TW202402747A - 化合物、組合物及方法 - Google Patents

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亞歷克斯 Ｌ 巴格達薩里安
西里爾 布赫
羅伯特 Ａ 二世 奎格
文森 費達戈 強維爾 迪
安東尼 A 艾斯特達
布萊恩 Ｍ 福克斯
班傑明 Ｊ 霍夫曼
卡特琳娜 Ｗ 萊克薩
邁可森 歐希波夫
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美商戴納立製藥公司
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Abstract

本揭示案概言之係關於含NLR家族Pyrin結構域3 (NLRP3)之小分子調節劑或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥；其製備方法及中間體；及其使用方法。

Description

化合物、組合物及方法
本揭示案概言之係關於含NLR家族Pyrin結構域3 (NLRP3)之小分子調節劑，及其作為治療劑之用途。
在發炎性疾病之動物模型中，已顯示抑制NLRP3活化產生強效治療效應。NLRP3調節劑、尤其是抑制劑在眾多種需要更佳治療選擇或尚無適當療法之自體發炎性及慢性發炎性疾病中具有廣泛治療潛力。靶向NLRP3依賴性細胞介素之療法已獲批准用於治療性用途；然而，該等療法相對於直接NLRP3拮抗劑具有明顯缺點。業內仍亟需發現及臨床開發拮抗NLRP3之分子。
本文提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其可用於治療及/或預防至少部分地由NLRP3介導之疾病。
在一些實施例中，提供調節NLRP3之活性之化合物。在一些實施例中，該等化合物抑制NLRP3之活化。
在另一實施例中，提供醫藥組合物，其包含如本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中，提供治療至少部分地由NLRP3介導之疾病或疾患之方法，該方法包括投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含如本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥。
在另一實施例中，提供治療至少部分地由TNF-α介導之疾病或疾患之方法，該方法包括投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含如本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥。在一些實施例中，投與係針對對用抗TNF-α劑治療有抗性之個體。在一些實施例中，該疾病為腸道疾病或疾患。在一些實施例中，該疾病或疾患為發炎性腸病、克隆氏病(Crohn’s disease)或潰瘍性結腸炎。
本揭示案亦提供組合物，包括醫藥組合物；包括化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥之套組；使用(或投與)及製備該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥之方法；及其中間體。
本揭示案進一步提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥或其組合物，其用於治療至少部分地由NLRP3介導之疾病、病症或疾患之方法中。
此外，本揭示案提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥或其組合物之用途，其用於製造用以治療至少部分地由NLRP3介導之疾病、病症或疾患之藥劑。
本文之說明陳述本發明技術之例示性實施例。然而，應認識到，此說明不意欲作為對本揭示案範圍之限制，而是作為對例示性實施例之說明而提供。
相關申請案之交叉引用
本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2022年3月30日提出申請之美國臨時申請案第63/325,577號及2022年5月26日提出申請之美國臨時申請案第63/346,203號之權益，該等臨時申請案之內容在此係以全文引用的方式併入。 1. 定義
如本說明書中所用，以下詞語、片語及符號通常意欲具有如下文所陳述之含義，除非在使用其之上下文中另有指示。
不在兩個字母或符號之間的破折號(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言，-C(O)NH 2經由碳原子連接。在化學基團前端或末端之破折號係為方便起見；化學基團可用或不用一或多個破折號來繪示，而不失去其普通含義。結構中沿直線繪示之波浪線或虛線指示基團之指定連接點。除非在化學上或結構上需要，否則化學基團之書寫或命名順序不指示或暗示任何方向性或立體化學。
前綴「C u-v」指示以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C 1-6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。
在本文中提及「約」一值或參數包括(且描述)關於該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量± 10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量± 5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量± 1%。術語「約X」亦包括「X」之說明。除非上下文另有明確指示，否則單數形式「一」及「該」亦包括複數個指示物。因此，例如，對「化合物」之提及包括複數種此等化合物，且對「分析」之提及包括提及熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效形式。
「烷基」係指無支鏈或具支鏈飽和烴鏈。如本文所用，烷基具有1至20個碳原子(亦即C 1-20烷基)、1至12個碳原子(亦即C 1-12烷基)、1至8個碳原子(亦即C 1-8烷基)、1至6個碳原子(亦即C 1-6烷基)或1至4個碳原子(亦即C 1-4烷基)。烷基之實例包括(例如)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定數目之碳之烷基殘基由化學名稱命名或由分子式鑑別時，所有具有該數目之碳之位置異構物均可涵蓋在內；因此，例如，「丁基」包括正丁基(亦即-(CH 2) 3CH 3)、第二丁基(亦即-CH(CH 3)CH 2CH 3)、異丁基(亦即-CH 2CH(CH 3) 2)及第三丁基(亦即-C(CH 3) 3)，且「丙基」包括正丙基(亦即-(CH 2) 2CH 3)及異丙基(亦即-CH(CH 3) 2)。
可使用某些常用替代化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」、二價「芳基」、二價雜芳基等二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」(例如亞甲基、伸乙基及伸丙基)、「伸芳基(arylene或arylenyl)」(例如伸苯基或伸萘基，或伸雜芳基之喹啉基)。同樣，除非另有明確指示，否則在基團組合在本文中稱為一個部分(例如芳基烷基或芳烷基)時，最後提及之基團含有使該部分連接至分子之其餘部分之原子。
「烯基」係指含有至少一個(例如1-3個或1個)碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即C 2-20烯基)、2至12個碳原子(亦即C 2-12烯基)、2至8個碳原子(亦即C 2-8烯基)、2至6個碳原子(亦即C 2-6烯基)或2至4個碳原子(亦即C 2-4烯基)之烷基。烯基之實例包括(例如)乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
「炔基」係指含有至少一個(例如1-3個或1個)碳-碳三鍵且具有2至20個碳原子(亦即C 2-20炔基)、2至12個碳原子(亦即C 2-12炔基)、2至8個碳原子(亦即C 2-8炔基)、2至6個碳原子(亦即C 2-6炔基)或2至4個碳原子(亦即C 2-4炔基)之烷基。術語「炔基」亦包括具有一個三鍵及一個雙鍵之彼等基團。
「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。
「烷硫基」係指基團「烷基-S-」。「烷基亞磺醯基」係指基團「烷基-S(O)-」。「烷基磺醯基」係指基團「烷基-S(O) 2-」。「烷基磺醯基烷基」係指-烷基-S(O) 2-烷基。
「醯基」係指基團-C(O)R y，其中R y為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文所定義經取代。醯基之實例包括(例如)甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。
「醯胺基」係指「C-醯胺基」(其係指基團-C(O)NR yR z)及「N-醯胺基」(其係指基團-NR yC(O)R z)二者，其中R y及R z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文所定義經取代，或R y及R z一起形成環烷基或雜環基；其各自可視情況如本文所定義經取代。
「胺基」係指基團-NR yR z，其中R y及R z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文所定義經取代。
「甲脒基」係指-C(NR y)(NR z 2)，其中R y及R z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文所定義經取代。
「芳基」係指具有單一環(例如單環)或包括稠合系統在內之多個環(例如二環或三環)之芳香族碳環基團。如本文所用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即C 6-20芳基)、6至12個碳環原子(亦即C 6-12芳基)或6至10個碳環原子(亦即C 6-10芳基)。芳基之實例包括(例如)苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基絕不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所產生之環系統為雜芳基，與連接點無關。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所產生之環系統為雜環基，與連接點無關。若一或多個芳基與環烷基稠合，則所產生之環系統為環烷基，與連接點無關。
「芳基烷基」或「芳烷基」係指基團「芳基-烷基-」。
「胺甲醯基」係指「O-胺甲醯基」(其係指基團-O-C(O)NR yR z)及「N-胺甲醯基」(其係指基團-NR yC(O)OR z)二者，其中R y及R z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文所定義經取代。
「羧基酯」或「酯」係指-OC(O)R x及-C(O)OR x二者，其中R x為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文所定義經取代。
「氰基烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一或多個(例如1或2個)氫原子經氰基(-CN)置換。
「環烷基」係指具有單一環或多個環(包括稠合、橋接及螺環系統)之飽和或部分不飽和環狀烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之環狀基團)及具有至少一個sp 3碳原子之碳環稠合環系統(亦即至少一個非芳香族環)。如本文所用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即C 3-20環烷基)、3至14個環碳原子(亦即C 3-12環烷基)、3至12個環碳原子(亦即C 3-12環烷基)、3至10個環碳原子(亦即C 3-10環烷基)、3至8個環碳原子(亦即C 3-8環烷基)或3至6個環碳原子(亦即C 3-6環烷基)。單環基團包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環基團包括(例如)二環[2.2.1]庚烷基、二環[2.2.2]辛烷基、金剛烷基、降莰基、十氫萘基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚烷基及諸如此類。此外，術語環烷基意欲涵蓋可稠合至芳基環之任何非芳香族環，而與分子之其餘部分之連接無關。此外，當在同一碳原子上存在兩個取代位置時，環烷基亦包括「螺環烷基」，例如螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基。
「環烷基烷基」係指基團「環烷基-烷基-」。
「亞胺基」係指基團-C(NR y)R z，其中R y及R z各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文所定義經取代。
「醯亞胺基」係指基團-C(O)NR yC(O)R z，其中R y及R z各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文所定義經取代。
「鹵素」或「鹵基」係指佔據週期表之VIIA族之原子，諸如氟、氯、溴或碘。
「鹵烷基」係指如上文所定義之無支鏈或具支鏈烷基，其中一或多個(例如1至6個或1至3個)氫原子經鹵素置換。舉例而言，倘若殘基經一個以上鹵素取代，則其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分數目之前綴來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為(但不一定為)相同鹵素。鹵烷基之實例包括(例如)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及諸如此類。
「鹵烷氧基」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個(例如1至6個或1至3個)氫原子經鹵素置換。
「羥基烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一或多個(例如1至6個或1至3個)氫原子經羥基置換。
「雜烷基」係指其中一或多個碳原子(及任何締合之氫原子)(不包括任何末端碳原子)各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換之烷基，前提條件為與分子之其餘部分之連接點係經由碳原子。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之無支鏈或具支鏈飽和鏈。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同之雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於) -NR y-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-及諸如此類，其中R y為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文所定義經取代。雜烷基之實例包括(例如)醚(例如-CH 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3等)、硫醚(例如-CH 2SCH 3、-CH(CH 3)SCH 3、-CH 2CH 2SCH 3、-CH 2CH 2SCH 2CH 2SCH 3等)、碸(例如-CH 2S(O) 2CH 3、-CH(CH 3)S(O) 2CH 3、-CH 2CH 2S(O) 2CH 3、-CH 2CH 2S(O) 2CH 2CH 2OCH 3等)及胺(例如-CH 2NR yCH 3、-CH(CH 3)NR yCH 3、-CH 2CH 2NR yCH 3、-CH 2CH 2NR yCH 2CH 2NR yCH 3等，其中R y為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文所定義經取代)。如本文所用，雜烷基包括2至10個碳原子、2至8個碳原子或2至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。
「雜芳基」係指具有單一環或多個稠合環之芳香族基團，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文所用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即C 1-20雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即C 3-12雜芳基)或3至8個碳環原子(亦即C 3-8雜芳基)，及1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，該等環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。在某些情況下，雜芳基包括5員至10員環系統、5員至7員環系統或5員至6員環系統，其各自獨立地具有1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，該等環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。雜芳基之實例包括(例如)吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl、benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-側氧基吡啶基、1-側氧基嘧啶基、1-側氧基吡嗪基、1-側氧基嗒嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基(thiophenyl)(亦即噻吩基(thienyl))、三唑基、四唑基及三嗪基。稠合雜芳基環之實例包括(但不限於)苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中雜芳基可經由稠合系統之任一環結合。將具有單一或多個稠合環、含有至少一個雜原子之任何芳香族環視為雜芳基，而與分子之其餘部分之連接無關(亦即經由稠合環中之任一者連接)。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。
「雜芳基烷基」係指基團「雜芳基-烷基-」。
「雜環基」係指飽和或部分不飽和環狀烷基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。術語「雜環基」包括雜環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之雜環基)、橋接雜環基、稠合雜環基及螺雜環基。雜環基可為單一環或多個環，其中多個環可稠合、橋接或螺接，且可包含一或多個(例如1至3個)側氧基(=O)或N-氧化物(-O -)部分。將含有至少一個雜原子之非芳香族環視為雜環基，而與連接無關(亦即可經由碳原子或雜原子結合)。此外，術語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳香族環，該環可稠合至環烷基、芳基或雜芳基環，而與分子之其餘部分之連接無關。如本文所用，雜環基具有2至20個環碳原子(亦即C 2-20雜環基)、2至12個環碳原子(亦即C 2-12雜環基)、2至10個環碳原子(亦即C 2-10雜環基)、2至8個環碳原子(亦即C 2-8雜環基)、3至12個環碳原子(亦即C 3-12雜環基)、3至8個環碳原子(亦即C 3-8雜環基)或3至6個環碳原子(亦即C 3-6雜環基)；具有1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，該等環雜原子獨立地選自氮、硫或氧。雜環基之實例包括(例如)氮雜環丁烷基、氮呯基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并哌喃基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧雜環戊烷基、二氫哌喃基、氫哌喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲嗪基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、氧雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、三噻烷基、四氫喹啉基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-側氧基-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。當在同一碳原子上存在兩個取代位置時，術語「雜環基」亦包括「螺雜環基」。螺雜環基環之實例包括(例如)二環及三環環系統，諸如氧雜二環[2.2.2]辛烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基。稠合雜環基環之實例包括(但不限於) 1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚啉基，其中雜環基可經由稠合系統之任一環結合。
「雜環基烷基」係指基團「雜環基-烷基-」。
「肟」係指基團-CR y(=NOH)，其中R y為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文所定義經取代。
「磺醯基」係指基團-S(O) 2R y，其中R y為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文所定義經取代。磺醯基之實例為甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基及甲苯磺醯基。
「亞磺醯基」係指基團-S(O)R y，其中R y為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文所定義經取代。亞磺醯基之實例為甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、苯基亞磺醯基及甲苯亞磺醯基。
「磺醯胺基」係指基團-SO 2NR yR z及-NR ySO 2R z，其中R y及R z各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文所定義經取代。
術語「視情況存在」或「視情況」意指隨後闡述之事件或情況可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情況發生之情形以及該事件或情況未發生之情形。同樣，術語「視情況經取代」係指所指定原子或基團上之任一或多個(例如1至5個或1至3個)氫原子可經除氫以外之部分置換或可不經除氫以外之部分置換。
本文所用之術語「經取代」意指上述基團(亦即烷基、烯基、炔基、伸烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基及/或雜烷基)中之任一者，其中至少一個(例如1至5個或1至3個)氫原子經與非氫原子之鍵置換，諸如(但不限於)烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、醯胺基、胺基、甲脒基、芳基、芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、環烷基、環烷基烷基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-NHNH 2、=NNH 2、亞胺基、醯亞胺基、羥基、側氧基、肟、硝基、磺醯基、亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、硫氰酸酯基、-S(O)OH、-S(O) 2OH、磺醯胺基、硫醇、硫酮基、N-氧化物或-Si(R y) 3，其中每一R y獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。
在某些實施例中，「經取代」包括上述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之任一者，其中一或多個(例如1至5個或1至3個)氫原子獨立地經以下置換：氘、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、側氧基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR gR h、-NR gC(O)R h、-NR gC(O)NR gR h、-NR gC(O)OR h、-NR gS(O) 1-2R h、-C(O)R g、-C(O)OR g、-OC(O)OR g、-OC(O)R g、-C(O)NR gR h、-OC(O)NR gR h、-OR g、-SR g、-S(O)R g、-S(O) 2R g、-OS(O) 1-2R g、-S(O) 1-2OR g、-NR gS(O) 1-2NR gR h、=NSO 2R g、=NOR g、-S(O) 1-2NR gR h、-SF 5、-SCF 3或-OCF 3。在某些實施例中，「經取代」亦意指上述基團中之任一者，其中一或多個(例如1至5個或1至3個)氫原子經-C(O)R g、-C(O)OR g、-C(O)NR gR h、-CH 2SO 2R g或-CH 2SO 2NR gR h置換。在前文中，R g與R h相同或不同，且獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及/或雜芳基烷基。在某些實施例中，「經取代」亦意指上述基團中之任一者，其中一或多個(例如1至5個或1至3個)氫原子經與胺基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、側氧基、硫酮基、鹵基、烷基、烷氧基、烷基胺基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、雜環基、N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基及/或雜芳基烷基之鍵置換；或R g及R h及R i中之兩者與其所連接之原子一起形成雜環基環，該雜環基環視情況經以下取代：側氧基、鹵基或視情況經側氧基、鹵基、胺基、羥基或烷氧基取代之烷基。
本文中並不意欲包括藉由用無限附加之其他取代基定義取代基獲得之聚合物或類似不確定結構(例如具有經取代烷基之經取代芳基，該經取代烷基自身由經取代芳基取代，該經取代芳基進一步由經取代雜烷基取代等)。除非另有註明，否則本文所闡述之化合物中連續取代之最大數目為3。舉例而言，經取代芳基經兩個其他經取代芳基之連續取代限於((經取代芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，上述定義並不意欲包括不許可之取代樣式(例如經5個氟取代之甲基或具有兩個毗鄰氧環原子之雜芳基)。此等不許可之取代樣式為熟習此項技術者所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文中定義之其他化學基團。
在某些實施例中，如本文所用，片語「一或多個」係指一至五個。在某些實施例中，如本文所用，片語「一或多個」係指一至三個。
本文中給出之任一化合物或結構亦意欲代表化合物之未標記形式以及同位素標記形式。該等化合物形式亦可稱為「同位素富集之類似物」。同位素標記之化合物具有本文所繪示之結構，唯一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入至所揭示化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I及 125I。本揭示案之各種同位素標記之化合物，例如放射性同位素(諸如 3H及 14C)併入其中之彼等化合物。此等同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或患者之放射性治療。
術語「同位素富集之類似物」包括本文所闡述化合物之「氘化類似物」，其中一或多個氫經氘置換，諸如碳原子上之氫。此等化合物在投與給哺乳動物(特定而言人類)時展現增加之對代謝之抗性，且因此可用於延長任何化合物之半衰期。例如，參見Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此等化合物係藉由此項技術中熟知之方式來合成，例如藉由採用一或多個氫經氘置換之起始材料。
本揭示案之經氘標記或取代之治療性化合物可具有改良之與分佈、代謝及排泄(ADME)相關之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)性質。用較重同位素(諸如氘)進行取代因更強代謝穩定性可提供某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。 18F、 3H、 11C標記之化合物可用於PET或SPECT或其他成像研究。本揭示案之同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由實施在方案中或在下文所闡述實例及製備中所揭示之程序藉由用易於獲得的同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。應理解，氘在此背景下視為本文所闡述化合物中之取代基。
此一較重同位素(具體而言氘)之濃度可由同位素富集因子定義。在本揭示案之化合物中，任何未明確指定為特定同位素之原子均意欲代表該原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當一位置明確指定為「H」或「氫」時，該位置應理解為具有其天然豐度同位素組成之氫。因此，在本揭示案之化合物中，任何明確指定為氘(D)之原子均意欲代表氘。
在許多情形下，本揭示案之化合物藉助胺基及/或羧基或與其類似之基團之存在能夠形成酸式鹽及/或鹼式鹽。
亦提供本文所闡述化合物之醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、氘化類似物、立體異構物、立體異構物混合物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指可用於製備適於獸醫或人類醫藥使用之醫藥組合物之化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。
術語給定化合物之「醫藥學上可接受之鹽」係指保留該給定化合物之生物有效性及性質且不會在生物學或其他方面不合意之鹽。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」包括(例如)與無機酸之鹽及與有機酸之鹽。另外，若本文所闡述化合物係以酸加成鹽形式獲得，則可藉由使酸性鹽之溶液鹼化獲得游離鹼。相反，若產物為游離鹼，則加成鹽、特定而言醫藥學上可接受之加成鹽可根據自鹼性化合物製備酸加成鹽之習用程序藉由將游離鹼溶解於適宜有機溶劑中並用酸處理溶液來產生。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒之醫藥學上可接受之加成鹽的各種合成方法。醫藥學上可接受之酸加成鹽可自無機酸或有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。衍生自有機酸之鹽包括(例如)乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及諸如此類。同樣，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可自無機鹼或有機鹼製備。衍生自無機鹼之鹽包括(僅舉例而言)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鋁鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級、二級及三級胺之鹽，該等胺係諸如烷基胺(亦即NH 2(烷基))、二烷基胺(亦即HN(烷基) 2)、三烷基胺(亦即N(烷基) 3)、經取代之烷基胺(亦即NH 2(經取代之烷基))、二(經取代之烷基)胺(亦即HN(經取代之烷基) 2)、三(經取代之烷基)胺(亦即N(經取代之烷基) 3)、烯基胺(亦即NH 2(烯基))、二烯基胺(亦即HN(烯基) 2)、三烯基胺(亦即N(烯基) 3)、經取代之烯基胺(亦即NH 2(經取代之烯基))、二(經取代之烯基)胺(亦即HN(經取代之烯基) 2)、三(經取代之烯基)胺(亦即N(經取代之烯基) 3、單-、二-或三-環烷基胺(亦即NH 2(環烷基)、HN(環烷基) 2、N(環烷基) 3)、單-、二-或三-芳基胺(亦即NH 2(芳基)、HN(芳基) 2、N(芳基) 3)或混合胺等。適宜胺之具體實例包括(僅舉例而言)異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、六氫吡嗪、六氫吡啶、嗎啉、N-乙基六氫吡啶及諸如此類。
一些化合物以互變異構物形式存在。互變異構物彼此處於平衡中。舉例而言，含醯胺之化合物可與醯亞胺酸互變異構物平衡存在。不管顯示何種互變異構物且不管互變異構物間之平衡性質如何，熟習此項技術者應理解，化合物包含醯胺及醯亞胺酸互變異構物二者。因此，含醯胺之化合物應理解為包括其醯亞胺酸互變異構物。同樣，含醯亞胺酸之化合物應理解為包括其醯胺互變異構物。
本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括不對稱中心且由此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式，該等形式可根據絕對立體化學定義為( R)-或( S)-，或對於胺基酸而言定義為(D)-或(L)-。本揭示案意欲包括所有此等可能的異構物以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、( R)-及( S)-或(D)-及(L)-異構物可使用手性合成子或手性試劑來製備，或使用習用技術(例如層析及/或分段結晶)來拆分。用於製備/分離個別鏡像異構物之習用技術包括自適宜光學純之前體手性合成或使用(例如)手性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。當本文所闡述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱性中心時，且除非另有指定，否則該等化合物意欲包括E及Z幾何異構物二者。
「立體異構物」係指由經相同鍵鍵結之相同原子構成但具有不同三維結構(不可互換)之化合物。本揭示案考慮各種立體異構物或其混合物，且包括「鏡像異構物」，該鏡像異構物係指分子彼此為不可重疊鏡像之兩種立體異構物。
「非鏡像異構物」係具有至少兩個不對稱原子、但彼此不為鏡像之立體異構物。
使用「粗鍵」樣式(粗線或平行線)以圖形方式指示如本文所繪示化合物之相對中心，且使用楔形鍵(粗線或平行線)繪示絕對立體化學。
「前藥」意指在該前藥投與給哺乳動物個體時在活體內釋放根據本文所闡述結構之活性母體藥物之任何化合物。本文所闡述化合物之前藥係藉由修飾本文所闡述化合物中存在之官能基來製備，該製備方式使得該等修飾可在活體內裂解以釋放母體化合物。前藥可藉由修飾化合物中存在之官能基來製備，該製備方式使得該等修飾在常規操作或活體內裂解成母體化合物。前藥包括本文所闡述化合物，其中本文所闡述化合物中之羥基、胺基、羧基或硫氫基分別鍵結至可在活體內裂解以再生成游離羥基、胺基或硫氫基之任何基團。前藥之實例包括(但不限於)本文所闡述化合物中之羥基官能基之酯(例如乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、醯胺、胍、胺基甲酸酯(例如N,N-二甲基胺基羰基)及諸如此類。前藥之製備、選擇及使用論述於以下中：T. Higuchi及V. Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，A.C.S. Symposium Series之第14卷；「Design of Prodrugs」，編輯H. Bundgaard，Elsevier, 1985；及Bioreversible Carriers in Drug Design，編輯Edward B. Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，其各自在此係以全文引用的方式併入。 2. 化合物
本文提供作為NLRP3調節劑之化合物。在某些實施例中，提供式I化合物： I 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其中： X為C(X 1)、NR 16、S(O) 2或S(O)(NR 18)； Y為C(Y 1)、O、NR 17、S(O) 2或S(O)(NR 19)； Z為CR 8或N； X 1為O、NR 18或S； Y 1為O、NR 19或S； A 1、A 2、A 3及A 4各自獨立地為N、CH或CR 1；前提條件為A 1、A 2、A 3及A 4中之至少一者為CR 1； 每一R 1獨立地為鹵基、氰基、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-N(R 11) 2、-OR 11、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-S(O) 0-2R 11、-NR 11S(O) 0-2R 11、-S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11C(O)N(R 11) 2、-C(O)N(R 11) 2、-NR 11C(O)R 11、-OC(O)N(R 11) 2或-NR 11C(O)OR 11；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至八個Z 1取代；或 任兩個毗鄰R 1與其所連接之原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環；其中該環烷基、該雜環基、該芳基或該雜芳基獨立地視情況經一至八個Z 1取代； R 2為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO 2、-SF 5、-OR 11、-N(R 11) 2、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-S(O) 0-2R 11、-NR 11S(O) 0-2R 11、-S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11C(O)N(R 11) 2、-NR 11C(O)OR 11、-NR 11C(O)R 11、-OC(O)R 11、-OC(O)N(R 11) 2、-C(O)N(R 11) 2、鹵基或氰基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6鹵烷基、該C 3-10環烷基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一至八個Z 1取代； R 3為氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 3-10環烷基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一至八個Z 1取代；或 R 2及R 3一起形成C 3-10環烷基或雜環基環；其中該C 3-10環烷基或雜環基視情況經一至八個Z 1取代； R 4為氫、鹵基、-NO 2、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、苯基、5員至6員雜芳基、-OR 14、-N(R 14) 2或-S(O) 0-2R 14；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 3-6環烷基、該3員至6員雜環基、該苯基或該5員至6員雜芳基視情況經一至五個鹵基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基取代； R 5為氫、鹵基、-NO 2、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、苯基、5員至6員雜芳基、-OR 14、-N(R 14) 2或-S(O) 0-2R 14；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 3-6環烷基、該3員至6員雜環基、該苯基或該5員至6員雜芳基視情況經一至五個鹵基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基取代；或 R 4及R 5一起形成雜環基或雜芳基，其中該雜環基或該雜芳基視情況經一至五個鹵基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基取代； R 6為氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 2-6雜烷基、C 3-10環烷基或雜環基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6鹵烷基、該C 2-6雜烷基、該C 3-10環烷基或該雜環基可進一步視情況經一至五個Z 1b取代； R 7為氫、鹵基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 2-6雜烷基、C 3-10環烷基或雜環基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6鹵烷基、該C 2-6雜烷基、該C 3-10環烷基或該雜環基可進一步視情況經一至五個Z 1b取代； 或R 6及R 7接合形成C 3-10環烷基或雜環基環；其中該C 3-10環烷基或該雜環基環可進一步視情況經一至五個Z 1b取代； R 8為氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； R 9及R 10各自獨立地為氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，其中每一C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基獨立地視情況經一至五個Z 1取代；或 R 9及R 10一起形成C 3-10環烷基或雜環基環；其中該C 3-10環烷基或該雜環基視情況經一至八個Z 1取代； 每一Z 1獨立地為鹵基、氰基、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-N(R 11) 2、-OR 11、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-S(O) 0-2R 11、-NR 11S(O) 0-2R 11、-S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11C(O)N(R 11) 2、-C(O)N(R 11) 2、-NR 11C(O)R 11、-OC(O)N(R 11) 2或-NR 11C(O)OR 11；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1a取代； 每一R 11獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1a取代； R 12為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 3-10環烷基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一至八個Z 1取代； 每一Z 1a獨立地為羥基、鹵基、氰基、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-N(R 13) 2、-OR 13、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-S(O) 0-2R 13、-NR 13S(O) 0-2R 13、-S(O) 0-2N(R 13) 2、-NR 13S(O) 0-2N(R 13) 2、-NR 13C(O)N(R 13) 2、-C(O)N(R 13) 2、-NR 13C(O)R 13、-OC(O)N(R 13) 2或-NR 13C(O)OR 13；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1b取代； 每一R 13獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1b取代； 每一R 14獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、苯基或5員至6員雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、苯基或5員至6員雜芳基視情況經一至五個鹵基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基取代； R 16為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1b取代； R 17為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1b取代； R 18為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1b取代； R 19為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1b取代； 每一Z 1b獨立地為鹵基、氰基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-L-C 1-6烷基、-L-C 2-6烯基、-L-C 2-6炔基、-L-C 1-6鹵烷基、-L-C 3-10環烷基、-L-雜環基、-L-芳基或-L-雜芳基；且 每一L獨立地為-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(C 1-6烷基)-、-N(C 2-6烯基)-、-N(C 2-6炔基)-、-N(C 1-6鹵烷基)-、-N(C 3-10環烷基)-、-N(雜環基)-、-N(芳基)-、-N(雜芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C 1-6烷基)-、-C(O)N(C 2-6烯基)-、-C(O)N(C 2-6炔基)-、-C(O)N(C 1-6鹵烷基)-、-C(O)N(C 3-10環烷基)-、-C(O)N(雜環基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(雜芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O) 2NH-； 其中Z 1b及L之每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基進一步獨立地視情況經一至五個羥基、鹵基、氰基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代。
在某些實施例中，X為C(X 1)。在某些實施例中，X為NR 16。在某些實施例中，X為S(O) 2。
在某些實施例中，Y為C(X 1)。在某些實施例中，Y為O。在某些實施例中，Y為NR 16。在某些實施例中，Y為S(O) 2。
在某些實施例中，Z為CR 8。在某些實施例中，Z為N。
