TW202304443A - 用於治療眼部疾病之塞普沙辛眼用局部組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種組合，其包含塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽及丙酮氟洛皮質醇，用於預防及／或治療眼部疾病，其中該預防及／或治療包含局部投予該組合。本發明亦提供一種眼用局部醫藥組成物，其包含該組合以及至少一種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑，用於預防及／或治療眼部疾病，其中該預防及／或治療包含局部投予該組成物。

Description

用於治療眼部疾病之塞普沙辛眼用局部組成物
本發明係關於醫藥領域。具體而言，其係關於用於局部治療眼部疾病之組成物。本發明之組成物特別適用於治療抗生素抗性眼睛感染。
塞普沙辛為一種氟喹諾酮抗細菌劑，對廣譜革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌具有活性。其藉由抑制拓樸異構酶II（DNA回旋酶）及拓樸異構酶IV起作用，該等酶為細菌複製、轉錄、修復及重組所需的酶。
儘管塞普沙辛具有抗微生物特性，但其全身投予確實會產生令人煩惱的副作用，諸如胃腸道不耐受（嘔吐、腹瀉、腹部不適）、以及眩暈、失眠、易怒及焦慮程度增加。因此，塞普沙辛之局部施用為高度較佳的，因為易於投予、沒有相關併發症、及最小的非特異性全身暴露。
然而，塞普沙辛在特定組織（諸如眼睛）之局部投予極具有挑戰性。眼部組織之許多生理及解剖限制一般導致局部施用塞普沙辛組成物之生體可用率極低。此較差生體可用率之主要原因為角膜上皮膜之滲透性極低、流淚、淚液周轉、淚液稀釋及結膜吸收。事實上，僅約1%之局部滴注藥物吸收至眼部組織中。
此導致目前銷售的塞普沙辛眼用溶液通常需要複雜而艱巨的給藥方案，此可能導致患者順應性差，進而最終導致治療效果不佳及其他併發症。
此外，目前眼用塞普沙辛溶液達到的細胞內抗生素濃度低，限制其活性，特別是對抗生素抗性細菌之活性，且容易被基於細胞內化之細菌抗生素耐受機制所規避。由細胞內細菌引起之感染性疾病對抗生素療法提出重大挑戰。此等類型感染之抗生素治療與高失敗率及／或復發率有關。
細菌在細胞中之內化為一種已被充分描述的針對細胞外環境中存在之抗生素的保護機制，為習知抗生素療法失敗的主要原因之一（Fleiszig S.M.等人, 「Pseudomonas aeruginosa invades corneal epithelial cells during experimental infection」, Infect Immun, 1994, 第62(8)卷, 第3485-93頁）。抗生素在細胞內之低滲透性為造成此有限功效之額外因素；因此，增加抗生素之細胞內含量的策略將隨之提高治療功效。因此，顯然需要增強對眼部組織之滲透能力的替代性眼用局部塞普沙辛組成物。
本發明之發明人驚奇地發現，丙酮氟洛皮質醇能夠增加局部施用之塞普沙辛的眼部組織滲透。
如下文實施例所示，本發明之發明人發現，向塞普沙辛溶液中添加丙酮氟洛皮質醇高度增加其對角膜細胞之細胞滲透性。此滲透增強作用為劑量依賴性的——添加的丙酮氟洛皮質醇濃度愈高，偵測到的細胞內塞普沙辛濃度愈高。此外，與地塞米松及氫皮質酮磷酸鈉（其等為兩種使用最廣泛的眼用皮質類固醇）之比較分析證實，此作用對丙酮氟洛皮質醇具有高度特異性。如圖1至圖5所示，對於所有測試的皮質類固醇濃度，當向細胞培養基中添加丙酮氟洛皮質醇時，塞普沙辛之細胞內含量更高。地塞米松及氫皮質酮磷酸鈉均不促進塞普沙辛吸收至細胞中；此加強所觀察到的丙酮氟洛皮質醇之積極作用為此分子之特異性及出人意料的活性。
鑒於先前技術，丙酮氟洛皮質醇對塞普沙辛眼部生體可用率之積極作用為非常出人意料的，因為已廣泛描述皮質類固醇經由各種機制，諸如緊密連接增強而降低細胞滲透性，在角膜上皮細胞中亦如此（Kadmiel M.等人, 「Glucocorticoid action in human corneal epithelial cells establishes roles for corticosteroids in wound healing and barrier function of the eye」, Exp Eye Res., 2016, 第152卷, 第10-33頁）。此外，由於亦已知皮質類固醇具有限制身體內在抗感染能力之不良副作用，因此沒有預料到特定皮質類固醇可增強塞普沙辛對抗細菌感染之效率，特別是對抗細胞內細菌之效率。
因此，鑒於抗生素進入眼部組織之滲透能力較強，本文提供之塞普沙辛及丙酮氟洛皮質醇之組合對治療眼科疾病非常有用。此外，本發明之組合所達到的高細胞內塞普沙辛含量構成眼用局部抗生素治療領域的一大進步，因為其可治療需要較高細胞內抗生素濃度之眼部抗生素抗性細菌感染，且其亦有助於防止基於細胞內化之細菌抗生素耐受機制。
因此，在第一態樣中，本發明提供一種組合，其包含塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽及丙酮氟洛皮質醇，用於預防及／或治療眼部疾病，其中該預防及／或治療包含局部投予該組合。
此態樣亦可描述成第一態樣之組合用於製造供預防及／或治療眼部疾病用之醫藥品的用途，其中該預防及／或治療包含局部投予該醫藥品。此態樣亦可描述成一種用於預防及／或治療眼部疾病之方法，該方法包含向有需要之個體局部投予治療有效量之塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽及治療有效量之丙酮氟洛皮質醇、以及眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑。
在第二態樣中，本發明提供塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽，其用於藉由局部投予預防及／或治療眼部疾病，其中塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽用於與丙酮氟洛皮質醇一起之組合療法。
在第三態樣中，本發明提供丙酮氟洛皮質醇，其用於藉由局部投予預防及／或治療眼部疾病，其中丙酮氟洛皮質醇用於與塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽一起的組合療法。
在第四態樣中，本發明提供一種眼用局部醫藥組成物，其包含治療有效量之塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽及治療有效量之丙酮氟洛皮質醇、以及至少一種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑，用於預防及／或治療眼部疾病，其中該預防及／或治療包含局部投予該組成物。
此態樣亦可描述成第四態樣之組成物用於製造供預防及／或治療眼部疾病用之醫藥品的用途，其中該預防及／或治療包含局部投予該醫藥品。此態樣亦可描述成一種用於預防及／或治療有需要之個體之眼部疾病的方法，該方法包含向有需要之個體局部投予治療有效量之第四態樣之組成物。
