg，0.37 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(152 mg，0.83 mmol)於DMF (4 mL)之混合物中添加DIPEA (282 mg，2.19 mmol)及HATU (250 mg，0.66 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 15% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 350(24.2 mg，產率11.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 – 7.42 (m, 3H), 7.34 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 7.18 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.71 – 4.67 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 1.67 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 587 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.73 min。

基於流程100來製備化合物347：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	反應物E	反應物F	特性化資料
347 a							1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 7.59 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.96 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.62 – 4.51 (m, 2H), 4.43 (m, 3H), 1.57 (d, J= 5.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 603 (M+H) +。RT (方法A): 1.74 min。

^a步驟3係用DIBAL-H代替NaBH ₄進行，且在步驟5中使用Pd ₂(dba) ₃替代Pd(OAc) ₂。 流程 101. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((2-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 311) 之合成 步驟 1 ： 2-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 丙 -2- 醇 (2)

在N ₂氛圍，0℃下向1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-酮(1.0 g，4.75 mmol)於THF (10 mL)之溶液中添加MeMgBr/THF solution (4.8 mL，4.8 mmol，1M)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(800 mg，產率74.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 209 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(2- 疊氮基丙 -2- 基 ) 二苯并 [b,d] 呋喃 (3)

在N ₂氛圍，0℃下向2-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)丙-2-醇(800 mg，3.53 mmol)於DCM (10 mL)之溶液中分批添加NaN ₃(506 mg，7.78 mmol)，隨後逐滴添加TFA/DCM (4.0 mL，v/v=2/1)，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 5% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(800 mg，產率89.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 10.5 Hz, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.38 – 7.34 (m, 1H), 1.75 (d, J= 3.6 Hz, 6H)。 步驟 3 ： 2-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 丙 -2- 胺 (4)

在N ₂氛圍，0℃下向2-(2-疊氮基丙-2-基)二苯并[b,d]呋喃(800 mg，3.18 mmol)於THF (10 mL)之溶液中添加LiAlH ₄(116 mg，3.06 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。混合物在0℃下用飽和NaOH水溶液淬滅且用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(350 mg，產率48.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 209 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(5-((2-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (5)

在N ₂氛圍下向2-(5-溴-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(100 mg，0.40 mmol)及2-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)丙-2-胺(95 mg，0.38 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(890 mg，2.73 mmol)、Ruphos (83 mg，0.13 mmol)、Ruphos Pd G3 (148 mg，0.16 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在100℃下攪拌6小時。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(240 mg，產率51.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 528 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(5-((2-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (6)

向2-(5-((2-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)丙-2-基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(90 mg，0.17 mmol)於MeOH/水(2.0 mL，v/v=4/1)之溶液中添加LiOH·H ₂O (15 mg，0.35 mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(70 mg，產率87.0%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 472 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((2-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 311)

向2-(5-((2-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)丙-2-基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(70 mg，0.14 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(33 mg，0.17 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (96 mg，0.74 mmol)及HATU (68 mg，0.17 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈粉色固體之 化合物 311(6.6 mg，產率7.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.48 (q, J= 8.1 Hz, 3H), 7.39 – 7.32 (m, 2H), 7.17 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.02 – 5.01 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.33 – 4.32 (s, 1H), 1.86 (s, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 601 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.82 min。 流程 102. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 312) 之合成 步驟 1 ： 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 (2)

在N ₂氛圍，0℃下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(3.0 g，15.46 mmol)於DMF (30 mL)之溶液中添加NaH (930 mg，23.25 mmol，礦物油中之60%分散液)且將混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後將SEMCl (3.35 g，20.10 mmol)添加至以上混合物中且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。混合物在0℃下用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 15% EtOAc)純化，得到呈淺色油狀物之標題化合物(1.8 g，產率36.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.57 – 3.52 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 0.92 – 0.87 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。LC/MS (ESI) m/z: 325 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 硼酸 (3)

向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.5 g，4.63 mmol)於THF (12 mL)及水(3 mL)之溶液中添加NaIO ₄(3.96 mg，18.52 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物，且濾液用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.14 g，粗品)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 243 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (4)

在N ₂氛圍，室溫下向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(400 mg，0.89 mmol)及(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(650 mg，2.68 mmol)於DMF (8 mL)之混合物中添加CuTC (370 mg，1.94 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(102 mg，0.088 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在密封管中於90℃攪拌48小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 70% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(150 mg，產率28.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 602 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (5)

向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(150 mg，0.25 mmol)於DCM (2 mL)之溶液中添加TFA (2 mL)且將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色油狀物之標題化合物(60 mg，產率58.0%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 416 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基甲基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 312)

向2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(60 mg，0.14 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(40 mg，0.22 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (75 mg，0.58 mmol)及HATU (71 mg，0.19 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 7: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 312(6.0 mg，產率7.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.19 – 8.04 (m, 3H), 8.01 – 7.70 (m, 2H), 7.69 – 7.55 (m, 3H), 7.55 – 7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 18.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.65 – 4.64 (m, 2H), 4.61 (d, J= 8.9 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 545 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.30 min。 流程 103. (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(2- 氟苯基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 314 ) 之合成 步驟 1 ： ( 氰基 (2- 氟苯基 ) 甲基 ) 甘胺酸苄酯 (2)

在室溫下向甘胺酸苄酯(3.0 g，18.2 mmol)於DCM (30 mL)之溶液中分批添加2-氟苯甲醛(2.3 g，18.2 mmol)。經10分鐘將TMSCN (2.0 g，20.0 mmol)逐滴添加至混合物中。將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，且殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(3.7 g，產率68.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 299 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(3,5- 二氯 -6-(2- 氟苯基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸苄酯 (3)

在N ₂氛圍下向(氰基(2-氟苯基)甲基)甘胺酸苄酯(3.0 g，10.1 mmol)於氯苯(40 mL)及HCl/1,4-二噁烷(5 mL)之溶液中添加草醯氯(5.1 g，40.3 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(3.2 g，產率78.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 407 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (S)-2-(5- 氯 -3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(2- 氟苯基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸苄酯 (4)

向2-(3,5-二氯-6-(2-氟苯基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸苄酯(300 mg，0.74 mmol)及(S)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(182 mg，0.74 mmol)於EtOAc (3 mL)之混合物中添加DIPEA (286 mg，2.2 mmol)且將混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(370 mg，產率86.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 582 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (S)-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(2- 氟苯基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸 (5)

向(S)-2-(5-氯-3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-(2-氟苯基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸苄酯(200 mg，0.34 mmol)於MeOH (4 mL)之溶液中添加KOH (19 mg，0.34 mmol)及Pd/C (30 mg，10% wt.)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於50℃攪拌5小時。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(150 mg，產率95.5%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 458 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(2- 氟苯基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 314 )

在N ₂氛圍下向(S)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-(2-氟苯基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸(150 mg，0.33 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(90 mg，0.49 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加HATU (187 mg，0.49 mmol)及DIPEA (212 mg，1.6 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 30% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物(22.9 mg，產率11.9%)。 ¹HNMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.09 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 10.3 Hz, 3H), 7.48 – 7.39 (m, 2H), 7.37 – 7.25 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.34 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.22 (s, 1H), 1.70 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 587 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.84 min。

基於流程103來製備化合物316、348及349：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	反應物E	特性化資料
316						1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.10 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.25 – 5.19 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.65 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 507 (M+H) +。RT (方法A): 1.49 min。
348 a				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 8.00 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.57 – 7.50 (m, 3H), 7.46 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.39 – 7.26 (m, 7H), 6.69 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.32 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 4H), 1.69 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 569 (M+H) +。RT (方法A): 1.81 min。
349 a				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.26 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.45 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.23 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.65 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 507 (M+H) +。RT (方法A): 1.49 min。

^a僅步驟3-5。 流程 104. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 甲氧基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 319) 之合成 步驟 1 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 甲氧基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (2)

將(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(850 mg，1.82 mmol)於NaOMe/MeOH溶液(8 mL，43 mmol，MeOH中之30% wt.)之溶液在60℃下攪拌3小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(710 mg，產率98.84%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 394 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 甲氧基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 319)

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-甲氧基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(200 mg，0.51 mmol)於DMF (3 mL)之溶液中添加(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(197 mg，1.07 mmol), HATU (400 mg，1.05 mmol)及DIPEA (483 mg，3.7 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 20% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 319(25 mg，產率21.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.56 – 7.44 (m, 4H), 7.38 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.54 (dd, J= 6.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.61 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 523 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.58 min。 流程 105. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 -5-((1-(2- 苯基噁唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 321) 之合成 步驟 1 ： 1-(2- 苯基噁唑 -4- 基 ) 乙 -1- 酮 (2)

向苯甲醯胺(2.0 g，16.51 mmol)於THF/EtOH (20 mL，v/v= 1/1)之溶液中添加1-溴丁烷-2,3-二酮(2.7 g，16.41 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。混合物在減壓下濃縮且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 10% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(600 mg，產率19.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 209 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R,Z)-2- 甲基 -N-(1-(2- 苯基噁唑 -4- 基 ) 亞乙基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺 (3)

在N ₂氛圍下向1-(2-苯基噁唑-4-基)乙-1-酮(600 mg，3.20 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.55 g，12.81 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)之混合物中添加Ti(OEt) ₄(2.92 g，12.83 mmol)且將反應混合物在75℃下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物之標題化合物(800 mg，產率85.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 291 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-2- 甲基 -N-(I-1-(2- 苯基噁唑 -4- 基 ) 乙基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺 (4)

在N ₂氛圍，-78℃下向((R,Z)-2-甲基-N-(1-(2-苯基噁唑-4-基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(800 mg，2.75 mmol)於THF (10 mL)之溶液中逐滴添加DIBAL-H (3.7 mL，2.75 mmol，THF中之1.5 M)且在N ₂氛圍，-78℃下將混合物攪拌10分鐘。混合物在0℃下用飽和酒石酸鉀鈉水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(195 mg，產率24.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 293 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-1-(2- 苯基噁唑 -4- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 (5)

向(R)-2-甲基-N-(I-1-(2-苯基噁唑-4-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(190 mg，0.64 mmol)於DCM (2 mL)之溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(1 mL，4M)且在N ₂氛圍，室溫下將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(120 mg，產率98.1%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 189 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)-2-(2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 -5-((1-(2- 苯基噁唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (6)

在N ₂氛圍下向(R)-1-(2-苯基噁唑-4-基)乙-1-胺 鹽酸鹽(120 mg，0.53 mmol)及2-(5-溴-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(300 mg，0.78 mmol)於甲苯(5 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(800 mg，2.45mmol)、BINAP (140 mg，0.22 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(196 mg，0.21 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(210 mg，產率54.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 491 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (R)-2-(2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 -5-((1-(2- 苯基噁唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (7)

向(R)-2-(2-(2-氟苯基)-6-側氧基-5-((1-(2-苯基噁唑-4-基)乙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(200 mg，0.40 mmol)於MeOH/水(3.0 mL，v/v= 4/1)之溶液中添加LiOH·H ₂O (34 mg，0.78 mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(150 mg，產率84.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 435 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 -5-((1-(2- 苯基噁唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 321)

向(R)-2-(2-(2-氟苯基)-6-側氧基-5-((1-(2-苯基噁唑-4-基)乙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(150 mg，0.34 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(75 mg，0.40 mmol)於DMF (4 mL)之混合物中添加DIPEA (223 mg，1.72 mmol)及HATU (157 mg，0.41 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 20% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 321(25.3 mg，產率13.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.28 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.99 - 7.96 (m, 2H), 7.53 (s, 4H), 7.40 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.19 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.55 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.92 – 4.58 (m, 2H), 4.37 – 4.12 (m, 3H), 1.58 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 564 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.35 min。

基於流程105來製備化合物347：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	反應物E	特性化資料
347						1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 6H), 7.37 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.67 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 546 (M+H) +。RT (方法A): 1.31 min。

流程 106. (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-((3- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 331) 之合成 步驟 1 ： ((3- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯 (2)

向((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺甲酸 三級丁酯(380 mg，1.54 mmol)於乙腈(5 mL)/乙酸(1 mL)之混合物中添加Selectfluor (981 mg，2.77 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，產率48.9%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 266 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯 (3)

向((3-氟-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺甲酸 三級丁酯(200 mg，0.81 mmol)及二碳酸二- 三級丁酯(72 mg，0.39 mmol)於THF (2 mL)之混合物中添加飽和NaHCO ₃水溶液(2 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之標題化合物(70 mg，產率25%)。LC/MS (ESI) m/z: 366 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (3- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲胺 (4)

在N ₂氛圍，室溫下將三級丁基2-((( 三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-氟-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸 三級丁酯(70 mg，0.19 mmol)於TFA (1 mL)中之溶液攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色油狀物之標題化合物(110 mg，100%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 166 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-((3- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 331)

在N ₂氛圍，0℃下向I-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(50 mg，0.11 mmol)及(3-氟-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(21 mg，0.13 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (70 mg，0.55 mmol)及HATU (50 mg，0.13 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用水淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 8: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 331(20 mg，產率30.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.16 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 9.1 Hz, 3H), 7.47 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.40 – 7.26 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.05 – 4.93 (m, 1H), 4.68 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 1.67 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 605 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.74 min。 流程 107. ((R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 甲基丙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 332) 之合成 步驟 1 ： 1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 甲基丙 -1- 酮 (2)

在0℃下向二苯并[b,d]呋喃(5.00 g，29.7 mmol)及異丁醯氯(6.36 g，59.4 mmol)於DCM (30 mL)之混合物中添加AlCl ₃(8.00 g，60.1 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法純化(矽膠，PE中之0 – 10% EtOAc)，得到呈黃色油狀物之標題化合物(6.30 g，產率88.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 239 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R,Z)-N-(1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 甲基亞丙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (3)

向1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(2.00 g，8.40 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.10 g，25.6 mmol)於THF (10 mL)之混合物中添加乙氧化鈦(5.80 g，25.4 mmol)且將混合物在70℃下攪拌12小時。混合物用水淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(2.00 g，產率71.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 342 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-N-((R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 甲基丙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 ( 4 )

在0℃下向(R,Z)-N-(1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-甲基亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.50 g，4.39 mmol)於MeOH (15 mL)之溶液中添加NaBH ₄(0.16 g，4.39 mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌1小時。混合物用 1N HCl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(647 mg，產率43.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 344 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 甲基丙 -1- 胺 ( 5 )

向(R)-N-(I-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(647 mg，1.88 mmol)於DCM (2 mL)之溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(4 mL，4M)且在N ₂氛圍，室溫下將混合物攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物用飽和NaHCO ₃水溶液中和且用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(150 mg，產率33.3%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 240 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 甲基丙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 ( 6 )

向(R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(150 mg，0.62 mmol)及2-(5-溴-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(160 mg，0.41 mmol)於甲苯(3 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(410 mg，1.25 mmol)、BINAP (26.0 mg，0.04 mmol)及Pd ₂(dba) ₃(38.0 mg，0.04 mmol)。反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在110℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(106 mg，產率31.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 542 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 甲基丙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 ( 7 )

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-甲基丙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(105 mg，0.19 mmol)於MeOH (3 mL)及水(1 mL)之溶液中添加LiOH (25 mg，0.48 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(94 mg，產率99.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 486 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 甲基丙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 332)

向2-(5-(([1,1’-聯苯]-4-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(五氟-l6-硫烷基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(132 mg，0.27 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(75 mg，0.40 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加HATU (124 mg，0.32 mmol)、DIPEA (105 mg，0.81 mmol)且將混合物在室溫下攪拌0.5小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 12% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 332(5.50 mg，產率3.29%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.51 – 7.39 (m, 4H), 7.34 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.27 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.27 – 2.19 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.16 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 615 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.95 min。 流程 108. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 333) 之合成 步驟 1 ： 2-(3,5- 二溴 -2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

在N ₂氛圍下，0℃下向3,5-二溴吡嗪-2(1H)-酮(900 mg，0.82 mmol)及2-溴乙酸 三級丁酯(2.1 g，10.63 mmol)於THF (10 mL)之混合物中添加CaH ₂(447 mg，10.63 mmol)且將混合物在70℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(625 mg，產率48.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 367 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R)-2-(5- 溴 -3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

在室溫下向2-(3,5-二溴-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸 三級丁酯(300 mg，0.82 mmol)及I-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(173 mg，0.82 mmol)於EtOAc (5 mL)之混合物中添加DIPEA (318 mg，2.46 mmol)。然後，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(245 mg，產率60.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 498 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (4)

在室溫下向(R)-2-(5-溴-3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸 三級丁酯(240 mg，0.48 mmol)及甲基硼酸(87 mg，1.45 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及水(2 mL)之混合物中添加Na ₂CO ₃(153 mg，1.45 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(56 mg，0.05 mmol)。然後，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在90℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(46 mg，產率22.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 434 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸 (5)

向(R)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-5-甲基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸 三級丁酯(45 mg，0.11 mmol)於MeOH/THF/水(5 mL，v/ v/v= 2/2/1)之溶液中添加LiOH·H ₂O (13 mg，0.31 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(30 mg，產率76.6 %)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 378 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-5- 甲基 -2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 333)

向(R)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-5-甲基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸(30 mg，0.08 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(17 mg，0.12 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (41 mg，0.32 mmol)及HATU (39 mg，0.11 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 333(4.3 mg，產率10.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.35 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64 – 7.58 (m, 2H), 7.51 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.51 – 4.42 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 507 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.61 min。 流程 109. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 異丙基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 341) 之合成 步驟 1 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

在N ₂氛圍下向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(500 mg，1.07 mmol)及三丁基(丙-1-烯-2-基)錫烷(535 mg，1.61 mmol)於DMF (6 mL)之混合物中添加CuI (41 mg，0.21 mmol)、溴化銅(I)-二甲基硫醚錯合物(332 mg 1.61 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(248 mg，0.21 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(150 mg，產率30.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 460 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 異丙基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(150 mg，0.32 mmol)於MeOH (3 mL)之溶液中添加PtO ₂(7 mg，0.03 mmol),，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於35℃攪拌隔夜。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(150 mg，產率99.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 462 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 異丙基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 ( 5 )

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-異丙基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(156 mg，0.33 mmol)於MeOH (3 mL)及水(1 mL)之溶液中添加LiOH (43 mg，1.02 mmol且將混合物在45℃下攪拌6小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈無色油狀物之標題化合物(120 mg，產率87.5%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 406 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 異丙基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 341 )

在室溫下向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-異丙基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(190 mg，0.46 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(103 mg，0.70 mmol)於DMF (4 mL)之混合物中添加DIPEA (181 mg，1.40 mmol)及HATU (220 mg，0.31 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 341(20.5 mg，產率10.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.49 (m, 3H), 7.46 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.63 – 4.56 (m, 3H), 2.97 – 2.87 (m, 1H), 1.63 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.15 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.09 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 535 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.67 min。

基於流程109來製備化合物442：

#	反應物A	反應物B	反應物C	特性化資料
442				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.34 (s, 1H), 8.78 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.63 – 7.55 (m, 2H), 7.50 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.27 – 5.12 (m, 1H), 4.79 – 4.59 (m, 2H), 4.46 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.74 – 2.62 (m, 1H), 1.58 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 535 (M+H) +。RT (方法A): 1.72 min。

流程 110. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2- 環丙氧基 -5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 343 ) 之合成 步驟 1 ： (R)-2-(2- 環丙氧基 -5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(177 mg，0.35 mmol)及環丙醇(93 mg，2.1 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DBU (150 mg，1.0 mmol)且將混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 10% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(141 mg，產率83.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 476 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R)-2-(2- 環丙氧基 -5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (3)

在50℃下向(R)-2-(2-環丙氧基-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(141 mg，0.29 mmol)於MeOH (5 mL)之溶液中添加LiOH (15 mg，0.62 mmol)歷時16小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~ 5且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(124 mg，產率99.7%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 420 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2- 環丙氧基 -5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 343 )

在N ₂氛圍下向(R)-2-(2-環丙氧基-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(157 mg，0.37 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(101 mg，0.55 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加HATU (209 mg，0.55 mmol)及DIPEA (238 mg，1.85 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法純化(矽膠，DCM中之0 – 15% MeOH)且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 343(25.0 mg，產率12.3%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.70 (M, 1H), 8.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 3H), 7.49 – 7.44 (m, 1H), 7.38 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.57 – 4.53 (m, 3H), 4.04 (m, 2.9 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.60 – 0.52 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 549 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.66 min。 流程 111. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 360) 之合成 步驟 1 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

在N ₂氛圍，室溫下向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(1.1 g，2.37 mmol)及(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(2.29 g，9.46 mmol)於DMF (24 mL)之混合物中添加CuTC (996 mg，5.21 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(274 mg，0.24 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在密封管中於90℃攪拌48小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (PE: EtOAc= 2: 1)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(250 mg，產率17.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 616 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(200 mg，0.33 mmol)於THF (4 mL)之溶液中添加TBAF (1.30 mL，1.30 mmol，THF中之1 M)且將混合物在55℃攪拌16小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色油狀物之標題化合物(157 mg，產率99.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 486 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(157 mg，0.32 mmol)於MeOH/1,4-二噁烷/水(8 mL，3/3/2)之溶液中添加LiOH (31 mg，1.28 mmol)且將反應混合物在75℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~4且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(130 mg，產率93.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 430 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 360)

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(130 mg，0.30 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(83 mg，0.45 mmol)於DMF (4 mL)之混合物中添加DIPEA (155 mg，1.20 mmol)及HATU (137 mg，0.36 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 6: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 360(19.9 mg，產率11.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.18 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 8.86 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 7.88 – 7.62 (m, 4H), 7.60 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.76 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.47 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 559 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.40 min。 流程 112. (S*)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(((R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物 363) 及 (R*)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(((R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物 364) 之合成 步驟 1 ： (S)-2-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 丙酸甲酯 (2)

在N ₂氛圍，0℃下向(S)-2-羥基丙酸甲酯(10 g，96.15 mmol)於DCM (100 mL)之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(10.80 g，100.96 mmol)，隨後逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(28.47 g，100.96 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用冰水淬滅且用DCM萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(16 g，產率71.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 237 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R)-2-(5- 溴 -2-( 甲硫基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 丙酸甲酯 (3)

在0℃下向5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(10 g，45.45 mmol)於THF (100 mL)之溶液中添加NaH (1.73 g，43.18 mmol，礦物油中之60%分散液)且將反應在室溫下攪拌0.5小時。在0℃下將(S)-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)丙酸甲酯(11.79 g，50.00 mmol)添加至以上混合物中且將所得混合物在室溫下攪拌3小時。混合物在0℃下用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(4.5 g，產率32.24%)。LC/MS (ESI) m/z: 307 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(5-(((R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 甲硫基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 丙酸甲酯 (4)

在N ₂氛圍下向(R)-2-(5-溴-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)丙酸甲酯(2.5 g，8.17 mmol)及(R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-胺(2.24 g，10.62 mmol)於甲苯(30 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(7.99 g，24.51 mmol)、BINAP (509 mg，0.81 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(750 mg，0.81 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在100℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(2.3 g，產率64.28%)。LC/MS (ESI) m/z: 438 (M+H) ⁺。 步驟 4 ：三丁基 (2- 氟苯基 ) 錫烷 (6)

在N ₂氛圍，-70℃下向1-氟-2-碘苯(3 g，13.51 mmol)於THF (30 mL)之溶液中逐滴添加n-BuLi (6.8 mL，17.56 mmol，THF中之2.5 M)且將混合物在此溫度下攪拌0.5小時。在-78℃下將SnCl(n-Bu) ₃(8.80 g，27.04 mmol)添加至以上混合物中且將所得混合物在-78℃下攪拌2小時。混合物在0℃下用冰水淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈無色油狀物之標題化合物(4.5 g，產率86.01%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟 5 ： 2-(5-(((R)1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 丙酸甲酯 (7)

在N ₂氛圍下向2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)丙酸甲酯(2.1 g，4.80 mmol)及三丁基(2-氟苯基)錫烷(9.19 g，23.99 mmol)於THF (30 mL)之混合物中添加K ₂CO ₃(1.99 g，14.4 mmol)、CuI (98 mg，0.51 mmol)、CuTC (2.74 g 14.4 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(556 mg，0.48 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在70℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 40% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(160 mg，產率6.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 486 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 2-(5-(((R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 丙酸 (8)

向2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)丙酸甲酯(160 mg，0.32 mmol)於1,4-二噁烷/MeOH/水(2.5 mL，v/v/v= 2/2/1)之溶液中添加LiOH (12 mg，0.49 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(150 mg，產率96.7%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 472 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： (S*)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(((R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物 363) 及 (R*)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(((R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物 364)

