TW202327618A - 萜類化合物在治療或預防肥大細胞瘤中的用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種預防或治療肥大細胞瘤的方法，包括向有需要的受試者施用有效量的組合物；其中該組合物包含從樟芝或魚針草中萃取的三萜化合物。
Description
本發明係關於源自樟芝(
Antrodia camphorata)及魚針草(又名防風草，
Anisomeles indica)萃取物的植物性類萜化合物(terpenoids)，特別是一種能緩解肥大細胞瘤的藥用及膳食配方。
肥大細胞瘤是一種由肥大細胞組成的圓形細胞腫瘤，其存在於人類及許多動物物種中。若因肥大細胞腫瘤的大小或位置而無法以手術完全切除，則可能需要額外的治療，例如放射療法或化學療法。長春鹼 (Vinblastine)及洛莫司汀 (Lomustine)是治療犬肥大細胞瘤的常用化療藥物。托西尼布 (Toceranib)及馬賽替尼 (masitinib)為受體酪氨酸激酶抑制劑 (receptor tyrosine kinase inhibitors)，二者最近亦獲美國食品和藥物管理局批准為犬專用抗癌藥。然而，化療技術具有一系列不良副作用，取決於所用藥物的類型。使用藥用植物衍生產品來控制或阻止致癌過程，為使用常規化學藥物治療之外，提供了一種更安全的替代方案。
藥用真菌樟芝 (
Antrodia camphorata)是一種著名的民間中藥，已知具有多種生物活性。迄今共分離、鑑定出了225種化合物，包括了大分子（核酸、蛋白質及多醣）、小分子（苯類 (benzenoids)、木脂素 (lignans)、苯醌 (benzoquinones)及馬來酸 (maleic acid)/琥珀酸 (succinic acid)衍生物）、萜類（羊毛脂烷三萜 (lanostane triterpenes)、麥角三萜 (ergostane triterpenes)、二萜 (diterpenes)、單萜 (monoterpenes)及類固醇 (steroids)）、核苷酸（核鹼基 (nucleobase)及核苷 (Nucleoside)）、脂肪酸 (fatty acid)及脂肪酸酯(fatty acid esters)。
魚針草 (Anisomeles indica)又稱為印度貓薄荷 (Indian Catmint) ，是醫藥活性化合物的原料來源，具有多種藥理作用，傳統上用作鎮痛劑、抗炎劑及治理皮膚問題。進一步的研究顯示其植物化學成分主要為三萜類、β-谷甾醇 (β-sitosterol)、豆甾醇 (stigmasterol)、黃酮類 (flavone)、芹菜素 (apigenin)及卵二內酯 (ovatodiolide)等。
植物萜類化合物在中藥療法中發揮重要作用，並且在樟芝及魚針草中也含量豐富。然而，這些萜類化合物及其組合在治療肥大細胞瘤中的功效則尚未有相關研究。
因此，本發明一方面提供一種治療肥大細胞瘤的方法，包含向有此需要的一個體施用有效量的一組合物；其中該個體為非人類動物；其中該組合物包含至少一種選自以下的化合物或其組合：
、
、
、
、
、
、
、
、
、 ,
、
、
、
、
。
在一些實施例中，該組合物包含：
(a)
以及
(b)
、
、
或其組合。
在一些較佳的實施例中，該組合物包含：
及
。
本發明另一方面提供一種組合物，包含：
(a)
以及
(b)
、
、
或其組合。
在一些較佳的實施例中，該組合物包含：
及
。
為了便於闡述本發明，本發明的上述發明內容所表達的中心思想透過具體的例子表達。實施例中的各個項目是根據適合於說明的比例、尺寸、變形量或位移量來描繪，而不是按照上述實際元件的比例繪製。
術語「萜」(terpenes)是指一大類且多樣的有機化合物，其基本結構遵循一個一般原則：以2-甲基丁烷殘基（2-Methylbutane residues，通常也以異戊二烯單元(isoprene units)或(C
5)
n稱之）構成萜烯的碳骨架。目前文獻中已知大約有30000種萜烯，根據2-甲基丁烷殘基的數量，可將其區分為半(hemi-, C
5)、單(mono-, C
10)、sesqui- (C
15)、雙(di-, C
20)、sester- (C
25)、三(tri-, C
30)及四(tetra-, C
40)萜類化合物。
2-甲基丁烷 異戊二烯