除非另有說明，否則如本申請案中所用之所有術語應按所屬技術領域中已知的其普通含義理解。如本申請案中所用之某些術語的其他更具體定義如下文所闡述且意欲在本說明書通篇及申請專利範圍中統一應用，除非另外明確闡述的定義提供更廣泛的定義。
如本文所用，不定冠詞「一（a/an）」與「至少一個/種（at least one）」或「一或多個/種（one or more）」同義。除非另外指明，否則本文所用之定冠詞，諸如「該（the）」亦包括名詞之複數。
術語「重量/體積百分比（weight/volume percentage）」係指每100 ml組成物中化合物之重量（g）。其在說明書中表示為% w/v，或僅表示為%。
如上文所述，在第一態樣中，本發明提供一種用於預防及／或治療眼部疾病之組合，其包含塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽及丙酮氟洛皮質醇，其中該預防及／或治療包含局部投予該組合。在第二及第三態樣中，本發明提供分別用於與丙酮氟洛皮質醇或塞普沙辛之組合療法以預防及／或治療眼部疾病之塞普沙辛或丙酮氟洛皮質醇。此意謂預防及／或治療眼部疾病涉及塞普沙辛之局部使用及與丙酮氟洛皮質醇在組合療法中使用之適應症，或者，丙酮氟洛皮質醇之局部用途及與塞普沙辛在組合療法中使用之適應症。
本發明亦提供一種用於預防及／或治療眼部疾病之組合，其包含塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽及滲透增強劑，其中該預防及／或治療包含局部投予該組合，且其中該滲透增強劑為丙酮氟洛皮質醇。因此，在本發明之組合中，塞普沙辛及丙酮氟洛皮質醇協同作用，藉由增強塞普沙辛之細胞滲透能力來增加其抗細菌活性。
如本文所用，術語「眼部疾病（ocular disease）」係指眼睛或與眼睛有關之任何疾病或病症，特別是其感染。
在第一態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，該組合以眼用局部醫藥組成物之形式與至少一種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑一起投予。
在第一態樣之組合之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，預防及／或治療包含向個體局部投予： (a)眼用局部醫藥組成物，其包含： 治療有效量之塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽；及 治療有效量之丙酮氟洛皮質醇； 以及一或多種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑； 或者， (b)同時、依序、或分開投予： (b1)眼用局部醫藥組成物，其包含治療有效量之塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽；以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑；及 (b2)眼用局部醫藥組成物，其包含治療有效量之丙酮氟洛皮質醇； 以及一或多種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑。
「塞普沙辛（Ciprofloxacin）」係指CAS編號為85721-33-1且具有式(I)之化合物：
Figure 02_image001
塞普沙辛為一種合成的廣譜氟喹諾酮抗生素。主要作用模式為抑制細菌DNA回旋酶及拓樸異構酶IV酶。塞普沙辛之分子式為C 17H 18FN 3O 3。塞普沙辛可呈醫藥學上可接受之鹽形式。本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽（pharmaceutically acceptable salt）」涵蓋由醫藥學上可接受之無毒酸（包括無機酸或有機酸）形成之鹽。不存在關於鹽之限制，但若用於治療目的，則其必須為醫藥學上可接受的。塞普沙辛之鹽可由醫藥學上可接受之無毒酸（包括無機酸或有機酸）製備。此類酸尤其包括乙酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。塞普沙辛之鹽亦可由醫藥學上可接受之無毒四級胺製備，尤其包括膽鹼、甲基咪唑鎓衍生物及十六烷基吡啶鎓。塞普沙辛及塞普沙辛之鹽可呈游離溶合化合物或溶劑合物（例如水合物）之結晶形式，且意欲兩種形式均在本發明之範圍內。溶合方法一般為所屬技術領域內已知的。如上所述，暴露的特定溶劑合物包括塞普沙辛之水合形成，更特定言之單水合及二水合形式。因此，本發明意欲涵蓋塞普沙辛之水合形式及塞普沙辛鹽之水合形式。
在第一、第二、第三及第四態樣之組合之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，塞普沙辛鹽為塞普沙辛鹽酸鹽。
在第一、第二、第三及第四態樣之組合之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，塞普沙辛鹽為塞普沙辛鹽酸鹽單水合物。
在第一態樣之組合之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，該組合包含塞普沙辛鹽酸鹽及丙酮氟洛皮質醇，用於預防及／或治療眼部疾病，其中該預防及／或治療包含局部投予該組合。
「丙酮氟洛皮質醇（Fluocinolone acetonide）」係指CAS編號為67-73-2且具有式(II)之化合物：
Figure 02_image003
如之前所揭示，在第四態樣中，本發明提供一種眼用局部醫藥組成物，其包含治療有效量之塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽及治療有效量之丙酮氟洛皮質醇、以及至少一種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑，用於預防及／或治療眼部疾病，其中該預防及／或治療包含局部投予該組成物。
如本文所用，表述「治療有效量（therapeutically effective amount）」係指塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽或丙酮氟洛皮質醇之量，該量在投予時足以防止所解決之疾病或病況發展或在一定程度上緩解該疾病或病況之一或多個症狀。根據本發明投予之塞普沙辛及丙酮氟洛皮質醇的特定劑量當然將由圍繞病例之特定情況確定，包括所投予之活性化合物、投予途徑、所治療之特定病況及類似考慮因素。
術語「眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑（ophthalmically acceptable excipient, diluent, or carrier）」係指在合理的醫學判斷範圍內，特別適合與眼睛組織及眼睛周圍區域接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應或與合理的益處/風險比相稱之其他問題併發症的化合物、組成物及／或溶液。其包括但不限於界面活性劑、pH調節劑、防腐劑、抗氧化劑、螯合劑、穩定劑、增黏劑、黏著劑聚合物、原位膠凝聚合物、滲透增強劑、稀釋劑及張力調節劑。在與組成物之其他成分相容的意義上，各組分必須為可接受的。
