TW202342107A - 用於與ｐｄ－１ ｘ ｃｔｌａ－４雙特異性分子組合使用ｂ７－ｈ３抗體－藥物綴合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本公開內容部分涉及用於施用綴合倍癌黴素部分的人源化抗B7-H3抗體(“B7-H3-ADC”)以治療癌症，特別地與B7-H3表達相關的癌症的給藥方案。本公開部分關注這種B7-H3-ADC與能夠結合PD-1和CTLA-4的雙特異性分子(“PD-1 X CTLA-4雙特異性分子”)組合的用途。本公開部分關注這種B7-H3-ADC與洛瑞格利單抗組合以治療癌症的用途。本公開部分關注MGC018與洛瑞格利單抗組合以治療癌症的用途。本公開部分涉及這種分子的用途，和含有這種分子且促進這種給藥方案在治療癌症中的使用的藥物組合物和藥物試劑盒的用途。
Description
本公開部分關於用於施用綴合倍癌黴素部分的人源化抗B7-H3抗體(“B7-H3-ADC”)以治療癌症，包括例如與B7-H3表達相關的癌症的給藥方案。本公開部分關注這種B7-H3-ADC與能夠結合PD-1和CTLA-4的雙特異性分子(“PD-1 X CTLA-4雙特異性分子”)組合的用途。本公開部分關注這種B7-H3-ADC與洛瑞格利單抗(lorigerlimab)組合以治療癌症的用途。本公開部分關注MGC018與洛瑞格利單抗組合以治療癌症的用途。本公開部分涉及這種分子的用途，和含有這種分子且促進這種給藥方案在治療癌症中的使用的藥物組合物和藥物試劑盒的用途。
I. B7-H3
B7-H3是B7-CD28超家族的成員並且在抗原呈遞細胞上表達。B7-H3是獨特的，因為主要的人形式含有兩個細胞外串聯IgV-IgC結構域(即，IgV–IgC–IgV–IgC) (Collins, M.等, (2005) “
The B7 Family Of Immune-Regulatory Ligands,” Genome Biol. 6:223.1-223.7)。B7-H3不在靜息B或T細胞、單核細胞或樹突細胞上表達，但其在樹突細胞上被IFN-γ和在單核細胞上被GM-CSF誘導(Sharpe, A.H.等, (2002) “
The B7-CD28 Superfamily,” Nature Rev. Immunol. 2:116-126)。B7-H3的作用方式是複雜的，並且蛋白質被報導介導T細胞共刺激和共抑制(Hofmeyer, K.等, (2008) “
The Contrasting Role Of B7-H3,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 105(30):10277-10278; Martin-Orozco, N. 等, (2007) “
Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity,” Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298)。B7-H3結合至未鑒定的受體以介導T細胞的共抑制。另外，通過與未知的受體相互作用，B7-H3是NK‑細胞和成骨細胞的抑制劑(Hofmeyer, K.等, (2008) “
The Contrasting Role Of B7-H3,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 105(30):10277-10278)。
在各種癌細胞(例如，成神經細胞瘤、胃癌、卵巢癌、非小細胞肺癌等，參見，例如，Modak, S.等, (2001) “
Monoclonal antibody 8H9 targets a novel cell surface antigen expressed by a wide spectrum of human solid tumors,” Cancer Res 61:4048-54)和培養的癌症幹細胞樣細胞上表達B7-H3。幾個獨立的研究已經顯示人惡性腫瘤細胞展示出B7-H3蛋白質表達的顯著增加並且該增加的表達與疾病嚴重程度的增加相關(Tekle, C.等, (2012) “
B7-H3 Contributes To The Metastatic Capacity Of Melanoma Cells By Modulation Of Known Metastasis-Associated Genes,” Int. J. Cancer 130:2282-90; Wang, L.等, (2013) “
B7-H3 Mediated Tumor Immunology: Friend Or Foe?,” Int. J. Cancer 134(12):2764-2771)，表明B7-H3被腫瘤利用作為免疫逃避途徑(Hofmeyer, K.等, (2008) “
The Contrasting Role Of B7-H3,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 105(30):10277-10278)。
B7-H3在抑制免疫系統和B7-H3在人腫瘤上增加的表達中的作用已經表明，該分子可用作治療癌症的治療性靶標。已經提議使用抗B7-H3抗體和調節B7-H3表達的其他分子以治療腫瘤和/或上調免疫應答(參見，Loo, D.等, (2012) “
Development of an Fc-Enhanced Anti–B7-H3 Monoclonal Antibody with Potent Antitumor Activity,” Clin Cancer Res; 18: 3834-3845; Ahmed, M.等, (2015) “
Humanized Affinity-Matured Monoclonal Antibody 8H9 Has Potent Anti-Tumor Activity and Binds to FG Loop of B7-H3,” J. Biol. Chem. 290: 30018-30029; Nagase-Zembutsu, A.等, (2016) “
Development of DS-5573a: A novel afucosylated monoclonal antibody directed at B7-H3 with potent antitumor activity,” Cancer Sci. 2016, doi: 10.1111/cas.12915；還參見，美國專利號7,279,567、7,527,969、7,718,774、8,779,098、8,802,091，美國專利申請號2002/0168762、2008/0081346、2008/0116219、2013/0078234、2015/0274838，PCT公開號WO 2009/073533、WO 2008/066691、WO 2006/016276、WO 2008/116219、WO 2001/094413、WO 2002/32375、WO 2004/093894、WO 2006/016276、WO 2008/116219和WO 2011/109400。
II. 細胞-介導的免疫應答
免疫應答被通常稱為“免疫檢查點”的共刺激和共抑制配體和受體嚴格控制(Chen等,(2013) “
Molecular Mechanisms of T Cell Co-Stimulation And Co-Inhibition,” Nature Rev. Immunol. 13:227-242; Pardoll, D.M., (2012) “
The Blockade Of Immune Checkpoints In Cancer Immunotherapy,” Nat. Rev. Cancer 12(4):252-264)。這些分子提供了調節免疫應答以提供防止感染和癌症的平衡的正負信號網路。一些癌細胞能夠通過產生T細胞耗竭狀態來逃避免疫系統，T細胞耗竭狀態中T細胞暴露於持久性抗原和/或炎症信號(Wherry E.J. (2010) “
T Cell Exhaustion,” Nat. Immunol. 12(6):492-499)。在涉及T細胞耗竭的免疫檢查點分子之中是程式性死亡-1 (“PD-1”)和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4 (CTLA-4)(Wherry, J.E. (2015) “
Molecular And Cellular Insights Into T Cell Exhaustion,” Nat. Rev. Immunol. 15(8):486-499)。
結合至PD-1和CTLA-4二者的雙特異性分子允許在各種應用中的設計和工程化中有很大的靈活性，提供增強的對多聚體抗原增強的親合力(avidity)、不同抗原的交聯，並且依賴兩種靶抗原存在直接靶向具體的細胞類型。已經提議在治療癌症中使用PD-1 X CTLA-4雙特異性分子並且PD-1 X CTLA-4雙特異性分子已經例如在WO 2014/209804; WO 2017/218707; WO 2017/193032; WO 2019/094637和US 2019/0185569中描述。特別地，四價PD-1 X CTLA-4雙特異性分子在WO 2017/106061和WO 2022/026306中描述。
本公開部分關於施用B7-H3-ADC以治療癌症，包括例如與B7-H3表達相關的癌症的給藥方案。在某些方面中，本公開可包括單劑量或分次劑量(fractionated dose)施用(即，以兩次或更多次分開施用)B7-H3-ADC。在某些方面中，本公開關注這種B7-H3-ADC與PD-1 X CTLA-4雙特異性分子組合以治療癌症的用途。施用B7-H3-ADC與PD-1 X CTLA-4雙特異性分子組合以治療癌症的給藥方案可包括以規律給藥間隔或間歇給藥間隔施用。在某些方面中，施用B7-H3-ADC與PD-1X CTLA-4雙特異性分子組合以治療癌症的給藥方案可包括單劑量或分次劑量施用(即，以兩次或更多次分開施用)B7-H3-ADC。在某些方面中，施用B7-H3-ADC和PD-1X CTLA-4雙特異性分子可以同時或以任何順序依次施用。在某些方面中，本公開涉及這種分子的用途，和含有這種分子且促進這種給藥方案在治療癌症中的使用的藥物組合物和藥物試劑盒的用途。
詳細地，本公開提供了治療需要其的受試者的癌症的方法，其包括施用B7-H3-ADC以治療癌症，包括例如與B7-H3表達相關的癌症，以可包括分次劑量施用(即，以兩次或更多次分開施用)B7-H3-ADC的劑量方案。詳細地，本公開提供了治療需要其的受試者的癌症的方法，其包括向所述受試者施用抗B7-H3抗體藥物綴合物(B7-H3-ADC)和PD-1X CTLA-4雙特異性分子，其中B7-H3-ADC包括式：
Ab-(LM)
m-(D)
n ，其中：
Ab是結合至B7-H3且包括以下的人源化B7-H3抗體或其B7-H3結合片段：
(i) 其可變輕鏈(VL)結構域中的CDRL1序列RASESIYSYLA (
SEQ ID NO:22)、CDRL2序列NTKTLPE (
SEQ ID NO:23)和CDRL3序列QHHYGTPPWT (
SEQ ID NO:24)，和
(ii) 其可變重鏈(VH)結構域中的CDRH1序列SYGMS (
SEQ ID NO:25)、CDRH2序列TINSGGSNTYY PDSLKG (
SEQ ID NO:26)和CDRH3序列HDGGAMDY (
SEQ ID NO:27)；
D是細胞毒素倍癌黴素部分；
LM包括至少一個共價連接Ab和D的鍵或連接體分子；
m是0和n之間的整數並且表示所述B7-H3-ADC的鍵或連接體分子的數量，除了當
LM是鍵時，m不是0；
和
n是1和10之間的整數並且表示共價連接至所述B7-H3-ADC分子的細胞毒素倍癌黴素部分的數量。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中
Ab包括：
(i) 包括
SEQ ID NO:17的氨基酸序列的人源化可變輕鏈(VL)結構域；和
(ii) 包括
SEQ ID NO:18的氨基酸序列的人源化可變重鏈(VH)結構域。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中
Ab進一步包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的Fc。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中
Ab進一步包括人IgG1的Fc結構域。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中Fc結構域是變體Fc結構域，其包括：
(a) 降低變體Fc結構域對FcγR的親和力的一個或多個氨基酸修飾；和/或
(b) 提高變體Fc結構域的血清半衰期的一個或多個氨基酸修飾。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中降低變體Fc結構域對FcγR的親和力的修飾包括L234A；L235A；或L234A和L235A的替換，其中編號為Kabat中的EU索引的編號。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中提高變體Fc結構域的血清半衰期的修飾包括M252Y；M252Y和S254T；M252Y和T256E；M252Y、S254T和T256E；或K288D和H435K的替換，其中編號為Kabat中的EU索引的編號。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中至少一個
L M是連接體分子。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中
L M連接體分子是肽連接體。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中肽連接體是纈氨酸-瓜氨酸二肽連接體。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中
LM連接體分子進一步包括可切割連接體和
D之間的自消除間隔子。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中自消除間隔子包括對氨基苄氧基羰基部分。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中
LM連接體分子進一步包括可切割連接體和
Ab之間的馬來醯亞胺連接體部分。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中
LM由下式表示：
[
V-(W)
k-(X)
1-A
]
由此所述B7-H3-ADC由下式表示：
Ab –[
V-(W)
k-(X)
1-A
]
– D其中：
V是可切割連接體，
(W)
k-(X)
1-A
是細長的、自消除間隔子系統，其經l,(4+2n)-消除來自消除，
W和
X各自是l,(4+2n)電子級聯間隔子，為相同的或不同的，
A是式(
Y)
m的間隔子基團，其中
Y是l,(4+2n)電子級聯間隔子；或式
U的基團，為環化消除間隔子，
k、1和m獨立地是0(被包括)至5(被包括)的整數，
n是0 (被包括)至10(被包括)的整數，
條件是：
當
A是(
Y)
m時：則k+l+m ≥ 1，和
如果k+l+m=l，則n＞l；
當
A是
U時：則k+1 ≥ 1。
W、
X和
Y獨立地選自具有下式的化合物：
或：
其中：Q是-R
5C=CR
6-、S、O、NR
5、-R
5C=N-或-N=CR
5-
P是NR
7、O或S
a、b和c獨立地是0 (被包括)至5(被包括)的整數；
I、F和G獨立地選自具有下式的化合物：
，
其中R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8和R
9獨立地表示H、C
1-6烷基、C
3-20雜環基、C
5-20芳基、C
1-6烷氧基、羥基(OH)、氨基(NH
2)、單取代的氨基(NR
xH)、雙取代的氨基(NR
x 1R
x 2)、硝基(NO
2)、鹵素、CF
3、CN、CONH
2、SO
2Me、CONHMe、環C
1-5烷基氨基、咪唑基、C
1-6烷基呱嗪基、嗎啉基、巰基(SH)、硫醚基(SR
x)、四唑、羧基(COOH)、羧酸根(COOR
x)、磺醯氧基(S(=O)
2OH)、磺酸基(S(=O)
2OR
x)、磺醯基(S(=O)
2R
x)、亞磺基(S(=O)OH)、亞磺酸基(S(=O)OR
x)、亞磺醯基(S(=O)R
x)、膦醯氧基(OP(=O)(OH)
2)和磷酸根(OP(=O)(OR
x)
2)，其中R
x、R
x 1和R
x 2獨立地選自C
1-6烷基、C
3-20雜環基或C
5-20芳基，取代基R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8或R
9的兩個或更多個任選地彼此連接以形成一個或多個脂肪族或芳族環結構；
U選自具有下式的化合物：
，
其中：
a、b和c獨立地選擇為0或1的整數；
條件是a + b + c = 2或3；
R
1和/或R
2獨立地表示H、C1-6烷基，所述烷基任選地用以下基團的一個或多個取代：羥基(OH)、醚(OR
x)、氨基(NH
2)、單取代的氨基(NR
xH)、雙取代的氨基(NR
x 1R
x 2)、硝基(NO
2)、鹵素、CF
3、CN、CONH
2、SO
2Me、CONHMe、環C
1-5烷基氨基、咪唑基、C
1-6烷基呱嗪基、嗎啉基、巰基(SH)、硫醚(SR
X)、四唑、羧基(COOH)、羧酸根(COOR
x)、磺醯氧基(S(=O)
2OH)、磺酸基(S(=O)
2OR
X)、磺醯基(S(=O)
2R
x)、亞磺酸基(sulphixy)(S(=O)OH)、亞磺酸基(S(=O)OR
x)、亞磺醯基(S(=O)R
x)、膦醯氧基(OP(=O)(OH)
2)和磷酸根(OP(=O)(OR
x)
2)，其中R
x、R
x 1和R
x 2選自C
1-6烷基、C
3-20雜環基或C
5-20芳基；和
R
3、R
4、R
5、R
6、R
7和R
8獨立地表示H、C
1-6烷基、C
3-20雜環基、C
5-20芳基、C
1-6烷氧基、羥基(OH)、氨基(NH
2)、單取代的氨基(NR
xH)、雙取代的氨基(NR
x 1R
x 2)、硝基(NO
2)、鹵素、CF
3、CN、CONH
2、SO
2Me、CONHMe、環C
1-5烷基氨基、咪唑基、C
1-6烷基呱嗪基、嗎啉基、巰基(SH)、硫醚(SR
x)、四唑、羧基(COOH)、羧酸根(COOR
x)、磺醯氧基(S(=O)
2OH)、磺酸基(S(=O)
2OR
x)、磺醯基(S(=O)
2R
x)、亞磺酸基(S(=O)OH)、亞磺酸基(S(=O)OR
x)、亞磺醯基(S(=O)R
x)、膦醯氧基(OP(=O)(OH)
2)和磷酸根(OP(=O)(OR
x)
2)，其中R
x、R
x 1和R
x 2選自C
1-6烷基、C
3-20雜環基或C
5-20芳基，並且取代基R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7或R
8的兩個或更多個任選地彼此連接以形成一個或多個脂肪族或芳族環結構。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中
LM連接體分子包括：
(1) 對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基；
(2) 對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基；
(3) 對氨基肉桂氧基羰基；
(4) 對氨基肉桂氧基羰基-對氨基苄氧基羰基；
(5) 對氨基-苄氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基；
(6) 對氨基肉桂氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基；
(7) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基；
(8) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基；
(9) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基苄氧基羰基；
(10) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基苯基戊二烯氧基羰基；
(11) 對氨基苄氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基；
(12) 對氨基肉桂氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基；
(13) 對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基；
(14) 對氨基肉桂氧基羰基-對氨基苄氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基；
(15) 對氨基苄氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)-羰基；
(16) 對氨基肉桂氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基；
(17) 對氨基苄氧基羰基-對氨基苄基；
(18) 對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基 -對氨基苄基；
(19) 對氨基肉桂基；
(20) 對氨基肉桂氧基羰基-對氨基苄基；
(21) 對氨基苄氧基羰基-對氨基肉桂基；
(22) 對氨基-肉桂氧基羰基-對氨基肉桂基；
(23) 對氨基苯基戊二烯基；
(24) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基肉桂基；
(25) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基苄基；或
(26) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基苯基戊二烯基。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中
LM連接體分子綴合至
Ab的多肽鏈的氨基酸的側鏈並且將
Ab結合至細胞毒素倍癌黴素部分
D的分子
。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中細胞毒素倍癌黴素部分
D包括倍癌黴素細胞毒素，其選自由下述組成的組中：倍癌黴素A、倍癌黴素B1、倍癌黴素B2、倍癌黴素C1、倍癌黴素C2、倍癌黴素D、倍癌黴素SA、CC-1065、阿多來新、比折來新、卡折來新(U-80244)、
seco-倍癌黴素(
seco-duocarmycin) (
seco-DUBA)和螺旋-倍癌黴素(螺旋-DUBA或DUBA)。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中細胞毒素倍癌黴素部分
D包括
seco-DUBA。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中
LM連接體分子經還原的鏈間二硫化物共價連接至
Ab。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中
Ab包括：
(i) 包括包含
SEQ ID NO:17的氨基酸序列的可變輕鏈(VL)結構域和
SEQ ID NO:1的CL κ結構域的輕鏈；和
(ii) 包括包含
SEQ ID NO:18的氨基酸序列的可變重鏈(VH)結構域、
SEQ ID NO:3的CH1結構域、
SEQ ID NO:5的鉸鏈結構域和包括
SEQ ID NO:8的CH2-CH3結構域的Fc結構域的重鏈；
D包括
seco-DUBA；以及
LM包括包含馬來醯亞胺連接體部分、纈氨酸-瓜氨酸二肽連接體和對氨基苄氧基羰基部分的連接體分子。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中
Ab包括：
(i) 包括
SEQ ID NO:19的氨基酸序列的輕鏈；和
(ii) 包括
SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重鏈；
D包括
seco-DUBA；以及
LM包括包含馬來醯亞胺連接體部分、纈氨酸-瓜氨酸二肽連接體和對氨基苄氧基羰基部分的連接體分子。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以每3周約1 mg/kg至約3 mg/kg的治療有效或預防有效劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以每3周約2 mg/kg至約3 mg/kg的治療有效或預防有效劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以每4周約1 mg/kg至約3 mg/kg的治療有效或預防有效劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以每4周約2 mg/kg至約3 mg/kg的治療有效或預防有效劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC作為單劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC作為以兩次或更多次分開施用的分次劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中分次劑量包括彼此約7 ± 2天內施用的兩次分開施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中分次劑量包括3周週期內施用的兩次分開施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中分次劑量包括4周週期內施用的兩次分開施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中當施用B7-H3-ADC和PD-1 x CTLA-4雙特異性分子二者時那天，在施用PD-1 x CTLA-4雙特異性分子之前，施用B7-H3-ADC。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中當施用B7-H3-ADC和PD-1 x CTLA-4雙特異性分子二者時那天，在施用B7-H3-ADC雙特異性分子之前，施用PD-1 x CTLA-4。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中在施用B7-H3-ADC後至少約15-30分鐘施用PD-1 x CTLA-4雙特異性分子。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中在施用PD-1 x CTLA-4雙特異性分子後至少約15-30分鐘施用B7-H3-ADC雙特異性分子。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中在施用B7-H3-ADC後至少約15分鐘施用PD-1 x CTLA-4雙特異性分子。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中在施用PD-1 x CTLA-4雙特異性分子後至少約15分鐘施用B7-H3-ADC雙特異性分子。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中在施用B7-H3-ADC後至少約30分鐘施用PD-1 x CTLA-4雙特異性分子。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中在施用PD-1 x CTLA-4雙特異性分子後至少約30分鐘施用B7-H3-ADC雙特異性分子。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中PD-1 x CTLA-4雙特異性分子選自由下述組成的組中：洛瑞格利單抗、MEDI5752、vudalimab和卡度尼利單抗(cadonilimab)。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中PD-1 x CTLA-4雙特異性分子是洛瑞格利單抗。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中洛瑞格利單抗以每3周約1 mg/kg、約3 mg/kg或約6 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中洛瑞格利單抗以每3周約6 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中洛瑞格利單抗以每4周約1 mg/kg、約3 mg/kg或約6 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中洛瑞格利單抗以每4周約6 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以約1 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以約1.25 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以約1.5 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以約1.75 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以約2 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以約2.1 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以約2.2 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以約2.25 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以約2.3 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以約2.4 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以約2.5 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以約2.6 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以約2.7 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以約2.75 mg/kg劑量施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC以約3 mg/kg劑量施用。
本發明進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC通過靜脈內(IV)輸注施用。
