TW202400267A - 治療前列腺癌之方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露內容關於治療受試者的前列腺癌之方法。本揭露內容更特別地關於用於藉由向受試者投與奧拉帕尼和乙酸阿比特龍酯或其鹽來治療比如轉移性去勢抵抗性前列腺癌等的前列腺癌之方法。

Description

治療前列腺癌之方法
發明背景
本揭露內容關於治療受試者的前列腺癌之方法。本揭露內容更特別地關於用於藉由向受試者投與奧拉帕尼（olaparib）和阿比特龍（abiraterone）來治療比如轉移性去勢抵抗性前列腺癌等的前列腺癌之方法。
轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）係預後不良的分子異質性疾病。高達30%的mCRPC患者的腫瘤含有有害的DNA損傷修復基因畸變。在該等最常見的變異中， BRCA1和 BRCA2係特徵明確的同源重組修復（HRR）基因，並且 ATM間接發揮作用以檢測DNA損傷和激活HRR。該等基因和其他在HRR中起直接或間接作用的基因的功能失去變異與更具侵襲性的前列腺癌相關。
儘管有證據表明患者間存在顯著的基因組異質性，但分子分層治療目前並不是轉移性前列腺癌的治療標準。大多數晚期前列腺癌的治療策略靶向雄激素受體傳訊；基於紫杉烷的化學療法和放射性藥物也獲批准。雖然該等藥物在過去十年中改善了預後，但轉移性前列腺癌仍然始終是致命的，迫切需要新的涉及分子分層的治療策略。
轉移性前列腺癌的基因組研究已經鑒定了許多潛在可作用的復發性基因組畸變，包括20%至25%的病例中DNA修復基因的功能失去變異，例如HRR基因缺陷。HRR基因變異賦予前列腺癌和其他癌症對聚(腺苷二磷酸-核糖)聚合酶（PARP）抑制的敏感性。據報告，PARP抑制劑奧拉帕尼對攜帶HRR基因變異的mCRPC患者具有抗腫瘤活性。對PARP抑制的響應可能通過多種機制發生，該等機制包括PARP捕獲、複製叉的物理障礙從而導致DNA雙股斷裂和HRR缺陷。
目前mCRPC的一線治療方案主要包括下一代激素類藥物（NHA）阿比特龍和恩雜魯胺（enzalutamide），以及基於紫杉烷的化療，這取決於患者在最初診斷後接受的治療類型。儘管報告了該等藥物的臨床活性，但總生存期約為3年，而5年生存率約為30%。在現實生活中，約50%的mCRPC患者僅接受一種延長生命的療法。
因此，仍然需要能顯著延遲前列腺癌進展和復發並潛在地提高前列腺癌治癒率的治療。
本揭露內容的一個方面提供了用於治療受試者的前列腺癌之方法。此類方法包括向受試者投與治療有效量的4-[(3-{[4-(環丙烷-羰基)哌𠯤-1-基]羰基}-4-氟苯基)甲基]-2H-呔𠯤-1-酮（奧拉帕尼）或其鹽、水合物、溶劑合物或前驅藥；以及向受試者投與治療有效量的(3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-基乙酸酯（乙酸阿比特龍酯（abiraterone acetate））或其鹽、水合物或溶劑合物。
本揭露內容的另一方面提供了奧拉帕尼或其鹽、水合物、溶劑合物或前驅藥用於治療受試者的前列腺癌，其中所述治療包括向所述受試者投與所述奧拉帕尼或其鹽、水合物、溶劑合物或前驅藥以及乙酸阿比特龍酯或其鹽、水合物或溶劑合物。
在本揭露內容之方法、用途和組成物的某些實施方式中，與單獨接受乙酸阿比特龍酯的受試者相比，接受奧拉帕尼或其鹽、水合物、溶劑合物或前驅藥以及阿比特龍或其鹽、水合物或溶劑合物的受試者的無進展生存期延長至少約6個月。
在本揭露內容之方法、用途和組成物的某些實施方式中，前列腺癌係mCRPC，受試者係初次治療的。
在本揭露內容之方法、用途和組成物的某些實施方式中，受試者不是針對癌的同源重組修復（HRR）基因突變進行選擇的。
根據以下的詳細描述以及所附請求項，將更全面地理解本發明的該等和其他特徵以及優點。應注意請求項之範圍由其中的敘述定義，而不是由本說明書中闡述的特徵和優點的具體討論定義。
在描述揭露的方法和材料之前，應理解的是，本文描述的方面不限於特定實施方式，因此就其本身而言當然可以改變。還應理解的是，本文使用的術語僅僅是為了描述特定的方面，除非在本文中特別限定，否則並不意味著係限制性的。
鑒於本揭露內容，本文描述的方法、用途和組成物可以由熟悉該項技術者設置以滿足期望的需求。本揭露內容提供了前列腺癌治療的改進。在某些實施方式中，癌係已經轉移的前列腺癌。例如，轉移為轉移至骨和/或轉移至淋巴結。轉移也可以為內臟轉移。在某些實施方式中，癌係轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。「轉移」狀態被定義為骨掃描、電腦斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）掃描上的至少一處轉移病灶。
如本文所用，術語「個體」、「患者」或「受試者」可互換使用，指任何動物，包括哺乳動物，最較佳的是人類。
如上文提供的，本文描述的揭露內容之方法、用途和組成物需要投與奧拉帕尼。如本文所用，「奧拉帕尼」係指以下分子：4-[(3-{[4-(環丙烷-羰基)哌𠯤-1-基]羰基}-4-氟苯基)甲基]-2H-呔𠯤-1-酮。奧拉帕尼分子可以以其鹽、水合物、溶劑合物或前驅藥的形式採用。具有以下結構的4-[(3-{[4-(環丙烷-羰基)哌𠯤-1-基]羰基}-4-氟苯基)甲基]-2H-呔𠯤-1-酮（奧拉帕尼）在國際公開WO 2004/080976 A1中揭露，該文獻藉由引用併入本文。 。
奧拉帕尼較佳的是以藥物組成物的形式投與。先前已經確定了奧拉帕尼的治療有效量。例如，在某些實施方式中，奧拉帕尼的治療有效量在每天約400 mg至800 mg範圍內。例如，在某些實施方式中，奧拉帕尼以每天約600 mg（例如，約300 mg，每天服用兩次）的量投與。
如本文所用，短語「治療有效量」或「有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究者、獸醫、醫生或其他臨床人員尋求的生物或藥物響應的活性化合物或藥物劑的量。
本文描述的揭露內容之方法、用途和組成物還需要投與阿比特龍或其鹽、水合物、溶劑合物或前驅藥。合適的阿比特龍前驅藥的實例係乙酸阿比特龍酯。如本文所用，「乙酸阿比特龍酯」係指以下分子：(3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-基乙酸酯（或[(3 S,8 R,9 S,10 R,13 S,14 S)-10,13-二甲基-17-吡啶-3-基-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1 H-環戊烷并[a]菲-3-基]乙酸酯），該分子具有以下結構： 。 乙酸阿比特龍酯分子可以作為鹽、水合物或溶劑合物採用。