如本文所用，局部投予該組合或組成物之係指局部投予至眼表或眼瞼，特別是眼瞼內側。根據本發明使用之局部眼部劑型為適於使活性成分穩定且局部施用於眼睛表面（角膜、結膜、淚腺及副淚腺、瞼板腺、前鞏膜、虹膜、小梁網或睫狀體）或眼瞼及睫毛及其相關莫耳氏腺及蔡司氏腺（glands of Moll and Zeiss）之彼等劑型。
在第一、第二、第三及第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，丙酮氟洛皮質醇增強塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽的組織滲透。
在第一、第二、第三及第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，預防及／或治療為術前或術後的。如本文所用，術語「術前（preoperative）」係指手術，特別是眼科手術之前的時間段，且術語「術後（postoperative）」係指手術，特別是眼科手術之後的時間段。
在第一、第二、第三及第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，眼部疾病為眼睛感染。
就本發明而言，如本文所用之術語「眼睛感染（eye infection）」係指由眼睛結構中及眼睛周圍之一或多種微生物引起的感染。特定言之，術語「眼睛結構（eye structure）」尤其包括眼瞼及淚器之內表面、瞼板腺、亨勒氏瞼板隱窩（tarsal crypts of Henle）、角膜緣曼茨氏腺（limbal glands of Manz）、結膜、角膜、葡萄膜、房水、虹膜、玻璃體、鞏膜、晶狀體、脈絡膜、視網膜及視神經。而術語「眼睛周圍（around the eye）」尤其包括眼瞼及睫毛及其相關莫耳氏腺及蔡司氏腺、瞼板及眶隔、眼眶周軟組織、提肌、苗勒氏肌（Müellers muscle）、輪匝肌及肌下網狀組織。在第一、第二、第三及第四態樣之一具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，眼睛感染為如上文所定義之「眼睛結構」之感染。在第一、第二、第三及第四態樣之一具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，眼睛感染為如上文所定義之「眼睛周圍」之感染。
在第一、第二、第三及第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，眼睛感染為細菌性眼睛感染。眼睛感染可由許多細菌屬引起，包括但不限於葡萄球菌屬（Staphylococcus）、鏈球菌屬（Streptococcus）、密螺旋體屬（Treponema）、肺炎球菌屬（Pneumococcus）、淋球菌屬（Gonococcus）、嗜血桿菌屬（Haemophilus）、克雷伯氏菌屬（Klebsiella）、奈瑟氏菌屬（Neisseria）、衣原體屬（Chlamydia）、分枝桿菌屬（Mycobacterium）、黃桿菌屬（Flavobacterium）、沙雷氏菌屬（Serratia）、丙酸桿菌屬（Propionibacterium）、不動桿菌屬（Acinetobacter）、埃希氏菌屬（Escherichia）、變形桿菌屬（Proteus）、氣單胞菌屬（Aeromonas）、普羅威登斯菌屬（Providencia）、布魯氏菌屬（Brucella）、沙門氏菌屬（Salmonella）、彎曲桿菌屬（Campylobacter）、軍團菌屬（Legionella）、莫拉菌屬（Moraxella）、志賀氏菌屬（Shigella）、檸檬酸桿菌屬（Citrobacter）、摩根氏菌屬（Morganella）、弧菌屬（Vibrio）、愛德華氏菌屬（Edwardsiella）、腸桿菌屬（Enterobacter）、巴氏桿菌屬（Pasteurella）、耶爾森氏菌屬（Yersinia）、放線菌屬（Actinomyces）、假單胞菌屬（Pseudomonas）、棒狀桿菌屬（Corynebacterium）、腦膜炎雙球菌屬（Meningococcus）、假單胞菌屬（Pseudomonas）、嗜血桿菌屬（Haemophilus）及腸球菌屬（Enterococcus）。葡萄球菌屬及鏈球菌屬中最相關之物種為金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）、草綠色鏈球菌（Streptococcus viridans）及肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）。
在第一、第二、第三及第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，眼睛感染為由選自由綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa）、黏質沙雷氏菌（Serratia marcescens）、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌及其等之組合組成之群之細菌引起的角膜潰瘍；或者，由選自由流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae）、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌及其等之組合組成之群之細菌引起的結膜炎。
在第一、第二、第三及第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，眼睛感染係由兼性或專性細胞內細菌或抗生素抗性細菌引起。「抗生素抗性細菌（Antibiotic-resistant bacteria）」係指由於遺傳或非遺傳原因對抗生素產生抗性之細菌菌株。
在第一、第二、第三及第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，眼睛感染係選自由以下者組成之群：急性淚囊炎、慢性淚囊炎、瞼炎、瞼結膜炎、角性瞼結膜炎、接觸性瞼結膜炎、脂溢性瞼結膜炎、脂溢性瞼炎、葡萄球菌性瞼炎、蠕形蟎性瞼炎、紅眼病、流行性結膜炎、包涵體結膜炎、新生兒包涵體膿性黏液溢（blennorrhoea）、游泳池結膜炎、眼部性病性淋巴肉芽腫、沙眼、病毒性結膜炎、結膜蠅蛆病、角膜結膜炎、流行性角膜結膜炎、麥粒腫（針眼）及霰粒腫、感染性角膜潰瘍、角膜炎、流行性角膜炎、細菌性角膜炎、真菌性角膜炎、疱疹性角膜炎、外部及內部麥粒腫（針眼）、新生兒眼炎、眼眶蜂窩組織炎、眼眶周蜂窩組織炎、眼眶膿腫、玻璃樣液炎（vitritis）、視神經網膜炎、隔膜前蜂窩組織炎、眼內炎、白內障手術後之急性眼內炎、葡萄膜炎、及其等之組合。
