TW202227154A - 腫瘤治療場的振幅調變 - Google Patents

Abstract

一種用於將腫瘤治療場施加至一個體身體之設備，其中該設備包含一第一轉換器及一第二轉換器，該等轉換器經組態以在該第一轉換器與該第二轉換器之間誘發一經調變電場以治療該個體身體的一腫瘤，其中該第一轉換器位於該個體身體之一第一位置處，且其中該第二轉換器位於該個體身體之一第二位置處。

Description

腫瘤治療場的振幅調變

本申請案與用於腫瘤治療場（TTFields）的振幅調變有關。 相關申請案之交互參考

本申請案主張於2020年12月30日申請之第63/132,307號美國臨時申請案以及於2021年12月29日申請之第17/564,858號美國專利申請案的優先權。

腫瘤治療場（TTFields）為中頻範圍內之低強度交流電場，其可如第7,565,205號美國專利中所描述用於治療腫瘤。藉由直接置放在患者身體上之轉換器以及在轉換器之間施加AC電壓來非侵入地將TTFields誘發至所關注區域中。在第一對轉換器之間施加AC電壓持續第一時間間隔以產生場力線大體上在前後方向上延伸之電場。接著，以相同頻率在第二對轉換器之間施加AC電壓持續第二時間間隔以產生場力線大體在左右方向上延伸之電場。系統接著在治療期間重複此兩步序列。

歸因於中間組織（例如，毛髮、頭皮、顱骨、環繞大腦且在其心室內之腦脊髓液、血腦障壁以及灰色及白色物質）之電容率及電導率的影響，TTFields之功效可降低。另外，具有不同電導率及電容率之組織層可產生對將有效場強度傳輸至目標區域造成干擾之意外電容效應。

本發明之一個態樣係關於一種用於將腫瘤治療場施加至一個體身體之設備，其中該設備包含一第一轉換器及一第二轉換器，該等轉換器經組態以在該第一轉換器與該第二轉換器之間誘發一經調變電場以治療該個體身體的一腫瘤，其中該第一轉換器位於該個體身體之一第一位置處，且其中該第二轉換器位於該個體身體之一第二位置處。

所揭示主題提供用於將具有經調變電場之TTFields施加至個體身體以改善TTFields之功效的技術。藉由施加經調變電場，頻率相依電組織特性之阻礙性效應可經減弱，且因此遞增的電場強度可經遞送至目標腫瘤部位，由此積極地影響TTFields之療效。

圖1描述將具有經調變電場之TTFields施加至個體身體之實例方法100。在一個實例中，在兩對轉換器之間交替地施加兩個經調變電場。

參考圖1，在步驟S102處，方法100包含將第一對轉換器定位於個體身體之第一對位置處。在一個實例中，第一對轉換器包含第一轉換器及第二轉換器。在一個實例中，第一轉換器係具有實質上扁平電極元件之第一陣列的轉換器陣列，且第二轉換器係具有實質上扁平電極元件之第一陣列的轉換器陣列。在另一實例中，第一轉換器與第二轉換器以電容方式耦接。在另一實例中，第一轉換器與第二轉換器不以電容方式耦接。第一對轉換器界定與個體身體之腫瘤相交的TTFields之第一通道。

在步驟S104處，第二對轉換器位於個體身體之第二對位置處。在一個實例中，第二對轉換器包含第三轉換器及第四轉換器。第三轉換器及第四轉換器類似於上文所論述之第一轉換器及第二轉換器。第二對轉換器界定與個體身體之腫瘤相交的TTFields之第二通道。

在步驟S106處，在第一時段內在第一對轉換器之間產生第一經調變電場。該第一經調變電場由電壓產生器產生。該第一經調變電場由藉助電壓產生器產生且施加至第一對轉換器之第一經振幅調變AC電壓來產生。經振幅調變AC電壓可被視為具有第一調變AC電壓及第二載波AC電壓。第一調變AC電壓亦可被稱作第一訊息AC電壓。經振幅調變AC電壓可藉由使第一調變AC電壓調變第二載波AC電壓之振幅而產生，或可產生為由第一調變AC電壓調變第二載波AC電壓之振幅所表示之AC電壓。第一經調變電場使用第一轉換器、第二轉換器及第一經振幅調變AC電壓來產生。

在一個實例中，第一調變AC電壓能夠產生具有某一強度（例如，1至20 V/cm）及第一較低頻率範圍（例如，50至500 kHz）之TTFields，且第二載波AC電壓能夠產生具有某一強度（例如，1至20 V/cm）及在調變頻率相依電組織特性之範圍內的第二較高頻率（例如，500 kHz至10 GHz）的TTFields。在一個實例中，第一調變AC電壓之頻率為大致200 kHz，且第二載波AC電壓之頻率為大致1 MHz。在一個實例中，個體身體之腫瘤中的經調變電場之電場強度在大致1 V/cm與大致20 V/cm之間。在另一實例中，個體身體之腫瘤中的經調變電場之電場強度在大致1 V/cm與大致4 V/cm之間。較低場強度範圍可與用於控制轉換器部位處之組織溫度的給定方法一起使用，而較高場強度範圍可與用於控制轉換器部位處之組織溫度的更有效方法一起使用。在一個實例中，轉換器可包括一或多個感測器（例如，熱敏電阻器）以偵測與轉換器接觸之組織之溫度。第一經調變電場使用第一對轉換器在第一時段（例如，一秒）內產生。轉換器可為導電或非導電的。

在一個實例中，第一頻率係用以中斷個體身體之腫瘤中的有絲分裂之頻率，且第二頻率係用以減弱頻率相依電組織特性之阻礙性效應的頻率。在一個實例中，第一頻率經選擇以治療個體身體之腫瘤，且第二頻率經選擇以產生在個體身體之腫瘤的細胞壁內部比在個體身體之腫瘤之細胞壁外部更大的經調變電場強度。

在一個實例中，經調變電場包括：具有用以中斷個體身體之腫瘤中的有絲分裂之第一頻率的第一信號；以及第二信號，該第二信號是藉由該第一信號調變之載波信號，其中該第二信號具有用以穿透個體身體之腫瘤的細胞壁之頻率。在一個實例中，第一頻率經選擇以供治療個體身體中之腫瘤，且第一頻率小於第二頻率。在一個實例中，經調變電場具有兩個同步頻率。