乙酸阿比特龍酯較佳的是以藥物組成物形式投與。先前已經確定了乙酸阿比特龍酯的治療有效劑量。例如，在某些實施方式中，乙酸阿比特龍酯的治療有效量在每天約500 mg至1500 mg範圍內，例如，每天約800 mg至1200 mg。例如，在某些實施方式中，乙酸阿比特龍酯以每天約1000 mg（例如，每天口服一次）的量投與。如先前已經確定的，將乙酸阿比特龍酯與強體松（5 mg，每天口服兩次）或普賴蘇穠（5 mg，每天口服兩次）聯合給予。
奧拉帕尼的投與可以與乙酸阿比特龍酯的投與分開、順序或同時進行。在某些實施方式中，投與係同時和/或順序進行的。
出乎意料地，諸位發明人還發現，與單獨接受乙酸阿比特龍酯（即，接受乙酸阿比特龍酯而不會也接受奧拉帕尼）的受試者相比，投與奧拉帕尼聯合乙酸阿比特龍酯足以改善受試者的無進展生存期（比如基於影像學的無進展生存期（「PFS」）或放射學無進展生存期（「rPFS」）等，藉由針對軟組織病變的實性瘤中響應評估標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）[RECIST 1.1]和/或針對骨病變的前列腺癌工作組-3 [PCWG-3]標準和/或死亡評估），或其他關鍵治療指標比如總生存期（OS）、首次後續療法或死亡（TFST）、第二次進展或死亡（PFS2）的時間、客觀響應率（ORR）、前列腺特異性抗原（PSA）響應率和PSA進展的時間。例如，在總受試者群體中，諸位發明人發現，與單獨接受乙酸阿比特龍酯的受試者相比，接受奧拉帕尼聯合乙酸阿比特龍酯的受試者的無進展生存期延長至少約6個月。在某些實施方式中，無進展生存期延長約6個月至18個月，或延長約6個月至14個月，或延長約6個月至12個月。在某些實施方式中，無進展生存期延長約8個月至18個月，或延長約8個月至14個月，或延長約8個月至12個月。
令人驚奇地，無論患者的HRR基因突變狀況如何（即，HRRm亞組和非HRRm亞組二者），均觀察到其無進展生存期改善。因此，在某些實施方式中，患者並非藉由HRRm選擇。例如，在某些實施方式中，本揭露內容之方法進一步包括基於先前的治療選擇受試者和/或選擇患者不包括診斷患者具有包含一或多個HRR基因突變的癌細胞的步驟。例如，在某些實施方式中，揭露的方法進一步包括選擇受試者而不考慮受試者癌細胞的HRRm狀況。
在本揭露內容的方法、用途和組成物的某些其他實施方式中，前列腺癌係不包含HRR基因突變（例如，藉由組織分析、種系或血漿測試結果，在任何樣本類型中均未檢測到有害或疑似有害的種系或體細胞突變HRR基因突變）（本文中也稱為「非HRRm」）的mCRPC。
本揭露內容之另一實施方式提供了其中前列腺癌為同源重組缺陷型（HRD）癌的方法、用途和組成物。例如，可以藉由Myriad Genetics myChoice® HRD、myChoice® HRD Plus或合適的等效測定法來確定癌是否為HRD陽性的。在某些其他實施方式中，本揭露內容的方法進一步包括鑒定受試者具有包含一或多個HRR基因突變的癌細胞。
在本揭露內容之方法、用途和組成物的某些其他實施方式中，前列腺癌包括一或多個HRR基因突變（在本文中也稱為「HRRm」）。如本文所用，HRR基因突變包括在所分析的樣本（包括組織、種系和血漿）中的一或多種中檢測到的有害或疑似有害的種系或體細胞突變。
在某些實施方式中，癌細胞包含選自以下的HRR基因突變： BRCA1、 BRCA2、 ATM、 BRIP1、 BARD1、 CDK12、 CHEK1、 CHEK2、 FANCL、 PALB2、 PPP2R2A、 RAD51B、 RAD51C、 RAD51D和 RAD54L基因突變。在某些實施方式中，癌細胞包含 BRCA1、 BRCA2和/或 ATM基因突變。在某些其他實施方式中，本揭露內容之方法、用途和組成物進一步包括鑒定受試者具有包含 BRCA1、 BRCA2和/或 ATM基因突變的癌細胞。在某些實施方式中，癌細胞包含 BRCA1和/或 BRCA2基因突變。在某些實施方式中，癌細胞包含 ATM基因突變。在某些實施方式中，癌細胞包含 BRIP1、 BARD1、 CDK12、 CHEK1、 CHEK2、 FANCL、 PALB2、 PPP2R2A、 RAD51B、 RAD51C、 RAD51D和/或 RAD54L基因突變。
在本揭露內容之方法、用途和組成物的某些其他實施方式中，前列腺癌係包含一或多個HRR基因突變的mCRPC。
在某些實施方式中，其中受試者係初次治療的，如下文定義，無進展生存期延長約6個月至18個月（例如，延長約6個月至14個月，或延長約6個月至12個月，或延長約8個月至18個月，或延長至少約6個月，或延長至少約8個月）。
因此，在某些實施方式中，本揭露內容之方法、用途和組成物也可用作一線治療，其中受試者係初次治療的。如本文所用，「初次治療的」受試者係先前沒有接受或完成用於前列腺癌（比如用於mCRPC等）的任何細胞毒性化療（比如一線基於鉑和/或基於紫杉烷的化療或多西他賽等）和/或新激素劑（NHA）化療（比如恩雜魯胺或阿比特龍等）或任何其他全身性治療（已批准藥物或實驗性化合物）的受試者。在某些實施方式中，初次治療的受試者先前在局限性前列腺癌治療階段或轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）階段接受過多西他賽。在某些實施方式中，初次治療的受試者先前沒有接受過用於前列腺癌的阿比特龍或其鹽、水合物、溶劑合物或酯（比如乙酸阿比特龍酯），例如在任何治療階段期間。
在本揭露內容之方法、用途和組成物的某些其他實施方式中，前列腺癌係mCRPC，並且受試者先前沒有接受過多西他賽。
在某些實施方式中，其中受試者在局限性前列腺癌階段和/或疾病的重要性激素敏感性（mHSPC）階段的新輔助治療/輔助治療期間接受過既往化療（比如多西他賽等），無進展生存期延長約8個月至24個月（例如，延長約8個月至20個月，或延長約8個月至18個月，或延長至少約8個月，或延長至少約10個月，或延長至少約12個月）。
因此，本揭露內容之方法、用途和組成物也可用作二線治療，其中受試者先前已經接受過一線治療。在某些實施方式中，本揭露內容之方法、用途和組成物可以提供先前已經接受或完成一線化療的受試者的進展和復發的延遲。例如，在某些實施方式中，受試者先前已經接受或完成一線基於鉑和/或基於紫杉烷的化療，比如多西他賽等。在某些其他實施方式中，受試者先前接受或完成了NHA化療，比如恩雜魯胺或阿比特龍等。
在本揭露內容之方法、用途和組成物的某些其他實施方式中，前列腺癌係mCRPC，並且受試者先前已經接受過多西他賽。 實例
藉由以下實例進一步說明本揭露內容之方法、用途和組成物，該等實例不應被解釋為將揭露內容之範圍或精神限制於其中描述的具體程序和化合物。 研究設計和目標
在PROfound（NCT02987543）、隨機、開放、多中心試驗中評價了奧拉帕尼與恩雜魯胺或阿比特龍的療效。該PROfound試驗證明了奧拉帕尼對攜帶 BRCA1、 BRCA2和 ATM突變的mCRPC患者的基於影像學的無進展生存期和總生存期的益處，在NHA上該等患者的疾病已有進展。還觀察了帶有HRR基因變異的總試驗群體中的患者的基於影像學的無進展生存期和增長總生存期的趨勢。