在第一、第二、第三及第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，眼睛感染係選自由以下者組成之群：急性淚囊炎、慢性淚囊炎、瞼炎、瞼結膜炎、角性瞼結膜炎、接觸性瞼結膜炎、脂溢性瞼結膜炎、脂溢性瞼炎、葡萄球菌性瞼炎、蠕形蟎性瞼炎、紅眼病、流行性結膜炎、包涵體結膜炎、新生兒包涵體膿性黏液溢、游泳池結膜炎、眼部性病性淋巴肉芽腫、沙眼、病毒性結膜炎、結膜蠅蛆病、角膜結膜炎、流行性角膜結膜炎、麥粒腫（針眼）及霰粒腫、感染性角膜潰瘍、角膜炎、流行性角膜炎、細菌性角膜炎、真菌性角膜炎、疱疹性角膜炎、外部及內部麥粒腫（針眼）、新生兒眼炎、玻璃樣液炎、視神經網膜炎、眼內炎、白內障手術後之急性眼內炎、葡萄膜炎、及其等之組合。
在一更特定具體實例中，預防及／或治療為眼部手術之前或之後的預防性治療。
在第一、第二、第三及第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，預防及／或治療包含投予0.01毫克/天至30毫克/天、0.05毫克/天至20毫克/天、0.1毫克/天至10毫克/天、0.15毫克/天至5毫克/天、0.2毫克/天至4毫克/天、0.25毫克/天至3毫克/天、0.3毫克/天至2.5毫克/天、0.4毫克/天至2毫克/天、0.45毫克/天至1.9毫克/天、0.5毫克/天至1.8毫克/天、0.6毫克/天至1.7毫克/天、0.7毫克/天至1.6毫克/天、0.8毫克/天至1.5毫克/天、0.9毫克/天至1.4毫克/天、0.95毫克/天至1.3毫克/天、1毫克/天至1.2毫克/天塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽之局部劑量。更特定言之，預防及／或治療包含投予0.115毫克/天至0.23毫克/天、0.46毫克/天至0.92毫克/天或0.92毫克/天至1.84毫克/天塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽之局部劑量。
在第一、第二、第三及第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1%至0.8% w/v、0.2%至0.6% w/v、0.3%至0.4% w/v或0.349%。更特定言之，塞普沙辛之醫藥學上可接受之鹽為塞普沙辛鹽酸鹽單水合物。
在第一、第二、第三及第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，丙酮氟洛皮質醇的濃度為0.01%至0.10% w/v、0.015%至0.05% w/v、0.02%至0.03% w/v或0.025% w/v。
在第一、第二、第三及第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1%至0.8% w/v，且丙酮氟洛皮質醇的濃度為0.01%至0.10% w/v。在一甚至更特定具體實例中，塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.349%，且丙酮氟洛皮質醇的濃度為0.025% w/v。更特定言之，塞普沙辛之醫藥學上可接受之鹽為塞普沙辛鹽酸鹽單水合物。
在第一、第二、第三及第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽與丙酮氟洛皮質醇之間的重量比大於或等於1:0.01；大於或等於1:0.02；大於或等於1:0.03；大於或等於1:0.04；大於或等於1:0.05；大於或等於1:0.06；或大於或等於1:0.07。更特定言之，塞普沙辛之醫藥學上可接受之鹽為塞普沙辛鹽酸鹽單水合物。
在第一、第二、第三及第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽與丙酮氟洛皮質醇之間的重量比為1:0.01至1:3、1:0.02至1:2.5、1:0.03至1:2.25。甚至更特定言之，塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽與丙酮氟洛皮質醇之間的重量比為1:0.04至1:2.24、1:0.05至1:1.12、1:0.051至1:0.56、1:0.052至1:0.28、1:0.055至1:0.14、1:0.057至1:0.13、1:0.06至1:0.12、1:0.065至1:0.11或1:0.07至1:0.10。更特定言之，塞普沙辛之醫藥學上可接受之鹽為塞普沙辛鹽酸鹽單水合物。
在第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，組成物經調配以釋放塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽及丙酮氟洛皮質醇1至2天。更特定言之，組成物經調配以釋放塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽及丙酮氟洛皮質醇長達48小時。
在第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，至少一種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑包含非離子型界面活性劑。在一更特定具體實例中，非離子型界面活性劑具有10至18、最佳14至18之親水親脂平衡（HLB）值。HLB值在14與18之間之非離子型界面活性劑的醫藥學上可接受之實例包括但不限於脫水山梨糖醇聚氧乙烯脂肪酸衍生物、聚氧乙烯氫化蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脂肪酸衍生物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及嵌段共聚物。
如本文所用，術語「界面活性劑（surfactant）」係指降低兩種液體之間或液體與固體之間的表面張力或界面張力的化合物。界面活性劑具有疏水部分及親水部分。視親水部分之性質而定，界面活性劑分為非離子型（具有不帶電但極性親水部分之界面活性劑）、陰離子型（當親水部分含有帶負電基團時）、陽離子型（當親水部分含有帶正電基團時）或兩性型（當親水部分含有陽離子及陰離子基團時）。
術語「親水親脂平衡（hydrophilic-lipophilic balance）」或「HLB」係指表面活性分子之極性基團之親水性與相同分子之親脂部分之疏水性的比率。