向2-(5-((I-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)丙酸(150 mg，0.31 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(87 mg，0.47 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加HATU (182 mg，0.47 mmol)及DIPEA (726 mg，1.91 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 11% MeOH)純化且進一步藉由對掌性SFC (ChiralCel OJ，250 × 21.2 mm，A用於CO ₂及30% B用於MEOH +0.1%MEA，60 mL/min)純化，得到呈白色固體之 化合物 363(ChiralCel OJ, 100 × 4.6 mm，A用於CO ₂及20% B用於MEOH +0.05%DEA，滯留時間：5.561 min) 26.0 mg，產率13.6%)及 化合物 364(滯留時間：6.764 min，25.6 mg，產率13.4%)。 化合物 363 ： ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.10 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.00 – 7.88 (m, 1H), 7.57 – 7.48 (m, 4H), 7.47 – 7.37 (m, 4H), 7.31 – 7.19 (m, 3H), 6.93 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.70 – 4.64 (m, 1H), 4.60 – 4.42 (m, 2H), 1.75 – 1.57 (m, 3H), 1.69 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 601 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.75 min。 化合物 364: ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.30 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.98 – 7.89 (m, 1H), 7.66 – 7.51 (m, 5H), 7.50 – 7.44 (m, 1H), 7.38 – 7.32 (m, 1H), 7.31 – 7.20 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 4.71 – 4.64 (m, 3H), 4.62 – 4.55 (m, 1H), 1.81 – 1.60 (m, 3H), 1.66 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 601 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.80 min。 流程 113. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 甲氧基甲基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 365) 之合成 步驟 1 ： 2-( 甲氧基甲基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 (2)

向2-甲氧基乙脒(300 mg，2.41 mmol)於水(3 mL)之混合物中添加(E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-醇鈉(499 mg，3.61mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物，且濾餅在真空下乾燥至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(100 mg，產率29.61%)。LC/MS (ESI) m/z: 141 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 5- 溴 -2-( 甲氧基甲基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 (3)

向2-(甲氧基甲基)嘧啶-4(3H)-酮(130 mg，0.93 mmol)於MeCN (2.5 mL)之混合物中添加NBS (198 mg，1.11mmol)及AcOH (0.5 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 5% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(150 mg，產率73.82%)。LC/MS (ESI) m/z: 219 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(5- 溴 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (4)

向5-溴-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4(3H)-酮(150 mg，0.68 mmol)於THF (5 ml)之溶液中添加NaH (822 mg，2.06 mmol，礦物油中之60%分散液)且將反應混合物在60℃下攪拌0.5小時。然後，將2-溴乙酸 三級丁酯(400 mg，2.05 mmol)添加至反應混合物中且將所得混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(130 mg，產率56.98%)。LC/MS (ESI) m/z: 335 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 甲氧基甲基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (5)

在N ₂氛圍下向2-(5-溴-2-(甲氧基甲基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(130 mg，0.39 mmol)及(R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-胺(118 mg，0.56 mmol)於甲苯(5 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(498 mg，1.53 mmol)、Brettphos (64 mg，0.10 mmol)及Pd(OAc) ₂(12 mg，0.05 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌3小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之10 – 50% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(150 mg，產率63.54%)。LC/MS (ESI) m/z: 464 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 甲氧基甲基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (6)

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲氧基甲基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(150 mg，0.32 mmol)於THF/MeOH/水(2.0 mL，v/v/v= 1/2/1)之溶液中添加LiOH (77.75 mg，3.20 mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌16小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~5且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之粗標題化合物(170 mg，100%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 408 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 甲氧基甲基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 365)

向粗I-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲氧基甲基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(170 mg，0.32 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(103 mg，0.56 mmol)於DMF (4 mL)之混合物中添加DIPEA (238 mg，1.85 mmol)及HATU (168 mg，0.44 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 365(60 mg，產率30%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.36 (s, 1H), 8.78 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 – 8.08 (m, 2H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.90 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.46 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.58 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 537 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.49 min。 流程 114. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-3- 甲基 -2,6- 二側氧基 -3,6- 二氫嘧啶 -1 (2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 366) 之合成 步驟 1 ： 5- 碘 -1- 甲基嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 (2)

在N ₂氛圍下向5-碘嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10.0 g，42.02 mmol)於DCE (130 mL)之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺(17.0 g，105.0 mmol)及TMSCl (2.28 g，21.00 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在87℃下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於DCE (130 mL)中且添加MeI (22.66 g，159.60 mmol)及I ₂(110 mg，0.43 mmol)，將所得混合物在密封管中於87℃攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 15% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(10.0 g，產率94.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.20 (s, 1H), 3.24 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 253/255 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(5- 碘 -3- 甲基 -2,6- 二側氧基 -3,6- 二氫嘧啶 -1(2H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

在N ₂氛圍，0℃下向5-碘-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(8.0 g，31.75 mmol)於THF (100 mL)之溶液中分批添加NaH (2.54 g，63.50 mmol，礦物油中之60%分散液)，且將混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後，將2-溴乙酸 三級丁酯(18.57 g，95.24 mmol)添加至反應混合物中且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物在0℃下用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 22% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(5.38 g，產率45.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.32 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。LC/MS (ESI) m/z: 311 (M-56) ⁺。 步驟 3 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-3- 甲基 -2,6- 二側氧基 -3,6- 二氫嘧啶 -1(2H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (4)

在N ₂氛圍下向2-(5-碘-3-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙酸 三級丁酯(2.0 g，5.46 mmol)及(R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-胺(1.35 g，5.45 mmol)於DMSO (25 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(4.44 g，13.62 mmol)、CuI (1.04 g，5.47 mmol)及鄰菲羅啉(o-Phenanthrolin) (1.74 g，8.20 mmol)且將混合物在密封管中於70℃攪拌5小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 43% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(430 mg，產率17.51%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.98 – 7.91 (m, 2H), 7.58 – 7.51 (m, 2H), 7.48 – 7.44 (m, 1H), 7.42 – 7.39 (m, 1H), 7.37 – 7.32 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.29 – 4.22 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.58 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H)。LC/MS (ESI) m/z: 450 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-3- 甲基 -2,6- 二側氧基 -3,6- 二氫嘧啶 -1(2H)- 基 ) 乙酸 (5)

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙酸 三級丁酯(400 mg，0.89 mmol)於MeOH/1,4-二噁烷/水(5 mL，2/2/1)之溶液中添加LiOH (100 mg，4.17 mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化，得到呈白色固體之標題化合物(130 mg，產率37.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.06 – 8.00 (m, 2H), 7.59 – 7.44 (m, 4H), 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.47 – 4.40 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.58 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 394 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-3- 甲基 -2,6- 二側氧基 -3,6- 二氫嘧啶 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 366)

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙酸(130 mg，0.33 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(84 mg，0.46 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (196 mg，1.52 mmol)及HATU (173 mg，0.46 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，MeOH中之0 – 13% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 366(70 mg，產率40.53%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.34 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.12 – 8.07 (m, 2H), 7.69 – 7.63 (m, 2H), 7.58 – 7.49 (m, 2H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.97 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 4.45 – 4.40 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 523 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.47 min。 流程 115. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 367) 之合成 步驟 1 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

在N ₂氛圍下向(R)2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(220 mg，0.44 mmol)及吡咯啶(157 mg，2.21 mmol)於NMP (3 mL)之混合物中添加DIPEA (160 mg，1.24 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在密封管中於150℃攪拌30分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 15% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(180 mg，產率83.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 489 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (3)

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸三級丁酯 (2)(180 mg，0.37 mmol)於MeOH/水(6 mL，v/v= 2/1)之溶液中添加LiOH (35 mg，1.33 mmol)且將混合物在60℃下攪拌三小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~5且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(159 mg，產率99.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 433 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 367)

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(159 mg，0.37 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(115 mg，0.63 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (224 mg，1.74 mmol)及HATU (198 mg，0.52 mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 367(24.8 mg，產率12.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ11.31 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.18 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.68 – 4.59 (m, 2H), 4.55 – 4.49 (m, 1H), 4.47 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.13 – 3.08 (m, 4H), 1.68 – 1.63 (m, 4H), 1.54 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 562 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.64 min。

基於流程115來製備以下化合物：

#	反應物A	反應物B	反應物C	特性化資料
368				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.35 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.34 – 5.16 (m, 2H), 4.59 – 4.54 (m, 1H), 4.53 – 4.45 (m, 4H), 4.19 – 4.09 (m, 2H), 3.96 – 3.85 (m, 2H), 1.55 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 566 (M+H) +。RT (方法A): 1.64 min。
369				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.35 (s, 1H), 8.76 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.15 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.67 – 4.60 (m, 1H), 4.60 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.12 – 3.07 (m, 1H), 2.95 – 2.91 (m, 1H), 1.81 – 1.73 (m, 1H), 1.64 – 1.59 (m, 1H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 578 (M+H) +。RT (方法A): 1.41 min。
370				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.14 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.94 – 4.88 (m, 1H), 4.83 – 4.78 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.59 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.74 – 3.64 (m, 1H), 3.10 – 3.01 (m, 1H), 2.94 – 2.85 (m, 1H), 2.79 – 2.57 (m, 2H), 1.84 – 1.68 (m, 2H), 1.63 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.47 – 1.35 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 592 (M+H) +。RT (方法A): 1.52 min。
371 a				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.47 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.57 – 4.54 (m, 1H), 3.26 – 3.21 (m, 2H), 3.17 – 3.09 (m, 2H), 1.62 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.39 – 1.36 (m, 2H), 0.38 (t, J= 5.8 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 574 (M+H) +。RT (方法A): 1.78 min。
373				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.30 (s, 1H), 8.76 – 8.69 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.06 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.54 – 4.41 (m, 5H), 3.74 – 3.68 (m, 4H), 1.94 – 1.88 (m, 4H), 1.63 – 1.56 (m, 2H), 1.53 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 588 (M+H) +。RT (方法A): 1.82 min。
374				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.55 – 7.51 (m, 1H), 7.50 – 7.41 (m, 3H), 7.37 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.64 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.54 – 4.48 (m, 1H), 3.89 – 3.83 (m, 4H), 2.53 (t, J= 12.1 Hz, 4H), 1.58 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 624 (M+H) +。RT (方法A): 1.82 min。
379 b				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.44 (s, 1H), 8.93 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 7.70 – 7.63 (m, 2H), 7.61 – 7.57 (m, 1H), 7.51 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.56 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.76 – 4.64 (m, 2H), 4.55 (dd, J= 13.5, 6.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J= 10.9 Hz, 2H), 2.92 – 2.84 (m, 4H), 1.95 – 1.84 (m, 4H), 1.56 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 612 (M+H) +。RT (方法A): 1.85 min。
380 b				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.32 (s, 1H), 8.80 – 8.76 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.17 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.10 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 7.69 – 7.63 (m, 2H), 7.59 – 7.56 (m, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 1H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.43 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.56 – 4.51 (m, 1H), 4.47 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.53 – 3.46 (m, 1H), 3.00 – 2.93 (m, 2H), 2.61 – 2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.70 – 1.63 (m, 2H), 1.55 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.45 – 1.36 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 592 (M+H) +。RT (方法A): 1.46 min。
381				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.31 (s, 1H), 8.76 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 – 8.08 (m, 2H), 7.66 (dd, J= 15.5, 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.42 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.71 – 4.59 (m, 2H), 4.57 – 4.51 (m, 1H), 4.46 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 2.99 – 2.86 (m, 2H), 2.43 – 2.32 (m, 1H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.64 – 1.58 (m, 1H), 1.56 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.54 – 1.37 (m, 3H), 0.87 – 0.81 (m, 1H), 0.71 – 0.67 (m, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 590 (M+H) +。RT (方法A): 1.92 min。
382 b				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.31 (s, 1H), 8.79 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 – 8.08 (m, 2H), 7.70 – 7.63 (m, 2H), 7.60 – 7.56 (m, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.73 – 4.62 (m, 2H), 4.57 – 4.51 (m, 1H), 4.46 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.83 – 3.79 (m, 4H), 2.86 – 2.80 (m, 4H), 1.61 – 1.53 (m, 7H)。LC/MS (ESI) m/z: 634 (M+H) +。RT (方法A): 1.66 min。
384 b				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.13 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 3H), 7.48 – 7.44 (m, 2H), 7.33 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.63 - 4.61 (m, 2H), 4.59 – 4.56 (m, 1H), 3.10 – 3.04 (m, 4H), 2.56 – 2.51 (m, 4H), 1.63 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 594 (M+H) +。RT (方法A): 1.74 min。
385 b				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.32 (s, 1H), 8.84 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.13 – 8.08 (m, 2H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.61 – 7.57 (m, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 1H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.65 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.77 – 4.71 (m, 2H), 4.57 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.28 – 3.25 (m, 4H), 3.14 – 3.10 (m, 4H), 1.56 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 626 (M+H) +。RT (方法A): 1.53 min。
386 b				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.38 (s, 1H), 8.80 – 8.72 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.08 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.49 (m, 2H), 4.47 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.93 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 564 (M+H) +。RT (方法A): 1.37 min。
387 b				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.57 – 7.50 (m, 3H), 7.46 – 7.42 (m, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.61 – 4.56 (m, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 4H), 2.22 – 2.18 (m, 2H), 2.00 – 1.93 (m, 2H), 1.63 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.45 – 1.40 (m, 2H), 1.34 – 1.27 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 587 (M+H) +。RT (方法A): 1.84 min。
388 b				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.30 (s, 1H), 8.77 – 8.69 (m, 2H), 8.16 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.11 – 8.07 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.54 (m, 1H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.35 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.45 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.99 – 2.93 (m, 4H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.51 – 1.45 (m, 8H)。LC/MS (ESI) (m/z): 590 (M+H) +。RT (方法A): 1.88 min。
389 b				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 8.81 – 8.73 (m, 2H), 8.17 – 8.10 (m, 3H), 7.69 – 7.48 (m, 4H), 7.39 – 7.32 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.57 – 4.51 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.80 – 2.70 (m, 4H), 2.24 – 2.08 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.56 (br, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 591 (M+H) +。RT (方法A): 1.06 min。
397 b				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 8.83 – 8.69 (m, 2H), 8.16 – 8.03 (m, 3H), 7.71 – 7.60 (m, 3H), 7.54 – 7.49 (m, 1H), 7.40 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.98 – 6.88 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.17 – 6.09 (m, 2H), 6.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.68 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 4.47 – 4.35 (m, 3H), 4.25 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 1.61 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 558 (M+H) +。RT (方法A): 1.41 min。
398 b				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.34 (s, 1H), 8.80 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.71 – 7.62 (m, 2H), 7.60 – 7.56 (m, 1H), 7.51 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.50 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.76 – 4.65 (m, 2H), 4.64 – 4.51 (m, 2H), 4.50 – 4.40 (m, 2H), 3.00 – 2.89 (m, 2H), 2.80 – 2.68 (m, 2H), 1.78 – 1.61 (m, 3H), 1.56 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.48 – 1.39 (m, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 594 (M+H) +。RT (方法A): 1.68 min。
399 c				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.35 (s, 1H), 8.83 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.18 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.10 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.66 (dd, J= 15.3, 8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 1H), 7.41 – 7.37 (m, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.58 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.72 – 4.63 (m, 2H), 4.56 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 2.84 – 2.77 (m, 2H), 1.98 – 1.87 (m, 2H), 1.68 – 1.62 (m, 2H), 1.56 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 612 (M+H) +。RT (方法A): 1.77 min。
400 b				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.36 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.98 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 – 7.62 (m, 2H), 7.58 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.54 – 7.49 (m, 1H), 7.42 – 7.36 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.95 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.90 – 4.72 (m, 1H), 4.77 – 4.57 (m, 2H), 4.53 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.51 – 3.40 (m, 2H), 2.31 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 1.80 – 1.67 (m, 2H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 557 (M+H) +。RT (方法A): 1.46 min。
401 b				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.36 (s, 1H), 8.83 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 – 8.06 (m, 2H), 7.69 – 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.5Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.4Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.45 (d, J= 6.8Hz, 1H), 4.68 – 4.61 (m, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.49 (t, J= 13.4Hz, 2H), 3.31 – 3.26 (m, 2H), 2.31 – 2.22 (m, 2H), 1.56 (d, J= 6.6Hz, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 598 (M+H) +。RT (方法A): 1.76 min。
402 c				1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.57 – 7.50 (m, 3H), 7.48 – 7.44 (m, 1H), 7.40 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.35 – 7.31 (m, 1H), 6.74 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.88 – 4.86 (m, 2H), 4.81 – 4.77 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.28 – 3.23 (m, 1H), 3.15 – 3.10 (m, 1H), 2.69 – 2.62 (m, 1H), 2.59 – 2.47 (m, 1H), 2.42 – 2.34 (m, 1H), 1.91 – 1.86 (m, 1H), 1.63 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.58 – 1.51 (m, 1H), 1.38 – 1.26 (m, 2H)。LC/MS (ESI) (m/z): 644 (M+H) +。RT (方法A): 1.95 min。	–
415 c				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.31 (s, 1H), 8.75 – 8.69 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.13 – 8.09 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.63 – 7.56 (m, 2H), 7.53 – 7.48 (m, 1H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.27 – 5.18 (m, 1H), 4.71 – 4.62 (m, 2H), 4.45 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.95 – 2.83 (m, 2H), 2.48 – 2.38 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 4H), 1.51 – 1.33 (m, 4H), 1.18 – 1.05 (m, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 576 (M+H) +。RT (方法A): 1.83 min。
417 c				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.49 – 7.44 (m, 5H), 7.41 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.36 – 7.31 (m, 1H), 7.22 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.18 – 7.13 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.16 – 5.10 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.70 – 3.60 (m, 2H), 3.50 – 3.40 (m, 2H), 2.84 – 2.77 (m, 4H), 1.60 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 582 (M+H) +。RT (方法A: 1.56 min。
419 d			1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.31 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.68 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 5H), 7.41 – 7.38 (m, 1H), 7.33 – 7.31 (m, 1H), 7.30 – 7.26 (m, 2H), 7.14 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.12 – 5.04 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.45 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.89 – 2.83 (m, 4H), 1.74 – 1.68 (m, 4H), 1.52 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 566 (M+H) +。RT (方法A): 1.76 min。
421 c				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.47 (m, 2H), 7.44 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 7.39 – 7.32 (m, 2H), 7.26 – 7.16 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 3.67 – 3.53 (m, 4H), 2.92 – 2.84 (m, 4H), 1.58 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 582 (M+H) +。RT (方法A): 1.57 min。
422 c				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 8.82- 8.68 (m, 2H), 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.55 – 7.46 (m, 5H), 7.40 (dd, J= 12.9, 6.2 Hz, 1H), 7.34 – 7.26 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.15 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.69 – 4.57 (m, 2H), 4.47 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.43-4.35 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 4H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 566 (M+H) +。RT (方法A): 1.66 min。
423 c				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.49 – 7.45 (m, 4H), 7.44 – 7.42 (m, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 2H), 7.24 – 7.20 (m, 1H), 7.18 – 7.13 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.14 – 5.07 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.01 – 2.93 (m, 2H), 2.60 – 2.50 (m, 2H), 1.70 – 1.63 (m, 1H), 1.59 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.56 – 1.42 (m, 4H), 1.30 – 1.20 (m, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 580 (M+H) +。RT (方法A): 1.87 min。
424 c				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.32 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.70 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.62 – 7.58 (m, 2H), 7.50 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.27 – 7.23 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.25 – 5.19 (m, 1H), 4.76 (dd, J= 12.3, 4.7 Hz, 1H), 4.67 – 4.60 (m, 2H), 4.48 – 4.43 (m, 2H), 3.50 – 3.37 (m, 1H), 3.00 – 2.82 (m, 2H), 2.36 – 2.22 (m, 2H), 1.57 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.49 – 1.35 (m, 2H), 1.26 - 1.01 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 592 (M+H) +。RT (方法A): 1.51 min。
428 c				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 3H), 7.43 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 – 7.30 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.27 – 5.22 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.89 – 2.72 (m, 4H), 2.59 – 2.52 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.01 – 1.92 (m, 2H), 1.64 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 591 (M+H) +。RT (方法A): 0.99 min。
440 c				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.29 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.68 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12- 8.07 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.63 – 7.55 (m, 2H), 7.53 – 7.46 (m, 1H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.25 – 5.13 (m, 1H), 4.69 – 4.58 (m, 2H), 4.44 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 4H), 1.73 – 1.66 (m, 4H), 1.57 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 562 (M+H) +。RT (方法A): 1.77 min。
470 c				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.37 – 11.30 (m, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.62 – 7.57 (m, 2H), 7.52 – 7.48 (m, 1H), 7.38 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.25 – 5.20 (m, 1H), 4.68 – 4.65 (m, 2H), 4.47 – 4.44 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.92 – 2.82 (m, 2H), 2.65 – 2.51 (m, 2H), 1.81 – 1.60 (m, 2H), 1.57 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.42 – 1.28 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 592 (M+H) +。RT (方法A): 1.64 min。

^a步驟1係在1,4-二噁烷中在DIPEA存在下進行。 ^b步驟1係在NMP中在CsF存在下進行。 ^c步驟1係在DMSO中在CsF存在下進行。 ^d僅步驟2及3。步驟2係在MeOH、1,4-二噁烷及H ₂O中進行。 流程 116. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(4-(3- 氟氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 372) 之合成 步驟 1 ： 3-(4- 溴苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 醇 (2)

在N ₂氛圍，-70℃下向1-溴-4-碘苯(10.0 g，35.5 mmol)於THF (100 mL)之溶液中逐滴添加n-BuLi (17.0 mL，42.5 mmol，2.5 M於THF)且將混合物在此溫度下攪拌0.5小時。在-70℃下將氧雜環丁烷-3-酮(2.56 g，35.5 mmol)添加至以上混合物中且將所得混合物在-70℃下攪拌2小時。將混合物用冰水淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 8% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.27 g，產率15.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.64 – 7.52 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.64 (d, J= 6.6 Hz, 2H)。 步驟 2 ： 3-(4- 溴苯基 )-3- 氟氧雜環丁烷 (3)

在N ₂氛圍，0℃下向3-(4-溴苯基)氧雜環丁烷-3-醇(1.00 g，4.38 mmol)於DCM (10 mL)之溶液中逐滴添加DAST (2.82 g，17.5 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物用冰水淬滅且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 10% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(286 mg，產率28.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.20 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 5.06 – 4.99 (m, 2H)。 步驟 3 ：三丁基 (4-(3- 氟氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯基 ) 錫烷 (4)

在N ₂氛圍，-70℃下向3-(4-溴苯基)-3-氟氧雜環丁烷(286 mg，1.24 mmol)於THF (5 mL)之溶液中逐滴添加n-BuLi (0.74 mL，1.86 mmol，2.5 M於THF)且將混合物在此溫度下攪拌0.5小時。在-70℃下將SnCl(n-Bu) ₃(807 mg，2.48 mmol)添加至以上混合物中且將所得混合物在-70℃下攪拌2小時。將混合物用冰水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 5% EtOAc在)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(350 mg，產率63.8%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟 4 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(4-(3- 氟氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 ( 5 )

在N ₂氛圍下向三丁基(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)苯基)錫烷(350 mg，0.79 mmol)及(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(441 mg，0.95 mmol)於THF (10 mL)之混合物中添加溴化銅(I)-二甲基硫醚錯合物(244 mg，1.18 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(183 mg，0.16 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 45% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(250 mg，產率55.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 570 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(4-(3- 氟氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (6)

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(150 mg，0.26 mmol)於MeOH (3 mL)及水(1 mL)之溶液中添加LiOH (72 mg，1.71 mmol)且將混合物在45℃下攪拌6小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈棕色固體之標題化合物(136 mg，粗品)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 514 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (R)N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(4-(3- 氟氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 372)

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(120 mg，0.23 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(35.0 mg，0.24 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (181 mg，1.40 mmol)及HATU (106 mg，0.27 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 372(4.9 mg，產率3.3%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.30 (s, 1H), 8.80 – 8.49 (m, 2H), 8.22 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.69 – 7.64 (m, 2H), 7.63 – 7.60 (m, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 5H), 7.38 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.96 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.90 – 4.84 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.71 – 4.62 (m, 1H), 4.56 – 4.49 (m, 2H), 4.45 – 4.38 (m, 3H), 1.60 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 643 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.71 min。 流程 117. (S*)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 氟乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 375) 之合成 步驟 1 ： 1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 氟乙 -1- 酮 (2)