術語「受試者」、「個體」、「宿主」及「患者」在本說明書中可互換使用以指活的動物，包括人及非人動物。例如，受試者可以是具有能夠響應抗原刺激以及透過細胞表面受體結合進行刺激及抑制信號轉導的免疫細胞之生物體。受試者可以是哺乳動物。例如人類或非人類哺乳動物，例如狗、貓、豬、牛、綿羊、山羊、馬、大鼠及小鼠。術語「受試者」並未排除在疾病方面完全正常或在所有方面都正常的個體。
術語「治療」，可以施用於患有醫學病症或最終可能獲得該病症的受試者，以預防、治癒、延遲、降低病症或複發病症的一種或多種症狀之嚴重程度，或延長受試者的存活時間。
術語「醫療有效量」是指可引發所需反應之主題化合物的量，該反應包括研究人員、獸醫、醫師或其他臨床人員尋求的組織、系統、動物或人類的生物學或醫學反應。
細胞株種類及培養條件
小鼠肥大細胞癌細胞株P815購買自 Bioresource 收集和研究中心 (BCRC，食品工業研究與開發研究所生資中心/國家衛生研究所細胞庫，新竹，台灣)。生資中心編號 BCRC 60178。P815細胞培養於含 10% 胎牛血清 (Fetal bovine serum, FBS)及1%抗生素之DMEM培養基中，並置於 37℃、5% CO
2且維持適當溫度之細胞培養箱進行培養，而後視其生長情況進行培養基更換或繼代培養。
細胞株
小鼠肥大細胞瘤細胞係購自生物資源保存及研究中心（台灣新竹市），以DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium (Gibco, Carlsbad, California, USA))培養，該培養基並添加10%胎牛血清 (Gibco, Carlsbad, California, USA)、100 U/ml青黴素 (penicillin)及100 μg/mL鏈黴素 (streptomycin)。
細胞存活率分析
將1×10
5cell/well之P815細胞種入96孔細胞培養盤（96 well plate）中，置於37 ℃、5% CO
2培養箱18小時後，加入不同濃度之試驗樣品，繼續培養至試驗所需時間後，隨後加入5 μL/well Cell Counting Kit-8試劑，於細胞培養箱中培養4小時。以酵素免疫分析儀（ELISA reader）測定各試樣於波長450/650 nm之吸光值，並依此計算其細胞存活率[(ODexperiment - ODblank)/(ODcontrol - ODblank)] × 100%。
β-己糖胺酶 (β-hexosaminidase)釋放試驗
將RBL-2H3細胞接種於24孔盤中（0.5×10
5個細胞/0.5mL/孔），每隔一日 (24小時)加入試劑處理。第三天加入500 μL的Anti-DNP-IgE (0.1 μg/mL)。第四天，加入160 μL的DNP-BSA（0.1 μg/mL以Tyrode緩衝液配製）並在 37°C 下反應 1 小時。對於24孔盤的每個孔，取50 μL細胞上清液及50 μL P-NAG混合於96孔盤（三重複），並在37 °C下反應1小時。加入100 μL終止緩衝液，測量405 nm處的吸光度，即為β-己糖胺酶活性數據。在24孔板，各孔加入300 μL MTT試劑 (0.5 mg/mL)，37 ℃反應2小時，去除上清液，每孔加入300 μL DMSO，在570 nm處測定吸光度。以上數據利用單因素方差分析 (one-way ANOVA)以及Dunnett檢定計算 (* p ＜0.5, ** p ＜0.01, *** p ＜0.001, *** p ＜0.0001)，並以Graph pad軟體製圖。
動物實驗
所有動物實驗均經台灣國立中興大學實驗動物管理與倫理委員會批准。將培養於200 μL細胞外基質凝膠的P815細胞 (1×10
5個細胞，0.2mL PBS）皮下注射到雌性 BALB/c（6 週）無胸腺裸鼠（體重20 ± 2克）的背部區域。小鼠在無病原體的環境中，隨機分為兩組進行實驗 (n = 5)如下：載體對照組（10% DMSO + 90%甘油三辛酸酯）及給藥組。移植後第6天，兩組小鼠均每日灌食施藥。實驗期間，觀察小鼠的採食量及活動，每3天以電子卡尺測量腫瘤大小，並根據以下公式計算腫瘤體積 (mm
3)：體積 =（寬度
2×長度）/2。研究結束時（第20天），犧牲所有小鼠，立即收集腫瘤測量重量。
組織病理學分析
第30天犧牲小鼠，取出腫瘤，以10%福爾馬林、5%甲酸固定，石蠟包埋。腫瘤切片用蘇木精和伊紅 (H&E)染色並通過顯微鏡分析。組織切片以二甲苯脫蠟，接著用乙醇 (100%, 95%, 75%, 50%)處理，以蘇木精染色1分鐘，伊紅染色5分鐘。