在某些實施例中，提供式IA化合物： IA 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其中： X 1為O或S； Y 1為O或S； A 1、A 2、A 3及A 4各自獨立地為N、CH或CR 1；前提條件為A 1、A 2、A 3及A 4中之至少一者為CR 1； 每一R 1獨立地為鹵基、氰基、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-N(R 11) 2、-OR 11、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-S(O) 0-2R 11、-NR 11S(O) 0-2R 11、-S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11C(O)N(R 11) 2、-C(O)N(R 11) 2、-NR 11C(O)R 11、-OC(O)N(R 11) 2或-NR 11C(O)OR 11；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至八個Z 1取代；或 任兩個毗鄰R 1與其所連接之原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環；其中該環烷基、該雜環基、該芳基或該雜芳基獨立地視情況經一至八個Z 1取代； R 2為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO 2、-SF 5、-OR 11、-N(R 11) 2、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-S(O) 0-2R 11、-NR 11S(O) 0-2R 11、-S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11C(O)N(R 11) 2、-NR 11C(O)OR 11、-NR 11C(O)R 11、-OC(O)R 11、-OC(O)N(R 11) 2、-C(O)N(R 11) 2、鹵基或氰基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6鹵烷基、該C 3-10環烷基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一至八個Z 1取代； R 3為氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 3-10環烷基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一至八個Z 1取代；或 R 2及R 3一起形成C 3-10環烷基或雜環基環；其中該C 3-10環烷基或雜環基視情況經一至八個Z 1取代； R 4為氫、鹵基、-NO 2、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、苯基、5員至6員雜芳基、-OR 14、-N(R 14) 2或-S(O) 0-2R 14；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 3-6環烷基、該3員至6員雜環基、該苯基或該5員至6員雜芳基視情況經一至五個鹵基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基取代； R 5為氫、鹵基、-NO 2、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、苯基、5員至6員雜芳基、-OR 14、-N(R 14) 2或-S(O) 0-2R 14；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 3-6環烷基、該3員至6員雜環基、該苯基或該5員至6員雜芳基視情況經一至五個鹵基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基取代；或 R 4及R 5一起形成雜環基或雜芳基，其中該雜環基或該雜芳基視情況經一至五個鹵基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基取代； R 6為氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 2-6雜烷基、C 3-10環烷基或雜環基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6鹵烷基、該C 2-6雜烷基、該C 3-10環烷基或該雜環基可進一步視情況經一至五個Z 1b取代； R 7為氫、鹵基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 2-6雜烷基、C 3-10環烷基或雜環基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6鹵烷基、該C 2-6雜烷基、該C 3-10環烷基或該雜環基可進一步視情況經一至五個Z 1b取代； 或R 6及R 7接合形成C 3-10環烷基或雜環基環；其中該C 3-10環烷基或該雜環基環可進一步視情況經一至五個Z 1b取代； R 9及R 10各自獨立地為氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，其中每一C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基獨立地視情況經一至五個Z 1取代；或 R 9及R 10一起形成C 3-10環烷基或雜環基環；其中該C 3-10環烷基或該雜環基視情況經一至八個Z 1取代； 每一Z 1獨立地為鹵基、氰基、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-N(R 11) 2、-OR 11、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-S(O) 0-2R 11、-NR 11S(O) 0-2R 11、-S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11C(O)N(R 11) 2、-C(O)N(R 11) 2、-NR 11C(O)R 11、-OC(O)N(R 11) 2或-NR 11C(O)OR 11；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1a取代； 每一R 11獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1a取代； R 12為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 3-10環烷基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一至八個Z 1取代； 每一Z 1a獨立地為羥基、鹵基、氰基、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-N(R 13) 2、-OR 13、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-S(O) 0-2R 13、-NR 13S(O) 0-2R 13、-S(O) 0-2N(R 13) 2、-NR 13S(O) 0-2N(R 13) 2、-NR 13C(O)N(R 13) 2、-C(O)N(R 13) 2、-NR 13C(O)R 13、-OC(O)N(R 13) 2或-NR 13C(O)OR 13；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1b取代； 每一R 13獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1b取代； 每一R 14獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、苯基或5員至6員雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、苯基或5員至6員雜芳基視情況經一至五個鹵基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基取代； 每一Z 1b獨立地為鹵基、氰基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-L-C 1-6烷基、-L-C 2-6烯基、-L-C 2-6炔基、-L-C 1-6鹵烷基、-L-C 3-10環烷基、-L-雜環基、-L-芳基或-L-雜芳基；且 每一L獨立地為-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(C 1-6烷基)-、-N(C 2-6烯基)-、-N(C 2-6炔基)-、-N(C 1-6鹵烷基)-、-N(C 3-10環烷基)-、-N(雜環基)-、-N(芳基)-、-N(雜芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C 1-6烷基)-、-C(O)N(C 2-6烯基)-、-C(O)N(C 2-6炔基)-、-C(O)N(C 1-6鹵烷基)-、-C(O)N(C 3-10環烷基)-、-C(O)N(雜環基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(雜芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O) 2NH-； 其中Z 1b及L之每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基進一步獨立地視情況經一至五個羥基、鹵基、氰基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代。
在某些實施例中，提供式IB化合物： IB 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其中： X 1為O或S； Y 1為O或S； A 1、A 2、A 3及A 4各自獨立地為N、CH或CR 1；前提條件為A 1、A 2、A 3及A 4中之至少一者為CR 1； 每一R 1獨立地為鹵基、氰基、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-N(R 11) 2、-OR 11、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-S(O) 0-2R 11、-NR 11S(O) 0-2R 11、-S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11C(O)N(R 11) 2、-C(O)N(R 11) 2、-NR 11C(O)R 11、-OC(O)N(R 11) 2或-NR 11C(O)OR 11；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至八個Z 1取代；或 任兩個毗鄰R 1與其所連接之原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環；其中該環烷基、該雜環基、該芳基或該雜芳基獨立地視情況經一至八個Z 1取代； R 2為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO 2、-SF 5、-OR 11、-N(R 11) 2、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-S(O) 0-2R 11、-NR 11S(O) 0-2R 11、-S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11C(O)N(R 11) 2、-NR 11C(O)OR 11、-NR 11C(O)R 11、-OC(O)R 11、-OC(O)N(R 11) 2、-C(O)N(R 11) 2、鹵基或氰基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6鹵烷基、該C 3-10環烷基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一至八個Z 1取代； R 3為氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 3-10環烷基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一至八個Z 1取代；或 R 2及R 3一起形成C 3-10環烷基或雜環基環；其中該C 3-10環烷基或雜環基視情況經一至八個Z 1取代； R 4為氫、鹵基、-NO 2、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、苯基、5員至6員雜芳基、-OR 14、-N(R 14) 2或-S(O) 0-2R 14；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 3-6環烷基、該3員至6員雜環基、該苯基或該5員至6員雜芳基視情況經一至五個鹵基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基取代； R 5為氫、鹵基、-NO 2、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、苯基、5員至6員雜芳基、-OR 14、-N(R 14) 2或-S(O) 0-2R 14；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 3-6環烷基、該3員至6員雜環基、該苯基或該5員至6員雜芳基視情況經一至五個鹵基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基取代；或 R 4及R 5一起形成雜環基或雜芳基，其中該雜環基或該雜芳基視情況經一至五個鹵基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基取代； R 6為氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 2-6雜烷基、C 3-10環烷基或雜環基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6鹵烷基、該C 2-6雜烷基、該C 3-10環烷基或該雜環基可進一步視情況經一至五個Z 1b取代； R 7為氫、鹵基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 2-6雜烷基、C 3-10環烷基或雜環基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6鹵烷基、該C 2-6雜烷基、該C 3-10環烷基或該雜環基可進一步視情況經一至五個Z 1b取代； 或R 6及R 7接合形成C 3-10環烷基或雜環基環；其中該C 3-10環烷基或該雜環基環可進一步視情況經一至五個Z 1b取代； R 8為氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； R 9及R 10各自獨立地為氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，其中每一C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基獨立地視情況經一至五個Z 1取代；或 R 9及R 10一起形成C 3-10環烷基或雜環基環；其中該C 3-10環烷基或該雜環基視情況經一至八個Z 1取代； 每一Z 1獨立地為鹵基、氰基、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-N(R 11) 2、-OR 11、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-S(O) 0-2R 11、-NR 11S(O) 0-2R 11、-S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11C(O)N(R 11) 2、-C(O)N(R 11) 2、-NR 11C(O)R 11、-OC(O)N(R 11) 2或-NR 11C(O)OR 11；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1a取代； 每一R 11獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1a取代； R 12為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 3-10環烷基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一至八個Z 1取代； 每一Z 1a獨立地為羥基、鹵基、氰基、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-N(R 13) 2、-OR 13、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-S(O) 0-2R 13、-NR 13S(O) 0-2R 13、-S(O) 0-2N(R 13) 2、-NR 13S(O) 0-2N(R 13) 2、-NR 13C(O)N(R 13) 2、-C(O)N(R 13) 2、-NR 13C(O)R 13、-OC(O)N(R 13) 2或-NR 13C(O)OR 13；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1b取代； 每一R 13獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1b取代； 每一R 14獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、苯基或5員至6員雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、苯基或5員至6員雜芳基視情況經一至五個鹵基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基取代； 每一Z 1b獨立地為鹵基、氰基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-L-C 1-6烷基、-L-C 2-6烯基、-L-C 2-6炔基、-L-C 1-6鹵烷基、-L-C 3-10環烷基、-L-雜環基、-L-芳基或-L-雜芳基；且 每一L獨立地為-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(C 1-6烷基)-、-N(C 2-6烯基)-、-N(C 2-6炔基)-、-N(C 1-6鹵烷基)-、-N(C 3-10環烷基)-、-N(雜環基)-、-N(芳基)-、-N(雜芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C 1-6烷基)-、-C(O)N(C 2-6烯基)-、-C(O)N(C 2-6炔基)-、-C(O)N(C 1-6鹵烷基)-、-C(O)N(C 3-10環烷基)-、-C(O)N(雜環基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(雜芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O) 2NH-； 其中Z 1b及L之每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基進一步獨立地視情況經一至五個羥基、鹵基、氰基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代。
在某些實施例中，A 2、A 3及A 4各自獨立地為N、CH或CR 1；且A 1為CR 1。
在某些實施例中，A 1、A 3及A 4各自獨立地為N、CH或CR 1；且A 2為CR 1。
在某些實施例中，A 1、A 2及A 4各自獨立地為N、CH或CR 1；且A 3為CR 1。
在某些實施例中，A 1、A 2及A 3各自獨立地為N、CH或CR 1；且A 4為CR 1。
在某些實施例中，A 1、A 2、A 3及A 4中之至少一者為N。
在某些實施例中，A 1、A 2、A 3及A 4各自獨立地為CH或CR 1。
在某些實施例中，A 2、A 3及A 4各自獨立地為CH或CR 1；且A 1為CR 1。
在某些實施例中，A 1、A 3及A 4各自獨立地為CH或CR 1；且A 2為CR 1。
在某些實施例中，A 1、A 2及A 4各自獨立地為CH或CR 1；且A 3為CR 1。
在某些實施例中，A 1、A 2及A 3各自獨立地為CH或CR 1；且A 4為CR 1。
在某些實施例中，提供由式IC表示之化合物： IC 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 9、R 10及R 12各自獨立地如本文所定義。
在某些實施例中，R 12為氫或C 1-6烷基。在某些實施例中，R 12為氫或甲基。在某些實施例中，R 12為氫。在某些實施例中，R 12為C 1-6烷基。在某些實施例中，R 12為甲基。
在某些實施例中，R 9為氫或C 1-6烷基。在某些實施例中，R 9為氫或甲基，且R 10為氫。在某些實施例中，R 9為氫。在某些實施例中，R 10為氫。在某些實施例中，R 9及R 10為氫。在某些實施例中，R 9為甲基且R 10為氫。
在某些實施例中，提供由式II表示之化合物： II 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其中： R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 12各自獨立地如本文所定義；且 p為1、2、3或4。
在某些實施例中，提供由式III表示之化合物： III 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其中： R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 12各自獨立地如本文所定義；且 p為1、2、3或4。
在某些實施例中，提供由式IV表示之化合物： IV 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其中： R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 12各自獨立地如本文所定義；且 p為1、2、3或4。
在某些實施例中，提供由式V表示之化合物： V 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其中： R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 12各自獨立地如本文所定義；且 p為1、2、3或4。
在某些實施例中，提供由式VI表示之化合物： VI 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其中： R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 12各自獨立地如本文所定義；且 p為1、2、3或4。
在某些實施例中，R 6為氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 2-6雜烷基、C 3-10環烷基或雜環基。在某些實施例中，R 6為氫。
在某些實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 2-6雜烷基、C 3-10環烷基或雜環基。在某些實施例中，R 7為氫。
在某些實施例中，R 6及R 7為氫。
在某些實施例中，R 6及R 7接合形成C 3-10環烷基。
在某些實施例中，R 8為氫、鹵基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 8為氫或鹵基。在某些實施例中，R 8為氫或氟。
在某些實施例中，R 12為氫；R 6為氫；且R 7為氫。
在某些實施例中，提供由式VII表示之化合物： VII 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其中： R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地如本文所定義；且 p為1、2、3或4。
在某些實施例中，p為1。在某些實施例中，p為2。在某些實施例中，p為1或2。在某些實施例中，p為3。在某些實施例中，p為4。
在某些實施例中，每一R 1獨立地為鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-10環烷基或雜環基，其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基及該C 3-10環烷基獨立地視情況經一至八個Z 1取代；或任兩個毗鄰R 1與其所連接之原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環。
在某些實施例中，每一R 1獨立地為氟、溴、氯、碘、氰基、乙基、乙烯基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、氧雜環丁-3-基、2,2-二氟環丙-1-基、1-氰基環丙基、1-甲基環丙基、1-氟-2-(三氟甲基)環丙基、乙炔基、1-氟乙烯基、1-氟環丙基、2-氟環丙基或1,2-二氟環丙基；或兩個毗鄰R 1與其所連接之原子一起形成噻吩。
在某些實施例中，每一R 1獨立地為鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基或C 3-10環烷基，其中該C 2-6烯基或該C 3-10環烷基獨立地視情況經一至八個Z 1取代。在某些實施例中，每一R 1獨立地為鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基或C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基獨立地視情況經一至八個Z 1取代。在某些實施例中，每一R 1獨立地為鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基或C 3-10環烷基，其中該C 2-6烯基或該C 3-10環烷基獨立地視情況經一至八個Z 1取代，其中各自獨立地選自鹵基、氰基及C 1-6烷基。
在某些實施例中，每一R 1獨立地為鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6鹵烷基或C 3-10環烷基。在某些實施例中，每一R 1獨立地為鹵基、氰基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6鹵烷基或C 3-10環烷基。在某些實施例中，每一R 1獨立地為鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，每一R 1獨立地為鹵基或C 1-6烷基。
在某些實施例中，每一R 1獨立地為氟、溴、氯、碘、氰基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、環丙基、環丁基、2,2-二氟環丙-1-基、1-氰基環丙基及1-甲基環丙基、乙炔基、1-氟乙烯基、1-氟環丙基或1,2-二氟環丙基。在某些實施例中，每一R 1獨立地為氟、溴、氯、碘、氰基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、環丙基、環丁基、2,2-二氟環丙-1-基、1-氰基環丙基及1-甲基環丙基。在某些實施例中，每一R 1獨立地為氟、溴、-CH 3、-OCHF 2、-CF 3或環丙基。在某些實施例中，每一R 1獨立地為氟、溴或-CH 3。在某些實施例中，每一R 1獨立地為鹵基。在某些實施例中，每一R 1獨立地為溴。在某些實施例中，每一R 1獨立地為鹵基或-CF 3。
在某些實施例中，p為1；且每一R 1獨立地為鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，p為2；且每一R 1獨立地為鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，p為1或2；且每一R 1獨立地為鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基。
在某些實施例中，R 2及R 3一起形成C 3-10環烷基或雜環基環；其中該C 3-10環烷基或該雜環基獨立地視情況經一至八個Z 1取代。在某些實施例中，R 2及R 3一起形成C 3-10環烷基環，其視情況經一至八個Z 1取代。在某些實施例中，R 2及R 3一起形成C 3-10環烷基，其視情況經鹵基、氰基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基取代。在某些實施例中，R 2及R 3一起形成C 3-10環烷基，其視情況經鹵基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基取代。在某些實施例中，R 2及R 3一起形成C 3-10環烷基，其視情況經氟、甲基或三氟甲基取代。在某些實施例中，R 2及R 3一起形成C 3-10環烷基環，其視情況經C 1-6烷基取代。在某些實施例中，R 2及R 3一起形成C 3-10環烷基環，其視情況經甲基取代。在某些實施例中，R 2及R 3一起形成雜環基環，其視情況經一至八個Z 1取代。在某些實施例中，R 2及R 3一起形成C 3-10環烷基或雜環基環。在某些實施例中，R 2及R 3一起形成未經取代之C 3-10環烷基環。在某些實施例中，R 2及R 3一起形成未經取代之環丙基環。在某些實施例中，R 2及R 3一起形成未經取代之雜環基環。
在某些實施例中，R 2為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 11，其中R 11為視情況經一至五個Z 1a取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 2為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，且R 3為氫或C 1-6烷基。在某些實施例中，R 2為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 2為C 1-6烷基。在某些實施例中，R 2為甲基或乙基。
在某些實施例中，R 2為-C(R 24) 2R 25；每一R 24及R 25獨立地為氫、鹵基、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基。在某些實施例中，R 2為-C(R 24) 2R 25；每一R 24獨立地為氫、鹵基、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基，且R 25為氫。
在某些實施例中，R 3為氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 3為氫或C 1-6烷基。在某些實施例中，R 3為C 1-6烷基。在某些實施例中，R 3為氫或甲基。在某些實施例中，R 3為氫。在某些實施例中，R 3為甲基。
在某些實施例中，R 2為C 1-6烷基；R 3為氫或C 1-6烷基；或R 2及R 3一起形成C 3-10環烷基環，其視情況經C 1-6烷基取代。在某些實施例中，R 2及R 3為C 1-6烷基。
在某些實施例中，提供由式VIII表示之化合物： VIII 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其中q為0、1、2、3或4；且Z 1、R 1、R 4及R 5各自獨立地如本文所定義。
在某些實施例中，提供由式IX表示之化合物： IX 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其中q為0、1、2、3或4；且Z 1、R 1、R 4及R 5各自獨立地如本文所定義。
在某些實施例中，q為1。在某些實施例中，q為2。在某些實施例中，q為3。在某些實施例中，q為4。在某些實施例中，每一Z 1獨立地為鹵基、氰基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，q為1或2；且每一Z 1獨立地為鹵基、氰基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。
在某些實施例中，每一R 1獨立地為鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基；q為1或2；且每一Z 1獨立地為鹵基、氰基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。
在某些實施例中，提供由式VIIIA表示之化合物： VIIIA 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其中R 1、R 4及R 5各自獨立地如本文所定義。
在某些實施例中，R 1為鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 1為鹵基。在某些實施例中，R 1為溴。在某些實施例中，R 1為-CF 3。
在某些實施例中，提供由式IXA表示之化合物： IXA 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其中R 1、R 4及R 5各自獨立地如本文所定義。
在某些實施例中，每一R 1獨立地為鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，每一R 1獨立地為氟、氯、溴、-CH 3或-CF 3。在某些實施例中，每一R 1獨立地為氟、溴、-CH 3或-CF 3。在某些實施例中，每一R 1獨立地為鹵基。在某些實施例中，每一R 1獨立地為溴。在某些實施例中，每一R 1獨立地為鹵基或-CF 3。
在某些實施例中，R 5為氫或C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 5為氫或-CF 3。在某些實施例中，R 5為氫。在某些實施例中，R 5為C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 5為-CF 3。
在某些實施例中，R 4為氫。
在某些實施例中，R 4為氫；且R 5為氫或C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 4為氫；且R 5為氫或-CF 3。在某些實施例中，R 4為氫；且R 5為氫。在某些實施例中，R 4為氫；且R 5為C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 4為氫；且R 5為-CF 3。
在某些實施例中，每一Z 1a獨立地為鹵基。
在某些實施例中，每一Z 1獨立地為鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基或-C(O)OR 11。
在某些實施例中，每一R 11獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在某些實施例中，每一R 11獨立地為氫或C 1-6烷基。在某些實施例中，每一R 11為氫。
在某些實施例中，R 12為氫或C 1-6烷基。在某些實施例中，R 12為氫。
在某些實施例中，每一R 13獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。在某些實施例中，每一R 13獨立地為氫或C 1-6烷基。
在某些實施例中，每一R 14獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基或C 3-6環烷基。在某些實施例中，每一R 14獨立地為氫或C 1-6烷基。在某些實施例中，每一R 14為氫。
在某些實施例中，提供選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、前藥、立體異構物或立體異構物混合物： 表 1
實例編號 結構
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 第一溶析異構物
11 第二溶析異構物
12 第一溶析異構物
13 第二溶析異構物
14 第一溶析異構物
15 第二溶析異構物
16 第一溶析異構物
17 第二溶析異構物
18 第一溶析異構物
19 第二溶析異構物
20 第一溶析異構物
21 第二溶析異構物
22 第一溶析異構物
23 第二溶析異構物
24 第一溶析異構物
25 第二溶析異構物
26 第一溶析異構物
27 第二溶析異構物
28 第一溶析異構物
29 第二溶析異構物
30 第一溶析異構物
31 第二溶析異構物
32 第一溶析異構物
33 第二溶析異構物
34 第一溶析異構物
35 第二溶析異構物
36 第一溶析異構物
37 第二溶析異構物
38 第一溶析異構物
39 第二溶析異構物
40 第一溶析異構物
41 第二溶析異構物
42
43 單一未知立體異構物
44 單一未知立體異構物
45 單一未知立體異構物
46
47 第一溶析異構物
48 第二溶析異構物
49 第一溶析異構物
50 第二溶析異構物
51
52 第一溶析異構物
53 第二溶析異構物
54 單一已知立體異構物
55
56 第一溶析異構物
57 第二溶析異構物
58
59
60
61
62
63 鏡像異構物混合物
64 第一溶析異構物
65 第二溶析異構物
在某些實施例中，提供選自表2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、前藥、立體異構物或立體異構物混合物： 表2
3. 方法
「治療(treatment或treating)」係獲得有益或期望結果(包括臨床結果)之方法。有益或期望臨床結果可包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或疾患(例如減少由疾病或疾患產生之一或多種症狀，及/或減小疾病或疾患之程度)；b)減緩或阻止一或多種與疾病或疾患相關之臨床症狀之發展(例如穩定疾病或疾患，預防或延遲疾病或疾患之惡化或進展，及/或預防或延遲疾病或疾患之擴散(例如轉移))；及/或c)減輕疾病，亦即使臨床症狀消退(例如改善疾病狀態，使疾病或疾患部分或完全消退，增強另一藥劑之效應，延遲疾病進展，提高生活品質及/或延長存活期)。
「預防(prevention或preventing)」意指使疾病或疾患之臨床症狀不發展之對疾病或疾患之任何治療。在一些實施例中，可將化合物投與給處於疾病或疾患之風險下或具有疾病或疾患之家族史之個體(包括人類)。
「個體」係指已為或將為治療、觀察或實驗之對象之動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文所闡述之方法可用於人類療法及/或獸醫應用中。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在某些實施例中，個體為人類。
術語本文所闡述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥之「治療有效量」或「有效量」意指當投與給個體時足以實現治療以提供治療益處(諸如改善症狀或減緩疾病進展)之量。舉例而言，治療有效量可為足以減少如本文所闡述之疾病或疾患之症狀的量。治療有效量可端視於個體及所治療疾病或疾患、個體之體重及年齡、疾病或疾患之嚴重程度及投與方式而變，該等因素可由熟習此項技術者容易地確定。
本文所闡述之方法可應用於活體內或離體之細胞群體。「活體內」意指在活的個體體內，如在動物或人類體內。在此背景下，本文所闡述之方法可治療性地用於個體中。「 離體」意指在活的個體外。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物樣品，包括自個體獲得之流體或組織樣品。此等樣品可藉由此項技術中熟知之方法獲得。例示性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。在此背景下，本文所闡述之化合物及組合物可用於多種目的，包括治療及實驗目的。舉例而言，本文所闡述之化合物及組合物可離體使用，以針對給定適應症、細胞類型、個體及其他參數確定投與本揭示案之化合物的最佳時間表及/或投藥。自該用途搜集之資訊可用於實驗目的或用於診療所中以設定活體內治療之方案。本文所闡述之化合物及組合物可適用之其他離體用途闡述於下文中或對熟習此項技術者將變得顯而易見。該等化合物可進一步經表徵以檢查人類或非人類個體中之安全性或耐受劑量。此等性質可使用熟習此項技術者通常已知之方法檢查。
在某些實施例中，提供調節含NLR家族Pyrin結構域3 (NLRP3)之活性的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥。在某些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥抑制NLRP3之活化。
NLR蛋白參與免疫系統，幫助啟動及調控免疫系統對損傷、毒素或微生物入侵之反應。NLRP3 (亦稱為隱熱蛋白、含NALP3、LRR及PYD結構域之蛋白質3)，係由NLRP3基因(亦稱為CIAS1)編碼之蛋白質。在活化後，NLRP3分子與其他蛋白質一起組裝成發炎體。細胞應激對NLRP3之活化導致發炎體活化及下游蛋白水解事件，包括形成活性促炎性細胞介素，諸如介白素(IL)-1β及IL-18，其接著分泌。在其他細胞介素中，IL-1β及IL‐18係已知之發炎介體，例如動脈壁發炎、動脈粥樣硬化及衰老過程。
在某些實施例中，提供抑制發炎體(例如NLRP3發炎體)活性之方法，該方法包括使細胞與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥接觸。該抑制可在活體外或活體內。
在某些實施例中，提供如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其用於抑制發炎體(例如NLRP3發炎體)活性(例如活體外或活體內)。
在某些實施例中，本揭示案提供如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥之用途，其用於製造用以抑制發炎體(例如NLRP3發炎體)活性(例如活體外或活體內)之藥劑。
慢性發炎反應與各種類型之癌症相關。在惡性轉變或癌症療法期間，發炎體可因應於某些信號而活化；且IL-Ιβ表現在多種癌症(例如乳癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、頭頸癌、黑色素瘤等)中升高，其中患有產生IL-Ιβ之腫瘤之患者通常預後更差。
在某些實施例中，提供治療至少部分地由NLRP3介導之疾病或疾患之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥。
在某些實施例中，提供治療選自自體發炎性病症、自體免疫性病症、神經退化性疾病或癌症之疾病或疾患之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥。
在某些實施例中，提供如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其用於治療有需要之個體的自體發炎性病症、自體免疫性病症、神經退化性疾病或癌症。
在某些實施例中，本揭示案提供如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥之用途，其用於製造用以治療或預防有需要之個體的自體發炎性病症、自體免疫性病症、神經退化性疾病或癌症之藥劑。
在某些實施例中，提供治療發炎、自體免疫性疾病、癌症、感染、中樞神經系統疾病、代謝疾病、心血管疾病、呼吸疾病、肝病、腎病、眼病、皮膚病、淋巴疾患、心理障礙、移植物抗宿主病、觸摸痛及已確定個體攜帶生殖系或體細胞非沈默NLRP3突變之任何疾病之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥。
在某些實施例中，疾病或疾患可為免疫系統、心血管系統、內分泌系統、胃腸道、腎系統、肝系統、代謝系統、呼吸系統、中樞神經系統之疾病或疾患，可為癌症或其他惡性病，及/或可由病原體引起或與病原體相關。應瞭解，根據疾病、病症及疾患之大類定義之該等一般實施例並不相互排斥。