在第四態樣之一更特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，非離子型界面活性劑係選自由以下者組成之群：脫水山梨糖醇聚氧乙烯脂肪酸衍生物，諸如聚山梨醇酯20（聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯）、聚山梨醇酯40（聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯）、聚山梨醇酯60（聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯）及聚山梨醇酯80（聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯）；聚氧乙烯氫化蓖麻油衍生物，諸如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油、聚氧乙二醇(60)氫化蓖麻油及聚氧乙二醇(40)氫化蓖麻油；聚氧乙烯脂肪酸衍生物，諸如聚氧乙烯(20)硬脂酸酯、聚氧乙烯(32)二硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)油酸酯、聚氧乙烯(32)油酸酯及聚氧乙烯(32)二油酸酯；脂肪醇乙氧基化物，諸如聚氧乙烯(20)油醇、聚氧乙烯(20)硬脂醇及聚氧乙烯(20)鯨蠟硬脂醇；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及嵌段共聚物及其等之混合物。在一較佳具體實例中，非離子型界面活性劑為聚山梨醇酯。在一甚至更特定具體實例中，非離子型界面活性劑為聚山梨醇酯80。
在第四態樣之一更特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，非離子型界面活性劑的濃度為0.05%至10%，或更特定言之，0.5%至4.0% w/v。
在第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，至少一種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑進一步包含張力調節劑。
如本文所用，「張力調節劑（tonicity adjusting agent）」係指改變水溶液之重量莫耳滲透濃度的任何試劑。典型地，張力劑用於調節溶液之重量莫耳滲透濃度，使其更接近體液之滲透壓。
在第四態樣之一更特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，張力調節劑係選自由以下者組成之群：右旋糖、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、聚乙二醇、丙二醇、葡聚糖、氯化鉀、氯化鈉、氯化鈣、磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈣、乳酸鈉及其等之混合物。更特定言之，張力調節劑為甘油。
在第四態樣之一更特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，張力調節劑的濃度為0.05%至10%，或更特定言之，0.5%至4.0% w/v。
在第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，至少一種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑進一步包含增黏劑。
在本發明之上下文中，「增黏劑（viscosity increasing agent）」係指任何增加已添加其之水溶液之黏度的試劑。
在第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，增黏劑係選自由以下者組成之群：聚乙烯吡咯啶酮，諸如聚維酮K 25、聚維酮K 30及聚維酮K 90F；聚乙烯醇、黃原膠、瓜爾膠、威蘭膠、黃蓍膠、角豆膠、瓊脂、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙二醇、甘油、角叉菜膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸丙二醇酯、玻糖醛酸鈉、卡波姆及麥芽糊精。在一較佳具體實例中，增黏劑為選自聚維酮K 25、聚維酮K 30及聚維酮K 90F之聚乙烯吡咯啶酮。在一尤其較佳具體實例中，增黏劑為聚維酮K 90F。
在第四態樣之組成物之一更特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，增黏劑的濃度為0.01%至5%，或更特定言之，0.05%至1.00% w/v。
在第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，至少一種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑進一步包含眼用可接受之pH調節劑。
在第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，組成物之pH為3.5至8.5，更特定言之，4.0至7.5。
術語「pH」定義為由適合的、適當標準化的電位感測器及量測系統給出之值。該量測系統傳統上稱為「pH計」。組成物之pH係藉由藥典傳統方法量測。
術語「pH調節劑（pH adjusting agent）」係指可用於將成品之pH調節至所需水準的酸或鹼或其等之混合物。
在一具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，本發明之組成物進一步包含選自由以下者組成之群的pH調節劑：乳酸及其鹽（諸如乳酸鈉、乳酸鉀及乳酸鈣）、檸檬酸及其鹽（諸如檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈣、檸檬酸鋰、檸檬酸三鈉及檸檬酸氫二鈉）、酒石酸及其鹽（諸如酒石酸鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈣及酒石酸鋰）、乙酸及其鹽（諸如乙酸鈉、乙酸鉀及乙酸鈣）、鹽酸、硼酸及其鹽（硼酸鈉）、硫酸及其鹽（諸如硫酸鈉及硫酸鉀）、硝酸、鹽酸、磷酸及其鹽（諸如磷酸二氫鈉、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸鋰、磷酸鉀及磷酸鈣）、碳酸及其鹽（諸如碳酸鈉、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀）、馬來酸及其鹽（馬來酸鋰、馬來酸鈉、馬來酸鉀及馬來酸鈣）、丁二酸及其鹽（諸如丁二酸鋰、丁二酸鈉、丁二酸鉀及丁二酸鈣）、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、二異丙醇胺、氨、參(羥甲基)胺基甲烷、參(羥甲基)胺基甲烷鹽酸鹽及其等之混合物。在另一具體實例中，pH調節劑係選自由以下者組成之群：參(羥甲基)胺基甲烷、參(羥甲基)胺基甲烷鹽酸鹽、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉及其等之混合物。
