TW202206181A - 快速診斷測試之密封件組件 - Google Patents

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Abstract

本發明在一些實施例中提供快速診斷測試以偵測具有密封件組件之一或多種靶核酸序列(例如一或多種病原體之核酸序列)。在一些實施例中，該等病原體為病毒、細菌、真菌、寄生蟲或原生動物病原體，諸如SARS-CoV-2或流行性感冒病毒。其他實施例提供偵測基因異常之方法。提供包含樣品收集組件、一或多種試劑(例如裂解試劑、核酸擴增試劑)、密封件組件及偵測組件(例如包含側向流動檢定條帶及/或比色檢定之組件)之診斷測試。

Description

快速診斷測試之密封件組件
本發明大體上係關於用於偵測靶核酸序列之存在之診斷器件、系統及方法。
快速診斷疾病(尤其是高度可傳播的傳染病)之能力對於維護人類健康至關重要。作為一個實例，高程度傳染、高死亡率及缺乏針對冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)之治療或疫苗已導致大流行，該大流行已傳染數百萬人且殺死成千上萬的人。快速、準確COVID-19診斷測試之存在可允許快速識別及隔離傳染疾病的個體，此可有助於控制疾病。在不存在此類診斷測試下，COVID-19可在整個社區中未檢查式傳播。
本文提供許多可用於偵測靶核酸序列之診斷測試。該等測試如本文所述能夠在定點照護(POC)環境或家庭環境中在無需專用設備下進行。在一些態樣中，本發明提供一種診斷測試，該診斷測試包括裝納溶液之儲槽以及讀取元件(例如側向流動檢定條帶、比色檢定等)。診斷測試包括經定位在介於儲槽與讀取元件之間的流體通道中之至少一個密封件，其中該密封件防止流體自儲槽流至讀取元件直至將密封件打開。
在一些實施例中，診斷測試包括用於裝納第一溶液之第一儲槽、讀取元件及經定位在第一儲槽與讀取元件之間之密封件，其中刺穿該密封件允許第一溶液自第一儲槽流至讀取元件。在一些實施例中，密封件可為可藉由刺穿工具(諸如刀片或針)刺穿之可刺穿密封件。可刺穿密封件可由金屬箔、塑膠膜、彈性體膜或另一易碎材料形成。在一些實施例中，密封件可為可經由致動器打開之閥。
在一些實施例中，一種進行診斷測試之方法包括沉積樣品於裝納第一溶液之第一儲槽中且打開第一儲槽上之密封件以允許第一溶液流至讀取元件。在一些實施例中，打開密封件可包括刺穿密封件。
在一些實施例中，一種製造診斷測試之方法包括用第一溶液填充第一儲槽，其中該第一儲槽係配置於殼體中，將讀取元件置於殼體中，及將密封件定位於第一儲槽與讀取元件之間，其中該密封件係經結構設計成在被刺穿時允許第一溶液自第一儲槽流至讀取元件。
應瞭解，前述概念及下文論述的另外概念可以任何適宜組合配置，因為本發明在此方面不受限制。此外，當結合附圖考慮時，自各種非限制性實施例之以下詳細描述當可明瞭本發明之其他優點及新穎特徵。
相關申請案
本申請案依35 U.S.C. §119(e)主張2020年3月17日申請之美國臨時申請案序號62/991,039、2020年3月30日申請之美國臨時申請案序號63/002,209、2020年4月15日申請之美國臨時申請序號63/010,578、2020年4月15日申請之美國臨時申請序號63/010,626、2020年4月21日申請之美國臨時申請序號63/013,450、2020年5月10日申請之美國臨時申請序號63/022,534、2020年5月10日申請之美國臨時申請序號63/022,533、2020年6月9日申請之美國臨時申請序號63/036,887、2020年9月21日申請之美國臨時申請序號63/081,201、2020年8月13日申請之美國臨時申請序號63/065,131、2020年7月31日申請之美國臨時申請序號63/059,928、2020年8月20日申請之美國臨時申請序號63/068,303、2020年5月20