在某些實施例中，疾病或疾患包括發炎，包括因發炎性病症(例如自體發炎性疾病)而出現之發炎、作為非發炎性病症之症狀而出現之發炎、因感染而出現之發炎或繼發於創傷、損傷或自體免疫之發炎；自體免疫性疾病，諸如急性瀰漫性腦炎、艾迪森氏病(Addison’s disease)、關節黏連性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群(APS)、抗合成酶症候群、再生不良性貧血、自體免疫性腎上腺炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性卵巢炎、自體免疫性多腺體衰竭、自體免疫性甲狀腺炎、乳糜瀉、克隆氏病、1型糖尿病(T1D)、古巴士德氏症候群(Goodpasture’s syndrome)、格雷氏病(Graves’ disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome, GBS)、橋本氏病(Hashimoto’s disease)、特發性血小板減少紫斑症、川崎氏病(Kawasaki’s disease)、紅斑狼瘡(包括全身性紅斑狼瘡(SLE))、多發性硬化(MS) (包括原發性進展型多發性硬化(PPMS)、繼發性進展型多發性硬化(SPMS)及復發性緩解型多發性硬化(RRMS))、重症肌無力、眼陣攣-肌陣攣症候群(OMS)、視神經炎、沃德氏甲狀腺炎(Ord’s thyroiditis)、天疱瘡、惡性貧血、多發性關節炎、原發性膽汁性肝硬化、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎、幼年型特發性關節炎或斯迪爾氏病(Still’s disease)、難治性痛風性關節炎、萊特氏症候群(Reiter’s syndrome)、薛格連氏症候群(Sjögren’s syndrome)、全身性硬化(全身性結締組織病症)、高安氏動脈炎(Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)、普禿、貝賽特氏病(Behçet’s disease)、恰加斯氏病(Chagas’ disease)、自主神經障礙、子宮內膜異位症、化膿性汗腺炎(HS)、間質性膀胱炎、神經性肌強直、牛皮癬、類肉瘤病、硬皮症、潰瘍性結腸炎、施尼茨勒氏症候群(Schnitzler syndrome)、巨噬細胞活化症候群、布勞症候群(Blau syndrome)、白斑病或外陰痛；癌症，包括肺癌、胰臟癌、胃癌、骨髓發育不良症候群、白血病(包括急性淋巴球性白血病(ALL)及急性骨髓樣白血病(AML))、腎上腺癌、肛門癌、基底細胞及鱗狀細胞皮膚癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦及脊髓腫瘤、乳癌、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓樣白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、尤恩氏腫瘤家族(Ewing family of tumors)、眼癌、膽囊癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、神經膠質瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、喉及下咽癌、肝癌、肺類癌瘤、淋巴瘤(包括皮膚性T細胞淋巴瘤)、惡性間皮瘤、黑色素瘤皮膚癌、默克爾細胞(Merkel cell)皮膚癌、多發性骨髓瘤、鼻腔及副鼻竇癌、鼻咽癌、神經胚細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔及口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌(包括甲狀腺未分化癌)、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)及威爾姆氏瘤(Wilms tumor)；感染，包括病毒性感染(例如來自流行性感冒病毒、人類免疫缺失病毒(HIV)、α病毒(諸如屈公病毒(Chikungunya virus)及羅氏河病毒(Ross River virus))、黃病毒(諸如登革熱病毒(Dengue virus)及茲卡病毒(Zika virus))、疱疹病毒(諸如艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein Barr Virus)、巨細胞病毒、水痘-帶狀疱疹病毒及KSHV)、痘病毒(諸如牛痘病毒(改良型牛痘病毒安卡拉株(Modified vaccinia virus Ankara))及黏液瘤病毒)、腺病毒(諸如腺病毒5)或乳頭瘤病毒)、細菌性感染(例如來自金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)、百日咳桿菌(Bordatella pertussis)、類鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diptheriae)、破傷風梭菌(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)、流行性感冒嗜血桿菌(Hemophilus influenzae)、敗血性巴氏桿菌(Pasteurella multicida)、痢疾志賀桿菌(Shigella dysenteriae)、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae)、人型黴漿菌(Mycoplasma hominis)、腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)、淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)、落磯山熱立克次體(Rickettsia rickettsii)、嗜肺軍團菌(Legionella pneumophila)、克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)、梅毒密螺旋體(Treponema pallidum)、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、鼠傷寒沙門桿菌(Salmonella typhimurium)、傷寒沙門桿菌(Salmonella typhi)、伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)或鼠疫耶爾辛氏菌(Yersinia pestis))、真菌性感染(例如來自念珠菌屬(Candida)或麴菌屬(Aspergillus))、原生動物感染(例如來自瘧原蟲屬(Plasmodium)、巴貝蟲屬(Babesia)、梨形鞭毛蟲屬(Giardia)、內阿米巴屬(Entamoeba)、利什曼原蟲屬(Leishmania)或錐蟲屬(Trypanosome))、蠕蟲感染(例如來自住血吸蟲屬(schistosoma)、蛔蟲、絛蟲或吸蟲)及普裡昂蛋白(prion)感染；中樞神經系統疾病，諸如帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、失智症、運動神經元病、亨庭頓氏病(Huntington’s disease)、腦型瘧、來自肺炎球菌性腦膜炎之腦損傷、顱內動脈瘤、創傷性腦損傷及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；代謝疾病，諸如2型糖尿病(T2D)、動脈粥樣硬化、肥胖、痛風及假性痛風；心血管疾病，諸如高血壓、局部缺血、再灌注損傷(包括MI後缺血性再灌注損傷)、中風(包括缺血性中風)、暫時性腦缺血發作、心肌梗塞(包括再發性心肌梗塞)、心臟衰竭(包括鬱血性心臟衰竭及射血分數保留型心臟衰竭)、栓塞、動脈瘤(包括腹主動脈瘤)及心包炎(包括德雷斯勒氏症候群(Dressler’s syndrome))；呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病症(COPD)、氣喘(諸如過敏性氣喘及類固醇抵抗性氣喘)、石棉肺、矽肺病、奈米粒子誘發之發炎、囊性纖維化及特發性肺纖維化；肝病，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，包括晚期纖維化階段F3及F4；酒精性脂肪肝病(AFLD)及酒精性脂肪性肝炎(ASH)；腎病，包括慢性腎病、草酸鹽腎病變、腎鈣沈積病、腎小球性腎炎及糖尿病腎病變；眼病，包括眼上皮之彼等疾病、年齡相關性黃斑退化(AMD) (乾性及濕性)、眼色素層炎、角膜感染、糖尿病視網膜病變、視神經損傷、乾眼症及青光眼；皮膚病，包括皮膚炎(諸如接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎)、接觸性過敏、曬傷、皮膚病灶、化膿性汗腺炎(HS)、其他引起囊腫之皮膚病及聚會性痤瘡；淋巴疾患，諸如淋巴管炎及卡斯爾曼氏病(Castleman's disease)；心理障礙，諸如抑鬱症及心理壓力；移植物抗宿主病；觸摸痛，包括機械性觸摸痛；及已確定個體攜帶生殖系或體細胞非沈默NLRP3突變之任何疾病。
在某些實施例中，疾病、病症或疾患為自體發炎性疾病，諸如隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome, MWS)、家族性寒冷型自體發炎性症候群(FCAS)、家族性地中海熱(FMF)、新生兒發病之多系統發炎性疾病(NOMID)、腫瘤壞死因子(TNF)受體相關週期症候群(TRAPS)、高免疫球蛋白D血症及週期性發熱症候群(HIDS)、介白素1受體拮抗劑缺乏症(DIRA)、馬吉德症候群(Majeed syndrome)、化膿性關節炎、壞疽性膿皮症及痤瘡症候群(PAPA)、成人發作性斯迪爾氏病(adult-onset Still's disease, AOSD)、A20單倍劑量不足(HA20)、小兒肉芽腫性關節炎(PGA)、PLCG2相關之抗體缺乏及免疫失調(PLAID)、PLCG2相關之自體發炎、抗體缺乏及免疫失調(APLAID)或鐵粒幼細胞貧血伴B細胞免疫缺失、週期性發熱及發育遲滯(SIFD)。
在某些實施例中，提供治療選自自體發炎性病症及/或自體免疫性病症之疾病或疾患之方法，該自體發炎性病症及/或自體免疫性病症選自隱熱蛋白相關之自體發炎性症候群(CAPS；例如家族性寒冷型自體發炎性症候群(FCAS))、穆-韋二氏症候群(MWS)、慢性嬰兒神經皮膚及關節(CINCA)症候群、新生兒發病之多系統發炎性疾病(NOMID)、家族性地中海熱及非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、類風濕性關節炎、骨關節炎、克隆氏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性腎病(CKD)、纖維化、肥胖、2型糖尿病及多發性硬化以及蛋白質錯誤摺疊疾病(例如普裡昂疾病)中發生之神經發炎，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥。
在某些實施例中，提供治療選自以下之疾病或疾患之方法：隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)、穆-韋二氏症候群(MWS)、家族性寒冷型自體發炎性症候群(FCAS)、新生兒發病之多系統發炎性疾病(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、化膿性關節炎、壞疽性膿皮症及痤瘡症候群(PAPA)；高免疫球蛋白D血症及週期性發熱症候群(HIDS)、腫瘤壞死因子(TNF)受體相關週期症候群(TRAPS)、全身性幼年型特發性關節炎、成人發作性斯迪爾氏病(AOSD)、復發性多發性軟骨炎、施尼茨勒氏症候群、史維特氏症候群(Sweet’s syndrome)、貝賽特氏病、抗合成酶症候群、介白素1受體拮抗劑缺乏症(DIRA)及A20單倍劑量不足(HA20)，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥。
在某些實施例中，提供治療選自以下之疾病或疾患之方法：阿茲海默氏病、動脈粥樣硬化、氣喘、過敏性氣道發炎、隱熱蛋白相關週期症候群、痛風、發炎性腸病及相關病症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血壓、心肌梗塞、多發性硬化、實驗性自體免疫性腦炎、草酸鹽誘發之腎病變、流行性感冒感染後之過度發炎、移植物抗宿主病、中風、矽肺病、1型糖尿病、肥胖誘發之發炎或胰島素抗性、類風濕性關節炎、骨髓發育不良症候群、接觸性過敏、屈公病病毒引發之關節發炎或創傷性腦損傷，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥。
在某些實施例中，提供治療至少部分地由TNF-α介導之疾病或疾患之方法。在某些實施例中，該疾病或疾患對抗TNF-α劑治療具有抗性。在一些實施例中，該疾病為腸道疾病或疾患。在一些實施例中，該疾病或疾患為發炎性腸病、克隆氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥係與抗TNF-α劑組合投與。在一些實施例中，該抗TNF-α劑為英利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、戈利木單抗(golimumab)或阿達木單抗(adalimumab)。
在某些實施例中，該疾病或疾患為自體發炎性病症、自體免疫性病症、神經退化性疾病或癌症。
在某些實施例中，該疾病或疾患為自體發炎性病症及/或自體免疫性病症。
在某些實施例中，該疾病或疾患為神經退化性疾病。
在某些實施例中，該疾病或疾患為帕金森氏病或阿茲海默氏病。
在某些實施例中，提供治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥。
在某些實施例中，癌症為轉移性癌症、胃腸癌、皮膚癌、非小細胞肺癌或結腸直腸腺癌。
在某些實施例中，提供如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其用於治療有需要之個體的神經退化性疾病(例如帕金森氏病或阿茲海默氏病)。
在某些實施例中，提供如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其用於治療有需要之個體的癌症。
在某些實施例中，如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥可作為單獨療法單獨投與或可與一或多種其他物質及/或治療聯合投與。此聯合治療可藉助同時、依序或分開投與治療之個別組分來達成。
舉例而言，可藉由投與佐劑來增強治療有效性(亦即，佐劑自身可能僅具有極小之治療益處，但與另一治療劑組合則會增強對個體之總體治療益處)。或者，僅舉例而言，個體經歷之益處可藉由投與如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥與亦具有治療益處之另一治療劑(其亦包括治療方案)來增加。
其他實施例包括本發明所揭示之化合物在療法中之用途。 4. 套組
本文亦提供套組，其包括本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥以及適宜包裝。在某些實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一態樣中，套組包括本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，以及關於使用化合物治療適應症(包括本文所闡述之疾病或疾患)之標籤及/或說明書。
本文亦提供製品，其包括於適宜容器中之本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥。容器可為小瓶、罐、安瓿、預裝載注射器或靜脈內袋。 5. 醫藥組合物及投與模式
本文所提供之化合物通常係以醫藥組合物形式投與。因此，本文亦提供醫藥組合物，其含有一或多種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物混合物或前藥以及一或多種醫藥學上可接受之媒劑，該等媒劑選自載劑、佐劑及賦形劑。適宜之醫藥學上可接受之媒劑可包括(例如)惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。此等組合物係以醫藥技術中熟知之方式來製備。例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa.第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc.第3版(G.S. Banker及C.T. Rhodes編輯)。
醫藥組合物可以單一劑量或多個劑量投與。醫藥組合物可藉由各種方法(包括例如經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑)投與。在某些實施例中，醫藥組合物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、經口、外用或以吸入物形式投與。
一種投與模式為非經腸，例如藉由注射。可併入本文所闡述之醫藥組合物中以供藉由注射投與之形式包括(例如)含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油之水性或油性懸浮液或乳液，以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。
經口投與可為本文所闡述化合物之另一投與途徑。可經由(例如)膠囊或腸溶包衣錠劑進行投與。在製備包括至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥之醫藥組合物時，通常將活性成分用賦形劑稀釋及/或包封於載劑中，使得可呈膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式。當賦形劑用作稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料形式，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈錠劑、丸劑、粉末、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有(例如)高達10重量%活性化合物之軟膏劑、軟質及硬質明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末形式。
適宜賦形劑之一些實例包括(例如)乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及矯味劑。
可藉由採用此項技術中已知之程序調配包括至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥之組合物，以便在投與給個體後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。用於經口投與之受控釋放藥物遞送系統包括滲透幫浦系統及含有聚合物塗佈之藥盒或藥物-聚合物基質調配物之溶解系統。用於本文所揭示之方法中之另一調配物採用經皮遞送裝置(「貼劑」)。此等經皮貼劑可用於以受控量提供本文所闡述化合物之連續或不連續輸注。用於遞送醫藥劑之經皮貼劑之構築及使用為此項技術中所熟知。此等貼劑可經構築用於醫藥劑之連續、脈衝式或隨選即用地(on demand)遞送。
對於製備固體組合物(諸如錠劑)，可將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本文所闡述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥之均質混合物的固體預調配組合物。在提及該等預調配組合物呈均質時，活性成分可均勻地分散於整個組合物中，使得可容易地將組合物細分成等效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
本文所闡述化合物之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式複合以提供得到延長作用之優點之劑型，或保護免受胃之酸性條件影響。舉例而言，錠劑或丸劑可包括內部劑量組分及外部劑量組分，後者呈包被於前者上之形式。該兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用於抵抗在胃中崩解且允許內部組分完整通過進入十二指腸中或欲延遲釋放。多種材料可用於此等腸溶層或包衣，此等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素等材料之混合物。
供吸入或吹入用之組合物可包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及粉末。液體或固體組合物可含有如本文所闡述之適宜的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與，以獲得局部或全身性效應。在其他實施例中，可藉由使用惰性氣體使於醫藥學上可接受之溶劑中之組合物霧化。霧化溶液可自霧化裝置直接吸入，或可將霧化裝置附接至面罩帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。 6. 投藥
本申請案之化合物針對任一特定個體之具體劑量水準將取決於多種因素，包括所採用具體化合物之活性、經歷療法之個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑及排泄速率、藥物組合及特定疾病之嚴重程度。舉例而言，劑量可表示為每公斤個體體重之本文所闡述化合物之毫克數(mg/kg)。介於約0.1 mg/kg與150 mg/kg之間的劑量可為適當的。在一些實施例中，約0.1 mg/kg及100 mg/kg可為適當的。在其他實施例中，介於0.5 mg/kg與60 mg/kg之間的劑量可為適當的。在一些實施例中，約0.0001至約100 mg/kg體重/天、約0.001至約50 mg化合物/kg體重或約0.01至約10 mg化合物/kg體重之劑量可為適當的。當在體型大不相同之個體之間調整劑量時，諸如當在兒童及成人中使用藥物時或當將非人類個體(諸如狗)中之有效劑量轉化成適於人類個體之劑量時所發生，根據個體之體重進行正規化係尤其有用的。 7. 化合物之合成
可使用本文所揭示之方法及其常規修訂形式製備化合物，該等常規修訂形式鑑於本文揭示內容及此項技術中熟知之方法將顯而易見。除本文之教示以外，亦可使用習用且熟知之合成方法。本文所闡述之典型化合物之合成可如以下實例中所闡述來完成。若適用，試劑及起始材料可自(例如) Sigma Aldrich或其他化學品供應商商業購得。
應瞭解，倘若給出典型製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)，則除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用之特定反應物或溶劑變化，但熟習此項技術者藉由常規最佳化程序可確定此等條件。
另外，可能需要習用保護基團(「PG」)以防止某些官能基經歷不期望之反應。各種官能基之適宜保護基團以及用於保護及去保護特定官能基之適宜條件為此項技術中所熟知。舉例而言，以下文獻中闡述多種保護基團：Wuts, P. G. M., Greene, T. W.及Greene, T. W. (2006). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience，及其中引用之參考文獻。舉例而言，醇(諸如羥基)之保護基團包括矽基醚(包括三甲基矽基(TMS)、第三丁基二甲基矽基(TBDMS)、三-異丙基矽基氧基甲基(TOM)及三異丙基矽基(TIPS)醚)，該等矽基醚可藉由酸或氟離子(諸如NaF、TBAF (四正丁基氟化銨)、HF-Py或HF-NEt 3)來去除。醇之其他保護基團包括乙醯基，藉由酸或鹼去除；苯甲醯基，藉由酸或鹼去除；苄基，藉由氫化去除；甲氧基乙氧基甲基醚，藉由酸去除；二甲氧基三苯甲基，藉由酸去除；甲氧基甲基醚，藉由酸去除；四氫吡喃基或四氫呋喃基，藉由酸去除；及三苯甲基，藉由酸去除。胺之保護基團之實例包括苄氧羰基，藉由水解去除；對甲氧基苄基羰基，藉由水解去除；第三丁基氧基羰基，藉由濃強酸(諸如HCl或CF 3COOH)或藉由加熱至大於約80℃去除；9-茀基甲基氧基羰基，藉由鹼(諸如六氫吡啶)去除；乙醯基，藉由用鹼處理去除；苯甲醯基，藉由用鹼處理去除；苄基，藉由水解去除；胺基甲酸酯基，藉由酸及輕微加熱去除；對甲氧基苄基，藉由水解去除；3,4-二甲氧基苄基，藉由水解去除；對甲氧基苯基，藉由硝酸銨鈰(IV)去除；甲苯磺醯基，藉由濃酸(諸如HBr或H 2SO 4)及強還原劑(液氨中之鈉或萘基鈉)去除；troc (氯甲酸三氯乙酯)，藉由在乙酸存在下Zn插入來去除；及磺醯胺(Nosyl及Nps)，藉由碘化釤或三丁基氫化錫去除。
此外，本揭示案之化合物可含有一或多個手性中心。因此，若期望，此等化合物可製備或分離為純立體異構物，亦即為個別鏡像異構物或非鏡像異構物或為立體異構物富集之混合物。除非另有指示，否則所有此等立體異構物(及富集之混合物)均包括在本揭示案之範圍內。純立體異構物(或富集之混合物)可使用(例如)此項技術中所熟知之光學活性起始材料或立體選擇性試劑來製備。或者，此等化合物之外消旋混合物可使用(例如)手性管柱層析、手性拆分劑及諸如此類來分離。
以下反應之起始材料係眾所周知之化合物，或可藉由已知程序或其明顯修訂形式來製備。舉例而言，許多起始材料可自商業供應商(諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Emka-Chemce或Sigma (St. Louis, Missouri, USA))獲得。其他起始材料可藉由諸如以下標準參考文本中所闡述之程序或其明顯修訂形式來製備：Fieser及Fieser，Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley, and Sons, 1991)；Rodd, Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；organic Reactions，第1-40卷(John Wiley, and Sons, 1991)；March, Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons，第5版，2001)；及Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。 實例
納入以下實例來展示本揭示案之具體實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術代表在本揭示案之實踐中運行良好之技術，且由此可認為構成本揭示案實踐之特定模式。然而，熟習此項技術者鑑於本揭示案應瞭解，可在不背離本揭示案之精神及範圍之情形下對所揭示之具體實施例作出多種改變且仍獲得相同或類似結果。 一般實驗方法
所用之所有溶劑均可商業購得且不經進一步純化即使用。通常使用無水溶劑在惰性氮氣氣氛下進行反應。
NMR 光譜法：使用配備有以300 MHz操作之BBFO 300 MHz探針之Bruker Avance III或以下儀器中之一者實施 1H核磁共振(NMR)光譜法：配備有探針DUAL 400 MHz S1之Bruker Avance 400儀器、配備有探針6 S1 400 MHz 5mm 1H- 13C ID之Bruker Avance 400儀器、具有配備有Broadband BBFO 5 mm直接探針之nanobay之Bruker Avance III 400儀器、配備有以400 MHz操作之Bruker 400 BBO探針之Bruker Mercury Plus 400 NMR光譜儀。所有氘化溶劑通常均含有0.03%至0.05% v/v四甲基矽烷，該四甲基矽烷用作參照信號(對於 1H及 13C二者設定在δ 0.00)。在某些情形下，除非另有說明，否則在大約室溫下使用以400 MHz操作之Bruker Advance 400儀器使用所述溶劑實施 1H核磁共振(NMR)光譜法。在所有情形下，NMR數據與所提出結構一致。特徵性化學位移(δ)係以百萬分率使用主峰名稱之習用縮寫給出：例如s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，雙二重峰；dt，雙三重峰；br，寬峰。
薄層層析：在已使用薄層層析(TLC)之情形下，其係指使用矽膠F254 (Merck)板之矽膠TLC，Rf係TLC板上化合物經過之距離除以溶劑經過之距離。使用自動急速層析系統在矽膠柱上或在反相層析之情形下在C18柱上實施管柱層析。或者，在來自Mancherey-Nagel之Alugram® (矽膠60 F254)上實施薄層層析(TLC)，且通常使用UV以使斑點可視化。在一些情形下亦採用其他可視化方法。在該等情形下，利用碘(藉由向10 g矽膠中添加大約1 g I 2並充分混合來生成)、寧海準(ninhydrin) (可自Aldrich商業購得)或Magic Stain (藉由將25 g (NH 4) 6Mo 7O 24.4H 2O、5 g (NH 4) 2Ce(IV)(NO 3) 6在450 mL水及50 mL濃H 2SO 4中充分混合來生成)使TLC板顯影以使化合物可視化。
液相層析 - 質譜及 HPLC 分析：在具有光電二極體陣列偵測器及Luna-C18(2) 2.0×50 mm (5 µm管柱)之Shimadzu 20AB HPLC系統上實施HPLC分析，流量為1.2 mL/min，利用梯度溶劑移動相A (MPA，H 2O+0.037 % (v/v) TFA):移動相B (MPB，ACN+0.018 % (v/v) TFA) (0.01 min，10% MPB；4 min，80% MPB；4.9 min，80% MPB；4.92 min，10% MPB；5.5 min，10% MPB)。在220 nm及254 nm下偵測LCMS或使用蒸發光散射(ELSD)偵測以及正性電噴霧電離(MS)。藉由酸性或中性條件實施半製備型HPLC。酸性：Luna C18 100 × 30 mm，5 μm；MPA：HCl/H 2O=0.04%或甲酸/H 2O=0.2% (v/v)；MPB：ACN。中性：Waters Xbridge 150 × 25，5 μm；MPA：10 mM NH 4HCO 3於H 2O中；MPB：ACN。兩種條件之梯度：10% MPB經12 min至80% MPB，流量為20 mL/min，接著100% MPB經2 min，10% MPB經2 min，UV偵測器。在具有UV/Vis偵測器及一系列手性管柱(包括AD、AS-H、OJ、OD、AY及IC，4.6 × 100 mm，3 µm管柱)之Thar分析型SFC系統上實施SFC分析，流量為4 mL/min，利用梯度溶劑移動相A (MPA, CO 2):移動相B (MPB，MeOH +0.05 % (v/v) IPAm) (0.01 min，10% MPB；3 min，40% MPB；3.5 min，40% MPB；3.56-5 min，10% MPB)。在具有UV/Vis偵測器及一系列手性製備型管柱(包括AD-H、AS-H、OJ-H、OD-H、AY-H及IC-H，30×250 mm，5 µm管柱)之Thar 80製備型SFC系統上實施製備型SFC，流量為65 mL/min，利用梯度溶劑移動相A (MPA，CO 2):移動相B (MPB，MeOH + 0.1 % (v/v) NH 3H 2O) (0.01 min，10% MPB；5 min，40% MPB；6 min，40% MPB；6.1-10 min，10% MPB)。亦使用UPLC-MS Acquity TM系統收集LC-MS數據，該系統配備有PDA偵測器且耦合至以交替正性及負性電噴霧電離模式操作之Waters單四極桿質譜儀。所用管柱為Cortecs UPLC C18，1.6 µm, 2.1 × 50 mm。應用線性梯度，以95% A (A：0.1%甲酸於水中)開始且經2.0 min以95% B (B：0.1%甲酸於MeCN中)結束，總運行時間為2.5 min。管柱溫度為40℃，流量為0.8 mL/min。 中間體 1 及 2 (2's,4r)-6- 溴 -2'- 氟螺 [2,3- 二氫異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-1- 酮及 (2'r,4r)-6- 溴 -2'- 氟螺 [2,3- 二氫異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-1- 酮
4- 溴 -2- 碘苯甲酸甲基酯：在0℃下向4-溴-2-碘-苯甲酸(10.0 g, 30.6 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加濃H 2SO 4(15 g, 153 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌5 h。將反應混合物傾倒至水(300 mL)中，且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO 3水溶液(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供直接使用之粗製殘餘物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.18 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 0.8, 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。
4- 溴 -2- 乙烯基苯甲酸甲基酯：向4-溴-2-碘-苯甲酸甲基酯(6.0 g, 17.6 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(2.4 g, 17.6 mmol)及CsF (8.0 g, 52.8 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(1.3 g, 1.76 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 5.66 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.41 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。
4- 溴 -2-(1- 氰基乙烯基 ) 苯甲酸甲基酯：向Cu 2O (345 mg, 2.41 mmol)、6,6'-二甲基-2,2'-聯吡啶(444 mg, 2.41 mmol)及Selectfluor (6.4 g, 18 mmol)於丙酮(20 mL)及水(10 mL)中之混合物中添加4-溴-2-乙烯基-苯甲酸甲基酯(2.9 g, 12 mmol)及TMSCN (2.4 g, 24.1 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16 h。將反應混合物傾倒至NaHCO 3水溶液(1 M, 30 mL)中，且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.96 (s, 3H)。
4- 溴 -2-((1r,2r)-1- 氰基 -2- 氟環丙基 ) 苯甲酸甲基酯及 4- 溴 -2-((1r,2s)-1- 氰基 -2- 氟環丙基 ) 苯甲酸甲基酯：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基乙烯基)苯甲酸甲基酯(800 mg, 3.01 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加四氟硼酸(氟甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)鋶(2.3 g, 6.0 mmol)及NaH (1.2 g, 30.1 mmol，於礦物油中60%純度)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至水(50 mL)中，且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，提供呈3:2混合物之標題產物。LCMS: m/z= 298.0, 300.0 [M+H] +。
(2's,4r)-6-溴-2'-氟螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環丙烷]-1-酮及(2'r,4r)-6-溴-2'-氟螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環丙烷]-1-酮：在0℃下向4-溴-2-((1r,2r)-1-氰基-2-氟環丙基)苯甲酸甲基酯及4-溴-2-((1r,2s)-1-氰基-2-氟環丙基)苯甲酸甲基酯(0.92 g, 3.09 mmol，3:2混合物)及二氯鈷(401 mg, 3.09 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NaBH 4(350 mg, 9.26 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)中，且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，提供：
(2's,4r)-6- 溴 -2'- 氟螺 [2,3- 二氫異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-1- 酮 (Int. 1) ： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 3.87 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 4.4, 12.8 Hz, 1H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.42-1.24 (m, 1H)。
(2'r,4r)-6- 溴 -2'- 氟螺 [2,3- 二氫異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-1- 酮 (Int. 2) ： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.56 (br s, 1H), 4.81-4.59 (m, 1H), 3.78 (dd, J= 7.6, 12.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J= 4.4, 12.8 Hz, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 1H)。 中間體 3 2-[(2's,4r)-6- 溴 -2'- 氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸甲基酯
在0℃下向(2's,4r)-6-溴-2'-氟螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環丙烷]-1-酮(200 mg, 0.74 mmol, Int. 1)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加NaH (45 mg, 1.11 mmol，於礦物油中60%純度)。將反應混合物在20℃下攪拌0.5 h，之後添加2-溴乙酸甲酯(227 mg, 1.48 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌3 h。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液及冰水混合物(10 mL)中，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 342.0, 344.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.03 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.73-4.54 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.44-1.33 (m, 1H)。 中間體 4 及 5 2-((1R,2S)-6'- 溴 -2- 氟 -1'- 側氧基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯及 2-((1S,2R)-6'- 溴 -2- 氟 -1'- 側氧基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯
2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-側氧基螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸甲基酯(Int. 3)可藉由手性SFC (管柱：Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm，10 µm粒徑)；移動相：A：CO 2，B：0.1% NH 4OH於 i-PrOH中；梯度：38% B等度；流量：64 g/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：40℃；系統背壓：100巴)進一步分離，提供：
2-((1R,2S)-6'- 溴 -2- 氟 -1'- 側氧基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯 ( 第一溶析異構物， Int. 4) ： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.73-4.54 (m, 2H), 4.10 (dd, J= 2.0, 12.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.44-1.33 (m, 1H)。
2-((1S,2R)-6'- 溴 -2- 氟 -1'- 側氧基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯 ( 第二溶析異構物， Int. 5) ： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.73-4.54 (m, 2H), 4.10 (dd, J= 2.0, 12.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.44-1.33 (m, 1H)。 中間體 62-((1S,2R)-6'-溴-2-氟-1'-側氧基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸
向2-((1S,2R)-6'-溴-2-氟-1'-側氧基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸甲基酯(150 mg, 0.44 mmol, Int. 5)於THF (2.0 mL)及水(2.0 mL)中之溶液中添加LiOH • H 2O (46 mg, 1.10 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h。用水(5 mL)稀釋反應混合物，用MTBE (3 mL)萃取，且棄去有機物。藉由添加HCl水溶液(3 M)將水性物調整pH = 3，且用EtOAc (3 × 2 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供直接使用之殘餘物。LCMS: m/z= 328.0, 330.0 [M+H] +。 中間體 72-((1S,2R)-2-氟-6'-(1-氟環丙基)-1'-側氧基-1’H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸
2-((1S,2R)-6'- 溴 -2- 氟 -1'- 側氧基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸第三丁基酯：在0℃下向2-((1S,2R)-6'-溴-2-氟-1'-側氧基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸(1.25 g, 3.81 mmol, Int. 6)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DMAP (465 mg, 3.81 mmol)、DCC (865 mg, 4.19 mmol)及 t-BuOH (424 mg, 5.71 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16 h。過濾混合物，且將濾液用飽和Na 2CO 3水溶液(3 × 200 mL)洗滌。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析進行純化。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.73-4.51 (m, 2H), 4.07 (dd, J= 1.6, 12.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.58-1.54 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.44-1.33 (m, 1H)。
2-((1S,2R)-2- 氟 -1'- 側氧基 -6'- 乙烯基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸第三丁基酯：向2-((1S,2R)-6'-溴-2-氟-1'-側氧基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸第三丁基酯(500 mg, 1.30 mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(436 mg, 3.25 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加CsF (593 mg, 3.90 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(95 mg, 0.13 mmol)。將混合物在90℃下攪拌3 h。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中，且用EtOAc (4 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析進行純化。LCMS: m/z= 276.2 [M- tBu+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 1H), 6.66 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.75-4.53 (m, 2H), 4.07 (dd, J= 2.0, 12.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.42-1.31 (m, 1H)。
2-((1S,2R)-2- 氟 -1'- 側氧基 -6'-(2- 溴 -1- 氟乙基 )-1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸第三丁基酯：在0℃下向2-((1S,2R)-2-氟-1'-側氧基-6'-乙烯基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸第三丁基酯(1.04 g, 3.14 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加NBS (614 mg, 3.45 mmol)及三乙胺參(氟化氫) (759 mg, 4.71 mmol)。將混合物在0℃下攪拌15 min，接著在20℃下攪拌16 h。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中，且用DCM (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析進行純化。LCMS: m/z= 374.0, 376.0 [M- tBu+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.73-5.55 (m, 1H), 4.75-4.52 (m, 2H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.87 (dd, J= 4.8, 17.2 Hz, 1H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.46 (dd, J= 6.4, 12.8 Hz, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.45-1.35 (m, 1H)。
2-((1S,2R)-2- 氟 -1'- 側氧基 -6'-(1- 氟乙烯基 )-1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸第三丁基酯：向2-((1S,2R)-2-氟-1'-側氧基-6'-(2-溴-1-氟乙基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸第三丁基酯(1.07 g, 2.49 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加DBU (568 mg, 3.73 mmol)。將混合物在60℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至H 2O (100 mL)中，且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析進行純化。LCMS: m/z= 294.1 [M- t-Bu+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.23 (dd, J= 3.6, 49.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 3.6, 17.6 Hz, 1H), 4.87-4.62 (m, 2H), 4.26-4.11 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.54-1.44 (m, 1H)。
2-((1S,2R)-2- 氟 -1'- 側氧基 -6'-(2,2- 二氯 -1- 氟環丙基 )-1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸第三丁基酯：在0℃下向2-((1S,2R)-2-氟-1'-側氧基-6'-(1-氟乙烯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸第三丁基酯(650 mg, 1.86 mmol)於CHCl 3(15 mL)中之溶液中添加苄基三乙基氯化銨(17 mg, 0.07 mmol)，之後逐滴添加NaOH水溶液(4.47 g, 55.8 mmol, 50 wt%)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。接著將混合物在20℃下攪拌3 h。將反應混合物傾倒至冰冷H 2O (20 mL)中，且用DCM (2 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用HCl水溶液(20 mL, 0.1 M)、飽和NaHCO 3水溶液(20 ml)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 375.9, 377.0, 377.9 [M- t-Bu +H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 4.76-4.56 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.87 (dd, J= 3.2, 17.2 Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.46-1.36 (m, 1H)。