統計分析
所有數據以平均值±標準差表示。使用 GraphPad Prism 5（GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA）利用單因素方差分析 (one-way ANOVA)分析組間的統計差異，接著進行Tukey事後比較檢定 (Tukey’s post-test)，並進行非成對雙尾t檢驗 (unpaired two-tailed t-test)來分析兩個獨立群體之間的差異。p值 ＜ 0.05認為具有統計學意義。
實施例1 樟芝萃取物之製備
將100克樟芝子實體以甲醇回流6小時，收集提取物，乾燥，共得到15克樟芝甲醇提取物。
實施例2 活性成分之製備：Antcin K、去氫硫色多孔菌酸/硫色多孔菌酸 (dehydrosulphurenic acid/sulphurenic acid)、Versisponic acid D、去氫齒孔酸 (Dehydroeburicoic acid)
使用正己烷/乙酸乙酯/甲醇做為冲提液，利用矽膠管柱進一步分離牛樟芝的甲醇提取物以提供以下餾分：
| 化合物編號 | 化合物名稱及結構 |
| AR101-DS1 | Antcin K |
| AR101-DS2 | 去氫硫色多孔菌酸 硫色多孔菌酸 |
| AR101-DS3 | Versisponic acid D |
| AR101-DS4 | Dehydroeburicoic Acid |
實施例3 活性成分AR100-DS1、AR100-DS4 ~ DS12之製備
將200克魚針草乙醇萃取物加入矽膠填充管柱(10x15 cm)，以沖提液「正己烷/乙酸乙酯（比例為10:1、5:1、3:1、1:1）」、「正己烷/乙酸乙酯/甲醇（比例為6:4:1、3:2:1）」及「甲醇」進行梯度沖提，得到一初分離液140克。
取140克上述初分離液加入矽膠填充管柱(10x15 cm)進一步分離，以沖提液「二氯甲烷」、「二氯甲烷/甲醇（比例為10:1、5:1、7:3）」及「甲醇」進行梯度沖提，得到一系列分離的濃縮物。
| Compound No. | Compound name and structure |
| AR100-DS1 | 魚針草內脂 (Ovatodiolide) |
| AR100-DS4 | 魚針草酸 (Anisomelic acid) |
| AR100-DS5 | |
| AR100-DS7 | |
| AR100-DS8 | |
| AR100-DS9 | |
| AR100-DS10 | |
| AR100-DS11 | |
| AR100-DS12 |
實施例4 萜類化合物對RBL-2H3細胞存活的影響以及對β-己糖胺酶(β-hexosaminidase)釋放的抑制
如圖1所示，在安全劑量下，AR100-DS1 給藥組的β-己糖胺酶釋放顯著降低。其結果為三重複測定並表示為活細胞的百分比。利用單因素方差分析 (one-way ANOVA)以及Dunnett檢定計算。結果表示為至少三個獨立實驗的平均值±標準差，並且標註統計上顯著性（與 DMSO 相比，ns：無顯著性，** p ＜ 0.01，*** p ＜ 0.001，**** p ＜ 0.0001）。
實施例5 萜類化合物對RBL-2H3細胞存活的影響
如圖2所示，使用MTT測定細胞存活，其結果為三重複測定並表示為活細胞的百分比。利用單因素方差分析 (one-way ANOVA)以及Dunnett檢定計算。結果表示為至少三個獨立實驗的平均值±標準差，並且標註統計上顯著性（與 DMSO 相比，ns：無顯著性，** p ＜ 0.01，*** p ＜ 0.001，**** p ＜ 0.0001）。
實施例6 萜類化合物對RBL-2H3細胞存活及β-己糖胺酶釋放的影響
如圖3所示，使用MTT測定細胞存活，其結果為三重複測定並表示為活細胞的百分比。利用單因素方差分析 (one-way ANOVA)以及Dunnett檢定計算。結果表示為至少三個獨立實驗的平均值±標準差，並且標註統計上顯著性（與 DMSO 相比，ns：無顯著性，** p ＜ 0.01，*** p ＜ 0.001，**** p ＜ 0.0001）。
實施例7 萜類化合物對RBL-2H3細胞釋放β-己糖胺酶的影響