日申請之美國臨時申請序號63/027,859、2020年5月20日申請之美國臨時申請序號63/027,874、2020年5月20日申請之美國臨時申請序號63/027,890、2020年5月20日申請之美國臨時申請序號63/027,864、2020年5月20日申請之美國臨時申請序號63/027,878、2020年5月20日申請之美國臨時申請序號63/027,886、2020年6月4日申請之美國臨時申請序號63/034,901、2020年7月17日申請之美國臨時申請序號63/053,534及2020年8月4日申請之美國臨時申請序號63/061,072之權益，該等案件之各者以全文引用之方式併入本文中。
針對各種疾病之習知核酸測試需要經訓練之醫學專業人員來收集樣品且在實驗室中於無菌環境中處理彼等樣品。此過程耗時，導致對患者提供結果之延遲。另外，此種測試要求患者訪問可收集樣品且以無菌方式運輸至適宜處理位置之位置。往返位置可冒著所測試疾病傳播之風險且可無意地暴露醫學專業人員於該疾病。
有鑑於上述，發明人已認識到可由可能不是經訓練之醫學專業人員的使用者使用之快速診斷測試之益處。特別地，發明人已認識到採用具有密封件之流體儲槽之快速診斷測試之益處，該密封件可容易地被刺穿以使快速診斷測試之各種流體元件依次流體連接同時保持無菌性。此種快速診斷測試可允許使用者在家庭中進行測試且以快速方式接收結果而不必要求經訓練之醫學人員之輸入。可採用遠程醫療(Telemedicine)或應用程式來進一步增強快速診斷測試之可用性，使得可容易且可靠地測試各種疾病诸如COVID-19、流行性感冒(或任何靶核酸)。 I. 用於在診斷測試中控制流體轉移之密封件
根據本文描述的示例性實施例，可能期望選擇性移動裝納於診斷測試之儲槽中之溶液。特別地，發明人已認識到，在特定時間以無菌方式移動試劑通過診斷測試可以快速方式提供準確結果。發明人亦已認識到一或多個具有相應密封件之儲槽之益處，該密封件經結構設計成確保在某些時間在關閉密封件時保持流體彼此分開(及器件之其他部分)，及在其他時間在打開密封件時允許流體傳輸及/或混合。本文描述的示例性實施例之密封件可使無菌流體能夠在診斷測試之不同流體元件之間流動。在示例性診斷測試組件(例如偵測組件、反應管等)中採用根據本文描述的示例性實施例之密封件，然而該等密封件可與其中期望密封及選擇性流體連通之診斷測試之任何部分一起採用。所描述的密封件可與所描述的示例性測試或適宜地與其他測試一起使用。
在一些實施例中，該一或多個密封件可經結構設計成可刺穿密封件。可刺穿密封件可形成於由金屬(例如金屬箔)、塑膠及/或彈性體組成之易破膜中。在一些實施例中，可刺穿密封件可經結構設計成藉由可刺穿工具(例如刀片、針等)刺穿。在一些實施例中，該一或多個密封件可經結構設計成閥。閥可經結構設計成但不限於隔膜、球閥、翼形閥、傘形閥、夾緊閥及止回閥。在一些實施例中，閥可包括可由使用者致動以操作閥及/或對診斷測試之一部分施加壓力之致動器。另外，診斷測試之密封件可採用不同形式且可彼此任何適宜地組合用於診斷測試之單個或多個流體元件(例如儲槽)。例如，可刺穿密封件可與止回閥組合使用。
除了上述之外，發明人已認識到經定位在診斷測試之一或多個儲槽與讀取元件(例如側向流動檢定條帶、比色檢定等)之間之一或多個密封件之益處，其中該等儲槽可為匣及/或「煙囪」偵測組件之一部分。此種配置可允許一或多個儲槽與讀取元件之間之可靠流體傳輸。
在一些實施例中，診斷測試包括第一儲槽、讀取元件及經定位在第一儲槽與讀取元件之間之密封件。密封件可經結構設計成允許裝納於第一儲槽中之第一溶液自第一儲槽流至讀取元件。在一些實施例中，第一儲槽、讀取元件及密封件可配置於殼體中。在此一實施例中，第一儲槽可為可相對於密封件移動。第一儲槽可包括經結構設計成當第一儲槽朝著密封件移動時刺穿該密封件之針或刀片。在一些實施例中，密封件可配置於第一儲槽中，及第一儲槽可為可相對於診斷測試之殼體移動。根據此實施例，殼體可包括刀片或針，該刀片或針經結構設計成當第一儲槽朝著刀片或針(亦即抵靠殼體)移動時刺穿密封件。根據本文描述的示例性實施例，密封件可由易碎或另外易破材料形成。例如，可刺穿密封件可為可刺穿之金屬箔、塑膠膜或彈性體膜。在一些實施例中，可刺穿密封件可形成第一儲槽之帽或蓋。在一些實施例中，可刺穿密封件可藉由試子或其他含樣品配置刺穿。