本研究的基本原理係基於臨床前模型，該模型表明，當PARP抑制劑與NHA聯合時，無論患者是否有HRR基因突變（HRRm），都可能對患者有聯合抗腫瘤作用。不受理論的束縛，據信這可能是由於PARP參與雄激素受體（AR）傳訊的正向共調節，當PARP/AR傳訊被共抑制時，這導致AR靶基因抑制增強。一些研究已報告了NHA抑制一些HRR基因的轉錄；因此，通過非遺傳機制誘導了HRR缺陷和PARP抑制劑敏感性的增加。
本研究的設計作為PROpel試驗（NCT03732820）付諸實踐，該試驗為在mCRPC患者的一線治療中使用乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼的雙盲隨機III期試驗，並且在本實例中描述。符合條件的患者隨機接受乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼或乙酸阿比特龍酯和安慰劑。主要目標係藉由研究者評估的基於影像學的無進展生存期來評估的療效。要求保護的實施方式係基於來自PROpel試驗期間產生的數據和觀察。 方法
患者群體。 符合條件的患者年齡 ≥ 18歲（或者在韓國年齡 ≥ 19歲），並且在骨掃描、電腦斷層掃描或磁共振成像掃描上具有經組織學或細胞學證實的具有至少一處明確的轉移病灶的前列腺癌。除了雄激素耗竭療法（ADT）和具有4週洗脫期的第一代抗雄激素劑（例如，比卡魯胺、尼魯米特和氟他胺）之外，不允許在mCRPC一線環境中進行既往全身性治療（即，患者在mCRPC階段為初次治療的，例如，患者不應在mCRPC環境中接受任何細胞毒性化療、NHA或其他全身性治療（已批准藥物或實驗性化合物）。允許在局限性前列腺癌和疾病的轉移性激素敏感性（mHSPC）階段的新輔助治療/輔助治療期間使用多西他賽，只要在此類治療期間或在此類治療之後沒有馬上出現衰竭或疾病進展的跡象即可。在mCRPC階段之前，允許在治療期間在沒有PSA進展/臨床進展/影像學進展的情況下使用第二代抗雄激素劑（除了阿比特龍之外）治療，條件是在隨機分組之前至少12個月停止治療。
試驗設計和干預。 這係雙盲、安慰劑對照的III期試驗。符合條件的患者隨機分組（1 : 1）為用乙酸阿比特龍酯（1000 mg，每天一次）聯合奧拉帕尼（300 mg，每天兩次）或聯合安慰劑進行治療。根據乙酸阿比特龍酯標籤的要求，全部患者接受強體松或普賴蘇穠（5 mg，每天兩次）。隨機分組根據基線處的遠處轉移類型（僅骨/內臟/其他）和疾病mHSPC階段的多西他賽治療（是或否）來分層。研究治療持續到出現客觀上的由研究者評估的基於影像學的疾病進展（使用針對軟組織病變的實性瘤響應評估標準[RECIST 1.1]以及針對骨病變的前列腺癌工作組-3 [PCWG-3]）、不可接受的毒性或撤銷同意書。在客觀疾病進展之後，由研究者自行決定進一步的治療選項。如果研究者相信患者可以繼續接受臨床益處、未經歷嚴重毒性反應並且沒有可用的更好替代治療，則患者可以繼續接受研究治療。不允許從安慰劑交叉到接受奧拉帕尼聯合乙酸阿比特龍酯。
終點。 主要終點係在無疾病進展的情況下基於影像學的無進展生存期或任何原因的死亡。預先規定了藉由盲法獨立中心評審進行的敏感性分析和研究者評估的基於影像學的無進展生存期的探索性亞組分析以評估治療效果對於潛在預後因素的一致性。亞組包括HRRm狀況。
關鍵的次要終點係總生存期。其他次要終點包括首次後續療法或死亡（TFST）的時間、第二次進展或死亡（PFS2）的時間和患者報告的結果。進一步的探索性終點係客觀響應率（ORR）、前列腺特異性抗原（PSA）響應率和PSA進展的時間。
基於體格檢查結果、生命體征、ECG結果和試驗室檢查結果報告不良事件和嚴重不良事件（根據不良事件通用術語標準[Common Terminology Criteria for Adverse Events] v.4.03）來評估安全性。
統計分析。 對意向性治療人群進行療效分析，並且針對接受任何量的乙酸阿比特龍酯、奧拉帕尼或安慰劑的全部患者進行安全性分析。將接受至少一劑奧拉帕尼的患者納入乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組。
在本實例中報告了基於影像學的無進展生存期初步終點的第一次計畫中期分析。隨後將在第二次數據截止時報告基於影像學的無進展生存期。總生存期將在包括第三次數據截止時的全部點正式測試。
在樣本大小為796名患者的情況下，計畫在有大約379例進展或死亡事件（47.6%成熟度）時進行第一次中期分析，以在0.014的單側α值下提供94.1%的功效，從而顯示試驗組之間基於影像學的無進展生存率的統計學顯著差異，假設進展或死亡的風險比為0.68。
多重測試程序將整體單側1型錯誤率控制為2.5%。如果基於影像學的無進展生存期係統計學顯著的，則總生存期將以分等級方式檢驗。
對於事件時間終點，使用分層對數秩檢驗計算雙側P值。使用Cox比例風險模型計算風險比和95%信賴區間（CI），包括兩個分層變數作為共變量。使用卡普蘭-邁耶圖計算中位數。 結果
篩選和隨機分組。 這項跨越17個國家的多中心試驗篩選了1103名患者；796名患者滿足入選標準並被隨機分組。
患者特徵。 總體上，399名患者被分配到乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組，397名患者被分配到乙酸阿比特龍酯和安慰劑組。基線特徵在各組之間總體平衡良好（表1）。基於ctDNA測試，67.3%的患者被納入非HRRm亞組。 [ 表 1] .基線時的患者特徵
阿比特龍和奧拉帕尼（ n = 399 ） 阿比特龍和安慰劑（ n = 397 ）
隨機分組時的中位數年齡，歲（範圍） 69.0 (43-91) 70.0 (46-88)
隨機分組時年齡 ≥ 65歲，n（%） 269 (67.4) 300 (75.6)
種族，n（%） 白人 亞洲人 黑人或非裔美國人 其他 缺失    282 (70.7) 66 (16.5) 14 (3.5) 15 (3.8) 22 (5.5)    275 (69.3) 72 (18.1) 11 (2.8) 9 (2.3) 30 (7.6)
組織學，腺癌，n（%） 398 (99.7) 397 (100)
格利森評分，n（%） ≥ 8 缺失    265 (66.4) 13 (3.3)    258 (65.0) 5 (1.3)
初始診斷時的遠端轉移， n（%） 缺失    257 (64.4) 1 (0.3)    242 (61.0) 1 (0.3)
ECOG，n（%） (0) 活動正常 (1) 活動受限 缺失    286 (71.7) 112 (28.1) 1 (0.3)    272 (68.5) 124 (31.2) 1 (0.3)
進展類型，n（%） PSA進展 基於影像學的進展 二者均是 缺失    172 (43.1) 92 (23.1) 134 (33.6) 1 (0.3)    173 (43.6) 73 (18.4) 150 (37.8) 1 (0.3)
既往多西他賽治療 是 在mHSPC 階段    97 (24.3) 90 (22.6)    98 (24.7) 89 (22.4)