向2-溴-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-酮(980 mg，3.40 mmol)於MeCN (20 mL)之溶液中添加KF (439 mg，7.56 mmol)及18-冠醚-6 (179 mg，0.68 mmol)且將混合物在85℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 4% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(535 mg，產率69.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.57 (s, 1H), 8.07 – 8.00 (m, 2H), 7.67 – 7.60 (m, 2H), 7.54 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.58 (m, 1H)。 步驟 2 ： (R,Z)-N-(1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 氟亞乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (3)

向1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-氟乙-1-酮(520 mg，2.28 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(829 mg，6.84 mmol)於THF (8 mL)之混合物中添加Ti(OEt) ₄(1.56 g，6.84 mmol)且將混合物在70℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 9% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(360 mg，產率47.7%)。LC/MS (ESI) (m/z): 332 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-N-((S*)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 氟乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (4)

在N ₂氛圍，-78℃下向(R,Z)-N-(1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(340 mg，1.03 mmol)於THF (5 mL)之溶液中逐滴添加DIBAL-H (1.7 mL，2.58 mmol，1.5 M於THF)且在N ₂氛圍，-78℃下將混合物攪拌15分鐘。混合物在0℃下用飽和酒石酸鉀鈉溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(220 mg，產率64.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 334 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (S*)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 氟乙 -1- 胺 (5)

向(R)-N-((S)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(220 mg，0.66 mmol)於DCM (1 mL)之溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(2 mL，4M)且在N ₂氛圍，室溫下將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(150 mg，產率99.3%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 230 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (S*)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 氟乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (6)

在N ₂氛圍下向(S)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-氟乙-1-胺(140 mg，0.61 mmol)及2-(5-溴-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(234 mg，0.61 mmol)於甲苯(5 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(597 mg，1.83 mmol)、BINAP (38 mg，0.06 mmol)及Pd ₂(dba) ₃(56 mg，0.06 mmol)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在100 ℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 15% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，產率61.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 531 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (S*)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 氟乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (7)

向(S)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-氟乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(200 mg，0.38 mmol)於MeOH (2 mL)、THF (2 mL)及水(2 mL)之溶液中添加LiOH (27 mg，1.14 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(150 mg，產率84.3%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 476 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： (S*)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 氟乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 375)

向(S*)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-氟乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(100 mg，0.21 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(58 mg，0.31 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (163 mg，1.26 mmol)及HATU (96 mg，0.25 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 375(15 mg，產率11.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.27 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 – 8.08 (m, 2H), 7.71 – 7.69 (m, 3H), 7.55 – 7.53 (m, 1H), 7.51 – 7.48 (m, 1H), 7.43 – 7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.31 – 7.26 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.04 – 4.95 (m, 2H), 4.88 – 4.74 (m, 2H), 4.70 – 4.62 (m, 1H), 4.33 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) (m/z): 605 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.64 min。 流程 118. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-( 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 376) 之合成 步驟 1 ： (R)-4-(1-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 )-5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯 (2)

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(100 mg，0.20 mmol)及哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(187 mg，1.00 mmol)於NMP (2 mL)之混合物中添加CsF (92 mg，0.61 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 22% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(60 mg，產率49.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 604 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R)-2-(2-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 哌嗪 -1- 基 )-5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (3)

向(R)-4-(1-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(60 mg，0.099 mmol)於MeOH/水(2 mL，v/v= 4/1)之溶液中添加LiOH·H ₂O (8 mg，0.19 mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥,，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(54 mg，產率99.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 548 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-4-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯 (4)

向(R)-2-(2-(4-( 三級丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-((1-(二苯并[b,d] 呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(54 mg，0.098 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(22 mg，0.12 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (65 mg，0.50 mmol)及HATU (46 mg，0.12 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 20% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(53 mg，產率77.6 %)。LC/MS (ESI) m/z: 677 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-( 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 376)

向(R)-4-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯(53 mg，0.078 mmol)於DCM (3 mL)之溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(1 mL，4M)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物(20.4 mg，產率45.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.31 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 4.57 – 4.52 (m, 1H), 4.46 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.69 – 2.61 (m, 8H), 2.05 – 1.93 (m, 1H), 1.56 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 577 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.05 min。

基於流程118來製備化合物444：

#	反應物A	反應物B	反應物C	特性化資料
444 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.39 (s, 1H), 8.79 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.11 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 – 7.57 (m, 1H), 7.53 – 7.48 (m, 1H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.26 – 5.20 (m, 1H), 4.69 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 2.89 – 2.79 (m, 4H), 2.69 – 2.59 (m, 4H), 1.58 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 577 (M+H) +。RT (方法A): 1.07 min。

^a步驟1係在DMSO中在CsF存在下進行。 流程 119. (N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(((R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 羥基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 377) 之合成 步驟 1 ： (3R,3aR,6R,6aR)-3-( 苄氧基 )-6-(4- 硝基苯氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 (2)

在0℃下向(3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(2.0 g，8.47 mmol)於無水DMF (20 mL)之溶液中分批添加NaH (245 mg，10.21 mmol，礦物油中之60%分散液)且將混合物在0℃下攪拌0.5小時。然後，在0℃下向反應混合物中逐滴添加1-氟-4-硝基苯(1.55 g，10.99 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 40% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(2.5 g，產率82.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 358 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (3)

在N ₂氛圍下向(3R,3aR,6R,6aR)-3-(苄氧基)-6-(4-硝基苯氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃(2.5 g，7.00 mmol)於EtOH (25 mL)及飽和NH ₄Cl水溶液(5 mL)之溶液中添加Fe (785 mg，14.02 mmol)，且將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物用EtOAc稀釋且過濾。濾液用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 100% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.9 g，產率82.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 328 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 (4)

在N ₂氛圍下向4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯胺(1.9 g，5.8 mmol)於MeCN (20 mL)之溶液中添加 t-BuONO (2.99 g，29.0 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。然後，將4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-bi(1,3,2-二氧雜硼戊環)(4.42 g，17.41 mmol)添加至以上混合物中且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(2.35 g，產率92.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 439 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 硼酸 (5)

在0℃下向2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(2.3 g，5.25 mol)於THF/水(25 mL，v/v= 4/1)之溶液中添加NaIO ₄(5.61 g，26.2 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(1.16 g，產率62.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 357 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-( 苄氧基 ) 六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-5-(((R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (6)

在N ₂氛圍，室溫下向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(300 mg，0.64 mmol)及(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)硼酸(350 mg，0.98 mmol)於DMF (5 mL)之混合物中添加CuTC (271 mg，1.41 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(150 mg，0.13 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌16小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(310 mg，產率65.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 730 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 2-(5-(((R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 羥基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (7)

向2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-(苄氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(310 mg，0.42 mmol)於EtOAc (5 mL)之溶液中添加Pd/C (20 mg，10% wt.)及Pd(OH) ₂(20 mg，10% wt.)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於50℃攪拌3天。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物(55 mg，產率20.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 640 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： 2-(5-(((R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 羥基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (8)

向2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(55 mg，0.086 mmol)於MeOH/水(2.0 mL，v/v= 4/1)之溶液中添加LiOH·H ₂O (7 mg，0.17 mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥,，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(50 mg，產率99.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 584 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-(((R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- 羥基六氫呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 377)

向2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(50 mg，0.085 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(20 mg，0.10 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (55 mg，0.42 mmol)及HATU (39 mg，0.10 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 377(7.2 mg，產率11.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.70 – 7.65 (m, 2H), 7.62 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.54 – 7.49 (m, 1H), 7.40 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.86 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.55 – 4.42 (m, 4H), 4.33 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.12 – 4.06 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.76 – 3.69 (m, 2H), 3.36 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 1.60 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 713 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.51 min。 流程 120. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-5-(((R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 383 ) 之合成 步驟 1 ： I-2-(5-(((R)-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 甲基磺醯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

向2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲基亞磺醯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(910 mg，1.89 mmol)於DCM (10 mL)之溶液中添加m-CPBA (980 mg，5.68 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和Na ₂S ₂O ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 18% EtOAc)純化，得到呈紅色固體之標題化合物(296 mg，產率31.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 498 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(2-(2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-5-(((R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

在N ₂氛圍下向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(60 mg，0.12 mmol)及2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(140 mg，1.44 mmol)於NMP (2 mL)之混合物中添加CsF (145 mg，0.95 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在密封管中於130℃攪拌3小時。反應混合物用EtOAc稀釋且過濾。濾液用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(55 mg，產率88.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.05 – 8.00 (m, 2H), 7.57 – 7.53 (m, 2H), 7.52 – 7.46 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.78 – 4.72 (m, 1H), 4.65 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.59 – 4.52 (m, 1H), 3.89 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.40 – 3.36 (m, 1H), 2.85 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.51 – 2.47 (m, 1H), 1.80 – 1.73 (m, 1H), 1.64 – 1.60 (m, 5H), 1.47 (d, J= 7.1 Hz, 9H), 1.40 – 1.33 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 515 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(2-(2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-5-(((R)-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

向2-(2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-((I-1-(二苯并[b,d] 呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(55 mg，0.11 mmol)於MeOH/1,4-二噁烷/水(5 mL，v/v/v= 2/2/1)之溶液中添加LiOH (10 mg，0.42 mmol)且將混合物在65℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~5且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(35 mg，產率71.4%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 459 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-5-((I-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 383 )

向2-(2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-((I-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(35 mg，0.076 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(20 mg，0.11 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (39 mg，0.30 mmol)及HATU (35 mg，0.092 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 9: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 383(7.1 mg，產率16.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.31 (s, 1H), 8.78 – 8.70 (m, 2H), 8.16 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 8.10 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 7.70 – 7.61 (m, 2H), 7.60 – 7.55 (m, 1H), 7.50 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.15 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.69 – 4.53 (m, 2H), 4.52 – 4.45 (m, 3H), 3.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.31 – 3.27 (m, 1H), 2.79 – 2.71 (m, 1H), 2.36 – 2.30 (m, 1H), 1.72 – 1.59 (m, 1H), 1.54 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.47 – 1.36 (m, 3H), 1.25 – 1.15 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 588 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.80 min。

基於流程120來製備化合物491：

#	反應物A	反應物B	反應物C	特性化資料
491 a				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.11 – 8.07 (m, 2H), 8.00 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 – 7.43 (m, 1H), 7.37 – 7.32 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.24 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.92 – 2.85 (m, 4H), 1.67 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.51 – 1.48 (m, 4H), 1.22 – 1.18 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 577 (M+H) +。RT (方法A): 1.80 min。

^a步驟2係在DMSO中進行。 流程 121. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-3-(2- 氟苯基 )-5- 側氧基 -1,2,4- 三嗪 -4(5H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 390) 之合成 步驟 1 ： 3-( 甲硫基 )-1,2,4- 三嗪 -5(4H)- 酮 (2)

在N ₂氛圍，0℃下向3-硫酮基-3,4-二氫-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(3 g，23.3 mmol)於1N NaOH (26 mL)水溶液之溶液中逐滴添加碘甲烷(2.2 mL，34.8 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.9 g，產率56.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 144 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 6- 溴 -3-( 甲硫基 )-1,2,4- 三嗪 -5(4H)- 酮 (3)

向3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.9 g，13.3 mmol)於DMF (20 mL)之溶液中分批添加NBS (2.6 g，14.6 mmol)且在N ₂氛圍，室溫下將混合物攪拌隔夜。混合物用飽和Na ₂S ₂O ₃水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(2.0 g，產率67.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 222 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(6- 溴 -3-( 甲硫基 )-5- 側氧基 -1,2,4- 三嗪 -4(5H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (4)

在0℃下向6-溴-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.0 g，4.53 mmol)及2-溴乙酸 三級丁酯(1.32 g，6.79 mmol)於THF (10 mL)之混合物中分批添加CaH ₂(1.14 g，27.21 mmol)且在N ₂氛圍，70℃下將混合物攪拌隔夜。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 15% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(330 mg，產率21.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 336 (M+H) ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.66 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。 步驟 4 ： (R)-2-(6-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-3-( 甲硫基 )-5- 側氧基 -1,2,4- 三嗪 -4(5H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (5)

向2-(6-溴-3-(甲硫基)-5-側氧基-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)乙酸 三級丁酯(200 mg，0.60 mmol)於EtOH (2 mL)之溶液中添加I-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-胺(164 mg，0.78 mmol)且將混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(105 mg，產率37.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 467 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)-2-(6-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-3-(2- 氟苯基 )-5- 側氧基 -1,2,4- 三嗪 -4(5H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (6)

在N ₂氛圍下向(R)-2-(6-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-3-(甲硫基)-5-側氧基-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)乙酸 三級丁酯(100 mg，0.21 mmol)及三丁基(2-氟苯基)錫烷(402 mg，1.05 mmol)於THF (3 mL)之混合物中添加K ₂CO ₃(87 mg，0.63 mmol)、CuI (21 mg，0.11 mmol)、CuTC (120 mg，0.63 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(127 mg，0.11 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在70℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(26 mg，產率24.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 515 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (R)-2-(6-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-3-(2- 氟苯基 )-5- 側氧基 -1,2,4- 三嗪 -4(5H)- 基 ) 乙酸 (7)

向(R)-2-(6-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-3-(2-氟苯基)-5-側氧基-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)乙酸 三級丁酯(26 mg，0.05 mmol)於MeOH/水(1 mL，v/v= 4/1)之溶液中添加LiOH (4 mg，0.15 mmol)且將混合物在60℃下攪拌5小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(20 mg，產率87.0%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 459 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-3-(2- 氟苯基 )-5- 側氧基 -1,2,4- 三嗪 -4(5H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 390)

向(R)-2-(6-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-3-(2-氟苯基)-5-側氧基-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)乙酸(20 mg，0.044 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(10 mg，0.057 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加DIPEA (28 mg，0.22 mmol)及HATU (22 mg，0.057 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 390(3.0 mg，產率11.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.22 – 8.05 (m, 2H), 8.02 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.50 – 7.37 (m, 4H), 7.33 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.43 – 5.36 (m, 1H), 4.69 – 4.55 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.32 – 4.18 (m, 1H), 1.72 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 588 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.54 min。 流程 122. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 環丙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 403) 之合成 步驟 1 ：二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 甲腈 (2)

在N ₂氛圍下向2-溴二苯并[b,d]呋喃 (5.0 g，20.24 mmol)於NMP (50 mL)之溶液中添加Zn(CN) ₂(4.75 g，40.49 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(2.34 g，2.02 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在N ₂氛圍，110℃下攪拌16小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(2.4 g，產率60.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 194 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 環丙 -1- 胺 (3)

在-78℃下向二苯并[b,d]呋喃-2-甲腈(2.0 g，10.3 mmol)於THF (20 mL)之溶液中逐滴添加Ti(Oi-Pr) ₄(3.23 g，11.40 mmol)。將混合物溫至-50℃且在-50℃下攪拌0.5小時。在-78℃下將EtMgBr (22.7 mL，22.7 mmol，1 M於THF)逐滴添加至以上混合物中且在-78℃至室溫下將所得混合物攪拌0.5小時。混合物用冰水淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物(330 mg，產率14.2%)。LC/MS (ESI) (m/z): 224 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 環丙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (4)

在N ₂氛圍下向1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)環丙-1-胺(80 mg，0.35 mmol)及2-(5-溴-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(137 mg，0.35 mmol)於甲苯(3 mL)之混合物中添加Pd ₂(dba) ₃(66 mg，0.07 mmol)、BINAP (45 mg，0.07 mmol)及Cs ₂CO ₃(353 mg，1.07 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在120℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物(32 mg，產率17.1%)。LC/MS (ESI) (m/z): 526 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 環丙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (5)

向2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)環丙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(30 mg，0.05 mmol)於MeCN (1 mL)及水(0.5 mL)之混合物中添加TBD (15.8 mg，0.11 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(20 mg，產率76.5%)，其未經進一步純化即直接用於下一反應中。LC/MS (ESI) (m/z): 470 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 環丙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 403)

向2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)環丙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(20 mg，0.04 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(11 mg，0.06 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (30.9 mg，0.24 mmol)及HATU (22.8 mg，0.06 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 403(2.0 mg，產率8.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.28 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 – 8.54 (m, 1H), 8.14 -8.10 (m, 2H), 7.69 – 7.61 (m, 2H), 7.58 – 7.54 (m, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 2H), 7.41 – 7.35 (m, 2H), 7.33 – 7.28 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.17 – 7.12 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.38 – 5.24 (m, 1H), 4.99 – 4.60 (m, 1H), 4.34 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.26 – 4.13 (m, 1H), 0.94 – 0.82 (m, 4H)。LC/MS (ESI) (m/z): 599 (M+H) ⁺。RT (方法A): 2.16 min。 流程 123. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2- 苯基噻唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 406) 之合成 步驟 1 ： 2-(5-((3,4- 二甲基苄基 ) 胺基 )-2- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

向2-(5-((3,4-二甲基苄基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(1.0 g，2.37 mmol)及MeBF ₃K (2.89 g，23.7 mmol)於DMF (10 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(1.93 g，5.93 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(350 mg，0.47 mmol)及CuTC (990 mg，5.21 mmol)，將反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在100℃下攪拌隔夜。混合物用飽和NaHCO ₃水溶液稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用1N HCl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈黑色油狀物之標題化合物(193 mg，產率20.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 390 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(5- 胺基 -2- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

向2-(5-((3,4-二甲基苄基)胺基)-2-甲基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(193 mg，0.49 mmol)於HCl/1,4-二噁烷(2 mL，4M)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌5小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黑色油狀物之標題化合物(70 mg，產率59.0%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 240 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(2- 甲基 -6- 側氧基 -5-(2- 苯基噻唑 -4- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (4)

向2-苯基噻唑-4-甲酸(70 mg，0.292 mmol)及2-(5-胺基-2-甲基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(60 mg，0.292 mmol)於MeCN (2 mL)之混合物中添加NMI (72 mg，0.878 mmol)及TCFH (246mg, 0.878 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌4小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈棕色油狀物之標題化合物(82 mg，產率65.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 427 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(2- 甲基 -6- 側氧基 -5-(2- 苯基噻唑 -4- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (5)

向2-(2-甲基-6-側氧基-5-(2-苯基噻唑-4-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(82 mg，0.192 mmol)於MeCN (1 mL)及水(1 mL)之溶液中添加TBD (21 mg，0.577 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈棕色油狀物之標題化合物(48 mg，產率67.3%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 371 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2- 苯基噻唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 406)

向2-(2-甲基-6-側氧基-5-(2-苯基噻唑-4-甲醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(48 mg，0.129 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(20 mg，0.129 mmol)於DMF (0.5 mL)之混合物中添加DIPEA (83 mg，0.641 mmol)及HATU (73 mg，0.192 mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 406(1.0 mg，產率1.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 – 8.06 (m, 2H), 8.03 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.54 – 7.52 (m, 3H), 7.37 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 500 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.52 min。 流程 124. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-N- 嗎啉基 -2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 407) 之合成 步驟 1 ： (R)-N-(1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 吡嗪 -2- 胺 (2)

在室溫下向2-氯吡嗪(2.84 g，24.80 mmol)於NMP (20 mL)之溶液中添加(R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-胺(2.40 g，11.36 mmol)且將混合物在密封管中於150℃攪拌24小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 2% MeOH)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.28 g，產率39.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 290 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R)-3,5- 二溴 -N-(1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 吡嗪 -2- 胺 (3)

在N ₂氛圍，50℃下向(R)-N-(1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)吡嗪-2-胺(1.28 g，4.42 mmol)於DMSO (20 mL)及水(0.8 mL)之溶液中添加NBS (2.36 g，13.26 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 16% EtOAc)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(600 mg，產率30.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 448 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-6- 溴 -3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡嗪 -2(1H)- 酮 (4)

向(R)-3,5-二溴-N-(1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)吡嗪-2-胺(600 mg，1.35 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)之溶液中添加含KOH (300 mg，5.36 mmol)之水(6 mL)且將反應混合物在120℃下攪拌2天。混合物用水稀釋且用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 26% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(270 mg，產率52.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.59 (s, 1H), 8.15 – 8.07 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.54 (m, 1H), 7.52 – 7.48 (m, 1H), 7.41 – 7.36 (m, 1H), 5.26 – 5.17 (m, 1H), 1.57 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 384/386 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-2-(6- 溴 -3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (5)

在N ₂氛圍，0℃下向(R)-6-溴-3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)吡嗪-2(1H)-酮(210 mg，0.55 mmol)及2-溴乙酸 三級丁酯(214 mg，1.09 mmol)於THF (5 mL)之混合物中添加CaH ₂(69 mg，1.64 mmol)且將混合物在60℃下攪拌隔夜。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 33% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(220 mg，產率80.76%)。LC/MS (ESI) m/z: 498 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-N- 嗎啉基 -2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (6)

在N ₂氛圍下向(R)-2-(6-溴-3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸 三級丁酯(210 mg，0.42 mmol)及嗎啉(498 mg，5.72 mmol)於DMSO (5 mL)之混合物中添加CsF (390 mg，2.57 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在密封管中於120℃攪拌3小時。反應混合物用EtOAc稀釋且過濾。濾液用飽和水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 40% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(106 mg，產率49.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 505 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (R)-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-N- 嗎啉基 -2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸 (7)

向(R)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-N-嗎啉基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸 三級丁酯(106 mg，0.21 mmol)於MeOH/水(5 mL，v/v = 2/1)之溶液中添加LiOH (20 mg，0.83 mmol)且將混合物在60℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~5且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(90 mg，產率95.5%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 449 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-N- 嗎啉基 -2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 407)

向(R)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-N-嗎啉基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸(90 mg，0.20 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(55 mg，0.13 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (103 mg，0.80 mmol)及HATU (91 mg，0.24 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 14% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 407(27.0 mg，產率23.3%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.28 (s, 1H), 8.78 – 8.70 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.12 – 8.09 (m, 2H), 7.69 – 7.66 (m, 1H), 7.63 – 7.57 (m, 2H), 7.50 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.35 – 7.30 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.28 – 5.19 (m, 1H), 4.75 – 4.65 (m, 2H), 4.45 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.68 – 3.48 (m, 2H), 3.41 – 3.32 (m, 2H), 2.81 – 2.63 (m, 4H), 1.58 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 578 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.52 min。 流程 125. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2-N- 嗎啉基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2- 苯基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 408) 之合成 步驟 1 ： 2-(5- 溴 -2-N- 嗎啉基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

在N ₂氛圍下向2-(5-溴-2-氯-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(6.0 g，18.54 mmol)及嗎啉(1.90 g，21.81 mmol)於DMF (60 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(11.65 g，35.76 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在室溫下攪拌1小時。反應混合物用EtOAc稀釋且過濾。濾液用飽和水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 24% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(6.4 g，產率92.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 374/376 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(5-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-N- 嗎啉基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

在N ₂氛圍下向2-(5-溴-2-N-嗎啉基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(4.0 g，10.69 mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(2.69 g，16.10 mmol)在甲苯(50 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(8.74 g，26.80 mmol)、BINAP (670 mg，1.08 mmol)及Pd ₂(dba) ₃(980 mg，1.07 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在110℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 2% MeOH)純化，得到呈紅色固體之標題化合物(3.83 g，產率77.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 461 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(5-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-N- 嗎啉基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

向2-(5-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-N-嗎啉基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(2.0 g，4.34 mmol)於MeOH/1,4-二噁烷/水(25 mL，v/v/v = 2/2/1)之溶液中添加LiOH (533 mg，22.21 mmol)且將混合物在65℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~5且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(1.70 g，產率96.8%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 405 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-(5-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-N- 嗎啉基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-((1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 (5)

向2-(5-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-N-嗎啉基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(1.70 g，4.20 mmol)及(1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(2.18 g，6.75 mmol)於DMF (20 mL)之混合物中添加DIPEA (2.33 g，18.06 mmol)及HATU (2.06 g，5.41 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 6% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(1.85 g，產率65.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 674 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(5- 胺基 -2-N- 嗎啉基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-((1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 (6)

向2-(5-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-N-嗎啉基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)-N-((1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)乙醯胺(1.44 g，2.14 mmol)於DCM (10 mL)之混合物中添加TFA (7 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。過濾混合物，且濾餅用EtOAc洗滌三次，在真空下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(1.30 g，產率98.3%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) (m/z): 524 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： N-(2-N- 嗎啉基 -6- 側氧基 -1-(2- 側氧基 -2-(((1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2- 苯基噁唑 -5- 甲醯胺 (7)