根據本文描述的示例性實施例，診斷測試包括流體連接至讀取元件(例如側向流動檢定條帶、比色檢定等)之複數個儲槽。該等儲槽可各包括經結構設計成最終被轉移至讀取元件之溶液。在一些實施例中，第一儲槽可包括第一溶液及第二儲槽可包括第二溶液，其中該第一溶液及第二溶液中之各者係經結構設計成被轉移至第三儲槽及/或讀取元件。可將密封件定位在介於第一儲槽與第二儲槽之間的流體通道中，使得裝納於該第一及第二儲槽中之溶液不能夠流至第三儲槽及/或讀取元件直至密封件被刺穿或以其他方式打開。因此，溶液可藉由刺穿或打開結合第一及第二儲槽之密封件來依次或以特定計時釋放。當然，裝納在儲槽中之溶液可經釋放且允許流至其他儲槽及/或讀取元件，因為本發明不限於此。
在一些實施例中，診斷測試可包括第一儲槽、讀取元件及經結構設計成閥之密封件。閥可在第一儲槽中之溶液不能夠流至讀取元件之關閉狀態與溶液能夠流至讀取元件之打開狀態之間切換。在一些實施例中，第一儲槽相對於閥之移動可打開閥。例如，在一些實施例中，閥可為隔膜閥，其藉由第一儲槽在將該第一儲槽抵靠閥移動時打開。在其他實施例中，閥可經結構設計成選自球閥、翼形閥、傘形閥、夾緊閥或止回閥之群之任何者。當然，根據本文描述的示例性實施例之診斷測試中可採用任何適宜閥，因為本發明不限於此。在一些實施例中，診斷測試可包括經耦接至閥之經結構設計成打開及/或關閉閥之致動器。在一些實施例中，致動器可經結構設計成可由使用者操作之手柄，其將閥在打開及關閉狀態之間切換。在其他實施例中，致動器可經結構設計成柱塞或泵，該柱塞或泵經結構設計成施加正或負壓力(例如真空)至儲槽。例如，在一些實施例中，柱塞可與藥筒組合用於形成正排量泵。作為另一個實例，在一些實施例中，致動器可經結構設計成可由使用者加壓之擠壓管。當然，可使用任何適宜致動器以施加壓力至快速診斷測試之流體通道之一部分及/或打開或關閉閥，因為本發明不限於此。
根據本文描述的示例性實施例，一種使用診斷測試之方法可包括沉積樣品於裝納第一溶液之第一儲槽中及刺穿第一儲槽上之密封附件以允許第一溶液流至讀取元件。在一些實施例中，該方法亦可包括刺穿第二儲槽之第二密封件以允許裝納於第二儲槽中之第二溶液流至側向流動檢定條帶。刺穿第一密封件及/或第二密封件可包括分別移動第一儲槽及/或第二儲槽。例如，在將密封件定位於儲槽中之情況下，診斷測試之殼體上之刺穿工具(諸如刀片或針)可在儲槽抵靠殼體移動時刺穿儲槽之密封件。在將密封件定位於殼體中之情況下，可將刺穿工具定位於儲槽中之各者上且可在儲槽抵靠殼體移動時刺穿經定位於殼體中之密封件。在一些實施例中，第一溶液及第二溶液之流動可藉由將第一及第二溶液泵送至讀取元件來補充。例如，可採用柱塞及藥筒或擠壓管以加壓且驅動溶液至讀取元件。當然，在其他實施例中，該第一及第二溶液可被動地(例如經由重力或毛細管作用)流至讀取元件。在一些實施例中，刺穿密封件可包括藉由儲槽之移動、致動器之操作及/或流體通道之一部分之加壓來打開閥。
根據本文描述的示例性實施例，一種製造診斷測試之方法包括用第一溶液填充第一儲槽，其中該第一儲槽係配置於殼體中，及將讀取元件置於殼體中。該方法亦可包括將密封件定位於介於第一儲槽與讀取元件之間的流體通道中，其中該密封件係經結構設計成在被刺穿時允許第一溶液自第一儲槽流至讀取元件。在一些實施例中，該方法亦可包括用第二溶液填充第二儲槽，其中該第二儲槽亦經定位於殼體中，及將第二密封件置於第二儲槽與讀取元件之間。第一溶液可為裂解溶液及第二溶液可為緩衝溶液。在一些實施例中，該方法可進一步包括將至少一個刺穿工具(諸如針或刀片)置於殼體中使得在第一儲槽及第二儲槽分別抵靠殼體移動時刺穿第一密封件及第二密封件。在一些實施例中，該至少一個刺穿工具可替代地置於儲槽上且可經結構設計成刺穿配置於殼體中之密封件。A. 包括可刺穿密封件 之診斷測試檢測組件