在一個實例中，第一調變AC電壓包括在第一頻率下之訊息信號及在第二頻率下之載波信號，其中第一頻率係用以治療個體身體中的腫瘤之頻率，且其中訊息信號調變載波信號。

圖2A描繪第一調變AC電壓之實例。在一個實例中，第一調變AC電壓21用於治療腫瘤。第一調變AC電壓可被稱作調變信號或訊息信號。第一調變AC電壓21具有第一振幅A _m及第一頻率 f _m 。在一個實例中，第一頻率用以中斷個體身體之腫瘤中之有絲分裂的頻率且處於中頻範圍（例如，50至500 kHz或50 kHz至1 MHz）內。在一個實例中，第一頻率在大致100 kHz與大致500 kHz之間。在另一實例中，第一頻率在大致100 kHz與大致300 kHz之間。在另一實例中，第一頻率係在大致125 kHz與大致250 kHz之間。在一個實例中，第一頻率為大致200 kHz。

圖2B描繪第二載波AC電壓之實例。在一個實例中，第二載波AC電壓22用於穿透腫瘤細胞之膜。第二載波AC電壓亦可被稱作載波信號。第二載波AC電壓22具有第二振幅A _c及第二頻率 f _c 。在一個實例中，第二頻率係用以克服個體身體之腫瘤中之細胞的電容率之頻率。作為一實例，第二頻率之範圍的下端點在大致500 kHz與大致1 MHz之間，且第二頻率之範圍的上端點在大致5 MHz與大致50 MHz之間。在一個實例中，第二頻率在大致500 kHz與大致100 MHz之間。在另一實例中，第二頻率在大致1 MHz與大致50 MHz之間。在另一實例中，第二頻率在大致1 MHz與大致10 MHz之間。在另一實例中，第二頻率在大致1 MHz與大致5 MHz之間。在一個實例中，第二頻率在大致750 kHz與大致1250 kHz之間。在一個實例中，第二頻率為大致1 MHz。在一個實例中，第二頻率在大致7.5 MHz與大致12.5 MHz之間。在一個實例中，第二頻率在大致7.5 MHz與大致10 MHz之間。在一個實例中，第二頻率為大致10 MHz。頻率範圍根據在轉換器與目標之間的組織之電特性以及目標之電特性而改變，載波頻率試圖使組織之該等電特性對信號傳輸通透或最小程度地阻礙信號傳輸，TTFields頻率試圖最大限度地中斷目標之該等電特性。舉例而言，目標可為細胞膜或細胞內結構，諸如微管蛋白、微管、肌動蛋白絲、細胞器或粒線體膜。在一個實例中，可施加經振幅調變TTFields以殺死腫瘤細胞之最佳頻率可取決於目標及大多數電磁組織參數而經過改進或修改。

在另一具體實例中，第二頻率之範圍的下端點在大致500 MHz與大致1 GHz之間，且第二頻率之範圍的上端點在大致5 GHz與大致10 GHz之間。在一個實例中，第二頻率在大致500 MHz與大致5 GHz之間。在另一實例中，第二頻率在大致1 GHz與大致10 GHz之間。在比較第一頻率與第二頻率時，第二頻率可比第一頻率大了大致1×10 ¹倍至大致1×10 ⁷倍。

圖2C描繪經振幅調變AC電壓之實例。藉由使用第一調變AC電壓21之振幅而調變第二載波AC電壓22之振幅來獲得經振幅調變AC電壓23。經振幅調變AC電壓23之振幅基於第一調變AC電壓21之振幅及第二載波AC電壓22的振幅。經振幅調變AC電壓23之振幅遵循由第一調變AC電壓21之振幅界定的假想包絡24。包絡24之形狀與第一調變AC電壓21之形狀相協調。

經振幅調變AC電壓23之振幅具有最大振幅A _max及最小振幅A _min。最大振幅A _max及最小振幅A _min可基於第一調變AC電壓21之振幅與第二載波AC電壓22之振幅的不同組合。

在一個實例中，使用調變技術（諸如使用基於第一調變AC電壓21之振幅及第二載波AC電壓22之振幅的調變指數）來獲得最大振幅A _max及最小振幅A _min。

在另一實例中，藉由將第一調變AC電壓21及第二載波AC電壓22之振幅相加及相減來獲得最大振幅A _max及最小振幅A _min。舉例而言，最大振幅A _max及最小振幅A _min可滿足以下方程式：

方程式1

方程式2

因此，經振幅調變AC電壓23具有由第一調變AC電壓21提供之第一頻率以產生用於治療腫瘤之頻率。此外，經振幅調變AC電壓23具有由第二載波AC電壓22提供之第二頻率以產生用以克服腫瘤細胞之電容率的頻率且因此提高胞內場強度。藉由將經調變電場作為TTFields施加至個體身體，有可能同時維持頻率在中間頻率範圍內以用於治療腫瘤且提高個體身體之所關注區域中之胞內場強度，且有可能改善TTFields之療效及效率。

返回參考圖1，在步驟S108處，在第一時段之後，停止產生第一經調變電場。為了停止產生第一經調變電場，電壓產生器停止產生第一經振幅調變AC電壓。

在步驟S110處，在第二時段內，在第三轉換器與第四轉換器之間產生第二經調變電場。該第二經調變電場由電壓產生器產生。該第二經調變電場由藉助電壓產生器產生且施加至第二對轉換器之第二經振幅調變AC電壓來產生。經振幅調變AC電壓可被視為具有第三調變AC電壓及第四載波AC電壓。第三調變AC電壓亦可被稱作第三訊息AC電壓。藉由使第三調變AC電壓調變第四載波AC電壓之振幅來產生經振幅調變AC電壓。第二經調變電場使用第三轉換器、第四轉換器及第二經振幅調變AC電壓來產生。