2-((1S,2R)-2- 氟 -1'- 側氧基 -6'-(1- 氟環丙基 )-1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸第三丁基酯：向2-((1S,2R)-2-氟-1'-側氧基-6'-(2,2-二氯-1-氟環丙基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸第三丁基酯(100 mg, 0.23 mmol)於三正丁基氫化錫(660 mg, 2.27 mmol)中之溶液中添加AIBN (3.80 mg, 0.023 mmol)。將混合物在160℃下攪拌3 h。將反應混合物傾倒至飽和KF水溶液(20 mL)中。將混合物在20℃下攪拌1 h，且用EtOAc (4 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型矽膠薄層層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 308.1 [M- tBu+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.13 (dd, J= 0.8, 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.77-4.53 (m, 2H), 4.08 (dd, J= 2.0, 12.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.14-1.09 (m, 2H)。
2-((1S,2R)-2- 氟 -1'- 側氧基 -6'-(1- 氟環丙基 )-1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸：向2-((1S,2R)-2-氟-1'-側氧基-6'-(1-氟環丙基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸第三丁基酯(190 mg, 0.52 mmol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加甲酸(1.0 mL)。將混合物在40℃下攪拌12 h。在減壓下濃縮混合物，以提供直接使用之殘餘物。LCMS: m/z= 306.2 [M-H] -。 中間體 8 2-((1S,2R)-2- 氟 -1'- 側氧基 -6'-(1- 氟環丙基 )-1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯
向2-((1S,2R)-2-氟-1'-側氧基-6'-(1-氟環丙基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸(77 mg, 0.25 mmol, Int. 7)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(52 mg, 0.38 mmol)及MeI (43 mg, 0.3 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型矽膠薄層層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 322.1 [M+H] +。 中間體 9 四氟硼酸 ( 氟甲基 )( 苯基 )(2,3,4,5- 四甲基苯基 ) 鋶
(( 氟甲基 ) 亞磺醯基 ) 苯：在0℃下經10 min向SelectFluor (463.5 g, 1.31 mol)於MeCN (1500 mL)中之懸浮液中添加甲基(苯基)硫烷(130.0 g, 1.05 mol)於MeCN (150 mL)中之溶液。接著在0℃下向混合物中添加Et 3N (132.4 g, 1.31 mol)。使反應混合物升溫至20℃並攪拌16 h。平行運行兩批上述物質且合併以進行後處理。用水(1000 mL)稀釋合併之批料，且用DCM (3 × 500 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。接著將粗製殘餘物溶解於MeOH (2000 mL)中，用水(200 mL)稀釋，且冷卻至0℃。小心地添加NBS (372.6 g, 2.09 mol)，且將混合物在15℃下攪拌16 h。用10% Na 2SO 3溶液(200 mL)稀釋反應混合物，之後用飽和NaHCO 3水溶液稀釋，直至pH = 7。在減壓下去除甲醇，且用DCM (3 × 500 mL)萃取剩餘水相。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供直接使用之殘餘物。
四氟硼酸 ( 氟甲基 )( 苯基 )(2,3,4,5- 四甲基苯基 ) 鋶：在-10℃下向((氟甲基)亞磺醯基)苯(10.0 g, 63.2 mmol)於二異丙醚(100 mL)中之溶液中添加1,2,3,4-四甲基苯(7.64 g, 56.9 mmol)及Tf 2O (17.8 g, 63.2 mmol)。使反應混合物升溫至20℃並攪拌1 h。過濾反應混合物，且將所得固體溶解於DCM (200 mL)中並用NaBF 4水溶液(1 M, 6 × 200 mL)洗滌。使有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物與MTBE一起在20℃下研磨30 min且接著過濾，以提供期望產物。LCMS: m/z= 275.2 [M+H] +。 中間體 10 4- 溴 -2-(1- 氰基乙烯基 )-3- 氟 - 苯甲酸甲基酯
2- 胺基 -4- 溴 -3- 氟苯甲酸甲基酯：在0℃下向2-胺基-4-溴-3-氟-苯甲酸(40.0 g, 170 mmol)於DCM (500 mL)及MeOH (500 mL)中之溶液中添加TMSCHN 2(2 M於正己烷中，427 mL, 854 mmol)。將混合物在15℃下攪拌16 h，冷卻至0℃，且添加TMSCHN 2(2 M於己烷中，171 mL)。將混合物在15℃下再攪拌16 h。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(500 mL)及H 2O (500 mL)淬滅混合物。將混合物在減壓下濃縮以去除有機溶劑。過濾白色沈澱物且在減壓下乾燥。接著將濾餅懸浮於正己烷(300 mL)中，攪拌10 min，過濾並在減壓下乾燥，提供直接使用之殘餘物。LCMS: m/z= 247.9, 249.9 [M+H] +。
4- 溴 -3- 氟 -2- 碘苯甲酸甲基酯：在0℃下向2-胺基-4-溴-3-氟-苯甲酸甲基酯(42.0 g, 170 mmol)於濃H 2SO 4(420 mL)與MeCN (420 mL)之混合物中之溶液中添加NaNO 2(14 g, 203 mmol)於H 2O (60 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1 h，之後添加KI (56 g, 338 mmol)於H 2O (60 mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌15 h。使混合物冷卻至0℃，用飽和Na 2S 2O 3水溶液(1000 mL)稀釋，且用MTBE (4 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析進行純化。
4- 溴 -3- 氟 -2- 乙烯基苯甲酸甲基酯：向4-溴-3-氟-2-碘-苯甲酸甲基酯(12.0 g, 33.0 mmol)及氫化鉀:三氟(乙烯基)硼(5.6 g, 41.7 mmol)於1,4-二噁烷(300 mL)中之溶液中添加CsF (20.3 g, 133.7 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(4.89 g, 6.69 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16 h。過濾混合物，將濾液用水(1000 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析進行純化。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.56-7.47 (m, 2H), 7.01 (dd, J= 11.6, 18 Hz, 1H), 5.81-5.72 (m, 1H), 5.66 (td, J= 1.2, 12.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。
4- 溴 -2-(1- 氰基乙烯基 )-3- 氟 - 苯甲酸甲基酯：在0℃下向6,6'-二甲基-2,2'-聯吡啶(711 mg, 3.86 mmol)、Cu 2O (2.76 g, 19.3 mmol)及SelectFluor (10.3 g, 29.0 mmol)於丙酮(60 mL)及水(30 mL)中之溶液中添加4-溴-3-氟-2-乙烯基-苯甲酸甲基酯(5.0 g, 19.3 mmol)於丙酮(5 mL)及TMSCN (3.83 g, 38.6 mmol, 4.83 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌16 h。用H 2O (100 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (5 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析進行純化。LCMS: m/z= 283.9, 285.9 [M+H] +。 中間體 11 及 12 4- 溴 -3- 氟 -2-[(1s,2r)-1- 氰基 -2- 氟 - 環丙基 ] 苯甲酸甲基酯及 4- 溴 -3- 氟 -2-[(1s,2s)-1- 氰基 -2- 氟 - 環丙基 ] 苯甲酸甲基酯
在0℃下向4-溴-2-(1-氰基乙烯基)-3-氟-苯甲酸甲基酯(6.0 g, 21.1 mmol, Int. 10)及四氟硼酸(氟甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)鋶(11.5 g, 31.7 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中添加NaH (3.38 g, 84.5 mmol，60%純度)。將混合物在20℃下攪拌1 h。使混合物冷卻至0℃，用飽和NH 4Cl水溶液(150 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析進行純化，提供：
4- 溴 -3- 氟 -2-[(1s,2r)-1- 氰基 -2- 氟 - 環丙基 ] 苯甲酸甲基酯 (Int. 11) ： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.73-7.66 (m, 2H), 4.83-4.63 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.39-2.28 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H)。
4- 溴 -3- 氟 -2-[(1s,2s)-1- 氰基 -2- 氟 - 環丙基 ] 苯甲酸甲基酯 (Int. 12) ： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.74-7.67 (m, 2H), 5.29-5.06 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H)。 中間體 13 (2's,4r)-6- 溴 -2',5- 二氟螺 [2,3- 二氫異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-1- 酮
在0℃下向4-溴-3-氟-2-[(1s,2r)-1-氰基-2-氟-環丙基]苯甲酸甲基酯(5.8 g, 18.3 mmol, Int. 11)及CoCl 2(9.5 g, 73.4 mmol)於MeOH (180 mL)及H 2O (4.5 mL)中之溶液中添加NaBH 4(2.78 g, 73.4 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。接著向溶液中再添加NaBH 4(694 mg, 18.3 mmol)。將混合物再攪拌1 h。在0℃下藉由飽和NH 4Cl水溶液(200 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (3 × 60 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析進行純化。LCMS: m/z= 287.9, 289.9 [M+H] +。 中間體 14 及 15 2-[(2's,4r)-6- 溴 -2',5- 二氟 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸甲基酯
在0℃下向(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環丙烷]-1-酮(31.0 g, 107 mmol, Int. 13)及NaI (1.61 g, 10.8 mmol)於DMF (350 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(70 g, 215 mmol)及2-溴乙酸甲酯(19.7 g, 129 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16 h。在0℃下藉由添加HCl水溶液(1 M, 700 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 350 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。藉由手性SFC (管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 50 mm，10 µm粒徑)；移動相：A：CO 2及B：MeOH；梯度：35% B等度；流量：200 g/min；偵測波長：220nm；管柱溫度：40℃；系統背壓：100巴)進一步純化混合物，提供：
2-[(2's,4r)-6- 溴 -2',5- 二氟 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸甲基酯 ( 第一溶析異構物， Int. 14) ：LCMS: m/z= 359.9, 361.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.87 (dd, J= 1.0, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 6.4, 8.4 Hz, 1H), 5.44-5.23 (m, 1H), 4.60 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 4H), 3.62 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.54-1.41 (m, 1H)。
2-[(2's,4r)-6- 溴 -2',5- 二氟 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸甲基酯 ( 第二溶析異構物， Int. 15) ：LCMS: m/z= 359.9, 361.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.87 (dd, J= 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 6.4, 8.4 Hz, 1H), 5.46-5.23 (m, 1H), 4.60 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 1H)。 中間體 16 2-[(2's,4r)-6- 環丙基 -2',5- 二氟 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸甲基酯
向2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸甲基酯(50 mg, 0.14 mmol, Int. 15)及環丙基三氟硼酸鉀(62 mg, 0.42 mmol)於1,4-二噁烷(1.0 mL)及H 2O (0.1 mL)中之溶液中添加CsF (63 mg, 0.42 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(10 mg, 0.014 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16 h。用H 2O (6 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3 × 2 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析進行純化。LCMS : m/z= 322.0 [M+H] +。 中間體 17 2-[(2's,4r)-6- 環丙基 -2',5- 二氟 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸
向2-[(2's,4r)-6-環丙基-2',5-二氟-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸甲基酯(260 mg, 0.81 mmol, Int. 16)於THF (3.0 mL)及H 2O (3.0 mL)中之溶液中添加LiOH • H 2O (85 mg, 2.02 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h。用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物，且用MTBE (4 mL)洗滌。接著藉由添加HCl水溶液(3 M)將水相調整為pH = 3。接著用EtOAc (3 × 3 mL)萃取水性物。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供直接使用之殘餘物。LCMS : m/z= 308.1 [M+H] +。 中間體 18 2-[(2's,4r)-2',5- 二氟 -6- 碘 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸甲基酯
向2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸甲基酯(300 mg, 0.83 mmol, Int. 15)於甲苯(5.0 mL)中之溶液中添加CuI (32 mg, 0.17 mmol)、N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(47 mg, 0.33 mmol)及NaI (499 mg, 3.33 mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌32 h。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，傾倒至H 2O (5 mL)中，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析進行純化。LCMS : m/z= 407.9 [M+H] +。 中間體 19 2-[(2's,4r)-2',5- 二氟 -6- 碘 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸
向2-[(2's,4r)-2',5-二氟-6-碘-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸甲基酯(145 mg, 0.35 mmol, Int. 18)於THF (2.0 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加LiOH • H 2O (30 mg, 0.71 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物傾倒至冰冷水(10 mL)中，且藉由添加HCl水溶液(4 M)將水相調整為pH = 3。接著用EtOAc (3 × 10 mL)萃取水性物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌且在減壓下濃縮，提供直接使用之殘餘物。LCMS : m/z= 394.0 [M+H] +。 中間體 20 2-(6- 碘 -1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H )- 基 ) 乙酸甲基酯
2-(3- 溴苯基 )-1,1,1- 三氟 -3- 硝基丙 -2- 醇：在0℃下向硝基甲烷(116 g, 1.90 mol)於THF (400 mL)中之混合物中添加1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(40 g, 158 mmol)及Et 3N (48 g, 474 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h。用H 2O (100 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
1- 溴 -3-(3,3,3- 三氟 -1- 硝基丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯：在0℃下向2-(3-溴苯基)-1,1,1-三氟-3-硝基-丙-2-醇(108 g, 343 mmol)於甲苯(1000 mL)中之混合物中添加SOCl 2(61.0 g, 516 mmol)及吡啶(54.0 g, 687 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h。用H 2O (100 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
2-(3- 溴苯基 )-3,3,3- 三氟丙 -1- 胺：在0℃下向1-溴-3-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(26.0 g, 88.0 mmol)於MeOH (300 mL)中之混合物中添加濃HCl (84 mL, 878 mmol)及鋅金屬(29.0 g, 439 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h。過濾混合物且在減壓下濃縮，提供直接使用之殘餘物。LCMS: m/z= 268.0, 270.0 [M+H] +。
2-(((2-(3- 溴苯基 )-3,3,3- 三氟丙基 ) 胺甲醯基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲基酯：將2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-丙-1-胺(41.5 g, 155 mmol)及2-(2-甲氧基羰基苯氧基)羰基氧基苯甲酸甲基酯(76.7 g, 232 mmol)於THF (430 mL)中之混合物在25℃下攪拌12 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。
6- 溴 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -1(2 H)- 酮：在0℃下向2-[[2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-丙基]胺甲醯基氧基]苯甲酸甲基酯(30 g, 67 mmol)於DCM (300 mL)中之混合物中添加TfOH (150 mL, 1.70 mol)。將混合物在20℃下攪拌12 h。用H 2O (200 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 293.9, 295.9 [M+H] +。
6- 碘 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -1(2 H)- 酮：向6-溴-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2 H)-酮(2.00 g, 6.80 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之溶液中添加NaI (10.2 g, 68.0 mmol)及 N1, N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(484 mg, 3.40 mmol)及CuI (1.30 g, 6.80 mmol)。將混合物在140℃下攪拌5 h。過濾反應混合物，用EtOAc (3 × 20 mL)洗滌，且在減壓下濃縮。將殘餘物傾倒至H 2O (100 mL)中，且接著用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 341.9 [M+H] +。
2-(6- 碘 -1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H )- 基 ) 乙酸甲基酯 (Int. 20)：在20℃下向於DMF (20 mL)中之6-碘-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2 H)-酮(2.0 g, 5.86 mmol)及2-碘乙酸甲酯(1.29 g, 6.45 mmol)中添加Cs 2CO 3(4.01 g, 12.3 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物傾倒至H 2O (700 mL)中，且接著用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 414.0 [M+H] +。 中間體 20a 及 20b 2-(6- 碘 -1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H )- 基 ) 乙酸甲基酯
藉由手性SFC (管柱：Daicel Chiralpak IG (250 mm × 50 mm，10 µm粒徑)；移動相：A：CO 2，B：0.1% NH 4OH於 i-PrOH中；梯度：55% B等度；流量：3.4 mL/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：2000 psi)進一步分離2-(6-碘-1-側氧基-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酸甲基酯(Int. 20)，提供：
2-(6- 碘 -1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 乙酸甲基酯 ( 第一溶析異構物， Int. 20a) ： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.89 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 4.80 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.18 (br dd, J= 4.4, 13.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (dd, J= 2.4, 13.6 Hz, 1H), 3.62-3.50 (m, 1H)。
2-(6- 碘 -1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 乙酸甲基酯 ( 第二溶析異構物， Int. 20b) ： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.89 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 4.80 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.18 (br dd, J= 4.4, 13.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (dd, J= 2.4, 13.6 Hz, 1H), 3.62-3.50 (m, 1H)。 中間體 21 2-(6- 碘 -1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H )- 基 ) 乙酸甲基酯
向2-(6-碘-1-側氧基-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酸甲基酯(1 g, 2.42 mmol, Int. 20)於THF (15 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (406 mg, 9.68 mmol)。將混合物攪拌20 min。用水(5 mL)稀釋反應混合物，且用MTBE (10 mL)洗滌。利用HCl水溶液(3 M)將水相調整至pH = 2，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供直接使用之殘餘物。LCMS: m/z= 399.9。 中間體 22 2-(1- 氰基乙烯基 )-3- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲基酯
2,3- 二氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲基酯：向2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(50.0 g, 221 mmol)於DMF (700 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(61.1 g, 442 mmol)及MeI (34.5 g, 243 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌4 h。用水(300 mL)稀釋反應混合物，過濾並用EtOAc (3 × 200 mL)萃取濾液。將合併之有機物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供直接使用之殘餘物。
2-(1- 氰基 -2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 )-3- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲基酯：向2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(36.5 g, 152 mmol)及2-氰基乙酸甲基酯(18.1 g, 182.4 mmol)於DMF (370 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(42.0 g, 304 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h 。將反應混合物傾倒至冰冷水(300 mL)中，藉由添加HCl水溶液(3 M)調整pH = 3，且用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供直接使用之殘餘物。LCMS: m/z= 320.0 [M+H] +。
2-( 氰基甲基 )-3- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲基酯：向2-(1-氰基-2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(48.0 g, 150 mmol)於DMSO (420 mL)中之溶液中添加NaCl (11.4 g, 195 mmol)於H 2O (60 mL)中之溶液。將反應混合物在120℃下攪拌12 h。用水(1000 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 262.1 [M+H] +。
2-(1- 氰基乙烯基 )-3- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲基酯 (Int. 22) ：向2-(氰基甲基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(5.0 g, 19.1 mmol)及N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(2.9 g, 28.7 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加Ac 2O (6.5 g, 63.2 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌4 h。用H 2O (200 mL)稀釋反應混合物，過濾並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取濾液。將合併之有機物用飽和NaHCO 3水溶液(3 × 100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.07 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)。 中間體 23 (2's,4r)-2',5- 二氟 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [2,3- 二氫異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-1- 酮
2-((1r,2s)-1-氰基-2-氟環丙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯及2-((1r,2r)-1-氰基-2-氟環丙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯：在0℃下向2-(1-氰基乙烯基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(678 mg, 2.48 mmol)及四氟硼酸(4-氯苯基)(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)鋶(1.08 g, 2.73 mmol)於MeCN (5.0 mL)中之溶液中添加NaH (129 mg, 3.23 mmol，60%純度)。將反應混合物在10℃下攪拌2 h。用H 2O (15 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，提供呈2:5混合物之標題產物。LCMS: m/z= 306.0 [M+H] +。
(2's,4r)-2',5- 二氟 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [2,3- 二氫異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-1- 酮 (Int. 23) ：在0℃下向2-((1r,2s)-1-氰基-2-氟環丙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯及2-((1r,2r)-1-氰基-2-氟環丙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(340 mg, 1.11 mmol，2:5混合物)及CoCl 2(145 mg, 1.11 mmol)於MeOH (3.0 mL)中之混合物中添加NaBH 4(211 mg, 5.57 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌4 h。使反應混合物冷卻至0℃，用飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)稀釋，且用EtOAc (4 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 278.1 [M+H] +。 中間體 24 2-[(2's,4r)-2'- 氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸甲基酯
向(2's,4r)-2',5-二氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環丙烷]-1-酮(70 mg, 0.25 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加NaI (25 mg, 0.17 mmol)、Cs 2CO 3(165 mg, 0.50 mmol)及2-溴乙酸甲酯(58 mg, 0.37 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2 h。使反應混合物冷卻至0℃，用H 2O (10 mL)稀釋，且用EtOAc (4 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 350.1 [M+H] +。 中間體 25 2-(2,2,5'- 三氟 -1'- 側氧基 -6'-( 三氟甲基 )-1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯
2-(1- 氰基 -2,2- 二氟環丙基 )-3- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲基酯：向2-(1-氰基乙烯基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(1.00 g, 3.66 mmol)於1,4-二噁烷(7.0 mL)中之溶液中添加(2-溴-2,2-二氟-乙醯基)氧基鈉(2.16 g, 10.98 mmol)。將反應混合物在微波輻照下在150℃下攪拌20 min。使反應混合物冷卻至0℃，用H 2O (10 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。
2,2,5'- 三氟 -6'-( 三氟甲基 )-2',3'- 二氫 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-1'- 酮：在0℃下向2-(1-氰基-2,2-二氟-環丙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(200 mg, 0.62 mmol)於MeOH (4.0 mL)中之溶液中添加二氯鈷(80 mg, 0.62 mmol)及NaBH 4(70 mg, 1.86 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h，且接著在20℃下再攪拌12 h。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
2-(2,2,5'- 三氟 -1'- 側氧基 -6'-( 三氟甲基 )-1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯 (Int 25) ：向2,2,5'-三氟-6'-(三氟甲基)-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-1'-酮(320 mg, 1.08 mmol)於DMF (7.0 mL)中之溶液中添加NaI (106 mg, 0.70 mmol)、Cs 2CO 3(706 mg, 2.17 mmol)及2-溴乙酸甲酯(249 mg, 1.63 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2 h。使反應混合物冷卻至0℃，用H 2O (30 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 368.1 [M+H] +。 中間體 26 2-(6'- 溴 -2,2- 二氟 -1'- 側氧基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯
4- 溴 -2-(1- 氰基 -2,2- 二氟環丙基 ) 苯甲酸甲基酯：將4-溴-2-(1-氰基乙烯基)苯甲酸甲基酯(1.00 g, 3.76 mmol)及2-溴-2,2-二氟-乙酸鈉(2.22 g, 11.27 mmol)於1,4-二噁烷(6.0 mL)中之溶液在微波輻照下在150℃下加熱20 min。將反應混合物傾倒至H 2O (100 mL)中，且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。使合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物與MTBE一起研磨，提供直接使用之殘餘物。LCMS: m/z= 316.0, 318.0 [M+H] +。
6'- 溴 -2,2- 二氟 -2',3'- 二氫 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-1'- 酮：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基-2,2-二氟環丙基)苯甲酸甲基酯(11.2 g, 35.4 mmol)、ZnCl 2(9.7 g, 70.9 mmol)及CoCl 2• 6H 2O (11.0 g, 46.1 mmol)於MeOH (150 mL)中之溶液中添加NaBH 4(6.7 g, 177.2 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。使反應混合物冷卻至0℃，用飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 288.0, 290.0 [M+H] +。
2-(6'- 溴 -2,2- 二氟 -1'- 側氧基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯 (Int. 26) ：向6'-溴-2,2-二氟-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-1'-酮(380 mg, 1.32 mmol)於DMF (8.0 mL)中之溶液中添加NaI (129 mg, 0.86 mmol)、Cs 2CO 3(860 mg, 2.64 mmol)及2-溴乙酸甲酯(303 mg, 1.98 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 359.9, 361.9 [M+H] +。 中間體 27 2-(6'- 溴 -2,2- 二氟 -1'- 側氧基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸：
向2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-側氧基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸甲基酯(180 mg, 0.50 mmol)於THF (2.0 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液中添加LiOH • H 2O (42 mg, 0.01 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。用H 2O (5 mL)稀釋反應混合物，且用MTBE (2 × 10 mL)洗滌。接著藉由添加HCl水溶液使水性物酸化至pH = 4，且接著用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供直接使用之殘餘物。LCMS: m/z= 346.0, 348.0 [M+H] +。 中間體 28 2-(2,2- 二氟 -6'-(1- 氟環丙基 )-1'- 側氧基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯：
2-(2,2- 二氟 -1'- 側氧基 -6'- 乙烯基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯：向2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-側氧基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸甲基酯(6.00 g, 16.7 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中之溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(6.69 g, 50.0 mmol)、CsF (7.59 g, 50.0 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1.22 g, 1.67 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16 h。用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 308.1 [M+H] +。
2-(2,2- 二氟 -6'-(1- 氟 -2- 碘乙基 )-1'- 側氧基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯：在0℃下向2-(2,2-二氟-1'-側氧基-6'-乙烯基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸甲基酯(4.8 g, 15.6 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加NIS (7.0 g, 31.2 mmol)。將反應混合物攪拌30 min，之後添加N,N-二乙基乙胺;三氫氟酸鹽(12.6 g, 78.1 mmol)。接著將反應物在20℃下再攪拌16 h。將反應混合物傾倒至鹽水(30 mL)中，且用DCM (3 × 50 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 454.0 [M+H] +。
2-(2,2- 二氟 -6'-(1- 氟乙烯基 )-1'- 側氧基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯：向2-(2,2-二氟-6'-(1-氟-2-碘乙基)-1'-側氧基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸甲基酯(4.75 g, 10.5 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加DBU (2.39 g, 15.72 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至鹽水(10 mL)中，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 326.1 [M+H] +。