既往NHA治療*，n（%） 是    1 (0.3)    0
既往根治性局部治療，n（%） 是    134 (33.6)    144 (36.3)
基線疼痛分數（BPI-SF第3項分數） †，n（%） 0 （無疼痛） ＞ 0 - ＜ 4（輕度疼痛） 4 - ＜ 6（中度疼痛） 6 - 10（重度疼痛） 缺失       133 (33.3) 151 (37.8) 53 (13.3) 32 (8.0) 30 (7.5)       137 (34.5) 173 (43.6) 36 (9.1) 28 (7.1) 23 (5.8)
疾病部位 ‡，n（%） 骨 遠端淋巴結 局部淋巴結 前列腺和鄰近結構 呼吸道（包括肺） 肝    349 (87.5) 133 (33.3) 82 (20.6) 47 (11.8) 40 (10.0) 15 (3.8)    339 (85.4) 119 (30.0) 89 (22.4) 46 (11.6) 42 (10.6) 18 (4.5)
HRRm狀況 §基於ctDNA，n（%） HRRm 非HRRm HRRm未知 基於組織測試，n（%） HRRm 非HRRm HRRm未知       98 (24.6) 269 (67.4) 32 (8.0)    62 (15.5) 207 (51.9) 130 (32.6)       100 (25.2) 267 (67.3) 30 (7.6)    56 (14.1) 210 (52.9) 131 (33.0)
初始診斷至隨機分組的中位數時間，月（範圍） 33.6 (4-288) 39.5 (1-279)
基線S-前列腺特異性抗原，中位數（ug/L），（IQR） 17.90 (6.09 - 67.00) 16.81 (6.26 - 53.30)
S/P-鹼性磷酸酶，中位數ukat/L（IQR） 1.88 (1.35-3.38) 1.83 (1.30-3.35)
基線S/P-乳酸脫氫酶，中位數ukat/L （IQR） 3.63 (3.07-4.69) 3.50 (2.93-4.42)
基線血紅素，中位數g/L，（IQR） 132.0 (123.0-139.0) 133.0 (124.0-140.0)
* 不允許在激素初次治療狀態下使用阿比特龍治療，儘管允許使用其他NHA治療，只要患者在該治療期間不具有前列腺特異性抗原、臨床或影像學進展即可，條件是治療在隨機分組之前至少12個月停止。 †基線疼痛分數係基於患者在七天基線時間期間至少一次完成BPI-SF問卷第三項（最嚴重的疼痛），並且以平均值表示。 ‡研究者可以選擇一個以上疾病部位。「其他局部晚期部位」、「其他遠端部位」和「其他」條目已被排除。 §HRRm：檢測到任何有害或疑似有害的HRR基因突變；非HRRm：未檢測到有害或疑似有害的HRR基因突變；HRRm未知：未進行突變測試的患者，或者由於樣本數量或品質不足、或分析的定序或定序後步驟的技術故障而導致突變測試失敗的患者
療效。 在394名患者已經發生基於影像學的進展事件或已經死亡後進行分析（49.5%成熟，數據截止於2021年7月30日）。乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組的藉由研究者評估得到的基於影像學的無進展生存期中位數明顯比乙酸阿比特龍酯和安慰劑組更長（24.8個月對比16.6個月；風險比[HR] 0.66；95% CI，0.54至0.81；P ＜ 0.001）（圖1A）。乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組有168例進展或死亡事件，乙酸阿比特龍酯和安慰劑組有226例進展或死亡事件。在數據被審查過的患者中，乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組的疾病進展隨訪中位數（範圍）持續時間為19.3（0.03-30.59）個月，乙酸阿比特龍酯和安慰劑組為19.4（0.03-30.16）個月。
藉由盲法獨立中心評審進行的基於影像學的無進展生存期的預定敏感性分析與初步分析的結果一致（中位數為27.6與16.4個月；HR，0.61；95% CI，0.49至0.74）（圖1B）。乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組有157例進展或死亡事件，乙酸阿比特龍酯和安慰劑組有218例進展或死亡事件。在數據被審查過的患者中，乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組的疾病進展隨訪中位數（範圍）持續時間為19.3（0.03-30.59）個月，乙酸阿比特龍酯和安慰劑組為19.2（0.03-30.16）個月。
在所有預先規定的亞組中觀察到基於影像學的無進展生存期益處（圖2）。比較沒有相互作用項的模型與包括所有亞組相互作用的模型的擬合度的總體相互作用測試在10%水平上不顯著（P = 0.41），表明亞組之間的治療效果一致。
儘管總生存期數據的成熟度為28.6%，但總生存期有增長的趨勢（HR 0.86；95% CI，0.66至1.12）（圖3A）。乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組有107例死亡，乙酸阿比特龍酯和安慰劑組有121例死亡。在數據被審查過的患者中，乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組的疾病進展隨訪中位數（範圍）持續時間為22.2（0.03-32.56）個月，乙酸阿比特龍酯和安慰劑組為21.8（0.10-30.88）個月。
除了首次基於影像學的進展之外，TFST（HR 0.74；95% CI，0.61至0.90）和PFS2（HR 0.69；95% CI，0.51至0.94）還支持療效益處（圖3B和3C）。
對於TFST，乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組有183名患者接受了首次後續療法，乙酸阿比特龍酯和安慰劑組有221名患者接受了首次後續療法。首次後續療法（排除放療）的時間定義為從隨機分組到隨機分組治療中止後首次後續抗癌療法的開始日或因任何原因導致死亡的時間（以較早者為準）。不知道在分析時已經死亡和不知道已經接受後續療法的任何患者在最後已知沒有接受首次後續療法的時間進行審查。
對於PFS2，乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組有70例進展或死亡事件，乙酸阿比特龍酯和安慰劑組有94例進展或死亡事件。在分析時沒有第二次疾病進展事件或者已死亡的患者，或者在兩次或更多次錯過就診之後有第二次進展或死亡的患者，在已知其存活並且沒有第二次疾病進展的最近一次可評價的評估時進行審查。