第二經調變電場可以如上文針對第一經調變電場所描述之類似方式產生。在一個實例中，第三調變AC電壓能夠產生具有某一強度（例如，1至20 V/cm）及第一較低頻率範圍（例如，50至500 kHz或50 kHz至1 MHz）之TTFields，且第四載波AC電壓能夠產生具有某一強度（例如，1至20 V/cm）及第二較高頻率範圍（例如，500 kHz至10 GHz或1 kHz至10 MHz）的TTFields。在一個實例中，第三調變AC電壓之頻率為大致200 kHz，且第四載波AC電壓之頻率為大致1 MHz。在一個實例中，個體身體之腫瘤中的第二經調變電場之電場強度在大致1 V/cm與大致20 V/cm之間。在另一實例中，個體身體之腫瘤中的第二經調變電場之電場強度在大致1 V/cm與大致4 V/cm之間。在一個實例中，轉換器可包括一或多個感測器（例如，熱敏電阻器）以偵測與轉換器接觸之組織之溫度。第二經調變電場使用第二對轉換器在第二時段（例如，一秒）內產生。

在步驟S112處，在第二時段之後，停止產生第二經調變電場。為了停止產生第二經調變電場，電壓產生器停止產生第二經振幅調變AC電壓。在停止第二電場之後，過程在步驟S106、S108、S110、S112及S114中重複進行。

在其他具體實例中，可使用多於兩對轉換器將具有經調變電場之TTFields施加至個體身體。舉例而言，複數對轉換器位於個體身體上，且經調變電場在複數對轉換器當中誘發。在一個實例中，可使用具有八個轉換器之四對轉換器。在位於個體身體上之四對轉換器當中替代地誘發四個經調變電場。作為在四對轉換器當中將具有經調變電場之TTFields施加至個體身體的特定實例，在第一時段內在第一對轉換器之間誘發第一經調變電場。在第一時段之後，停止產生第一經調變電場。在第二時段內在第二對轉換器之間誘發第二經調變電場。在第二時段之後，停止產生第二經調變電場。在第三時段內在第三對轉換器之間誘發第三經調變電場。在第三時段之後，停止產生第三經調變電場。在第四時段內在第四對轉換器之間誘發第四經調變電場。在第四時段之後，停止產生第四經調變電場。在停止第四電場之後，過程重複以下步驟：在第一對轉換器之間誘發第一經調變電場，在第四對轉換器之間誘發第四經調變電場。

圖3A、圖3B及圖3C描繪當將具有不同頻率之電場施加至細胞時的胞內場強度之模擬結果。藉由有限元素方法模擬，可判定在中期期間TTFields對球面細胞之影響。圖3A係TTFields之不同頻率之電場的曲面圖。每一正方形中心之圓形表示具有10 μm半徑之經模擬細胞，且圓形的內部及外部之顏色表示根據右側色標之電場強度（V/cm）。每一正方形由在不同頻率下（例如，在60 Hz、200 kHz、500 kHz、1 MHz及1 GHz下）模擬具有1 V/cm之場強度之TTFields而產生。隨著TTFields之頻率改變，電場分佈及胞內場強度改變。

參考圖3A，當電場之頻率為60 Hz時，細胞壁內部之場強度幾乎等於零，且細胞幾乎不受電場影響。當電場之頻率增加至200 kHz時，觀測到胞內場強度增加，且場強度為大致0.5 V/cm。場強度隨著電場之頻率增加高於此值而增加。當電場之頻率增加至500 kHz時，觀測到胞內場強度增加，且場強度為大致0.95 V/cm。當電場之頻率為1 MHz時，細胞壁內部之場強度高於細胞壁外部之場強度，且胞內場強度為大致1.2 V/cm。因而，在1 MHz下，經模擬細胞在細胞內部比在細胞外部吸收且保持更多電場。當電場之頻率增加至1 GHz時，細胞壁內部及外部之場強度相同，且細胞結構變為「電不可見的」。

圖3B係隨頻率相對於電導率而變化之胞內電場強度之曲線圖。細胞膜之電導率σ _m有所變化，且此等不同電導率之影響反映於胞內電場強度的不同曲線中。以西門子/公尺（S/m）為單位之細胞膜之模擬電導率σ _m為5e-5 S/m、1e-5 S/m、1e-6 S/m及3e-7 S/m。在大致500 kHz下，胞內電場強度為大致0.95 V/cm至1.25 V/cm。在大致1 MHz處，胞內電場強度在大致1.1 V/cm至1.2 V/cm處達到峰值。在高於1 MHz至大致100 MHz之頻率下，胞內電場強度高於大致1.05 V/cm。

圖3C係隨頻率相對於相對電容率而變化之胞內電場強度之另一曲線圖。胞外空間之電導率σ _e、胞外空間之電容率ε _e及細胞質的電容率ε _i有所變化，且此等變化之影響反映於胞內電場強度之不同曲線中。胞外空間之模擬電導率σ _e固定為0.9 S/m，胞外空間之模擬電容率ε _e為60及80，且細胞質的模擬電容率ε _i為60及80。在大致500 kHz下，胞內電場強度為大致1.0 V/cm。在大致1 MHz處，胞內電場強度在大致1.15 V/cm至1.2 V/cm處達到峰值。在高於1 MHz至大致100 MHz之頻率下，胞內電場強度高於大致1.05 V/cm且低於以1.2 V/cm預測之臨界值，且模擬中的胞內電場強度以頻率相依方式降低電導率及電容率組合。

圖3D係骨骼皮質組織之隨頻率而變化之介電特性的曲線圖。可自經量測之複雜相對電容率且基於以下方程式而獲得材料之介電特性：

方程式3 其中ε _r為材料之電容率，s'為材料之相對電容率，ε"為異相損耗因數，且j為常數。

此外，異相損耗因數ε"可滿足以下方程式：

方程式4 其中σ為材料之總電導率，ε ₀為自由空間之電容率，且ω為電場的角頻率。在一個實例中，材料之電導率σ可以西門子/公尺（S/m）為單位。

圖3D中呈現骨骼皮質組織之隨電場之頻率而變化的電容率及電導率。自若干研究提取隨人類、大鼠、牛及綿羊中之頻率而變化的電容率及電導率之資料。人類、大鼠、牛及綿羊中之骨骼皮質之電容率隨電場頻率增加而降低。骨骼皮質之電導率隨電場頻率增加而增加。當電場頻率在1.0E+1至1.0E+6 Hz（亦即1 Hz至1 MHz）內時，骨骼皮質組織之電導率隨電場頻率增加而增加，但該增加係緩慢的。當電場頻率增加高於1.0E+6 Hz（亦即，1 MHz）時，曲線圖之斜率相比於電場頻率低於1 MHz之斜率更大，此指示骨骼皮質組織的電導率隨電場頻率增加高於1 MHz而更快速地增加。結果表明TTFields之療效係場強度相依及頻率相依的。具有在中頻範圍（例如，50至500 kHz）內之頻率的交流電場可顯著地減少細胞增殖。為了TTFields發揮療效，場強度應超過大致1 V/cm之臨限值，且殺滅癌細胞之功效隨增加場強度高於1 V/cm及每秒經施加場方向的2至4次變化而顯著增加—至少線性地且可能二次地增加。