在第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，眼用局部醫藥組成物包含以下成分，以w/v百分比計： (i) 0.01%至0.10%之丙酮氟洛皮質醇，伴隨0.1%至0.8%之塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽； (ii) 0.05%至10%之一或多種醫藥學上可接受之非離子型界面活性劑，其親水親脂平衡（HLB）值為10至18； (iii) 0.05%至10%之一或多種醫藥學上可接受之張力調節劑； (iv) 0.01%至5%之一或多種醫藥學上可接受之增黏劑； (v) 視情況存在之適量的一或多種醫藥學上可接受之pH調節劑，以調整pH 3.5-8.5；及 (vi) 水。
在第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，眼用局部醫藥組成物包含以下成分：0.02% w/v至0.03% w/v之丙酮氟洛皮質醇、0.2%至0.4% w/v之塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽；1%至7% w/v之聚山梨醇酯80；2%至3% w/v之甘油；0.1%至0.6% w/v之聚維酮K 90F；視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之pH調節劑；及水。在一較佳具體實例中，組成物僅由上述成分組成。
為了使此類組成物易於由患者投予，且亦為了在施用組成物時儘可能地避免對視力之干擾，組成物較佳呈滴眼液，更特定言之透明滴眼液形式。因此，在第四態樣之一特定具體實例中，視情況與上文或下文提供之任何具體實例相結合，眼用局部醫藥組成物呈滴眼劑、眼霧劑、眼膏劑或眼凝膠形式。在一更特定具體實例中，滴眼劑之形式經滅菌且包含在拋棄式單劑滴眼劑容器中以供眼用。此形式為有利的，因為此等組成物不需要在組成物中包含防腐劑。
術語「無菌（sterile）」係指經無菌處理且不含活細菌、真菌或其他微生物之組成物。
本發明之眼用局部醫藥組成物可根據目前先進技術中熟知的方法製備。適當的賦形劑及／或載劑以及任何pH調節劑及其量可由所屬技術領域中具有通常知識者根據所製備之調配物類型容易地確定。
在第四態樣之一特定具體實例中，該組成物用於立即釋放塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽及丙酮氟洛皮質醇。此等類型之調配物允許快速釋放活性成分，以達到快速作用於眼睛之不同組織的目的。
在第四態樣之替代方案及另一特定具體實例中，如上文所定義使用之眼用局部醫藥組成物為一種用於活性成分隨時間受控釋放之組成物，亦稱為修飾釋放組成物或劑型。特定言之，其用於釋放活性成分1至2天。更特定言之，其用於釋放活性成分1至2天，且經調配以至多一天一次或每兩天一次向個體投予。此等組成物允許減少投予時間且促進更簡單的劑量學。其中活性成分在一段時間內釋放之此等非立即釋放組成物之實例包含持續釋放組成物及延長釋放組成物。持續釋放劑型為經設計以預定速率釋放藥物之劑型，以便在特定時間段內維持恆定藥物濃度且使副作用降至最低。此可經由多種調配物實現，包括藥物-聚合物結合物。延長釋放組成物為在一段時間內（通常以恆定速率緩釋）或向體內特定目標（靶向釋放劑量）遞送藥物之組成物。
對於「釋放1至2天」，當與本發明之任何態樣或具體實例相關時，應理解為塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽及丙酮氟洛皮質醇之釋放係以一定方式實現，該方式使得自投予日至此類調配物之任何指定日（例如1或2）已釋放調配物中至少85%之活性成分。亦即，經調配以在2天內釋放活性成分之眼用局部醫藥組成物意謂至少85%、更特定言之90%且甚至更特定言之100%之活性成分已在第2天釋放。局部眼睛組成物技術領域中具有通常知識者會知道用於確定活性成分之釋放百分比的標準方案。
在本發明之第四態樣之另一特定具體實例中，如上文所揭示使用之眼用局部醫藥組成物經調配以每隔0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、16、24及48小時向個體，尤其哺乳動物，且更尤其人類的每只眼睛投予一次或兩次。更特定言之，眼用局部醫藥組成物用於立即釋放，且經調配以每隔0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、16及24小時向個體，尤其哺乳動物，且更尤其人類的每只眼睛投予一次或兩次。
在本說明書及申請專利範圍通篇，「包含」一詞及該詞之變化形式並不意欲排除其他技術特徵、添加劑、組分或步驟。此外，「包含」一詞涵蓋「由……組成」之情況。本發明之其他目標、優點及特徵對於所屬技術領域中具有通常知識者而言在審查本說明書時將變得顯而易見，或可藉由本發明之實踐來瞭解。以下實施例及圖式以說明之方式提供，且其並不意欲限制本發明。與圖式有關且在申請專利範圍中置於括號內之參考符號僅為了試圖增加申請專利範圍之可理解性，且不應解釋為限制申請專利範圍之範疇。此外，本發明涵蓋本文所述之特定及較佳具體實例之所有可能組合。
出於完整性原因，本發明之各種態樣在以下編號之條項中闡述： 條項1. 一種組合，其包含塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽及丙酮氟洛皮質醇，用於預防及／或治療眼部疾病，其中該預防及／或治療包含局部投予該組合。 條項2. 如條項1所使用之組合，其中該預防及／或治療眼部疾病包含向個體局部投予： (a)眼用局部醫藥組成物，其包含： 治療有效量之塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽；及 治療有效量之丙酮氟洛皮質醇； 以及一或多種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑； 或者， (b)同時、依序、或分開投予： (b1)眼用局部醫藥組成物，其包含治療有效量之塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽；以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑；及 (b2)眼用局部醫藥組成物，其包含治療有效量之丙酮氟洛皮質醇以及一或多種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑。 條項3. 塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽，其用於藉由局部投予預防及／或治療眼部疾病，其中該塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽用於與丙酮氟洛皮質醇一起之組合療法。 條項4. 丙酮氟洛皮質醇，其用於藉由局部投予預防及／或治療眼部疾病，其中該丙酮氟洛皮質醇用於與塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽一起的組合療法。 條項5. 一種眼用局部醫藥組成物，其包含治療有效量之塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽及治療有效量之丙酮氟洛皮質醇、以及至少一種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑，用於預防及／或治療眼部疾病，其中該預防及／或治療包含局部投予該組成物。 