向2-(5-胺基-2-N-嗎啉基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)-N-((1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)乙醯胺(60 mg，0.11 mmol)及2-苯基噁唑-5-甲酸(21 mg，0.11 mmol)於MeCN (3 mL)之混合物中添加NMI (24 mg，0.29 mmol)及TCFH (81 mg，0.29 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。混合物用DCM稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 4% MeOH)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(60 mg，產率75.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 695 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2-N- 嗎啉基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2- 苯基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 408)

向N-(2-N-嗎啉基-6-側氧基-1-(2-側氧基-2-(((1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-苯基噁唑-5-甲醯胺(60 mg，0.086 mmol)於MeOH (4 mL)之溶液中添加MeONa (0.5 mL，0.5 mmol，MeOH中之1 M)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 408(5.1 mg，產率10.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 – 7.63 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.76 – 3.74 (m, 4H), 3.22 – 3.19 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 555 (M+H) ⁺。RT (方法A): 0.91 min。 流程 126. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-N- 嗎啉基 -6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 412) 之合成 步驟 1 ： 2-(2-N- 嗎啉基 -6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-((1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 (2)

在N ₂氛圍下向2-(5-胺基-2-N-嗎啉基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)-N-((1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)乙醯胺(150 mg，28.7 mmol)及NaBH ₃CN (54 mg，86.0 mmol)於MeOH (2 mL)之混合物中添加3-苯基丙醛(19 mg，14.3 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在50℃下攪拌1小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 10% MeOH)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(43 mg，產率23.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 642 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-N- 嗎啉基 -6- 側氧基 -5-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 412)

在0℃下向2-(2-N-嗎啉基-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)-N-((1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)乙醯胺(43 mg，0.06 mmol)於MeOH (2 mL)之溶液中添加NaOMe (1.34 mL，0.67 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 9: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 412(4.8 mg，產率14.3%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.35 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.35 – 7.31 (m, 1H), 7.30 – 7.26 (m, 2H), 7.23 -7.21 (m, 2H), 7.19 – 7.15 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.10 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.47 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 3.58 – 3.55 (m, 4H), 3.02 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 2.86 – 2.82 (m, 4H), 2.66 – 2.62 (m, 2H), 1.88 – 1.83 (m, 2H)。LC/MS (ESI) (m/z): 502 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.19 min。 流程 127. N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2- 苯基噁唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 414) 之合成 步驟 1 ： 2-(5- 胺基 -2- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-((1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 (2)

向2-(5-胺基-2-甲基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(150 mg，0.81 mmol)及(1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(393 mg，1.22 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (472 mg，4.09 mmol)及HATU (463 mg，1.22 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 20% MeOH)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(120 mg，產率32.4%)。LC/MS (ESI) (m/z): 453 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： N-(1-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 )-2- 苯基噁唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 414)

向2-(5-胺基-2-甲基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)-N-((1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)乙醯胺(100 mg，0.22 mmol)及2-苯基噁唑-4-甲酸(43 mg，0.23 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加NMI (43 mg，53 mmol)及TCFH (148 mg，0.53 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於MeOH (1 mL)中且添加MeONa (49 mg，0.92 mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用1N HCl水溶液在0℃下中和且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 - 10% MeOH)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 414(4.5 mg，產率4.21%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.51 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.09 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.33 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.07 – 8.04 (m, 2H), 7.83 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.60 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 484 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.01 min。 流程 128.(R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-(2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(2- 氟苯基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 418 ) 之合成 步驟 1 ： (R)-1-(2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙 -1- 胺 (2)

在N ₂氛圍下向(R)-1-(4-溴苯基)乙-1-胺(10 g，0.05 mol)及(2-氟苯基)硼酸(9.69 g，0.065 mol)於MeCN (100 mL)及水(33 mL)之混合物中添加K ₂CO ₃(13.8 g，0.1 mol)及Pd(PPh ₃) ₄(5.77 g，0.005 mol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在80℃下攪拌16小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，0 – 5% DCM在MeOH中)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(9.6 g，產率88.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 199 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R)-N-(1-(2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙基 ) 吡嗪 -2- 胺 (3)

向(R)-1-(2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)乙-1-胺(6.2 g，0.029 mol)及2-氯吡嗪(6.61 g，0.058 mol)於DMSO (60 mL)之溶液中添加CsF (13.22 mg，0.087 mol)且將反應混合物在100℃下攪拌16小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之10 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(6.4 g，產率75.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 294 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-3,5- 二溴 -N-(1-(2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙基 ) 吡嗪 -2- 胺 (4)

在0℃下向(R)-N-(1-(2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(6.0 g，0.02 mol)於DMSO/水(62.4 mL，v/v= 25/1)之混合物中添加NBS (10.8 g，0.06 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌16小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之10 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(5.1 g，產率55.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 452 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-6- 溴 -3-((1-(2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡嗪 -2(1H)- 酮 (5)

向(R)-3,5-二溴-N-(1-(2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(5 g，0.011 mol)及KOH (6.25 g，0.11 mmol)於NMP/水(66.7 mL，v/v= 3/1)之混合物中，將反應混合物在100℃下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之10 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(3.5 g，產率81.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 388 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)-2-(6- 溴 -3-((1-(2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸 三級 丁酯 (6)

向(R)-6-溴-3-((1-(2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)乙基)胺基)吡嗪-2(1H)-酮(2.5 g，0.006 mol)及2-溴乙酸 三級丁酯(2.46 g，0.012mol)於THF (25 mL)之混合物中添加CaH ₂(757.6 mg，0.018 mol)，將反應混合物在60℃下攪拌2小時。反應混合物係藉由添加飽和NH ₄Cl水溶液(200 mL)來淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之10 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(1 g，產率30.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 502 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (R)-2-(3-((1-(2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(2- 氟苯基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (7)

在N ₂氛圍下向(R)-2-(6-溴-3-((1-(2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸 三級丁酯(70 mg，0.14 mmol)及(2-氟苯基)硼酸(39 mg，0.28 mmol)於,4-二噁烷/水(2.5mL，v/v= 5/1)之混合物中添加Na ₂CO ₃(44.52 mg，0.42 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂(11.5 mg，0.014 mmol)，將反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在100℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之10 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(40 mg，產率55.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 518 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： (R)-2-(3-((1-(2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(2- 氟苯基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸 (8)

向(R)-2-(3-((1-(2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-6-(2-氟苯基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸 三級丁酯(40 mg，0.08 mmol)於MeOH/水(2.5 mL，v/v= 4/1)之溶液中添加LiOH.H ₂O (18.5 mg，0.80 mmol)且將混合物在60℃下攪拌16小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(40 mg，產率100%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 462 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-(2’- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(2- 氟苯基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 418)

向I-2-(3-((1-(2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-6-(2-氟苯基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸(40 mg，0.11 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(32 mg，0.22 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (70.1 mg，0.55 mmol)及HATU (63 mg，0.17 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 418(10 mg，產率15.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.25 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.55 – 7.48 (m, 6H), 7.43 – 7.38 (m, 1H), 7.34 – 7.27 (m, 5H), 7.14 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.70 – 6.66 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.25 – 5.17 (m, 1H), 4.95 – 4.60 (m, 1H), 4.32 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 4.17 – 3.88 (m, 1H), 1.57 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 591 (M+H) ⁺。 流程 129. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 426) 之合成 步驟 1 ： (R)-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

在N ₂氛圍下向(R)-2-(6-溴-3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸 三級丁酯(120 mg，0.24 mmol)及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(101 mg，0.48 mmol)於1,4-二噁烷/水(3.5 mL，v/v= 6/1)之混合物中添加Na ₂CO ₃(74 mg，0.70 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(18 mg，0.025 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在105℃下攪拌6小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 36% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(82 mg，產率67.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 502 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R)-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸 (3)

向(R)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸 三級丁酯(80 mg，0.16 mmol)於MeOH/1,4-二噁烷/水(25 mL，v/v/v = 2/2/1)之溶液中添加LiOH (15 mg，0.63 mmol)且將混合物在60℃下攪拌隔夜。混合物 用1N HCl水溶液酸化至pH~5且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(70 mg，產率96.8%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 446 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 426)

向(R)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸(50 mg，0.11 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(30 mg，0.16 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (60 mg，0.47 mmol)及HATU (50 mg，0.13 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 426(27 mg，產率41.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.29 (s, 1H), 8.77 – 8.68 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.64 – 7.58 (m, 2H), 7.53 – 7.48 (m, 2H), 7.42 – 7.36 (m, 1H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.31 – 5.23 (m, 1H), 4.57 – 4.46 (m, 2H), 4.44 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.99 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.59 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 575 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.57 min。

基於流程129來製備化合物427：

#	反應物A	反應物B	反應物C	特性化資料
427 a				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.29 (s, 1H), 8.75 – 8.66 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 7.50 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.30 – 5.19 (m, 1H), 4.53 – 4.42 (m, 4H), 2.02 – 1.93 (m, 4H), 1.58 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.56 – 1.46 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 573 (M+H) +。RT (方法A): 1.89 min。

^a步驟1係在Pd(PPh ₃) ₄及K ₂CO ₃存在下在1,4-二噁烷/H ₂O中進行。 流程 130. (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 羥乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 433) 之合成 步驟 1 ： 2- 乙烯基二苯并 [b,d] 呋喃 (2)

在N ₂氛圍下向2-溴二苯并[b,d]呋喃(10 g，40.47 mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(10.84 g，80.93 mmol)、Na ₂CO ₃(12.87 g，121.43 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)及水(10 mL)之混合物中添加Pd(PPh ₃) ₄(2.34 g，2.02 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在N ₂氛圍下於80℃攪拌16小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 1% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(4.8 g，61.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 195 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (S)-(1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 羥乙基 ) 胺甲酸三級丁酯 (3)

在0℃下向次氯酸 三級丁酯(5.48 g，50.47 mmol)及胺甲酸 三級丁酯(5.91 g，50.45 mmol)於n-PrOH (30 mL)之混合物中逐滴添加NaOH (2.02 g，50.50 mmol)於水(60 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌5分鐘。將反應混合物冷卻至0℃且添加AD-混合物-α (674 mg，0.87 mmol)於n-PrOH (30 mL)中之溶液。將混合物在0℃下再攪拌5分鐘。在0℃下 向混合物中逐滴添加2-乙烯基二苯并[b,d]呋喃(2.8 g，14.42 mmol)於n-PrOH (60 mL)，隨後添加K ₂OsO ₄.2H ₂O (212 mg，0.58 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌3小時。反應混合物用飽和Na ₂S ₂O ₃水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 33% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.5 g，產率31.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 328 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (S)-2- 胺基 -2-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙 -1- 醇鹽酸鹽 (4)

向(S)-(1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-羥乙基)胺甲酸 三級丁酯(600 mg，1.83 mmol)於DCM (4 mL)之溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(4 mL，4M)且將混合物在室溫下攪拌0.5小時。混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(480 mg，產率99%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 228 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (S)-2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙 -1- 胺 (5)

在0℃下向(S)-2-胺基-2-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-醇鹽酸鹽(480 mg，1.82 mmol)於DCM(10 mL)之溶液中添加TEA (356 mg，3.52 mmol)及DMAP (43 mg，0.35 mmol)，隨後添加TBSCl (318 mg，2.11 mmol)且將混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用水淬滅且用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 7% MeOH)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(510 mg，產率82%)。LC/MS (ESI) m/z: 342 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (S)-2-(5-((2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (6)

在N ₂氛圍下向(S)-2-(( 三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-胺(510 mg，1.49 mmol)及2-(5-溴-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(687 mg，1.79 mmol)於甲苯(60 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(1.46 g，4.48 mmol)及XantPhos (172 mg，0.30 mmol)，隨後添加Pd ₂(dba) ₃(137 mg，0.15 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在N ₂氛圍下於120℃攪拌16小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 13% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(460 mg，產率47.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 644 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (S)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 羥乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (7)

向(S)-2-(5-((2-(( 三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(460 mg，0.71 mmol)於MeOH/水(6 mL，v/v= 3/1)之溶液中添加LiOH (120 mg，2.86 mmol)且將混合物在50℃下攪拌12小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(320 mg，產率94.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 474 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 羥乙基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 433)

向(S)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-羥乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(50 mg，0.11 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(23 mg，0.13 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (68 mg，0.53 mmol)及HATU (60 mg，0.16 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 433(5.7 mg，產率9.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.27 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.12 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 7.70 – 7.67 (m, 2H), 7.61 – 7.58 (m, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 2H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.35 – 7.26 (m, 3H), 7.14 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.01 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 5.30 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.94 – 4.57 (m, 1H), 4.56 – 4.52 (m, 1H), 4.34 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 4.33 – 4.00 (m, 1H), 3.81 – 3.69 (m, 2H)。LC/MS (ESI) (m/z): 603 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.43 min。 流程 131. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -5-((1-(5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 445 ) 之合成 步驟 1 ： (S,E)-2- 甲基 -N-((5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 亞甲基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺 (2)

向5-苯基噻吩-2-甲醛(1.00 g，5.31 mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.57 g，21.2 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)之混合物中添加Ti(OEt) ₄(4.85 g，21.2 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在90℃下攪拌2小時。混合物用冰水淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(1.4 g，產率93.3%)。LC/MS (ESI) (m/z): 292 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (S)-2- 甲基 -N-((R)-1-(5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 乙基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺 (3)

在N ₂氛圍，-78℃下向(S,E)-2-甲基-N-((5-苯基噻吩-2-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(1.2 g，4.11 mmol)於DCM (10 mL)之溶液中逐滴添加MeMgBr (4.1 mL，4.1 mmol，THF中之1.0 M)且將混合物在-78℃下攪拌2小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(700 mg，產率58.3%)。LC/MS (ESI) (m/z): 308 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-1-(5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 乙 -1- 胺 鹽酸鹽 (4)

向(S)-2-甲基-N-((R)-1-(5-苯基噻吩-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(700 mg，2.28 mmol)於DCM (5.0 mL)之溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(5 mL，4M)且將混合物在室溫下攪拌0.5小時。過濾混合物，且濾餅用EtOAc洗滌，在真空下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(425 mg，產率86.1%)。LC/MS (ESI) (m/z): 204 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-2-(6- 側氧基 -5-((1-(5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (5)

向(R)-1-(5-苯基噻吩-2-基)乙-1-胺(115 mg，0.48 mmol)及2-(5-溴-6-側氧基-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(120 mg，0.32 mmol)於甲苯(5 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(315 g，0.96 mmol)、XantPhos (19 mg，0.03 mmol)及Pd ₂(dba) ₃(30 mg，0.03 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在100℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(70 mg，產率44.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 495 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)-2-(6- 側氧基 -5-((1-(5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (6)

向(R)-2-(6-側氧基-5-((1-(5-苯基噻吩-2-基)乙基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(70 mg，0.14 mmol)於MeOH (3.0 mL)及水(1.0 mL)之混合物中添加LiOH (7.0 mg，0.28 mmol且將混合物在50℃下攪拌16小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(58 mg，產率93%)。LC/MS (ESI) (m/z): 439 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -5-((1-(5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 445 )

向(R)-2-(6-側氧基-5-((1-(5-苯基噻吩-2-基)乙基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(58 mg，0.13 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(36 mg，0.19 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加DIPEA (101 mg，0.78 mmol)及HATU (74 mg，0.19 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 445(5 mg，產率6.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.34 (s, 1H), 8.79 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.41 – 7.31 (m, 4H), 7.27 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.27 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.78 – 4.69 (m, 1H), 4.69 – 4.60 (m, 2H), 4.47 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.86 – 2.71 (m, 4H), 1.58 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.51 – 1.38 (m, 6H)。LC/MS (ESI) (m/z): 568 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.81 min。

基於流程131來製備化合物462及463：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	特性化資料
462					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.88 – 7.81 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.48 – 7.42 (m, 3H), 7.41 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.90 – 4.86 (m, 1H), 4.83 – 4.80 (m, 2H), 4.64 – 4.57 (m, 2H), 2.93 – 2.84 (m, 4H), 1.70 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.58 – 1.47 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 569 (M+H) +。RT (方法A): 1.50 min。
463 a				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.08 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.45 (s, 3H), 7.37 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.71 – 4.65 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.91-2.83 (m, 4H), 1.65 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.57 – 1.47 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 569 (M+H) +。RT (方法A): 1.63 min。

^a僅步驟4-6。 流程 132. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-((7- 胺基庚基 ) 氧基 ) 苯基 )-5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 451) 之合成 步驟 1 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-(4- 羥基苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

在N ₂氛圍下向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(1.0 g，2.15 mmol)及(4-羥基苯基)硼酸(445 mg，3.23 mmol)於DMF (20 mL)之混合物中添加CuTC (903 mg，4.73 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(248 mg，0.21 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在100℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之10 – 50% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(550 mg，產率50%)。LC/MS (ESI) m/z: 512 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R)-2-(2-(4-((7- 疊氮基庚基 ) 氧基 ) 苯基 )-5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

在N ₂氛圍，0℃下.向(R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(4-羥基苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(200 mg，0.39 mmol)於THF (5 mL)之溶液中添加PPh ₃(511 mg，1.95 mmol)及DIAD (395 mg，1.95 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在70℃下攪拌18小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之10 – 50% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(100 mg，產率39%)。LC/MS (ESI) m/z: 651 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-2-(2-(4-((7- 疊氮基庚基 ) 氧基 ) 苯基 )-5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

向(R)-2-(2-(4-((7-疊氮基庚基)氧基)苯基)-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(100 mg，0.15 mmol)於MeOH/水(5.0 mL，v/v = 2/1)之混合物中添加LiOH (36 mg，1.5 mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌16小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(91 mg，產率99%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 595 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-((7- 疊氮基庚基 ) 氧基 ) 苯基 )-5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 (5)

向(R)-2-(2-(4-((7-疊氮基庚基)氧基)苯基)-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(90 mg，0.15 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(55 mg，0.30 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (96 mg，0.75 mmol)及HATU (85 mg，0.23 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 -10% MeOH)純化，得到呈白色固體之標題化合物(65 mg，產率59.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 724 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-(4-((7- 胺基庚基 ) 氧基 ) 苯基 )-5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 451)

在N ₂氛圍下向(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-((7-疊氮基庚基)氧基)苯基)-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺(60 mg，0.08 mmol)於THF/EtOH (2.5 mL，v/v = 4/1)之混合物中添加Pd/C (10 mg，10% w.t.)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於室溫攪拌3小時。過濾混合物，且將濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 451(10 mg，產率17.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.48 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 7.70 – 7.65 (m, 2H), 7.62 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.85 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 4.47 – 4.40 (m, 3H), 3.85 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.72 – 1.63 (m, 2H), 1.60 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.55 – 1.47 (m, 2H), 1.40 – 1.28 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 698 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.40 min。

基於流程132中之步驟2-5製備化合物452：

#	反應物A	反應物B	反應物C	特性化資料
452				1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 – 8.68 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.71 – 7.65 (m, 2H), 7.64 – 7.60 (m, 1H), 7.52 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 – 7.32 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.35 – 6.31 (m, 1H), 5.86 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.66 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.47 – 4.41 (m, 3H), 4.03 – 3.99 (m, 2H), 3.73 – 3.70 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.56 – 3.55 (m, 2H), 3.51 – 3.49 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.60 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 716 (M+H) +。RT (方法A): 1.24 min。

流程 133. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -5-((1-(2- 苯基噁唑 -5- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 453 ) 之合成 步驟 1 ： N- 甲氧基 -N- 甲基 -2- 苯基噁唑 -5- 甲醯胺 (2)

在N ₂氛圍下向2-苯基噁唑-5-甲酸(1 g，5.29 mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(773 mg，7.93 mmol)於DMF (10 mL)之混合物中添加HATU (3.0 g，7.93 mmol)及DIPEA (2.1 mg，15.86 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 20% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(720 mg，產率58.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 233 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 1-(2- 苯基噁唑 -5- 基 ) 乙 -1- 酮 (3)

在N ₂氛圍，0℃下向N-甲氧基-N-甲基-2-苯基噁唑-5-甲醯胺(720 mg，3.10 mmol)於DCM (10 mL)之混合物中逐滴添加MeMgBr (5.2 mL，15.5 mmol，3M在甲苯中)且將反應混合物在0℃下攪拌2小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(550 mg，產率94.8%)。LC/MS (ESI) (m/z): 188 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R,E)-2- 甲基 -N-(1-(2- 苯基噁唑 -5- 基 ) 亞乙基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺 (4)

在N ₂氛圍下向1-(2-苯基噁唑-5-基)乙-1-酮(550 mg，2.94 mmol)及I-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.4 g，11.75 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)之混合物中添加Ti(OEt) ₄(2.7 g，11.75 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌2小時。混合物用冰水淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(820 mg，產率96.1%)。LC/MS (ESI) (m/z): 291 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-2- 甲基 -N-(I-1-(2- 苯基噁唑 -5- 基 ) 乙基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺 (5)

在N ₂氛圍，-78℃下向(R,E)-2-甲基-N-(1-(2-苯基噁唑-5-基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(820 mg，2.82 mmol)於THF (10 mL)之混合物中逐滴添加DIBAL-H (4.7 mL，7.1 mmol，甲苯中之1.5M)且將混合物在-78℃下攪拌2小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 50% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(750 mg，產率90.8%)。LC/MS (ESI) (m/z): 293 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)-1-(2- 苯基噁唑 -5- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 (6)

向(R)-2-甲基-N-((R)-1-(2-苯基噁唑-5-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(750 mg，2.56 mmol)於DCM (3 mL)之混合物中添加HCl/1,4-二噁烷(3 mL，4M)且將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。過濾混合物，且濾餅用EtOAc洗滌三次，在真空下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(520 mg，產率90.2%)。LC/MS (ESI) (m/z): 189 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (R)-2-(6- 側氧基 -5-((1-(2- 苯基噁唑 -5- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (7)

在N ₂氛圍下向2-(5-溴-6-側氧基-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(250 mg，0.67 mmol)及(R)-1-(2-苯基噁唑-5-基)乙-1-胺鹽酸鹽(151 mg，0.67 mmol)於甲苯(5 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(656 mg，2.01 mmol)、Xantphos (78 mg，0.13 mmol)及Pd ₂(dba) ₃(61 mg，0.067 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在120℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 40% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(75 mg，產率23.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 480 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： (R)-2-(6- 側氧基 -5-((1-(2- 苯基噁唑 -5- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (8)

向(R)-2-(6-側氧基-5-((1-(2-苯基噁唑-5-基)乙基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(75 mg，0.16 mmol)於MeOH/1,4-二噁烷/水(3 mL，v/v/v= 3/2/1)之溶液中添加LiOH (15 mg，0.63 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~4且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(60 mg，產率90.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 424 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -5-((1-(2- 苯基噁唑 -5- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 453)

向(R)-2-(6-側氧基-5-((1-(2-苯基噁唑-5-基)乙基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(60 mg，0.14 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(39 mg，0.21 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (110 mg，0.85 mmol)及HATU (59 mg，0.16 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 6: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物(5.0 mg，產率6.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.98 – 7.92 (m, 2H), 7.50 – 7.45 (m, 3H), 7.37 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.79 – 4.75 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.94 – 2.84 (m, 4H), 1.68 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.58 – 1.47 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 553 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.37 min。 流程 134. (R)- N -((1 H - 吡咯并 [3,2- c ] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-N- 嗎啉基 -6- 側氧基 -5-((1-(2- 苯基噁唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6 H )- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 461) 之合成 步驟 1 ： 2-(5- 溴 -2-N- 嗎啉基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (2)

在N ₂氛圍下向2-(5-溴-2-氯-6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)乙酸 三級丁酯(400 mg，1.24 mmol)及嗎啉(161 mg，1.85 mmol)於DMSO (4 mL)之混合物中添加K ₂CO ₃(345 mg，2.5 mmol)，將反應混合物在60℃下攪拌10 min。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(265 mg，產率57.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 374 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (R)-2-(2-N- 嗎啉基 -6- 側氧基 -5-((1-(2- 苯基噁唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (3)

在N ₂氛圍下向2-(5-溴-2-N-嗎啉基-6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)乙酸 三級丁酯(220 mg，0.59 mmol)及(R)-1-(2-苯基噁唑-4-基)乙-1-胺(133 mg，0.71 mmol)於甲苯(3 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(391 mg，1.2 mmol)、Xantphos (69 mg，0.12 mmol)及Pd ₂(dba) ₃(55 mg，0.06 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在110℃下攪拌10小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 40% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(65 mg，產率22.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 482 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-2-(2-N- 嗎啉基 -6- 側氧基 -5-((1-(2- 苯基噁唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (4)