如圖3A、圖3B及圖3C中所展示，由強度為1 V/cm且具有所要中頻（例如，50至500 kHz或50 kHz至1 MHz）之TTFields所產生之胞內場強度可能無法達到1 V/cm或更高的場強度。將需要具有1 V/cm或更高之胞內場強度來用TTFields治療腫瘤。如圖3D中所展示，當電場之頻率低於1 MHz時，生物組織之電導率較低。本發明者解決在所要頻率範圍下如何向個體身體中之腫瘤提供更高劑量之TTFields的問題。詳言之，本發明者發現，施加具有經振幅調變電場之TTFields在所要頻率範圍下向個體身體中之腫瘤提供較高劑量的TTFields。在本發明之情況下，TTFields之頻率維持在所要頻率範圍內，且胞內場強度達到個體身體之所關注區域中的所要位準。

圖4描繪用於將具有經調變電場之TTFields施加至個體身體之頭部的轉換器佈局之實例。在一些具體實例中，具有總共四個轉換器之兩對轉換器用於將TTFields施加至個體身體。

在圖4中，轉換器佈局具有用於將帶有經調變電場之TTFields施加至個體身體之頭部的四個轉換器。第一轉換器401、第二轉換器402、第三轉換器403及第四轉換器404位於個體頭部400上，以供用於將經調變電場施加至所關注區域405（例如，個體身體中之腫瘤）。在一個實例中，所關注區域藉由非侵入成像技術，例如磁共振成像（MRI）來標識。在一個實例中，第一轉換器401及第三轉換器403位於所關注區域405之左側上，且第二轉換器402及第四轉換器404位於所關注區域405之右側上。關於配對，第一轉換器401及第二轉換器402可形成第一對轉換器，且第三轉換器403及第四轉換器404可形成第二對轉換器。轉換器之結構不限於所描述之具體實例，且對例示性轉換器的進一步論述提供於下文且描繪於圖6A至圖6D中。

圖5描繪具有用於將帶有經調變電場之TTFields施加至個體身體之軀幹的兩對轉換器之轉換器佈局之實例。在一些具體實例中，具有總共四個轉換器之兩對轉換器用於將TTFields施加至個體身體。

在圖5中所描繪的實例中，第一轉換器501位於右胸部之前部，且第二轉換器502位於左大腿之後部。此外，第三轉換器503位於左胸部之後部，且第四轉換器504位於右大腿之前部。關於配對，第一轉換器501及第二轉換器502可形成第一對轉換器，且第三轉換器503及第四轉換器504可形成第二對轉換器。在另一實例中，第一轉換器501及第四轉換器504可形成第一對轉換器，且第三轉換器503及第二轉換器502可形成第二對轉換器。在一個實例中，第一經調變電場產生於第一對轉換器之間，且第二經調變電場產生於第二對轉換器之間。

在另一實例中，第一經調變電場及第二經調變電場可使用轉換器之部分來產生。舉例而言，第一經調變電場可產生於第一轉換器之第一部分與第二轉換器之第一部分之間，且第二經調變電場可產生於第一轉換器的第二部分與第二轉換器之第二部分之間。在一個實例中，第一轉換器之第一部分並不與第一轉換器之第二部分重疊。在一個實例中，第一轉換器之第一部分可與第一轉換器之第二部分部分地重疊。在一個實例中，第二轉換器之第一部分並不與第二轉換器之第二部分重疊。在一個實例中，第二轉換器之第一部分可與第二轉換器之第二部分部分地重疊。

在一些具體實例中，可使用單一轉換器產生經調變電場。在一較具體實例中，包含兩個頻率之經調變電場經由組織傳輸至個體身體之目標區域，且組織的吸收電流能力可用作電路之電接地。

在其他具體實例中，兩個經調變電場可使用兩個或更多個轉換器來產生，且多於兩對轉換器可用於將具有經調變電場之TTFields施加至個體身體。舉例而言，複數對轉換器位於個體身體上，且經調變電場在該複數對轉換器之各種組合當中誘發。舉例而言，可使用具有八個轉換器之四對轉換器。在此實例中，第一經調變電場在第一對轉換器之間誘發，第二經調變電場在第二對轉換器之間誘發，第三經調變電場在第三對轉換器之間誘發，且第四經調變電場在第四對轉換器之間誘發。

圖6A至圖6D係轉換器之結構之實例。舉例而言，轉換器60A具有基板61A及複數個電極元件62A。基板61A經組態以用於將轉換器附接至個體身體。用於基板61A之合適材料包括例如布、發泡體及可撓性塑膠。在一個實例中，基板61A包括具有不小於大致0.5 mm之厚度之導電醫療凝膠。在一較具體實例中，基板61A為具有0.5 mm之最小厚度之水凝膠層。轉換器60A經由基板61附接至個體身體。

以電容方式耦接之複數個電極元件62A定位於基板61A上，且以電容方式耦接之電極元件中的每一者具有導電板，其上安置有面向基板之介電層。視情況，一或多個感測器（例如，溫度感測器）可以類似於用於Novocure Optune®系統中之習知配置的方式定位在電極元件中之每一者下方。

圖6B描繪轉換器60B之結構之另一實例。在一個實例中，轉換器60B係一組電極。在此實例中，轉換器60B包括複數個電極元件62B。複數個電極元件62B在無基板之情況下彼此電連接及機械連接。在一個實例中，電極元件62B經由導電線彼此連接。

圖6C及圖6D係轉換器之結構之其他實例。轉換器可包括在基板61C上之任何所要數目個電極元件62C或在基板61D上之陣列62D。

在一個實例中，電極元件62A、62B、62C、62D為陶瓷盤，且陶瓷盤中之每一者之直徑為大致2 cm且厚度為大致1 mm。在另一實例中，電極元件62A、62B、62C、62D為並非圓盤形之陶瓷元件。在另一實例中，電極元件62A、62B、62C、62D為定位於複數個扁平導體上方之非陶瓷介電材料（例如，聚合物膜）。各種形狀、大小及材料可用於電極元件。