2-(2,2- 二氟 -6'-(1- 氟環丙基 )-1'- 側氧基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯 (Int. 28) ：在0℃下向ZnEt 2之溶液(2 M於正己烷中，7.69 mL)中添加TFA (1.75 g, 15.4 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌10 min，之後添加CH 2I 2(4.12 g, 15.4 mmol)。將混合物在0℃下再攪拌20 min，之後添加2-(2,2-二氟-6'-(1-氟乙烯基)-1'-側氧基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸甲基酯(500 mg, 1.54 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液。接著使反應混合物升溫至20℃且再攪拌3 h。接著使反應混合物升溫至40℃且再攪拌16 h。過濾反應混合物，且將濾液傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(5 mL)中並用DCM (3 × 5 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 340.1 [M+H] +。 中間體 29 2-(2,2- 二氟 -6'-(1- 氟環丙基 )-1'- 側氧基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸
向2-(2,2-二氟-6'-(1-氟環丙基)-1'-側氧基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸甲基酯(350 mg, 1.03 mmol)於THF (4.0 mL)及H 2O (4.0 mL)中之溶液中添加LiOH • H 2O (87 mg, 2.06 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2 h。用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物，且用MTBE (10 mL)洗滌。接著藉由添加HCl水溶液(3 M)使水性物酸化至pH = 3，且接著用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供直接使用之殘餘物。LCMS: m/z= 326.1 [M+H] +。 中間體 30 2-(6'- 環丙基 -2,2- 二氟 -1'- 側氧基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯
向環丙基三氟硼酸鉀(1.03 g, 6.94 mmol)及2-(6-溴-1',1'-二氟-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,2'-環丙烷]-2-基)乙酸甲基酯(500 mg, 1.39 mmol)於甲苯(5.0 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(100 mg, 0.28 mmol)、Pd(OAc) 2(31 mg, 0.14 mmol)及Cs 2CO 3(905 mg, 2.78 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌3 h。用水(10 mL)稀釋反應混合物，且用MTBE (3 × 3 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 322.1 [M+H] +。 中間體 31 2-(6'- 環丙基 -2,2- 二氟 -1'- 側氧基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸
向2-(6-環丙基-1',1'-二氟-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,2'-環丙烷]-2-基)乙酸甲基酯(275 mg, 0.86 mmol)於THF (4.0 mL)及H 2O (1.0 mL)中之溶液中添加LiOH • H 2O (72 mg, 1.71 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2 h。用冰冷H 2O (10 mL)稀釋反應混合物，藉由添加HCl水溶液(4 M)酸化至pH = 3，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供直接使用之殘餘物。LCMS: m/z= 308.1 [M+H] +。 中間體 32 2-[6- 溴 -1',1',5- 三氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸甲基酯
4- 溴 -2-(1- 氰基 -2,2- 二氟環丙基 )-3- 氟苯甲酸甲基酯：向4-溴-2-(1-氰基乙烯基)-3-氟苯甲酸甲基酯(450 mg, 1.58 mmol, Int. 10)於1,4-二噁烷(2.0 mL)中之溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(725 mg, 4.75 mmol)。將混合物在微波輻照下在150℃下攪拌20 min。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中，且用EtOAc (4 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由反相製備型HPLC進行純化。LCMS: m/z= 333.9, 335.9 [M+H] +。
6'- 溴 -2,2,5'- 三氟 -2',3'- 二氫 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-1'- 酮：在-10℃下向4-溴-2-(1-氰基-2,2-二氟環丙基)-3-氟苯甲酸甲基酯(600 mg, 1.80 mmol)及CoCl 2(233 mg, 1.80 mmol)於MeOH (12 mL)及H 2O (1.2 mL)中之混合物中添加NaBH 4(204 mg, 5.39 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h，且接著在-10℃下再攪拌4 h。用飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (4 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析進行純化。LCMS: m/z= 306.0, 308.0 [M+H] +。
2-[6- 溴 -1',1',5- 三氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸甲基酯 (Int. 32) ：向2-溴乙酸甲酯(82 mg, 0.54 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加6'-溴-2,2,5'-三氟-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-1'-酮(110 mg, 0.36 mmol)、Cs 2CO 3(234 mg, 0.72 mmol)及NaI (27 mg, 0.18 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。在0℃下用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (4 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析進行純化。LCMS: m/z= 378.0, 380.0 [M+H] +。 中間體 33 2-[6- 溴 -1',1',5- 三氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸
向2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-側氧基螺[3H-異喹啉-4,2'-環丙烷]-2-基]乙酸甲基酯(115 mg, 0.30 mmol)於THF (3.0 mL)及H 2O (0.6 mL)中之溶液中添加LiOH • H 2O (26 mg, 0.61 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中，且用MTBE (3 × 5 mL)洗滌。在0℃下利用HCl水溶液(3 M)將水層調整至pH = 3，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供直接使用之殘餘物。LCMS: m/z= 361.9, 363.9 [M-H] -。 中間體 34 2-(6'- 環丙基 -2,2,5'- 三氟 -1'- 側氧基 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯
向2-(6'-溴-2,2,5'-三氟-1'-側氧基-1' H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3' H)-基)乙酸甲基酯(2.7 g, 7.14 mmol)於甲苯(40 mL)及H 2O (4 mL)中之溶液中添加環丙基三氟硼酸鉀(3.17 g, 21.42 mmol)、Cs 2CO 3(4.65 g, 14.3 mmol)、雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(512 mg, 1.43 mmol)及Pd(OAc) 2(160 mg, 0.71 mmol)。將混合物在100℃下攪拌6 h。用水(40 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 340.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.78-4.86 (m, 1H), 4.30-4.43 (m, 1H), 3.84 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 3.75-3.78 (m, 3H), 2.88-3.07 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.01-1.13 (m, 2H), 0.70-0.86 (m, 2H)。 中間體 35 2-(2,2- 二氟 -1'- 側氧基 -6'-( 三氟甲基 )-1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯
4-( 三氟甲基 )-2- 乙烯基苯甲酸甲基酯：向2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(100 g, 353 mmol)於1,4-二噁烷(2000 mL)中之溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(52 g, 388 mmol)、CsF (161 g, 1.06 mol)及Pd(dppf)Cl 2(12.9 g, 17.7 mmol)。將混合物在90℃下攪拌6 h。用H 2O (2000 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (3 × 700 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
2-(1- 氰基乙烯基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲基酯：向Cu 2O (31.0 g, 217 mmol)、6,6'-二甲基-2,2'-聯吡啶(8.0 g, 43 mmol)及SelectFluor (115 g, 325 mmol)於丙酮(1 L)及H 2O (500 mL)中之溶液中逐滴添加4-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酸甲基酯(50 g, 217 mmol)及TMSCN (64.6 g, 652 mmol)。將混合物在20℃下攪拌20 h。將混合物傾倒至飽和NaHCO 3水溶液(200 mL)及H 2O (800 mL)中。過濾混合物，且用EtOAc (3 × 300 mL)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水(600 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 256.0 [M+H] +。
2-(1- 氰基 -2,2- 二氟環丙基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲基酯：將2-(1-氰基乙烯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(1.00 g, 3.92 mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸鈉(2.31 g, 11.8 mmol)於1,4-二噁烷(6.0 mL)中之溶液在微波輻照下在150℃下加熱20 min。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。
2,2- 二氟 -6'-( 三氟甲基 )-2',3'- 二氫 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-1'- 酮：在0℃下向2-(1-氰基-2,2-二氟-環丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(1.00 g, 3.28 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加CoCl 2• 6H 2O (1.01 g, 4.26 mmol)及NaBH 4(620 mg, 16.4 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌12 h。使反應混合物冷卻至0℃，用飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H)
2-(2,2- 二氟 -1'- 側氧基 -6'-( 三氟甲基 )-1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 基 ) 乙酸甲基酯 (Int. 35) ：向2,2-二氟-6'-(三氟甲基)-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-1'-酮(400 mg, 1.44 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaI (141 mg, 0.94 mmol)、Cs 2CO 3(941 mg, 2.89 mmol)及2-溴乙酸甲酯(331 mg, 2.16 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.79 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.98 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (dd, J= 1.2, 12.8 Hz, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H)。 中間體 36 2-(6- 溴 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ) 乙酸甲基酯
4- 溴 -2-( 氰基甲基 ) 苯甲酸甲基酯：在0℃下將NaCN (8.4 g, 170 mmol)於H 2O (40 mL)中之溶液逐滴添加至4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(35 g, 114 mmol)於DMSO (500 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至H 2O (1.5 L)中，且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。
4- 溴 -2-(1- 氰基環丙基 ) 苯甲酸甲基酯：將4-溴-2-(氰基甲基)苯甲酸甲基酯(9.0 g, 35.4 mmol)添加至NaH (3.26 g, 81.5 mmol，60%純度)於DMSO (90 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌1 h，之後添加1-溴-2-氯乙烷(8.13 g, 56.7 mmol)。將所得混合物在20℃下再攪拌8 h。使反應混合物冷卻至0℃，用飽和NH 4Cl水溶液(200 mL)稀釋，且用EtOAc (4 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 280.0, 282.0 [M+H] +。
6- 溴螺 [2,3- 二氫異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-1- 酮：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基環丙基)苯甲酸甲基酯(2.50 g, 8.92 mmol)及二氯鈷(2.32 g, 17.9 mmol)於MeOH (40 mL)中之混合物中添加NaBH 4(1.70 g, 44.9 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌3 h。使反應混合物冷卻至0℃，用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)稀釋，且用DCM (4 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 252.0, 254.0 [M+H] +。
2-(6- 溴 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ) 乙酸甲基酯 (Int. 36) ：在0℃下向6-溴螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環丙烷]-1-酮(2.30 g, 9.12 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加NaH (401 mg, 10.0 mmol，60%純度)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5 h，之後添加2-溴乙酸甲酯(2.09 g, 13.7 mmol)。接著將反應混合物在20℃下再攪拌2 h。使反應混合物冷卻至0℃，用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)稀釋，且用EtOAc (4 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 324.0, 326.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 1.14-1.09 (m, 2H), 1.08-1.03 (m, 2H)。 中間體 37 2-[(2's,4r)-6- 氯 -2',5- 二氟 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸甲基酯
2-[(2's,4r)-6-(( 二苯基亞甲基 ) 胺基 )-2',5- 二氟 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸甲基酯：向2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸甲基酯(650 mg, 1.80 mmol, Int. 15)及二苯基甲亞胺(654 mg, 3.61 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加Pd2(dba)3 (165 mg, 0.18 mmol)、XPhos (172 mg, 0.36 mmol)及Cs2CO3 (1.18 g, 3.61 mmol)。將混合物在90℃下攪拌16 h。用H2O (10 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
2-[(2's,4r)-6- 胺基 -2',5- 二氟 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸甲基酯：將2-[(2's,4r)-6-((二苯基亞甲基)胺基)-2',5-二氟-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸甲基酯(700 mg, 1.52 mmol)、羥胺鹽酸鹽(211 mg, 3.04 mmol)及NaOAc (374 mg, 4.56 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液在20℃下攪拌16 h。用H2O (10 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
2-[(2's,4r)-6- 氯 -2',5- 二氟 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸甲基酯：向CuCl (100 mg, 1.01 mmol)於MeCN (5 mL)中之混合物中添加亞硝酸第三丁基酯(94 mg, 0.91 mmol)，及2-[(2's,4r)-6-胺基-2',5-二氟-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸甲基酯(150 mg, 0.51 mmol)於MeCN (1.0 mL)中之溶液。將反應物在60℃下攪拌5 h。用H2O (10 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.86 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 7.2, 8.4 Hz, 1H), 5.38-5.13 (m, 1H), 4.53 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.55 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H)。 中間體 38 2-(6- 溴 -5- 氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ) 乙酸甲基酯
4- 溴 -2-(1- 氰基環丙基 )-3- 氟苯甲酸：向4-溴-2,3-二氟苯甲酸(40 g, 169 mmol)於THF (700 mL)中之溶液中添加環丙腈(34 g, 506 mmol)。使反應混合物冷卻至-40℃，之後添加KHMDS (438.8 mL，1 M於THF中)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h，用水(500 mL)稀釋，且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。利用HCl水溶液(3 N)將水相調整至pH = 3，且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。使合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供直接使用之固體。LCMS: m/z= 284.0, 285.9 [M+H] +。
4- 溴 -2-(1- 氰基環丙基 )-3- 氟苯甲酸甲基酯：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基環丙基)-3-氟苯甲酸(46 g, 162 mmol)於DMF (500 mL)中之溶液中添加K2CO3 (34 g, 243 mmol)。向混合物中添加MeI (23 g, 162 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物傾倒至冰冷水(500 mL)中，過濾，且將濾餅用石油醚(2 × 100 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，提供直接使用之固體。LCMS: m/z = 298.1, 300.0 [M+H]+。
6- 溴 -5- 氟 - 螺 [2,3- 二氫異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-1- 酮：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基環丙基)-3-氟苯甲酸甲基酯(42 g, 141 mmol)於MeOH (600 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加二氯鈷(73 g, 563 mmol)及NaBH4 (27.0 g, 704 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌4 h。將反應混合物傾倒至飽和NH4Cl水溶液(600 mL)中，用水(300 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。使合併之有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物。LCMS: m/z = 270.0, 272.0 [M+H]+。
2-(6- 溴 -5- 氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ) 乙酸甲基酯：在0℃下向6-溴-5-氟-螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環丙烷]-1-酮(9.3 g, 34.4 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加NaH (2.1 g, 51.6 mmol，60%純度)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5 h。在0℃下向反應混合物中添加2-溴乙酸甲酯(11 g, 68.9 mmol, 6.50 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌16 h。藉由添加飽和NH4Cl水溶液(50 mL)及冰冷水(300 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，且使所得產物與MTBE:PE (2:1, 5 mL)一起在25℃下漿化，得到固體，過濾該固體並在減壓下乾燥。LCMS: m/z= 342.0, 344.0 [M+H] +。 中間體 39 2-[(2's,4r)-2'- 氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸甲基酯
4-( 三氟甲基 )-2- 乙烯基苯甲酸甲基酯：向2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(100 g, 353 mmol)於1,4-二噁烷(2000 mL)中之溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(52 g, 388 mmol)、CsF (161 g, 1.06 mol)及Pd(dppf)Cl2 (12.9 g, 17.7 mmol)。將混合物在90℃下攪拌6 h。用H2O (2000 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (3 × 700 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1500 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
2-(1- 氰基乙烯基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲基酯：向Cu2O (31.0 g, 217 mmol)、6,6'-二甲基-2,2'-聯吡啶(8.0 g, 43 mmol)及SelectFluor (115 g, 325 mmol)於丙酮(1 L)及H 2O (500 mL)中之溶液中逐滴添加4-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酸甲基酯(50 g, 217 mmol)及TMSCN (64.6 g, 652 mmol)。將混合物在20℃下攪拌20 h。將混合物傾倒至飽和NaHCO3水溶液(200 mL)及H2O (800 mL)中。過濾混合物，且用EtOAc (3 × 300 mL)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水(600 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z = 256.0 [M+H]+。
2-[(1r,2s)-1- 氰基 -2- 氟 - 環丙基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲基酯及 2-[(1s,2s)-1- 氰基 -2- 氟 - 環丙基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲基酯：在0℃下向2-(1-氰基乙烯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(11.0 g, 43.1 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加四氟硼酸(氟甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)鋶(31.0 g, 86 mmol)及NaH (6.9 g, 172 mmol，60%純度)。將混合物在20℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至H2O (30 mL)中，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z = 288.0 [M+H]+。
(2's,4r)-2'- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [2,3- 二氫異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-1- 酮及 (2's,4s)-2'- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [2,3- 二氫異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-1- 酮：向2-[(1r,2s)-1-氰基-2-氟-環丙基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯及2-[(1s,2s)-1-氰基-2-氟-環丙基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(12.0 g, 41.0 mmol)於MeOH (120 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(Raney-Ni) (5.0 g, 58.0 mmol)。將混合物在H2 (30 psi)下在20℃下攪拌1 h。過濾混合物，且將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，提供：
(2's,4r)-2'- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [2,3- 二氫異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-1- 酮：LCMS: m/z = 260.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.75-4.52 (m, 1H), 3.91 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H)； (2's,4s)-2'- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [2,3- 二氫異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-1- 酮：LCMS: m/z = 260.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.89-4.62 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 7.6, 12.8 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 1.93-1.79 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 1H)。
2-[(2's,4r)-2'- 氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2-基]乙酸甲基酯：在0℃下向(2's,4r)-2'-氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環丙烷]-1-酮(2.4 g, 9.3 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加NaH (560 mg, 13.9 mmol，60%純度)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。在0℃下向混合物中添加2-溴乙酸甲酯(2.83 g, 18.5 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。將混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)中，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 332.2 [M+H] +。 中間體 40 2-[(2's,4r)-2'- 氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸
向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-側氧基-6-(三氟甲基)螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸甲基酯(150 mg, 0.45 mmol)於THF (2.0 mL)及H 2O (2.0 mL)中之溶液中添加LiOH • H2O (47 mg, 1.1 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。用H 2O (3 mL)稀釋混合物，且用MTBE (2 mL)萃取。藉由添加HCl水溶液(3 M)將水相調整至pH = 3。用EtOAc (3 × 2 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(3 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到直接使用之粗製殘餘物。LCMS: m/z= 317.9 [M+H] +。 中間體 41 6-( 三氟甲基 ) 螺 [2,3- 二氫異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-1- 酮
2-(1- 氰基環丙基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸：在-40℃下向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.00 g, 9.61 mmol)及環丙腈(1.93 g, 28.8 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加KHMDS (25.0 mL，1 M於THF中)。使反應混合物緩慢升溫至20℃，接著在此溫度下攪拌1 h。接著將反應混合物加熱至70℃且再攪拌2 h。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中，且用EtOAc (50 mL)洗滌。接著藉由添加HCl水溶液(3 N)將水層調整至pH = 3~4。接著用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水性物。使合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物。
2-(1- 氰基環丙基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲基酯：在0℃下向2-(1-氰基環丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.50 g, 1.96 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TMSCHN 2(3.92 mmol，2 M於正己烷中)。將反應混合物在20℃下攪拌16 h。藉由添加AcOH (2 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (20 mL)萃取所得混合物。將有機層用飽和NaHCO3水溶液(10 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
6-( 三氟甲基 ) 螺 [2,3- 二氫異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-1- 酮：在0℃下向2-(1-氰基環丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(0.30 g, 1.11 mmol)及二氯鈷(289 mg, 2.23 mmol)於MeOH (5 mL)及THF (2 mL)中之混合物中添加NaBH4 (211 mg, 5.57 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2 h。使反應混合物冷卻至0℃，藉由添加飽和NH4Cl水溶液(10 mL)淬滅，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機物合併，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供直接使用之殘餘物。LCMS: m/z = 242.1 [M+H]+
2-[1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙酸甲基酯：在0℃下向6-(三氟甲基)螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環丙烷]-1-酮(0.20 g, 0.83 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加NaH (36 mg, 0.91 mmol，於礦物油中60%純度)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5 h，之後添加2-溴乙酸甲酯(190 mg, 1.24 mmol)。將反應混合物在20℃下再攪拌2 h。藉由添加水(5 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將該等有機物合併，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.21-1.06 (m, 4H)。 中間體 42 3- 胺基 -1- 環丙基環丁醇
(3- 環丙基 -3- 羥基環丁基 ) 胺基甲酸第三丁基酯：在-60℃下向溴(環丙基)鎂(1 M於THF中，13.50 mL)於THF (15 mL)中之溶液中添加 N-(3-側氧基環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(1.00 g, 5.40 mmol)於THF (15 mL)中之溶液。將混合物在-60℃下攪拌 1 h。用飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 3.74-3.59 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.13-1.08 (m, 1H), 0.54-0.50 (m, 2H), 0.34-0.31 (m, 2H)。
3- 胺基 -1- 環丙基環丁醇 HCl 鹽：將(3-環丙基-3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(1.00 g, 4.40 mmol)於HCl (4 M於MeOH中，10 mL)中之溶液在20℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮混合物，以提供直接使用之殘餘物。 中間體 43 2-(6- 溴 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ) 乙醯胺
2-(6- 溴 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ) 乙酸：向2-(6-溴-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基)乙酸甲基酯(330 mg, 1.02 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加LiOH溶液(2.04 mL，1 M於H2O中)。將反應混合物在20℃下攪拌3 h。使用1 N HCl水溶液將反應混合物調整至pH 4，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供直接使用之殘餘物。LCMS: m/z = 310.3, 312.3 [M+H]+。
2-(6- 溴 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ) 乙醯胺：向2-(6-溴-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基)乙酸(2.0 g, 6.45 mmol)、NH4Cl (690 mg, 12.90 mmol)、HOBt (1.05 g, 7.74 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加EDCI (1.48 g, 7.74 mmol)及DIPEA (1.67 g, 12.90 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16 h。將混合物添加至H 2O (30 mL)中，且用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物與MTBE一起在25℃下研磨30 min，提供直接使用之殘餘物。LCMS: m/z= 309.0, 311.0 [M+H] +。 中間體 44 6- 溴 -5- 氟 -1-( 四氫 -2 H - 吡喃 -2- 基 )-1 H - 吡唑并 [3,4- b ] 吡啶
5- 氟 -1 H - 吡唑并 [3,4- b ] 吡啶 7- 氧化物：在0℃下向5-氟-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶(3.0 g, 21.9 mmol)於EtOAc (30 mL)中之溶液中添加m-CPBA (5.55 g, 27.4 mmol，85%純度)。將混合物在20℃下攪拌12 h。過濾混合物。將濾餅用EtOAc (2 × 3 mL)洗滌。在減壓下乾燥濾餅，提供直接使用之殘餘物。LCMS: m/z = 154.0 [M+H]+。
6- 溴 -5- 氟 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶：在0℃下向5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物(2.70 g, 17.6 mmol)於CHCl3 (100 mL)中之溶液中添加POBr 3(7.58 g, 26.4 mmol)。將混合物在60℃下攪拌2 h。用H 2O (20 mL)稀釋混合物，且用DCM (3 × 7 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z = 215.9, 217.9 [M+H] +。
6- 溴 -5- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 吡喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶：在20℃下向6-溴-5-氟-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶(1.16 g, 5.37 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2 H-吡喃(903 mg, 10.7 mmol)及 p-TsOH (93 mg, 0.54 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2 h。用H 2O (15 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z = 299.7, 301.6 [M+H] +。 實例 1 2-[(2'R,4S)-2'- 氟 -6-(1- 氟環丙基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 乙醯胺 (1)
在0℃下向5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(40 mg, 0.24 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M於THF中，0.24 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌3 h。單獨地，向2-((1S,2R)-2-氟-1'-側氧基-6'-(1-氟環丙基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸(50 mg, 0.16 mmol, Int. 7)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加CDI (53 mg, 0.33 mmol)。將此混合物在15℃下攪拌3 h，且接著在0℃下添加至初始混合物中。將合併之反應混合物在0℃下再攪拌1 h，且接著在15℃下再攪拌1 h。用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 453.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.30 (s, 1H), 9.10 (d, J= 0.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.17-4.94 (m, 1H), 4.84 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J= 2.0, 12.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.59-1.40 (m, 3H), 1.33-1.21 (m, 2H)。 實例 2 2-[(2' R ,4 S )-2'- 氟 -6-(1- 氟環丙基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 乙醯胺 (2)