向(R)-2-(2-N-嗎啉基-6-側氧基-5-((1-(2-苯基噁唑-4-基)乙基)胺基)嘧啶-1(6 H)-基)乙酸 三級丁酯(60 mg，0.12 mmol)於MeOH/水(1 mL，v/v= 1/1)之溶液中添加LiOH (16 mg，0.38 mmol)且將混合物在50℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(46 mg，產率90.1%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 426 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(2-N- 嗎啉基 -6- 側氧基 -5-((1-(2- 苯基噁唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 461)

向(R)-2-(2-N-嗎啉基-6-側氧基-5-((1-(2-苯基噁唑-4-基)乙基)胺基)嘧啶-1(6 H)-基)乙酸(40 mg，0.09 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(28 mg，0.15 mmol)於DMF (0.5 mL)之混合物中添加DIPEA (38 mg，0.3 mmol)及 HATU (38 mg，0.1 mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 461(13.0 mg，產率24.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.31 (s, 1H), 8.82 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.56 – 7.49 (m, 3H), 7.33 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.58 – 4.51 (m, 1H), 4.47 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.60 – 3.51 (m, 4H), 2.88 – 2.80 (m, 4H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 555 (M+H) ⁺。 流程 135. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 471) 之合成

向(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺(88 mg，0.15 mmol)於MeOH (30 mL)之溶液中添加PtO ₂(30 mg)且混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於45℃攪拌4天。過濾混合物。將濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 471(25.3 mg，產率28.7%)。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.32 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 – 8.09 (m, 3H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.63 – 7.56 (m, 2H), 7.50 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.35 – 7.30 (m, 2H), 6.64(s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.27 – 5.19 (m, 1H), 4.79 – 4.68 (m, 2H), 4.46 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.79 – 3.72 (m, 2H), 3.29 – 3.18 (m, 3H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.53 – 1.43 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 659 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.76 min。 流程 136. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-(2-(2- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 475) 之合成 步驟 1 ： 2-(2- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 甲酸乙酯 (2)

在N ₂氛圍下向2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(20.00 g，11.39 mmol)及(2-氟苯基)硼酸(31.87 g，22.77 mmol)於甲苯(200 mL)及水(30 mL)之混合物中添加K ₂CO ₃(31.44 g，22.77 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(6.58 g，5.69 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌4小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 15% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(17.0 g，產率61.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 236 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(2- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 甲酸 (3)

向2-(2-氟苯基)噁唑-4-甲酸乙酯(8.00 g，34.04 mmol)於MeOH (60 mL)及水(20 mL)之溶液中添加LiOH (2.45 g，102.12 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(6.6 g，產率93.7%)，，其未經進一步純化即直接用於下一反應。LC/MS (ESI) m/z: 208 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(2- 氟苯基 )-N- 甲氧基 -N- 甲基噁唑 -4- 甲醯胺 (4)

向2-(2-氟苯基)噁唑-4-甲酸(6.0 g，28.98 mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(5.7 g，57.96 mmol)於DMF (60 mL)之混合物中添加DIPEA (22.4 g，173.88 mmol)及HATU (13.2 g，35.97 mmol)且將混合物在室溫下攪拌4小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 22% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(6.0 g，產率82.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 251 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 1-(2-(2- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 基 ) 乙 -1- 酮 (5)

在N ₂氛圍，0℃下向2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基噁唑-4-甲醯胺(6.0 g，24.00 mmol)於DCM (70 mL)之溶液中逐滴添加MeMgBr (40 mL，120 mmol，3.0 M)且在N ₂氛圍，0℃下將混合物攪拌1小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 9% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(2.0 g，產率40.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 206 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R,E)-N-(1-(2-(2- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 基 ) 亞乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (6)

向1-(2-(2-氟苯基)噁唑-4-基)乙-1-酮(2.0 g，9.76 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.55 g，29.29 mmol)於THF (20 mL)之混合物中添加Ti(OEt) ₄(6.67 g，29.29 mmol)且將混合物在70℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 21% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(2.47 g，產率82.3%)。LC/MS (ESI) (m/z): 309 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (R)N-((R)-1-(2-(2- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 基 ) 乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (7)

在N ₂氛圍，-78℃下向(R,E)-N-(1-(2-(2-氟苯基)噁唑-4-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.47 g，8.02 mmol)於THF (30 mL)之溶液中逐滴添加DIBAL-H (16 mL，24 mmol，1.5 M於THF)且在N ₂氛圍，-78℃下將混合物攪拌15分鐘。混合物在0℃下用飽和酒石酸鉀鈉溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 35% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(2.2 g，產率88.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 311 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： (R)-1-(2-(2- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 (8)

向(R)-N-((R)-1-(2-(2-氟苯基)噁唑-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.2 g，7.09 mmol)於DCM (10 mL)之溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(20 mL，4M)且在N ₂氛圍，室溫下將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(1.5 g，產率87.7%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 207 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： (R)-2-(5-((1-(2-(2- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (9)

在N ₂氛圍下向(R)-1-(2-(2-氟苯基)噁唑-4-基)乙-1-胺鹽酸鹽(300 mg，1.45 mmol)及2-(5-溴-6-側氧基-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(540 mg，1.45 mmol)於甲苯(8 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(1.4 g，4.35 mmol)、Xantphos (84 mg，0.14 mmol)及Pd ₂(dba) ₃(133 mg，0.14 mmol)且將反應混合物在120℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 45% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(80 mg，產率11.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 498 (M+H) ⁺。 步驟 9 ： I-2-(5-((1-(2-(2- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (10)

向(R)-2-(5-((1-(2-(2-氟苯基)噁唑-4-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(80 mg，0.16mmol)於MeOH (2 mL)、THF (2 mL)及水(2 mL)之溶液中添加LiOH (12 mg，0.50 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(60 mg，產率70.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 442 (M+H) ⁺。 步驟 10 ： (R)-2-(5-((1-(2-(2- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 )-N-((1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 (11)

向(R)-2-(5-((1-(2-(2-氟苯基)噁唑-4-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(60 mg，0.14 mmol)及(1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(58 mg，0.20 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (105 mg，0.81 mmol)及HATU (62 mg，0.16 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 15: 1)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(45 mg，產率46.8%)。LC/MS (ESI) (m/z): 711 (M+H) ⁺。 步驟 11 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-(2-(2- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基 -2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 475)

向(R)-2-(5-((1-(2-(2-氟苯基)噁唑-4-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)-N-((1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)乙醯胺(45 mg，0.06 mmol)於MeOH (3 mL)之溶液中添加MeONa (0.18 mL，0.18 mmol，MeOH中之1.0 M)且將混合物在室溫下攪拌3小時。過濾混合物，且將濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之 化合物 475(1.1 mg，產率3.05%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 8.01 – 7.97 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.55 – 7.51 (m, 1H), 7.32 – 7.26 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.59 – 4.55 (m, 1H), 2.93 – 2.88 (m, 4H), 1.63 (d, 3H), 1.59 – 1.52 (m, 6H)。LC/MS (ESI) (m/z): 571 (M+H) ⁺。 流程 137. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -5-((1-(4- 苯基噁唑 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 487) 之合成 步驟 1 ： (S,Z)-N- 亞乙基 -2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (2)

向(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5 g，41.32 mmol)於DCM (50 mL)之混合物中添加PPTS (515 mg，41.32 mmol)及MgSO ₄(24.4 g，205 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。然後將乙醛(5.41 g，123 mmol)逐滴添加至反應混合物中且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。經由矽藻土墊過濾混合物，且用CH ₂Cl ₂洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之10 – 40% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(5.5 g，產率91.66%)。LC/MS (ESI) m/z: 148 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： (S)-2- 甲基 -N-((R)-1-(4- 苯基噁唑 -2- 基 ) 乙基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺 (3)

在N ₂氛圍，-78℃下向4-苯基噁唑(650 mg，4.42 mmol)於THF (6.5 mL)之混合物中逐滴添加BH ₃.THF (3.60 mL，1.0 M)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將n-BuLi (3.80 mL，1.0 M)逐滴添加至反應混合物中且將混合物在-78℃下攪拌2小時。之後，將(S,Z)-N-亞乙基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(500 mg，3.40 mmol)於THF (5 mL)中之溶液逐滴添加至以上混合物中且將所得混合物-78℃下攪拌2小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅，且分離各層。有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之10 – 35% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(800 mg，產率79.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 293 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-1-(4- 苯基噁唑 -2- 基 ) 乙 -1- 胺 (4)

在N ₂氛圍，室溫下將(S)-2-甲基-N-((R)-1-(4-苯基噁唑-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(750 mg，2.60 mmol)於EtOAc (8 mL)及HCl/1,4-二噁烷(3.0 mL，4M)中之混合物攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(500 mg，產率90.0%)，其未經進一步純化即直接用於下一反應。LC/MS (ESI) m/z: 189 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-2-(6- 側氧基 -5-((1-(4- 苯基噁唑 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸三級丁酯 (4)

在N ₂氛圍下向2-(5-溴-6-側氧基-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(200 mg，0.54 mmol)及(R)-1-(4-苯基噁唑-2-基)乙-1-胺(180 mg，0.80 mmol)於甲苯(3 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(528 mg，1.62 mmol)、Xantphos (62 mg，0.11 mmol)及Pd ₂(dba) ₃(37 mg，0.05 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在105℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之30 – 85% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(100 mg，產率38.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 480 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)-2-(6- 側氧基 -5-((1-(4- 苯基噁唑 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸 (6)

向(R)-2-(6-側氧基-5-((1-(4-苯基噁唑-2-基)乙基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸 三級丁酯(90 mg，0.19 mmol)於MeOH (0.5 mL)及水(0.5 mL)之混合物中添加LiOH.H ₂O (40 mg，0.95 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌12小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色油狀物之標題化合物(55 mg，產率65.6%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 424 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(6- 側氧基 -5-((1-(4- 苯基噁唑 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 487 )

向(R)-2-(6-側氧基-5-((1-(4-苯基噁唑-2-基)乙基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙酸(50 mg，0.12 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(33 mg，0.18 mmol)於DMF (0.5 mL)之混合物中添加DIPEA (47 mg，0.36 mmol)及HATU (46 mg，0.12 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC (C _18,40 – 95% MeCN在含0.1% NH _3.H ₂O之水中)純化，得到呈白色固體之 化合物 487(1.5 mg，產率2.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.33 (s, 1H), 8.84 – 8.78 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.47 – 7.39 (m, 2H), 7.35 – 7.30 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.79 – 4.72 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.47 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.88 – 2.75 (m, 4H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.52 – 1.39 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 553 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.57 min。

基於流程137中之步驟2-6製備化合物487：

#	反應物A	反應物B	反應物C	反應物D	特性化資料
488					1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.44 – 7.37 (m, 4H), 7.33 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.78 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.88 (d, J= 4.7 Hz, 4H), 1.72 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.58 – 1.49 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 553 (M+H) +。RT (方法A): 1.53 min。

流程 138. N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-((3S*,6S*)-2- 側氧基 -6- 苯基 -3-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 489) 之合成 步驟 1 ： 2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-5- 側氧基 -5- 苯基戊酸甲酯 (2)

將5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級 -丁酯)2-甲酯(10 g，41.10 mmol)及TMEDA (7.17 g，61.70 mmol)於THF (100 mL)中之混合物冷卻至-78℃且在-78℃下經由套管逐滴添加苯基溴化鎂(22 mL，THF中之2.8 M，61.66 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 18% EtOAc)純化，得到呈白色固體之標題化合物(12 g，產率90.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 322 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-5-((2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-5- 苯基戊酸甲酯 (3)

向2-(( 三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基-5-苯基戊酸甲酯(10 g，31.12 mmol)、甘胺酸苄酯(7.71 g，46.68 mmol)及AcOH (187 mg，3.11 mmol)於MeOH (150 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (11.73 g，186.66 mmol)。將混合物在50℃下攪拌12小時。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾。殘餘物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且將濾液濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 25% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(7 g，產率57.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 395 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-((3S*,6S*)-3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6- 苯基哌啶 -1- 基 ) 乙酸甲酯及 2-((3R*,6S*)-3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6- 苯基哌啶 -1- 基 ) 乙酸甲酯 (4)

向2-(( 三級丁氧基羰基)胺基)-5-((2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)-5-苯基戊酸甲酯(7 g，17.75 mmol)於n-BuOH (50 mL)及甲苯(50 mL)之溶液中添加AcOH (107 mg，1.78 mmol)且將混合物在110℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之5 – 47% EtOAc)純化，得到呈白色固體之2-((3S*,6S*)-3-(( 三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基-6-苯基哌啶-1-基)乙酸甲酯(1.5 g，產率23.3%)及2-((3R*,6S*)-3-(( 三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基-6-苯基哌啶-1-基)乙酸甲酯(1.2 g，產率18.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 363 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： 2-((3S*,6S*)-3- 胺基 -2- 側氧基 -6- 苯基哌啶 -1- 基 ) 乙酸甲酯鹽酸鹽

向2-((3S*,6S*)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基-6-苯基哌啶-1-基)乙酸甲酯(300 mg，0.83 mmol)於DCM (2 mL)之混合物中添加HCl/1,4-二噁烷(2 mL，4M)且在N ₂氛圍，室溫下將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈白色固體之標題化合物(260 mg，產率100%)，其未經進一步純化即直接用於下一反應。LC/MS (ESI) m/z: 263 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-((3S*,6S*)-2- 側氧基 -6- 苯基 -3-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸甲酯 (6)

向2-((3S*,6S*)-3-胺基-2-側氧基-6-苯基哌啶-1-基)乙酸甲酯(260 mg，0.83 mmol)、3-苯基丙醛(112 mg，0.76 mmol)及MgSO ₄(46 mg，0.38 mmol)於MeOH (5 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (240 mg，3.82 mmol)且將混合物在50℃下攪拌1小時。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，DCM中之0 – 5% MeOH)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(130 mg，產率41.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 381 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 2-((3S*,6S*)-2- 側氧基 -6- 苯基 -3-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸 (7)

向2-((3S*,6S*)-2-側氧基-6-苯基-3-((3-苯基丙基)胺基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(130 mg，0.34 mmol)於MeOH (2 mL)及水(2 mL)之溶液中添加LiOH (57 mg，1.36 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(90 mg，產率71.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 367 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-((3S*,6S*)-2- 側氧基 -6- 苯基 -3-((3- 苯基丙基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 489)

向2-((3S*,6S*)-2-側氧基-6-苯基-3-((3-苯基丙基)胺基)哌啶-1-基)乙酸(50 mg，0.14 mmol及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(30 mg，0.16 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (88 mg，0.68 mmol)及HATU (78 mg，0.21 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化且進一步藉由製備型HPLC (C ₁₈，25-95%乙腈在含0.1% NH ₃.H ₂O之H ₂O中)純化，得到呈白色固體之 化合物 489(5.4 mg，產率8.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.38 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.33 – 7.28 (m, 2H), 7.28 – 7.23 (m, 2H), 7.21 – 7.13 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 4.77 – 4.73 (m, 1H), 4.57 – 4.51 (m, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.26 – 3.21 (m, 1H), 3.06 – 2.99 (m, 1H), 2.66 – 2.59 (m, 2H), 2.58 – 2.53 (m, 2H), 2.40 – 2.22 (m, 2H), 1.86 – 1.69 (m, 4H), 1.49 – 1.38 (m, 1H)。LC/MS (ESI) (m/z): 496 (M+H) ⁺。RT (方法A): 0.89 min。

基於流程138中之步驟4-7製備化合物490：

#	反應物A	反應物B	反應物C	特性化資料
490				1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.08 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.38 – 7.31 (m, 3H), 7.30 – 7.26 (m, 3H), 7.24 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.20 – 7.12 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 4.72 – 4.66 (m, 1H), 4.56 – 4.45 (m, 2H), 4.25 – 4.19 (m, 1H), 3.50 – 3.39 (m, 2H), 2.73 – 2.63 (m, 4H), 2.33 – 2.23 (m, 1H), 2.19 – 2.11 (m, 1H), 1.96 – 1.82 (m, 4H)。LC/MS (ESI) m/z: 496 (M+H) +。RT (方法A)): 0.78 min。

流程 139. N-(4-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-5-N- 嗎啉基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡嗪 -2- 基 )-2- 苯基噁唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 492) 之合成 步驟 1 ： 2-(3- 胺基 -6- 溴 -2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸甲酯 (2)

在0℃下向3-胺基-6-溴吡嗪-2(1H)-酮(1.8 g，9.47 mmol)於THF (20 mL)之溶液中添加CaH ₂(598 mg，14.21 mmol)及2-溴乙酸甲酯(2.17 g，14.18 mmol)。將混合物在70℃下攪拌16小時。混合物在0℃下用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之10 – 42% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(460 mg，產率18.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 262 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(3- 胺基 -6-N- 嗎啉基 -2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸 (3)

在N ₂氛圍下向2-(3-胺基-6-溴-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸甲酯(400 mg，1.53 mmol)及嗎啉(267 mg，3.06 mmol)於DMSO (4 mL)之混合物中添加CsF (574 mg，4.59 mmol)且將混合物在100℃下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC (C ₁₈, 5% - 98% MeCN在含0.1% TFA之水中)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，產率51.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 255 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(3- 胺基 -6-N- 嗎啉基 -2- 側氧基吡嗪 -1(2H)- 基 )-N-((1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 (4)

向2-(3-胺基-6-N-嗎啉基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙酸(190 mg，0.74 mmol)及(1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(322 mg，1.12 mmol)於MeCN (2 mL)之混合物中添加TCFH (630 mg，2.22 mmol)及NMI (364 mg，4.44 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 60% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(202 mg，產率51.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 524 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： N-(5-N- 嗎啉基 -3- 側氧基 -4-(2- 側氧基 -2-(((1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-3,4- 二氫吡嗪 -2- 基 )-2- 苯基噁唑 -4- 甲醯胺 (5)

向2-苯基噁唑-4-甲酸(50 mg，0.26 mmol)及2-(3-胺基-6-N-嗎啉基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)-N-((1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)乙醯胺(200 mg，0.38 mmol)於MeCN (2 mL)之混合物中添加TCFH (223 mg，0.79 mmol)及NMI (128 mg，1.56 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 80% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(100 mg，產率54.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 695 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： N-(4-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-5-N- 嗎啉基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡嗪 -2- 基 )-2- 苯基噁唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 492)

向N-(5-N-嗎啉基-3-側氧基-4-(2-側氧基-2-(((1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-3,4-二氫吡嗪-2-基)-2-苯基噁唑-4-甲醯胺(90 mg，0.12 mmol)於MeOH (2 mL)之溶液中添加MeONa (0.36 mL，0.36 mmol，1.0 M在MeOH中)且將混合物在室溫下攪拌3小時。過濾混合物，且將濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC (C ₁₈，30-98% MeCN在含0.1% NH ₄HCO ₃之水中)純化，得到呈白色固體之 化合物 492(2 mg，產率2.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.40 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.02 – 8.91 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.13 – 8.03 (m, 3H), 7.66 – 7.58 (m, 3H), 7.33 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 2.90 (m, 4H)。LC/MS (ESI) (m/z): 555 (M+H) ⁺。 流程 140. (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 羥乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 493) 之合成 步驟 1 ： 2- 氯 -6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡嗪 (2)

在N ₂氛圍，室溫下向2,6-二氯吡嗪(5 g，33.56 mmol)及哌啶(5.72 g，67.17 mmol)於DMF (60 mL)之混合物中添加DIPEA (8.68 g，67.16 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌6小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 7% EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(4.8 g，產率72.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 198 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2- 溴 -3- 氯 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 吡嗪 (3)

在0℃下向2-氯-6-(哌啶-1-基)吡嗪(4.8 g，24.28 mmol)於CH ₃CN (50 mL)之溶液中添加NBS (5.19 mg，29.16 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。混合物用飽和Na ₂S ₂O ₃水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 5% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(5 g，產率74.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 276 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 3- 溴 -6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡嗪 -2(1H)- 酮 (4)

向2-溴-3-氯-5-(哌啶-1-基)吡嗪(2.5 g，9.04 mmol)及KOH (1.01 g，18.00 mmol)於DMSO (30 mL)之混合物中添加18-冠醚-6 (4.78 g，18.08 mmol)且將混合物在120℃下攪拌12小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 47% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(800 mg，產率34.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 258 (M+H) ⁺。 步驟 4 ：甲基 2-(3- 溴 -2- 側氧基 -6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸甲酯 (5)

向3-溴-6-(哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮(300 mg，1.16 mmol)於DMF (5 mL)之溶液中添加K ₂CO ₃(321 mg，2.32 mmol)及2-溴乙酸甲酯(356 mg，2.33 mmol)。將混合物在70℃下攪拌16小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 42% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(120 mg，產率31.3%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.46 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.50 – 3.41 (m, 4H), 1.68 – 1.58 (m, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 330 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (S)-2-(3-((2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸甲酯 (6)

在N ₂氛圍下向(S)-2-(( 三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙-1-胺(47 mg，0.14 mmol)、2-(3-溴-2-側氧基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙酸甲酯(55 mg，0.17 mmol)及Cs ₂CO ₃(135 mg，0.41 mmol)於甲苯(3 mL)之混合物中添加Pd ₂(dba) ₃(13 mg，0.01 mmol)及Xantphos (16 mg，0.03 mmol)。混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在N ₂氛圍，100℃下攪拌12小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 32% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(62 mg，產率76.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 591 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： (S)-2-(3-((2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙酸 (7)

向(S)-2-(3-((2-(( 三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙酸甲酯(62 mg，0.10 mmol)於MeOH (3 mL)及水(1 mL)之溶液中添加LiOH (18 mg，0.43 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(58 mg，產率95.8%)，其未經進一步純化即直接用於下一反應。LC/MS (ESI) m/z: 577 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 (8)

向(S)-2-(3-((2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙酸(58 mg，0.10 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(22 mg，0.12 mmol)於DMF (1 mL)之混合物中添加DIPEA (65 mg，0.50 mmol)及HATU (57 mg，0.15 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10: 1)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(30 mg，產率42.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 706 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： (S)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(3-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 )-2- 羥乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡嗪 -1(2H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 493)

向(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺(30 mg，0.04 mmol)於DMF (1 mL)之溶液中添加CsF (19 mg，0.13 mmol)且將混合物在40℃下攪拌3小時。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC (C ₁₈，40% - 98% MeCN在含0.1% NH _3.H ₂O之水中)純化，得到呈黃色固體之 化合物 493(4.5 mg，產率17.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.63 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 3.9 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.56 – 7.52 (m, 2H), 7.50 – 7.35 (m, 3H), 7.33 – 7.29 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.24 – 5.18 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.62 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 3.97 – 3.88 (m, 2H), 3.05 – 3.01 (m, 4H), 1.51 – 1.40 (m, 6H)。LC/MS (ESI) m/z: 592 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.75 min。 流程 141. N-(2-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 )-5- 苯基噻吩 -2- 甲醯胺 ( 化合物 128) 之合成 步驟 1 ： 2-(2,6- 二氟 -3- 硝基苯基 ) 乙酸 (2)

在-10℃下經20分鐘將2-(2,6-二氟苯基)乙酸(5.0 g，29.07 mmol)添加至50 mL冷卻之發煙硝酸中且將反應溶液在-10℃下攪拌1小時。將混合物倒入冰中且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 10% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(5.0 g，產率79.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.13 – 8.00 (m, 1H), 7.13 – 7.02 (m, 1H), 3.75 (d, J= 12.3 Hz, 2H)。 步驟 2 ： 2-(2,6- 二氟 -3- 硝基苯基 ) 乙酸甲酯 (3)

經30分鐘向2-(2,6-二氟-3-硝基苯基)乙酸(3.0 g，13.80 mmol)於DCM (30 mL)/DMF (0.1 mL)之混合物中逐滴添加草醯氯(9.6 g，75.59 mmol)。在室溫下攪拌一小時後，除去溶劑，得到酸氯。在N ₂氛圍，室溫下將酸氯再溶於二氯甲烷(30 mL)中且添加過量甲醇(10mL)，隨後添加吡啶(1.7 g，22.12 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在室溫下攪拌3小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 - 30% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(2.6 g，產率81.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.14 – 8.05 (m, 1H), 7.10 – 7.01 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。 步驟 3 ： 2-(2- 氟 -6- 羥基 -3- 硝基苯基 ) 乙酸甲酯 (4)