本發明進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC的IV輸注在至少約60-120分鐘的一段時間內。
本發明進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC的IV輸注在至少約60分鐘的一段時間內。
本發明進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC的IV輸注在至少約75分鐘的一段時間內。
本發明進一步提供了這種方法的實施方式，其中B7-H3-ADC的IV輸注在至少約120分鐘的一段時間內。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中PD-1 x CTLA-4雙特異性分子通過IV輸注施用。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中PD-1 x CTLA-4雙特異性分子的IV輸注在至少約30-120分鐘的一段時間內。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中PD-1 x CTLA-4雙特異性分子的IV輸注在至少約30分鐘的一段時間內。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中PD-1 x CTLA-4雙特異性分子的IV輸注在至少約45分鐘的一段時間內。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中PD-1 x CTLA-4雙特異性分子的IV輸注在至少約60分鐘的一段時間內。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中癌症選自由下述組成的組中：腎上腺癌、AIDS相關的癌、肺泡狀軟組織肉瘤、星形細胞腫瘤、肛門癌、肛管鱗狀細胞癌(SCAC)、膀胱癌、骨癌、腦和脊髓癌、轉移性腦瘤、B-細胞癌、乳腺癌、HER2
+乳腺癌、三陰性乳腺癌(TNBC)、頸動脈體瘤、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、嫌色性腎細胞癌、透明細胞癌、結腸癌、結直腸癌(CRC)、非微衛星不穩定高結直腸癌(非-MSI-H CRC)、皮膚良性纖維組織細胞瘤、促結締組織增生性小圓細胞腫瘤、室管膜細胞瘤、尤因氏腫瘤、骨骼外黏液樣軟骨肉瘤、骨纖維發育不全、骨骼的纖維發育異常、膽囊或膽管癌、胃癌、妊娠滋養細胞疾病、生殖細胞瘤、頭頸癌、膠質母細胞瘤、血液系統惡性腫瘤、肝細胞癌、胰島細胞腫瘤、卡波西氏肉瘤、腎癌、白血病、急性髓樣白血病、脂肪肉瘤/惡性脂肪瘤、去分化脂肪肉瘤、肝癌、淋巴瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、成神經管細胞瘤、黑素瘤、皮膚黑素瘤、腦膜瘤、間皮咽癌、多發性內分泌瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良綜合症、黏液纖維肉瘤、成神經細胞瘤、神經內分泌腫瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、兒科癌症、周圍神經鞘腫瘤、嗜鉻細胞瘤、垂體腫瘤、前列腺癌、轉移性去勢抵抗前列腺癌(mCRPC)、後部葡萄膜黑素瘤、腎細胞癌、腎細胞瘤(RCC)、腎轉移癌、橫紋肌樣瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮膚癌、童年期的小圓形藍細胞瘤、成神經細胞瘤、軟組織肉瘤、多形性未分化肉瘤、鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)、胃部癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、甲狀腺轉移癌症和子宮癌。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中癌症選自由下述組成的組中：肛門癌、SCAC、乳腺癌、TNBC、子宮頸癌、結直腸癌、非微衛星不穩定高結直腸癌(非MSI-H CRC)、頭頸癌、腎癌、腎細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、肺癌、NSCLC、黑素瘤、皮膚黑素瘤、後部葡萄膜黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、mCRPC、軟組織肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液纖維肉瘤、多形性未分化肉瘤、滑膜肉瘤、鱗狀細胞癌和SCCHN。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中癌症是前列腺癌。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中前列腺癌是mCRPC。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中癌症是肝癌。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中肝癌是肝細胞癌。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中癌症是腎癌。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中腎癌是腎細胞癌。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中癌症是卵巢癌。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中癌症是胰腺癌。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中癌症是肛門癌。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中肛門癌是SCAC。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中癌症是鱗狀細胞癌。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中鱗狀細胞癌是SCCHN。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中癌症是乳腺癌。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中乳腺癌是TNBC。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中癌症是黑素瘤。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中黑素瘤是皮膚黑素瘤或後部葡萄膜黑素瘤。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中癌症是肺癌。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中肺癌是NSCLC。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中癌症是子宮頸癌。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中癌症是結直腸癌。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中結直腸癌是非MSI-H CRC。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中癌症是軟組織肉瘤。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中軟組織肉瘤是去分化脂肪肉瘤、黏液纖維肉瘤、多形性未分化肉瘤或滑膜肉瘤。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中癌症表達B7-H3。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其進一步包括施用治療或預防有效量的一種或多種另外的治療劑或化療劑。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中化療劑是基於鉑的化療劑。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中化療劑是紫杉烷。
本公開進一步提供了這種方法的實施方式，其中需要其的受試者是人。
本公開部分關於施用B7-H3-ADC以治療癌症，包括例如與B7-H3表達相關的癌症的給藥方案。在某些方面中，本公開可包括單劑量或分次劑量施用(即，以兩次或更多次分開施用)B7-H3-ADC。在某些方面中，本公開關注這種B7-H3-ADC與PD-1 X CTLA-4雙特異性分子組合以治療癌症的用途。施用B7-H3-ADC與PD-1 X CTLA-4雙特異性分子組合以治療癌症的給藥方案可包括以規律給藥間隔或間歇給藥間隔施用。在某些方面中，施用B7-H3-ADC與PD-1X CTLA-4雙特異性分子組合以治療癌症的給藥方案可包括單劑量或分次劑量施用(即，以兩次或更多次分開施用)B7-H3-ADC。在某些方面中，施用B7-H3-ADC與PD-1X CTLA-4雙特異性分子可以同時或以任何順序依次施用。在某些方面中，B7-H3-ADC是MGC018。在某些方面中，PD-1X CTLA-4雙特異性分子是洛瑞格利單抗。在某些方面中，本公開涉及這種分子的用途，和含有這種分子且促進這種給藥方案在治療癌症中的使用的藥物組合物和藥物試劑盒的用途。
I. 抗體和它們的結合結構域
本公開的抗體是免疫球蛋白分子，其能夠通過位於免疫球蛋白分子的可變結構域中的至少一個抗原識別位點特異性結合至靶，比如碳水化合物、多核苷酸、脂質、多肽等。B7-H3-ADC因此包括結合B7-H3的抗體。如本文使用的，術語“抗體”指單克隆抗體、多特異性抗體、人抗體、人源化抗體、合成抗體、嵌合抗體、多克隆抗體，駱駝源化抗體(camelized antibodies)、單鏈Fv (scFv)、單鏈抗體、Fab片段、F(ab’)片段、二硫鍵連接的雙特異性Fv (sdFv)、胞內抗體和任何上述的表位-結合片段。特別地，術語“抗體”包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子(即含有表位-結合位點的分子)的免疫活性片段。免疫球蛋白分子可以是任何類型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、類別(例如，IgG
1、IgG
2、IgG
3、IgG
4、IgA
1和IgA
2)或亞類。由於在特定結構域或部分或構象(“表位”)的這種分子上的存在，抗體能夠“免疫特異性結合”至多肽或蛋白質或非蛋白質分子(或能夠以“免疫特異性方式”結合至這種分子)。含有表位的分子可具有免疫原性活性，使得其在動物中引起抗體產生應答；這種分子被稱為“抗原”。
如本文使用的，抗體、雙抗體或其他表位-結合分子被稱為“免疫特異性”結合另一分子的區域(即，表位元)，條件是其相對於可選的表位與該表位更頻繁地、更快速地、以更長持續時間和/或以更大親和力反應或締合。例如，免疫特異性結合病毒表位元的抗體是與其免疫特異性結合至其他病毒表位元或非病毒表位元相比，以更大親和力、親合力、更快速和/或以更長持續時間結合該病毒表位元的抗體。還可通過閱讀該定義理解，例如，免疫特異性結合第一靶的抗體(或部分或表位元)可以或不可以特異地或優先地結合第二靶。正因如此，“免疫特異性結合”不必須要求(儘管其可包括)排他的結合。一般而言，但不是必須的，提及結合意味著“免疫特異性”結合。兩個分子被稱為能夠以“生理特異性”方式彼此結合，條件是這種結合展示出其受體結合至它們各自配體的特異性。
術語“單克隆抗體”指同源性抗體群，其中單克隆抗體包括涉及抗原的選擇性結合的氨基酸(天然存在的或非天然存在)。單克隆抗體是高度特異性，針對單個表位(或抗原位點)。術語“單克隆抗體”不僅僅涵蓋完整的單克隆抗體和全長單克隆抗體，而且也涵蓋其片段(比如Fab、Fab'、F(ab')
2、Fv等)、單鏈(scFv)結合分子、其突變體、包括抗體部分的融合蛋白、人源化單克隆抗體、嵌合單克隆抗體以及包括結合抗原所需特異性和能力的抗原識別位點的免疫球蛋白分子的任何其他修飾的構型。關於抗體的來源或其製備的方式(例如，通過雜交瘤、噬菌體選擇、重組表達、轉基因動物等)而言，不旨在是限制性的。該術語包括完整的免疫球蛋白以及上面根據“抗體”的定義描述的片段等。製備單克隆抗體的方法是本領域已知的。可採用的一種方法是Kohler, G.等, (1975) “
Continuous Cultures Of Fused Cells Secreting Antibody Of Predefined Specificity,” Nature 256:495-497的方法或其改進。典型地，單克隆抗體在小鼠、大鼠或兔子中開發。通過用免疫原性量的細胞、細胞提取物或含有期望表位的蛋白質製品來免疫動物而產生抗體。免疫原可以是但不限於原代細胞、培養細胞系、癌細胞、蛋白質、肽、核酸或組織。可替選地，對於期望的致病表位是免疫特異性的現有單克隆抗體和任何其他等效抗體可被測序，並通過本領域中已知的任何手段重組產生。在一個實施方式中，對這種抗體測序，然後將多核苷酸序列克隆至載體中用於表達或增殖。編碼感興趣的抗體的序列可在宿主細胞內保持在載體中，然後可擴增和冷凍宿主細胞，用於將來的使用。這種抗體的多核苷酸序列可用於基因操縱，以產生單特異性或多特異性(例如，雙特異性、三特異性和四特異性)分子以及親和力優化的嵌合抗體、人源化抗體和/或犬源化(caninized)抗體，以改善抗體的親和力或其他特徵。使抗體人源化的一般原則涉及保留抗體的抗原-結合部分的基本序列，同時用人抗體序列交換抗體的非人剩餘部分，並且是本領域已知的。參見，例如，美國專利號4,816,567、5,807,715、5,866,692、5,997,867、6,054,297、6,180,377、6,331,415和歐洲專利號519,596。
天然抗體(比如IgG抗體)包括與兩條“重鏈”複合的兩條“輕鏈”。每條輕鏈含有可變結構域(“VL”)和恆定結構域(“CL”)。每條重鏈含有可變結構域(“VH”)、三個恆定結構域(“CH1”、“CH2”和“CH3”)和位於CH1和CH2結構域之間的“鉸鏈”區(“H”)。天然存在的免疫球蛋白(例如，IgG)的基本結構單元因此是具有兩條輕鏈和兩條重鏈的四聚物，通常表達為約150,000 Da的糖蛋白。每條鏈的氨基末端(“N-末端”)部分包括主要負責抗原識別的約100至110或更多個氨基酸的可變結構域。每條鏈的羧基末端(“C-末端”)部分限定了恆定區，其中輕鏈具有單一恆定結構域和重鏈通常具備三個恆定結構域和鉸鏈結構域。因此，IgG分子的輕鏈的結構是n-VL-CL-c和IgG重鏈的結構是n-VH-CH1-H-CH2-CH3-c(其中n和c分別表示多肽的N-末端和C-末端)。
A. 抗體可變結構域的特徵
IgG分子的可變結構域由互補決定區(“CDR”)和稱為框架區段(“FR”)的非CDR區段組成，CDR含有與表位接觸的殘基，FR大體上保持CDR環的結構和確定CDR環的定位以便允許這種接觸(儘管某些框架殘基也可接觸抗原)。因此，VL和VH結構域具有結構n-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-c。CDR的氨基酸序列確定抗體是否將能夠結合特定的表位。抗體輕鏈與抗體重鏈的相互作用，並且具體地，它們的VL和VH結構域的相互作用形成抗體的表位-結合位點。
來自免疫球蛋白的成熟重鏈和輕鏈的可變結構域的氨基酸是通過鏈中氨基酸的位置命名。Kabat (SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5th Ed. Public Health Service, NH1, MD (1991))描述了抗體的許多氨基酸序列、鑒定了每個亞組的氨基酸共有序列並且為每個氨基酸指定了殘基編號，並且鑒定CDR和FR，如通過Kabat定義的 (應當理解，通過Chothia，C. & Lesk，A. M.((1987) “
Canonical Structures For The Hypervariable Regions Of Immunoglobulins,” J. Mol. Biol. 196:901-917)定義的CDR
H1提前五個殘基開始)。Kabat的編號方案通過參考保守氨基酸將考慮的抗體與Kabat中的共有序列之一比對而可擴增至不包括在其綱要中的抗體。用於指定殘基編號的該方法在本領域中已經變成了標準，並且易於鑒定在不同抗體(包括嵌合或人源化變體)中在等同位置處的氨基酸。例如，在人抗體輕鏈的位置50處的氨基酸佔據與小鼠抗體輕鏈的位置50處的氨基酸等同的位置。CDR開始和結束處的VL和VH結構域內的位置因此被很好定義，並且可通過檢查VL和VH結構域的序列確定(參見，例如，Martin, C.R. (2010) “Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains,” In: ANTIBODY ENGINEERING VOL. 2 (Kontermann, R.和Dübel, S. (eds.), Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 第3章 (第33-51頁))。
是(或可用作)抗體輕鏈的第一CDR、第二CDR和第三CDR的多肽在本文中分別命名為：CDR
L1結構域、CDR
L2結構域和CDR
L3結構域。類似地，是(或可用作)抗體重鏈的第一CDR、第二CDR和第三CDR的多肽在本文中分別命名為：CDR
H1結構域、CDR
H2結構域和CDR
H3結構域。因此，術語CDR
L1結構域、CDR
L2結構域、CDR
L3結構域、CDR
H1結構域、CDR
H2結構域和CDR
H3結構域涉及這種多肽：當其併入蛋白質中時，引起該蛋白質能夠結合特定表位，而無論這種蛋白質是具有輕鏈和重鏈的抗體或是雙抗體或單鏈結合分子(例如，scFv、BiTe等)，或是另一類型蛋白質。相應地，如本文使用的，術語“表位-結合片段”表示能夠免疫特異性結合表位的分子片段。表位-結合片段可含有抗體的任意1、2、3、4或5個CDR結構域，或可含有抗體的全部6個CDR結構域，並且，儘管能夠免疫特異性結合這種表位，但對不同於這種抗體的表位的這種表位可展示出免疫特異性、親和力或選擇性。通常，表位-結合片段將含有這種抗體的全部6個CDR結構域。抗體的表位-結合片段可以是單個多肽鏈(例如，scFv)，或可包括兩條或更多條多肽鏈，每條具有氨基末端和羧基末端(例如，雙抗體、Fab片段、Fab
2片段等)。除非具體地指示，本文所述的蛋白質分子的結構域的順序是以“N-末端至C-末端”方向。
本公開特別地涵蓋包括本發明的人源化抗B7-H3-VL和/或VH結構域的單鏈可變結構域片段(“
scFv”)。單鏈可變結構域片段包括使用短的“連接體”肽連接在一起的VL和VH結構域。這種連接體可被修飾以提供另外功能，比如允許藥物附著或允許固體載體的附著。單鏈變體可以重組或合成產生。對於scFv的合成產生，可使用自動合成儀。對於scFv的重組產生，編碼scFv的含有多核苷酸的合適質粒可引入合適的宿主細胞，真核宿主細胞比如酵母、植物、昆蟲或哺乳動物細胞，或原核宿主細胞比如大腸桿菌。編碼感興趣的scFv的多核苷酸可通過常規操作比如多核苷酸的連接來製備。所得的scFv可使用本領域已知的標準蛋白質純化技術分離。
B. 抗體恆定結構域的特徵 1. 輕鏈的恆定結構域
如以上指示的，抗體的每條輕鏈含有可變結構域(“VL”)和恆定結構域(“CL”)。
代表性CL結構域是人IgG CL κ結構域。人CL κ結構域的氨基酸序列是(
SEQ ID NO:1)：
RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG
NSQESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK
SFNRGEC
另一代表性CL結構域是人IgG CL λ結構域。人CL λ結構域的氨基酸序列是(
SEQ ID NO:2)：
QPKAAPSVTL FPPSSEELQA NKATLVCLIS DFYPGAVTVA WKADSSPVKA
GVETTPSKQS NNKYAASSYL SLTPEQWKSH RSYSCQVTHE GSTVEKTVAP
TECS
2. 重鏈的恆定結構域
如以上指示的，抗體的重鏈可包括CH1、鉸鏈結構域、CH2和CH3恆定結構域。抗體的兩條重鏈的CH1結構域與抗體的輕鏈的CL恆定區複合，並且通過間插鉸鏈結構域附著至重鏈CH2結構域。
代表性CH1結構域是人IgG1 CH1結構域。人IgG1 CH1結構域的氨基酸序列是(
SEQ ID NO:3)：
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRV
另一代表性CH1結構域是人IgG4 CH1結構域。人IgG4 CH1結構域的氨基酸序列是(
SEQ ID NO:4)：
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRV
代表性鉸鏈結構域是人IgG1鉸鏈結構域。人IgG1鉸鏈結構域的氨基酸序列是(
SEQ ID NO:5)：EPKSCDKTHTCPPCP。
另一代表性鉸鏈結構域是人IgG4鉸鏈結構域。人IgG4鉸鏈結構域的氨基酸序列是(
SEQ ID NO:6)：ESKYGPPCPSCP。IgG4鉸鏈結構域可包括穩定化突變比如S228P置換。S228P-穩定化的人IgG4鉸鏈結構域的氨基酸序列是(
SEQ ID NO:7)：ESKYGPPCPPCP。
抗體的兩條重鏈的CH2和CH3結構域相互作用以形成“Fc結構域”，其是被細胞Fc受體識別的結構域，Fc受體包括但不限於Fc γ受體(FcγR)。如本文使用的，術語“Fc結構域”用於限定IgG重鏈的C-末端區。如果Fc結構域的氨基酸序列相對於其他IgG同種型與該同種型最同源，則認為Fc結構域是具有該特定的IgG同種型、類別或亞類。除它們已知的在診斷中的用途外，抗體已經顯示可用作治療劑。
代表性人IgG1的CH2-CH3結構域的氨基酸序列是(
SEQ ID NO:8)：
231 240 250 260 270 280
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSPG
X 如通過Kabat中所示的EU索引所編號，其中
X是賴氨酸(K)或不存在。
代表性人IgG4的CH2-CH3結構域的氨基酸序列是(
SEQ ID NO:9)：
231 240 250 260 270 280
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
340 350 360 370 380
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSLG
X 如通過Kabat中所示的EU索引所編號，其中
X是賴氨酸(K)或不存在。
遍及本申請說明書，IgG重鏈的恆定區中的殘基的編號是按照Kabat等的Sequences Of Proteins Of Immunological Interest, 第五版. Public Health Service, NH1, MD (1991)(其通過引用明確地併入本文)中EU索引的編號。術語“如Kabat中的EU索引”指人IgG1 EU抗體的恆定結構域的編號。
在抗體恆定區內在許多不同位置(例如，Fc位置，包括但不限於通過Kabat中所示的EU索引所編號的位置270、272、312、315、356和358)已經觀察到多態性，並且因此在所展示出的序列和現有技術中的序列之間可存在輕微差異。已經很好地表徵了人免疫球蛋白的多態形式。目前，18 Gm同種異型是已知的：G1m (1、2、3、17)或G1m (a、x、f、z)、G2m (23)或G2m (n)、G3m (5、6、10、11、13、14、15、16、21、24、26、27、28)或G3m (b1、c3、b3、b0、b3、b4、s、t、g1、c5、u、v、g5) (Lefranc等, “
The Human IgG Subclasses ： Molecular Analysis Of Structure ， Function And Regulation.” Pergamon, Oxford, 第43-78頁 (1990)；Lefranc, G.等, 1979, Hum. Genet.：50, 199-211)。具體地考慮本公開的抗體可併入任何免疫球蛋白基因的任何同種異型(allotype)、異種型(isoallotype)或單體型(haplotype)，並且不限於本文提供的序列的同種異型、異種型或單體型。而且，在一些表達系統中，CH3結構域的C-末端氨基酸殘基(上文粗體)可在翻譯後去除。相應地，CH3結構域的C-末端殘基是任選的氨基酸殘基。具體地，本公開涵蓋的是缺少CH3結構域的C-末端殘基的B7-H3-ADC。同樣具體地，本公開涵蓋的是包括CH3結構域的C-末端賴氨酸殘基的這種構建體。
本公開特別地涵蓋包括免疫特異性結合人B7-H3多肽的表位的抗B7-H3可變結構域(即，VL和/或VH結構域)的B7-H3-ADC。這種B7-H3-ADC能夠免疫特異性結合人B7-H3。如本文使用的，這種B7-H3可變結構域分別稱為“抗B7-H3-VL”和“抗B7-H3-VH”。
II. Fc結構域的修飾
含有Fc結構域的分子(例如，抗體和雙抗體)的Fc結構域可以是完整的Fc結構域(例如，完整的IgG Fc結構域)或僅是Fc結構域的片段。任選地，含有Fc結構域的分子的Fc結構域缺少C-末端賴氨酸氨基酸殘基。
在傳統的免疫功能中，抗體-抗原複合物與免疫系統細胞的相互作用導致各種各樣的應答，範圍從效應子功能比如抗體依賴性細胞毒性、肥大細胞脫粒和吞噬作用至免疫調節信號比如調節淋巴細胞增殖和抗體分泌。所有這些相互作用都是通過抗體或免疫複合物的Fc結構域與多種類型的免疫系統細胞(例如，B淋巴細胞、濾泡樹突狀細胞、天然殺傷細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞和肥大細胞)的表面上發現的專用的細胞表面受體(特別稱為“Fcγ受體”、“FcγR”並且統稱為“FcγR”)的結合來啟動。由抗體和免疫複合物觸發的細胞應答的多樣性源於三種Fc受體的結構異質性：FcγRI (CD64)、FcγRII (CD32)和FcγRIII (CD16)。FcγRI (CD64)、FcγRIIA (CD32A)和FcγRIII (CD16)是啟動(即，使免疫系統增強)受體；FcγRIIB (CD32B)是抑制(即，使免疫系統抑制)受體。此外，與新生Fc受體 (FcRn)相互作用介導IgG分子從內涵體再迴圈到細胞表面且釋放到血液中。以上呈現了代表性野生型IgG1 (
SEQ ID NO:8)和代表性野生型IgG4 (
SEQ ID NO:9)的氨基酸序列。
Fc結構域的修飾可導致改變的表型，例如改變的血清半衰期、改變的穩定性、改變的對細胞酶的敏感性(susceptibility)或改變的效應子功能。相應地，在某些實施方式中，含有Fc結構域的分子的Fc結構域可以是工程化的變體Fc結構域。儘管含有Fc結構域的分子的Fc結構域可具有對一種或多種Fc受體(例如，FcγR)結合的能力，特別是這種變體Fc結構域將具有改變的對FcγRIA (CD64)、FcγRIIA (CD32A)、FcγRIIB (CD32B)、FcγRIIIA (CD16a)或FcγRIIIB (CD16b)的結合 (相對於野生型Fc結構域展示出的結合)，例如，將具有增強的對啟動受體的結合和/或將具有基本上降低的或沒有對抑制受體的結合的能力。因此，含有Fc結構域的分子的Fc結構域可包括完整的Fc結構域的一些或全部CH2結構域和/或一些或全部CH3結構域，或可包括變體CH2和/或變體CH3序列(其可，例如，相對於完整的Fc結構域的CH2或CH3結構域包括一個或多個插入和/或一個或多個刪除)。這種Fc結構域可包括非Fc多肽部分，或可包括非天然完整的Fc結構域的部分，或可包括CH2和/或CH3結構域的非天然存在的方向 (比如，例如，兩個CH2結構域或兩個CH3結構域，或在N-末端至C-末端方向上，CH3結構域連接至CH2結構域等)。
在某些實施方式中，結合分子的Fc結構域展示出減少的(或基本沒有的)對FcγRIA (CD64)、FcγRIIA (CD32A)、FcγRIIB (CD32B)、FcγRIIIA (CD16a)或FcγRIIIB (CD16b)的結合 (相對於由野生型IgG1 Fc結構域(
SEQ ID NO:8)展示出的結合)。在某些實施方式中，結合分子包括展示出降低的ADCC效應子功能的IgG Fc結構域。在這種實施方式中，結合分子的CH2-CH3結構域包括任何1、2、3或4個置換：L234A、L235A、D265A、N297Q和N297G。在另一個實施方式中，CH2-CH3結構域含有N297Q置換；N297G置換；L234A和L235A置換；或D265A置換，因為這些突變消除了FcR結合。可替選地，利用固有地展示出減少的(或基本上沒有的)對FcγRIIIA (CD16a)的結合和/或降低的效應子功能(相對於由野生型IgG1 Fc結構域(
SEQ ID NO:8) 展示出的結合和效應子功能)的天然存在的Fc結構域的CH2-CH3結構域。在一個具體實施方式中，結合分子包括IgG4 Fc結構域(
SEQ ID:NO:9)。當利用IgG4 Fc結構域時，本公開還涵蓋引入穩定化突變，比如本文所述的鉸鏈結構域S228P置換(參見，例如，
SEQ ID NO:7)。
包括Fc結構域的蛋白質的血清半衰期可通過增加Fc結構域對FcRn的結合親和力來增加。如本文使用的術語“半衰期”意味著分子的藥物代謝動力學性質，其是分子在它們施用後平均存活時間的量度。半衰期可以表示為從受試者的身體(例如，人患者或其他哺乳動物)或其特定隔室(compartment)中消除百分之五十(50%)已知量的分子所需的時間，例如，如在血清中測量的，即迴圈半衰期，或在其他組織中。一般而言，半衰期的增加導致施用的分子在迴圈中的平均停留時間(MRT)增加。能夠增加含有Fc結構域的分子的半衰期的修飾是本領域已知的，並且包括例如M252Y、S254T、T256E及其組合。例如，參見美國專利號6,277,375、7,083,784、7,217,797和8,088,376；美國公開號2002/0147311、2007/0148164和2011/0081347中描述的修飾。
在一個實施方式中， PD-1 X CTLA-4雙特異性分子的非限制性實例，洛瑞格利單抗，包括變體IgG4 Fc區，其中這種變體IgG4 Fc區包括在位置252處用酪氨酸、在位置254處用蘇氨酸和在位置256處用谷氨酸（glutamate）置換(252Y、254T和256E)，其中這種編號是如Kabat中的EU索引的編號。
包括M252Y/S254T/T256E置換的CH2和CH3結構域的變體IgG4序列是(
SEQ ID NO:14)：
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT L
Y I
T R
E PEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSLG
X 其中，X為賴氨酸(K)或不存在。
III. 抗B7-H3抗體mAb-A
代表性抗B7-H3抗體，稱為“mAb-A”，從通過用表達人B7-H3的細胞、用B7-H3多肽或其肽表位免疫產生的雜交瘤細胞分離。抗體mAb-A是人源化的。