在基線時患有可測量疾病的患者中，乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組的ORR為58.4%（161名患者中的94名），相比之下，乙酸阿比特龍酯和安慰劑組的ORR為48.1%（160名患者中的77名）（優勢比，1.60；95% CI，1.02至2.53）。
乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組的經證實的PSA響應為79.3%，乙酸阿比特龍酯和安慰劑組為69.2%。乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組和乙酸阿比特龍酯和安慰劑組的PSA進展的中位數時間分別為未達到與12.0個月（HR 0.55，95% CI 0.45至0.68）。
患者報告的結果。 乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組的所有就診的FACT-P（癌症療法的功能評估-前列腺）總分數相對於基線的最小二乘均值變化為4.85，相比之下，乙酸阿比特龍酯和安慰劑組為4.03（差值-0.82；95% CI，-3.56至1.92），表明當將奧拉帕尼添加到乙酸阿比特龍酯治療中時對健康相關生活品質（HRQoL）無害。
安全性。 在數據截止時，奧拉帕尼的中位數總暴露持續時間為17.5個月，安慰劑為15.7個月，乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組中的乙酸阿比特龍酯為18.2個月，乙酸阿比特龍酯和安慰劑組中的乙酸阿比特龍酯為15.7個月。
乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組中三種最常見的不良事件為貧血、噁心和疲勞。貧血係最常見的等級 ≥ 3的不良事件，在乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組中的60名患者（15.1%）和乙酸阿比特龍酯和安慰劑組中的13名患者（3.3%）中發生。
治療組之間的心血管時間（心肌梗塞、鬱血性心臟衰竭和缺血性卒中）的比率相似。進一步詳情參見表2。
乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組有26例（6.5%的患者）肺栓塞，乙酸阿比特龍酯和安慰劑組有七例（1.8%的患者）；乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組的一個事件係致命的，但被認為與研究治療無關（更多資訊見附錄）。肺栓塞導致乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組中八名（2.0%）患者的奧拉帕尼劑量中斷和六名（1.5%）患者的乙酸阿比特龍酯劑量中斷；沒有事件導致治療中止。乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組以及乙酸阿比特龍酯和安慰劑組分別有七名（1.8%）和三名（0.8%）患者發生深靜脈血栓形成。
未報告骨髓化生不良症候群或急性髓性白血病的發展。乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組有12例（3.0%的患者）報告了新的原發性癌，乙酸阿比特龍酯和安慰劑組有10例（2.5%的患者）報告。試驗的每組中有三名（0.8%）患者患有肺炎（每組中有一名患有間質性肺疾病）。
試驗的乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組中有33例（8.3%的患者）患新型冠狀病毒感染（COVID-19），乙酸阿比特龍酯和安慰劑組中有18例（4.5%的患者），大多數患者未接種疫苗並且來自巴西、土耳其和美國。乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼患者以及乙酸阿比特龍酯和安慰劑患者中分別有17例（4.3%）和8例（2.0%）出現等級 ≥ 3的病例。 [ 表 2] .治療突發不良事件（安全性分析組）。*
不良事件 阿比特龍和奧拉帕尼 （ n = 398 ） 阿比特龍和安慰劑 （ n = 396 ）
   全部等級 等級 ≥ 3 全部等級 等級 ≥ 3
任何不良事件 387 (97.2) 188 (47.2) 376 (94.9) 152 (38.4)
貧血 † 183 (46.0) 60 (15.1) 65 (16.4) 13 (3.3)
疲勞或虛弱 148 (37.2) 9 (2.3) 112 (28.3) 6 (1.5)
噁心 112 (28.1) 1 (0.3) 50 (12.6) 1 (0.3)
腹瀉 69 (17.3) 3 (0.8) 37 (9.3) 1 (0.3)
便秘 69 (17.3) 0 55 (13.9) 1 (0.3)
後背疼痛 68 (17.1) 3 (0.8) 73 (18.4) 4 (1.0)
食欲下降 58 (14.6) 4 (1.0) 23 (5.8) 0
嘔吐 52 (13.1) 4 (1.0) 36 (9.1) 1 (0.3)
關節痛 51 (12.8) 0 70 (17.7) 2 (0.5)
高血壓 50 (12.6) 14 (3.5) 65 (16.4) 13 (3.3)
眩暈 43 (10.8) 0 25 (6.3) 0
周圍性水腫 41 (10.3) 0 45 (11.4) 1 (0.3)
尿路感染 41 (10.3) 8 (2.0) 31 (7.8) 4 (1.0)
心臟衰竭不良事件 6 (1.5) NA 5 (1.3) NA
動脈栓塞和血栓不良事件 8 (2.0) NA 10 (2.5) NA
任何嚴重不良事件 135 (33.9) NA 107 (27.0) NA
因不良事件導致的奧拉帕尼/安慰劑中斷 178 (44.7) NA 100 (25.3) NA
因不良事件導致的乙酸阿比特龍酯中斷 131 (32.9) NA 87 (22.0) NA
由於不良事件導致的奧拉帕尼/安慰劑劑量減少 80 (20.1) NA 22 (5.6) NA
由於不良事件導致的乙酸阿比特龍酯劑量減少 10 (2.5) NA 17 (4.3) NA
由於不良事件導致的奧拉帕尼/安慰劑中止 55 (13.8) NA 31 (7.8) NA
由於不良事件導致的乙酸阿比特龍酯中止 34 (8.5) NA 35 (8.8) NA
由於不良事件導致的死亡 16 (4.0) NA 17 (4.3) NA
*不管研究者對於因果關係的評估如何，據報告在任何一個治療組中至少有10%的患者發生了不良事件。針對每種類型的不良事件，患者計數一次。包含開始日期或惡化在首次給藥之日或之後並且最多到並包含隨機分組治療中止後30日的不良事件。 †貧血類別包括貧血、血紅素水平降低、紅血球計數降低、紅血球比容水平降低、紅血球減少症、大紅血球性貧血、正色性貧血、正常色素性正球性貧血和正球性貧血。NA，不適用
討論