向2-(2,6-二氟-3-硝基苯基)乙酸甲酯(2.6 g，11.26 mmol)及三甲基乙酸(3.5 g，34.3 mmol)於DMSO (5 mL)之混合物中添加K ₂CO ₃(7.6 g，55.07 mmol)且將混合物在80℃下攪拌1小時。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 40% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(800 mg，產率31.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.49 (s, 1H), 7.98 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.81 – 6.74 (m, 1H), 3.81 (s, 5H)。 步驟 4 ： 2-(2- 氟 -3- 硝基 -6-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 (5)

在N ₂氛圍，-10℃下向2-(2-氟-6-羥基-3-硝基苯基)乙酸甲酯(300 mg，1.31 mmol)於DCM (5 mL)之溶液中添加TEA (198 mg，1.97 mmol)。添加後，將三氟甲酸酐(580 mg，1.78 mmol)逐滴添加至上述混合物中，且將所得混合物在 -10℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之5 – 20% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(350 mg，產率74.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.11 – 8.04 (m, 1H), 7.28 (dd, J= 9.3, 1.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H)。 步驟 5 ： 2-(3- 氟 -4- 硝基 -[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙酸甲酯 (6)

在N ₂氛圍，室溫下向2-(2-氟-3-硝基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)乙酸甲酯(180 mg，0.50 mmol)及三- 三級丁基(苯基)錫烷(276 mg，0.75 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)之混合物中添加LiCl (63 mg，1.5 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(58 mg，0.05 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在65℃下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之5 – 20% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(100 mg，產率69.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.00 – 7.94 (m, 1H), 7.42 – 7.37 (m, 3H), 7.23 – 7.19 (m, 2H), 7.18 – 7.15 (m, 1H), 3.64 – 3.61 (m, 5H)。 步驟 6 ： 2-(4- 胺基 -3- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙酸甲酯 (7)

向2-(3-氟-4-硝基-[1,1’-聯苯]-2-基)乙酸甲酯(100 mg，0.35 mmol)於MeOH (2 mL)之溶液中添加飽和NH ₄Cl水溶液(2 mL)及鐵(98 mg，1.75 mmol)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在65℃下攪拌1小時。將混合物用EtOAc稀釋且過濾。濾液用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色油狀物之標題化合物(80 mg，產率88.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 260 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： 2-(3- 氟 -4-(5- 苯基噻吩 -2- 甲醯胺基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙酸甲酯 (8)

向2-(4-胺基-3-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)乙酸甲酯(80 mg，0.30 mmol)及5-苯基噻吩-2-甲酸(122.4 mg，0.60 mmol)於MeCN (2 mL)之混合物中添加TCFH (252 mg，0.90 mmol)及NMI (123 mg，1.50 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之5 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(65 mg，產率48.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 446 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： 2-(3- 氟 -4-(5- 苯基噻吩 -2- 甲醯胺基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙酸 (9)

向2-(3-氟-4-(5-苯基噻吩-2-甲醯胺基)-[1,1’-聯苯]-2-基)乙酸甲酯(60 mg，0.13 mmol)於THF/MeOH/水(2.5 mL，v/v/v= 2/1/2)之溶液中添加LiOH (16 mg，0.67 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(40 mg，產率71.4%)，其未經進一步純化即直接用於下一反應。LC/MS (ESI) m/z: 432 (M+H) ⁺。 步驟 9 ： N-(2-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 )-5- 苯基噻吩 -2- 甲醯胺 ( 化合物 128)

向2-(3-氟-4-(5-苯基噻吩-2-甲醯胺基)-[1,1’-聯苯]-2-基)乙酸(40 mg，0.09 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(32 mg，0.18 mmol)於DMF (2 mL)之混合物中添加DIPEA (35 mg，0.27 mmol)及HATU (41 mg，0.11 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC (C ₁₈，40% - 98% MeCN在含0.1% NH ₃.H ₂O之水中)純化，得到呈白色固體之 化合物 128(10 mg，產率19.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.35 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.78 – 7.75 (m, 2H), 7.65 – 7.60 (m, 2H), 7.48 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.42 – 7.38 (m, 6H), 7.32 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.44 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+H) ⁺。 流程 142. N-(2-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 )-5- 苯基噻吩 -2- 甲醯胺 ( 化合物 129) 之合成 步驟 1 ： 2-(6- 氟 -2- 甲氧基 -3- 硝基苯基 ) 乙酸甲酯 (2)

向2-(6-氟-2-羥基-3-硝基苯基)乙酸甲酯(1.4 g，6.11 mmol)、K ₂CO ₃(2.5 g，18.1 mmol)於DMF (20 mL)之混合物中添加MeI (2.6 g，18.3 mmol)且將混合物在25℃下攪拌16小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(1.1 g，產率74.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.91 (dd, J= 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.01 – 6.94 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H)。 步驟 2 ： 2-(6- 羥基 -2- 甲氧基 -3- 硝基苯基 ) 乙酸甲酯 (2)

在0℃下向2-(6-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)乙酸甲酯(1.0 g，4.11 mmol)及三甲基乙酸(1.33 g，13.0 mmol)於DMSO (10 mL)之混合物中添加K ₂CO ₃(2.97 g，21.5 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 40% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(152 mg，產率15.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 242 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： 2-(2- 甲氧基 -3- 硝基 -6-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 (4)

在-20℃下向2-(6-羥基-2-甲氧基-3-硝基苯基)乙酸甲酯(140 mg，0.58 mmol)及TEA (176 mg，1.74 mmol)於DCM (3 mL)之混合物中逐滴添加三氟甲酸酐(580 mg，1.78 mmol)且將混合物在-20℃下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 10% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，產率92.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.92 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。 步驟 4 ： 2-(3- 甲氧基 -4- 硝基 -[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙酸甲酯 (5)

在N ₂氛圍下向2-(2-甲氧基-3-硝基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)乙酸甲酯(143 mg，0.38 mmol)及苯基硼酸(300 mg，1.15 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)之混合物中添加KOAc (100 mg，1.01 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(44 mg，0.04 mmol)，反應混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在65℃下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 30% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(70 mg，產率61.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 320 (M+H ₂O+H) ⁺。 步驟 5 ： 2-(4- 胺基 -3- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙酸甲酯 (6)

向2-(3-甲氧基-4-硝基-[1,1’-聯苯]-2-基)乙酸甲酯(50 mg，0.16 mmol)於EtOH (3 mL)之溶液中添加Pd/C (10 mg，10% wt.)，混合物在N ₂氛圍下脫氣三次且在H ₂氣球下於25℃攪拌隔夜。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(45 mg，產率99.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS (ESI) m/z: 272 (M+H) ⁺。 步驟 6 ： 2-(3- 甲氧基 -4-(5- 苯基噻吩 -2- 甲醯胺基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙酸甲酯 (7)

向2-(4-胺基-3-甲氧基-[1,1’-聯苯]-2-基)乙酸甲酯(40 mg，0.14 mmol)及5-苯基噻吩-2-甲酸(45 mg，0.22 mmol)於MeCN (3 mL)之混合物中添加TCFH (123 mg，0.22 mmol)及NMI (36 mg，0.44 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由急速層析法(矽膠，PE中之0 – 80% EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(56 mg，產率83.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 458 (M+H) ⁺。 步驟 7 ： 2-(3- 甲氧基 -4-(5- 苯基噻吩 -2- 甲醯胺基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙酸 (9)

向2-(3-甲氧基-4-(5-苯基噻吩-2-甲醯胺基)-[1,1’-聯苯]-2-基)乙酸甲酯(56 mg，0.12 mmol)於THF/MeOH/水(5 mL，v/v/v= 2/2/1)之溶液中添加LiOH (26 mg，1.1 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH~3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體之標題化合物(48 mg，產率88.2%)，其未經進一步純化即直接用於下一反應。LC/MS (ESI) m/z: 444 (M+H) ⁺。 步驟 8 ： N-(2-(2-(((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 )-5- 苯基噻吩 -2- 甲醯胺 ( 化合物 129)

向2-(3-甲氧基-4-(5-苯基噻吩-2-甲醯胺基)-[1,1’-聯苯]-2-基)乙酸(40 mg，0.09 mmol)及(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(25 mg，0.13 mmol)於DMF (3 mL)之混合物中添加DIPEA (58 mg，0.45 mmol)及HATU (51 mg，0.13 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC (C ₁₈，10% - 90% MeCN在含0.1% NH ₃.H ₂O之水中)純化，得到呈白色固體之 化合物 129(7.0 mg，產率13.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.77 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.38 – 7.36 (m, 5H), 7.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 573 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.95 min。 流程 143. (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-4- 甲基 -6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 336) 之合成 步驟 1 ： 2-(5- 溴 -4- 甲基 -2-( 甲硫基 )-6- 側氧基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸乙酯

將5-溴-6-甲基-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-醇(500 mg，2.12 mmol)、CaH ₂(260 mg，6.2 mmol)及2-溴乙酸乙酯(0.7 mL，6 mmol)於THF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時，然後加熱至回流隔夜。用NH ₄Cl水溶液小心地淬滅混合物且藉由EtOAc (3 x 20 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析法(己烷中之0至40% EtOAc)純化，得到呈白色固體之2-(5-溴-4-甲基-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯(300 mg，0.93mmol，44 %產率)。LC/MS (ESI) m/z: 321, 323 (M+H) ⁺。 步驟 2 ： 2-(5- 溴 -4- 甲基 -6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸乙酯

將2-(5-溴-4-甲基-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯(0.56 g，1.6 mmol)、噻吩-2-甲酸銅(I)(0.46 g，2.4 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(0.1 g，0.09 mmol)及苯基硼酸(0.29 g，2.4 mmol)於THF (5 mL)中之混合物用氮氣噴射10分鐘。將混合物在60℃下加熱18小時。反應混合物用EtOAc (10 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析法(己烷中之0至60% EtOAc)純化，得到呈白色固體之2-(5-溴-4-甲基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯(420 mg，62%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 351, 353 (M+H) ⁺。 步驟 3 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-4- 甲基 -6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸乙酯

將2-(5-溴-4-甲基-6- 側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯(120 mg，0.32 mmol)、(1 R)-1-二苯并呋喃-2-基乙胺(100 mg，0.47 mmol)、Pd(OAc) ₂(7.1 mg，0.032 mmol)、BINAP (40 mg，0.064 mmol)及Cs ₂CO ₃(310 mg，0.95 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物用氮氣噴射10分鐘，然後加熱至110℃歷時3小時。將反應冷卻至室溫且攪拌隔夜。用EtOAc (10 mL)稀釋，藉由在矽藻土墊上過濾移除固體。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析法(DCM中之0至5% MeOH)純化，得到呈淺棕色油狀物之( R)-2-(5-((1-(二苯并[ b, d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-4-甲基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯(200 mg，87%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 482 (M+H) ⁺。 步驟 4 ： (R)-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-4- 甲基 -6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙酸

向( R)-2-(5-((1-(二苯并[ b, d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-4-甲基-6- 側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯(160 mg，0.31 mmol)於MeOH/THF/H ₂O之1:1:1混合物(6 mL)中之懸浮液中。將反應加熱至55℃歷時4小時。冷卻至室溫後，用水稀釋溶液且濃縮。混合物用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。丟棄有機層。水層用1N HCl水溶液酸化至pH 3-4且用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色泡沫狀固體之( R)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-4-甲基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(100 mg，70%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 454 (M+H) ⁺。 步驟 5 ： (R)-N-((1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(5-((1-( 二苯并 [b,d] 呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-4- 甲基 -6- 側氧基 -2- 苯基嘧啶 -1(6H)- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 336)

向(R)-2-(5-((1-(二苯并[ b, d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-4-甲基-6- 側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(100 mg，0.22 mmol)、1H-吡咯并[3,2- c]249吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽(51 mg，0.23 mmol)、含50% T3P之EtOAc (0.28 mL，0.94 mmol)於DMF (3 mL)之冰浴冷卻懸浮液中添加DIPEA (0.2 mL，1 mmol)。將反應攪拌40分鐘且用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅。過濾固體且將濾餅溶解於DMSO (3 mL)中，藉由ACCQ製備型HPLC (0至100% MeCN在H ₂O (含有0.05% HCOOH)中)純化，得到呈灰白色粉末之 化合物 336(47 mg，37%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.23 – 7.99 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.29 (m, 9H), 6.35 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.55 – 4.38 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 583 (M+H) ⁺。RT (方法A): 1.64 min。

基於流程143之步驟3-5來製備化合物337：

#	反應物A	反應物D	反應物E	特性化資料
337 a				1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.73 – 8.49 (m, 2H), 8.09 – 7.84 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 2H), 7.50 – 7.14 (m, 8H), 6.28 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.48 – 4.27 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 569 (M+H) +。RT (方法A): 1.53 min。

實例 2. 本揭示案之化合物的非限制性實例表1顯示了說明性補體途徑抑制劑。 表 1. 本揭示案之化合物的非限制性實例

#	結構	名稱	#	結構	名稱
1		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	2		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-((4-苯基丁基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
3		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-((5-苯基戊基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	4		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-苯氧基丁醯胺
5		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-3-苯基丙醯胺	6		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((2-苯氧基乙基)胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
7		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((3-苯氧基丙基)胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	8		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-苯氧基苯甲醯胺
9		(S)-N-(1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	10		(R)-N-(1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
11		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((4-苯氧基丁基)胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	12		(R)-N-(1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙基)-2-(2-側氧基-6-苯基-3-((3-苯基丙基)胺基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
13		(S)-N-(2-羥基-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙基)-2-(2-側氧基-6-苯基-3-((3-苯基丙基)胺基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	14		(R)-N-(2-羥基-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙基)-2-(2-側氧基-6-苯基-3-((3-苯基丙基)胺基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
15		(S)-N-(2-羥基-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	16		(R)-N-(2-羥基-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
17		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-側氧基-6-苯基-3-((3-苯基丙基)胺基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	18		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(4-苯氧基苯基)丁醯胺
19		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(([1,1'-聯苯]-4-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	20		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((4-苯氧基苄基)胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
21		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((4-(4-苯氧基苯基)丁基)胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	22		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((9,9-二氟-9H-茀-3-基)甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
23		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-側氧基-4-(4-苯氧基苯基)丁醯胺	24		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-(2-苯基乙醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
25		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2,5-二苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	26		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-3-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
27		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-氯苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	28		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((4-氰基苯乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
29		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺	30		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
31		(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺甲酸苄酯	32		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
33		N-(2-((1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)乙基)-4-苯氧基苯甲醯胺	34		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
35		N-(2-((1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)乙基)二苯并[b,d]呋喃-2-甲醯胺	36		N-(2-((1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)乙基)-9,9-二氟-9H-茀-3-甲醯胺
37		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	38		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-(2-(4-苯氧基苯基)乙醯胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
39		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-((3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	40		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
41		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-苯甲醯基苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	42		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
43		2-(5-((1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-1(2)-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)乙醯胺	44		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
45		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-甲氧基苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	46		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-氟苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
47		(S)-N-(1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙基)-2-(2-側氧基-6-苯基-3-((3-苯基丙基)胺基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	48		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-氰基苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
49		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-苯氧基環己烷-1-甲醯胺	50		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醯胺
51		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(4-溴苯氧基)苯甲醯胺	52		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(4-氟苯氧基)苯甲醯胺
53		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯甲醯胺	54		4-(苯磺醯基)-N-[6-側氧基-1-[2-側氧基-2-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲胺基)乙基]-2-苯基-嘧啶-5-基]苯甲醯胺
55		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲醯胺	56		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(噻吩-2-基)苯甲醯胺
57		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯氧基呋喃-2-甲醯胺	58		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-3-苯氧基苯甲醯胺
59		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲醯胺	60		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-(([1,1'-聯苯]-4-基甲基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
61		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((1-(4-苯氧基苯基)乙基)胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	62		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((1-(4-苯氧基苯基)乙基)胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
63		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-側氧基-3-((4-苯氧基苄基)胺基)-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	64		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(二苯并[b,d]噻吩-2-基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
65		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	66		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-(氟甲氧基)苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
67		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)-2-(4-(胺磺醯基甲氧基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	68		(4-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)-1,6-二氫嘧啶-2-基)苯基)(甲基)次膦酸
69		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	70		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-溴-2-(甲硫基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
71		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-溴-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	72		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(2-氯苯氧基)苯甲醯胺
73		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-苯甲醯基苯甲醯胺	74		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-6-苯氧基菸鹼醯胺
75		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(噻吩-3-基)苯甲醯胺	76		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(3-(環己基甲基)脲基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
77		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-環丙基苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	78		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-9,9-二氟-9H-茀-3-甲醯胺
79		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(3-苄基脲基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	80		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-苯基-2-((3-苯基丙基)胺基)吡啶-4-基)乙醯胺
81		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-(6-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	82		2-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)乙醯胺
83		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-1(2)-甲醯胺	84		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-(N-氰基-S-甲基磺醯亞胺基)苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
85		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-甲基-4-((3-苯基丙基)胺基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙醯胺	86		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
87		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	88		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((4-側氧基-4-(4-苯氧基苯基)丁基)胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
89		((4-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)-1,6-二氫嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)膦酸二乙酯	90		N-(2-((1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-苯氧基苯甲醯胺
91		(4-(3-((1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)丙基)苯基)(甲基)次膦酸	92		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺
93		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(噁唑-5-基)苯甲醯胺	94		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(噻唑-2-基氧基)苯甲醯胺
95		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	96		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
97		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)二苯并[b,d]呋喃-2-甲醯胺	98		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺
99		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺	100		N-(4-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基-5-苯基-3,4-二氫吡嗪-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺
101		N-(4-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基-5-苯基-3,4-二氫吡嗪-2-基)二苯并[b,d]呋喃-2-甲醯胺	102		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-3-(呋喃-2-基)苯甲醯胺
103		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	104		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)丙基)胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
105		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-(S-甲基磺醯亞胺基)苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	106		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-苯基噻唑-5-甲醯胺
107		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-苯基噁唑-5-甲醯胺	108		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(噁唑-2-基)苯甲醯胺
109		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-3-(4-甲氧基苯基)異噁唑-5-甲醯胺	110		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯基噻吩-2-甲醯胺
111		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-苯基噁唑-4-甲醯胺	112		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((9,9-二氟-9H-茀-2-基)甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
113		2-(5-((3-(1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-1(2)-基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)乙醯胺	114		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-(N-氰基-S-甲基磺醯亞胺基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
115		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺	116		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
117		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(3-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	118		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-氯苯基)-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
119		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	120		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
121		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(五氟-l6-硫烷基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	122		4-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-N-(噁唑-2-基)苯甲醯胺
123		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	124		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-((1,1-二氧化硫雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
125		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	126		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
127		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	128		N-(2-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-5-苯基噻吩-2-甲醯胺
129		N-(2-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5-苯基噻吩-2-甲醯胺	130		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
131		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(胺磺醯基甲氧基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	132		(4-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)苯基)(甲基)次膦酸
133		(4-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)苯基)膦酸	134		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
135		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	136		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
137		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((9,9-二氟-9H-茀-3-基)甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(五氟-l6-硫烷基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	138		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((9,9-二氟-9H-茀-3-基)甲基)胺基)-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
139		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((9,9-二氟-9H-茀-3-基)甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(胺磺醯基甲氧基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	140		(4-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-5-(((9,9-二氟-9H-茀-3-基)甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)苯基)(甲基)次膦酸
141		2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)-N-(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)乙醯胺	142		2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)-N-((4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)乙醯胺
143		2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)-N-((4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)乙醯胺	144		2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)-N-(吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基甲基)乙醯胺
145		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-((2-羥基乙基)胺基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	146		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-(N-(2-羥基乙基)甲基磺醯胺基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
147		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-(2-羥基乙醯胺基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	148		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-(2-胺基乙醯胺基)苯基)-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
149		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-((2-(二氟甲氧基)乙基)胺基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	150		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
151		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-(2-(甲基磺醯胺基)乙醯胺基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	152		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-((2-甲氧基乙基)胺基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
153		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	154		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
155		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	156		4-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-N-(1H-咪唑-2-基)苯甲醯胺
157		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(2-(吡啶-3-基氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	158		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-((5-甲基呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
159		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	160		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
161		4-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺	162		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-((2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
163		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺	164		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺
165		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺	166		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-3-氟-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺
167		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-3-(噻唑-2-基)苯甲醯胺	168		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醯胺
169		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯基-1H-咪唑-2-甲醯胺	170		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯基噻唑-2-甲醯胺
171		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯基噁唑-2-甲醯胺	172		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(噻唑-2-基)苯甲醯胺
173		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(噻唑-5-基)苯甲醯胺	174		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺
175		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-(1H-咪唑-2-基)苯甲醯胺	176		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
177		N-(4-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基-5-苯基-3,4-二氫吡嗪-2-基)-4-苯氧基苯甲醯胺	178		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-(((9,9-二氟-9H-茀-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
179		N-(4-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基-5-苯基-3,4-二氫吡嗪-2-基)-9,9-二氟-9H-茀-3-甲醯胺	180		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
181		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(9,9-二氟-9H-茀-3-基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	182		(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺甲酸環己基甲酯
183		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-(4-苯基丁基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	184		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(異吲哚啉-2-基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
185		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-側氧基-3-((3-苯基丙基)胺基)-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	186		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-(2-苯基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯-5-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
187		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(2-氧雜雙環[2.2.2]辛-5-烯-5-基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	188		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
189		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	190		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
191		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	192		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
193		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-((1,1-二氧化硫雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	194		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((2-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)磺醯基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
195		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-(2-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)磺醯基)乙氧基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	196		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(伸聯苯-2-基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
197		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((3-(4-(二氟(苯基)甲基)苯基)丙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	198		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2,2-二氟環己烷-1-甲醯胺
199		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-側氧基-6-苯基-3-((3-苯基丙基)胺基)吡啶-1(2H)-基)乙醯胺	200		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-(S-甲基磺醯亞胺基)苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
201		N-(2-((1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)-9,9-二氟-9H-茀-3-甲醯胺	202		N-(2-((1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)二苯并[b,d]呋喃-2-甲醯胺
203		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)二苯并[b,d]呋喃-3-甲醯胺	204		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-9,9-二氟-9H-茀-2-甲醯胺
205		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-(3-氟苯基)噁唑-4-甲醯胺	206		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯基呋喃-2-甲醯胺
207		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-苯基-5-((3-苯基丙基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺	208		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-苯基噻唑-2-甲醯胺
209		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-苯基噻唑-4-甲醯胺	210		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-苯基噻吩-2-甲醯胺
211		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-甲醯胺	212		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((4-氟苯基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
213		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺	214		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺
215		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯氧基噻吩-2-甲醯胺	216		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(4-N-嗎啉基苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
217		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-氟-3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺	218		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯基噻吩-3-甲醯胺
219		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺	220		N-(6-側氧基-1-(2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基)-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯基噻吩-2-甲醯胺
221		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	222		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-3-(噁唑-2-基)苯甲醯胺
223		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺	224		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
225		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺	226		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-(3,4-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺
227		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-(噻吩-2-基)噻唑-4-甲醯胺	228		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((4-苯氧基苯基)胺基)-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
229		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(3-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	230		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
231		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-(吡啶-3-基)噁唑-4-甲醯胺	232		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(呋喃-2-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
233		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-(((2-苯基噁唑-4-基)甲基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	234		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(二苯并[b,d]呋喃-2-基胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
235		N-(6-側氧基-1-(2-側氧基-2-(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基胺基)乙基)-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯基噻吩-2-甲醯胺	236		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
237		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	238		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
239		N-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	240		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺
241		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(環己-1-烯-1-基)-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	242		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
243		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺	244		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((4-氟-2,6-二甲基苯基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
245		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(二苯并[b,d]呋喃-3-基胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	246		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
247		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-甲基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	248		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
249		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯基噻吩-2-甲醯胺	250		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
251		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(噻吩-2-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	252		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(吡啶-2-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
253		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-環戊基-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	254		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-苯基環己烷-1-甲醯胺
255		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((9,9-二氟-9H-茀-3-基)甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(五氟-lambda6-硫烷基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	256		N-(1-(2-((4-氯苄基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯基噻吩-2-甲醯胺
257		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((2'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	258		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-(((5-苯基噻吩-2-基)甲基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
259		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]噻吩-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	260		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-N-嗎啉基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
261		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	262		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-苯基噻唑-5-甲醯胺
263		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-苯基噻唑-5-甲醯胺	264		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯基噻吩-2-甲醯胺
265		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	266		N-(2-((5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-苯基嘧啶-4-基)氧基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
267		N-(2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺	268		6-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙氧基)-N-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-2-苯基嘧啶-4-甲醯胺
269		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-((5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)氧基)乙醯胺	270		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
271		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	272		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(環己-1-烯-1-基)-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
273		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(呋喃-2-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	274		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
275		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	276		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
277		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-環戊基-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	278		N-(1-(2-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-苯基噻吩-2-甲醯胺
279		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(6-N-嗎啉基吡啶-3-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	280		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
281		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	282		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
283		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	284		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
285		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(吡啶-2-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	286		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(噻吩-2-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
287		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	288		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((S)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
289		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	290		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
291		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	292		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(m-tolyl)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
293		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(3-氯苯基)-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	294		N-((R)-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)乙基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
295		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-N-嗎啉基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	296		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
297		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(五氟-lambda6-硫烷基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	298		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(([1,1'-聯苯]-4-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
299		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	300		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
301		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	302		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-氰基-4-((3-苯基丙基)胺基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙醯胺
303		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-(((4-苯基環己基)甲基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	304		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-((R)-2-甲基N-嗎啉基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
305		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	306		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
307		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	308		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
309		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-3-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	310		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
311		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((2-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)丙-2-基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	312		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
313		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	314		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-(2-氟苯基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
315		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	316		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-甲基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
317		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	318		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(6-氟二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
319		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-甲氧基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	320		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(噁唑-2-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
321		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(2-氟苯基)-6-側氧基-5-((1-(2-苯基噁唑-4-基)乙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	322		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-(2-氟苯基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
323		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(吡啶-2-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	324		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-環戊基-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
325		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(環己-1-烯-1-基)-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	326		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(呋喃-2-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
327		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(噻吩-2-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	328		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
329		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	330		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-環丙基-5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
331		(R)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-(2-氟苯基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)-N-((3-氟-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)乙醯胺	332		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-甲基丙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
333		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-5-甲基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	334		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
335		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	336		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-4-甲基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
337		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)胺基)-4-甲基-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	338		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2,6-二側氧基-3,6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙醯胺
339		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(噻唑-4-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	340		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(噻唑-2-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
341		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-異丙基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	342		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-環丙基-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
343		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-環丙氧基-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	344		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-N-嗎啉基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
345		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	346		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(9,9-二氟-9H-茀-3-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
347		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-((1-(2-苯基噁唑-4-基)乙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	348		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
349		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-甲基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	350		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-3-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
351		(R)-N-((3-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-(2-氟苯基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	352		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(7-氟二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
353		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(8-氟二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	354		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(9-氟二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
355		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-((2R,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	356		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(鄰甲苯基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
357		(2-((2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)(丙基)次膦酸	358		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(噻唑-5-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
359		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(9,9-二氟-9H-茀-3-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	360		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
361		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	362		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((1-(2-苯基噁唑-4-基)乙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
363		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)丙醯胺	364		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)丙醯胺
365		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(甲氧基甲基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	366		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙醯胺
367		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	368		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
369		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	370		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(3-羥基哌啶-1-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
371		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	372		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
373		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	374		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
375		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-氟乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	376		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
377		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	378		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-甲基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
379		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	380		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
381		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	382		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
383		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	384		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-硫代嗎啉基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
385		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(1,1-二氧化硫基N-嗎啉基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	386		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
387		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-((1S,5S)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	388		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
389		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	390		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-3-(2-氟苯基)-5-側氧基-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)乙醯胺
391		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2'-甲基-6-側氧基-[2,5'-聯嘧啶]-1(6H)-基)乙醯胺	392		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-苯基噁唑-4-甲醯胺
393		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-苯基噻唑-4-甲醯胺	394		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
395		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-(苯基磺醯胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	396		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(3-氟二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
397		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(1H-吡咯-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	398		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(3-氟哌啶-1-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
399		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	400		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
401		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	402		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
403		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)環丙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	404		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-甲基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)丙醯胺
405		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-苯基噁唑-5-甲醯胺	406		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-苯基噻唑-4-甲醯胺
407		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-N-嗎啉基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	408		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-N-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-苯基噁唑-5-甲醯胺
409		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-N-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-3-苯基丙醯胺	410		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-N-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-4-苯氧基苯甲醯胺
411		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-N-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-苯基噻唑-4-甲醯胺	412		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-N-嗎啉基-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
413		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-N-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-苯基噁唑-4-甲醯胺	414		N-(1-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-苯基噁唑-4-甲醯胺
415		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	416		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
417		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-6-N-嗎啉基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	418		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-6-(2-氟苯基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
419		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-(吡咯啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	420		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-環戊基-3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
421		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-2-N-嗎啉基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	422		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
423		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	424		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-(3-羥基哌啶-1-基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
425		(R)-N-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	426		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
427		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-(環己-1-烯-1-基)-3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	428		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
429		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-(噻唑-4-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	430		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-(吡啶-2-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
431		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-(噻唑-2-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	432		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-(噻唑-4-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
433		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-(2-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	434		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟-3-甲基苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
435		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(2-氟-3-甲基苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	436		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
437		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(2-氟-4-甲基苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	438		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(2-氟-5-甲基苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
439		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(2-氟-5-甲基苯基)-6-側氧基-5-((3-苯基丙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	440		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-(吡咯啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
441		rel-(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-氟乙基)胺基)-6-側氧基-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	442		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-異丙基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
443		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-氟乙基)胺基)-6-(2-氟苯基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	444		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-(哌嗪-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
445		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((1-(5-苯基噻吩-2-基)乙基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	446		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(噻唑-4-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
447		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(吡啶-2-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	448		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((1-(4-苯氧基苯基)乙基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
449		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-(吡啶-2-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	450		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(環己-1-烯-1-基)-6-側氧基-5-((1-(2-苯基噁唑-4-基)乙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
451		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-((7-胺基庚基)氧基)苯基)-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	452		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
453		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((1-(2-苯基噁唑-5-基)乙基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	454		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-(((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
455		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((5-甲基噁唑-2-基)甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	456		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((5-(2-氟苯基)異噁唑-3-基)甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
457		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-(((3-苯基異噁唑-5-基)甲基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	458		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-(((3-苯基異噻唑-5-基)甲基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
459		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-2-苯基-5-(((5-苯基-1,2,4-氧雜二唑-3-基)甲基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	460		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((1-(2-苯基噁唑-4-基)乙基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
461		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-N-嗎啉基-6-側氧基-5-((1-(2-苯基噁唑-4-基)乙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	462		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((1-(2-苯基噻唑-5-基)乙基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
463		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	464		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((苯并呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
465		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((苯并呋喃-5-基甲基)胺基)-6-側氧基-2-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	466		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
467		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-((S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	468		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)-5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
469		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-(((R)-1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-((R)-2-(甲氧基甲基)N-嗎啉基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	470		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
471		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	472		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-側氧基-3-(((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)胺基)-6-(哌啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
473		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-側氧基-3-(((3-苯基異噁唑-5-基)甲基)胺基)-6-(哌啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	474		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-(((5-甲基噁唑-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
475		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(2-(2-氟苯基)噁唑-4-基)乙基)胺基)-6-側氧基-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	476		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-環戊基-6-側氧基-5-((1-(2-苯基噁唑-4-基)乙基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
477		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-側氧基-3-(((3-苯基異噻唑-5-基)甲基)胺基)-6-(哌啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	478		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(2-側氧基-3-(((5-苯基-1,2,4-氧雜二唑-3-基)甲基)胺基)-6-(哌啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
479		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-(((5-(2-氟苯基)異噁唑-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	480		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((苯并[d]異噁唑-3-基甲基)胺基)-2-側氧基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
481		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((1-(2-苯基噁唑-4-基)乙基)胺基)-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	482		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-2-(4-(2-甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
483		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((苯并呋喃-2-基甲基)胺基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	484		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-(((3-苯基異噻唑-5-基)甲基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
485		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-(((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)胺基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	486		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(5-((苯并呋喃-2-基甲基)胺基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
487		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((1-(4-苯基噁唑-2-基)乙基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺	488		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-側氧基-5-((1-(5-苯基噁唑-2-基)乙基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
489		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-((3S,6S)-2-側氧基-6-苯基-3-((3-苯基丙基)胺基)哌啶-1-基)乙醯胺	490		N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-((3R,6S)-2-側氧基-6-苯基-3-((3-苯基丙基)胺基)哌啶-1-基)乙醯胺
491		(R)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(6-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙基)胺基)-5-側氧基-3-(哌啶-1-基)-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)乙醯胺	492		N-(4-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-5-N-嗎啉基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)-2-苯基噁唑-4-甲醯胺
493		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-側氧基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺	494		(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-(3-((1-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-2-氟乙基)胺基)-2-側氧基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-1(2H)-基)乙醯胺
495		N-(2-(2-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5-苯基噻吩-2-甲醯胺