發現抗體mAb-A與食蟹猴的B7-H3交叉反應。以下提供了mAb-A的VL和VH結構域的氨基酸序列。B7-H3-ADC具有VH結構域的全部3個CDR
H、VL結構域的全部3個CDR
L和任選地人源化的單克隆抗體mAb-A (“hmAb-A”)的整個VH和VL結構域。
A. 鼠抗B7-H3抗體mAb-A
以下顯示了鼠抗B7-H3抗體mAb-A的VL結構域的氨基酸序列(
SEQ ID NO:15) (CDR
L殘基加底線顯示)：
DIQMTQSPAS LSVSVGETVT ITC
RASESIY SYLA WYQQKQ GKSPQLLVY
N TKTLPE GVPS RFSGSGSGTQ FSLKINSLQP EDFGRYYC
QH HYGTPPWT FG
GGTNLEIK
以下顯示了抗B7-H3 mAb-A的VH結構域的氨基酸序列(
SEQ ID NO:16) (CDR
H殘基加底線顯示)。
EVQQVESGGD LVKPGGSLKL SCAASGFTFS
SYGMS WVRQT PDKRLEWVA
T INSGGSNTYY PDSLKG RFTI SRDNAKNTLY LQMRSLKSED TAMYYCAR
HD GGAMDY WGQG TSVTVSS
B. 人源化抗B7-H3抗體hmAb-A
人源化抗B7-H3抗體mAb-A的可變結構域以產生人源化mAb-A (“hmAb-A”)。在一些情況下，產生可替選的人源化可變結構域以優化結合活性和/或去除抗原表位和/或去除潛在地不穩定的氨基酸殘基。
以下顯示了hmAb-A的VL結構域的氨基酸序列 (
SEQ ID NO:17) (CDR
L殘基加底線顯示)：
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITC
RASESIY SYLA WYQQKP GKAPKLLVY
N TKTLPE GVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYC
QH HYGTPPWT FG
QGTRLEIK
以下顯示了包括hmAb-A的VL結構域和CL κ結構域的hmAb-A的輕鏈的氨基酸序列(
SEQ ID NO:19)：
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASESIY SYLAWYQQKP GKAPKLLVYN
TKTLPEGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQH HYGTPPWTFG
QGTRLEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK
VDNALQSGNS QESVTEQDSK DSTYSLSSTL TLSKADYEKH KVYACEVTHQ
GLSSPVTKSF NRGEC
在
SEQ ID NO:19中，氨基酸殘基1-108對應於hmAb-A的VL結構域(
SEQ ID NO:17)，和氨基酸殘基109-215對應於輕鏈κ恆定區(
SEQ ID NO:1)。
以下顯示了hmAb-A的VH結構域的氨基酸序列(
SEQ ID NO:18) (CDR
H殘基加底線顯示)。
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS
SYGMS WVRQA PGKGLEWVA
T INSGGSNTYY PDSLKG RFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCAR
HD GGAMDY WGQG TTVTVSS
以下顯示了包括hmAb-A的VH結構域和IgG1 CH1-H-CH2-CH3結構域的重鏈的氨基酸序列(
SEQ ID NO:20)：
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYGMSWVRQA PGKGLEWVAT
INSGGSNTYY PDSLKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCARHD
GGAMDYWGQG TTVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF
PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC
NVNHKPSNTK VDKRVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT
LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQY
N STY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT
LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS
DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG
X 其中，X為賴氨酸(K)或不存在。
在
SEQ ID NO:20中，氨基酸1-117對應於hmAb-A的VH結構域(
SEQ ID NO:18)，氨基酸殘基118-215對應於IgG1 CH1結構域(
SEQ ID NO:3)，氨基酸殘基216–230對應於IgG1鉸鏈結構域(
SEQ ID NO:5)，和氨基酸殘基231–447對應於IgG1 CH2-CH3結構域(
SEQ ID NO:8)。N-連接的糖基化位點在Kabat位置296處存在(加底線顯示)。C-末端殘基“
X”為賴氨酸(K)或不存在。
IV. B7-H3-ADC
本公開涉及以上描述的綴合至細胞毒素藥物的抗B7-H3抗體hmAb-A，“B7-H3-ADC”。這種B7-H3-ADC提高了抗B7-H3療法，特別地在治療癌症中的細胞毒性。如以上指示的，B7-H3-ADC由下式表示：
Ab-(LM)
m-(D)
n ，其中：
Ab是結合至包括人源化可變重鏈(VH)結構域和人源化可變輕鏈(VL)結構域的B7-H3的抗體，或其B7-H3-結合片段，和；
D是細胞毒素倍癌黴素部分；
LM是共價連接
Ab和
D的鍵或連接體分子；
m是0和n之間的整數並且表示B7-H3-ADC的鍵或連接體分子的數量，除了當
LM是鍵時，m不是0；
和
n是1和10之間的整數並且表示共價連接至B7-H3-ADC的細胞毒素倍癌黴素部分的數量。
在某些實施方式中，B7-H3-ADC包括IgG1同種型的天然存在的Fc結構域。這種Fc結構域缺少CH3結構域的C-末端賴氨酸殘基。在具體的實施方式中，B7-H3-ADC將結合至表達B7-H3的腫瘤細胞，並且然後將通過受體-介導的內吞作用內化入這種細胞。一旦在溶酶體內部，B7-H3-ADC可被劣化以便從而導致細胞內部的細胞毒素倍癌黴素部分的釋放，導致細胞死亡。如將理解的，細胞死亡的作用機制可基於使用的細胞毒素藥物的類別改變(例如，由微管蛋白聚合抑制劑比如美登素(maytansine)和奧利斯達汀(auristatin)破壞胞質分裂，通過DNA相互作用試劑比如加利車黴素(calicheamicin)和倍癌黴素的DNA損傷)等。當通過垂死的細胞在稱為旁側效應的過程中將游離藥物釋放入腫瘤環境中時，鄰近的癌細胞也可被殺死(Panowski, S.等, (2014) “
Site-Specific Antibody Drug Conjugates For Cancer Therapy,” mAbs 6(1):34-45; Kovtun, Y.V.等, (2006) “
Antibody-Drug Conjugates Designed To Eradicate Tumors With Homogeneous And Heterogeneous Expression Of The Target Antigen,” Cancer Res. 66:3214-3221)。
A. 本 發 明的 連接體分子
本公開特別地考慮這種B7-H3-ADC，其中
LM是連接體分子並且不存在(即，
m= 0)，和擁有大於一個連接體分子
LM的B7-H3-ADC (即，
m是2至
n的整數，其中n是2至10的整數)，連接體分子
LM的每一個將細胞毒素倍癌黴素部分
D共價連接至這種B7-H3-ADC的
Ab。
本公開進一步提供了B7-H3-ADC，它的
Ab共價連接至大於一個連接體分子
LM，其中所有這種連接體分子是相同的。共價連接至這種B7-H3-ADC的
Ab的細胞毒素倍癌黴素部分
D可以都是相同的或可包括2、3、4或更多個獨立地不同的細胞毒素倍癌黴素部分
D。
本公開進一步提供了這種B7-H3-ADC，它的
Ab共價連接至大於一個連接體分子
LM，其中所有這種連接體分子不是相同的並且可獨立地不同。共價連接至這種B7-H3-ADC的
Ab的細胞毒素倍癌黴素部分
D可以都是相同的或可包括2、3、4、或更多個獨立地不同的細胞毒素倍癌黴素部分
D。
以上提供了結合人B7-H3的抗體的人源化VH和VL結構域，和可包括在B7-H3-ADC中的人抗體恆定結構域。如以上敘述的，B7-H3-ADC另外包括至少一個細胞毒素倍癌黴素部分，其直接或經側鏈原子和倍癌黴素部分之間插入的連接體分子共價連接至這種VH結構域或VL結構域和/或恆定結構域的氨基酸殘基的側鏈的原子。連接體分子可以是非肽分子，或包括非肽部分和肽部分的分子，或其可以是僅包括氨基酸殘基的分子。任何這種連接體分子的氨基酸殘基可含有天然存在或非天然存在的氨基酸殘基，包括天然存在的氨基酸殘基的D-版本、對乙醯苯丙氨酸、硒代半胱氨酸等。任選地，或另外地，具有期望的側鏈(例如，-CH
2-SH側鏈、-CH
2-OH側鏈、-CH(CH
2)-SH側鏈、-CH
2-CH
2-S-CH
3側鏈、-CH
2-C(O)-NH
2側鏈、-CH
2-CH
2-C(O)-NH
2側鏈、-CH
2-C(O)OH-側鏈、CH
2-CH
2-C(O)OH-側鏈、-CH
2-CH
2-CH
2-CH
2-NH
2側鏈、-CH
2-CH
2-CH
2-NH-C(NH
2)
2側鏈、咪唑側鏈、苄基側鏈、酚側鏈、吲哚側鏈等)的特定殘基可被工程化進入B7-H3-ADC。
連接體分子
LM在生理條件下可以是不可切割的，例如包括水解穩定部分，例如，硫醚連接體或受阻的二硫鍵連接體(disulfide linker)。水解穩定連接體在水中基本上穩定並且在可用的pH值下不與水反應，包括但不限於在生理條件下延長的一段時間。相反地，水解不穩定或可降解連接體在水中或在水溶液，包括例如血液中可降解。
可替選地，連接體分子
LM可以是可切割的，或可含有可切割部分。這種可切割部分的示例包括酸不穩定連接體(例如，形成肼鍵的4-(4’-乙醯苯氧基)丁酸連接體)、可切割二硫鍵連接體(其在還原的細胞內環境中被切割)，和蛋白酶可切割連接體。酸不穩定連接體被設計為在血液中遇到的pH水準下是穩定的，但當遇到溶酶體的低pH環境時變成不穩定的且降解。蛋白酶-可切割連接體也被設計為在血液/血漿中是穩定的，但被溶酶體酶切割後在癌細胞中溶酶體內部快速釋放游離藥物(Panowski, S.等, (2014) “
Site-Specific Antibody Drug Conjugates For Cancer Therapy,” mAbs 6(1):34-45)。可替選地，連接體分子可以是酶-可切割底物或含有酶-可切割-底物，比如可切割肽，(例如，可切割二肽比如纈氨酸-瓜氨酸二肽對氨基苯甲醇連接體(cAC10-mc-vc-PABA)，其被溶酶體酶選擇性切割)。合適的可切割連接體是本領域已知的，參見，例如，de Groot, Franciscus M.H.等, “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of a Dual Tumor-Specific Motive Containing Integrin-Targeted Plasmin-Cleavable Doxorubicin Prodrug,” Molecular Cancer Therapeutics, 1: 901-911; Dubowchik等, (2002) “Doxorubicin Immunoconjugates Containing Bivalent, Lysosomally-Cleavable Dipeptide Linkages.” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters12:1529-1532; 美國專利號5547667、6,214,345、7,585,491、7,754,681、8,080,250、8,461,117和WO 02/083180。
可採用酶不穩定或可降解連接體。這種連接體被一種或多種酶降解。僅通過示例，PEG和相關聚合物可在聚合物分子的聚合物骨架中以及在聚合物骨架和一個或多個末端官能團之間的連接體基團中包括可降解連接體分子。這種可降解連接體分子包括但不限於由PEG羧酸或活化的PEG羧酸與生物活性劑上的醇基團反應形成的酯連結(linkage)，其中這種酯基團在生理條件下通常水解以釋放生物活性劑。其他水解可降解連接體分子包括但不限於碳酸根連結、由胺和醛反應獲得的亞胺連結、由醇與磷酸根基團反應形成的磷酸酯連結、是醯肼和醛的反應產物的腙連結、是醛和醇的反應產物的縮醛連結、是甲酸鹽和醇反應產物的原酸酯連結、由包括但不限於聚合物比如PEG的末端處的胺基團和肽的羧基形成的肽連結和由包括但不限於聚合物的末端處的亞磷醯胺基團和寡核苷酸的5'羥基形成的寡核苷酸連結。
在一個實施方式中，連接體分子
LM可以是，或可包括，可切割連接體分子，
V-(W)
k-(X)
1-A
，如PCT公開號WO 02/083180中公開的，產生具有下式的B7-H3-ADC：
Ab –[
V-(W)
k-(X)
1-A
]
– D其中：
V是任選的可切割部分，
(W)
k-(X)
1-A
是伸長的、自消除間隔子系統，其經l,(4+2n)-消除自消除，
W和
X各自是l,(4+2n)電子級聯間隔子，是相同的或不同的，
A是式(
Y)
m的間隔子基團，其中
Y是l,(4+2n)電子級聯間隔子；或式
U的基團，為環化消除間隔子，
k、1和m獨立地為0 (被包括)至5(被包括)的整數，
n為0 (被包括)至10 (被包括)的整數，
條件是：
當
A是(
Y)
m時：則k+l+m ≥ 1，和
如果k+l+m=l，則n＞l；
當
A是
U時：則k+1 ≥ 1。
W、
X和
Y獨立地選自具有下式的化合物：
或：
其中： Q是-R
5C=CR
6-、S、O、NR
5、-R
5C=N-或-N=CR
5-
P是NR
7、O或S
a、b和c獨立地是0 (被包括)至5(被包括)的整數；
I、F和G獨立地是選自具有下式的化合物：
，
其中R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、和R
9獨立地表示H、C
1-6烷基、C
3-20雜環基、C
5-20芳基、C
1-6烷氧基、羥基(OH)、氨基(NH
2)、單取代的氨基(NR
xH)、雙取代的氨基(NR
x 1R
x 2)、硝基(NO
2)、鹵素、CF
3、CN、CONH
2、SO
2Me、CONHMe、環C
1-5烷基氨基、咪唑基、C
1-6烷基呱嗪基、嗎啉基、巰基(SH)、硫醚基(SR
x)、四唑、羧基(COOH)、羧酸根(COOR
x)、磺醯氧基(S(=O)
2OH)、磺酸基(S(=O)
2OR
x)、磺醯基(S(=O)
2R
x)、亞磺酸基(S(=O)OH)、亞磺酸基 (S(=O)OR
x)、亞磺醯基(S(=O)R
x)、膦醯氧基(OP(=O)(OH)
2)和磷酸根(OP(=O)(OR
x)
2)，其中R
x、R
x 1和R
x 2獨立地選自C
1-6烷基、C
3-20雜環基或C
5-20芳基，取代基R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、或R
9的兩個或更多個任選地彼此連接以形成一個或多個脂肪族或芳族環結構；
U選自具有下式的化合物：
，
其中：
a、b和c獨立地被選擇為0或1的整數；
條件是a + b + c = 2或3；
R
1和/或R
2獨立地表示H、C1-6烷基，所述烷基任選地用以下基團的一個或多個取代：羥基(OH)、醚(OR
x)、氨基(NH
2)、單取代的氨基(NR
xH)、雙取代的氨基(NR
x 1R
x 2)、硝基(NO
2)、鹵素、CF
3、CN、CONH
2、SO
2Me、CONHMe、環C
1-5烷基氨基、咪唑基、C
1-6烷基呱嗪基、嗎啉基、巰基(SH)、硫醚基(SR
X)、四唑、羧基(COOH)、羧酸根(COOR
x)、磺醯氧基(S(=O)
2OH)、磺酸基(S(=O)
2OR
X)、磺醯基(S(=O)
2R
x)、亞磺酸基(S(=O)OH)、亞磺酸基(S(=O)ORx)、亞磺醯基(S(=O)Rx)、膦醯氧基(OP(=O)(OH)
2)和磷酸根(OP(=O)(OR
x)
2)，其中R
x、R
x 1和R
x 2選自C
1-6烷基、C
3-20雜環基或C
5-20芳基；和
R
3、R
4、R
5、R
6、R
7和R
8獨立地表示H、C
1-6烷基、C
3-20雜環基、C
5-20芳基、C
1-6烷氧基、羥基(OH)、氨基(NH
2)、單取代的氨基(NR
xH)、雙取代的氨基(NR
x 1R
x 2)、硝基(NO
2)、鹵素、CF
3、CN、CONH
2、SO
2Me、CONHMe、環C
1-5烷基氨基、咪唑基、C
1-6烷基呱嗪基、嗎啉基、巰基(SH)、硫醚基(SR
x)、四唑、羧基(COOH)、羧酸根(COOR
x)、磺醯氧基(S(=O)
2OH)、磺酸基(S(=O)
2OR
x)、磺醯基(S(=O)
2R
x)、亞磺基(S(=O)OH)、亞磺酸基(S(=O)OR
x)、亞磺醯基(S(=O)R
x)、膦醯氧基(OP(=O)(OH)
2)和磷酸根(OP(=O)(OR
x)
2)，其中R
x、R
x 1和R
x 2選自C
1-6烷基、C
3-20雜環基或C
5-20芳基，和取代基R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7或R
8的兩個或更多個任選地彼此連接以形成一個或多個脂肪族或芳族環結構。
在實施方式中，
LM連接體分子可包括以下部分：
對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基；
對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基；
對氨基肉桂氧基羰基；
對氨基肉桂氧基羰基-對氨基苄氧基羰基；
對氨基-苄氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基；
對氨基肉桂氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基；
對氨基苯基戊二烯氧基羰基；
對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基；
對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基苄氧基羰基；
對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基苯基戊二烯氧基羰基；
對氨基苄氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基；
對氨基肉桂氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基；
對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基；
對氨基肉桂氧基羰基-對氨基苄氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基；
對氨基苄氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)-羰基；
對氨基肉桂氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基；
對氨基苄氧基羰基-對氨基苄基；
對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基-對氨基苄基；
對氨基肉桂基；
對氨基肉桂氧基羰基-對氨基苄基；
對氨基苄氧基羰基-對氨基肉桂基；
對氨基-肉桂氧基羰基-對氨基肉桂基；
對氨基苯基戊二烯基；
對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基肉桂基；
對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基苄基；
和
對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基苯基戊二烯基。
在一些實施方式中，B7-H3-ADC包括二、三、四、五、六、七、八、九或十個細胞毒素倍癌黴素部分，其可以是相同的，或可獨立地與B7-H3-ADC的另一細胞毒素倍癌黴素部分是相同的或不同的。在一個實施方式中，每個這種細胞毒素倍癌黴素部分經單獨的連接體分子綴合B7-H3-ADC的
Ab。可替選地，大於一個細胞毒素倍癌黴素部分可經相同的連接體分子附著至B7-H3-ADC的
Ab。
細胞毒素倍癌黴素部分可通過本領域已知的手段綴合至B7-H3-ADC的
Ab(參見，例如，Yao, H.等, (2016) “
Methods to Design and Synthesize Antibody-Drug Conjugates (ADC),” Intl. J. Molec. Sci. 17(194):1-16); Behrens, C. R. 等, (2014) “
Methods For Site-Specific Drug Conjugation To Antibodies,” mAbs 6(1):46-53; Bouchard, H.等, (2014) “
Antibody-Drug Conjugates – A New Wave Of Cancer Drugs,” Bioorganic & Medicinal Chem. Lett 24:5357-5363)。可採用半胱氨酸的巰基，賴氨酸、穀氨醯胺或精氨酸的氨基側基或谷氨酸或天冬氨酸的羧基以將連接體分子-細胞毒素倍癌黴素部分(
LM-D)綴合至B7-H3-ADC的
Ab。天然抗體含有許多賴氨酸綴合位點，並且因此每個抗體能夠連接多個綴合分子。的確，肽譜(peptide mapping)已經確定綴合發生在重鏈和輕鏈二者上在約20個不同賴氨酸殘基(每mAb 40個賴氨酸)處。所以，可以生成大於一百萬不同ADC物種。半胱氨酸綴合發生在還原一至四個鏈間二硫鍵後，並且因此綴合在天然VL和VH結構域中將限制於八個暴露的巰氫基(sulfhydryl)。然而，如果期望，另外反應性(例如，賴氨酸、半胱氨酸、硒代半胱氨酸等)殘基可被工程化至抗體中(例如，在VL結構域和/或VH結構域和/或恆定結構域內)。例如，一個或多個天然氨基酸殘基可用半胱氨酸殘基取代。非天然氨基酸(例如對乙醯苯丙氨酸)可使用琥珀終止密碼子抑制因數tRNA/aaRS對被遺傳上併入抗體。(參見，例如，Behrens CR和Liu B(2014) “
Methods For Site-Specific Drug Conjugation To Antibodies,” mAbs 6(1):46-53. doi:10.4161/mabs.26632; Panowksi, S.等, (2014) “
Site-Specific Antibody Drug Conjugates For Cancer Therapy,” mAbs, 6(1), 34–45, doi:10.4161/mabs.27022和WO 2008/070593)。可替選地，或另外地，可使用酶(例如，糖基轉移酶)以將連接體分子-細胞毒素倍癌黴素部分(
LM-D)綴合至B7-H3-ADC的
Ab。糖基轉移酶平臺將糖部分附著在抗體上的糖基化位點(例如，人IgG抗體的Fc結構域的位置N297)，然後其可用作連接體分子並且將細胞毒素倍癌黴素部分(
D)綴合至B7-H3-ADC的
Ab。可替選地，可使用穀氨醯胺轉移酶以催化游離胺基和穀氨醯胺側鏈之間的共價鍵的形成。
代表性穀氨醯胺轉移酶是來自茂原鏈輪絲菌(mTG)的商業上可獲得的穀氨醯胺轉移酶(Pasternack, R.等, (1998) “
Bacterial Pro-Transglutaminase From Streptoverticillium mobaraense – Purification, Characterisation And Sequence Of The Zymogen,” Eur. J. Biochem. 257(3):570-576; Yokoyama, K. 等, (2004) “
Properties And Applications Of Microbial Transglutaminase,” Appl. Microbiol. Biotechnol. 64:447-454)。該酶不識別糖基化抗體的Fc結構域中的任何天然存在的穀氨醯胺殘基，但確實識別四肽LLQL (
SEQ ID NO:21) (Jeger, S.等, (2010) “
Site-Specific And Stoichiometric Modification Of Antibodies By Bacterial Transglutaminase,” Angew Chem. Int. Ed. Engl. 49:9995-9997)，其可被工程化入VL結構域和/或VH結構域和/或恆定結構域。這種考慮被Panowski, S.等, (2014) “
Site-Specific Antibody Drug Conjugates For Cancer Therapy,” mAbs 6(1):34-45評論。
B. 倍癌黴素部分
倍癌黴素是首先從鏈黴菌屬細菌中分離的一系列相關天然產物的成員並且他們是有效的抗腫瘤抗生素(參見Dokter, W.等, (2014) “
Preclinical Profile of the HER2-Targeting ADC SYD983/SYD985: Introduction of a New Duocarmycin-Based Linker-Drug Platform,” Mol. Cancer Ther. 13(11):2618-2629; Boger, D.L. 等, (1991). “
Duocarmycins - A New Class Of Sequence Selective DNA Minor Groove Alkylating Agents,” Chemtracts: Organic Chemistry 4 (5): 329-349 (1991); Tercel等, (2013) “
The Cytotoxicity Of Duocarmycin Analogues Is Mediated Through Alkylation Of DNA, Not Aldehyde Dehydrogenase 1: A Comment,” Chem. Int. Ed. Engl. 52(21):5442-5446; Boger, D.L. 等, (1995) “
CC-1065 And The Duocarmycins: Unraveling The Keys To A New Class Of Naturally Derived DNA Alkylating Agents,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 92(9):3642-3649; Cacciari, B. 等, (2000) “
CC-1065 And The Duocarmycins: Recent Developments,” Expert Opinion on Therapeutic Patents 10(12):1853-1871)。
天然倍癌黴素包括倍癌黴素A、倍癌黴素B1、倍癌黴素B2、倍癌黴素C1、倍癌黴素C2、倍癌黴素D、倍癌黴素SA和CC-1065 (PCT公開號WO 2010/062171；Martin, D.G.等, (1980) (1980) “
Structure Of CC-1065 (NSC 298223), A New Antitumor Antibiotic,” J. Antibiotics 33:902-903; Boger, D.L.等, (1995) “
CC-1065 And The Duocarmycins: Unraveling The Keys To A New Class Of Naturally Derived DNA Alkylating Agents,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 92:3642-3649)。
合適的合成倍癌黴素類似物包括阿多來新、比折來新、卡折來新(U-80244)和螺旋-倍癌黴素(螺旋-DUBA) (Dokter, W.等, (2014) “
Preclinical Profile of the HER2-Targeting ADC SYD983/SYD985: Introduction of a New Duocarmycin-Based Linker-Drug Platform,” Mol. Cancer Ther. 13(11):2618-2629; Elgersma, R.C.等, (2014) “
Design, Synthesis, and Evaluation of Linker-Duocarmycin Payloads: Toward Selection of HER2-Targeting Antibody−Drug Conjugate SYD985,” Mol. Pharmaceut. 12:1813-1835):
(螺旋-DUBA)
另外合成的倍癌黴素類似物包括PCT公開號WO 2010/062171中公開的那些，並且特別地這種類似物具有下式：
或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中
DB是DNA-結合部分並且選自由下述組成的組中：
，
其中：
R是離去基團；
R
2、R
2'、R
3、R
3'、R
4、R
4'、R
12、和R
19獨立地選自H、OH、SH、NH
2、N
3、NO
2、NO、CF
3、CN、C(O)NH
2、C(O)H、C(O)OH、鹵素、Ra、SR
a、S(O)R
a、S(O)2R
a、S(O)OR
a、S(O)
2OR
a、OS(O)R
a、OS(O)
2R
a、OS(O)OR
a、OS(O)
2OR
a、OR
a、NHR
a、N(R
a)R
b、+N(R
a)(R
b)R
c、P(O)(OR
a)(OR
b)、OP(O)(OR
a)(OR
b)、SiR
aR
bR
c、C(O)R
a、C(O)OR
a、C(O)N(R
a)R
b、OC(O)R
a、OC(O)OR
a、OC(O)N(R
a)R
b、N(R
a)C(O)R
b、N(R
a)C(O)OR
b和N(R
a)C(O)N(R
b)R
c，其中R
a、R
b和R
c獨立地選自H和任選地取代的C
1-3烷基或C
1-3雜烷基，或R
3+ R
3'和/或R
4+ R
4'獨立地選自=O、=S、=NOR
18、=C(R
18)R
18'和=NR
18，R
18和R
18'獨立地選自H和任選地取代的C
1-3烷基，R
2、R
2'、R
3、R
3'、R
4、R
4'和R
12的兩個或更多個任選地被一個或多個鍵連接以形成一個或多個任選地取代的碳環和/或雜環；
X
2選自O、C(R
14)(R
14')和NR
14'，其中R
14和R
14'具有與R
7的定義相同的含義並且是獨立地選擇的，或R