在中期分析時，在接受針對mCRPC一線治療的患者中，當使用乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼時，與乙酸阿比特龍酯和安慰劑相比，本研究達到了其增加基於影像學的無進展生存期的主要目標。基於影像學的無進展生存期的延遲具有臨床相關性（與乙酸阿比特龍酯和安慰劑相比長約8至11個月），係迄今為止該群體中報告時間最長的，超過了多西他賽III期試驗中報告的總生存期中位數。
乙酸阿比特龍酯加強體松/普賴蘇穠和安慰劑的活性對照組根據期望進行；在未接受化療的進行性mCRPC患者的COU-AA-302研究中，使用乙酸阿比特龍酯的影像學無進展生存期中位數為16.5個月（Ryan CJ等人，Lancet Oncol [柳葉刀·腫瘤學] 2015；16:152-60）。這與本文報告的16.6個月相當，說明聯合乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼治療顯著延長了基於影像學的無進展生存期，超過了目前的治療標準。
在所有預先規定的亞組中，基於影像學的無進展生存期都有臨床上有意義的改善，該等亞組包括針對在疾病的mHSPC階段有或沒有既往多西他賽治療、基線時轉移類型和HRRm狀況的亞組。結果概要在表3中提供。 [ 表 3] .影像學PFS（研究者評估）cox比例風險探索性亞組分析（FAS）
  亞組 奧拉帕尼 300 mg bd + 乙酸阿比特龍酯 1000 mg qd 安慰劑 bd + 乙酸阿比特龍酯 1000 mg qd
  全部患者 a
  全部患者 事件數量 b/患者總數（%） 168/399 (42.1) 226/397 (56.9)
  中位數rPFS（月）（95% CI） 24.84 (20.47, 27.63) 16.59 (13.93, 19.22)
  HR（95% CI） 0.66 (0.54, 0.81)
  隨機分組時的分層因素（ IxRS ）
  遠端轉移部位：僅骨 事件數量 b/患者總數（%） 75/217 (34.6) 102/217 (47.0)
  中位數rPFS（月）（95% CI） 27.63 (24.11, NC) 22.18 (19.12, NC)
  HR（95% CI） 0.73 (0.54, 0.98)
  遠端轉移部位：內臟 事件數量 b/患者總數（%） 31/53 (58.5) 40/52 (76.9)
  中位數rPFS（月）（95% CI） 13.73 (8.57, NC) 10.91 (5.29, 13.80)
  HR（95% CI） 0.62 (0.39, 0.99)
  遠端轉移部位：其他 事件數量 b/患者總數（%） 62/129 (48.1) 84/128 (65.6)
  中位數rPFS（月）（95% CI） 20.47 (16.59, 27.66) 13.70 (11.07, 16.36)
  HR（95% CI） 0.62 (0.44, 0.85)
  mHSPC 階段多西他賽治療 事件數量 b/患者總數（%） 39/95 (41.1) 56/94 (59.6)
  中位數rPFS（月）（95% CI） 27.60 (16.46, NC) 13.83 (10.91, 19.19)
  HR（95% CI） 0.61 (0.40, 0.92)
  mHSPC 階段無多西他賽治療 事件數量 b/患者總數（%） 129/304 (42.4) 170/303 (56.1)
  中位數rPFS（月）（95% CI） 24.84 (20.47, 27.63) 16.82 (14.75, 19.45)
  HR（95% CI） 0.71 (0.56, 0.89)
基線特徵  
隨機分組時的年齡： ＜ 65 歲 事件數量 b/患者總數（%） 47/130 (36.2) 59/97 (60.8)  
中位數rPFS（月）（95% CI） NC (NC, NC) 16.36 (11.70, 20.27)  
HR（95% CI） 0.51 (0.35, 0.75)  
隨機分組時的年齡： ≥ 65 歲 事件數量 b/患者總數（%） 121/269 (45.0) 167/300 (55.7)  
中位數rPFS（月）（95% CI） 21.95 (19.32, 25.17) 16.66 (13.93, 19.35)  
HR（95% CI） 0.78 (0.62, 0.98)  
基於 ctDNA 測試的 HRRm 狀況（ FoundationOne Liquid CDx ）  
   HRRm c 事件數量 b/患者總數（%） 42/98 (42.9) 66/100 (66.0)  
中位數rPFS（月）（95% CI） NC (NC, NC) 13.63 (9.30, 16.59)  
HR（95% CI） 0.54 (0.36, 0.79)  
   非 HRRm d 事件數量 b/患者總數（%） 117/269 (43.5) 147/267 (55.1)  
中位數rPFS（月）（95% CI） 24.11 (19.35, 27.63) 18.96 (14.16, 21.19)  
HR（95% CI） 0.76 (0.59, 0.97)  
   HRRm 未知 e 事件數量 b/患者總數（%） 9/32 (28.1) 13/30 (43.3)  
中位數rPFS（月）（95% CI） NC (NC, NC) NC (NC, NC)  
HR（95% CI） 0.62 (0.26, 1.44)  
基於腫瘤組織測試的 HRRm 狀況（ FoundationOne CDx ）  
   HRRm c 事件數量 b/患者總數（%） 22/62 (35.5) 37/56 (66.1)  
中位數rPFS（月）（95% CI） NC (NC, NC) 16.62 (10.84, 19.38)  
HR（95% CI） 0.44 (0.26, 0.74)  
   非 HRRm d 事件數量 b/患者總數（%） 94/207 (45.4) 113/210 (53.8)  
中位數rPFS（月）（95% CI） 22.54 (17.58, 27.60) 16.59 (13.83, 21.19)  
HR（95% CI） 0.81 (0.62, 1.07)  
   HRRm 未知 e 事件數量 b/患者總數（%） 52/130 (40.0) 76/131 (58.0)  
中位數rPFS（月）（95% CI） 24.84 (17.48, NC) 16.39 (13.77, 21.88)  
HR（95% CI） 0.64 (0.45, 0.90)  