實例 3. 人類 C1s 酶分析

表1之化合物之IC ₅₀值係用下述的人類C1s酶分析測定。亦可使用其他標準補體分析。

將終濃度為1.16 nM之人類補體C1s酶(自人類血清中純化，Complement Technology, Inc.)與不同濃度之測試化合物在50 mM Tris、1 M NaCl、pH 7.5中在室溫下孵育5 min。添加合成受質Z-L-Lys-SBzl及DTNB (愛耳門試劑)至最終濃度各為100 µM。使用微孔板分光光度計以30秒的間隔記錄405 nm (A405)處之吸光度，持續30 min。IC ₅₀值藉由作為測試化合物濃度之函數之補體C1s反應速率的非線性迴歸來計算。

表2顯示自上述人類C1s酶分析獲得之化合物的IC ₅₀值。使用三個***表示IC ₅₀＜100奈米莫耳之化合物；兩個**表示IC ₅₀＞100奈米莫耳且小於1微莫耳之化合物，一個*表示IC ₅₀＞大於1微莫耳之化合物。ND表示未測定IC ₅₀值之化合物。 表 2. 本揭示案化合物之 C1s 抑制活性

化合物#	IC 50( 星號)	化合物#	IC 50( 星號)	化合物#	IC 50( 星號)	化合物#	IC 50( 星號)	化合物#	IC 50( 星號)
1	***	2	***	3	***	4	***	5	***
6	***	7	***	8	***	9	*	10	***
11	***	12	**	13	**	14	*	15	*
16	*	17	***	18	***	19	***	20	***
21	***	22	***	23	***	24	***	25	*
26	***	27	***	28	***	29	***	30	*
31	*	32	***	33	***	34	***	35	***
36	***	37	**	38	***	39	***	40	***
41	***	42	***	43	*	44	**	45	***
46	***	47	*	48	***	49	***	50	***
51	***	52	***	53	***	54	ND	55	***
56	***	57	***	58	***	59	***	60	***
61	***	62	***	63	***	64	***	65	**
66	***	67	***	68	***	69	***	70	*
71	**	72	***	73	***	74	***	75	***
76	**	77	***	78	***	79	**	80	*
81	*	82	*	83	*	84	***	85	*
86	***	87	**	88	***	89	***	90	***
91	***	92	***	93	***	94	***	95	***
96	***	97	***	98	***	99	***	100	***
101	***	102	***	103	***	104	***	105	***
106	***	107	***	108	***	109	***	110	***
111	***	112	***	113	***	114	***	115	***
116	***	117	***	118	***	119	***	120	***
121	ND	122	ND	123	***	124	***	125	***
126	***	127	***	128	ND	129	*	130	***
131	ND	132	ND	133	ND	134	***	135	***
136	***	137	ND	138	***	139	ND	140	ND
141	***	142	***	143	***	144	*	145	ND
146	ND	147	***	148	ND	149	ND	150	ND
151	ND	152	ND	153	***	154	***	155	***
156	ND	157	ND	158	ND	159	ND	160	ND
161	ND	162	ND	163	ND	164	***	165	***
166	***	167	***	168	***	169	***	170	***
171	***	172	***	173	ND	174	***	175	***
176	***	177	***	178	ND	179	***	180	***
181	ND	182	ND	183	ND	184	*	185	ND
186	ND	187	ND	188	ND	189	***	190	***
191	ND	192	***	193	***	194	ND	195	ND
196	ND	197	ND	198	ND	199	ND	200	***
201	ND	202	ND	203	***	204	***	205	***
206	***	207	*	208	***	209	***	210	***
211	***	212	***	213	***	214	***	215	***
216	***	217	***	218	***	219	***	220	***
221	***	222	*	223	***	224	**	225	***
226	***	227	***	228	***	229	***	230	***
231	***	232	***	233	***	234	***	235	*
236	***	237	***	238	***	239	*	240	***
241	***	242	***	243	**	244	***	245	***
246	***	247	***	248	***	249	***	250	***
251	***	252	***	253	***	254	***	255	***
256	*	257	***	258	***	259	***	260	***
261	***	262	***	263	***	264	***	265	***
266	*	267	*	268	*	269	*	270	***
271	***	272	***	273	***	274	***	275	***
276	***	277	***	278	*	279	***	280	***
281	***	282	***	283	***	284	***	285	***
286	***	287	***	288	***	289	***	290	**
291	***	292	***	293	***	294	**	295	***
296	***	297	***	298	***	299	***	300	***
301	***	302	***	303	***	304	**	305	**
306	**	307	***	308	***	309	***	310	**
311	**	312	***	313	**	314	***	315	***
316	***	317	***	318	***	319	*	320	***
321	***	322	***	323	***	324	**	325	***
326	***	327	***	328	***	329	**	330	***
331	*	332	*	333	***	334	***	335	***
336	***	337	***	338	**	339	***	340	**
341	**	342	**	343	**	344	***	345	***
346	**	347	***	348	***	349	***	350	***
351	**	352	**	353	***	354	***	355	**
356	*	357	**	358	***	359	***	360	***
361	***	362	**	363	*	364	*	365	**
366	*	367	*	368	*	369	**	370	**
371	*	372	***	373	*	374	*	375	***
376	***	377	***	378	*	379	*	380	**
381	*	382	***	383	*	384	**	385	*
386	*	387	**	388	**	389	***	390	***
391	**	392	***	393	**	394	***	395	*
396	***	397	***	398	***	399	***	400	***
401	**	402	**	403	***	404	*	405	***
406	**	407	***	408	***	409	***	410	***
411	***	412	***	413	***	414	***	415	***
416	***	417	***	418	***	419	ND	420	***
421	***	422	***	423	***	424	***	425	*
426	***	427	***	428	***	429	***	430	***
431	***	432	***	433	***	434	***	435	***
436	***	437	***	438	***	439	***	440	**
441	***	442	***	443	***	444	***	445	***
446	***	447	***	448	**	449	***	450	***
451	***	452	***	453	***	454	***	455	***
456	***	457	***	458	***	459	***	460	**
461	***	462	***	463	**	464	***	465	***
466	***	467	*	468	**	469	**	470	***
471	***	472	***	473	***	474	***	475	**
476	**	477	***	478	***	479	***	480	***
481	**	482	***	483	***	484	***	485	***
486	***	487	***	488	***	489	*	490	*
491	***	492	***	493	*	494	*	495	ND

實例 4. 溶血分析

溶血分析先前係由Dodds, A.W.及Sim, R.B. (1997)；Morgan, B.P. (2000)描述。在分析之前，藉由滴定來確定100%裂解抗體致敏綿羊紅血球(EA)所需之正常人類血清(NHS)之最佳濃度。EA為表面結合有兔IgM抗綿羊紅血球抗體之綿羊紅血球。在分析中，NHS (Complement Technology)係稀釋於GVB++緩衝液(0.1 %明膠、5 mM Veronal、145 mM NaCl、0.025 % NaN ₃、pH 7.3、0.15 mM氯化鈣及0.5 mM氯化鎂，Complement Technology)中且與不同濃度之測試化合物在室溫下孵育2分鐘。添加新鮮懸浮於GVB++中之EA (Complement Technology)至最終濃度為1 x 10 ⁸個細胞/mL，且將反應在37℃下孵育60 min。陽性對照反應(100%裂解)由含NHS及EA之GVB++組成，但沒有測試化合物；陰性對照反應(0%裂解)僅由含EA之GVB++組成。將樣品在2000g下離心3 min且收集上清液。使用微孔板分光光度計記錄405 nm處之吸光度(A405)。IC ₅₀值藉由作為測試化合物濃度之函數之溶血百分比的非線性迴歸來計算。 實例 5. 微粒體穩定性分析

如下所述分析本揭示案化合物之微粒體穩定性。 材料

化學品及試劑：	產品編號
去離子水[H 2O]
乙腈[ACN] (HPLC級)	Sigma Aldrich編號34998
二甲基亞碸[DMSO]	Sigma Aldrich編號D8418
Wistar-Han大鼠肝臟微粒體[RLM]	XenoTech編號R6000
比格犬(Beagle Dog)肝臟微粒體[DLM]	XenoTech編號D1000
食蟹猴肝臟微粒體[MLM]	XenoTech編號P2000
人類肝臟微粒體[HLM]	XenoTech編號H2610
β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鈉鹽[NADP+]	Sigma Aldrich編號N3886
葡萄糖-6-磷酸	Sigma Aldrich編號G7879
葡萄糖-6-磷酸去氫酶	Sigma Aldrich編號G6378
氯化鎂[MgCl 2]	Sigma Aldrich編號M8266
磷酸鹽緩衝液[0.5mM]	Corning Life Sciences編號451201

方法

藉由將15.2 mL去離子水與1.9 mL之0.5 M磷酸鹽緩衝液及1.9 mL之33 mM MgCl ₂混合來製備磷酸鹽緩衝溶液。藉由將14.655 mL去離子水與1.9 mL之0.5 mM磷酸鹽緩衝液、1.9 mL之33 mM MgCl ₂及545 µL之20 mg/mL肝臟微粒體(物種特異性)混合來製備微粒體工作溶液。藉由將8.12 mL去離子水與1.45 mL之0.5 mM 磷酸鹽緩衝液、1.45 mL之33 mM MgCl ₂、1.16 mL之100 mM NADP+溶液、1.16 mL之100 mM葡萄糖-6-磷酸溶液及1.16 mL之100 U/mL葡萄糖-6-磷酸去氫酶溶液混合來製備輔因子溶液。最終分析試劑濃度為0.1 µM測試品、0.5 mg/mL肝臟微粒體、1 mM NADP+、5 mM葡萄糖-6-磷酸、1 U/mL葡萄糖-6-磷酸去氫酶、50 mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)、3.3 mM MgCl ₂及0.2% DMSO。

藉由取436 µL微粒體工作溶液，在1.5 mL 96孔板中將其與63 µL輔因子溶液混合，且在37℃下預孵育5分鐘來製備分析反應混合物。藉由添加1 µL 5 0 µM測試化合物之DMSO溶液來啟動分析。

在0分鐘、30分鐘及120分鐘時，取出100 µL孵育混合物之等份試樣，且在單獨的96孔板中與200 µL含有0.2 µM甲苯磺丁脲(內標)之冷乙腈混合。分析結束時，將樣品收集板渦旋三十秒，且在3000 xg及4℃下離心10分鐘。將上清液轉移至乾淨的96孔生物分析板中進行分析且儲存於4℃下。 樣品生物分析

藉由LC-MS/MS方法在Sciex API 5500 Q-Trap質譜儀上使用turbo ion噴霧且在正模式下進行MRM監測來分析肝臟微粒體樣品中之測試化合物濃度。Analyst ^®軟體(1.6.2版)係用於採集LC-MS/MS資料且對峰面積進行積分。 實例 6. 肝臟清除率分析

如下所述分析本揭示案之化合物的肝臟清除率。 解凍培養基及測試物品準備

將解凍培養基在37℃水浴中加溫。將測試化合物在DMSO中自20 mM稀釋200倍至100 µM，然後藉由將3 µL測試化合物溶液添加至1.5 mL威廉姆斯E培養基(Williams E medium)中稀釋至0.2 µM。將咪達唑侖(Midazolam) (1 mM)及7-乙氧基香豆素(100 mM)對照解凍，且將3 µL各對照添加至1.5 mL威廉姆斯E培養基中。然後將含有內標之冷乙腈(150 µL)添加至96孔板中。 細胞活力測定

將冷凍保存之肝細胞(人類、大鼠、狗或猴)在水浴中解凍約90秒，轉移至溫解凍培養基中，且在100 g下離心5 min。然後吸出上清液，且將沉澱物再懸浮於5 mL威廉姆斯E培養基中。將細胞懸浮液(50 µL)與台盼藍(Trypan blue)混合，然後將等分試樣置於血球計上進行細胞活力測定。若確定細胞活力超過70%，則藉由添加適量的威廉姆斯E培養基將肝細胞培養基中之細胞濃度調整至10 ⁶/mL。 孵育

將肝細胞懸浮液(500 µL)添加至24孔板的各孔中。然後添加測試化合物溶液(500 µL)。0 min時，取出75 µL樣品，且在96孔板中用150 µL冷乙腈淬滅。在30 min、50 min及120 min (7-乙氧基香豆素為15 min及120 min)時取樣且淬滅。孵育及淬滅後，將樣品儲存於-20℃下隔夜。 LC-MS/MS 分析

使用2 mL 0.05 MS調整溶液針對各化合物調整質譜儀(各化合物為0.05 µM在1:1水/乙腈中之測試化合物)後，將含有孵育樣品及淬滅溶液之96孔板在25℃，3000 rpm下離心15 min。將樣品(160 µL)轉移至深孔板且在LC-MS/MS中排隊進行分析。為了測定測試化合物的內在清除率及肝臟清除率(%Qh)，將峰面積比(化合物峰面積/內標峰面積)相對於時間作圖且確定線的梯度。 實例 7. Caco-2 滲透性分析

按照下述程序測定在有及沒有流出抑制劑的情況下本揭示案化合物在Caco-2細胞單層中之雙向滲透性及流出概率。 材料與試劑

Caco-2細胞係獲自美國典型培養物保藏中心(ATCC)，且ATCC®編號為HTB-37。Hepes、青黴素、鏈黴素、胰蛋白酶/EDTA及DMSO係購自Solarbio。牛血清白蛋白(BSA)係購自Solarbio Biotechnology Co., Ltd.。胎牛血清、漢氏平衡鹽溶液(Hank’s balanced salt solution，HBSS)及非必需胺基酸(NEAA)均購自Thermo Fisher Scientific之Gibco。Dulbecco改良Eagle培養基(DMEM)係購自Corning Corporation或Hyclone。HTS Transwell-96 Well(目錄號3391)可滲透支架及其他無菌塑膠製品係購自Corning Corporation。Millicell Epithelial伏特-歐姆量測系統係購自Millipore。Cellometer® Vision係購自Nexcelom Bioscience LLC。Infinite 200 PRO微板讀取器係購自Tecan。MTS2/4軌道振盪器係購自IKA Labortechnik。

運輸緩衝液：含有25 mM HEPES，pH 7.4及3% BSA之HBSS：為了製備含有25 mM HEPES，pH 7.4之HBSS，準確稱取5.958 g HEPES及0.35 g碳酸氫鈉且添加至900 mL純水中，然後超音波處理以溶解內容物。將100 mL之10× HBSS轉移至溶液中，且將溶液置於攪拌器上，用氫氧化鈉緩慢調節pH至7.4，然後過濾且添加3% BSA。