向2-((1 S,2 R)-2-氟-1'-側氧基-6'-(1-氟環丙基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸甲基酯(30 mg, 0.09 mmol, Int. 8)、5-甲基嘧啶-2-胺(20 mg, 0.19 mmol)於DCE (1.0 mL)中之混合物中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.28 mL)。將混合物在60℃下攪拌6 h。將反應混合物傾倒至冰冷H 2O (15 mL)中，且用EtOAc (4 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 399.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.92 (br s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.79-4.54 (m, 1H), 4.44 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 1.6, 12.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.71-1.51 (m, 3H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.18-1.07 (m, 2H)。 實例 3 2-[(2' R ,4 S )-2'- 氟 -6-(1- 氟環丙基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 乙醯胺 (3)
在0℃下向5-氰基嘧啶-2-胺(18 mg, 0.15 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M於THF中，0.15 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌3 h。單獨地，向2-((1 S,2 R)-2-氟-1'-側氧基-6'-(1-氟環丙基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸(30 mg, 0.10 mmol, Int. 7)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加CDI (32 mg, 0.20 mmol)。將此混合物在15℃下攪拌3 h，且接著在0℃下添加至初始混合物中。將合併之反應混合物在0℃下再攪拌1 h，且接著在15℃下再攪拌1 h。用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 410.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.39 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.20-4.93 (m, 1H), 4.82 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J= 1.6, 12.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.61-1.41 (m, 3H), 1.31-1.23 (m, 2H)。 實例 4 N-(3- 順式 - 羥基 -3- 甲基環丁基 )-2-[(2' R ,4 S )-2'- 氟 -6-(1- 氟環丙基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (4)
向2-((1 S,2 R)-2-氟-1'-側氧基-6'-(1-氟環丙基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸(30 mg, 0.10 mmol, Int. 7)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加3- 順式-胺基-1-甲基環丁醇HCl鹽(27 mg, 0.19 mmol)、DIPEA (63 mg, 0.49 mmol)、HOBt (20 mg, 0.15 mmol)及EDCI (28 mg, 0.15 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中，且用EtOAc (4 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 391.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.54 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.71-4.48 (m, 1H), 4.39 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.13-3.92 (m, 3H), 3.47 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.11 (br s, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 4H), 1.17-1.06 (m, 2H)。 實例 5 N-(3- 順式 - 羥基 -3- 甲基環丁基 )-2-[(2's,4r)-2',5- 二氟 -6- 碘 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (5)
向2-[(2's,4r)-2',5-二氟-6-碘-1-側氧基螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸(140 mg, 0.36 mmol, Int. 18)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加3- 順式-胺基-1-甲基環丁醇HCl鹽(98 mg, 0.71 mmol)、DIPEA (230 mg, 1.78 mmol)、HOBt (72 mg, 0.53 mmol)及EDCI (102 mg, 0.53 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h。將反應混合物傾倒至H 2O (3 mL)中，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 477.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.81-7.75 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 6.48 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.34-5.08 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.90 (dd, J= 2.4, 13.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J= 3.2, 8.0, 10.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 1H), 2.07-1.97 (m, 3H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.37 (s, 3H)。 實例 6 N-(3- 順式 - 羥基 -3- 甲基環丁基 )-2-[(2's,4r)-2',5- 二氟 -6- 環丙基 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (6)
向2-[(2's,4r)-6-環丙基-2',5-二氟-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸(50 mg, 0.16 mmol, Int. 17)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加3- 順式-胺基-1-甲基環丁醇HCl鹽(45 mg, 0.33 mmol)、DIPEA (110 mg, 0.82 mmol)、HOBt (33 mg, 0.25 mmol)及EDCI (47 mg, 0.25 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h。將反應混合物傾倒至H 2O (5 mL)中，且用EtOAc (3 × 2 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 391.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.62 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.37-5.13 (m, 1H), 4.27-4.08 (m, 2H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.87 (dd, J= 13.2, 2.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.12-1.95 (m, 4H), 1.41-1.36 (m, 4H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.80-0.72 (m, 2H)。 實例 7 N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2-(6- 碘 -1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 乙醯胺 (7)
向2-(6-碘-1-側氧基-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)乙酸甲基酯之單一異構物(100 mg, 0.24 mmol, Int. 20b)於DCE (2.0 mL)中之溶液中添加5-氯嘧啶-2-胺(38 mg, 0.30 mmol)及AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.37 mL)。將反應混合物在90℃下攪拌1.5 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，用水(6 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 6 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(6 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物，提供呈單一未指派鏡像異構物之標題化合物。LCMS: m/z= 510.9, 512.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.61 (br s, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.33 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.28 (br dd, J= 4.4, 13.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J= 4.0, 13.6 Hz, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H)。 實例 8 及 9 2-(6- 碘 -1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H )- 基 )- N -(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 乙醯胺 (8) 及 2-(6- 甲基 -1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H )- 基 )- N -(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 乙醯胺 (9)
向2-(6-碘-1-側氧基-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)乙酸甲基酯之單一異構物(100 mg, 0.24 mol, Int. 20b)於DCE (1.0 mL)中之溶液中添加5-甲基嘧啶-2-胺(32 mg, 0.30 mmol)及AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.37 mL)。將反應混合物在90℃下攪拌2 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，用水(6 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 6 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(6 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供呈單一未指派鏡像異構物之標題化合物。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物，提供：
2-(6- 碘 -1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H)- 基 )- N -(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 乙醯胺 (8) ：LCMS: m/z= 490.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.63 (br s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 4.38 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.31 (br dd, J= 4.0, 13.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J= 2.0, 14.0 Hz, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 2.23 (s, 3H)。
2-(6- 甲基 -1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H)- 基 )- N -(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 乙醯胺 (9) ：LCMS: m/z= 379.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.62 (br s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.22-5.09 (m, 1H), 4.36 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.25 (br dd, J= 4.8, 13.6 Hz, 1H), 3.85 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。 實例 10 及 11 N-(3- 順式 - 羥基 -3- 甲基環丁基 )-2-(6- 碘 -1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H )- 基 ) 乙醯胺 (10 及 11)
向2-(6-碘-1-側氧基-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)乙酸(150 mg, 0.38 mmol, Int. 21)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加3- 順式-胺基-1-甲基環丁醇HCl鹽(103 mg, 0.76 mmol)、DIPEA (242 mg, 1.88 mmol)、HOBt (76 mg, 0.56 mmol)及EDCI (108 mg, 0.56 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h。將反應混合物傾倒至H 2O (5 mL)中，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：REGIS(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm × 10 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% NH 4OH於EtOH中；梯度：B%: 40%等度；流量：70 g/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：120巴)進一步純化，提供：
N-(3- 順式 - 羥基 -3- 甲基環丁基 )-2-(6- 碘 -1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H )- 基 ) 乙醯胺 ( 第一溶析異構物， 10) ：LCMS: m/z= 483.0 [M+H] +。
N-(3- 順式 - 羥基 -3- 甲基環丁基 )-2-(6- 碘 -1- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H )- 基 ) 乙醯胺 ( 第二溶析異構物， 11) ：LCMS: m/z= 482.9 [M+H] +。 實例 12 及 13 2-[(2's,4r)-2',5- 二氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 乙醯胺 (12 及 13)
向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-側氧基-6-(三氟甲基)螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸甲基酯(70 mg, 0.20 mmol, Int. 24)於DCE (2.0 mL)中之溶液中添加5-氯嘧啶-2-胺(31 mg, 0.24 mmol)及AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.30 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至0℃，用H 2O (10 mL)稀釋，且用EtOAc (4 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：Chiralpak IG-3 (50 mm × 4.6 mm × 3 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% i-PrNH 2於 i-PrOH中；梯度：B%：50%等度；流量：3.4 mL/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：1800 psi)進一步純化，提供：
2-[(2's,4r)-2',5- 二氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ( 第一溶析異構物， 12):LCMS: m/z= 447.0, 449.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.70 (br s, 1H), 8.56 (br s, 2H), 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 5.45-5.26 (m, 1H), 5.07 (br d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.54 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 2.8, 13.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.03 (td, J= 7.6, 11.6 Hz, 1H), 1.61-1.50 (m, 1H)。
2-[(2's,4r)-2',5- 二氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ( 第二溶析異構物， 13) ：LCMS: m/z= 447.0, 449.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.74 (br s, 1H), 8.56 (br s, 2H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.45-5.27 (m, 1H), 5.07 (br d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.54 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J= 2.0, 13.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.03 (td, J= 6.8, 11.2 Hz, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H)。 實例 14 及 15 N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2-[1',1',5- 三氟 -6-( 三氟甲基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (14 及 15)
向2-(2,2,5'-三氟-1'-側氧基-6'-(三氟甲基)-1' H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3' H)-基)乙酸甲基酯(120 mg, 0.33 mmol)於DCE (2.0 mL)中之溶液中添加5-氯嘧啶-2-胺(51 mg, 0.39 mmol)及AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.49 mL)。將反應混合物在90℃下攪拌2 h。用H 2O (12 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 12 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(12 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：REGIS(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm × 10 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% NH 4OH於 i-PrOH中；梯度：B%：32%等度；流量：70 g/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：120巴)進一步純化，提供：
N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2-[1',1',5- 三氟 -6-( 三氟甲基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第一溶析異構物， 14) ：LCMS: m/z= 465.0, 467.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.55 (s, 2H), 8.54-8.47 (m, 1H), 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 5.41-5.26 (m, 1H), 4.50 (dd, J= 6.4, 12.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 3.12 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H)。
N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2-[1',1',5- 三氟 -6-( 三氟甲基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第二溶析異構物， 15) ：LCMS: m/z= 465.0, 467.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.64 (br s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 5.42-5.25 (m, 1H), 4.50 (dd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 3.04-2.93 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H)。 實例 16 及 17 N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 溴 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (16 及 17)
N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 溴 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺：向5-氯嘧啶-2-胺(72 mg, 0.56 mmol)於甲苯(4.0 mL)中之混合物中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.56 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌50 min，之後添加2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-側氧基-1' H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3' H)-基)乙酸甲基酯(100 mg, 0.28 mmol)於甲苯(1.0 mL)中之溶液。接著將反應混合物在90℃下攪拌2 h。用水(4 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 2 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(3 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：Chiralpak AD-3 (50 mm × 4.6 mm × 3 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% i-PrNH 2於EtOH中；梯度：B%：50%等度；流量：4 mL/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：1800 psi)進一步純化，提供：
N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 溴 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第一溶析異構物， 16) ：LCMS: m/z= 456.9, 458.9, 460.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.89 (br s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.21-5.16 (m, 1H), 4.37 (br d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 1H)。
N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 溴 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第二溶析異構物， 17) ：LCMS: m/z= 456.9, 458.9, 460.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 9.02 (br s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.22-5.17 (m, 1H), 4.38 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.24 (br dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.46 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H)。 實例 18 及 19 N-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 溴 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (18 及 19)
向2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-側氧基-1' H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3' H)-基)乙酸甲基酯(100 mg, 0.28 mmol)及5-甲基嘧啶-2-胺(91 mg, 0.83 mmol)於DCE (2.0 mL)中之溶液中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.80 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌4 h。使反應混合物冷卻至0℃，用水(8 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：REGIS(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm × 10 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% NH 4OH於EtOH中；梯度：B%：50%等度；流量：70 g/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：120巴)進一步純化，提供：
N-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 溴 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第一溶析異構物， 18) ：LCMS: m/z= 436.9, 438.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 9.34 (br s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.07 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.30 (br d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.38 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H)。
N-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 溴 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第二溶析異構物， 19) ：LCMS: m/z= 436.9, 438.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 9.20 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.29 (br d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.38 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 5.4, 12.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H)。 實例 20 及 21 N-(3- 順式 - 羥基 -3- 甲基環丁基 )-2-[6- 溴 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (20 及 21)
在0℃下向2-(6-溴-1',1'-二氟-1-側氧基-螺[3 H-異喹啉-4,2'-環丙烷]-2-基)乙酸(100 mg, 0.29 mmol)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加3- 順式-胺基-1-甲基環丁醇HCl鹽(101 mg, 0.58 mmol)、HOBt (59 mg, 0.44 mmol)、DIPEA (187 mg, 1.44 mmol)及EDCI (83 mg, 0.44 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物傾倒至H 2O (3 mL)中，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：REGIS(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm × 10 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B： i-PrOH (0.1% i-PrNH 2, v/v)；梯度：B%：33%等度；流量：3.4 mL/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：2000 psi)進一步純化，提供：
N-(3- 順式 - 羥基 -3- 甲基環丁基 )-2-[6- 溴 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第一溶析異構物， 20) ：LCMS: m/z= 429.0, 430.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.49 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.07 (dd, J= 6.0, 13.2 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.41 (dd, J= 1.2, 13.2 Hz, 1H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.37 (s, 3H)。
N-(3- 順式 - 羥基 -3- 甲基環丁基 )-2-[6- 溴 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第二溶析異構物， 21) ：LCMS: m/z= 429.0, 430.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.48 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.07 (dd, J= 6.0, 12.8 Hz, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.41 (dd, J= 1.6, 13.2 Hz, 1H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.37 (s, 3H)。 實例 22 及 23 N-(3- 順式 - 羥基 -3- 甲基環丁基 )-2-[1',1'- 二氟 -6-(1- 氟環丙基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (22 及 23)
向2-(2,2-二氟-6'-(1-氟環丙基)-1'-側氧基-1' H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3' H)-基)乙酸(100 mg, 0.30 mmol)及3- 順式-胺基-1-甲基環丁醇HCl鹽(47 mg, 0.46 mmol)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加HOBt (62 mg, 0.46 mmol)、DIPEA (119 mg, 0.90 mmol)及EDCI (88 mg, 0.46 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2 h。使反應混合物冷卻至0℃，傾倒至H 2O (5 mL)中，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：REGIS(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm × 10 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% NH 4OH於EtOH中；梯度：B%：30%等度；流量：65 g/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：100巴)進一步純化，提供：
N-(3- 順式 - 羥基 -3- 甲基環丁基 )-2-[1',1'- 二氟 -6-(1- 氟環丙基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第一溶析異構物， 22) ：LCMS: m/z= 409.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.54 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.29-4.12 (m, 2H), 4.08 (dd, J= 6.0, 12.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.20-1.10 (m, 2H)。
N-(3- 順式 - 羥基 -3- 甲基環丁基 )-2-[1',1'- 二氟 -6-(1- 氟環丙基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第二溶析異構物， 23) ：LCMS: m/z= 409.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.54 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.29-4.12 (m, 2H), 4.08 (dd, J= 6.0, 12.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.40 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.79-1.49 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.16-1.11 (m, 2H)。 實例 24 及 25 N-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-2-[1',1'- 二氟 -6-(1- 氟環丙基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (24 及 25)
向5-甲基嘧啶-2-胺(39 mg, 0.35 mmol)於DCE (0.5 mL)中之溶液中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.44 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌0.5 h，之後添加2-(2,2-二氟-6'-(1-氟環丙基)-1'-側氧基-1' H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3' H)-基)乙酸甲基酯(100 mg, 294.72 μmol)於DCE (1.0 mL)中之溶液。將反應混合物在70℃下再攪拌4 h。用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：REGIS(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm × 10 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% NH 4OH於EtOH中；梯度：B%：37%等度；流量：70 g/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：120巴)進一步純化，提供：
N-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-2-[1',1'- 二氟 -6-(1- 氟環丙基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第一溶析異構物， 24) ：LCMS: m/z= 417.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.54 (br s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.29-5.10 (m, 1H), 4.34 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.21 (br dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.42 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.58 (br s, 1H), 1.20-1.08 (m, 2H)。
N-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-2-[1',1'- 二氟 -6-(1- 氟環丙基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第二溶析異構物， 25) ：LCMS: m/z= 417.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.54 (br s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.31-5.08 (m, 1H), 4.34 (br d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 6.0, 12.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 3H), 1.19-1.11 (m, 2H)。 實例 26 及 27 N-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-2-[1',1'- 二氟 -6-(1- 氟環丙基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (26 及 27)
向2-(2,2-二氟-6'-(1-氟環丙基)-1'-側氧基-1' H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3' H)-基)乙酸(0.16 g, 0.49 mmol)於吡啶(4.0 mL)中之溶液中添加5-氟嘧啶-2-胺(111 mg, 0.98 mmol)及EDCI (189 mg, 0.98 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。用H 2O (5 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：REGIS(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm × 10 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% NH 4OH於EtOH中；梯度：B%：33%等度；流量：70 g/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：120巴)進一步純化，提供：
N-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-2-[1',1'- 二氟 -6-(1- 氟環丙基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第一溶析異構物， 26) ：LCMS: m/z= 421.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.76 (br s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.14-4.98 (m, 1H), 4.31 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 6.0, 12.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.19-1.10 (m, 2H)。
N-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-2-[1',1'- 二氟 -6-(1- 氟環丙基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第二溶析異構物， 27) ：LCMS: m/z= 421.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.76 (br s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.14-4.98 (m, 1H), 4.31 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 6.0, 12.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.19-1.10 (m, 2H)。 實例 28 及 29 N-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 環丙基 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (28 及 29)