a用於主要分析的Cox比例風險模型的HR和95% CI。HR ＜ 1有利於奧拉帕尼+乙酸阿比特龍酯。使用輪廓似然法計算的CI； b 由研究者評估的進展藉由RECIST 1.1和/或PCWG-3或死亡（在無進展的情況下因任何原因引起）來定義，無論患者是否在進展之前撤出隨機分組療法或者接受另一種抗癌療法。使用Cox比例風險模型進行每個亞組分析，該模型包含治療期限、因素和因素相互作用的處理。 c定義為檢測到任何有害或疑似有害的HRR基因突變。 d 定義為未檢測到有害或疑似有害的HRR基因突變。 e 測試失敗/樣本未分析。 bd，每天兩次；CDx，伴隨診斷；CI，信賴區間；ctDNA，循環腫瘤DNA；DCO，數據截止；FAS，全分析組；HR，風險比；HRRm，同源重組修復基因突變；NC，未計算；qd，每日一次；rPFS，影像學無進展生存期。  
PARP抑制劑維利帕尼聯合乙酸阿比特龍酯相對於乙酸阿比特龍酯的II期試驗發現，當將維利帕尼添加到乙酸阿比特龍酯治療中時，mCRPC患者的療效結果沒有顯著差異（Hussain M等人，J Clin Oncol [臨床腫瘤學雜質] 2018；36:991-9）。來自本研究的數據顯示了不是藉由HRRm選擇的患者的基於影像學的無進展生存期益處，並且支持HRRm和非HRRm亞組中的治療益處。
回顧性分析證明了PFS2和總生存期之間的強相關，支援在無法評估總生存期時使用PFS2來測量長期臨床益處。儘管我們的總生存期數據為28.6%成熟的，但使用奧拉帕尼和乙酸阿比特龍酯有改善總生存期的趨勢，PFS2結果支持療效結果的長期改善。兩個終點的卡普蘭-梅爾曲線顯示了相似的模式，第二次無進展生存期或死亡的時間間隔發生得更早。
試驗的乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組有更多不良事件，特別是貧血。然而，乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組的不良事件概況與它們已知的個體毒性特徵一致，並不表明聯合療法會增加任一藥物的毒性。在mCRPC中乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼與乙酸阿比特龍酯和安慰劑的II期試驗中，乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組有更多患者發生心血管事件。令人安心的是，在本研究中，未觀察到心血管時間的差異，表明先前觀察到的不平衡可能是因為II期試驗的群體規模較小。試驗組之間存在肺部事件的數量不平衡，乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組中的一個事件係致命性的，但沒有事件導致奧拉帕尼或乙酸阿比特龍酯治療中止。在mCRPC的其他PARP抑制劑試驗中觀察到肺部事件（在TALAPRO-1試驗中，6%的患者有肺部栓塞）。在其他腫瘤類型的奧拉帕尼試驗中未觀察到相似的肺部事件不平衡。目前，這種效果在mCRPC群體中的機制尚不清楚。
在中期分析時，無論HRRm狀況如何，在納入的沒有在一線環境中接受過治療的mCRPC患者中，與乙酸阿比特龍酯和安慰劑相比，乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼導致顯著更長的基於影像的無進展生存期。TFST、PFS2、中期數據截止中總生存率的正向趨勢以及ORR和PSA響應的探索性終點進一步支持了在整個意向性治療患者群體中乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼優於乙酸阿比特龍酯和安慰劑的治療益處。雖然在乙酸阿比特龍酯和奧拉帕尼組中有更多不良事件，但該等不良事件與針對個體藥物的預期一致，通常可以藉由劑量中斷和劑量減少來控制，並且沒有報告對HRQoL的損害。該等結果證明了奧拉帕尼聯合乙酸阿比特龍酯在廣泛的、不針對HRRm進行選擇的mCRPC患者群體中的臨床益處。此類聯合療效可以潛在地改變一線mCRPC環境的臨床實踐。
應當理解，本文描述的實例和實施方式僅用於說明目的，並且熟悉該項技術者將會想到根據其進行的各種修改或改變，該等修改或改變將被包含在本申請之精神和範圍以及所附請求項的範圍內。本文引用的所有出版物、專利和專利申請在此藉由引用併入本文用於所有目的。
無
包含附圖以提供對本揭露內容之組成物和方法的進一步理解，該等附圖被併入並構成本說明書的一部分。附圖說明了本揭露內容之一或多個實施方式，並且與說明書共同用於解釋本揭露內容之原理和操作。
[ 圖 1A]提供了針對實例中提供的研究中的患者，由研究者評估得到的基於影像學的無進展生存期（PFS）的卡普蘭-梅爾（Kaplan-Meier）估計值。
[ 圖 1B]提供了針對實例中提供的研究中的患者，由盲法獨立中心評審得到的基於影像學的PFS的卡普蘭-梅爾估計值。
[ 圖 2]提供了針對實例中提供的研究中的患者，由研究者評估得到的基於影像學的PFS的預先規定的亞組分析的森林圖。所進行的分析包括在主要彙集策略中選擇的分層因素作為共變量。使用Cox比例風險模型進行每個亞組分析，該模型包含治療期限、因素和因素相互作用的處理。風險比 ＜ 1意味著接受奧拉帕尼和乙酸阿比特龍酯的患者組的進展風險較低。圓圈的大小與事件的數量成正比。任一治療組中少於5起事件的亞組類別闡述為NC。*不包括無基線評估的患者。ctDNA，循環腫瘤DNA；ECOG，美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group）；HRRm，同源重組修復基因突變；mHSPC，轉移性激素敏感性前列腺癌；NC，無法計算；PSA，前列腺特異性抗原。
[ 圖 3A]提供了針對實例中提供的研究中的患者，由研究者評估得到的總生存期的卡普蘭-梅爾估計值。在該圖中，NR表示未達到。
[ 圖 3B]提供了針對實例中提供的研究中的患者，由研究者評估得到的第二次進展或者死亡的時間的卡普蘭-梅爾估計值。
[ 圖 3C]提供了針對實例中提供的研究中的患者，由研究者評估得到的首次後續療法或死亡的時間的卡普蘭-梅爾估計值。在該圖中，NR表示未達到。
無

Claims (46)

  1. 一種治療受試者的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的方法，其中該受試者係初次治療的，該方法包括： 向該受試者投與治療有效量的4-[(3-{[4-(環丙烷-羰基)哌𠯤-1-基]羰基}-4-氟苯基)甲基]-2H-呔𠯤-1-酮（奧拉帕尼）或其鹽、水合物、溶劑合物或前驅藥； 向該受試者投與治療有效量的(3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-基乙酸酯（乙酸阿比特龍酯）或其鹽， 其中與單獨接受乙酸阿比特龍酯的受試者相比，無進展生存期延長至少約6個月。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該受試者先前沒有接受過基於紫杉烷的化療。
  3. 如請求項2所述之方法，其中該基於紫杉烷的化療為多西他賽。
  4. 如請求項1-3中任一項所述之方法，其中該受試者先前沒有接受過新激素劑化療，視需要其中該新激素劑為恩雜魯胺或乙酸阿比特龍酯或其鹽。
  5. 如請求項1-4中任一項所述之方法，其中該癌轉移到骨和/或淋巴結。