含流出抑制劑之運輸緩衝液：含有25 mM HEPES，pH 7.4及3%BSA之HBSS：為了製備含有25 mM HEPES，pH 7.4之HBSS，準確稱取5.958 g HEPES及0.35 g碳酸氫鈉且添加至900 mL純水中，然後超音波處理以溶解內容物。將100 mL之10× HBSS轉移至溶液中，且將溶液置於攪拌器上，用氫氧化鈉緩慢調節pH至7.4，然後過濾。實驗前，將10 mM zosuquidar、30 mM苯溴馬隆及2 mM KO-143添加至稀釋1000倍之HBSS (25 mM HEPES，pH 7.4)及3% BSA中，最終濃度為1 μM zosuquidar，30 μM苯溴馬隆及2 μM KO-143。 細胞接種之準備1. 製備運輸緩衝液(含有25 mM HEPES，pH 7.4之HBSS)：準確稱取5.958 g HEPES及0.35 g碳酸氫鈉且添加至 900 mL純水中，然後超音波處理以溶解內容物。將100 mL之10× HBSS轉移至溶液中，且將溶液置於攪拌器上，用氫氧化鈉緩慢調節pH至7.4，然後過濾。 2. 製備由含高葡萄糖及L-麩醯胺之Dulbecco改良Eagle 培養基(DMEM)組成之Caco-2細胞培養基，補充有10% FBS、0.1 mg/mL鏈黴素、100單位青黴素、0.6 μg/mL硫酸康黴素及1x非必需胺基酸(NEAA)。 3. 將50 μL培養基添加至Transwell插件(Transwell insert)之各孔中。自貯藏器中取出Transwell插件且添加25 mL培養基。 4. 在37℃、5% CO ₂下孵育1小時。板已準備好進行細胞接種。 5. 在設置為37℃、5% CO2、95%相對濕度之細胞培養孵育箱中培育T-75燒瓶中之細胞。在分離及分裂之前讓細胞達到80-90%匯合。 6. 用5 mL PBS沖洗T-75燒瓶中培育之細胞。吸出，添加1.5 mL胰蛋白酶/EDTA，且在37℃下孵育約5至10分鐘或直至細胞分離且漂浮。藉由添加過量的含血清培養基來使胰蛋白酶/EDTA不活化。 7. 將細胞懸浮液轉移至錐形管中，且以120x g離心10分鐘沉澱細胞。 8. 以6.86 х 10 ⁵個細胞/mL之密度將細胞再懸浮於接種培養基中。此細胞濃度可用於接種2.4х 10 ⁵個細胞/cm ²。 將 Caco-2 細胞在 Transwell 板中接種且餵養1. 將50 μL上述細胞懸液添加至先前準備之Transwell板的各孔中。 2. 將板孵育14-18天。每隔一天置換一次培養基，在初次塗敷後不少於48小時開始。進行實驗前一天必須置換培養基。 3. 培養基更換的程序如下。自孵育箱中取出板且放入通風櫃中。自貯藏器及各Transwell插件中吸出培養基。將100 μL培養基添加至Transwell插件之各孔中，且將25 mL培養基添加至貯藏器托盤中。將板放回孵育箱。 細胞單層完整性評估1. 當培養14天的Caco-2細胞達到匯合且分化時，它們就可以用於運輸研究。 2. 使用Millicell Epithelial伏特-歐姆量測系統(Millipore)量測跨單層之電阻。 3. 記錄各孔之電阻。 4. 量測完所有孔後，將板放回孵育箱。 5. TEER值之計算：TEER量測值(歐姆)×膜面積(cm ²)= TEER值(歐姆·cm ²)。TEER值＜ 230 ohms·cm ²之任何單層(表明單層形成不良)將被丟棄。 進行藥物運輸分析1. 自孵育箱中取出Caco-2板。接下來，清洗單層，使用預熱之運輸緩衝液將體積交換兩次。然後，將板在37℃下孵育30分鐘。 2. 對於測試化合物及對照化合物地高辛，在DMSO中製備2 mM之儲備溶液，且用含或不含流出抑制劑之運輸緩衝液稀釋，以獲得10 μM工作溶液。對於對照化合物美托洛爾，在DMSO中製備2 mM儲備溶液，且用不含3% BSA之HBSS稀釋，得到10 μM工作溶液。最終DMSO濃度為0.8%。 3. 使用597 μL運輸緩衝液(含或不含流出抑制劑)及3 μL 2 mM測試化合物或對照化合物製備大量供方溶液。 4. 使用597 μL運輸緩衝液(含或不含流出抑制劑)及3 μL DMSO製備大量受方溶液。 5. 為確定藥物自頂端至基底外側方向的傳輸速率。將108 μL供方溶液添加至Transwell插件(頂端室)中，且立即將8 μL樣品自頂端室轉移至新96孔板中之72 μL運輸緩衝液及240 μL淬滅溶劑中，作為初始供方樣品(A-B)。以1000 rpm將板振盪5分鐘。用300 μL受方溶液填充受方板(基底外側室)中的孔。 6. 為確定藥物在外側基底至頂端方向上之傳輸速率。將308 μL供方溶液添加至受方板孔(基底外側室)中，且立即將8 μL樣品自基底外側室轉移至新96孔板中之72 μL運輸緩衝液及240 μL淬滅溶劑中，作為初始供方樣品(B-A)。用100 μL受方溶液填充Transwell插件(頂端室)。以1000 rpm將板振盪5分鐘。 7. 在37℃下孵育2小時。在運輸期結束時，將8 μL樣品自供方側(Ap→Bl通量之頂端室及Bl→Ap通量之基底外側室)轉移至新的96孔板中之72 μL運輸緩衝液及240 μL淬滅溶劑中。直接自受方側取出80 μL(Ap→Bl通量之基底外側室及Bl→Ap通量之頂端室)，且轉移至含有240 μL淬滅溶劑之新的96孔板中。以1000 rpm渦旋10分鐘。將各時間點之淬滅板在4,000 rpm及4℃下離心30分鐘。將各化合物之100 μL上清液轉移至相應孔中含有100 μL純水之96孔分析板中。以1,000 rpm將分析板振盪2分鐘且藉由LC-MS/MS分析樣品。所有孵育均一式兩份進行。 8. 為了確定2小時運輸期後螢光黃(Lucifer yellow)的洩漏情況，在水中製備螢光黃之儲備溶液且用運輸緩衝液稀釋以達到100 μM之最終濃度。將100 μL螢光黃溶液添加至Transwell插件(頂端室)中。用300 μL之運輸緩衝液填充受方板(基底外側室)中的孔。在37℃下孵育30分鐘。直接自頂端及基底外側孔中取出80 μL (使用基底外側進入孔)且轉移至新的96孔板。在螢光板讀取器中以485 nm激發及530 nm發射量測螢光黃螢光(以監測單層完整性)。 實例 8. 大鼠 IV 及 PO 投與後之藥物動力學概況

基於下述一般程序評估在雄性Wistar Han大鼠中以不同劑量靜脈內(IV)或口服(PO)投與本揭示案化合物後之藥物動力學概況。 示例性給藥資訊

IV給藥： 對於先前裝有頸靜脈導管(JVC)用於採血的雄性Wistar Han大鼠，動物將接受單次IV劑量之測試化合物(例如，以0.5 mg/kg或更高之劑量水準)。將自插管頸動脈中取樣。

PO給藥： 對於先前裝有頸靜脈導管用於採血的雄性Wistar Han大鼠，動物將接受單次口服劑量之化合物，例如，以5 mg/kg或更高之劑量水準。

動物飼養控制： 所有用於IV及PO投與的動物將禁食隔夜且在給藥後4小時收集後餵食。

給藥過程中之劑量調配處理： 劑量調配物將在室溫下保存且在製備後2小時內投與。

示例性藥物動力學 (PK) 時間表：IV給藥： 血漿：給藥前、給藥後0.33、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8及24小時。 PO給藥： 血漿：給藥前、給藥後0.25、0.5、1、2、4、8及24小時。 PK 樣品分析將使用LC-MS/MS方法分析血漿樣品中測試化合物之濃度。WinNonlin (Phoenix ^TM，8.3版)或其他類似軟體將用於藥物動力學計算。只要可能，將根據血漿濃度相對於時間的資料計算以下藥物動力學參數： IV投藥：T _1/2、C ₀、AUC _最後、AUC _inf、MRT、Cl、Vss PO投藥：T _1/2、C _最大、T _最大、AUC _inf、AUC _最後、F% 實例 9. MASP-2 蛋白酶分析

本揭示案之化合物係用MASP-2蛋白酶分析進行評估。 材料

緩衝液	20 mM Hepes，140 mM NaCl，pH 7.4
酶	MASP-2 (CCP2-SP) (Charles River)
受質	Z-Lys-SBzl (Sigma Aldrich)
偵測	DTNB愛耳門試劑(Sigma Aldrich)

方法

將測試化合物及/或DMSO在有酶之情況下在緩衝液中在室溫(RT)下預孵育5分鐘，並且在沒有酶之情況下進行作為對照。藉由添加受質及DTNB混合物來啟動反應。在此分析中，酶、受質及DTNB濃度分別為16 nM、200 µM及200 µM。在微板讀取器上用405 nm (A ₄₀₅)以動態模式在RT下每30秒量測一次吸光度至少30分鐘。測試化合物以 0.1 μM濃度或起始濃度為10 μM之8點半對數稀釋系列進行篩選。化合物，(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲醯胺以起始濃度為1 μM之8點半對數稀釋系列包括於各分析中。 其他實施例

本說明書已經參考各種具體實施例進行了描述。然而，一般熟悉此項技術者應當理解，在不脫離申請專利範圍中闡述之本發明之範圍的情況下，可以進行各種修改及改變。因此，本說明書應當係視為說明性而不為限制性的，且所有此類修改旨在包括於申請專利範圍之範圍內。

Claims (100)

1. 一種式(I)之化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R ¹及R ^1'中之每一者獨立地為H或視情況經取代之C ₁-C ₆烷基； X為CR ³或N； X ^’為CR ⁴或N； R ²為H、C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基、視情況經取代之C ₃-C ₈碳環基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、視情況經取代之4員至10員雜環基或視情況經取代之(4員至10員雜環基)氧基或視情況經取代之(5員至9員雜芳基)氧基； R ³及R ⁴中之每一者獨立地為H、鹵基或視情況經取代之C ₁-C ₆烷基； L ¹為鍵；NH；NHC(O)；NHC(O)O；NHC(O)NH或NHS(O) ₂； L ²為鍵或視情況經取代之C ₁-C ₆伸烷基； L ³為鍵、NH、NHC(O)、C(O)、O、S(O) ₂CH ₂； B為鹵基、視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基、視情況經取代之C ₃-C ₁₄碳環基、視情況經取代之5員至14員雜環基；或視情況經取代之5員至10員雜芳基；且 Y為 、 、 、 或 ， 其中 Y ¹為O、S、NR ^d，其中各R ^d獨立地為不存在、H或C ₁-C ₆烷基； Y ^1’為O、S、NR ^d或C(R ^d) ₂； Y ²及Y ³中之每一者獨立地為NR ^e或C(R ^e) ₂，其中各R ^e獨立地為不存在；H；視情況 經取代之C ₁-C ₆烷基；鹵基；或N(R ^g) ₂，其中各R ^g獨立地為H或C ₁-C ₆烷基；或兩個R ^e組合形成 側氧基； Y ⁴、Y ^4’、Y ¹⁰及Y ¹³中之每一者獨立地為CR ^e或N； Y ⁵、Y ⁶及Y ⁷中之每一者獨立地為O、S、NR ^f或C(R ^f) ₂，其中各R ^f獨立地為不存在；H；視情況經取代之C ₁-C ₆烷基；鹵基；或N(R ^g) ₂；或兩個R ^f組合形成側氧基； Y ⁸及Y ⁹中之每一者獨立地為C(R ^f) ₂或NR ^f； Y ¹¹及Y ¹²中之每一者獨立地為NR ^e、C(R ^e) ₂、S或O； 各 獨立地為單鍵或雙鍵； R、R’、R”及R’”中之每一者獨立地為不存在、H、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、鹵基或 N(R ^g) ₂；或 兩個R組合形成側氧基；或 兩個R’組合形成側氧基；且 q為0或1； 前提為以下至少一項為真： (i) -L ¹-L ²-L ³-不組合形成 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (ii) R ²不為C ₁-C ₆烷基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (iii) B不為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (iv) R ¹及R ^1’中之至少一者不為H； (v) X為N； (vi) X ^’為CR ⁴，且 (vii) Y不為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
2. 如請求項1之化合物，其中R ¹為H。
3. 如請求項1或2之化合物，其中R ^1'為H或甲基。
4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X為CR ³。
5. 如請求項4之化合物，其中X為CCH ₃。
6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X為N。
7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中X’為CR ⁴。
8. 如請求項7之化合物，其中X'為CH。
9. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中X ^’為N。
10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R ²為視情況經取代之苯基。
11. 如請求項10之化合物，其中R ²為視情況經一或多個獨立地選自鹵基之取代基取代的苯基；視情況經取代之C ₁-C ₆烷基；視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基；視情況經取代之(4員至10員雜環基)氧基；P(O)(OH)CH ₃；P(O)(OR”’) ₂，其中各R”’獨立地為H或C ₁-C ₆烷基；S(O) ₂CH ₃；視情況經取代之4員至10員雜環基；SF ₅；S(O)(NCN)CH ₃、S(O)(NH)CH ₃；及視情況經取代之胺基。
12. 如請求項10之化合物，其中R ²為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
13. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R ²為視情況經取代之(4員至10員雜環基)氧基。
14. 如請求項13之化合物，其中R ²為 。
15. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R ²為視情況經取代之4員至10員雜環基。
16. 如請求項15之化合物，其中R ²為 、 . 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或
17. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R ²為視情況經取代之5員至10員雜芳基。
18. 如請求項17之化合物，其中R ²為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
19. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R ²為視情況經取代之C ₃-C ₈環烷基。
20. 如請求項19之化合物，其中R ²為 或 。
21. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R ²為視情況經取代之C ₃-C ₈環烯基。
22. 如請求項21之化合物，其中R ²為 。
23. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R ²為H。
24. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R ²為CH ₃。
25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中L ¹為鍵。
26. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中L ¹為NH。
27. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中L ¹為NHC(O)。
28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中L ²為鍵。
29. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中L ²為視情況經取代之C ₁-C ₆伸烷基。
30. 如請求項29之化合物，其中L ²為–CH ₂–、–(CH ₂) ₂–、–(CH ₂) ₃–、–(CH ₂) ₄–、–(CH ₂) ₅–、 . 、 、 或 。
31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中L ³為鍵。
32. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中L ³為NHC(O)。
33. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中L ³為C(O)。
34. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中L ³為O。
35. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中B為視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基或視情況經取代之5員至10員雜芳基。
36. 如請求項35之化合物，其中該化合物為式(II)之化合物： (II)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X ¹為CR ⁹或N； R ⁵、R ⁶及R ⁹中之每一者獨立地選自H、鹵基、CN、SF ₅、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、S(O)(NH)CH ₃、S(O) ₂CH ₃及S(O)(NCN)CH ₃；且 R ⁷及R ⁸中之每一者獨立地為H、鹵基、CN、SF ₅、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、視情況經取代之胺基、S(O)(NH)CH ₃、S(O) ₂CH ₃、S(O)(NCN)CH ₃、視情況經取代之C ₃-C ₈環烷基、視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳氧基、視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、視情況經取代之(5員至10員雜芳基)氧基或視情況經取代之(4員至10員雜環基)氧基，前提為R ⁷及R ⁸中不超過一者為視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳氧基、視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、視情況經取代之(5員至10員雜芳基)氧基或視情況經取代之(4員至10員雜環基)氧基；或者 R ⁷及R ⁸與各自附接的原子一起形成視情況經取代之5員至6員雜環基、視情況經取代之5員至10員雜芳基或視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基；或 R ⁵及A組合形成視情況經取代之C ₁-C ₂伸烷基； R ⁶及R ⁹組合形成(C ₂-C ₆伸烷基)(C ₆-C ₁₄伸芳基)(C ₂-C ₆伸烷基)，且R ₅、R ₇及R ₈中之每一者為H。
37. 如請求項36之化合物，其中X ¹為CR ⁹。
38. 如請求項37之化合物，其中X ¹為CH。
39. 如請求項36至38中任一項之化合物，其中R ⁸為H。
40. 如請求項36至39中任一項之化合物，其中R ⁷為視情況經取代之苯基。
41. 如請求項40之化合物，其中R ⁷為 、 、 、 、 、 、 或 。
42. 如請求項36至39中任一項之化合物，其中R ⁷為視情況經取代之5員至10員雜芳基。
43. 如請求項42之化合物，其中R ⁷為 、 、 、 、 、 、 或 。
44. 如請求項36至39中任一項之化合物，其中R ⁷為視情況經取代之(5員至10員雜芳基)氧基。
45. 如請求項44之化合物，其中R ⁷為 或 。
46. 如請求項36至39中任一項之化合物，其中R ⁷為視情況經取代之(4員至10員雜環基)氧基。
47. 如請求項46之化合物，其中R ⁷為 、 、 或 。
48. 如請求項36至39中任一項之化合物，其中R ⁷為視情況經取代之C ₃-C ₈環烷基。
49. 如請求項48之化合物，其中R ⁷為 。
50. 如請求項36至39中任一項之化合物，其中R ⁷為視情況經取代之4員至10員雜環基。
51. 如請求項50之化合物，其中R ⁷為 或 。
52. 如請求項36至38中任一項之化合物，其中R ⁸為視情況經取代之苯基。
53. 如請求項52之化合物，其中R ⁸為 或 。
54. 如請求項36至38中任一項之化合物，其中R ⁸為視情況經取代之5員至10員雜芳基。
55. 如請求項54之化合物，其中R ⁸為 、 或 。
56. 如請求項36至39及52至55中任一項之化合物，其中R ⁷為H。
57. 如請求項36至56中任一項之化合物，其中R ⁶為H。
58. 如請求項36至56中任一項之化合物，其中R ⁶為視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基。
59. 如請求項56之化合物，其中R ⁶為OCH ₃。
60. 如請求項36至56中任一項之化合物，其中R ⁶為鹵基。
61. 如請求項60之化合物，其中R ⁶為F。
62. 如請求項36至61中任一項之化合物，其中R ⁵為H。
63. 如請求項36至38中任一項之化合物，其中R ⁶及R ⁹組合形成(C ₂-C ₆伸烷基)(C ₆-C ₁₄伸芳基)(C ₂-C ₆伸烷基)，且R ₅、R ₇及R ₈中之每一者為H。
64. 如請求項63之化合物，其中B為 。
65. 如請求項64之化合物，其中B為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
66. 如請求項35之化合物，其中該化合物為式(III)之化合物： (III)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X ²為O；C(R ^h) ₂，其中各R ^h獨立地為氫、鹵基或視情況經取代之C ₁-C ₆烷基，或兩個R ^h組合形成側氧基；S(O) ₂或NR ^h； m選自0、1、2、3、4及5； n選自0、1、2、3及4；且 各R ¹⁰及R ¹¹獨立地為鹵基、CN、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基或視情況經取代之C ₃-C ₈環烷基。
67. 如請求項35之化合物，其中該化合物為式(IV)之化合物： (IV)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X ²為O；C(R ^h) ₂，其中各R ^h獨立地為氫、鹵基或視情況經取代之C ₁-C ₆烷基，或兩個R ^h組合形成側氧基；S(O) ₂或NR ^h； m選自0、1、2、3、4及5； n選自0、1、2、3及4；且 各R ¹⁰及R ¹¹獨立地為鹵基、CN、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基或視情況經取代之C ₃-C ₈環烷基。
68. 如請求項66或67之化合物，其中X ²為O或C(O)。
69. 如請求項66之化合物，其中B為 、 、 、 、 、 或 。
70. 如請求項35之化合物，其中B為視情況經取代之5員至10員雜芳基。
71. 如請求項70之化合物，其中B為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
72. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中B為視情況經取代之C ₃-C ₁₄碳環基或視情況經取代之5員至14員雜環基。
73. 如請求項72之化合物，其中該化合物為式(V)之化合物： (V)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X ³及X ⁴中之每一者獨立地為鍵；O；S；C(R ^d) ₂，其中各R ^d獨立地為H、OH、鹵基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基或視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基，或兩個R ^d組合形成側氧基；NR ^e，其中R ^e為H或C ₁-C ₆烷基；或SO ₂； X ⁵為CH、CR ¹³或N； X ⁶為CH、CR ¹²或N； o選自0、1、2及3； p選自0、1及2；且 各R ¹²及R ¹³獨立地為鹵基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基或視情況經取代之C ₃-C ₈環烷基。
74. 如請求項72之化合物，其中該化合物為式(VI)之化合物： (VI)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X ³及X ⁴中之每一者獨立地為鍵；O；S；C(R ⁱ) ₂，其中各R ⁱ獨立地為H、OH、鹵基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基或視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基，或兩個R ⁱ組合形成側氧基；NR ^j，其中R ^j為H或C ₁-C ₆烷基；或SO ₂； X ⁵為CH、CR ¹³或N； X ⁶為CH、CR ¹²或N； o選自0、1、2及3； p選自0、1及2；且 各R ¹²及R ¹³獨立地為鹵基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基或視情況經取代之C ₃-C ₈環烷基。
75. 如請求項73或74之化合物，其中X ³為O、S或CF ₂。
76. 如請求項73至75中任一項之化合物，其中X ⁴為鍵。
77. 如請求項73之化合物，其中B為 、 、 、 、 或 。
78. 如請求項74之化合物，其中B為 或 。
79. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中B為視情況經取代之C ₃-C ₁₄碳環基。
80. 如請求項79之化合物，其中B為 、 或 。
81. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中B為視情況經取代之5員至14員雜環基。
82. 如請求項81之化合物，其中B為 或 。
83. 如請求項1至82中任一項之化合物，其中Y為 。
84. 如請求項83之化合物，其中Y為 。
85. 如請求項84之化合物，其中Y ²為N或CH。
86. 如請求項84或85之化合物，其中Y ³為N或CH。
87. 如請求項84至86中任一項之化合物，其中Y ¹為NH或S。
88. 如請求項83之化合物，其中Y為 。
89. 如請求項88之化合物，其中Y ¹為S。
90. 如請求項88或89之化合物，其中Y ²為NH或CH ₂。
91. 如請求項88至90中任一項之化合物，其中Y ³為NH或CH ₂。
92. 如請求項83至91中任一項之化合物，其中各R為H且/或各R'為H。
93. 如請求項1至82中任一項之化合物，其中Y為 、 、 、 、 或 。
94. 一種表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
95. 如請求項1至94中任一項之化合物，其具有補體C1酯酶(C1s)抑制活性。
96. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至95中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
97. 一種治療C1s介導之病症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的式(I’)之化合物： (I’)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R ¹及R ^1'中之每一者獨立地為H或視情況經取代之C ₁-C ₆烷基； X為CR ³或N； X ^’為CR ⁴或N； R ²為H、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、視情況經取代之C ₃-C ₈碳環基、視情況經取代之4員至10員雜環基，或視情況經取代之(4員至10員雜環基)氧基，或視情況經取代之(5員至9員雜芳基)氧基； R ³及R ⁴中之每一者獨立地為H、鹵基或視情況經取代之C ₁-C ₆烷基； L ¹為鍵；NH；NHC(O)；NHC(O)O；NHC(O)NH或NHS(O) ₂； L ²為鍵或視情況經取代之C ₁-C ₆伸烷基； L ³為鍵、NH、NHC(O)、C(O)、O、S(O) ₂CH ₂； B為鹵基、視情況經取代之C ₆-C ₁₄芳基；視情況經取代之C ₃-C ₁₄碳環基；視情況經取代之5員至14員雜環基；或視情況經取代之5員至10員雜芳基；且 Y為 、 、 、 或 ， 其中 Y ¹為O、S、NR ^d，其中各R ^d獨立地為不存在、H或C ₁-C ₆烷基； Y ^1’為O、S、NR ^d或C(R ^d) ₂； Y ²及Y ³中之每一者獨立地為NR ^e或C(R ^e) ₂，其中各R ^e獨立地為不存在；H；視情況 經取代之C ₁-C ₆烷基；鹵基；或N(R ^g) ₂，其中各R ^g獨立地為H或C ₁-C ₆烷基；或兩個R ^e組合形成 側氧基； Y ⁴、Y ^4’、Y ¹⁰及Y ¹³中之每一者獨立地為CR ^e或N； Y ⁵、Y ⁶及Y ⁷中之每一者獨立地為O、S、NR ^f或C(R ^f) ₂，其中各R ^f獨立地為不存在；H；視情況經取代之C ₁-C ₆烷基；鹵基；或N(R ^g) ₂；或兩個R ^f組合形成側氧基； Y ⁸及Y ⁹中之每一者獨立地為C(R ^f) ₂或NR ^f； Y ¹¹及Y ¹²中之每一者獨立地為NR ^e、C(R ^e) ₂、S或O； 各 獨立地為單鍵或雙鍵； R、R’、R”及R’”中之每一者獨立地為不存在、H、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、鹵基或 N(R ^g) ₂；或 兩個R組合形成側氧基；或 兩個R’組合形成側氧基；且 q為0或1；
98. 如請求項97之方法，其中該化合物為如請求項1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
99. 如請求項98之方法，其中該個體為人類。
100. 如請求項98或99之方法，其中該病症為急性抗體介導之排斥、肌萎縮性脊髓側索硬化症、自體免疫性水皰病、大皰性類天皰瘡、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病變、地圖樣萎縮、格巴二氏症候群(Guillain-Barré Syndrome)、杭丁頓氏病(Huntington’s Disease)、免疫性血小板減少性紫癜、狼瘡性腎炎、多灶性運動神經病變、類風濕性關節炎、創傷性腦損傷及溫性自體免疫溶血性貧血。