向2-(6'-環丙基-2,2-二氟-1'-側氧基-1 'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3 'H)-基)乙酸(50 mg, 0.16 mmol)於吡啶(2.0 mL)中之溶液中添加5-氟嘧啶-2-胺(37 mg, 0.32 mmol)及EDCI (94 mg, 0.48 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2 h。用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：REGIS(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm × 10 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% NH 4OH於EtOH中；梯度：B%：50%等度；流量：70 g/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：120巴)進一步純化，提供：
N-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 環丙基 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第一溶析異構物， 28) ：LCMS: m/z= 403.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.95 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.83 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.17 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.10 (br dd, J= 6.8, 12.8 Hz, 1H), 3.34 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.09-0.98 (m, 2H), 0.87-0.72 (m, 2H)。
N-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 環丙基 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第二溶析異構物， 29) ：LCMS: m/z= 403.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.95 (br s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.83 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.17 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.10 (br dd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.87-0.73 (m, 2H)。 實例 30 及 31 N -([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 )-2-[6- 溴 -1',1',5- 三氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (30 及 31)
向2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-側氧基螺[3H-異喹啉-4,2'-環丙烷]-2-基]乙酸(300 mg, 0.82 mmol)及[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(221 mg, 1.65 mmol)於吡啶(6.0 mL)中之溶液中添加EDCI (315 mg, 1.65 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2 h。用水(10 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：Chiralcel OD-3 (50 mm × 4.6 mm × 3 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% i-PrNH 2於MeOH中；梯度：B%：40%等度；流量：3.4 mL/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：1800 psi)進一步純化，提供：
N-([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 )-2-[6- 溴 -1',1',5- 三氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第一溶析異構物， 30) ：LCMS: m/z= 480.0, 482.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 9.75 (br s, 1H), 8.57 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.60 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.12-3.84 (m, 3H), 3.36-3.09 (m, 1H), 3.04-2.84 (m, 1H), 1.71-1.54 (m, 1H)。
N-([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 )-2-[6- 溴 -1',1',5- 三氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第二溶析異構物， 31) ：LCMS: m/z= 480.0, 482.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 9.70 (br s, 1H), 8.57 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.24-3.71 (m, 3H), 3.28-3.08 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H)。 實例 32 及 33 N-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 溴 -1',1',5- 三氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (32 及 33)
向2-(6'-溴-2,2,5'-三氟-1'-側氧基-1' H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3' H)-基)乙酸甲基酯(20 mg, 0.05 mmol)及5-甲基嘧啶-2-胺(17 mg, 0.15 mmol)於DCE (1.0 mL)中之溶液中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.15 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌4 h。使反應混合物冷卻至0℃，用水(8 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：REGIS(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm × 10 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% NH 4OH於 i-PrOH中；梯度：B%：50%等度；流量：70 g/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：120巴)進一步純化，提供：
N-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 溴 -1',1',5- 三氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第一溶析異構物， 32) ：LCMS: m/z= 455.0, 456.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.69 (br s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.57 (m, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.48 (dd, J= 6.8, 19.6 Hz, 1H), 4.27 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.09 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.63 (br s, 1H)。
N-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 溴 -1',1',5- 三氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第二溶析異構物， 33) ：LCMS: m/z= 454.9, 456.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.73 (br s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 6.4, 8.4 Hz, 1H), 5.48-5.24 (m, 1H), 4.48 (dd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.09 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.59-1.55 (m, 1H)。 實例 34 及 35 N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 環丙基 -1',1',5- 三氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (34 及 35)
向5-氯嘧啶-2-胺(229 mg, 1.77 mmol)於DCE (6.0 mL)中之混合物中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，1.77 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌50 min，之後添加2-(6'-環丙基-2,2,5'-三氟-1'-側氧基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸甲基酯(300 mg, 0.88 mmol)於DCE (3.0 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌5 h，且接著加熱至100℃並攪拌5 h。用水(20 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：Chiralpak AD (250 mm × 30 mm × 10 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% NH 4OH於EtOH中。梯度：B%：50%等度；流量：3.4 mL/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：1800 psi)進一步純化，提供：
N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 環丙基 -1',1',5- 三氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第一溶析異構物， 34) ：LCMS: m/z= 437.0, 439.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 11.04 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.87 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.24 (br dd, J= 7.2, 13.6 Hz, 1H), 4.17 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.25 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.84 (br t, J= 10.4 Hz, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.06-1.03 (m, 2H), 0.89-0.71 (m, 2H)。
N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 環丙基 -1',1',5- 三氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第二溶析異構物， 35) ：LCMS: m/z= 437.0, 439.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 11.04 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.87 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.24 (br dd, J= 7.2, 13.2 Hz, 1H), 4.17 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.25 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.84 (br t, J= 10.4 Hz, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.06-1.03 (m, 2H), 0.89-0.71 (m, 2H)。 實例 36 及 37 N-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 環丙基 -1',1',5- 三氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (36 及 37)
向5-甲基嘧啶-2-胺(128 mg, 1.18 mmol)於DCE (5.0 mL)中之混合物中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，1.18 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌60 min，之後添加2-(6'-環丙基-2,2,5'-三氟-1'-側氧基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸甲基酯(200 mg, 0.59 mmol)於DCE (1.0 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下再攪拌5 h。用水(30 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：REGIS(s,s) WHELK-O1 (100 mm × 4.6 mm × 3 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% i-PrNH 2於EtOH中；梯度：B%：40%等度；流量：4 mL/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：1800 psi)進一步純化，提供：
N-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 環丙基 -1',1',5- 三氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第一溶析異構物， 36) ：LCMS: m/z= 417.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.62 (br s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.35-5.12 (m, 1H), 4.43 (br dd, J= 7.2, 13.2 Hz, 1H), 4.25 (br d, J= 16.8 Hz, 1H), 3.09 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.27 (br d, J= 2.8 Hz, 1H), 1.07 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 0.83-0.73 (m, 2H)。
N-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-2-[6- 環丙基 -1',1',5- 三氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第二溶析異構物， 37) ：LCMS: m/z= 417.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.69 (br s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.36-5.10 (m, 1H), 4.43 (br dd, J= 7.2, 13.2 Hz, 1H), 4.25 (br d, J= 17.6 Hz, 1H), 3.09 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.97 (br t, J= 10.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.26 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 1.11-1.01 (m, 2H), 0.85-0.71 (m, 2H)。 實例 38 及 39 N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2-[1',1'- 二氟 -6-( 三氟甲基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (38 及 39)
向5-氯嘧啶-2-胺(223 mg, 1.72 mmol)於DCE (1.0 mL)中之混合物中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，1.72 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌30 min，之後添加2-(2,2-二氟-1'-側氧基-6'-(三氟甲基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸甲基酯(200 mg, 0.57 mmol)於DCE (1.0 mL)中之溶液。將反應混合物在90℃下再攪拌12 h。用水(10 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：Phenomenex Cellulose-2 (250 mm × 30 mm × 10 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% NH 4OH於EtOH中；梯度：B%：35%等度；流量：65 g/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：120巴)進一步純化，提供：
N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2-[1',1'- 二氟 -6-( 三氟甲基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第一溶析異構物， 38) ：LCMS: m/z= 447.1, 449.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.55 (s, 2H), 8.52 (br s, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.31-5.16 (m, 1H), 4.37 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H)。
N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2-[1',1'- 二氟 -6-( 三氟甲基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第二溶析異構物， 39) ：LCMS: m/z= 447.0, 449.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.55 (s, 2H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.34-5.15 (m, 1H), 4.37 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H)。 實例 40 及 41 N-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-2-[1',1'- 二氟 -6-( 三氟甲基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 (40 及 41)
向5-氟嘧啶-2-胺(233 mg, 2.06 mmol)於DCE (3.0 mL)中之混合物中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，2.29 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌30 min，之後添加2-(2,2-二氟-1'-側氧基-6'-(三氟甲基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸甲基酯(400 mg, 1.15 mmol)於DCE (5.0 mL)中之溶液。將反應混合物在85℃下再攪拌3 h。用水(5 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 3 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：REGIS(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm × 5 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% NH 4OH於 i-PrOH中；梯度：B%：30%至50%，15 min；流量：3.4 mL/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：1800 psi)進一步純化，提供：
N-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-2-[1',1'- 二氟 -6-( 三氟甲基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第一溶析異構物， 40) ：LCMS: m/z= 431.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.59 (br s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.33-5.10 (m, 1H), 4.35 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H)。
N-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-2-[1',1'- 二氟 -6-( 三氟甲基 )-1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ] 乙醯胺 ( 第二溶析異構物， 41) ：LCMS: m/z= 431.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.57 (br s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.33-5.11 (m, 1H), 4.35 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.24 (br dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.47 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H)。 實例 42 2-(6- 溴 -1- 側氧基 - 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 )-N-(1 H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 乙醯胺 (42)
向2-(6-溴-1-側氧基-螺[3 H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基)乙酸甲基酯(100 mg, 0.31 mmol)及1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(63 mg, 0.46 mmol)於DCE (1.0 mL)中之溶液中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.92 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌3 h。用H 2O (5 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 427.1, 429.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 13.79 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H)。 實例 43 2-[(2's,4r)-6- 氯 -2',5- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 乙醯胺 (43)
向5-氯嘧啶-2-胺(62 mg, 0.45 mmol)於DCE (5.0 mL)中之溶液中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.29 mL)。將混合物攪拌0.5 h，且接著添加2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸甲基酯(30 mg, 0.09 mmol)。將混合物在60℃下再攪拌5 h。用H 2O (10 mL)淬滅混合物，且用DCM (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 413.0, 415.0, 417.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 11.02 (br s, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.85-7.73 (m, 1H), 7.61 (dd, J= 7.0, 8.4 Hz, 1H), 5.67-5.41 (m, 1H), 4.72 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.87-3.61 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H)。 實例 44 2-[(2's,4r)-6- 氯 -2',5- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 乙醯胺 (44)
向2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸甲基酯(40 mg, 0.13 mmol)於DCE (3.0 mL)中之溶液中添加5-甲基嘧啶-2-胺(69 mg, 0.63 mmol)及AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.38 mL)。將混合物在60℃下攪拌4 h。用H 2O (5 mL)淬滅混合物，且用DCM (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 392.9, 395.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 10.72 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.80 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 5.69-5.42 (m, 1H), 4.73 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.40 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 1H)。 實例 45 2-[(2's,4r)-6- 氯 -2',5- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 乙醯胺 (45)
向1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-胺(21 mg, 0.16 mmol)於甲苯(1.0 mL)中之溶液中添加2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸甲基酯(20 mg, 0.06 mmol)及AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.19 mL)。將混合物在90℃下攪拌4 h。用H 2O (10 mL)淬滅混合物，且用DCM (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 419.0, 421.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 9.07 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 1H), 5.51-5.14 (m, 2H), 4.83-4.69 (m, 1H), 4.02-3.66 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 0.93-0.78 (m, 1H)。 實例 46 2-(6- 溴 -5- 氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 )-N-(1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 乙醯胺 (46)
向2-(6-溴-5-氟-1-側氧基螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基)乙酸甲基酯(100 mg, 0.29 mmol)於DCE (1.5 mL)中之溶液中添加1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-胺(59 mg, 0.44 mmol)及AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.88 mL)。將混合物在90℃下攪拌3 h。用H 2O (10 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (3 × 3 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 445.0, 447.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.73 (br s, 1H), 10.93 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.59-7.81 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.04-1.15 (m, 2H)。 實例 47 及 48 2-[(2's,4r)-2'- 氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 乙醯胺 (47 及 48)
向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-側氧基-6-(三氟甲基)螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸甲基酯(200 mg, 0.61 mmol)及1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(122 mg, 0.91 mmol)於DCE (2.0 mL)中之溶液中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，1.81 mL)。將反應混合物在90℃下攪拌5 h。用H 2O (5 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：REGIS(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm, 10 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B： i-PrOH；梯度：B%：50%等度；流量：70 g/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：1800 psi)進一步純化，提供：
2-[(2' s,4r)-2'- 氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 乙醯胺 ( 第一溶析異構物 ) (47) ：LCMS: m/z= 435.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 12.48 (br s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.54 (br d, J= 18.0 Hz, 1H), 4.83 (br d, J= 18.0 Hz, 1H), 4.80-4.58 (m, 1H), 4.31 (dd, J= 1.6, 12.4 Hz, 1H), 3.60 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H)。
2-[(2' s,4r)-2'- 氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 乙醯胺 ( 第二溶析異構物 ) (48) ：LCMS: m/z= 435.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 12.57 (br s, 1H), 11.43 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.66 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.55 (br d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.83 (br d, J= 18.0 Hz, 1H), 4.79-4.58 (m, 1H), 4.31 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.60 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.54-1.41 (m, 1H)。 實例 49 及 50 2-[(2's,4r)-2'- 氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 (49 及 50)
向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-側氧基-6-(三氟甲基)螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基]乙酸(150 mg, 0.15 mmol)於吡啶(6.0 mL)中之溶液中添加[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(127 mg, 0.31 mmol)及EDCI (181 mg, 0.32 mmol)。將反應混合物在23℃下攪拌2 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：REGIS(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm，5 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% i-PrNH 2於EtOH中；梯度：B%：47%等度；流量：3.4 mL/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：1800 psi)進一步純化，提供：
2-[(2' s,4r)-2'- 氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ( 第一溶析異構物 ) (49) ：LCMS: m/z= 434.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ11.07 (br s, 1H), 8.85 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (dt, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 5.28-5.05 (m, 1H), 4.88-4.59 (m, 1H), 4.48-4.19 (m, 1H), 3.99 (dd, J= 1.2, 12.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H)。
2-[(2' s,4r)-2'- 氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ( 第二溶析異構物 ) (50) ：LCMS: m/z= 434.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.07 (br s, 1H), 8.85 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.32-5.02 (m, 1H), 4.90-4.24 (m, 2H), 3.99 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.65 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H)。 實例 51 2-[1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 乙醯胺 (51)
在15℃下向6-(三氟甲基)螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環丙烷]-1-酮(50 mg, 0.16 mmol)及1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(32 mg, 0.24 mmol)於DCE (2.0 mL)中之溶液中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.24 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌4 h。使反應混合物冷卻至0℃，用H 2O (8 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 417.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 13.56 (br s, 1H), 10.93 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.26-1.22 (m, 2H), 1.13-1.09 (m, 2H)。 實例 52 及 53 2-[1',1'- 二氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(3- 順式 - 羥基 -3- 甲基環丁基 ) 乙醯胺 (52 及 53)
2-(2,2- 二氟 -1'- 側氧基 -6'-( 三氟甲基 )-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3' H)- 基 ) 乙酸：向2-(2,2-二氟-1'-側氧基-6'-(三氟甲基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸甲基酯(200 mg, 0.57 mmol)於THF (2.0 mL)及H 2O (2.0 mL)中之溶液中添加LiOH • H 2O (48 mg, 1.15 mmol)。將反應混合物攪拌2 h。用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物，且用MTBE (20 mL)洗滌。利用HCl水溶液(3 M)將水層調整為pH = 3，且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供直接使用之殘餘物。
2-[1',1'- 二氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(3- 順式 - 羥基 -3- 甲基環丁基 ) 乙醯胺：向2-(2,2-二氟-1'-側氧基-6'-(三氟甲基)-1' H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3' H)-基)乙酸(130 mg, 0.39 mmol)及3- 順式-胺基-1-甲基環丁醇HCl鹽(80 mg, 0.58 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (150 mg, 1.16 mmol)、HOBt (78 mg, 0.58 mmol)及EDCI (112 mg, 0.58 mmol)。將反應混合物在23℃下攪拌2 h。使反應混合物冷卻至0℃，用H 2O (5 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱：REGIS(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm，5 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% NH 4OH於 i-PrOH中；梯度：B%：25%等度；流量：70 g/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：1800 psi)進一步純化，提供：
2-[1',1'- 二氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(3- 順式 - 羥基 -3- 甲基環丁基 ) 乙醯胺 ( 第一溶析異構物 ) (52) ：LCMS: m/z= 419.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.53 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.46 (dd, J= 0.8, 13.2 Hz, 1H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.04 (br t, J= 9.6 Hz, 2H), 1.78-1.77 (m, 1H), 1.37 (s, 3H)。
2-[1',1'- 二氟 -1- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(3- 順式 - 羥基 -3- 甲基環丁基 ) 乙醯胺 ( 第二溶析異構物 ) (53) ：LCMS: m/z= 419.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.53 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.46 (dd, J= 0.8, 13.2 Hz, 1H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.30 (br s, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.37 (s, 3H)。 實例 54 2-[(2'R,4S)-6- 溴 -2'- 氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ]-N-(1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 乙醯胺 (54)