  6. 如請求項1-5中任一項所述之方法，其中該轉移係內臟轉移。
  7. 如請求項1-6中任一項所述之方法，其中該等癌細胞在一或多個同源重組修復（HRR）基因處係野生型的。
  8. 如請求項1-6中任一項所述之方法，其中該等癌細胞包含一或多個HRR基因突變。
  9. 如請求項8所述之方法，其中該HRR基因突變選自 BRCA1、 BRCA2 、 ATM、 BRIP1、 BARD1、 CDK12、 CHEK1、 CHEK2、 FANCL、 PALB2、 PPP2R2A、 RAD51B、 RAD51C 、 RAD51D和 RAD54L基因突變；或者其中該等癌細胞包含 BRCA1、 BRCA2和/或 ATM基因突變；或者其中該等癌細胞包含 BRCA1和/或 BRCA2基因突變。
  10. 如請求項1-6中任一項所述之方法，其中該等癌在一或多個HRR基因突變處係野生型的，並且其中該受試者先前沒有接受過多西他賽。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之方法，其中該奧拉帕尼的治療有效量在每天約400 mg至800 mg的範圍內。
  12. 如請求項1至10中任一項所述之方法，其中該奧拉帕尼的治療有效量為每天約600 mg。
  13. 如請求項1至10中任一項所述之方法，其中該奧拉帕尼的治療有效量為約300 mg，每天兩次。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之方法，其中該乙酸阿比特龍酯或其鹽的治療有效量在每天約500 mg至1500 mg的範圍內。
  15. 如請求項1至13中任一項所述之方法，其中該乙酸阿比特龍酯或其鹽的治療有效量在每天約800 mg至1200 mg的範圍內。
  16. 如請求項1至13中任一項所述之方法，其中該乙酸阿比特龍酯或其鹽的治療有效量為每天約1000 mg，視需要每天一次口服投與。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之方法，該方法進一步包括投與強體松或普賴蘇穠，量為每天約10 mg，視需要量為約5 mg，每天兩次。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之方法，其中無進展生存期延長約6個月至18個月，或延長約6個月至14個月，或延長約6個月至12個月。
  19. 如請求項1至17中任一項所述之方法，其中無進展生存期延長約8個月至18個月，或延長約8個月至14個月，或延長約8個月至12個月。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之方法，該方法進一步包括在投與奧拉帕尼和乙酸阿比特龍酯或其鹽之前，基於既往治療來選擇該受試者。
  21. 如請求項20所述之方法，其中選擇不包括根據該癌的HRR基因突變狀況進行選擇的步驟。
  22. 在受試者的前列腺癌治療中使用的奧拉帕尼或其鹽、水合物、溶劑合物或前驅藥，其中該治療包括將該奧拉帕尼或其鹽、水合物、溶劑合物或前驅藥與乙酸阿比特龍酯或其鹽單獨、順序或同時投與於該受試者，其中該受試者不是針對該癌的HRR基因突變進行選擇的。
  23. 如請求項22所述使用的奧拉帕尼，其中與單獨接受乙酸阿比特龍酯或其鹽的受試者相比，該受試者的無進展生存期延長至少約6個月。
  24. 如請求項22或請求項23所述使用的奧拉帕尼，其中該癌已經轉移。
  25. 如請求項24所述使用的奧拉帕尼，其中該轉移為轉移至骨和/或淋巴結。
  26. 如請求項24所述使用的奧拉帕尼，其中該轉移係內臟轉移。
  27. 如請求項22至26中任一項所述使用的奧拉帕尼，其中該癌係mCRPC。
  28. 如請求項22至27中任一項所述使用的奧拉帕尼，其中該等癌細胞在一或多個HRR基因處係野生型的。
  29. 如請求項22至26中任一項所述使用的奧拉帕尼，其中該等癌細胞包含一或多個HRR基因突變。
  30. 如請求項22至26中任一項所述使用的奧拉帕尼，其中該癌係包含一或多個HRR基因突變的mCRPC。
  31. 如請求項29或30所述使用的奧拉帕尼，其中該HRR基因突變選自 BRCA1、 BRCA2 、 ATM、 BRIP1、 BARD1、 CDK12、 CHEK1、 CHEK2、 FANCL、 PALB2、 PPP2R2A、 RAD51B、 RAD51C 、 RAD51D和 RAD54L基因突變；或者其中該等癌細胞包含 BRCA1、 BRCA2和/或 ATM基因突變；或者其中該等癌細胞包含 BRCA1和/或 BRCA2基因突變。
  32. 如請求項22至31中任一項所述使用的奧拉帕尼，其中該前列腺癌係mCRPC，並且該受試者係初次治療的。
  33. 如請求項32所述使用的奧拉帕尼，其中該受試者先前沒有接受過基於紫杉烷的化療，視需要其中該基於紫杉烷的化療係多西他賽。
  34. 如請求項22至33中任一項所述使用的奧拉帕尼，其中該受試者先前沒有接受過新激素劑化療，視需要其中該新激素劑係乙酸阿比特龍酯或其鹽。
  35. 如請求項22至31中任一項所述使用的奧拉帕尼，其中該受試者先前接受過基於紫杉烷的化療。
  36. 如請求項22至31中任一項所述使用的奧拉帕尼，其中該受試者先前接受過新激素劑化療，視需要其中該新激素劑係恩雜魯胺或乙酸阿比特龍酯或其鹽。
  37. 如請求項22至28中任一項所述使用的奧拉帕尼，其中該癌係在一或多個HRR基因突變處為野生型的mCRPC，並且其中該受試者先前沒有接受過多西他賽。
  38. 如請求項22至37中任一項所述使用的奧拉帕尼，將其以每天約400 mg至800 mg範圍內的量投與。
  39. 如請求項22至37中任一項所述使用的奧拉帕尼，將其以每天約600 mg的量投與。
  40. 如請求項22至37中任一項所述使用的奧拉帕尼，將其以每天約300 mg的量投與。
  41. 如請求項22至40中任一項所述使用的奧拉帕尼，其中將阿比特龍以每天約500 mg至1500 mg範圍內的量投與。
  42. 如請求項22至40中任一項所述使用的奧拉帕尼，其中將阿比特龍以每天約800 mg至1200 mg範圍內的量投與。
  43. 如請求項22至40中任一項所述使用的奧拉帕尼，其中將阿比特龍以每天約1000 mg的量投與，視需要每天一次口服投與。
  44. 如請求項22至43中任一項所述使用的奧拉帕尼，其進一步包含投與強體松或普賴蘇穠，量為每天約10 mg，視需要量為約5 mg，每天兩次。
  45. 如請求項23至44中任一項所述使用的奧拉帕尼，其中無進展生存期延長約6個月至18個月，或延長約6個月至14個月，或延長約6個月至12個月。
  46. 如請求項23至44中任一項所述使用的奧拉帕尼，其中無進展生存期延長約8個月至18個月，或延長約8個月至14個月，或延長約8個月至12個月。
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