14'和R
7'不存在，導致指定攜帶R
7'和R
14'的原子之間是雙鍵；
R
5、R
5'、R
6、R
6'、R
7、和R
7'獨立地選自H、OH、SH、NH
2、N
3、NO
2、NO、CF
3、CN、C(O)NH
2、C(O)H、C(O)OH、鹵素、R
e、SR
e、S(O)R
e、S(O)
2R
e、S(O)OR
e、S(O)
2OR
e、OS(O)R
e、OS(O)
2R
e、OS(O)OR
e、OS(O)
2OR
e、OR
e、NHR
e、N(R
e)R
f、
+N(R
e)(R
f)R
g、P(O)(OR
e)(OR
f)、OP(O)(OR
e)(OR
f)、SiR
eR
fR
g、C(O)R
e、C(O)OR
e、C(O)N(R
e)R
f、OC(O)R
e、OC(O)OR
e、OC(O)N(R
e)R
f、N(R
e)C(O)R
f、N(R
e)C(O)OR
f、N(R
e)C(O)N(R
f)R
g和水溶性基團，
其中
R
e、R
f和R
g獨立地選自H和任選地取代的(CH
2CH
2O)
eeCH
2CH
2 X
13 R
e1、C
1-15烷基、C
1-15雜烷基、C
3-15環烷基、C
1-15雜環烷基、C
5-15芳基或C
1-15雜芳基，其中ee選自1至1000，
X
13 選自O、S和NR
f1，和R
f1和R
e1獨立地選自H和C
1-3烷基，R
e、R
f和/或R
g中的一個或多個任選取代基任選地為水溶性基團，R
e、R
f和R
g的兩個或更多個任選地被一個或多個鍵連接以形成一個或多個任選地取代的碳環和/或雜環，
或R
5+ R
5'和/或R
6+ R
6'和/或R
7+ R
7'獨立地選自=O、=S、=NOR
e3、=C(R
e3)R
e4和=NR
e3，R
e3和R
e4獨立地選自H和任選地取代的C
1-3烷基，或R
5'+ R
6'和/或R
6'+ R
7'和/或R
7'+ R
14不存在，導致指定攜帶R
5'+ R
6'和/或R
6'+ R
7'和/或R
7'+ R
14'的原子之間分別是雙鍵，R
5、R
5'、R
6、R
6'、R
7、R
7'、R
14和R
14'的兩個或更多個任選地被一個或多個鍵連接以形成一個或多個任選地取代的碳環和/或雜環；
X
1 選自O、S和NR，其中R選自H和任選地取代的C
1-8烷基或C
1-8雜烷基並且不與任何其他取代基連接；
X
3 選自O、S、C(R
15)R
15'、-C(R
15)(R
15')-C(R
15'')(R
15''')-、-N(R
15)-N(R
15')-、-C(R
15)(R
15')-N(R
15")-、-N(R
15")-C(R
15)(R
15')-、-C(R
15)(R
15')-O-、-O-C(R
15)(R
15')-、-C(R
15)(R
15')-S-、-S-C(R
15)(R
15')-、-C(R
15)=C(R
15')-、=C(R
15)-C(R
15')=、-N= C(R
15')-、=N- C(R
15')=、-C(R
15)=N-、=C(R
15)-N=、-N=N-、=N-N=、CR
15、N、NR
15，或在
DB1和
DB2-X3-中表示-
X
3a 和
X
3b -，其中
X
3a 連接至
X
34 ，雙鍵在
X
34 和
X
4 之間存在，和
X
3b 連接至
X
11 ，其中
X
3a 獨立地選自H和任選地取代的(CH
2CH
2O)
eeCH
2CH
2 X
13 R
e1、C
1-8烷基或C
1-8雜烷基並且不與任何其他取代基連接；
X
4 選自O、S、C(R
16)R
16'、NR
16、N和CR
16；
X
5 選自O、S、C(R
17)R
17'、NOR
17和NR
17，其中R
17和R
17'獨立地選自H和任選地取代的C
1-8烷基或C
1-8雜烷基並且不與任何其他取代基連接；
X
6 選自CR
11、CR
11(R
11')、N、NR
11、O和S；
X
7 選自CR
8、CR
8(R
8')、N、NR
8、O和S；
X
8 選自CR
9、CR
9(R
9')、N、NR
9、O和S；
X
9 選自CR
10、CR
10(R
10')、N、NR
10、O和S；
X
10 選自CR
20、CR
20(R
20')、N、NR
20、O和S；
X
11 選自C、CR
21和N，或
X
11-X
3b 選自CR
21、CR
21(R
21')、N、NR
21、O和S；
X
12 選自C、CR
22和N；
X
6 *、
X
7 *、
X
8 *、
X
9 *、
X
10 *和
X
11 *分別具有與
X
6 、
X
7 、
X
8 、
X
9 、
X
10 和
X
11 定義的相同含義，並且是獨立地選擇的；
X
34 選自C、CR
23和N；
DB6和
DB7中
X
11 *的環
B原子連接至環
A的環原子，使得
DB6和
DB7中的環
A和環
B經單鍵直接連接；
虛線雙鍵意味著指定的鍵可以是單鍵或非累積的(a non-cumulated)、任選地離域的(delocalized)雙鍵；
R
8、R
8'、R
9、R
9'、R
10、R
10'、R
11、R
11'、R
15、R
15'、R
15"、R
15"、R
16、R
16'、R
20、R
20'、R
21、R
21'、R
22、和R
23各自獨立地選自H、OH、SH、NH
2、N
3、NO
2、NO、CF
3、CN、C(O)NH
2、C(O)H、C(O)OH、鹵素、R
h、SR
h、S(O)R
h、S(O)
2R
h、S(O)OR
h、S(O)
2OR
h、OS(O)R
h、OS(O)
2R
h、OS(O)OR
h、OS(O)
2OR
h、OR
h、NHR
h、N(R
h)R
i、
+N(R
h)(R
i)R
j、P(O)(OR
h)(OR
i)、OP(O)(OR
h)(OR
i)、SiR
hR
iR
j、C(O)R
h、C(O)OR
h、C(O)N(R
h)R
i、OC(O)R
h、OC(O)OR
h、OC(O)N(R
h)R
i、N(R
h)C(O)R
i、N(R
h)C(O)OR
i、N(R
h)C(O)N(R
i)R
j和水溶性基團，其中
R
h、R
i和R
j獨立地選自H和任選地取代的(CH
2CH
2O)
eeCH
2CH
2 X
13 R
e1、C
1-15烷基、C
1-15雜烷基、C
3-15環烷基、C
1-15雜環烷基、C
5-15芳基或C
1-15雜芳基，R
h、R
i和/或R
j中的一個或多個任選的取代基任選地為水溶性基團，R
h、R
i和R
j的兩個或更多個任選地被一個或多個鍵連接以形成一個或多個任選地取代的碳環和/或雜環，
或R
8+ R
8'和/或R
9+ R
9'和/或R
10+ R
10'和/或R
11+ R
11'和/或R
15+ R
15'和/或R
15"+ R
15'"和/或R
16+ R
16'和/或R
20+ R
20'和/或R
21+ R
21'獨立地選自=O、=S、=NOR
h1、= C(R
hl)R
h2和=NR
hl，R
hl和R
h2獨立地選自H和任選地取代的C
1-3烷基，R
8、R
8'、R
9、R
9'、R
10、R
10'、R
11、R
11'、R
15、R
15'、R
15"、R
15'"、R
16、R
20、R
20'、R
21、R
21'、R
22和R
23的兩個或更多個任選地被一個或多個鍵連接以形成一個或多個任選地取代的碳環和/或雜環；
R
8b和R
9b是獨立地選擇的並且具有與R
8相同的含義，除了它們不可與任何其他取代基連接；
R
4和R
4'之一以及R
16和R
16'之一可任選地被一個或多個鍵連接以形成一個或多個任選地取代的碳環和/或雜環；
R
2、R
2'、R
3和R
3'之一以及R
5和R
5'之一可任選地被一個或多個鍵連接以形成一個或多個任選地取代的碳環和/或雜環；
a和b獨立地選自0和1；
DB部分不包括
DAI、
DA2、
DAI'或
DA2'部分；
DB1中的環
B是雜環；
如果
DB1中的
X
3 表示-
X
3a 和
X
3b -並且環
B是芳族，則連接所述環
B上兩個鄰近取代基以形成融合至所述環
B的任選地取代的碳環或雜環；
如果
DB2中的
X
3 表示-
X
3a 和
X
3b -並且環
B是芳族，則連接所述環
B上兩個鄰近取代基以形成融合至所述環
B的任選地取代的雜環、融合至所述環
B的任選地取代的非芳族碳環或融合至所述環
B至少一個取代基與其連接的的取代的芳族碳環，所述至少一個取代基含有羥基、伯氨基或仲氨基，伯或仲胺既不是芳族環系統中的環原子，也不是醯胺的部分；
如果
DB2中的環
A是6元芳族環，則環
B上的取代基不連接以形成融合至環
B的環；
DB8中環
A上的兩個鄰近取代基連接以形成融合至所述環
A的任選地取代的碳環或雜環，以形成沒有進一步環融合的雙環部分；和
DB9中的環
A與融合至所述環
A 的任何環一起含有至少兩個環雜原子。
可使用巰基-馬來醯亞胺化學將以上描述的連接體分子綴合至半胱氨酸巰基，如以上顯示的。在一些實施方式中，細胞毒素倍癌黴素部分是前藥。例如，前藥，vc-
seco-DUBA經可切割肽部分可綴合至連接至馬來醯亞胺連接體部分的自消除部分：
分子的馬來醯亞胺連接體部分可綴合至B7-H3-ADC的
Ab部分的VL結構域和/或VH結構域和/或恆定結構域的半胱氨酸殘基的巰基。隨後蛋白水解切割的可切割肽部分隨後是自發消除自消除部分，導致
seco-倍癌黴素(
seco-DUBA)的釋放，其自發重排以形成活性藥物，DUBA：
(參見，Dokter, W.等, (2014) “
Preclinical Profile of the HER2-Targeting ADC SYD983/SYD985: Introduction of a New Duocarmycin-Based Linker-Drug Platform,” Mol. Cancer Ther. 13(11):2618-2629)。
用於產生B7-H3-倍癌黴素藥物部分綴合物的非限制性方法中，將採用Elgersma, R.C.等, (2014) “
Design, Synthesis, and Evaluation of Linker-Duocarmycin Payloads: Toward Selection of HER2-Targeting Antibody−Drug Conjugate SYD985,” Mol. Pharmaceut. 12:1813-1835的方法或WO 2011/133039的方法。因此，抗B7-H3抗體或抗體片段的VL或VH鏈的含有巰基的基團通過馬來醯亞胺連接體部分-可切割肽部分-自消除部分綴合至
seco-DUBA或其他前藥(
方案 3A)：
儘管本公開關於DUBA前藥進行說明，其他前藥，例如CC-1065可以可替選地被採用，如
方案 3B中顯示的：
可切割肽部分的切割和自消除部分的消除後，前藥部分被認為經歷Winstein螺環化產生活性藥物(例如，如
方案 3C中顯示的來自
seco-DUBA (
seco-倍癌黴素，即前藥)的DUBA (本文也稱為螺旋
-DUBA或螺旋
-倍癌黴素))。
seco-DUBA是從相應的DNA-烷基化和DNA-結合部分(例如，如由Elgersma, R.C. (2014) “
Design, Synthesis, and Evaluation of Linker-Duocarmycin Payloads: Toward Selection of HER2-Targeting Antibody−Drug Conjugate SYD985,” Mol. Pharmaceut. 12:1813-1835描述的1,2,9,9a-四氫環丙烷-[
c]苯並[
e]吲哚-4-酮框架)製備的(參見，Boger, D.L. (1989) “
Total Synthesis and Evaluation of (±)-N-(tert-Butoxycarbonyl)-CBI, (±)-CBI-CDPI1, and (±)-CBI-CDPI2: CC-1065 Functional Agents Incorporating the Equivalent 1,2,9,9a- tetrahydrocyclopropa [1,2-c]benz[1,2-e]indol-4-one (CBI) Left-Hand Subunit,” J. Am. Chem. Soc. 111:6461-6463; Boger, D.L. 等, (1992) “
DNA Alkylation Properties of Enhanced Functional Analogs of CC-1065 Incorporating the 1,2,9,9a- tetrahydrocyclopropa [1,2-c]benz[1,2-e]indol-4-one (CBI) Alkylation Subunit,” J. Am. Chem. Soc. 114:5487-5496)。
方案 3D通過顯示用於DUBA的DNA-烷基化部分的合成闡釋了本公開。因此，鄰甲苯甲醛
(1)和二甲基琥珀酸酯
(2)通過Stobbe縮合反應以產生酸的混合物(3a/3b)。酸的混合物的閉環(Ring closure)可用三氟乙酸酐完成並且得到醇
(4)，其然後用苄基氯化物保護以提供苄醚
(5)。接著發生的甲基酯基團的水解產生羧酸
(6)，其隨後為甲苯和叔丁基醇的混合物中的Curtius重排以提供氨基甲酸酯
(7)。用N-溴代琥珀醯亞胺溴化得到溴化物
(8)。在叔丁醇鉀存在的情況下，溴化物
(8)用(S)-間硝基苯磺酸縮水甘油酯烷基化以得到環氧化物
(9)。與正丁基鋰反應提供期望的化合物
(10)和脫溴、重排的衍生物
(11)的混合物。當四氫呋喃用作溶劑和反應溫度保持在-25和-20°C之間時，期望的化合物
(10)的產率更高。在這些條件下，期望的化合物
(10)和脫溴、重排的衍生物
(11)是以近似1:1比例獲得的。用對甲苯磺酸檢查(workup)導致脫溴、重排的衍生物
(11)轉化為
(7)，從而有助於期望的化合物
(10)的回收。
(10)中羥基的甲磺醯化隨後使用氯化鋰通過氯化物置換得到關鍵的中間體
(12)。
方案 3E通過顯示用於DUBA的DNA-結合部分的合成闡釋了本公開。因此，允許Chichibabin環化反應在溴丙酮酸乙酯
(13)和5-硝基吡啶-2-胺
(14)之間進行，從而獲得硝基化合物
(15)。在酸性條件下，用鋅還原硝基得到胺
(16)。用甲氧甲基(MOM)-保護的4-羥基苯甲酸
(17)(其通過與氯甲基甲醚反應，隨後酯水解從甲基4-羥基苯甲酸酯製備(參見，WO 2004/080979))偶聯，得到乙基酯
(18)，其可在水性1,4-二噁烷中用氫氧化鈉水解以提供酸
(19)。
然後
seco-DUBA (本文也稱為
seco-倍癌黴素)從DNA-烷基化單元
(12)和DNA-結合部分
(19)合成。在酸性條件下從
(12)去除叔丁氧基羰基(Boc)保護基團以形成胺
(20)。EDC-介導的胺
(20)和化合物
(19)的偶聯產生保護的化合物
(21)，然後其在兩個連續的步驟中完全脫保護(用Pd/C、NH
4HCO
2、MeOH/THF、3小時、90%以產生
(22)，並且然後用HCl、1,4-二噁烷/水、1 h、95%以提供
seco-DUBA
(23)作為其HCl鹽(
方案 3F)。
其他藥物的前藥，例如CC-1065，可如例如WO 2010/062171中描述的合成。
根據
方案 3G ，前藥部分可連接至ADC的其他部分。馬來醯亞胺連接體基礎部分(building block)通過以下合成：以
(24)和2-(2-氨基乙氧基)乙醇
(25)之間的縮合反應開始以得到醇
(26)，其然後通過與4-硝基苯基氯甲酸酯反應轉化為為反應性碳酸酯
(27)。
(27)與H-纈氨酸-瓜氨酸-PABA
(28)(根據Dubowchik, G.M.等, “
Cathepsin B-Labile Dipeptide Linkers For Lysosomal Release Of Doxorubicin From Internalizing Immunoconjugates: Model Studies Of Enzymatic Drug Release And Antigen-Specific In Vitro Anticancer Activity,” Bioconjugate Chem. 13:855-869)製備的)的偶聯導致連接體
(29)的形成，連接體
(29)用雙(4-硝基苯基)碳酸酯處理以得到活化的連接體
(30)。
如
方案 3H中顯示的，
seco-DUBA-MOM
(22)被修飾用於在兩個步驟中綴合。
(22)用4-硝基苯基氯甲酸酯和叔丁基甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸酯
(31)的連續處理得到化合物
(32)。用三氟乙酸(TFA)去除
(32)中的Boc和MOM保護基團提供
(33)作為其TFA鹽。
在稍微鹼性的條件下，ADC通過活化的連接體
(30)與環化間隔子-倍癌黴素構建體
(33)的反應合成。在這些條件下，環化間隔子的自消除和3a的所得形成被抑制(
方案 3I)。
製程生成每個mAb平均兩個游離巰基，導致B7-H3-ADC的統計分佈，其中約二的平均藥物與抗體比例(DAR)，和少量的高分子量物種和殘留的未綴合的倍癌黴素部分。
合成步驟的順序可如期望的改變。特別地考慮使用的方法將是方案
3A-3I的方法，如以上描述的。
C. MGC018
在某些方面，B7-H3-ADC是MGC018。MGC018包括綴合至
seco-DUBA負載的抗B7-H3 hmAb-A的輕鏈和重鏈。以下顯示了MGC018中的
Ab的氨基酸序列、細胞毒素倍癌黴素部分
D和連接體分子
LM：
Ab包括：
(i) 包括
SEQ ID NO:19的氨基酸序列的輕鏈；和
(ii) 包括
SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重鏈；
D包括
seco-DUBA；以及
LM包括包含馬來醯亞胺連接體部分、纈氨酸-瓜氨酸二肽連接體和對氨基苄氧基羰基部分的連接體分子。
V. PD-1 X CTLA-4雙特異性分子
PD-1 X CTLA-4 雙特異性分子包括雙特異性分子(例如，雙特異性抗體，雙特異性雙抗體等)，嵌合或人源化抗體，和具有變體Fc區的這種雙特異性結合分子。在本公開的方法中可使用的PD-1 x CTLA-4雙特異性分子被公開在，例如：WO 2014/209804、WO 2017/218707、WO 2017/193032、WO 2019/094637和US 2019/0185569中。這種PD-1 x CTLA-4雙特異性分子的變體可容易地例如，通過併入可替選的VH/VL結構域比如本文提供的那些生成。在某些實施方式中，PD-1 X CTLA-4雙特異性分子是洛瑞格利單抗(lorgerlimab) (也稱為MGD019；洛瑞格利單抗的氨基酸序列在本文中並且也在WHO藥物資訊，2021，推薦的INN：列表125，35(2):466-468中提供)。另外的PD-1 X CTLA-4雙特異性分子包括vudalimab (CAS登記號：2329669-72-7，也稱為XmAb20717和XmAb
®717；Xencor, Inc.；vudalimab的氨基酸序列在本文中並且也在WHO藥物資訊，2020，推薦的INN：列表123，34(2):413-415中提供)、卡度尼利單抗(CAS登記號：2394841-59-7，也稱為AK104；Akeso Biopharma, Inc.；卡度尼利單抗的氨基酸序列在本文中並且也在WHO藥物資訊，2020，推薦的INN：列表124，34(4):947-949中提供)和MEDI5752 (Medimmune，Inc.)，MEDI5752的氨基酸序列在WO2017/193032中提供。
A. 洛瑞格利單抗
在某些實施方式中，PD-1 X CTLA-4雙特異性分子是洛瑞格利單抗。洛瑞格利單抗是雙特異性、四條鏈、含有Fc區的雙抗體，其具有對PD-1特異性的兩個結合位點、對CTLA-4特異性的兩個結合位元點、工程化以延長半衰期的變體IgG4 Fc區和含有半胱氨酸的E/K-螺旋異源二聚體促進結構域。以下顯示洛瑞格利單抗的氨基酸序列。
洛瑞格利單抗的第一和第三多肽鏈包括，在N-末端至C-末端方向上：N-末端、能夠結合至PD-1的單克隆抗體的VL結構域(VL
PD-1) (
SEQ ID NO:30；以下
SEQ ID NO:28中加粗和加底線)、間插連接體肽(
連接體 1:GGGSGGGG (
SEQ ID NO:10))、能夠結合至CTLA-4的單克隆抗體的VH結構域(VH
CTLA-4) (
SEQ ID NO:33；以下
SEQ ID NO:28中加粗和加雙底線)、含有半胱氨酸的間插連接體肽(
連接體 2:GGCGGG (
SEQ ID NO:11))、含有半胱氨酸的異源二聚體促進(E-螺旋)結構域(EVAACEK-EVAALEK-EVAALEK-EVAALEK (
SEQ ID NO:12))、包括穩定化的IgG4鉸鏈區的間插連接體肽(連接體3) (
SEQ ID NO:7)、包括置換M252Y/S254T/T256E且缺少C-末端殘基的變體IgG4 CH2-CH3結構域(
SEQ ID NO:14)和C-末端。
洛瑞格利單抗的第一和第三多肽鏈的氨基酸序列是(
SEQ ID NO:28)：
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY TFGGGTKVEI K GGGSGGGG
Q VQLVESGGGV VQPGRSLRLS CAASGFTFSS YTMHWVRQAP GKGLEWVTFI SYDGSNKHYA DSVKGRFTVS RDNSKNTLYL QMNSLRAEDT AIYYCARTGW LGPFDYWGQG TLVTVSS GGC GGGEVAACEK
EVAALEKEVA ALEKEVAALE KESKYGPPCP PCPAPEFLGG PSVFLFPPKP
KDTLYITREP EVTCVVVDVS QEDPEVQFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQFN
STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKG LPSSIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSQEE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV
LDSDGSFFLY SRLTVDKSRW QEGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSLG
洛瑞格利單抗的第二和第四多肽鏈包括，在N-末端至C-末端方向上：N-末端、能夠結合至CTLA-4的單克隆抗體的VL結構域(VL
CTLA-4) (
SEQ ID NO:32；以下
SEQ ID NO:29中加粗和加底線)、間插連接體肽(
連接體 1:GGGSGGGG (
SEQ ID NO:10))、能夠結合至PD-1的單克隆抗體的VH結構域(VH
PD-1) (
SEQ ID NO:31；以下
SEQ ID NO:29中加粗和加雙底線)、含有半胱氨酸的間插連接體肽(
連接體 2:GGCGGG (
SEQ ID NO:10))、含有半胱氨酸的異源二聚體促進(K-螺旋)結構域(KVAACKE-KVAALKE-KVAALKE-KVAALKE (
SEQ ID NO:13))和C-末端。
洛瑞格利單抗的第二和第四多肽鏈的氨基酸序列是(
SEQ ID NO:29)：
EIVLTQSPGT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SSFLAWYQQK PGQAPRLLIY GASSRATGIP DRFSGSGSGT DFTLTISRLE PEDFAVYYCQ QYGSSPWTFG QGTKVEIK GG GSGGGG
QVQL VQSGAEVKKP GASVKVSCKA SGYSFTSYWM NWVRQAPGQG LEWIGVIHPS DSETWLDQKF KDRVTITVDK STSTAYMELS SLRSEDTAVY YCAREHYGTS PFAYWGQGTL VTVSS GGCGG GKVAACKEKV
AALKEKVAAL KEKVAALKE
B. Vudalimab
在某些實施方式中，PD-1 X CTLA-4雙特異性分子是vudalimab。以下顯示vudalimab的氨基酸序列。
Vudalimab的第一鏈(重鏈；抗CTLA-4)的氨基酸序列是(
SEQ ID NO:34)：
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYTMHWVRQA PGKGLEWVSF
ISYDGNNKYY ADSVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCARTG
WLGPFDYWGQ GTLVTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY
FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVP SSSLGTQTYI
CNVNHKPSDT KVDKKVEPKS CDKTHTCPPC PAPPVAGPSV FLFPPKPKDT
LMISRTPEVT CVVVDVKHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEEYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT
LPPSREEMTK NQVSLTCDVS GFYPSDIAVE WESDGQPENN YKTTPPVLDS
DGSFFLYSKL TVDKSRWEQG DVFSCSVLHE ALHSHYTQKS LSLSPGK
Vudalimab的第二鏈(輕鏈；抗CTLA-4)的氨基酸序列是(
SEQ ID NO:35)：
EIVLTQSPGT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SSYLAWYQQK PGQAPRLLIY
GAFSRATGIP DRFSGSGSGT DFTLTISRLE PEDFAVYYCQ QYGSSPWTFG
QGTKVEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK
VDNALQSGNS QESVTEQDSK DSTYSLSSTL TLSKADYEKH KVYACEVTHQ
GLSSPVTKSF NRGEC
Vudalimab的第三鏈(scFv-h-CH2-CH3；抗PD-1)的氨基酸序列是(
SEQ ID NO:36)：
EIVLTQSPAT LSASPGERVT LTCRASQSVG NDVAWYQQKP GQAPRLLINY
ASHRYTGVPD RFTGSGYGTE FTLTISSVQS EDFGVYYCQQ DFSSPRTFGG
GTKVEIKGKP GSGKPGSGKP GSGKPGSEVQ LVESGGGLVK PGGSLRLSCV
ASGFTFSNYW MNWVRQAPGK GLEWVAEIRL YSNNYATHYA ESVKGRFTIS
RDDSKSTLYL QMNNLKTEDT GVYYCTRYYG NYGGYFDVWG RGTLVTVSSE
PKSSDKTHTC PPCPAPPVAG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVK
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK
EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREQ MTKNQVKLTC
LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW
QQGNVFSCSV LHEALHSHYT QKSLSLSPGK
C. 卡度尼利單抗
在某些實施方式中，PD-1 X CTLA-4雙特異性分子是卡度尼利單抗。以下顯示卡度尼利單抗的氨基酸序列。
卡度尼利單抗的第一鏈(重鏈；抗PD-1和抗CTLA-4 (scFv))的氨基酸序列是(
SEQ ID NO:37)：
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFAFS SYDMSWVRQA PGKGLDWVAT
ISGGGRYTYY PDSVKGRFTI SRDNSKNNLY LQMNSLRAED TALYYCANRY
GEAWFAYWGQ GTLVTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY
FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVP SSSLGTQTYI
CNVNHKPSNT KVDKKVEPKS CDKTHTCPPC PAPEAAGAPS VFLFPPKPKD
TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNST
YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKA KGQPREPQVY
TLPPSRDELT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD
SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSPGKGG
GGSGGGGSGG GGSGGGGSQV QLVESGAEVK KPGASVKVSC KASGYSFTGY
TMNWVRQAPG QCLEWIGLIN PYNNITNYAQ KFQGRVTFTV DTSISTAYME
LSRLRSDDTG VYFCARLDYR SYWGQGTLVT VSAGGGGSGG GGSGGGGSGG
GGSQAVVTQE PSLTVSPGGT VTLTCGSSTG AVTTSNFPNW VQQKPGQAPR
SLIGGTNNKA SWTPARFSGS LLGGKAALTI SGAQPEDEAE YYCALWYSNH
WVFGCGTKLT VLR
卡度尼利單抗的第二鏈(輕鏈；抗PD-1)的氨基酸序列是(
SEQ ID NO:38)：
DIQMTQSPSS MSASVGDRVT FTCRASQDIN TYLSWFQQKP GKSPKTLIYR
ANRLVSGVPS RFSGSGSGQD YTLTISSLQP EDMATYYCLQ YDEFPLTFGA
GTKLELKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG
LSSPVTKSFN RGEC
VI. 生產方法
本公開的結合分子(例如，抗B7-H3抗體hmAb-A和PD-1 X CTLA-4雙特異性分子)可使用本領域已知的用於產生重組蛋白質的任何方法重組製備和表達。例如，編碼這種結合分子的多肽鏈的核酸可被構建，引入至表達載體，並且在合適的宿主細胞中表達。結合分子可在細菌細胞(例如，大腸桿菌細胞)，或真核細胞(例如，CHO、293E、COS、NS0細胞)中重組產生。另外，結合分子可在酵母細胞比如畢赤酵母屬或酵母菌屬中表達。