向2-((1S,2R)-6'-溴-2-氟-1'-側氧基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸甲基酯(50 mg, 0.15 mmol, Int. 5)及1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-胺(30 mg, 0.22 mmol)於DCE (1.0 mL)中之溶液中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.46 mL)。將反應混合物在100℃下攪拌2 h。用H 2O (3 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 1 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 445.0, 447.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 12.28 (br s, 1H), 11.04 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.25-7.98 (m, 2H), 7.54 (dd, J= 1.8, 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 4.93-4.47 (m, 2H), 4.26 (dd, J= 1.4, 12.6 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 1H)。 實例 55 2-(6- 溴 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 )-N-(9H- 嘌呤 -2- 基 ) 乙醯胺 (55)
向2-(6-溴-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基)乙酸甲基酯(100 mg, 0.31 mmol)及9H-嘌呤-2-胺(62 mg, 0.46 mmol)於DCE (2.0 mL)中之溶液中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.6 mL)。將反應物密封，且在120℃下加熱3 h。使反應混合物冷卻至23℃，用H 2O (5 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 3 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 427.0, 429.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.62 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 1.6, 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.58 (br s, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.21-1.11 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 2H)。 實例 56 及 57 2-(6- 溴 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 )-N-(3- 環丙基 -3- 羥基環丁基 ) 乙醯胺 (56 及 57)
向3-胺基-1-環丙基環丁醇HCl鹽(211 mg, 1.29 mmol)及2-(6-溴-1-側氧基-螺[3 H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基)乙酸(200 mg, 0.65 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加EDCI (186 mg, 0.97 mmol)、HOBt (130 mg, 0.97 mmol)及DIPEA (416 mg, 3.22 mmol)。將反應混合物在23℃下攪拌16 h。用H 2O (2 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3 × 2 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 2 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物且藉由手性SFC (管柱Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm × 30 mm，5 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% NH 4OH於MeOH中；梯度：B%：50%等度；流量：70 mL/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：1800 psi)進一步純化，提供：
2-(6-溴-1-側氧基螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基)-N-(3-環丙基-3- 羥基環丁基 ) 乙醯胺 ( 第一溶析異構物 ) (56) ：LCMS: m/z= 419.1, 421.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.98 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.54 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.97-3.84 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.16-1.08 (m, 3H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.57-0.44 (m, 2H), 0.34-0.32 (m, 2H)。
2-(6-溴-1-側氧基螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基)-N-(3-環丙基-3-羥基環丁基) 乙醯胺 ( 第二溶析異構物 ) (57) ：LCMS: m/z= 419.1, 421.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.53-6.38 (m, 1H), 4.58-4.44 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.38-2.27 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.18-0.97 (m, 5H), 0.53-0.40 (m, 2H), 0.27-0.24 (m, 2H)。 實例 58 2-(6- 溴 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 )-N-[3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 乙醯胺 (58)
6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 吡喃 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嘧啶：向6-氯-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶(0.60 g, 2.70 mmol)及3,4-二氫-2 H-吡喃(453 mg, 5.39 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加 p-TsOH • H 2O (512 mg, 2.70 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至0℃，用H 2O (10 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物。
2-(6'- 溴 -1'- 側氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3' H)- 基 )- N-(1-( 四氫 -2 H- 吡喃 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嘧啶 -6- 基 ) 乙醯胺：向6-氯-1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶(0.20 g, 0.65 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中添加2-(6-溴-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基)乙醯胺(201 mg, 0.65 mmol)、Cs 2CO 3(531 mg, 1.63 mmol)、Xantphos (113 mg, 0.2 mmol)及Pd(OAc) 2(30 mg, 0.13 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌3 h。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。使合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
2-(6'- 溴 -1'- 側氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3' H)- 基 )- N-(3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嘧啶 -6- 基 ) 乙醯胺：向2-(6'-溴-1'-側氧基-1' H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3' H)-基)- N-(1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙醯胺(100 mg, 0.17 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (5.0 mL)。將反應混合物在23℃下攪拌4 h。將反應混合物傾倒至飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)中，且用DCM (3 × 10 mL)萃取。使合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 495.0, 497.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 14.55 (br s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.10-0.98 (m, 2H)。 實例 59 2-(6- 溴 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 )-N-[5- 氟 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 乙醯胺 (59)
2-(6'- 溴 -1'- 側氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3' H)- 基 )- N-(5- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 吡喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -6- 基 ) 乙醯胺：向2-(6-溴-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基)乙醯胺(100 mg, 0.32 mmol)於THF (4.0 mL)中之溶液中添加6-溴-5-氟-1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶(146 mg, 0.49 mmol)、Cs 2CO 3(211 mg, 0.65 mmol)、XPhos (15 mg, 0.03 mmol)及Pd 2(dba) 3(30 mg, 0.03 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌12 h。用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 3 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 528.0, 529.8 [M+H] +。
2-(6- 溴 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 )-N-[5- 氟 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 乙醯胺：向2-(6'-溴-1'-側氧基-1' H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3' H)-基)- N-(5-氟-1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-6-基)乙醯胺(50 mg, 0.09 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg, 6.75 mmol)。將混合物在23℃下攪拌1 h。用飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (3 × 3 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 444.0, 446.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 9.03 (br s, 1H), 8.10-7.94 (m, 2H), 7.77 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 2H)。 實例 60 3-[[2-(6- 溴 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ) 乙醯基 ] 胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸甲基酯 (60)
向2-(6-溴-1-側氧基-螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基)乙酸(70 mg, 0.23 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加3-胺基二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯鹽酸鹽(100 mg, 0.56 mmol)、DIPEA (145 mg, 1.13 mmol)、HOBT (49 mg, 0.36 mmol)及EDCI (69 mg, 0.36 mmol)。將混合物在23℃下攪拌2 h。用H 2O (10 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (3 × 3 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LCMS: m/z= 433.0, 435.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.16-1.09 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 2H)。 實例 61 N-(3H- 苯并三唑 -5- 基 )-2-(6- 溴 -5- 氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 ) 乙醯胺 (61)
向2-(6-溴-5-氟-1-側氧基螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基)乙酸甲基酯(50 mg, 0.15 mmol)於DCE (1.0 mL)中之溶液中添加1 H-苯并[ d][1,2,3]三唑-6-胺(29 mg, 0.22 mmol)及AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.24 mL)。將混合物在90℃下攪拌2 h。用H 2O (10 mL)淬滅混合物，且用DCM (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 444.0 446.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.63 (m, 2H), 7.39 (br d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.15-1.11 (m, 2H)。 實例 62 2-(6- 溴 -5- 氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 )-N-(9H- 嘌呤 -2- 基 ) 乙醯胺 (62)
向2-(6-溴-5-氟-1-側氧基螺[3H-異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基)乙酸甲基酯(50 mg, 0.15 mmol)及9 H-嘌呤-2-胺(30 mg, 0.22 mmol)於DCE (2.0 mL)中之溶液中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.3 mL)。將反應物密封，且加熱至120℃持續3 h。使反應混合物冷卻至0℃，用H 2O (5 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 445.0, 447.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.72 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.74-7.63 (m, 2H), 4.58 (br s, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 2H)。 實例 63 2-(6- 溴 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 )-N-(1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 乙醯胺 (63)
向2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-側氧基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)乙酸甲基酯(70 mg, 0.19 mmol)及1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(52 mg, 0.38 mmol)於DCE (2.0 mL)中之溶液中添加AlMe 3(1 M於正庚烷中，0.58 mL)。將反應混合物在90℃下攪拌2 h。用H 2O (5 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物。LCMS: m/z= 463.0, 465.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 13.77 (br s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.00-4.30 (m, 2H), 4.16 (dd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.41 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H)。 實例 64 及 65 2-(6- 溴 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 )-N-(1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 乙醯胺 (64 及 65)
2-(6-溴-1',1'-二氟-1-側氧基螺[3H-異喹啉-4,2'-環丙烷]-2-基)-N-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙醯胺(實例62)可藉由手性SFC (管柱：DAICEL ChiralPak IG (250 mm × 30 mm，10 µm粒徑)；移動相：A：CO 2B：0.1% i-PrNH 2於 i-PrOH中；梯度：B%：55%等度；流量：80 mL/min；偵測波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：100巴)進一步分離，提供：
2-(6- 溴 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 )-N-(1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 乙醯胺 ( 第一溶析異構物 ) (64) ：LCMS: m/z= 463.0, 465.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 13.80 (br s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.03-4.24 (m, 2H), 4.16 (dd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.41 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H)。
2-(6- 溴 -1',1'- 二氟 -1- 側氧基螺 [3H- 異喹啉 -4,2'- 環丙烷 ]-2- 基 )-N-(1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 乙醯胺 ( 第二溶析異構物 ) (65) ：LCMS: m/z= 463.0, 465.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 13.77 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.01-4.28 (m, 2H), 4.16 (dd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.41 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H)。 生物實例 1 化合物之生物化學分析 培養 THP-1 細胞之程序
在以下分析中測試如本文所提供之化合物。所採用之細胞培養基含有RPMI 1640培養基(89%)、FBS (10%)、青黴素/鏈黴素(1%)及2-巰基乙醇(0.05 mM)。冷凍培養基由90% FBS及10% DMSO組成。將THP-1細胞自液氮中取出且置入37℃水浴中以解凍，直至冰跡象消失。接著將細胞添加至9 mL溫熱細胞培養基中，且以1000 rpm離心5分鐘。棄去上清液，且將細胞重新懸浮於新的細胞培養基中。接著將THP-1細胞分成幾份且在細胞培養基中培養，每2-3天進行傳代，細胞密度將維持在介於5×10 5個活細胞/mL與1.5×10 6個活細胞/mL之間。
為了冷凍，用新鮮冷凍培養基重新懸浮細胞，將細胞密度調整至5×10 6個細胞/mL。將細胞懸浮液分成每個小瓶1 mL之等分試樣，且將小瓶轉移至-80℃冷凍器中。在-80℃下一天後，將細胞小瓶轉移至液氮冷凍器中進行儲存。 在 384 孔板中進行 IL-1β 分泌分析之程序
將PMA溶解於DMSO中以製得5 mg/ml之原液，且以10 µl等分試樣儲存在-20℃下以供單次使用。將PMA添加至正常生長培養基中。用1 mL水溶液稀釋LPS以提供1 mg/mL原液，且以15 µL等分試樣儲存在-20℃下以供單次使用。於冰冷100%乙醇中將尼日利亞菌素(Nigericin)稀釋至5 mg/ml (6.7 mM)，且以75 µL等分試樣儲存在-20℃下以供單次使用。無血清培養基含有RPMI 1640培養基(99%)、青黴素/鏈黴素(1%)及2-巰基乙醇(0.05 mM)。用於限定並正規化測試化合物劑量-反應曲線之兩個對照條件如下：高對照= 25 ng/mL LPS、5 μM尼日利亞菌素、0.5% DMSO，低對照= 25 ng/mL LPS、0.5% DMSO。 第 1 天：利用 PMA 分化
稀釋THP-1細胞以提供濃度為1.0×10 6個細胞/mL之懸浮液，其中需要懸浮液之總體積以達成分析板之期望數目。向生長培養基中補充PMA (5 ng/mL最終濃度)，且將細胞在5% CO 2之潮濕氣氛下在37℃培育40 h。 第 3 天：依序 LPS 及尼日利亞菌素刺激下平鋪
自每一培養瓶中小心地吸出所有培養基。用1× DPBS小心地洗滌細胞。接著將細胞在23℃下用胰蛋白酶LE短暫消化5分鐘，且立即重新懸浮於細胞生長培養基中。在重新懸浮後，使細胞以1000 rpm離心3分鐘，且棄去上清液。將細胞重新懸浮於DPBS中，且以1000 rpm再一次離心5分鐘。棄去上清液，且將細胞團粒重新懸浮於補充有LPS (25 ng/mL最終濃度)之無血清培養基中，以使30K THP-1細胞在45 µL培養基內分佈至384孔PDL包覆板之每一孔中。接著將384孔板在5% CO 2之潮濕氣氛下在37℃培育2 h。在此期間後，藉由Tecan跨期望濃度範圍分配測試化合物，所有孔均正規化至最終0.5%之DMSO濃度。接著將板在5% CO 2之潮濕氣氛下在37℃培育1 h。在此期間後，將5 µL之5 mg/mL尼日利亞菌素原液添加至每一適當孔中，且使板以1000 rpm離心30秒。接著立即將板重新引入至5% CO 2潮濕氣氛下之37℃培育器中並保持2 h。此後，收集35 µL/孔之上清液且轉移至v形底板中並以1000 rpm離心1分鐘。使用如下文所闡述之IL-Iβ偵測套組分析該等上清液等分試樣。若需要，可將測試樣品快速冷凍並儲存在-80℃下直至分析。 IL-1β 偵測
為製備每一ELISA板，將捕獲抗體(mAb Mt175)用PBS稀釋至最終濃度為2 μg/mL，且接著將20 μL此溶液添加至ELISA板之每一孔中。使每一板在4℃下培育隔夜。第二天，取出捕獲抗體溶液並棄去。將每一ELISA板用PBST洗滌4次，之後添加25 μL/孔補充有0.1% Tween 20之封阻緩衝液(Licor-927-40010)。接著使每一ELISA板在23℃下培育1小時。此後，取出封阻緩衝液並棄去。將每一ELISA板用PBST洗滌4次。在此期間，將含有來自分析運行之上清液等分試樣之v形底板以300 g離心5分鐘，之後將15 μL/孔上清液樣品轉移至每一ELISA板中。接著使每一ELISA板在23℃下培育2 h。此後，取出上清液樣品並棄去。將每一ELISA板用PBST洗滌4次。向每一ELISA板中添加15 μL/孔之0.5 μg/mL mAb7P10-生物素(1:1000稀釋於封阻緩衝液中)。接著使每一ELISA板在23℃下培育1 h。此後，取出抗體溶液並棄去。將每一ELISA板用PBST洗滌4次。向每一ELISA板中添加20 μL/孔鏈黴抗生物素蛋白-HRP (1:2000稀釋於封阻緩衝液中)。接著使每一ELISA板在23℃下培育1 h。此後，取出緩衝液並棄去。將每一ELISA板用PBST洗滌4次。向每一ELISA板中添加20 μL/孔之HRP受質。接著使每一ELISA板在23℃下培育2分鐘。此後，向每一ELISA板中添加40 μL/孔之終止溶液。將每一ELISA板以1200 rpm離心30秒。
接著在微量板讀數儀中以450 nm讀板。如下計算抑制百分比： 抑制率% = (處理樣品-高對照) / (低對照-高對照) ×100 下表3中如下提供測試化合物之活性：+++ = IC 50＜ 1 µM；++ = IC 501-10 µM；+ = IC 50＞ 10 µM。 表 3
實例編號 活性 活性 (µM)
1 +++ 0.024
2 +++ 0.018
3 +++ 0.017
4 +++ 0.016
5 +++ 0.002
6 +++ 0.072
7 +++ 0.017
8 +++ 0.044
9 ++ 1.54
10 ++ 4.08
11 +++ 0.057
12 +++ 0.054
13 +++ 0.232
14 + 50
15 +++ 0.063
16 ++ 1.59
17 +++ 0.028
18 ++ 3.48
19 +++ 0.065
20 + 12.9
21 +++ 0.058
22    8.342
23 +++ 0.032
24 ++ 6.09
25 +++ 0.061
26 ++ 5.88
27 +++ 0.128
28 ++ 5.73
29 +++ 0.086
30 + 29.2
31 +++ 0.033
32 + 28.6
33 +++ 0.055
34 ++ 15.6
35 +++ 0.016
36 + 22.4
37 +++ 0.078
38 +++ 0.126
39 ++ 6.96
40 ++ 9.37
41 +++ 0.067
42 +++ 0.061
43 +++ 0.051
44 +++ 0.113
45 +++ 0.048
46 +++ 0.038
47 +++ 0.231
48 +++ 0.024
49 ++ 1.96
50 +++ 0.184
51 +++ 0.181
52 + 22.4
53 +++ 0.472
54 +++ 0.005
55 +++ 0.114
56 +++ 0.363
57 + 11.1
58 +++ 0.279
59 +++ 0.322
60 +++ 0.216
61 +++ 0.162
62 +++ 0.080
63 +++ 0.034
64 +++ 0.008
65 +++ 0.504
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本揭示案所屬領域技術者通常所理解之含義相同的含義。
可在不存在本文中未明確揭示之任一或多個要素、一種或多種限制之情形下適宜地實踐以說明性方式闡述於本文中之實施例。因此，例如，術語「包含」、「包括」、「含有」等應廣義上理解且不受限制。另外，本文中所採用之術語及表述係作為闡述性而非限制性術語來使用，且並非意欲藉由使用此等術語及表述來排除所顯示及所闡述特徵或其部分之任何等效形式，但應意識到在所主張實施例之範圍內可存在各種修改形式。
本文中所提及之所有出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻均係以全文引用的方式明確併入，其併入程度如同每一者均個別地以引用方式併入一般。倘若出現衝突，則將以本說明書(包括定義)為準。
應理解，儘管已結合上述實施例闡述本揭示案，但前述說明及實例意欲說明而非限制本揭示案之範圍。本揭示案範圍內之其他態樣、優點及修改形式對於熟習本揭示案所屬領域技術者而言將為顯而易見的。

Claims (25)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其選自： 實例編號 結構 1 、 2 、 3 、 4 、 5 、 6 、 7 、 8 、 9 、 10 、 第一溶析異構物 11 、 第二溶析異構物 12 、 第一溶析異構物 13 、 第二溶析異構物 14 、 第一溶析異構物 15 、 第二溶析異構物 16 、 第一溶析異構物 17 、 第二溶析異構物 18 、 第一溶析異構物 19 、 第二溶析異構物 20 、 第一溶析異構物 21 、 第二溶析異構物 22 、 第一溶析異構物 23 、 第二溶析異構物 24 、 第一溶析異構物 25 、 第二溶析異構物 26 、 第一溶析異構物 27 、 第二溶析異構物 28 、 第一溶析異構物 29 、 第二溶析異構物 30 、 第一溶析異構物 31 、 第二溶析異構物 32 、 第一溶析異構物 33 、 第二溶析異構物 34 、 第一溶析異構物 35 、 第二溶析異構物 36 、 第一溶析異構物 37 、 第二溶析異構物 38 、 第一溶析異構物 39 、 第二溶析異構物 40 、 第一溶析異構物 41 、 第二溶析異構物 42 、 43 、 單一未知立體異構物 44 、 單一未知立體異構物 45 、 單一未知立體異構物 46 、 47 、 第一溶析異構物 48 、 第二溶析異構物 49 、 第一溶析異構物 50 、 第二溶析異構物 51 、 52 、 第一溶析異構物 53 、 第二溶析異構物 54 、 單一已知立體異構物 55 、 56 、 第一溶析異構物 57 、 第二溶析異構物 58 、 59 、 60 、 61 、 62 、 63 、 鏡像異構物混合物 64 及 第一溶析異構物 65 。 第二溶析異構物
  2. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  3. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥， I 其中： X為C(X 1)、NR 16、S(O) 2或S(O)(NR 18)； Y為C(Y 1)、O、NR 17、S(O) 2或S(O)(NR 19)； Z為CR 8或N； X 1為O、NR 18或S； Y 1為O、NR 19或S； A 1、A 2、A 3及A 4各自獨立地為N、CH或CR 1；前提條件為A 1、A 2、A 3及A 4中之至少一者為CR 1； 每一R 1獨立地為鹵基、氰基、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-N(R 11) 2、-OR 11、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-S(O) 0-2R 11、-NR 11S(O) 0-2R 11、-S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11C(O)N(R 11) 2、-C(O)N(R 11) 2、-NR 11C(O)R 11、-OC(O)N(R 11) 2或-NR 11C(O)OR 11；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至八個Z 1取代；或任兩個毗鄰R 1與其所連接之原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環；其中該環烷基、該雜環基、該芳基或該雜芳基獨立地視情況經一至八個Z 1取代； R 2為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO 2、-SF 5、-OR 11、-N(R 11) 2、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-S(O) 0-2R 11、-NR 11S(O) 0-2R 11、-S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11C(O)N(R 11) 2、-NR 11C(O)OR 11、-NR 11C(O)R 11、-OC(O)R 11、-OC(O)N(R 11) 2、-C(O)N(R 11) 2、鹵基或氰基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6鹵烷基、該C 3-10環烷基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一至八個Z 1取代； R 3為氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 3-10環烷基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一至八個Z 1取代；或 R 2及R 3一起形成C 3-10環烷基或雜環基環；其中該C 3-10環烷基或雜環基視情況經一至八個Z 1取代； R 4為氫、鹵基、-NO 2、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、苯基、5員至6員雜芳基、-OR 14、-N(R 14) 2或-S(O) 0-2R 14；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 3-6環烷基、該3員至6員雜環基、該苯基或該5員至6員雜芳基視情況經一至五個鹵基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基取代； R 5為氫、鹵基、-NO 2、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、苯基、5員至6員雜芳基、-OR 14、-N(R 14) 2或-S(O) 0-2R 14；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 3-6環烷基、該3員至6員雜環基、該苯基或該5員至6員雜芳基視情況經一至五個鹵基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基取代；或 R 4及R 5一起形成雜環基或雜芳基，其中該雜環基或該雜芳基視情況經一至五個鹵基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基取代； R 6為氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 2-6雜烷基、C 3-10環烷基或雜環基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6鹵烷基、該C 2-6雜烷基、該C 3-10環烷基或該雜環基可進一步視情況經一至五個Z 1b取代； R 7為氫、鹵基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 2-6雜烷基、C 3-10環烷基或雜環基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6鹵烷基、該C 2-6雜烷基、該C 3-10環烷基或該雜環基可進一步視情況經一至五個Z 1b取代； 或R 6及R 7接合形成C 3-10環烷基或雜環基環；其中該C 3-10環烷基或該雜環基環可進一步視情況經一至五個Z 1b取代； R 8為氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； R 9及R 10各自獨立地為氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，其中每一C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基獨立地視情況經一至五個Z 1取代；或 R 9及R 10一起形成C 3-10環烷基或雜環基環；其中該C 3-10環烷基或該雜環基視情況經一至八個Z 1取代； 每一Z 1獨立地為鹵基、氰基、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-N(R 11) 2、-OR 11、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-S(O) 0-2R 11、-NR 11S(O) 0-2R 11、-S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11S(O) 0-2N(R 11) 2、-NR 11C(O)N(R 11) 2、-C(O)N(R 11) 2、-NR 11C(O)R 11、-OC(O)N(R 11) 2或-NR 11C(O)OR 11；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1a取代； 每一R 11獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1a取代； R 12為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 3-10環烷基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一至八個Z 1取代； 每一Z 1a獨立地為羥基、鹵基、氰基、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-N(R 13) 2、-OR 13、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-S(O) 0-2R 13、-NR 13S(O) 0-2R 13、-S(O) 0-2N(R 13) 2、-NR 13S(O) 0-2N(R 13) 2、-NR 13C(O)N(R 13) 2、-C(O)N(R 13) 2、-NR 13C(O)R 13、-OC(O)N(R 13) 2或-NR 13C(O)OR 13；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1b取代； 每一R 13獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1b取代； 每一R 14獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、苯基或5員至6員雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、苯基或5員至6員雜芳基視情況經一至五個鹵基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基取代； R 16為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1b取代； R 17為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1b取代； R 18為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1b取代； R 19為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基獨立地視情況經一至五個Z 1b取代； 每一Z 1b獨立地為鹵基、氰基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-L-C 1-6烷基、-L-C 2-6烯基、-L-C 2-6炔基、-L-C 1-6鹵烷基、-L-C 3-10環烷基、-L-雜環基、-L-芳基或-L-雜芳基；且 每一L獨立地為-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(C 1-6烷基)-、-N(C 2-6烯基)-、-N(C 2-6炔基)-、-N(C 1-6鹵烷基)-、-N(C 3-10環烷基)-、-N(雜環基)-、-N(芳基)-、-N(雜芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C 1-6烷基)-、-C(O)N(C 2-6烯基)-、-C(O)N(C 2-6炔基)-、-C(O)N(C 1-6鹵烷基)-、-C(O)N(C 3-10環烷基)-、-C(O)N(雜環基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(雜芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O) 2NH-； 其中Z 1b及L之每一C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基進一步獨立地視情況經一至五個羥基、鹵基、氰基、羥基、-SH、-NH 2、-NO 2、-SF 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其由式IC表示： IC。
  5. 如請求項3或4之化合物，其中R 9及R 10為氫。
  6. 如請求項3至5中任一項之化合物，其中R 12為氫；R 6為氫；且R 7為氫。
  7. 如請求項3之化合物，其由式VII表示： VII 其中p為1、2、3或4。
  8. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其由式VIII表示： VIII 其中q為0、1、2、3或4。
  9. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其由式VIIIA表示： VIIIA。
  10. 如請求項3至9中任一項之化合物，其中R 1為鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷基。
  11. 如請求項3至10中任一項之化合物，其中R 1為鹵基。
  12. 如請求項3至11中任一項之化合物，其中R 4為氫。
  13. 如請求項3至12中任一項之化合物，其中R 5為氫或C 1-6鹵烷基。
  14. 如請求項3至13中任一項之化合物，其中R 5為氫或-CF 3。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑。
  16. 一種治療至少部分地由NLRP3介導之疾病或疾患之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的如請求項15之醫藥組合物。
  17. 如請求項16之方法，其中該疾病或疾患為阿茲海默氏病(Alzheimer disease)、動脈粥樣硬化、氣喘、過敏性氣道發炎、隱熱蛋白相關週期症候群、痛風、發炎性腸病及相關病症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血壓、心肌梗塞、多發性硬化、實驗性自體免疫性腦炎、草酸鹽誘發之腎病變、流行性感冒感染後之過度發炎、移植物抗宿主病、中風、矽肺病、1型糖尿病、肥胖誘發之發炎或胰島素抗性、類風濕性關節炎、骨髓發育不良症候群、接觸性過敏、屈公病病毒(chikungunya virus)引發之關節發炎或創傷性腦損傷。
  18. 如請求項16之方法，其中該疾病為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  19. 如請求項16之方法，其中該疾病為阿茲海默氏病。
  20. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物混合物或前藥之用途，其用於治療至少部分地由NLRP3介導之疾病或疾患。
  21. 如請求項20之用途，其中該疾病或疾患為阿茲海默氏病、動脈粥樣硬化、氣喘、過敏性氣道發炎、隱熱蛋白相關週期症候群、痛風、發炎性腸病及相關病症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血壓、心肌梗塞、多發性硬化、實驗性自體免疫性腦炎、草酸鹽誘發之腎病變、流行性感冒感染後之過度發炎、移植物抗宿主病、中風、矽肺病、1型糖尿病、肥胖誘發之發炎或胰島素抗性、類風濕性關節炎、骨髓發育不良症候群、接觸性過敏、屈公病病毒引發之關節發炎或創傷性腦損傷。
  22. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其用於療法中。
  23. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其用於治療阿茲海默氏病。
  24. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物混合物或前藥，其用於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  25. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物混合物或前藥之用途，其用於製造用於以下之藥劑：治療神經退化性疾病、治療阿茲海默氏病、動脈粥樣硬化、氣喘、過敏性氣道發炎、隱熱蛋白相關週期症候群、痛風、發炎性腸病及相關病症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血壓、心肌梗塞、多發性硬化、實驗性自體免疫性腦炎、草酸鹽誘發之腎病變、流行性感冒感染後之過度發炎、移植物抗宿主病、中風、矽肺病、1型糖尿病、肥胖誘發之發炎或胰島素抗性、類風濕性關節炎、骨髓發育不良症候群、接觸性過敏、屈公病病毒引發之關節發炎或創傷性腦損傷。
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