在替代性具體實例中，轉換器可包括僅一個單一電極元件。在一個實例中，單一電極元件為定位於基板上之可撓性有機材料或可撓性有機複合物。在另一實例中，轉換器可包括無基板之可撓性有機材料或可撓性有機複合物。

在其他替代性具體實例中，具有包含兩個或更多個轉換器之每一複合轉換器之複合轉換器可用於施加經調變電場。在一個實例中，每一複合轉換器包括第一轉換器及第二轉換器，且複合轉換器之第一轉換器及第二轉換器具有不同材料及/或結構。在一較具體實例中，複合轉換器之第一轉換器由最佳地將第一頻率傳輸至目標區域的材料及結構構成，且複合轉換器之第二轉換器由最佳地將第二頻率傳輸至目標區域之材料及結構構成。

亦可使用用於實施與本發明之具體實例一起使用之轉換器的其他替代性構造，只要其能夠（a）將具有經調變電場之TTFields遞送至個體身體及（b）定位在本文中指定之位置處即可。

圖7描繪用以將具有經調變電場之TTFields施加至個體身體之設備的一個實例。第一轉換器701包括定位於基板704上之13個電極元件703，且電極元件703經由導電佈線709彼此電連接及機械連接。第二轉換器702包括定位於基板706上之20個電極元件705，且電極元件705經由導電佈線710彼此電連接及機械連接。第一轉換器701及第二轉換器702連接至AC電壓產生器707及控制器708。控制器708可包括一或多個處理器及由一或多個處理器可存取之記憶體。記憶體可儲存指令，該等指令在由一或多個處理器執行時控制AC電壓產生器707實施本發明之一或多個具體實例。在一些具體實例中，AC電壓產生器707及控制器708可整合於第一轉換器701及第二轉換器702中且形成第一電場產生器及第二電場產生器。

圖8描繪針對本文中之具體實例施加具有經調變電場之TTFields的控制器設備之一個實例。控制器設備800可用作控制器708且包括一或多個處理器802、一或多個輸出裝置805及記憶體803。

在一個實例中，基於輸入801，一或多個處理器產生控制信號以控制電壓產生器來實施本發明之具體實例。在一個實例中，輸入801為使用者輸入。在另一實例中，輸入801可來自與控制器設備800進行通信之另一電腦。輸出裝置805可提供本發明之操作的狀態，諸如轉換器選擇、正產生之電壓及其他操作資訊。

記憶體803可由一或多個處理器802經由鏈路804來存取，使得一或多個處理器802可自記憶體803讀取資訊及將資訊寫入至該記憶體。記憶體803可儲存在由一或多個處理器802執行時實施本發明之一或多個具體實例之指令。

在一些具體實例中，可改變載波信號之頻率。舉例而言，載波信號之頻率可為大致1 MHz至大致10 MHz。可自以下方程式獲得載波信號及TTFields之頻率：

方程式5 其中V _a為誘發1

振幅之電場之電壓振幅。可將頻域中之兩個解求和以得到所要解，而非在時域處進行模擬。

圖9A至圖9B係用於不同頻率之載波信號的電場之表面曲線。參考圖9A，使用滿足以下方程式之載波信號（例如，此處為1 MHz）及訊息（亦即，TTFields）信號（例如，此處為200 kHz）之頻率：

方程式5 當載波信號之頻率為1 MHz時，TTFields之頻率為200 kHz，且場強度為大致1.2 V/cm。相比於無載波信號之場強度（亦即，大致0.18 V/cm），觀測到胞內場強度增加。當施加1 V/cm之外場時，亦提高穿透率（亦即，大致120%場穿透）。參考圖9B，使用滿足以下方程式之載波信號（例如，此處為10 MHz）及訊息（亦即，TTFields）（例如，此處為200 kHz）之頻率：

方程式6 當載波信號之頻率為10 MHz時，TTFields之頻率為200 kHz，且場強度為大致1.5 V/cm。相比於無載波信號之場強度（亦即，大致0.18 V/cm）及具有1 MHz載波信號之場強度，觀測到胞內場強度（亦即，大致1.5 V/cm）及穿透率（亦即，大致150%場穿透）增加。

本發明包括其他例示性具體實例，諸如以下。

例示性具體實例1.一種將腫瘤治療場施加至一個體身體之方法，該方法包含：將一第一轉換器定位在該個體身體之一第一位置處；將一第二轉換器定位在該個體身體的一第二位置處；以及在該第一轉換器之至少部分與該第二轉換器之至少部分之間誘發一經調變電場。

例示性具體實例2.如例示性具體實例1之方法，其中該第一轉換器與該第二轉換器以電容方式耦接。

例示性具體實例3.如例示性具體實例1之方法，其中該第一轉換器包含實質上電極元件之一第一陣列，且該第二轉換器包含實質上電極元件之一第二陣列。

例示性具體實例4.如例示性具體實例3之方法，其中實質上電極元件之該第一陣列包含第一複數個陶瓷盤，該第一複數個陶瓷盤中之每一者的直徑為大致2 cm且厚度為大致1 mm，該第一複數個陶瓷盤之數目在13與20之間；並且其中實質上電極元件之該第二陣列包含第二複數個陶瓷盤，該第二複數個陶瓷盤中之每一者的直徑為大致2 cm且厚度為大致1 mm，該第二複數個陶瓷盤之數目在13與20之間。

例示性具體實例5.如例示性具體實例1之方法，其中該第一轉換器覆蓋大致140至250 cm ²之一表面積，且該第二轉換器覆蓋大致140至250 cm ²的一表面積。

作為一實例，若該第一轉換器具有13個電極元件之陣列且為橢圓形狀，具有間隔2 cm的5個轉換器之一長度且具有間隔2 cm的3個轉換器之一寬度，並且若每一轉換器之直徑為2 cm，則該第一轉換器之一長度為18 cm，且該第一轉換器之一寬度為10 cm。因而，該第一轉換器之一面積為9 cm × 5 cm × pi = 141.4 cm ²。