條項6. 如條項1至2中任一項所使用之組合，或如條項5所使用之眼用局部醫藥組成物，其中該塞普沙辛鹽為塞普沙辛鹽酸鹽。 條項7. 如條項1至2及6中任一項所使用之組合，或如條項5至6中任一項所使用之眼用局部醫藥組成物，其中該眼部疾病為眼睛感染。 條項8. 如條項7所使用之組合或眼用局部醫藥組成物，其中該眼睛感染係選自由以下者組成之群：急性淚囊炎、慢性淚囊炎、瞼炎、瞼結膜炎、角性瞼結膜炎、接觸性瞼結膜炎、脂溢性瞼結膜炎、脂溢性瞼炎、葡萄球菌性瞼炎、蠕形蟎性瞼炎、紅眼病、流行性結膜炎、包涵體結膜炎、新生兒包涵體膿性黏液溢、游泳池結膜炎、眼部性病性淋巴肉芽腫、沙眼、病毒性結膜炎、結膜蠅蛆病、角膜結膜炎、流行性角膜結膜炎、麥粒腫（針眼）及霰粒腫、感染性角膜潰瘍、角膜炎、流行性角膜炎、細菌性角膜炎、真菌性角膜炎、疱疹性角膜炎、外部及內部麥粒腫（針眼）、新生兒眼炎、眼眶蜂窩組織炎、眼眶周蜂窩組織炎、眼眶膿腫、玻璃樣液炎、視神經網膜炎、隔膜前蜂窩組織炎、眼內炎、白內障手術後之急性眼內炎、葡萄膜炎、及其等之組合；較佳地，該眼睛感染係選自由以下者組成之群：急性淚囊炎、慢性淚囊炎、瞼炎、瞼結膜炎、角性瞼結膜炎、接觸性瞼結膜炎、脂溢性瞼結膜炎、脂溢性瞼炎、葡萄球菌性瞼炎、蠕形蟎性瞼炎、紅眼病、流行性結膜炎、包涵體結膜炎、新生兒包涵體膿性黏液溢、游泳池結膜炎、眼部性病性淋巴肉芽腫、沙眼、病毒性結膜炎、結膜蠅蛆病、角膜結膜炎、流行性角膜結膜炎、麥粒腫（針眼）及霰粒腫、感染性角膜潰瘍、角膜炎、流行性角膜炎、細菌性角膜炎、真菌性角膜炎、疱疹性角膜炎、外部及內部麥粒腫（針眼）、新生兒眼炎、玻璃樣液炎、視神經網膜炎、眼內炎、白內障手術後之急性眼內炎、葡萄膜炎、及其等之組合。 條項9. 如條項8所使用之組合或眼用局部醫藥組成物，其中該眼睛感染係由抗生素抗性細菌引起。 條項10. 如條項5至9中任一項所使用之眼用局部醫藥組成物，其中該塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1%至0.8% w/v且該丙酮氟洛皮質醇的濃度為0.01%至0.10% w/v。 條項11. 如條項5至10中任一項所使用之眼用局部醫藥組成物，其中該塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽與該丙酮氟洛皮質醇之間的重量比大於或等於1:0.01。 條項12. 如條項11所使用之眼用局部醫藥組成物，其中該塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽與該丙酮氟洛皮質醇之間的重量比為1:0.04至1:3。 條項13. 如條項5至12中任一項所使用之眼用局部醫藥組成物，其中該至少一種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑包含： - 親水親脂平衡（HLB）值為10至18之非離子型界面活性劑； - 張力調節劑； - 增黏劑； - pH調節劑；或 - 其等之混合物。 條項14. 如條項5至13中任一項所使用之眼用局部醫藥組成物，其中該組成物之pH為3.5至8.5。 條項15. 如條項5至14中任一項所使用之眼用局部醫藥組成物，其中該組成物呈滴眼劑形式且其包含在拋棄式單劑滴眼劑容器中以供眼用。 實施例：在不同皮質類固醇存在下之細胞內塞普沙辛量材料及方法
滲透性分析一式三份進行，且在不同日期至少在三次獨立分析中重複。為此目的，將SIRC（Statens Serum Institut Rabbit Cornea，ATCC® CCL-60™）細胞接種於無菌6孔微濾盤中且保持培養直至匯合。SIRC細胞在補充有10%胎牛血清（FBS）及1%青黴素-鏈黴素溶液之伊格爾氏最低必需培養基（Eagle's Minimum Essential Medium，EMEM）中在37℃及含10% CO 2之空氣中培養。將塞普沙辛溶解於二甲亞碸（DMSO）中以製備濃縮儲備溶液，將其在培養基中進一步稀釋至最終濃度為20 µg/ml。亦將丙酮氟洛皮質醇、地塞米松或氫皮質酮磷酸鈉溶解於DMSO中且在培養基中稀釋，以獲得細胞上清液中不同濃度之皮質類固醇（0 µg/ml、2.8 µg/ml、5.6 µg/ml、11.2 µg/ml、22.4 µg/ml及44.8 µg/ml）。
用塞普沙辛單獨或與不同濃度之每種皮質類固醇組合處理細胞15分鐘。培養期後，移除培養基，藉由胰蛋白酶消化收集細胞且在4℃下以980 g離心5分鐘。細胞集結粒用鹽水溶液洗滌以移除可能的殘留細胞外化合物痕跡，離心且保存在-80℃下以供進一步分析。
細胞內塞普沙辛藉由超高效液相層析與串聯質譜聯用（UHPLC-MS/MS）進行定量。在儀器分析之前，藉由添加乙腈/水（體積比為1:1）處理細胞集結粒。使用Acquity BEH C18管柱（1.7 µm，50 × 2.1 mm）進行層析分離。移動相由使用0.1%甲酸/水及乙腈之梯度組成，在6分鐘內以0.6 ml/min之流動速率自10%至100%之有機溶劑。管柱保持在50℃，且注入1 µl樣本。關於質譜偵測，使用正離子模式之電噴霧電離及多重反應監測（MRM）採集。監測到的塞普沙辛之躍遷為m/z 332.2 → 288.2，錐電壓為35 V且碰撞能量為20 eV。 結果
儘管上清液中抗生素之濃度不變，但在細胞培養上清液中增加丙酮氟洛皮質醇之濃度時，細胞內塞普沙辛濃度增加。考慮到添加的丙酮氟洛皮質醇濃度愈高，偵測到的細胞內塞普沙辛濃度愈高，此滲透增強作用為劑量依賴性的。此作用可能歸因於丙酮氟洛皮質醇之存在使得塞普沙辛之細胞內滲透性出人意料的高。相比之下，當將地塞米松或氫皮質酮磷酸鈉添加至細胞上清液中時，對於所有測試的濃度，細胞內塞普沙辛含量低於在丙酮氟洛皮質醇存在下觀察到的含量。另外，在細胞培養上清液中增加地塞米松或氫皮質酮磷酸鈉之濃度時均觀察到塞普沙辛之細胞內濃度恆定，表明兩種皮質類固醇均不改變塞普沙辛在細胞中之吸收（圖1至圖5）。
綜上所述，丙酮氟洛皮質醇促進抗生素之滲透，增加塞普沙辛在細胞內區室中之濃度；同時，此積極作用無法與兩種最常見的眼用皮質類固醇（地塞米松及氫皮質酮磷酸鈉）相關聯。塞普沙辛及丙酮氟洛皮質醇之組合為治療眼部感染之一種創新策略。 引用文獻清單
Fleiszig S.M. et al, "Pseudomonas aeruginosa invades corneal epithelial cells during experimental infection", Infect Immun, 1994, vol. 62(8), pp. 3485-93.
Kadmiel M. et al., "Glucocorticoid action in human corneal epithelial cells establishes roles for corticosteroids in wound healing and barrier function of the eye", Exp Eye Res., 2016, vol. 152, pp. 10-33.