為了產生結合分子(例如，抗B7-H3抗體hmAb-A和PD-1 X CTLA-4雙特異性分子)，編碼分子的一個或多個多核苷酸可被構建，引入至表達載體，並且然後在合適的宿主細胞中表達。使用標準分子生物學技術以製備重組表達載體、轉染宿主細胞、對轉化株進行選擇、培養宿主細胞和恢復分子(參見，例如，Green, M.R. 等, (2012), MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL , 4th Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY和Ausubel等, eds., 1998, CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY , John Wiley & Sons, NY中描述的技術)。表達載體應具有允許載體在宿主細胞中複製的特徵。載體還應具有對在宿主細胞中的表達必要的啟動子和信號序列。這種序列是本領域眾所周知的。除了編碼這種結合分子的核酸序列，重組表達載體可攜帶另外序列，比如調節載體在宿主細胞中的複製(例如，複製的起始)和可選擇的標誌物基因的序列。可採用的另一方法是在植物(例如，煙草)或轉基因動物中表達基因序列。已經公開了用於在植物或牛奶中重組地表達這種結合分子的合適的方法 (參見，例如，Peeters等, (2001) “
Production Of Antibodies And Antibody Fragments In Plants,” Vaccine 19:2756；美國專利號5,849,992；和Pollock等, (1999) “
Transgenic Milk As A Method For The Production Of Recombinant Antibodies,” J. Immunol Methods 231:147-157)。
在結合分子被重組表達後，其可通過本領域已知的用於純化多肽或多蛋白的任何方法從宿主細胞的內部或外部(比如從培養基)純化。通常用於抗體純化的分離和純化方法(例如，基於抗原選擇性的抗體純化方案)可用於這種分子的分離和純化並且不限於任何特定方法。例如，通過例如柱層析、過濾、超濾、鹽析、溶劑沉澱、溶劑提取、蒸餾、免疫沉澱、SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、等電聚焦、透析和重結晶。層析包括例如離子交換、親和力，特別是通過對特定抗原的親和力(任選地在Protein A選擇後，其中PD-1 X CTLA-4雙特異性分子包括Fc 區)、尺寸柱色譜法(sizing column chromatography)、疏水性、凝膠過濾、反相和吸附(Marshak等, (1996) STRATEGIES FOR PROTEIN PURIFICATION AND CHARACTERIZATION: A Laboratory Course Manual. (Eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY)。
VII. 藥物組合物
本公開的B7-H3-ADC和PD-1 X CTLA-4結合分子可被配製為組合物。組合物包括可用於製造藥物組合物的原料藥組合物(例如，不純的或非滅菌的組合物)和可用於製備單位劑型的藥物組合物(即，適合於施用至受試者或患者的組合物)。這種組合物包括預防或治療有效量的B7-H3-ADC、PD-1 X CTLA-4結合分子或其組合，和一種或多種藥學上可接受的載體並且可任選地另外包括一種或多種另外的治療劑。藥物組合物可以例如，作為水溶液或特別地適合於用這種藥學上可接受的載體重配(reconstitution)或用這種載體重構(reconstituted)的乾燥凍乾粉或無水濃縮物供應。
如本文使用的，術語“藥學上可接受的載體”意味著被聯邦政府或州政府管理機構批准的或列於美國藥典或其他通常認可的藥典的適於施用至動物，更特別是用於人的稀釋劑、溶劑、分散介質、抗細菌劑和抗真菌劑、賦形劑或媒介物。這種藥學載體可以是無菌液體，比如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些。也可採用生理鹽水(saline)溶液和葡聚糖水溶液和甘油溶液作為液體載體，特別地用於可注射溶液。組合物，如果期望，也可含有少量的濕潤劑或乳化劑，或pH緩衝劑。這些組合物可採用溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、膠囊、粉末、緩釋製劑等的形式。
一般而言，組合物的成分被單獨供應或以劑量形式混合在一起，例如作為乾燥凍乾粉或無水濃縮物，或作為在標明活性劑的量的氣密密封容器比如小瓶、安瓿或小袋(sachet)中的水溶液。當通過輸注施用組合物時，其可以用含有無菌藥物級水或生理鹽水的輸注瓶分配。當通過注射施用組合物時，則可提供注射用無菌水、生理鹽水或其他稀釋劑的安瓿，以便可以在施用前混合成分。
VIII. 藥物試劑盒
本公開還提供包括一個或多個含有藥物組合物(一種或多種)和指導材料(例如，通知、包裝插頁、說明書等)的容器的藥物包裝或試劑盒。另外地，用於疾病治療的一種或多種其他預防或治療劑也可以包括在藥物試劑盒中。這種藥物試劑盒的容器可，例如，包括一個或多個氣密密封小瓶、安瓿、小袋等，其標明其中含有的活性劑的量。當通過輸注施用組合物時，容器可以是輸注瓶、袋等，其含有無菌藥學級溶液(例如，水、生理鹽水、緩衝液等)。當通過注射施用組合物時，藥物試劑盒可含有注射用無菌水、生理鹽水或其他稀釋劑的安瓿，以便促進向受試者(例如，人患者或其他哺乳動物) 施用的藥物試劑盒的組分混合。在某些實施方式中，藥物包裝或試劑盒包括B7-H3-ADC藥物組合物和指導材料。在其他實施方式中，藥物包裝或試劑盒包括B7-H3-ADC藥物組合物和PD-1 X CTLA-4雙特異性分子組合物以及指導材料。
在一個實施方式中，這種試劑盒的B7-H3-ADC和/或PD-1X CTLA-4雙特異性分子在氣密密封容器中作為乾燥滅菌凍乾粉或無水濃縮物供應並且可以，例如，用水、生理鹽水或其他稀釋劑重構至用於施用給受試者的合適的濃度。在另一實施方式中，這種試劑盒的B7-H3-ADC和/或PD-1X CTLA-4雙特異性分子在氣密密封容器中以水溶液供應並且可以，例如，用水、生理鹽水或其他稀釋劑稀釋至施用給受試者的合適的濃度。試劑盒可進一步在一個或多個容器中包括對治療癌症有用的一種或多種其他預防劑和/或治療劑；和/或試劑盒可進一步包括結合一種或多種與癌症相關的癌症抗原的一種或多種細胞毒素抗體。在某些實施方式中，其他預防劑或治療劑是化療劑。在其他實施方式中，預防劑或治療劑是生物劑或激素治療劑。
藥物試劑盒包括的指導材料可以是，例如，由管理藥物或生物產品的製造、使用或銷售的政府機關規定的內容和格式，並且可指示由用於人施用和/或用於人療法的藥物組合物的製造、銷售或使用的機關的批准。指導材料可，例如提供關於藥物組合物的所含有的劑量，如何製備(例如，重組) 藥物組合物和如何施用藥物組合物的方式等的資訊。這種指導可進一步提供關於試劑盒中未提供的一種或多種藥物組合物的劑量和施用的資訊。
因此，例如，藥物試劑盒包括的指導材料可指導所提供的藥物組合物與在相同的藥物試劑盒中可分開地提供的另外試劑組合施用。這種指導材料可指導B7-H3-ADC以約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約3 mg/kg、約1 mg/kg至約1.25 mg/kg、約1.25 mg/kg至約1.5 mg/kg、約1.5 mg/kg至約1.75 mg/kg、約2 mg/kg至約2.25 mg/kg、約2.25 mg/kg至約2.5 mg/kg、約2.5 mg/kg至約2.75 mg/kg、約2.75 mg/kg至約3 mg/kg、約1 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.5 mg/kg、約1.75 mg/kg、約2 mg/kg、約2.1 mg/kg、約2.2 mg/kg、約2.25 mg/kg、約2.3 mg/kg、約2.4 mg/kg、約2.5 mg/kg、約2.6 mg/kg、約2.7 mg/kg、約2.75 mg/kg或約3 mg/kg的劑量施用。這種指導材料可指導B7-H3-ADC約每2週一次、約每3週一次、約每4週一次或通常更多或更少(more or less)施用。這種指導材料可指導B7-H3-ADC藥物組合物包括單劑量，或大於一個劑量(例如，2個劑量、4個劑量、6個劑量、12個劑量、24個劑量等)。這種指導材料可指導所提供的B7-H3-ADC藥物組合物包括分次劑量，以提供彼此約7 + 2天內兩次或更多次分開施用(例如，在第1-3天給予1 mg/kg並且在第5-7天給予1 mg/kg以提供2 mg/kg的每週劑量)。這種指導材料可指導所提供的B7-H3-ADC藥物組合物包括分次劑量，以提供3周或周週期內兩次或更多次分開施用。
這種指導材料可指導還施用PD-1X CTLA-4雙特異性分子藥物組合物。這種指導材料可指導PD-1X CTLA-4雙特異性分子藥物組合物包括以約1 mg/kg至約6 mg/kg、約1 mg/kg至約3 mg/kg或約3 mg/kg至約6 mg/kg、約1 mg/kg、約3 mg/kg或約6 mg/kg的劑量施用的洛瑞格利單抗。這種指導材料可指導PD-1X CTLA-4雙特異性分子藥物組合物包括以約1 mg/kg至約15 mg/kg、約4 mg/kg至約15 mg/kg、約6 mg/kg至約10 mg/kg或約10 mg/kg至約15 mg/kg、約4 mg/kg、約6 mg/kg、約10 mg/kg或約15 mg/kg的劑量施用的vudalimab。這種指導材料可指導藥物組合物包括以約450 mg的固定劑量施用的卡度尼利單抗。這種指導材料可指導PD-1X CTLA-4雙特異性分子藥物組合物包括約1 mg/kg至約15 mg/kg、約4 mg/kg至約15 mg/kg、約4mg/kg至約10 mg/kg或約6 mg/kg至約15 mg/kg的劑量施用的MEDI5752。這種指導材料可指導所提供的PD-1X CTLA-4雙特異性分子藥物組合物包括，或被重構以包括單劑量，或大於一個劑量(例如，2個劑量、4個劑量、6個劑量、12個劑量、24個劑量等)。這種指導材料可指導約每2周、約每3周、約每4周或通常更多或更少施用PD-1 X CTLA-4雙特異性分子藥物組合物。
藥物試劑盒包括的指導材料可組合任何一組這種資訊(例如，其可指導以約1 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC，並且約一週一次施用這種劑量約1周、約2周或約3周；其可指導以約2 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC，並且約每3周施用這種劑量；其可指導以約2.5 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC，並且約每3周施用這種劑量；其可指導以約3 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC，並且約每3周施用這種劑量；或以約2 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC，並且約每4周施用這種劑量；或以約2.5 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC，並且約每4周施用這種劑量；或以約3 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC，並且約每4周施用這種劑量等；和/或其可指導PD-1X CTLA-4雙特異性分子(例如洛瑞格利單抗)以約1 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約6 mg/kg、約10 mg/kg或約15 mg/kg施用，並且約每2周、約每3周或約每4周施用這種劑量等)。這種指導材料可指導關於包括的藥物組合物的施用模式，例如其通過靜脈內(IV)輸注施用。藥物試劑盒包括的指導材料可指導關於這種施用的持續時間或時機，例如包括的藥物組合物是在約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約75分鐘的一段時間，約30-60分鐘一段時間、約60-120分鐘的一段時間等內通過靜脈內(IV)輸注施用。
藥物試劑盒包括的指導材料可指導關於所包括的藥物組合物的合適的或期望的使用，例如指導施用這種藥物組合物用於治療癌症。這種癌症可以是腎上腺癌、AIDS相關的癌、肺泡狀軟組織肉瘤、星形細胞腫瘤、肛門癌、肛管鱗狀細胞癌(SCAC)、膀胱癌、骨癌、腦和脊髓癌、轉移性腦瘤、B-細胞癌、乳腺癌、HER2+乳腺癌、三陰性乳腺癌(TNBC)、頸動脈體瘤、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、嫌色性腎細胞癌、透明細胞癌、結腸癌、結直腸癌(CRC)、非微衛星不穩定高結直腸癌(非MSI-H CRC)、皮膚良性纖維組織細胞瘤、促結締組織增生性小圓細胞腫瘤、室管膜細胞瘤、尤因氏腫瘤、骨骼外黏液樣軟骨肉瘤、骨纖維發育不全、骨骼的纖維發育異常、膽囊或膽管癌、胃癌、妊娠滋養細胞疾病、生殖細胞瘤、頭頸癌、膠質母細胞瘤、血液系統惡性腫瘤、肝細胞癌、胰島細胞腫瘤、卡波西氏肉瘤、腎癌、白血病、急性髓樣白血病、脂肪肉瘤/惡性脂肪瘤、去分化脂肪肉瘤、肝癌、淋巴瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、成神經管細胞瘤、黑素瘤、皮膚黑素瘤、腦膜瘤、間皮咽癌、多發性內分泌瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良綜合症、成神經細胞瘤、神經內分泌腫瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、兒科癌症、周圍神經鞘腫瘤、嗜鉻細胞瘤、垂體腫瘤、前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)、後部葡萄膜黑素瘤、腎細胞癌、腎細胞瘤(RCC)、腎轉移癌、橫紋肌樣瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮膚癌、童年期的小圓形藍細胞瘤、成神經細胞瘤、軟組織肉瘤、多形性未分化肉瘤、鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)、胃部癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、甲狀腺轉移癌症和子宮癌。在某些實施方式中，癌症是其中表達B7-H3的癌症。
IX. 本發明的B7-H3-ADC的用途
B7-H3-ADC和PD-1X CTLA-4雙特異性分子可用於治療或預防各種紊亂，包括癌症，包括例如其中表達B7-H3的癌症。相應地，本公開提供了治療癌症的方法，這種方法包括向需要其的受試者施用B7-H3-ADC與PD-1X CTLA-4雙特異性分子組合。在某些方面中，本公開提供了治療癌症的方法，這種方法包括向需要其的受試者施用MGC018與洛瑞格利單抗組合。在某些方面中，本公開提供了治療癌症的方法，這種方法包括向需要其的受試者施用MGC018與vudalimab組合。在某些方面中，本公開提供了治療癌症的方法，這種方法包括向需要其的受試者施用MGC018與卡度尼利單抗組合。在某些方面中，本公開提供了治療癌症的方法，這種方法包括向需要其的受試者施用MGC018與MEDI5752組合。如本文使用的，術語“受試者”指人(即，人患者)或其他哺乳動物。本文提供了用於向需要其的受試者施用這種療法的非限制性給藥方案。
可用B7-H3-ADC與PD-1X CTLA-4雙特異性分子組合治療的癌症包括：腎上腺癌、AIDS相關的癌、肺泡狀軟組織肉瘤、星形細胞腫瘤、肛門癌、肛管鱗狀細胞癌(SCAC)、膀胱癌、骨癌、腦和脊髓癌、轉移性腦瘤、B-細胞癌、乳腺癌、HER2+乳腺癌、三陰性乳腺癌(TNBC)、頸動脈體瘤、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、嫌色性腎細胞癌、透明細胞癌、結腸癌、結直腸癌(CRC)、非微衛星不穩定高結直腸癌(非MSI-H CRC)、皮膚良性纖維組織細胞瘤、促結締組織增生性小圓細胞腫瘤、室管膜細胞瘤、尤因氏腫瘤、骨骼外黏液樣軟骨肉瘤、骨纖維發育不全、骨骼的纖維發育異常、膽囊或膽管癌、胃癌、妊娠滋養細胞疾病、生殖細胞瘤、頭頸癌、膠質母細胞瘤、血液系統惡性腫瘤、肝細胞癌、胰島細胞腫瘤、卡波西氏肉瘤、腎癌、白血病、急性髓樣白血病、脂肪肉瘤/惡性脂肪瘤、去分化脂肪肉瘤、肝癌、淋巴瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、成神經管細胞瘤、黑素瘤、皮膚黑素瘤、腦膜瘤、間皮咽癌、多發性內分泌瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良綜合症、成神經細胞瘤、神經內分泌腫瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、兒科癌症、周圍神經鞘腫瘤、嗜鉻細胞瘤、垂體腫瘤、前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)、後部葡萄膜黑素瘤、腎細胞癌、腎細胞瘤(RCC)、腎轉移癌、橫紋肌樣瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮膚癌、童年期的小圓形藍細胞瘤、成神經細胞瘤、軟組織肉瘤、多形性未分化肉瘤、鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)、胃部癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、甲狀腺轉移癌症和子宮癌。在某些實施方式中，癌症是其中表達B7-H3的癌症。
在某些實施方式中，B7-H3-ADC可在以下的治療中與PD-1X CTLA-4雙特異性分子組合使用：肛門癌(包括SCAC)、乳腺癌(包括HER2+乳腺癌和/或TNBC)、子宮頸癌(包括HPV相關子宮頸癌和子宮頸鱗狀細胞癌)、結直腸癌(包括非微衛星不穩定高結直腸癌(非MSI-H CRC)、頭頸癌(包括HPV相關頭頸癌和SCCHN)、腎癌(包括腎臟癌和腎細胞癌)、肝癌(包括肝細胞癌)、肺癌(包括NSCLC)、黑素瘤(包括皮膚黑素瘤和後部葡萄膜黑素瘤)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌(包括mCRPC)、軟組織肉瘤(包括去分化脂肪肉瘤、黏液纖維肉瘤、多形性未分化肉瘤和滑膜肉瘤)和鱗狀細胞癌。在某些實施方案中，癌症表達B7-H3。
在某些實施方式中，本公開的B7-H3-ADC與PD-1X CTLA-4雙特異性分子組合施用作為治療癌症的一線療法(first-line therapy)。在某些實施方式中，本公開的B7-H3-ADC與PD-1X CTLA-4雙特異性分子組合在一種或多種先前的療法之後施用。在某些實施方式中，本公開的B7-H3-ADC與PD-1X CTLA-4雙特異性分子組合可被採用作為在外科去除腫瘤時或之後的輔助療法，以便延遲、抑制或預防轉移的發展。本公開的B7-H3-ADC與PD-1X CTLA-4雙特異性分子組合可在外科手術之前施用(例如，作為新輔助療法)，以便減少腫瘤的大小，因此能夠進行或簡化這種外科手術，在這種外科手術期間使組織不受傷害，和/或減少任何所得外形毀損(disfigurement)。
本公開具體地涵蓋施用B7-H3-ADC與PD-1X CTLA-4雙特異性分子的組合，並且進一步與對本領域技術人員已知的用於治療或預防癌症的一種或多種其他療法的組合，所述其他療法包括但不限於當前標準和實驗化學療法、激素療法、生物療法、免疫療法、輻射療法或外科手術。在一些實施方式中，B7-H3-ADC與PD-1X CTLA-4雙特異性分子組合，可進一步與對本領域技術人員已知的用於治療和/或預防癌症，尤其是表達B7-H3的癌症的治療或預防有效量的一種或多種治療劑或化療劑組合施用。治療表達B7-H3的癌症中通常使用的治療劑和化療劑包括，但不限於基於鉑的化療(特別地，卡鉑、奧沙利鉑和卡鉑)、紫杉烷(特別地，多西他賽和紫杉醇)、激素療法(特別地，阿比特龍和恩雜魯胺)、蒽環類(特別地，柔紅黴素、多柔比星和表柔比星)、卡培他濱、環磷醯胺、亞葉酸、甲氨蝶呤、鐳223、sipuleucel-T、5-氟尿嘧啶(5-FU)和免疫檢查點抑制劑(比如，瑞弗利單抗和tebotelimab)。
如本文使用的，術語“組合”指使用大於一種治療劑。術語“組合”的使用不限制向具有紊亂的受試者(例如，人患者或其他哺乳動物)施用治療劑的順序，也不意味著在完全相同的時間施用試劑。術語組合意味著B7-H3-ADC、PD-1X CTLA-4雙特異性分子和任何其他試劑向人患者或其他哺乳動物依次和在一定時間間隔內施用，使得B7-H3-ADC、PD-1X CTLA-4雙特異性分子和其他試劑的組合比如果它們以其他方式施用提供增加的益處。例如，每種治療劑(例如，化療、輻射療法、激素療法或生物療法)可以在同時或在時間的不同點以任何順序依次施用；然而，如果不是同時施用，它們應在足夠近的時間施用，以便提供期望的治療或預防效果。每種治療劑可以任何合適的形式且通過任何合適的途徑，例如，一種通過口服途徑和一種通過腸胃外等分開施用。本文提供了向需要其的受試者施用B7-H3-ADC與PD-1X CTLA-4雙特異性分子組合的非限制性給藥方案。
X. 施用的方法和劑量
本公開的結合分子(例如，B7-H3-ADC和/或PD-1X CTLA-4雙特異性分子)可通過各種方法向受試者，例如，需要其的受試者，例如人患者施用。對於許多應用，施用的途徑是以下之一：靜脈內注射或輸注(IV)、皮下注射(SC)、腹膜內注射(IP)或肌內注射。也可能使用關節內遞送。也可使用腸胃外施用的其他模式。這種模式的示例包括：動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、經氣管的、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內和硬膜外和胸骨內注射。
分子(例如，B7-H3-ADC和/或PD-1X CTLA-4雙特異性分子)可作為基於體重的劑量(例如，3.5 mg/kg)施用。還可選擇劑量以減少或避免針對所施用分子的抗體的產生。調整用藥方案以提供期望的應答，例如，治療應答或組合治療效果。一般而言，可使用B7-H3-ADC和PD-1X CTLA-4雙特異性分子(和任選地其他試劑)的劑量，以便提供受試者以生物利用量的試劑。如本文使用的，術語“劑量(dose)”指一次採用指定量的藥物。術語“用藥(dosage)”指在指定時間段內劑量的具體量、數量和頻率的施用；因此，術語用藥包括時序特徵(chronological feature)，比如持續時間和週期性(periodicity)。
如本文使用的術語“基於體重的劑量”指每單位患者體重施用的分子的離散量，例如每千克受試者的體重的毫克藥物(mg/kg體重，本文縮寫為“mg/kg”)。計算的劑量將基於基線處受試者的體重施用。如本文使用的術語“固定劑量(flat dose)”指不依賴患者體重的劑量，並且包括適合作為待治療的受試者的單一劑量的分子的物理離散單位；其中每個單位含有預定量的藥物。典型地，從基線或確定的穩定狀態(plateau)重量的體重的顯著性(≥ 10%)變化將通常促進重新計算劑量。可以給予單個或多個劑量。包括B7-H3-ADC和/或PD-1X CTLA-4雙特異性分子的組合物可經輸注向需要其的受試者施用。
如本文使用的術語“分次劑量”指兩次或多次分開施用待施用的分子以達到特定的所需劑量。分次劑量提供將所需劑量分成兩次或更多次分開施用。可以在這種兩次或更多次施用之間將劑量等分和/或不等分。分次劑量可在約7 ± 2天內兩次或更多次分開施用。在某些實施方式中，分次劑量可在一個週期(例如，3周或4周週期)內兩次或多次分開施用。通過示例的方式，但不應解釋為限制，2 mg/kg的所需劑量，受試者可被提供1 mg/kg的劑量作為第一次施用(在第1周)和1 mg/kg的劑量作為第二次施用(在第2-4周之一)；1 mg/kg劑量可在約7 ± 2天內分為兩次分開施用0.5 mg/kg；1 mg/kg劑量可在約7 ± 2天內分為0.25 mg/kg和0.75 mg/kg的兩次分開施用；1.5 mg/kg劑量可在約7 ± 2天內分成三次分開施用0.5 mg/kg；或1.5 mg/kg劑量可在約7 ± 2天內分成0.25 mg/kg、0.25 mg/kg和1.0 mg/kg的三次分開施用。在實施方式中，B7-H3-ADC以在第 1-3天1 mg/kg和在第5-7天1 mg/kg的分次劑量施用，以達到2 mg/kg的劑量。在另一實施方式中，B7-H3-ADC以在第1-3天1.5 mg/kg和在第5-7天1.5 mg/kg的分次劑量施用，以達到3 mg/kg的劑量。在實施方式中，對於3周週期中2 mg/kg的所需劑量，可以在3周週期的第1周給予1 mg/kg，並且可以在3周週期的第2周給予1 mg/kg，在第3周不施用。在另一個實施方式中，對於4周週期中2 mg/kg的所需劑量，可以在4周週期的第1周給予1 mg/kg，並且可以在4周週期的第2周給予1 mg/kg，在第3周和第4周不施用。在另一實施方式中，對於3周週期中3 mg/kg的所需劑量，可以在3周週期的每一周給予1 mg/kg。在另一實施方式中，對於4周週期中3 mg/kg的所需劑量，可以在4周週期的第1-3周給予1 mg/kg，在第4周不施用。
在某些實施方式中，B7-H3-ADC以約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約3 mg/kg、約1 mg/kg至約1.25 mg/kg、約1.25 mg/kg至約1.5 mg/kg、約1.5 mg/kg至約1.75 mg/kg、約2 mg/kg至約2.25 mg/kg、約2.25 mg/kg至約2.5 mg/kg、約2.5 mg/kg至約2.75 mg/kg、約2.75 mg/kg至約3 mg/kg、約1 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.5 mg/kg、約1.75 mg/kg、約2 mg/kg、約2.1 mg/kg、約2.2 mg/kg、約2.25 mg/kg、約2.3 mg/kg、約2.4 mg/kg、約2.5 mg/kg、約2.6 mg/kg、約2.7 mg/kg、約2.75 mg/kg或約3 mg/kg的基於體重的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，B7-H3-ADC約每1周、約每2周、約每3周、約每4周或通常更多或更少施用。在某些實施方式中，B7-H3-ADC的劑量被提供為單劑量。在某些實施方式中，B7-H3-ADC的劑量被提供為兩次或多次分開施用的分次劑量，在某些實施方式中，施用的B7-H3-ADC是MGC018。
在某些實施方式中，PD-1X CTLA-4雙特異性分子是洛瑞格利單抗並且以約1 mg/kg至約15 mg/kg的基於體重的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，PD-1X CTLA-4雙特異性分子是洛瑞格利單抗、vudalimab、卡度尼利單抗或MEDI5752。在某些實施方式中，洛瑞格利單抗以約1 mg/kg、約3 mg/kg或約6 mg/kg的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，洛瑞格利單抗以約1 mg/kg的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，洛瑞格利單抗以約3 mg/kg的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，洛瑞格利單抗以約6 mg/kg的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，洛瑞格利單抗約每2周、約每3周、約每4周或通常更多或更少施用。在某些實施方式中，洛瑞格利單抗以每3周約6 mg/kg的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，洛瑞格利單抗以每4周約6 mg/kg的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，vudalimab以約10 mg/kg或約15 mg/kg的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，vudalimab以約10 mg/kg的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，vudalimab以約15 mg/kg的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，vudalimab約每2周、約每3周、約每4周或通常更多或更少施用。在某些實施方式中，vudalimab以每2周約10 mg/kg的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，vudalimab以每2周約15 mg/kg的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，卡度尼利單抗以約6 mg/kg或約15 mg/kg的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，卡度尼利單抗以約6 mg/kg的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，卡度尼利單抗以約15 mg/kg的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，卡度尼利單抗約每2周、約每3周、約每4周或通常更多或更少施用。在某些實施方式中，卡度尼利單抗以每2周約6 mg/kg的劑量向需要其的受試者施用。在某些實施方式中，卡度尼利單抗以每3周約15 mg/kg的劑量向需要其的受試者施用。
關於基於體重的劑量，術語“約”旨在表示所述劑量的±10%的範圍，使得例如，約1 mg/kg的劑量將在0.09 mg/kg和1.01 mg/kg之間。
如本文使用的術語“給藥間隔(dosing interval)”指可以是規則的或間歇的劑量之間的時間間隔。分子的用藥(例如，B7-H3-ADC的劑量和/或PD-1X CTLA-4雙特異性分子的劑量)可以在足以涵蓋至少2個劑量、至少4個劑量、至少6個劑量、至少12個劑量或至少24個劑量的一段時間(治療的過程)內以週期的給藥間隔施用。例如，用藥可以以例如，每天一次或兩次或每週約一次至四次，或特別地每週一次(“Q1W”)、每兩週一次(“Q2W”)、每三週一次(“Q3W”)、每四周一次(“Q4W”)等施用。所需劑量可以單一施用或在給定週期 (例如，3周或4周週期)內兩次或更多次分開施用的分次劑量提供。這種週期施用可繼續例如，約1至52周之間或大於52周的一段時間。這種治療過程可分為數個增量(increment)，每個本文稱為“週期”，例如， 2至8周之間、約3至7周之間、約3周、約4周、約6周、或約8周的“週期”，在此期間施用固定數量的劑量。在每個週期期間，施用的劑量和/或頻率可相同或不同。可影響有效治療受試者所需的用藥和時機的因素包括，例如，疾病或紊亂的嚴重程度、製劑、遞送的途徑、先前的治療、受試者的總體健康和/或年齡和受試者其他疾病的存在。而且，用治療有效量的化合物治療受試者可包括單個治療或可包括一系列治療。