作為一實例，若該第一轉換器具有20個電極元件之一陣列且為橢圓形狀，具有間隔2 cm的6個轉換器之一長度且具有間隔2 cm的4個轉換器之一寬度，並且若每一轉換器之直徑為2 cm，則該第一轉換器之一長度為22 cm，且該第一轉換器之一寬度為14 cm。因而，該第一轉換器之一面積為11 cm × 7 cm × pi = 241.9 cm ²。

例示性具體實例6.如例示性具體實例1之方法，其中該第一轉換器及該第二轉換器係非導電的。

例示性具體實例7.一種將腫瘤治療場施加至一個體身體之方法，該方法包含：將在一第一時段內藉由一第一對轉換器產生一第一經調變電場且在一第二時段內藉由一第二對轉換器交替地產生一第二經調變電場交替地進行，其中該第一對轉換器位於該個體身體之一第一位置及一第二位置處，且其中該第二對轉換器位於該個體身體之一第三位置及一第四位置處。

例示性具體實例8.一種將腫瘤治療場施加至一個體身體之方法，該方法包含：在一第一電場產生器與一第二電場產生器之間誘發一經調變電場，其中該第一電場產生器位於該個體身體之一第一位置處，其中該第二電場產生器位於該個體身體的一第二位置處，並且其中該經調變電場包含具有一第一頻率之一第一信號及具有一第二頻率之一第二信號，該第一頻率在大致100 kHz與大致500 kHz之間，該第二頻率在大致1 MHz與大致10 GHz之間，且該第一信號調變該第二信號。

例示性具體實例9.一種將腫瘤治療場施加至一個體身體之一軀幹的方法，該方法包含：在電極之一第一群組與電極之一第二群組之間產生一電場，該電場具有兩個同步頻率，其中電極之該第一群組貼附於該個體身體上的一第一位置處，且其中電極之該第二群組貼附於該個體身體上之一第二位置處。

例示性具體實例10.一種將腫瘤治療場施加至一個體身體之方法，該方法包含：在一第一轉換器與一第二轉換器之間誘發一經調變電場以治療該個體身體的一腫瘤，其中該第一轉換器位於該個體身體之一第一位置處，且其中該第二轉換器位於該個體身體之一第二位置處。

例示性具體實例11.如例示性具體實例10之方法，其中該經調變電場藉由將一經振幅調變AC電壓施加至該第一轉換器及該第二轉換器而誘發，且其中該經振幅調變AC電壓包含一第一頻率及一第二頻率，且該第一頻率小於該第二頻率。

例示性具體實例12.如例示性具體實例11之方法，其中該經振幅調變AC電壓之該第一頻率在大致100 kHz與大致500 kHz之間，且該經振幅調變AC電壓之該第二頻率在大致500 kHz與大致10 GHz之間。

例示性具體實例13.如例示性具體實例11之方法，其中該第一電場之該第一頻率在大致100 kHz與大致500 kHz之間，且其中該第二電場的該第二頻率在大致1 MHz與大致5 MHz之間。

例示性具體實例14.如例示性具體實例10之方法，其中該個體身體之該腫瘤中的該經調變電場在大致1 V/cm與大致20 V/cm之間。

例示性具體實例15.如例示性具體實例10之方法，其中該個體身體之該腫瘤中的該經調變電場在大致1 V/cm與大致4 V/cm之間。

例示性具體實例16.如例示性具體實例10之方法，其中該經調變電場包含一第一頻率及一第二頻率，該第一頻率係用以中斷該個體身體之該腫瘤中的有絲分裂之一頻率，且該第二頻率係用以減弱頻率相依電組織特性之阻礙性效應的一頻率。

例示性具體實例17.如例示性具體實例16之方法，其中該等頻率相依電組織特性之阻礙性效應包括在該第一轉換器、該第二轉換器及該個體身體的該腫瘤之間的組織之電容率及/或電導率效應，並且其中該等頻率相依電組織特性之阻礙性效應降低該腫瘤之一區域中的一目標部位處之電場強度。

例示性具體實例18.如例示性具體實例10之方法，其中該經調變電場包含：用以治療該個體身體之該腫瘤之一第一頻率；以及經選擇以產生在該個體身體之該腫瘤的細胞壁內部比在該個體身體之該腫瘤的該等細胞壁外部更大的一經調變電場強度之一第二頻率。

例示性具體實例19.如例示性具體實例10之方法，其中該經調變電場包含具有用以中斷該個體身體之該腫瘤中的有絲分裂之一第一頻率的一第一信號以及一第二信號，該第二信號是由該第一信號所調變之一載波信號，該第二信號具有用以穿透該個體身體之該腫瘤的細胞壁之一頻率。

例示性具體實例20.如例示性具體實例10之方法，其中該經調變電場在該個體身體之一頭部中或在該個體身體之一軀幹中誘發。

例示性具體實例21.如例示性具體實例10之方法，該方法進一步包含將在該第一轉換器與該第二轉換器之間誘發該經調變電場且在一第三轉換器與一第四轉換器之間誘發一第二經調變電場交替地進行，其中該第三轉換器位於該個體身體的一第三位置處，且其中該第四轉換器位於該個體身體之一第四位置處。

例示性具體實例22.如例示性具體實例10之方法，其中該經調變電場及該第二經調變電場各自包含用於治療該個體身體中之一腫瘤的一第一頻率、以及一第二頻率，其中該第一頻率小於該第二頻率。

例示性具體實例23.一種將腫瘤治療場施加至一個體身體之方法，該方法包含：在一第一電場產生器與一第二電場產生器之間誘發一經調變電場，其中該第一電場產生器位於該個體身體之一第一位置處，其中該第二電場產生器位於該個體身體的一第二位置處，並且其中該經調變電場包含具有一第一頻率之一第一信號及具有一第二頻率之一第二信號，該第一頻率在大致100 kHz與大致500 kHz之間，該第二頻率在大致500 kHz與大致10 GHz之間，且該第一信號調變該第二信號。