如圖4所示，其結果為三重複測定並表示為最大抗原誘導脫顆粒 (antigen-induced degranulation)的百分比。利用單因素方差分析 (one-way ANOVA)以及Dunnett檢定計算。結果表示為至少三個獨立實驗的平均值±標準差，並且標註統計上顯著性（與 DMSO 相比，ns：無顯著性，** p ＜ 0.01，*** p ＜ 0.001，**** p ＜ 0.0001）。
實施例8 萜類化合物對P815細胞存活的影響
小鼠肥大細胞瘤細胞係購自生物資源保存及研究中心（台灣新竹市），以DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium (Gibco, Carlsbad, California, USA))培養，該培養基並添加10%胎牛血清 (Gibco, Carlsbad, California, USA)、100 U/mL青黴素 (penicillin)及100 μg/mL鏈黴素 (streptomycin)。1×10
5個細胞/孔的P815細胞以萜類化合物預處理18小時。每孔加入5 μL Cell Counting Kit-8試劑，培養4小時，接著以微量盤分析儀 (Tecan Sunrise)測定450 nm處吸光度。吸光度用於計算細胞活力的百分比，公式如下：[(ODexperiment - ODblank)/(ODcontrol - ODblank)] × 100%，其中 OD
experiment是以0.1% DMSO或萜類化合物處理的細胞的孔之吸光度，OD
blank為僅含培養基的孔之吸光度。OD
control是僅用0.1% DMSO處理的細胞的孔之吸光度。
如圖5所示，根據實驗結果，這些萜類化合物或萜類化合物的組合對肥大細胞P815具有顯著的抑制作用，尤其是組合。
| 組別 | 細胞存活率 (%) 平均值 ± 標準差 | p值 |
| DMSO | 100.00±9.38 | |
| AR100-DS1 1 mg/mL | 42.44±1.84 | **** |
| AR100-DS1 2 mg/mL | 39.52±3.09 | **** |
| AR100-DS1 3 mg/mL | 40.81±1.25 | **** |
| AR100-DS1 4 mg/mL | 43.33±0.65 | **** |
| AR100-DS1 5 mg/mL | 41.39±1.81 | **** |
| AR101-DS2 0.25 mg/mL | 265.98±28.34 | **** |
| AR101-DS2 0.5 mg/mL | 130.20±12.98 | ns |
| AR101-DS2 0.75 mg/mL | 80.75±5.85 | ns |
| AR101-DS4 0.02 mg/mL | 181.35±30.40 | **** |
| AR101-DS4 0.04 mg/mL | 69.27±4.58 | ns |
| AR101-DS4 0.06 mg/mL | 49.70±2.62 | ** |
| AR101-DS4 0.08 mg/mL | 54.29±1.85 | ** |
| AR101-DS4 0.1 mg/mL | 49.15±2.52 | ** |
| 1×10 5 P815 細胞 | 細胞存活率 (%) 平均值 ± 標準差 | p值 | |
| DMSO | 100.00±31.11 | ||
| AR100-DS1 2 mg/mL | AR101-DS4 0.06 mg/mL | 7.65±1.01 | **** |
| AR100-DS1 2 mg/mL | AR101-DS2 1 mg/mL | 8.13±0.85 | **** |
| AR100-DS1 8 mg/mL | AR101-DS4 0.24 mg/mL | 9.07±0.68 | **** |
| AR100-DS1 8 mg/mL | AR101-DS2 4 mg/mL | 10.59±0.57 | **** |
實施例10 萜類化合物給藥對小鼠上P815細胞發育的影響
將雄性BALB/c小鼠分為以下組別：
1. 載體對照組 (10% DMSO+ 90% Olive oil)
2. AR100-DS1 (2 mg/kg)
3. AR100-DS1 (7.5 mg/kg)
4. AR100-DS1 (2 mg/kg) + AR101-DS4 (0.1 mg/kg)