“給藥方案”是這種用藥施用，其中以預定頻率(或一組這種頻率)向患者施用預定劑量(或一組這種預定劑量)進行預定週期數(或多個週期數)。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約1 mg/kg至約3 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約1 mg/kg至約2 mg/kg的基於體重的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約2 mg/kg至約3 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約1 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約1.25 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約1.5 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約1.75 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約2 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約2.1 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約2.2 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約2.25 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約2.3 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約2.4 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約2.5 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約2.6 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約2.7 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約2.75 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約3 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。
在實施方式中，給藥方案包括以每4周約1 mg/kg至約3 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每4周約1 mg/kg至約2 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每4周約2 mg/kg至約3 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每4周約1 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每4周約1.25 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每5周約1.5 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每4周約1.75 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每4周約2 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每4周約2.1 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每4周約2.2 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每4周約2.25 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每4周約2.3 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每4周約2.4 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每4周約2.5 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每4周約2.6 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每4周約2.7 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每4周約2.75 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。在實施方式中，給藥方案包括以每4周約3 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC。
在實施方式中，給藥方案包括以每3周或每4周約1 mg/kg至約3 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC和以每2周、每3周或每4周約1 mg/kg至約6 mg/kg的劑量施用洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括以每3周或每4周約1 mg/kg至約3 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC和以每2周、每3周或每4周約6 mg/kg至約15 mg/kg的劑量施用vudalimab。在實施方式中，給藥方案包括以每3周或每4周約1 mg/kg至約3 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC和以每2周、每3周或每4周施用約6 mg/kg至約15 mg/kg的劑量的卡度尼利單抗。在實施方式中，給藥方案包括以每3周或每4周約1 mg/kg至約3 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC和以每2周、每3周或每4周約1 mg/kg至約15 mg/kg的劑量施用MEDI5752。
在實施方式中，給藥方案包括以每3周約1 mg/kg至約3 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC和以每3周約1 mg/kg至約6 mg/kg的劑量施用洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約1 mg/kg至約2 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC和以每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量施用的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括以每3周約2 mg/kg至約3 mg/kg的劑量施用B7-H3-ADC和以每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量施用洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約1 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約1.25 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約1.5 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約1.75 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.1 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.2 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.25 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.3 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.4 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.5 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.6 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.7 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.75 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約3 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約1 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約1 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約1.25 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約1.25 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約1.5 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約1.5 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約1.75 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約1.75 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.1 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.1 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.2 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.2 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.25 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.25 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.3 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.3 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.4 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.4 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.5 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.5 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.6 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.6 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.7 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.7 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和3周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.75 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約2.75 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約3 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每3周約3 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每3周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約1 mg/kg至約3 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周施用約1 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約1 mg/kg至約2 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周施用約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2 mg/kg至約3 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周施用約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約1 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約1.25 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約1.5 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約1.75 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.1 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.2 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.25 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.3 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.4 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.5 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.6 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.7 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.75 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約3 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg至約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約1 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約1 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約1.25 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約1.25 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約1.5 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約1.5 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約1.75 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約1.75 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.1 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.1 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.2 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.2 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.25 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.25 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.3 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.3 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.4 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.4 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.5 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.5 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.6 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.6 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.7 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.7 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.75 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約2.75 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約3 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約3 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。在實施方式中，給藥方案包括施用每4周約3 mg/kg的劑量的B7-H3-ADC和每4周約6 mg/kg的劑量的洛瑞格利單抗。
考慮了，在以上實施方式中，以預定頻率或週期數，或這種計畫的給藥間隔的1-3天內進行施用，使得施用發生在計畫的給藥的那天之前的1-3天、之後的1-3天或當天，例如，每3周 (±3天)。具體地考慮了，在以上實施方式中，B7-H3-ADC和PD-1 X CTLA-4雙特異性分子在24-小時週期內通過IV輸注施用。在某些實施方式中，B7-H3-ADC和PD-1 X CTLA-4雙特異性分子根據任何以上給藥方案通過IV輸注施用至少1個月或更多、至少3個月或更多、或至少6個月或更多或至少12個月或更多的持續時間 (即，治療的過程)的。特別地考慮了至少6個月或更多、或至少12個月或更多或直到觀察到疾病或難以管理的毒性緩解的治療持續時間。在某些實施方式中，在疾病緩解後治療持續一段時間。
在某些實施方式中，B7-H3-ADC和PD-1 X CTLA-4雙特異性分子通過IV輸注施用。分子因此在包括合適的稀釋劑，例如，水中0.9%氯化鈉或5%右旋糖(D5W)的輸注袋內被稀釋(分開或一起)。因為可能發生輸注或過敏反應，預防這種輸注反應的術前用藥是推薦的並且在抗體施用期間應觀察過敏性反應的預防措施。在某些實施方式中，IV輸注可在約30分鐘和約24小時之間的時間段內向受試者施用。在某些實施方式中，IV輸注在約30-45分鐘、約30-60分鐘、約60-75分鐘或約30-120分鐘的一段時間內，或更大或更小一段時間內遞送，如果受試者不展示出不利的輸注反應的跡象或症狀。在一個實施方式中，B7-H3-ADC在約60-75分鐘的一段時間內通過IV輸注施用。在一個實施方式中，B7-H3-ADC在約60分鐘的一段時間內通過IV輸注施用。在一個實施方式中，B7-H3-ADC在約75分鐘的一段時間內通過IV輸注施用。在另一實施方式中，PD-1 X CTLA-4雙特異性分子在約30-45分鐘的一段時間內通過IV輸注施用。在另一實施方式中，PD-1 X CTLA-4雙特異性分子在約30分鐘的一段時間內通過IV輸注施用。在另一實施方式中，PD-1 X CTLA-4雙特異性分子在約45分鐘的一段時間內通過IV輸注施用。
在任何以上實施方式中，B7-H3-ADC和PD-1 X CTLA-4雙特異性分子以交替方式或以不同時間，同時地、依次地通過IV輸注施用。在某些實施方式中，當施用B7-H3-ADC和PD-1 X CTLA-4雙特異性分子二者時那天，在施用PD-1 X CTLA-4雙特異性分子之前施用B7-H3-ADC。在某些實施方式中，當施用B7-H3-ADC和PD-1 X CTLA-4雙特異性分子二者時那天，在施用B7-H3-ADC之前施用PD-1 X CTLA-4雙特異性分子。在某些實施方式中，當施用B7-H3-ADC和PD-1 X CTLA-4雙特異性分子二者時那天，在施用PD-1 X CTLA-4雙特異性分子之前施用B7-H3-ADC。在實施方式中，在施用B7-H3-ADC後至少約15-60分鐘施用PD-1 X CTLA-4雙特異性分子。在實施方式中，在施用B7-H3-ADC後至少約15-30分鐘施用PD-1 X CTLA-4雙特異性分子。在一個實施方式中，在施用B7-H3-ADC後至少約15分鐘施用PD-1 X CTLA-4雙特異性分子。在一個實施方式中，在施用B7-H3-ADC後至少約30分鐘施用PD-1 X CTLA-4雙特異性分子。
XI. 本發明的實施方式
本公開部分涉及以下非限制性實施方式(E1-E74)：
E1. 一種治療需要其的受試者的癌症的方法，其包括向所述受試者施用抗B7-H3抗體藥物綴合物(B7-H3-ADC)和和PD-1X CTLA-4雙特異性分子，其中所述B7-H3-ADC包括式
Ab-(LM)
m-(D)
n ，其中：
Ab是結合至B7-H3且包括以下的人源化B7-H3抗體或其B7-H3結合片段：
(i) 其可變輕鏈(VL)結構域中的CDRL1序列RASESIYSYLA (
SEQ ID NO:22)、CDRL2序列NTKTLPE (
SEQ ID NO:23)和CDRL3序列QHHYGTPPWT (
SEQ ID NO:24)，和
(ii) 其可變重鏈(VH)結構域中的CDRH1序列SYGMS (
SEQ ID NO:25)、CDRH2序列TINSGGSNTYY PDSLKG (
SEQ ID NO:26)和CDRH3序列HDGGAMDY (
SEQ ID NO:27)；
D是細胞毒素倍癌黴素部分；
LM包括至少一個共價連接
Ab和
D的鍵或連接體分子；
m是0和n之間的整數並且表示所述B7-H3-ADC的鍵或連接體分子的數量，除了當
LM是鍵時，m不是0；和
n是1和10之間的整數並且表示共價連接至所述B7-H3-ADC分子的細胞毒素倍癌黴素部分的數量。
E2. 根據E1所述的方法，其中所述
Ab包括：
(i) 包括
SEQ ID NO:17的氨基酸序列的人源化可變輕鏈(VL)結構域；和
(ii) 包括
SEQ ID NO:18的氨基酸序列的人源化可變重鏈(VH)結構域。
E3. 根據E1或E2的任一項所述的方法，其中所述
Ab進一步包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的Fc。
E4. 根據E3所述的方法，其中所述Fc結構域是變體Fc結構域，其包括：
(a) 降低變體
Fc結構域對FcγR的親和力的一個或多個氨基酸修飾；和/或
(b) 提高變體Fc結構域的血清半衰期的一個或多個氨基酸修飾。
E5. 根據E1-E4的任一項所述的方法，其中至少一個所述
L M是連接體分子。
E6. 根據E1-E5的任一項所述的方法，其中所述
L M連接體分子是肽連接體。
E7. 根據E6所述的方法，其中所述肽連接體是纈氨酸-瓜氨酸二肽連接體。
E8. 根據E1-E7的任一項所述的方法，其中所述
LM連接體分子進一步包括可切割連接體和
D之間的自消除間隔子。
E9. 根據E8所述的方法，其中所述自消除間隔子包括對氨基苄氧基羰基部分。
E10. 根據E1-E9的任一項所述的方法，其中所述
LM連接分子進一步包括可切割連接體和
Ab之間的馬來醯亞胺連接體部分。
E11. 根據E1-E10的任一項所述的方法，其中
LM由下式表示：
[
V-(W)
k-(X)
1-A
]
由此所述B7-H3-ADC由下式表示：
Ab –[
V-(W)
k-(X)
1-A
]
– D其中：
V是可切割連接體，
(W)
k-(X)
1-A
是經l,(4+2n)-消除來自消除的細長的、自消除間隔子系統，
W和
X各自是l,(4+2n)電子級聯間隔子，是相同的或不同的，
A是式(
Y)
m的間隔子基團，其中
Y是l,(4+2n)電子級聯間隔子，或式
U的基團，為環化消除間隔子，
k、1和m獨立地是0 (被包括)至5(被包括)的整數，
n是0 (被包括)至10 (被包括)的整數，
條件是：
當
A是(
Y)
m時：則k+l+m ≥ 1，和
如果k+l+m=l，則n＞l；
當
A是
U時：則k+1 ≥ 1。
W、
X和
Y獨立地選自這樣的化合物，其具有下式：
或下式：
其中：Q是-R
5C=CR
6-、S、O、NR
5、-R
5C=N-或-N=CR
5-
P是NR
7、O或S
a、b和c獨立地是0 (被包括)至5(被包括)的整數；
I、F和G獨立地選自具有下式的化合物：
，
其中R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8和R
9獨立地表示H、C
1-6烷基、C
3-20雜環基、C
5-20芳基、C
1-6烷氧基、羥基(OH)、氨基(NH
2)、單取代的氨基(NR
xH)、雙取代的氨基(NR
x 1R
x 2)、硝基(NO
2)、鹵素、CF
3、CN、CONH
2、SO
2Me、CONHMe、環C
1-5烷基氨基、咪唑基、C
1-6烷基呱嗪基、嗎啉基、巰基(SH)、硫醚基(SR
x)、四唑、羧基(COOH)、羧酸根(COOR
x)、磺醯氧基(S(=O)
2OH)、磺酸基(S(=O)
2OR
x)、磺醯基(S(=O)
2R
x)、亞磺酸基(S(=O)OH)、亞磺酸基 (S(=O)OR
x)、亞磺醯基(S(=O)R
x)、膦醯氧基(OP(=O)(OH)
2)和磷酸根(OP(=O)(OR
x)
2)，其中R
x、R
x 1和R
x 2獨立地選自C
1-6烷基、C
3-20雜環基或C
5-20芳基，取代基R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8或R
9的兩個或更多個任選地彼此連接以形成一個或多個脂肪族或芳族環結構；
U選自具有下式的化合物：
，
其中：
a、b和c獨立地被選擇為0或1的整數；
條件是a + b + c = 2或3；
R
1和/或R
2獨立地表示H、C1-6烷基、任選地用以下基團的一個或多個取代的烷基：羥基(OH)、醚(OR
x)、氨基(NH
2)、單取代的氨基(NR
xH)、雙取代的氨基(NR
x 1R
x 2)、硝基(NO
2)、鹵素、CF
3、CN、CONH
2、SO
2Me、CONHMe、環C
1-5烷基氨基、咪唑基、C
1-6烷基呱嗪基、嗎啉基、巰基(SH)、硫醚基(SR
X)、四唑、羧基(COOH)、羧酸根(COOR
x)、磺醯氧基(S(=O)
2OH)、磺酸基(S(=O)
2OR
X)、磺醯基(S(=O)
2R
x)、亞磺酸基(S(=O)OH)、亞磺酸基 (S(=O)ORx)、亞磺醯基(S(=O)Rx)、膦醯氧基(OP(=O)(OH)
2)和磷酸根(OP(=O)(OR
x)
2)，其中R
x、R
x 1和R
x 2選自C
1-6烷基、C
3-20雜環基或C
5-20芳基；和
R
3、R
4、R
5、R
6、R
7和R
8獨立地表示H、C
1-6烷基、C
3-20雜環基、C
5-20芳基、C
1-6烷氧基、羥基(OH)、氨基(NH
2)、單取代的氨基(NR
xH)、雙取代的氨基(NR
x 1R
x 2)、硝基(NO
2)、鹵素、CF
3、CN、CONH
2、SO
2Me、CONHMe、環C
1-5烷基氨基、咪唑基、C
1-6烷基呱嗪基、嗎啉基、巰基(SH)、硫醚基(SR
x)、四唑、羧基(COOH)、羧酸根(COOR
x)、磺醯氧基(S(=O)
2OH)、磺酸基(S(=O)
2OR
x)、磺醯基(S(=O)
2R
x)、亞磺酸基(S(=O)OH)、亞磺酸基 (S(=O)OR
x)、亞磺醯基(S(=O)R
x)、膦醯氧基(OP(=O)(OH)
2)和磷酸根(OP(=O)(OR
x)
2)，其中R
x、R
x 1和R
x 2選自C
1-6烷基、C
3-20雜環基或C
5-20芳基，和取代基R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7或R
8的兩個或更多個任選地彼此連接以形成一個或多個脂肪族或芳族環結構。
E12. 根據E11所述的方法，其中所述
LM連接體分子包括：
(1) 對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基；
(2) 對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基；
(3) 對氨基肉桂氧基羰基；
(4) 對氨基肉桂氧基羰基-對氨基苄氧基羰基；
(5) 對氨基-苄氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基；
(6) 對氨基肉桂氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基；
(7) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基；
(8) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基；
(9) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基苄氧基羰基；
(10) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基苯基戊二烯氧基羰基；
(11) 對氨基苄氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基；
(12) 對氨基肉桂氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基；