無
[圖1]顯示在與2.8 µg/ml之不同皮質類固醇及20 µg/ml之塞普沙辛一起培養15分鐘後，藉由超高效液相層析與串聯質譜聯用（UHPLC-MS/MS）測定之角膜上皮細胞中塞普沙辛之細胞內濃度（ng/ml）。資料藉由減去各分析之對照值而相對於對照樣本（在不存在皮質類固醇之情況下的細胞內塞普沙辛含量）標準化。結果表示為三次獨立實驗之平均值 ± S.E.M。y軸代表塞普沙辛之細胞內濃度（ng/ml），且x軸代表2.8 µg/ml之測試皮質類固醇。
[圖2]顯示在與5.6 µg/ml之不同皮質類固醇及20 µg/ml之塞普沙辛一起培養15分鐘後，藉由超高效液相層析與串聯質譜聯用（UHPLC-MS/MS）測定之角膜上皮細胞中塞普沙辛之細胞內濃度（ng/ml）。資料藉由減去各分析之對照值而相對於對照樣本（在不存在皮質類固醇之情況下的細胞內塞普沙辛含量）標準化。結果表示為三次獨立實驗之平均值 ± S.E.M。y軸代表塞普沙辛之細胞內濃度（ng/ml），且x軸代表5.6 µg/ml之測試皮質類固醇。
[圖3]顯示在與11.2 µg/ml之不同皮質類固醇及20 µg/ml之塞普沙辛一起培養15分鐘後，藉由超高效液相層析與串聯質譜聯用（UHPLC-MS/MS）測定之角膜上皮細胞中塞普沙辛之細胞內濃度（ng/ml）。資料藉由減去各分析之對照值而相對於對照樣本（在不存在皮質類固醇之情況下的細胞內塞普沙辛含量）標準化。結果表示為三次獨立實驗之平均值 ± S.E.M。y軸代表塞普沙辛之細胞內濃度（ng/ml），且x軸代表11.2 µg/ml之測試皮質類固醇。
[圖4]顯示在與22.4 µg/ml之不同皮質類固醇及20 µg/ml之塞普沙辛一起培養15分鐘後，藉由超高效液相層析與串聯質譜聯用（UHPLC-MS/MS）測定之角膜上皮細胞中塞普沙辛之細胞內濃度（ng/ml）。資料藉由減去各分析之對照值而相對於對照樣本（在不存在皮質類固醇之情況下的細胞內塞普沙辛含量）標準化。結果表示為三次獨立實驗之平均值 ± S.E.M。y軸代表塞普沙辛之細胞內濃度（ng/ml），且x軸代表22.4 µg/ml之測試皮質類固醇。
[圖5]顯示在與44.8 µg/ml之不同皮質類固醇及20 µg/ml之塞普沙辛一起培養15分鐘後，藉由超高效液相層析與串聯質譜聯用（UHPLC-MS/MS）測定之角膜上皮細胞中塞普沙辛之校正細胞內濃度（ng/ml）。資料藉由減去各分析之對照值而相對於對照樣本（在不存在皮質類固醇之情況下的細胞內塞普沙辛含量）標準化。結果表示為三次獨立實驗之平均值 ± S.E.M。y軸代表塞普沙辛之細胞內濃度（ng/ml），且x軸代表44.8 µg/ml之測試皮質類固醇。

Claims (15)

  1. 一種包含塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽及丙酮氟洛皮質醇之組合之用途，其用於製造供預防及／或治療眼部疾病用之醫藥品，其中該預防及／或治療包含局部投予該組合。
  2. 如請求項1之用途，其中該預防及／或治療眼部疾病包含向個體局部投予： (a)眼用局部醫藥組成物，其包含： 治療有效量之塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽；及 治療有效量之丙酮氟洛皮質醇； 以及一或多種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑； 或者， (b)同時、依序、或分開投予： (b1)眼用局部醫藥組成物，其包含治療有效量之塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽；以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑；及 (b2)眼用局部醫藥組成物，其包含治療有效量之丙酮氟洛皮質醇以及一或多種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑。
  3. 一種塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造藉由局部投予預防及／或治療眼部疾病之醫藥品，其中該塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽用於與丙酮氟洛皮質醇一起之組合療法。
  4. 一種丙酮氟洛皮質醇之用途，其用於製造藉由局部投予預防及／或治療眼部疾病之醫藥品，其中該丙酮氟洛皮質醇用於與塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽一起的組合療法。
  5. 一種眼用局部醫藥組成物之用途，該組成物包含治療有效量之塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽及治療有效量之丙酮氟洛皮質醇、以及至少一種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑，該用途係用於製造供預防及／或治療眼部疾病用之醫藥品，其中該預防及／或治療包含局部投予該組成物。
  6. 如請求項1、2或5之用途，其中該塞普沙辛鹽為塞普沙辛鹽酸鹽。
  7. 如請求項1、2或5之用途，其中該眼部疾病為眼睛感染。
  8. 如請求項7之用途，其中該眼睛感染係選自由以下者組成之群：急性淚囊炎、慢性淚囊炎、瞼炎、瞼結膜炎、角性瞼結膜炎、接觸性瞼結膜炎、脂溢性瞼結膜炎、脂溢性瞼炎、葡萄球菌性瞼炎、蠕形蟎性瞼炎、紅眼病、流行性結膜炎、包涵體結膜炎、新生兒包涵體膿性黏液溢（blennorrhoea）、游泳池結膜炎、眼部性病性淋巴肉芽腫、沙眼、病毒性結膜炎、結膜蠅蛆病、角膜結膜炎、流行性角膜結膜炎、麥粒腫（針眼）及霰粒腫、感染性角膜潰瘍、角膜炎、流行性角膜炎、細菌性角膜炎、真菌性角膜炎、疱疹性角膜炎、外部及內部麥粒腫（針眼）、新生兒眼炎、眼眶蜂窩組織炎、眼眶周蜂窩組織炎、眼眶膿腫、玻璃樣液炎（vitritis）、視神經網膜炎、隔膜前蜂窩組織炎、眼內炎、白內障手術後之急性眼內炎、葡萄膜炎、及其等之組合；較佳地，該眼睛感染係選自由以下者組成之群：急性淚囊炎、慢性淚囊炎、瞼炎、瞼結膜炎、角性瞼結膜炎、接觸性瞼結膜炎、脂溢性瞼結膜炎、脂溢性瞼炎、葡萄球菌性瞼炎、蠕形蟎性瞼炎、紅眼病、流行性結膜炎、包涵體結膜炎、新生兒包涵體膿性黏液溢、游泳池結膜炎、眼部性病性淋巴肉芽腫、沙眼、病毒性結膜炎、結膜蠅蛆病、角膜結膜炎、流行性角膜結膜炎、麥粒腫（針眼）及霰粒腫、感染性角膜潰瘍、角膜炎、流行性角膜炎、細菌性角膜炎、真菌性角膜炎、疱疹性角膜炎、外部及內部麥粒腫（針眼）、新生兒眼炎、玻璃樣液炎、視神經網膜炎、眼內炎、白內障手術後之急性眼內炎、葡萄膜炎、及其等之組合。
  9. 如請求項8之用途，其中該眼睛感染係由抗生素抗性細菌引起。
  10. 如請求項5之用途，其中該塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1%至0.8% w/v，且該丙酮氟洛皮質醇的濃度為0.01%至0.10% w/v。
  11. 如請求項5之用途，其中該塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽與該丙酮氟洛皮質醇之間的重量比大於或等於1:0.01。
  12. 如請求項11之用途，其中該塞普沙辛或其醫藥學上可接受之鹽與該丙酮氟洛皮質醇之間的重量比為1:0.04至1:3。
  13. 如請求項5之用途，其中該至少一種眼用可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑包含： - 親水親脂平衡（HLB）值為10至18之非離子型界面活性劑； - 張力調節劑； - 增黏劑； - pH調節劑；或 - 其等之混合物。
  14. 如請求項5之用途，其中該組成物之pH為3.5至8.5。
  15. 如請求項5之用途，其中該組成物呈滴眼劑形式且其包含在拋棄式單劑滴眼劑容器中以供眼用。
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