例示性具體實例24.如例示性具體實例23之方法，其中該第二頻率在大致1 MHz與大致10 GHz之間。

例示性具體實例25.一種用以將腫瘤治療場施加至一個體身體之一軀幹之設備，該設備包含：一第一轉換器，其經調適以位於該個體身體之一第一位置處；一第二轉換器，其經調適以位於該個體身體之一第二位置處；一電壓產生器，其經調適以耦接至該第一轉換器及該第二轉換器以能夠將電壓提供至該第一轉換器及該第二轉換器；以及一控制器，其耦接至該電壓產生器，該控制器包含一或多個處理器及由該一或多個處理器可存取之記憶體，該記憶體儲存指令，該等指令在由該一或多個處理器執行時使該控制器：指示該電壓產生器產生用於該第一轉換器及該第二轉換器之一電壓信號以在該個體身體中誘發一經調變電場，該電壓信號包含在一第一頻率下的一訊息信號及在一第二頻率下之一載波信號，該第一頻率係用以治療該個體身體中之一腫瘤的一頻率，該訊息信號調變該載波信號。

例示性具體實例26.如例示性具體實例25之設備，其中該第一頻率在大致100 kHz與大致500 kHz之間，且該第二頻率在大致500 kHz與大致10 GHz之間。

例示性具體實例27.如例示性具體實例25之設備，其中該第一轉換器與該第二轉換器以電容方式耦接。

例示性具體實例28.如例示性具體實例27之設備，其中該第一轉換器包含實質上扁平電極元件之一第一陣列，且該第二轉換器包含實質上扁平電極元件之一第二陣列。

例示性具體實例29.如例示性具體實例25之設備，其中該第一轉換器及該第二轉換器係非導電的。

例示性具體實例30.一種用於將腫瘤治療場施加至一個體身體之設備，其中該設備包含一第一轉換器及一第二轉換器，該等轉換器經組態以在該第一轉換器與該第二轉換器之間誘發一經調變電場以治療該個體身體的一腫瘤，其中該第一轉換器位於該個體身體之一第一位置處，且其中該第二轉換器位於該個體身體之一第二位置處。

例示性具體實例31.如例示性具體實例30之設備，其中該經調變電場藉由將一經振幅調變AC電壓施加至該第一轉換器及該第二轉換器而誘發，且其中該經振幅調變AC電壓包含一第一頻率及一第二頻率，且該第一頻率小於該第二頻率。

例示性具體實例32.如例示性具體實例31之設備，其中該經振幅調變AC電壓之該第一頻率在大致100 kHz與大致500 kHz之間，且該經振幅調變AC電壓之該第二頻率在大致500 kHz與大致10 GHz之間。

例示性具體實例33.如例示性具體實例30之設備，其中該個體身體之該腫瘤中的該經調變電場在大致1 V/cm與大致20 V/cm之間。

例示性具體實例34.如例示性具體實例30之設備，其中該經調變電場包含一第一頻率及一第二頻率，該第一頻率係用以中斷該個體身體之該腫瘤中的有絲分裂之一頻率，且該第二頻率係用以減弱頻率相依電組織特性之阻礙性效應的一頻率。

例示性具體實例35.如例示性具體實例34之設備，其中該等頻率相依電組織特性之阻礙性效應包括在該第一轉換器、該第二轉換器及該個體身體的該腫瘤之間的組織之電容率及/或電導率效應，且其中該等頻率相依電組織特性之阻礙性效應降低該腫瘤之一區域中的一目標部位處之電場強度。

例示性具體實例36.如例示性具體實例30之設備，其中該經調變電場包含：用以治療該個體身體之該腫瘤之一第一頻率；以及經選擇以產生在該個體身體之該腫瘤的細胞壁內部比該個體身體之該腫瘤的該等細胞壁外部更大的一經調變電場強度之一第二頻率。

例示性具體實例37.如例示性具體實例30之設備，其中該經調變電場包含具有用以中斷該個體身體之該腫瘤中的有絲分裂之一第一頻率的一第一信號、以及作為由該第一信號所調變之一載波信號的一第二信號，該第二信號具有用以穿透該個體身體之該腫瘤的細胞壁之一頻率。

例示性具體實例38.如例示性具體實例30之設備，其中該經調變電場在該個體身體之一頭部中或在該個體身體之一軀幹中誘發。

例示性具體實例39.如例示性具體實例30之設備，其中該設備包含一第三轉換器及一第四轉換器，其中該第三轉換器及該第四轉換器經組態以在該第三轉換器與該第四轉換器之間誘發一第二經調變電場，其中該第三轉換器位於該個體身體的一第三位置處，且其中該第四轉換器位於該個體身體之一第四位置處，其中該設備經組態以將在該第一轉換器與該第二轉換器之間誘發該經調變電場且在一第三轉換器與一第四轉換器之間誘發一第二經調變電場交替地進行。

例示性具體實例40.如例示性具體實例39之設備，其中該經調變電場及該第二經調變電場各自包含用於治療該個體身體中之一腫瘤的一第一頻率、以及一第二頻率，其中該第一頻率小於該第二頻率。

例示性具體實例41.一種用於將腫瘤治療場施加至一個體身體之設備，其中該設備包含一第一電場產生器及一第二電場產生器，其中該第一電場產生器及該第二電場產生器經組態以在該第一電場產生器與該第二電場產生器之間誘發一經調變電場，且其中該經調變電場包含具有一第一頻率之一第一信號及具有一第二頻率之一第二信號，該第一頻率在大致100 kHz與大致500 kHz之間，該第二頻率在大致500 kHz與大致10 GHz之間，且該第一信號調變該第二信號。

例示性具體實例42.如例示性具體實例41之設備，其中該第二頻率在大致1 MHz與大致10 GHz之間。

對所描述具體實例之大量修改、更改以及改變在不脫離申請專利範圍中界定之本發明範圍的情況下係可能的。希望本發明不限於所描述之具體實例，而是具有由以下申請專利範圍之語言及其等效物界定之完整範圍。

21:第一調變AC電壓 22:第二載波AC電壓 23:經振幅調變AC電壓 24:包絡 60A:轉換器 60B:轉換器 61A:基板 61C:基板 61D:基板 62A:電極元件 62B:電極元件 62C:電極元件 62D:陣列/電極元件 100:方法 400:個體頭部 401:第一轉換器 402:第二轉換器 403:第三轉換器 404:第四轉換器 405:所關注區域 501:第一轉換器 502:第二轉換器 503:第三轉換器 504:第四轉換器 701:第一轉換器 702:第二轉換器 703:電極元件 704:基板 705:電極元件 706:基板 707:AC電壓產生器 708:控制器 709:導電佈線 710:導電佈線 800:控制器設備 801:輸入 802:處理器 803:記憶體 804:鏈路 805:輸出裝置 S102:步驟 S104:步驟 S106:步驟 S108:步驟 S110:步驟 S112:步驟 S114:步驟