(13) 對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基；
(14) 對氨基肉桂氧基羰基-對氨基苄氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基；
(15) 對氨基苄氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)-羰基；
(16) 對氨基肉桂氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基；
(17) 對氨基苄氧基羰基-對氨基苄基；
(18) 對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基 -對氨基苄基；
(19) 對氨基肉桂基；
(20) 對氨基肉桂氧基羰基-對氨基苄基；
(21) 對氨基苄氧基羰基-對氨基肉桂基；
(22) 對氨基-肉桂氧基羰基-對氨基肉桂基；
(23) 對氨基苯基戊二烯基；
(24) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基肉桂基；
(25) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基苄基；或
(26) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基苯基戊二烯基。
E13. 根據E1-E12的任一項所述的方法，其中所述
LM連接體分子綴合至
Ab多肽鏈的氨基酸的側鏈並且將
Ab結合至細胞毒素倍癌黴素部分
D的分子
。E14. 根據E1-E13的任一項所述的方法，其中所述細胞毒素倍癌黴素部分
D包括選自由下述組成的組中的倍癌黴素細胞毒素：倍癌黴素A、倍癌黴素B1、倍癌黴素B2、倍癌黴素C1、倍癌黴素C2、倍癌黴素D、倍癌黴素SA、CC-1065、阿多來新、比折來新、卡折來新(U-80244)、
seco-倍癌黴素(
seco-DUBA)和螺旋-倍癌黴素(螺旋-DUBA)。
E15. 根據E14的任一項所述的方法，其中細胞毒素倍癌黴素部分
D包括
seco-DUBA。
E16. 根據E1-E15的任一項所述的方法，其中所述
LM連接體分子經還原的鏈間二硫化物共價連接至
Ab。
E17. 根據E1-E16的任一項所述的方法，其中所述
Ab包括：
(i) 包括
SEQ ID NO:19的氨基酸序列的輕鏈；和
(ii) 包括
SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重鏈；
所述
D包括
seco-DUBA；以及
所述
LM包括包含馬來醯亞胺連接體部分、纈氨酸-瓜氨酸二肽連接體和對氨基苄氧基羰基部分的連接體分子。
E18. 根據E1-E17的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以以下的治療有效或預防有效劑量施用：
(a) 每3周約1 mg/kg至約3 mg/kg；或
(b) 每3周約2 mg/kg至約3 mg/kg。
E19. 根據E1-E17的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以以下的治療有效或預防有效劑量施用：
(a) 每4周約1 mg/kg至約3 mg/kg；或
(b) 每4周約2 mg/kg至約3 mg/kg。
E20. 根據E1-E19的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC的所述劑量作為單劑量施用。
E21. 根據E1-E19的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC的所述劑量以兩次或更多次分開施用作為分次劑量施用。
E22. 根據E1-E19或E21的任一項所述的方法，其中所述分次劑量包括3周週期或4周週期內施用的兩次分開施用。
E23. 根據E1-E22的任一項所述的方法，其中：
(a) 當施用所述B7-H3-ADC和所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子二者時那天，在施用所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子之前，施用所述B7-H3-ADC；或
(b) 當施用所述B7-H3-ADC和所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子二者時那天，在施用所述B7-H3-ADC雙特異性分子之前，施用所述PD-1 x CTLA-4。
E24. 根據E1-E22的任一項所述的方法，其中：
(a) 在施用所述B7-H3-ADC後的至少約15-30分鐘施用所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子；或
(b) 在施用所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子後的至少約15-30分鐘施用所述B7-H3-ADC。
E25. 根據E1-E24的任一項所述的方法，其中所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子選自由下述組成的組中：洛瑞格利單抗、MEDI5752、vudalimab和卡度尼利單抗。
E26. 根據E1-E25的任一項所述的方法，其中所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子是洛瑞格利單抗。
E27. 根據E26所述的方法，其中所述洛瑞格利單抗以每3周約1 mg/kg、約3 mg/kg或約6 mg/kg劑量施用。
E28. 根據E27所述的方法，其中所述洛瑞格利單抗以每3周約6 mg/kg劑量施用。
E29. 根據E26所述的方法，其中所述洛瑞格利單抗以每4周約1 mg/kg、約3 mg/kg或約6 mg/kg劑量施用。
E30. 根據E29所述的方法，其中所述洛瑞格利單抗以每4周約6 mg/kg劑量施用。
E31. 根據E1-E30的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約1 mg/kg劑量施用。
E32. 根據E1-E30的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約1.25 mg/kg劑量施用。
E33. 根據E1-E30的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約1.5 mg/kg劑量施用。
E34. 根據E1-E30的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約1.75 mg/kg劑量施用。
E35. 根據E1-E30的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2 mg/kg劑量施用。
E36. 根據E1-E30的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.1 mg/kg劑量施用。
E37. 根據E1-E30的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.2 mg/kg劑量施用。
E38. 根據E1-E30的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.25 mg/kg劑量施用。
E39. 根據E1-E30的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.3 mg/kg劑量施用。
E40. 根據E1-E30的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.4 mg/kg劑量施用。
E41. 根據E1-E30的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.5 mg/kg劑量施用。
E42. 根據E1-E30的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.6 mg/kg劑量施用。
E43. 根據E1-E30的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.7 mg/kg劑量施用。
E44. 根據E1-E30的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.75 mg/kg劑量施用。
E45. 根據E1-E30的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約3 mg/kg劑量施用。
E46. 根據E1-E45的任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC通過靜脈內(IV)輸注施用。
E47. 根據E46所述的方法，其中所述B7-H3-ADC的所述IV輸注在至少約60-120分鐘的一段時間內。
E48. 根據E47所述的方法，其中所述B7-H3-ADC的所述IV輸注在至少約60分鐘的一段時間內。
E49. 根據E1-E48的任一項所述的方法，其中所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子通過IV輸注施用。
E50. 根據E49所述的方法，其中所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子的所述IV輸注在至少約30-120分鐘的一段時間內。
E51. 根據E50所述的方法，其中所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子的所述IV輸注在至少約30分鐘的一段時間內。
E52. 根據E1-E51的任一項所述的方法，其中所述癌症選自由下述組成的組中：腎上腺癌、AIDS相關的癌、肺泡狀軟組織肉瘤、星形細胞腫瘤、肛門癌、肛管鱗狀細胞癌(SCAC)、膀胱癌、骨癌、腦和脊髓癌、轉移性腦瘤、B-細胞癌、乳腺癌、HER2
+乳腺癌、三陰性乳腺癌(TNBC)、頸動脈體瘤、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、嫌色性腎細胞癌、透明細胞癌、結腸癌、結直腸癌(CRC)、非微衛星不穩定高結直腸癌(非-MSI-H CRC)、皮膚良性纖維組織細胞瘤、促結締組織增生性小圓細胞腫瘤、室管膜細胞瘤、尤因氏腫瘤、骨骼外黏液樣軟骨肉瘤、骨纖維發育不全、骨骼的纖維發育異常、膽囊或膽管癌、胃癌、妊娠滋養細胞疾病、生殖細胞瘤、頭頸癌、膠質母細胞瘤、血液系統惡性腫瘤、肝細胞癌、胰島細胞腫瘤、卡波西氏肉瘤、腎癌、白血病、急性髓樣白血病、脂肪肉瘤/惡性脂肪瘤、去分化脂肪肉瘤、肝癌、淋巴瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、成神經管細胞瘤、黑素瘤、皮膚黑素瘤、腦膜瘤、間皮咽癌、多發性內分泌瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良綜合症、黏液纖維肉瘤、成神經細胞瘤、神經內分泌腫瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、兒科癌症、周圍神經鞘腫瘤、嗜鉻細胞瘤、垂體腫瘤、前列腺癌、轉移性去勢抵抗前列腺癌(mCRPC)、後部葡萄膜黑素瘤、腎細胞癌、腎細胞瘤(RCC)、腎轉移癌、橫紋肌樣瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮膚癌、童年期的小圓形藍細胞瘤、成神經細胞瘤、軟組織肉瘤、多形性未分化肉瘤、鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)、胃部癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、甲狀腺轉移癌症和子宮癌。
E53. 根據E52所述的方法，其中所述癌症選自由下述組成的組中：肛門癌、SCAC、乳腺癌、TNBC、子宮頸癌、結直腸癌、非微衛星不穩定高結直腸癌(非MSI-H CRC)、頭頸癌、腎癌、腎細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、肺癌、NSCLC、黑素瘤、皮膚黑素瘤、後部葡萄膜黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、mCRPC、軟組織肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液纖維肉瘤、多形性未分化肉瘤、滑膜肉瘤、鱗狀細胞癌和SCCHN。
E54. 根據E1-E53的任一項所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
E55. 根據E46-E54的任一項所述的方法，其中所述前列腺癌是mCRPC。
E56. 根據E1-E53的任一項所述的方法，其中所述癌症是肝癌。
E57. 根據E52、E53或E56的任一項所述的方法，其中所述肝癌是肝細胞癌。
E58. 根據E1-E53的任一項所述的方法，其中所述癌症是腎癌。
E59. 根據E52、E53或E58的任一項所述的方法，其中所述腎癌是腎細胞癌。
E60. 根據E1-E53的任一項所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
E61. 根據E1-E53的任一項所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
E62. 根據E1-E53的任一項所述的方法，其中所述癌症是肛門癌。
E63. 根據E52、E53或E62的任一項所述的方法，其中所述肛門癌是SCAC。
E64. 根據E1-E53的任一項所述的方法，其中所述癌症是鱗狀細胞癌。
E65. 根據E52、E53或E64的任一項所述的方法，其中所述鱗狀細胞癌是SCCHN。
E66. 根據E1-E53的任一項所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
E67. 根據E52、E53或E66的任一項所述的方法，其中所述乳腺癌是TNBC。
E68. 根據E1-E53的任一項所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤。
E69. 根據E52、E53或E68的任一項所述的方法，其中所述黑素瘤是皮膚黑素瘤或後部葡萄膜黑素瘤。
E70. 根據E1-E53的任一項所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
E71. 根據E52、E53或E70的任一項所述的方法，其中所述肺癌是NSCLC。
E72. 根據E1-E53的任一項所述的方法，其中所述癌症是子宮頸癌。
E73. 根據E1-E53的任一項所述的方法，其中所述癌症是結直腸癌。
E74. 根據E52、E53或E73的任一項所述的方法，其中所述結直腸癌是非MSI-H結直腸癌。
E75. 根據E1-E53的任一項所述的方法，其中所述癌症是軟組織肉瘤。
E76. 根據E52、E53或E75的任一項所述的方法，其中所述軟組織肉瘤是去分化脂肪肉瘤、黏液纖維肉瘤、多形性未分化肉瘤或滑膜肉瘤。
E77. 根據E1-E76的任一項所述的方法，其中所述癌症表達B7-H3。
E78 根據E1-E77的任一項所述的方法，進一步包括施用治療或預防有效量的一種或多種另外治療劑或化療劑。
E79. 根據E78所述的方法，其中所述化療劑是基於鉑的化療劑。
E80. 根據E79所述的方法，其中所述化療劑是紫杉烷。
E81. 根據E1-E80的任一項所述的方法，其中所述需要其的受試者是人。
實施例
現在已經大致地描述了本發明，本發明通過參考以下實施例將更容易理解。以下實施例闡釋了組合物在本發明的診斷或治療方法中的各種方法。實施例旨在闡釋本發明的範圍，但不以任何方式限制本發明的範圍。
實施例1
CD-1 裸小鼠中單劑量或分次劑量施用 MGC018 的體內效力
雖然本文呈現的動物研究中利用了MGC018，但鑒於本文的教導應該理解，可以使用本文所述的任何B7-H3-ADC設計類似的研究。
為了證明分次/重複劑量研究中MGC018的抗腫瘤活性，使用人Calu-6肺癌細胞系衍生的異種移植腫瘤模型評估MGC018對免疫缺陷CD-1裸(純合的)小鼠模型的體內毒性。簡言之，將~5 x 10
5腫瘤細胞(1:1培養基和MATRIGEL
®中懸浮)皮下植入雌性CD-1裸小鼠(純合的，Charles River Laboratories)的側面。當在第21天腫瘤已經達到近似100-235 mm
3(平均172 mm
3)的體積時，隨機分配小鼠並且腹膜內施用MGC018或對照媒介物。在這些研究中，小鼠被施用單劑量(12 mg/kg，QW x 1)的MGC018或分次劑量的MGC018 (0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg)，每週一次進行4周(QW x 4W)。在第21天施用媒介物作為對照。用電子測徑器通過垂直測量每週兩次測量腫瘤，腫瘤體積計算為：(長度x寬度x高度)/2。確定了腫瘤體積(相對於對照) (“T/C”)。在研究期間被治療動物的腫瘤體積已經減少至≤ 5 mm
3的發現被認為表示完全緩解(“CR”)，並且當腫瘤在研究期間在任何點從給藥的那天起減少50%或更多時被定義為部分緩解(“PR”)。抗腫瘤活性根據國家癌症研究所(National Cancer Institute)(NCI)標準評估；T/C ≤ 42%是抗腫瘤活性的最低水準，而＞ 42%的T/C值是不活躍的。T/C ＜ 10%被認為高度活躍。
在
表 1和
圖 2中呈現了關於皮下植入的Calu-6細胞的該研究的結果。該研究的結果顯示分次劑量的MGC018在所有測試濃度(0.3 mg/kg、1 mg/kg 和 3 mg/kg；QW x 4W)下產生與單劑量MGC018 (12 mg/kg，QW x 1)接近等效的針對抗Calu-6細胞的抗腫瘤活性。
表1中的縮寫：
QW：在第一周單劑量；
QW x 4W：每週一次劑量，4周；T/C：相對於對照的腫瘤體積；PR：部分緩解；CR：完全緩解。
實施例2
CES1c 敲除小鼠中單劑量或分次劑量施用 MGC018 的體內效力
| 表 1 ： CD-1 裸小鼠模型中 MGC018 針對 Calu-6 細 胞的 抗 腫 瘤 活性 | ||||||
| 治療 | 劑量 (mg/kg) | 施用方案 | 第 44 天的 T/C% | PR | CR | 抗 腫 瘤 活性 |
| MGC018 | 12 | QW x 1 | 6 | 2/7 | 0/7 | 高度活躍 |
| MGC018 | 3 | QW x 4W | 17 | 2/7 | 0/7 | 活躍 |
| MGC018 | 1 | QW x 4W | 30 | 0/7 | 0/7 | 活躍 |
| MGC018 | 0.3 | QW x 4W | 78 | 0/7 | 0/7 | 活躍 |
為了進一步證明分次/重複劑量研究中MGC018的抗腫瘤活性，使用人A375.S2黑素瘤細胞系、人Calu-6肺癌細胞系和人MDA-MB-468三陰性乳腺癌細胞系衍生的異種移植腫瘤模型評估MGC018對免疫缺陷SCID CES1c-KO小鼠模型的體內毒性。
2.1 A375.S2 黑素瘤細胞研究
簡言之，將~5 x 10
6A375.S2腫瘤細胞(1:1培養基和MATRIGEL
®中懸浮)皮下植入雌性SCID CES1c-KO小鼠(Charles River Laboratories)的側面。當在第22天腫瘤已經達到近似70-255 mm
3(平均124 mm
3)的體積時，隨機分配小鼠並且腹膜內施用MGC018或對照媒介物。在這些研究中，小鼠被施用單劑量(1 mg/kg或3mg/kg，QW x 1)的MGC018或分次劑量的MGC018 (0.3 mg/kg或1 mg/kg)，每週一次進行4周(QW x 4W)。在第22天施用媒介物作為對照。用電子測徑器通過垂直測量每週兩次測量腫瘤，腫瘤體積計算為：(長度x寬度x高度)/2。確定了腫瘤體積(相對於對照) (“T/C”)。在研究期間被治療動物的腫瘤體積已經減少至≤ 5 mm
3的發現被認為表示完全緩解(“CR”)，並且當腫瘤在研究期間在任何點從給藥的那天起減少50%或更多時被定義為部分緩解(“PR”)。抗腫瘤活性根據國家癌症研究所(NCI)標準評估；T/C ≤ 42%是抗腫瘤活性的最低水準，而＞ 42%的T/C值是不活躍的。T/C ＜ 10%被認為高度活躍。
在
表 2和
圖 3A-3B中呈現了關於皮下植入的A375.S2細胞的該研究的結果。該研究的結果顯示分次劑量的MGC018在兩種測試濃度(0.3 mg/kg和1 mg/kg；QW x 4W)下，產生與單劑量的MGC018 (1 mg/kg或3mg/kg，QW x 1)接近等效的針對A375.S2細胞的抗腫瘤活性。
表 2中的縮寫：
QW：單劑量；
QW x 4W：每週一次劑量，4周；T/C：相對於對照的腫瘤體積；PR：部分緩解；CR：完全緩解。
2.2 Calu-6 肺癌細胞研究
| 表 2 ： SCID CES1c-KO 小鼠模型中 MGC018 針對 A375.S2 細 胞的 抗 腫 瘤 活性 | ||||||
| 治療 | 劑量 (mg/kg) | 施用方案 | 第 53 天的 T/C% | PR | CR | 抗 腫 瘤 活性 |
| MGC018 | 3 | QW x 1 | 1 | 7/7 | 7/7 | 高度活躍 |
| MGC018 | 1 | QW x 1 | 5 | 7/7 | 0/7 | 高度活躍 |
| MGC018 | 1 | QW x 4W | 1 | 7/7 | 6/7 | 高度活躍 |
| MGC018 | 0.3 | QW x 4W | 6 | 4/7 | 0/7 | 高度活躍 |
簡言之，將~5 x 10
6腫瘤細胞(1:1培養基和MATRIGEL
®中懸浮)皮下植入雌性SCID CES1c-KO小鼠(Charles River Laboratories)的側面。當在第16天腫瘤已經達到近似50-180 mm
3(平均105 mm
3)的體積時，隨機分配小鼠並且腹膜內施用MGC018或對照媒介物。在這些研究中，小鼠被施用單劑量(1 mg/kg或3mg/kg，QW x 1)的MGC018或分次劑量的MGC018 (0.3 mg/kg或1 mg/kg)，每週一次進行4周(QW x 4W)。在第16天施用媒介物作為對照。用電子測徑器通過垂直測量每週兩次測量腫瘤，腫瘤體積計算為：(長度x寬度x高度)/2。確定了腫瘤體積(相對於對照) (“T/C”)。在研究期間被治療動物的腫瘤體積已經減少至≤ 5 mm
3的發現被認為表示完全緩解(“CR”)，並且當腫瘤在研究期間在任何點從給藥的那天起減少50%或更多時被定義為部分緩解(“PR”)。抗腫瘤活性根據國家癌症研究所(NCI)標準評估；T/C ≤ 42%是抗腫瘤活性的最低水準，而＞ 42%的T/C值是不活躍的。T/C ＜ 10%被認為高度活躍。
在
表 3和
圖 3C-3D中呈現了關於皮下植入的Calu-6細胞的該研究的結果。該研究的結果顯示分次劑量的MGC018在兩種測試濃度(0.3 mg/kg和1 mg/kg；QW x 4W)下，產生與單劑量的MGC018 (1 mg/kg或3mg/kg，QW x 1)接近等效的針對Calu-6細胞的抗腫瘤活性。
表 3中的縮寫：
QW：單劑量；
QW x 4W：每週一次劑量，4周；T/C：相對於對照的腫瘤體積；PR：部分緩解；CR：完全緩解。
2.3 MDA-MB-468 三陰性乳腺癌細胞研究
| 表 3 ： SCID CES1c-KO 小鼠模型 中 MGC018 針對 Calu-6 細 胞 的 抗 腫 瘤 活性 | ||||||
| 治療 | 劑量 (mg/kg) | 施用方案 | 第 50 天的 T/C% | PR | CR | 抗 腫 瘤 活性 |
| MGC018 | 3 | QW x 1 | 25 | 0/6 | 0/6 | 活躍 |
| MGC018 | 1 | QW x 1 | 49 | 0/6 | 0/6 | 不活躍 |
| MGC018 | 1 | QW x 4W | 17 | 0/6 | 0/6 | 活躍 |
| MGC018 | 0.3 | QW x 4W | 61 | 0/6 | 0/6 | 不活躍 |
簡言之，將~5 x 10
6腫瘤細胞(1:1培養基和MATRIGEL
®中懸浮)皮下植入SCID CES1c-KO小鼠(Charles River Laboratories)的側面。當在第54天腫瘤已經達到近似45-135 mm
3(平均73 mm
3)的體積時，隨機分配小鼠並且腹膜內施用MGC018或對照媒介物。在這些研究中，小鼠被施用單劑量(1 mg/kg或3mg/kg，QW x 1)的MGC018或分次劑量的MGC018 (0.3 mg/kg或1 mg/kg)，每週一次進行4周(QW x 4W)。在第54天施用媒介物作為對照。用電子測徑器通過垂直測量每週兩次測量腫瘤，腫瘤體積計算為：(長度x寬度x高度)/2。確定了腫瘤體積(相對於對照) (“T/C”)。在研究期間被治療動物的腫瘤體積已經減少至≤ 5 mm
3的發現被認為表示完全緩解(“CR”)，並且當腫瘤在研究期間在任何點從給藥的那天起減少50%或更多時被定義為部分緩解(“PR”)。抗腫瘤活性根據國家癌症研究所(NCI)標準評估；T/C ≤ 42%是抗腫瘤活性的最低水準，而＞ 42%的T/C值是不活躍的。T/C ＜ 10%被認為高度活躍。
在
表 4和
圖 3E-3F中呈現了關於皮下植入的MDA-MB-468細胞的該研究的結果。該研究的結果顯示分次劑量的MGC018在兩種測試濃度(0.3 mg/kg和1 mg/kg；QW x 4W)下，產生與單劑量的MGC018 (1 mg/kg或3mg/kg，QW x 1)接近等效的針對MDA-MB-468細胞的抗腫瘤活性。
表 4中的縮寫：
QW：單劑量；
QW x 4W：每週一次劑量，4周；T/C：相對於對照的腫瘤體積；PR：部分緩解；CR：完全緩解。
實施例3
人受試者中 單劑量或分次劑量施用 MGC018 的預測藥代動力學
| 表 4 ： SCID CES1c-KO 小鼠模型中 MGC018 針對 MDA-MB-468 細 胞的 抗 腫 瘤 活性 | ||||||
| 治療 | 劑量 (mg/kg) | 施用方案 | 第 70 天的 T/C% | PR | CR | 抗 腫 瘤 活性 |
| MGC018 | 3 | QW x 1 | 12 | 5/5 | 5/5 | 活躍 |
| MGC018 | 1 | QW x 1 | 26 | 4/5 | 0/5 | 活躍 |
| MGC018 | 1 | QW x 4W | 22 | 5/5 | 3/5 | 活躍 |
| MGC018 | 0.3 | QW x 4W | 64 | 2/5 | 0/5 | 不活躍 |
為了分析單劑量或分次劑量施用MGC018的藥代動力學，對來自MGC018劑量遞增試驗的臨床PK資料進行群體藥代動力學(PPK)建模。初始模型基於來自52名患者的資料(516個ADC觀察，495個有效負載觀察)，隨後用來自總共122名患者的資料進行更新。低於定量限(BQL)的MGC018濃度值從分析中排除，但保留(注釋掉(commented out))在資料集中。
PPK分析是使用NONMEM軟體，版本7.5.0 (ICON Development Solutions)，經非線性混合效應建模與INTERACTION選項(FOCEI)方法進行的。靶-介導的藥物處置(TMDD)模型的准穩態(QSS)近似用於描述觀察到的ADC資料。所有清除率(clearance)和體積參數均按異速生長比例改變。擬合優度圖和診斷(包括估計的標準誤差)用於評估模型擬合。由於樣本量小(52名受試者)，沒有嘗試正式的協變數分析，儘管使用診斷圖或通過包含在模型中研究了模型參數對體重、劑量和性別的依賴性。通過感興趣的協變數對診斷圖和模型評估程式進行分層來測試模型描述由模型識別的強協變數關係的能力。具體地，診斷和預測檢查程式按劑量(佇列)分層。
3.1 結果
在所評估的模型中，對清除率(CL)、中央體積(V
C)、週邊體積(V
P)、室間清除率(Q)和比例殘餘變異性具有個體隨機效應的線性2室最好地描述了觀察到的ADC資料，並且為進一步開發組合的ADC自由有效負載(free payload)模型提供了便利。自由有效負載通過1室模型描述，其中對自由有效負載清除率(CL
TOX)和體積(V
TOX)參數具有隨機影響，輸入(來自ADC)到中央和延遲室；對延遲率常數K
tr、CL
TOX和V
TOX具有隨機影響。基於診斷和擬合優度選擇最終模型(模型151)並且用於估計MGC018 PK參數。根據該模型，從ADC中消除涉及自由有效負載，涉及延遲和中央自由有效負載室。近似相等分數的ADC消除進入這些室中的每一個。延遲率常數估計為0.128 1/天(對應於5.4天的半衰期)，而自由有效負載消除率常數K
TOX= CL
TOX/V
TOX估計為K
TOX=52.5 1/天(對應於約20分鐘的半衰期)。因此，自由有效負載動力學由ADC的動力學和ADC消除與輸入到自由有效負載中央室之間的延遲定義。
對於典型的75 kg受試者，清除率、中央體積、室間清除率和週邊體積分別估計為CL = 1.68 L/天、V = 3.72 L、Q = 0.0549 L/天和Vp = 0.700 L。因此，終端半衰期和分佈半衰期分別估計為t
1/2 終端= 9.18天和 t
1/2 分佈= 1.48天。在模型參數之中，只有ADC中央和體積隨重量增加(0.41的功率係數)，但這種依賴性估計不佳(41%的RSE)。
模型預測的MGC018暴露參數總結在
表 5中，並且是基於一系列劑量的模擬濃度-時間過程，包括分次劑量方案，每週1 mg/kg進行3周(QW，3W)，和第1周和第2周1mg/kg而第3周和第4周不施用(2Q4W)。對於高於1 mg/kg的劑量，ADC AUC 和C
max值近似與劑量成正比增加。
表 5中的縮寫：
Q3W：每3週一次；
Q4W：每4週一次；
QW ， 3W：4周週期，一週一次進行3周，在第4周不施用；
2Q4W：4周週期，在第1周和第2周施用1 mg/kg，在第3周和第4周不施用。
| 表 5 ：模型預測的 MGC018 暴露參數 | ||||||
| 劑量 (mg/kg) | 平均值 (SD) | 中間值 ( 範圍 ) | ||||
| AUC (µg/mL* 天 ) | C max (µg /mL) | C 穀 (µg /mL) | AUC (ng/mL* 天 ) | C max (ng /mL) | C 穀 (ng /mL) | |
| 3 mg/kg Q3W | 153 (47.3) | 61.3 (11.7) | 0.172 (0.21) | 145 (23.1-298) | 60.7 (34.4-96.3) | 0.117 (0.00218-2.02) |
| 2 mg/kg Q4W | 102 (32) | 40.9 (7.8) | 0.06 (0.068) | 96.8 (15.4-205) | 40.5 (23-64.2) | 0.0432 (0.000911-0.66) |
| 1 mg/kg QW for 3W | 152 (46.9) | 21.9 (4.28) | 0.259 (0.299) | 144 (23.1-294) | 21.8 (11.9-35.1) | 0.169 (0.00234-2.7) |
| 2 mg/kg 2Q4W | 102 (31.8) | 21.7 (4.22) | 0.0873 (0.104) | 96.6 (15.4-202) | 21.7 (11.9-34.7) | 0.0602 (0.00118-1) |