5. AR100-DS1 (7.5 mg/kg) + AR101-DS4 (1 mg/kg)
6. AR101-DS4 (0.06 mg/kg)
7. AR101-DS4 (0.24 mg/kg)
8. AR101-DS2 (1 mg/kg)
9. AR101-DS4 (4 mg/kg)
每2天給小鼠靜脈注射100μL樣品，並在第30天處死進行組織病理學檢查。
如圖6A，由肥大癌細胞P815體積變化顯示，其中AR100-DS1+AR101-DS4低劑量、AR100-DS1+AR101-DS4高劑量、AR101-DS2 1 mg 與 AR101-DS2 4 mg 平均腫瘤體積小於載體對照組。
如圖6B，第30天所有小鼠體重無明顯變化，證明藥物對老鼠的安全性無虞。
如圖7，由 P815細胞體積變化顯示，其中AR100-DS1+AR101-DS4低劑量、 AR100-DS1+AR101-DS4高劑量、AR101-DS2 1 mg/kg 與 AR101D-S2 4 mg/kg 平均腫瘤體積小於載體對照組。
如圖8，由第30天每隻小鼠腫瘤重量的分布，可觀察到AR100-DS1+AR101-DS4高劑量組顯著抑制了腫瘤細胞生長，證實具有良好的抑制腫瘤細胞生長能力。
如圖9，由第30天每隻小鼠腫瘤體積的分布，可觀察到AR100-DS1+AR101-DS4低劑量組、 AR100-DS1+AR101-DS4高劑量組、AR101-DS2 1 mg/kg組顯著抑制了腫瘤細胞生長，證實具有良好的抑制腫瘤細胞生長能力。
如圖10， P815細胞瘤位於右後側靠近尾部。與載體控制組的腫瘤體積變化相比， AR100-DS1+AR101-DS4低劑量、AR100-DS1+AR101-DS4高劑量、AR101-DS2 1 mg/kg及AR101-DS2 4 mg/kg，可觀察到腫瘤生長顯著減少。
如圖11，AR100-DS1+AR101-DS4高劑量組、AR101-DS4 0.06 mg/kg組及AR101-DS2 1 mg/kg組表現出抑制腫瘤細胞增殖及引起腫瘤細胞核聚集的能力，這些過程可能是由細胞凋亡引起的。
如圖12，AR100-DS1+AR101-DS4高劑量組及AR101-DS2 1mg/kg組抑制了腫瘤細胞的增殖，導致腫瘤細胞核聚集，細胞間的連接失去了緊密性。
無
圖1 萜類化合物對RBL-2H3細胞存活的影響以及對β-己糖胺酶(β-hexosaminidase)釋放的抑制。
圖2 萜類化合物對RBL-2H3細胞存活的影響。
圖3 萜類化合物對RBL-2H3細胞存活的影響以及對β-己糖胺酶(β-hexosaminidase)釋放的抑制。
圖4 萜類化合物對RBL-2H3細胞存活的影響以及對β-己糖胺酶(β-hexosaminidase)釋放的抑制。
圖5 萜類化合物之組合對P815細胞存活的影響。
圖6 受試動物之體重及腫瘤體積。
圖7 受試動物第30天之腫瘤體積。
圖8 受試動物第30天之腫瘤重量。
圖9 受試動物第30天之腫瘤體積。
圖10 第23天腫瘤外觀。
圖11 腫瘤組織之H&E組織學染色。
圖12 腫瘤組織之H&E組織學染色 (Mix-HD and AR101-DS2)。
無
Claims (5)
- 一種治療肥大細胞瘤的方法，包含向有此需要的一個體施用有效量的一組合物；其中該個體為非人類動物；其中該組合物包含至少一種選自以下的化合物或其組合： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 。
- 如請求項1之方法，其中該組合物包含： (a) 以及 (b) 、 、 或其組合。
- 如請求項2之方法，其中該組合物包含： 及 。
- 一組合物，包含： (a) 以及 (b) 、 、 或其組合。
- 如請求項4之組合物，包含： 及 。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163243392P | 2021-09-13 | 2021-09-13 | |
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2022
- 2022-09-08 TW TW111134202A patent/TW202327618A/zh unknown
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