[圖1]係描繪將具有經調變電場之TTFields施加至個體身體之實例的流程圖。

[圖2A]至[圖2C]描繪經振幅調變AC電壓之實例。

[圖3A]至[圖3C]描繪當將具有不同頻率之電場施加至細胞時的胞內場強度之模擬結果。

[圖3D]描繪骨骼皮質組織之隨頻率而變化之介電特性。

[圖4]描繪用於將具有經調變電場之TTFields施加至個體身體之頭部的轉換器佈局之實例。

[圖5]描繪具有用於將具有經調變電場之TTFields施加至個體身體之軀幹的兩對轉換器之轉換器佈局之實例。

[圖6A]至[圖6D]描繪轉換器之結構之實例。

[圖7]描繪用以將具有經調變電場之TTFields施加至個體身體之設備的一個實例。

[圖8]描繪用以將具有經調變電場之TTFields施加至個體身體之控制器設備的一個實例。

[圖9A]及[圖9B]描繪當將具有不同頻率之載波信號的電場及TTFields施加至細胞時的胞內場強度之模擬結果。

100:方法

S102:步驟

S104:步驟

S106:步驟

S108:步驟

S110:步驟

S112:步驟

S114:步驟

Claims (15)

1. 一種用於將腫瘤治療場施加至個體身體之設備，其中該設備包含第一轉換器及第二轉換器，該第一轉換器和該第二轉換器經組態以在該第一轉換器與該第二轉換器之間誘發經調變電場以治療該個體身體的腫瘤，其中該第一轉換器位於該個體身體之第一位置處，且其中該第二轉換器位於該個體身體之第二位置處。
2. 如請求項1之設備，其中該經調變電場藉由將經振幅調變AC電壓施加至該第一轉換器及該第二轉換器而誘發，並且 其中該經振幅調變AC電壓包含第一頻率及第二頻率，且該第一頻率小於該第二頻率。
3. 如請求項2之設備，其中該經振幅調變AC電壓之該第一頻率在大致100 kHz與大致500 kHz之間，且該經振幅調變AC電壓之該第二頻率在大致500 kHz與大致10 GHz之間。
4. 如請求項1之設備，其中該個體身體之該腫瘤中的該經調變電場在大致1 V/cm與大致20 V/cm之間。
5. 如請求項1之設備，其中該經調變電場包含第一頻率及第二頻率，該第一頻率係用以中斷該個體身體之該腫瘤中的有絲分裂之頻率，且該第二頻率係用以減弱頻率相依電組織特性之阻礙性效應的頻率。
6. 如請求項5之設備，其中該頻率相依電組織特性之阻礙性效應包括在該第一轉換器、該第二轉換器及該個體身體的該腫瘤之間的組織之電容率及/或電導率效應，並且 其中該頻率相依電組織特性之阻礙性效應降低該腫瘤之一區域中的一目標部位處之電場強度。
7. 如請求項1之設備，其中該經調變電場包含： 第一頻率，其用以治療該個體身體之該腫瘤；以及 第二頻率，其經選擇以產生在該個體身體之該腫瘤的細胞壁內部比在該個體身體之該腫瘤的該等細胞壁外部更大的經調變電場強度。
8. 如請求項1之設備，其中該經調變電場包含具有用以中斷該個體身體之該腫瘤中的有絲分裂之第一頻率的第一信號、以及作為藉由該第一信號所調變之載波信號之第二信號，該第二信號具有用以穿透該個體身體之該腫瘤的細胞壁之頻率。
9. 如請求項1之設備，其中該經調變電場在該個體身體的頭部中或在該個體身體之軀幹中予以誘發。
10. 如請求項1之設備，其中該設備包含第三轉換器及第四轉換器，其中該第三轉換器及該第四轉換器經組態以在該第三轉換器與該第四轉換器之間誘發第二經調變電場，其中該第三轉換器位於該個體身體的第三位置處，且其中該第四轉換器位於該個體身體之第四位置處，其中該設備經組態以將在該第一轉換器與該第二轉換器之間誘發該經調變電場以及在該第三轉換器與該第四轉換器之間誘發該第二經調變電場交替地進行。
11. 如請求項10之設備，其中該經調變電場及該第二經調變電場各自包含用於治療該個體身體中之腫瘤的第一頻率、以及一第二頻率，其中該第一頻率小於該第二頻率。
12. 一種用於將腫瘤治療場施加至個體身體之設備，其中該設備包含第一電場產生器及第二電場產生器，其中該第一電場產生器及該第二電場產生器經組態以在該第一電場產生器與該第二電場產生器之間誘發經調變電場，且其中該經調變電場包含具有第一頻率之第一信號及具有第二頻率之第二信號，該第一頻率在大致100 kHz與大致500 kHz之間，該第二頻率在大致500 kHz與大致10 GHz之間，且該第一信號調變該第二信號。
13. 如請求項12之設備，其中該第二頻率在大致1 MHz與大致10 GHz之間。
14. 一種用以將腫瘤治療場施加至個體身體之軀幹之設備，該設備包含： 第一轉換器，其經調適以位於該個體身體之第一位置處； 第二轉換器，其經調適以位於該個體身體之第二位置處； 電壓產生器，其經調適以耦接至該第一轉換器及該第二轉換器以能夠將電壓提供至該第一轉換器及該第二轉換器；以及 控制器，其耦接至該電壓產生器，該控制器包含一或多個處理器及由該一或多個處理器可存取之記憶體，該記憶體儲存指令，該指令在由該一或多個處理器執行時使該控制器： 指示該電壓產生器產生用於該第一轉換器及該第二轉換器之電壓信號以在該個體身體中誘發經調變電場，該電壓信號包含在第一頻率下的訊息信號及在第二頻率下之載波信號，該第一頻率係用以治療該個體身體中之腫瘤的頻率，該訊息信號調變該載波信號。
15. 如請求項14之設備，其中該第一頻率在大致100 kHz與大致500 kHz之間，且該第二頻率在大致500 kHz與大致10 GHz之間。

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