總之，如
表 5中所反映的，在28天(4周)週期中每週一次1mg/kg進行3周施用的分次劑量方案相對於每3週一次施用3mg/kg具有更低的C
max但相當的AUC。此外，在4周週期的第1周和第2周每週一次施用1 mg/kg的分次劑量方案相對於每4週一次施用2 mg/kg具有更低的C
max，但相當的AUC。總之，分次劑量方案，QW進行3W和2Q4W，分別是MGC018的3 mg/kg Q3W或2 mg/kg Q4W單劑量施用的合適替代方案。
實施例4
MGC018 和洛瑞格利單抗的組合的劑量遞增研究
為了確定患者對B7-H3-ADC與洛瑞格利單抗的組合的耐受性，將進行I階段臨床研究。雖然以下方案詳細說明了MGC018與洛瑞格利單抗的組合使用，但鑒於本文的教導應當理解，可以使用本文所述的任何B7-H3-ADC和任何PD-1 X CTLA-4雙特異性分子設計類似的組合方案。
進行劑量遞增研究以確定遞增劑量的MGC018與6 mg/kg劑量的洛瑞格利單抗組合施用的最大耐受劑量(MTD)或最大施用劑量(MAD) (如果未定義MTD)。劑量遞增將遵循傳統的3+3設計：3-6名參與者的連續佇列各自將在順序遞增劑量佇列中進行評估(
表 6)。
| 表6：I階段劑量遞增方案 | ||||
| 劑量-水準佇列 | MGC018劑量 (mg/kg) | 洛瑞格利單抗劑量 (mg/kg) | 劑量間隔 | 參與者的數量 |
| 佇列-1 | 0.5 | 3 | 每3周 | 3至6 |
| 佇列1 | 1.0 | 6 | 每3周 | 3至6 |
| 佇列2 | 2.0 | 6 | 每3周 | 3至6 |
| 佇列3 | 2.7 | 6 | 每3周 | 3至6 |
| 佇列4 | 3.0 | 6 | 每3周 | 3至6 |
如果確定佇列1中超過了MGC018和/或洛瑞格利單抗的MTD，則可以使用劑量遞減佇列(佇列-1)來評估較低劑量的MGC018 (0.5 mg/kg)。此外，可考慮遞減至中間劑量水準的洛瑞格利單抗(3 mg/kg或1 mg/kg)。
MGC018和洛瑞格利單抗均作為單劑量每3週一次施用。MGC018和洛瑞格利單抗均在同一天施用，先施用MGC018，隨後施用洛瑞格利單抗。每個療法週期限定為3周，其中MGC018和洛瑞格利單抗在第1天(±3天)施用。MGC018將在近似60分鐘內IV施用。洛瑞格利單抗將在近似30分鐘內IV施用。在治療的最初6個月內，可每6周(± 7天)進行腫瘤評估，然後每12周(± 21天)進行腫瘤評估直到疾病進展(PD)。可對來自MGC018和/或洛瑞格利單的劑量遞增試驗的臨床PK資料進行PPK建模(如實施例3中)，以幫助確定MTD或MAD(如果未定義MTD)。此外，這種建模可用於識別MGC018和/或洛瑞格利單抗的中間劑量，並且可包括這些中間劑量處的佇列。例如，以中間劑量施用MGC018可在2.0 mg/kg和2.7 mg/kg之間。
劑量遞增研究之後可以是佇列擴展階段，使用在劑量遞增研究中確定的MGC018劑量，以進一步確定在各種癌症中組合的安全性和初步抗腫瘤效力(
表 7)。
| 表7:佇列擴展階段登記 | |
| 腫瘤-特異性佇列 | 參與者的總數量 |
| 轉移性去勢抵抗前列腺癌 | 18至40 |
| 黑素瘤 | 14至37 |
| 胰腺癌 | 20至42 |
| 肝細胞癌 | 19至40 |
| 卵巢癌 | 20至41 |
| 腎細胞癌 | 17至42 |
| 總計 | 108至242 |
可調整劑量遞增研究和佇列擴展階段以添加另外的佇列，其中MGC018和/或洛瑞格利單抗作為每4周單劑量施用(例如，如
表 8中所示)。MGC018和洛瑞格利單抗可以在同一天施用，先施用MGC018，隨後施用洛瑞格利單抗，或先施用洛瑞格利單抗隨後施用MGC018。每個療法週期可限定為4周，其中MGC018和洛瑞格利單抗在第1天(±3天)施用。MGC018將在近似60分鐘內IV施用。洛瑞格利單抗將在近似30分鐘內IV施用。如以上提供的，可基於例如PPK建模資料引入替代佇列。
| 表8:示例性劑量遞增方案 | ||||
| 劑量-水準佇列 | MGC018劑量 (mg/kg) | 洛瑞格利單抗劑量 (mg/kg) | 劑量間隔 | 參與者的數量 |
| 佇列-1 | 0.5 | 3 | 每4周 | 3至6 |
| 佇列1 | 1.0 | 6 | 每4周 | 3至6 |
| 佇列2 | 2.0 | 6 | 每4周 | 3至6 |
| 佇列3^ | 2.7 | 6 | 每4周 | 3至6 |
| 佇列4 | 3.0 | 6 | 每4周 | 3至6 |
本說明書中所提及的所有出版物和專利以相同的程度通過引用併入本文，如同每個單獨的出版物或專利申請被明確且單獨地指出以其全部內容通過引用併入一樣。儘管本公開已經結合其具體實施方式進行了描述，但是應當理解它能進一步改變，並且本申請意欲涵蓋本公開的任何變化、用途或調整，只要其總體上遵循本公開的原理並且包括落入本公開所屬領域內的已知或慣用實踐內的並且可適用於前文所提出的實質特徵的本公開的這種偏離。
[ 圖 1A]提供了顯示活性毒素(DUBA)的釋放機制的MGC018的示意圖代表。MGC018是包括共價連接至有限數量的連接體藥物部分的人源化單克隆IgG1抗體的ADC，含有
seco-倍癌黴素衍生物。人源化單克隆IgG1抗體識別人B7-H3。連接體藥物含有可切割連接體和前藥seco-倍癌黴素-羥基苯甲醯胺-氮雜吲哚(
seco-DUBA)。在受體介導的MGC018內化後，連接體在二肽纈氨酸-瓜氨酸(vc)基序處被溶酶體蛋白酶切割。然後，前藥
(seco-DUBA)通過環化自發地重排以形成活性毒素(DUBA)，然後基於藥物的作用機制其可結合和烷基化DNA。
[ 圖 1B]提供了顯示包括兩對多肽鏈(即，總共四條多肽鏈)的具有四個表位結合位點的代表性共價結合的四價雙抗體，比如PD-1 x CTLA-4雙特異性雙抗體的示意圖。每對的一條多肽具有E-螺旋異源二聚體促進結構域和每對的另一多肽具有K-螺旋異源二聚體促進結構域。如顯示，半胱氨酸殘基可存在於連接體和/或異源二聚體促進結構域中。每對的一條多肽具有包括半胱氨酸的連接體(該連接體可包括全部或部分鉸鏈區)和CH2和/或CH3結構域，使得相關的鏈形成全部或部分Fc區。識別相同表位元的VL和VH結構域使用相同陰影或填充圖案顯示。VL和VH結構域識別不同表位元並且所得分子具有四個表位-結合位點且對於每個結合的表位是雙特異性和二價的。
[ 圖 2]顯示了比較單劑量與分次劑量的MGC018在CD-1裸小鼠模型仲介導針對皮下植入的Calu-6肺癌細胞的體內細胞毒性的效力的研究結果。對於用單劑量的12 mg/kg的MGC018 (QW x 1，虛線箭頭)或用一週一次施用分次劑量的MGC018(0.3 mg/kg、1 mg/kg或3 mg/kg) 4周(QW x 4，實線箭頭)靜脈內處理的小鼠呈現腫瘤生長曲線。使用媒介物作為陰性對照並且僅在第21天施用。
[ 圖 3A-3F ]顯示了比較單劑量與分次劑量的MGC018在CES1c敲除的小鼠模型仲介導針對皮下植入的A375.S2黑素瘤細胞(
圖 3A 和 3B)、Calu-6肺癌細胞(
圖 3C 和 3D)或MDA-MD-468三陰性乳腺癌細胞(
圖 3E 和 3F)的體內細胞毒性的效力的研究結果。對於用單劑量的MGC018 (1 mg/kg或3 mg/kg；QW x 1) (
圖 3A 、 3C 和 3E)或用一週一次施用分次劑量的MGC018(0.3 mg/kg或1 mg/kg)4周(QW x 4)靜脈內處理的小鼠呈現腫瘤生長曲線。使用媒介物作為陰性對照並且僅在第21天施用。
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Claims (81)
- 一種治療需要其的受試者的癌症的方法，其包括向所述受試者施用抗B7-H3抗體-藥物綴合物(B7-H3-ADC)和PD-1 X CTLA-4雙特異性分子，其中所述B7-H3-ADC包括式： Ab-(LM) m-(D) n ， 其中： Ab是結合至B7-H3且包括以下的人源化B7-H3抗體或其B7-H3結合片段： (i) 其可變輕鏈(VL)結構域中的CDRL1序列RASESIYSYLA ( SEQ ID NO:22)、CDRL2序列NTKTLPE ( SEQ ID NO:23)和CDRL3序列QHHYGTPPWT ( SEQ ID NO:24)，和 (ii) 其可變重鏈(VH)結構域中的CDRH1序列SYGMS ( SEQ ID NO:25)、CDRH2序列TINSGGSNTYY PDSLKG ( SEQ ID NO:26)和CDRH3序列HDGGAMDY ( SEQ ID NO:27)； D是細胞毒素倍癌黴素部分； LM包括至少一個共價連接 Ab和 D的鍵或連接體分子； m是0和n之間的整數和表示所述B7-H3-ADC的鍵或連接體分子的數量，除了當 LM是鍵時， m不是0； 和 n是1和10之間的整數並且表示共價連接至所述B7-H3-ADC分子的細胞毒素倍癌黴素部分的數量。
- 如請求項1所述的方法，其中所述 Ab包括： (iii) 包括 SEQ ID NO:17的氨基酸序列的人源化可變輕鏈(VL)結構域；和 (iv) 包括 SEQ ID NO:18的氨基酸序列的人源化可變重鏈(VH)結構域。
- 如請求項1或2中任一項所述的方法，其中所述Ab進一步包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的Fc。
- 如請求項3所述的方法，其中所述Fc結構域是變體Fc結構域，其包括： (a) 降低變體Fc結構域對FcγR親和力的一個或多個氨基酸修飾；和/或 (b) 增強變體Fc結構域的血清半衰期的一個或多個氨基酸修飾。
- 如請求項1-4中任一項所述的方法，其中至少一個所述 LM是連接體分子。
- 如請求項1-5中任一項所述的方法，其中所述 LM連接體分子是肽連接體。
- 如請求項6所述的方法，其中所述肽連接體是纈氨酸-瓜氨酸二肽連接體。
- 如請求項1-7中任一項所述的方法，其中所述 LM連接體分子進一步包括可切割連接體和 D之間的自消除間隔子。
- 如請求項8所述的方法，其中所述自消除間隔子包括對氨基苄氧基羰基部分。
- 如請求項1-9中任一項所述的方法，其中所述 LM連接體分子進一步包括可切割連接體和 Ab之間的馬來醯亞胺連接體部分。
- 如請求項1-10中任一項所述的方法，其中 LM由下式表示： [V-(W) k-(X) 1-A] 由此所述B7-H3-ADC由下式表示： Ab – [V-(W) k-(X) 1-A] – D 其中： V是可切割連接體， (W) k-(X) 1-A 是經l,(4+2n)-消除而自消除的細長的、自消除間隔子系統， W和 X各自是l,(4+2n)電子級聯間隔子，是相同的或不同的， A是式( Y) m的間隔子基團，其中 Y是l,(4+2n)電子級聯間隔子；或式 U的基團，為環化消除間隔子， k、1和m獨立地是0 (被包括)至5(被包括)的整數， n是0 (被包括)至10 (被包括)的整數， 條件是： 當 A是( Y) m時：則k+l+m ≥ 1，和 如果k+l+m=l，則n＞l； 當 A是 U時：則k+1 ≥ 1； W、 X和 Y獨立地選自具有下式的化合物： ； 或： ； 其中：Q是-R 5C=CR 6-、S、O、NR 5、-R 5C=N-或-N=CR 5-； P是NR 7、O或S； a、b和c獨立地是0 (被包括)至5(被包括)的整數； I、F和G獨立地選自具有下式的化合物： ， 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 9獨立地表示H、C 1-6烷基、C 3-20雜環基、C 5-20芳基、C 1-6烷氧基、羥基(OH)、氨基(NH 2)、單取代的氨基(NR xH)、雙取代的氨基(NR x 1R x 2)、硝基(NO 2)、鹵素、CF 3、CN、CONH 2、SO 2Me、CONHMe、環C 1-5烷基氨基、咪唑基、C 1-6烷基呱嗪基、嗎啉基、巰基(SH)、硫醚基(SR x)、四唑、羧基(COOH)、羧酸根(COOR x)、磺醯氧基(S(=O) 2OH)、磺酸基(S(=O) 2OR x)、磺醯基(S(=O) 2R x)、亞磺酸基(S(=O)OH)、亞磺酸基 (S(=O)OR x)、亞磺醯基(S(=O)R x)、膦醯氧基(OP(=O)(OH) 2)和磷酸根(OP(=O)(OR x) 2)，其中R x、R x 1和R x 2獨立地選自C 1-6烷基、C 3-20雜環基或C 5-20芳基，取代基R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8或R 9的兩個或更多個任選地彼此連接以形成一個或多個脂肪族或芳族環結構； U選自具有下式的化合物： ， 其中： a、b和c獨立地被選擇為0或1的整數； 條件是a + b + c = 2或3； R 1和/或R 2獨立地表示H、C1-6烷基，所述烷基任選地用以下基團的一個或多個取代：羥基(OH)、醚(OR x)、氨基(NH 2)、單取代的氨基(NR xH)、雙取代的氨基(NR x 1R x 2)、硝基(NO 2)、鹵素、CF 3、CN、CONH 2、SO 2Me、CONHMe、環C 1-5烷基氨基、咪唑基、C 1-6烷基呱嗪基、嗎啉基、巰基(SH)、硫醚基(SR X)、四唑、羧基(COOH)、羧酸根(COOR x)、磺醯氧基(S(=O) 2OH)、磺酸基(S(=O) 2OR X)、磺醯基(S(=O) 2R x)、亞磺酸基(S(=O)OH)、亞磺酸基 (S(=O)ORx)、亞磺醯基(S(=O)Rx)、膦醯氧基(OP(=O)(OH) 2)和磷酸根(OP(=O)(OR x) 2)，其中R x、R x 1和R x 2選自C 1-6烷基、C 3-20雜環基或C 5-20芳基；和 R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和R 8獨立地表示H、C 1-6烷基、C 3-20雜環基、C 5-20芳基、C 1-6烷氧基、羥基(OH)、氨基(NH 2)、單取代的氨基(NR xH)、雙取代的氨基(NR x 1R x 2)、硝基(NO 2)、鹵素、CF 3、CN、CONH 2、SO 2Me、CONHMe、環C 1-5烷基氨基、咪唑基、C 1-6烷基呱嗪基、嗎啉基、巰基(SH)、硫醚基(SR x)、四唑、羧基(COOH)、羧酸根(COOR x)、磺醯氧基(S(=O) 2OH)、磺酸基(S(=O) 2OR x)、磺醯基(S(=O) 2R x)、亞磺酸基(S(=O)OH)、亞磺酸基 (S(=O)OR x)、亞磺醯基(S(=O)R x)、膦醯氧基(OP(=O)(OH) 2)和磷酸根(OP(=O)(OR x) 2)，其中R x、R x 1和R x 2選自C 1-6烷基、C 3-20雜環基或C 5-20芳基，和取代基R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7或R 8的兩個或更多個任選地彼此連接以形成一個或多個脂肪族或芳族環結構。
- 如請求項11所述的方法，其中所述 LM連接體分子包括： (1) 對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基； (2) 對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基； (3) 對氨基肉桂氧基羰基； (4) 對氨基肉桂氧基羰基-對氨基苄氧基羰基； (5) 對氨基-苄氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基； (6) 對氨基肉桂氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基； (7) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基； (8) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基； (9) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基苄氧基羰基； (10) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基苯基戊二烯氧基羰基； (11) 對氨基苄氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基； (12) 對氨基肉桂氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基； (13) 對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基； (14) 對氨基肉桂氧基羰基-對氨基苄氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基； (15) 對氨基苄氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)-羰基； (16) 對氨基肉桂氧基羰基-對氨基肉桂氧基羰基(甲氨基)乙基(甲氨基)羰基； (17) 對氨基苄氧基羰基-對氨基苄基； (18) 對氨基苄氧基羰基-對氨基苄氧基羰基 -對氨基苄基； (19) 對氨基肉桂基； (20) 對氨基肉桂氧基羰基-對氨基苄基； (21) 對氨基苄氧基羰基-對氨基肉桂基； (22) 對氨基-肉桂氧基羰基-對氨基肉桂基； (23) 對氨基苯基戊二烯基； (24) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基肉桂基； (25) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基苄基；或 (26) 對氨基苯基戊二烯氧基羰基-對氨基苯基戊二烯基。
- 如請求項1-12中任一項所述的方法，其中所述 LM連接體分子綴合至 Ab的多肽鏈的氨基酸的側鏈並且將 Ab結合至細胞毒素倍癌黴素部分 D的分子。
- 如請求項1-13中任一項所述的方法，其中所述細胞毒素倍癌黴素部分 D包括選自由下述組成的組中的倍癌黴素細胞毒素：倍癌黴素A、倍癌黴素B1、倍癌黴素B2、倍癌黴素C1、倍癌黴素C2、倍癌黴素D、倍癌黴素SA、CC-1065、阿多來新、比折來新、卡折來新(U-80244)、 seco-倍癌黴素( seco-UBA)和螺旋-倍癌黴素(螺旋-DUBA)。
- 如請求項14所述的方法，其中細胞毒素倍癌黴素部分 D包括 seco-DUBA
- 如請求項1-15中任一項所述的方法，其中所述 LM連接體分子經還原的鏈間二硫化物共價連接至 Ab。
- 如請求項1-16中任一項所述的方法，其中所述 Ab包括： (i) 包括 SEQ ID NO:19的氨基酸序列的輕鏈；和 (ii) 包括 SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重鏈； 所述 D包括 seco-DUBA；以及 所述 LM包括包含馬來醯亞胺連接體部分、纈氨酸-瓜氨酸二肽連接體和對氨基苄氧基羰基部分的連接體分子。
- 如請求項1-17中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以以下的治療有效或預防有效劑量施用： a) 每3周約1 mg/kg至約3 mg/kg；或 b) 每3周約2 mg/kg至約3 mg/kg。
- 如請求項1-17中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以以下的治療有效或預防有效劑量施用： a) 每4周約1 mg/kg至約3 mg/kg；或 b) 每4周約2 mg/kg至約3 mg/kg。
- 如請求項1-19中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC的所述劑量作為單劑量施用。
- 如請求項1-19中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC的所述劑量以兩次或更多次分開施用作為分次劑量施用。
- 如請求項1-19或21中任一項所述的方法，其中所述分次劑量包括4周週期內施用的兩次分開施用。
- 如請求項1-22中任一項所述的方法，其中： (a) 當施用所述B7-H3-ADC和所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子二者時那天，在施用所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子之前，施用所述B7-H3-ADC；或 (b) 當施用所述B7-H3-ADC和所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子二者時那天，在施用所述B7-H3-ADC雙特異性分子之前，施用所述PD-1 x CTLA-4。
- 如請求項23所述的方法，其中： (a) 在施用所述B7-H3-ADC後的至少約15-30分鐘施用所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子；或 (b) 在施用所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子後的至少約15-30分鐘施用所述B7-H3-ADC。
- 如請求項1-24中任一項所述的方法，其中所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子選自由下述組成的組中：洛瑞格利單抗、MEDI5752、vudalimab和卡度尼利單抗。
- 如請求項1-25中任一項所述的方法，其中所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子是洛瑞格利單抗。
- 如請求項26所述的方法，其中所述洛瑞格利單抗以每3周約1 mg/kg、約3 mg/kg或約6 mg/kg劑量施用。
- 如請求項27所述的方法，其中所述洛瑞格利單抗以每3周約6 mg/kg劑量施用。
- 如請求項26所述的方法，其中所述洛瑞格利單抗以每4周約1 mg/kg、約3 mg/kg或約6 mg/kg劑量施用。
- 如請求項29所述的方法，其中所述洛瑞格利單抗以每4周約6 mg/kg劑量施用。
- 如請求項1-30中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約1 mg/kg劑量施用。
- 如請求項1-30中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約1.25 mg/kg劑量施用。
- 如請求項1-30中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約1.5 mg/kg劑量施用。
- 如請求項1-30中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約1.75 mg/kg劑量施用。
- 如請求項1-30中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2 mg/kg劑量施用。
- 如請求項1-30中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.1 mg/kg劑量施用。
- 如請求項1-30中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.2 mg/kg劑量施用。
- 如請求項1-30中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.25 mg/kg劑量施用。
- 如請求項1-30中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.3 mg/kg劑量施用。
- 如請求項1-30中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.4 mg/kg劑量施用。
- 如請求項1-30中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.5 mg/kg劑量施用。
- 如請求項1-30中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.6 mg/kg劑量施用。
- 如請求項1-30中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.7 mg/kg劑量施用。
- 如請求項1-30中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約2.75 mg/kg劑量施用。
- 如請求項1-30中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC以約3 mg/kg劑量施用。
- 如請求項1-45中任一項所述的方法，其中所述B7-H3-ADC通過靜脈內(IV)輸注施用。
- 如請求項46所述的方法，其中所述B7-H3-ADC的所述IV輸注在至少約60-120分鐘的一段時間內。
- 如請求項47所述的方法，其中所述B7-H3-ADC的所述IV輸注在至少約60分鐘的一段時間內。
- 如請求項1-48中任一項所述的方法，其中所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子通過IV輸注施用。
- 如請求項49所述的方法，其中所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子的所述IV輸注在至少約30-120分鐘的一段時間內。
- 如請求項50所述的方法，其中所述PD-1 x CTLA-4雙特異性分子的所述IV輸注在至少約30分鐘的一段時間內。
- 如請求項1-51中任一項所述的方法，其中所述癌症選自由下述組成的組中：腎上腺癌、AIDS相關的癌、肺泡狀軟組織肉瘤、星形細胞腫瘤、肛門癌、肛管鱗狀細胞癌(SCAC)、膀胱癌、骨癌、腦和脊髓癌、轉移性腦瘤、B-細胞癌、乳腺癌、HER2+乳腺癌、三陰性乳腺癌(TNBC)、頸動脈體瘤、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、嫌色性腎細胞癌、透明細胞癌、結腸癌、結直腸癌(CRC)、非微衛星不穩定高結直腸癌(非-MSI-H CRC)、皮膚良性纖維組織細胞瘤、促結締組織增生性小圓細胞腫瘤、室管膜細胞瘤、尤因氏腫瘤、骨骼外黏液樣軟骨肉瘤、骨纖維發育不全、骨骼的纖維發育異常、膽囊或膽管癌、胃癌、妊娠滋養細胞疾病、生殖細胞瘤、頭頸癌、膠質母細胞瘤、血液系統惡性腫瘤、肝細胞癌、胰島細胞腫瘤、卡波西氏肉瘤、腎癌、白血病、急性髓樣白血病、脂肪肉瘤/惡性脂肪瘤、去分化脂肪肉瘤、肝癌、淋巴瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、成神經管細胞瘤、黑素瘤、皮膚黑素瘤、腦膜瘤、間皮咽癌、多發性內分泌瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良綜合症、黏液纖維肉瘤、成神經細胞瘤、神經內分泌腫瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、兒科癌症、周圍神經鞘腫瘤、嗜鉻細胞瘤、垂體腫瘤、前列腺癌、轉移性去勢抵抗前列腺癌(mCRPC)、後部葡萄膜黑素瘤、腎細胞癌、腎細胞瘤(RCC)、腎轉移癌、橫紋肌樣瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮膚癌、童年期的小圓形藍細胞瘤、成神經細胞瘤、軟組織肉瘤、多形性未分化肉瘤、鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)、胃部癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、甲狀腺轉移癌症和子宮癌。
- 如請求項52所述的方法，其中所述癌症選自由下述組成的組中：肛門癌、SCAC、乳腺癌、TNBC、子宮頸癌、結直腸癌、非微衛星不穩定高結直腸癌(非MSI-H CRC)、頭頸癌、腎癌、腎細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、肺癌、NSCLC、黑素瘤、皮膚黑素瘤、後部葡萄膜黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、mCRPC、軟組織肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液纖維肉瘤、多形性未分化肉瘤、滑膜肉瘤、鱗狀細胞癌和SCCHN。
- 如請求項1-53中任一項所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
- 如請求項52-54中任一項所述的方法，其中所述前列腺癌是mCRPC。
- 如請求項1-53中任一項所述的方法，其中所述癌症是肝癌。
- 如請求項52、53或56中任一項所述的方法，其中所述肝癌是肝細胞癌。
- 如請求項1-53中任一項所述的方法，其中所述癌症是腎癌。
- 如請求項52、53或58中任一項所述的方法，其中所述腎癌是腎細胞癌。
- 如請求項1-53中任一項所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
- 如請求項1-53中任一項所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
- 如請求項1-53中任一項所述的方法，其中所述癌症是肛門癌。
- 如請求項52、53或62中任一項所述的方法，其中所述肛門癌是SCAC。
- 如請求項1-53中任一項所述的方法，其中所述癌症是鱗狀細胞癌。
- 如請求項52、53或64中任一項所述的方法，其中所述鱗狀細胞癌是SCCHN。
- 如請求項1-53中任一項所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
- 如請求項52、53或66中任一項所述的方法，其中所述乳腺癌是TNBC。
- 如請求項1-53中任一項所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤。
- 如請求項52、53或68中任一項所述的方法，其中所述黑素瘤是皮膚黑素瘤或後部葡萄膜黑素瘤。
- 如請求項1-53中任一項所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
- 如請求項52、53或70中任一項所述的方法，其中所述肺癌是NSCLC。
- 如請求項1-53中任一項所述的方法，其中所述癌症是子宮頸癌。
- 如請求項1-53中任一項所述的方法，其中所述癌症是結直腸癌。
- 如請求項52、53或73中任一項所述的方法，其中所述結直腸癌是非MSI-H CRC。
- 如請求項1-53中任一項所述的方法，其中所述癌症是軟組織肉瘤。
- 如請求項52、53或75中任一項所述的方法，其中所述軟組織肉瘤是去分化脂肪肉瘤、黏液纖維肉瘤、多形性未分化肉瘤或滑膜肉瘤。
- 如請求項1-76中任一項所述的方法，其中所述癌症表達B7-H3。
- 如請求項1-77中任一項所述的方法，進一步包括施用治療或預防有效量的一種或多種另外治療劑或化療劑。
- 如請求項78所述的方法，其中所述化療劑是基於鉑的化療劑。
- 如請求項78所述的方法，其中所述化療劑是紫杉烷。
- 如請求項1-80中任一項所述的方法，其中所述需要其的受試者是人。
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