圖1A至1B顯示根據一些實施例之包括儲槽12及可刺穿密封件14之一個實施例之診斷測試匣2。如圖1A中所顯示，該匣包括裝納側向流動檢定條帶6及流體通道8之殼體4。流體通道將側向流動檢定條帶6流體連接至儲槽12。根據圖1A至1B之實施例，儲槽可滑動地配置於形成於殼體4中之腔10中。因此，儲槽係可在腔10中相對於殼體4移動。如圖1A中所顯示，密封件14係經結構設計成可刺穿密封件。密封件可由金屬箔、塑膠膜、彈性體膜或另一種適宜易碎材料形成。殼體4包括經結構設計成可選擇性刺穿密封件14之刺穿工具16 (例如刀片或針)。特別地，如顯示於圖1A及圖1B中之狀態之間之轉變中所顯示，儲槽抵靠(亦即朝著)殼體4移動至腔中使得刺穿工具16與密封件14接觸。隨著在此狀態中施加力至儲槽，刺穿工具可刺穿密封件14，藉此允許裝納於第一容器中之溶液流過流體通道8至側向流動檢定條帶6。根據圖1A至1B之實施例，溶液可被動地(例如藉由重力或毛細管作用)自儲槽12流至側向流動檢定條帶6。
如圖1B中所顯示，儲槽12係經結構設計成接收樣品拭子50。拭子50可為易破拭子，其中該拭子之頭部係可自手柄52之易破部分54破損。拭子50可經結構設計成自個體收集樣品。第一儲槽可裝納經配置成可與樣品反應之緩衝溶液及/或裂解溶液，使得可藉由側向流動檢定條帶偵測一或多種靶核酸序列。儲槽12可經尺寸化及成型以完全接收拭子50。因此，樣品拭子可容易地利用手柄52沉積於儲槽12中且然後藉由在易破部分54處將拭子折斷而自手柄52取下。當將試子50沉積於儲槽12中時，可用帽(未顯示)密封儲槽且允許在刺穿密封件14之前培養。
圖2A至2C顯示根據一些實施例之包括第一儲槽12、第二儲槽20、第一密封件14及第二密封件22之診斷測試匣2；如圖2A至2C中所顯示且類似於圖1A至1B之實施例，該匣包括固持側向流動檢定條帶6之殼體4。側向流動檢定條帶係經由流體通道8流體連接至第一儲槽及第二儲槽兩者。根據圖2A至2C之實施例，第一儲槽12係可滑動地配置於形成於殼體4中之第一腔10中。同樣地，第二儲槽20係可滑動地配置於形成於殼體4中之第二腔18中。根據圖2A至2C之實施例，第一密封件14及第二密封件22係經結構設計成可刺穿密封件。密封件可由金屬箔、塑膠膜、彈性體膜或另一種適宜易碎材料形成。殼體4包括經結構設計成可選擇性刺穿第一密封件14之第一刺穿工具16 (例如刀片或針)及經結構設計成可選擇性刺穿第二密封件22之第二刺穿工具24。特別地，如顯示於圖2A及圖2C中之狀態之間之轉變中所顯示，該第一及第二儲槽抵靠(亦即朝著)殼體4移動至其各自的腔10、18中使得第一刺穿工具16及第二刺穿工具24與各自的密封件接觸以刺穿該等密封件。當刺穿該等密封件時，裝納在儲槽中之各者中之溶液可能夠流至側向流動檢定條帶6。根據圖2A至2C之實施例，溶液可被動地(例如藉由重力或毛細管作用)自儲槽12、20流至側向流動檢定條帶6。
在圖2A至2C之實施例中，第二儲槽20包括形成於帽13中之半透排氣口15。與沒有半透排氣口之儲槽相比，半透排氣口可允許流體進入或離開第二儲槽。亦即，半透排氣口可允許空氣隨著來自第一儲槽12之樣品混合物流至第二儲槽20中以代替空氣所騰空的任何空間而離開第二儲槽。同樣地，排氣口可允許空氣隨著樣品混合物自第二儲槽流出以代替樣品混合物所騰空的任何空間而進入第二儲槽。因此，半透排氣口可減輕形成於第二儲槽內部的頂隙中之任何真空之影響。半透排氣口可透氣不透液體，使得流體不能夠流出半透排氣口及液體或其他污染物不能夠流至第二儲槽中。在如圖2A至2C中所顯示之一些實施例中，帽13包括經結構設計成密封半透排氣口15之可移除外罩17。可移除外罩可防止任何空氣進入第二儲槽或自第二儲槽逸出。此種配置在匣2之加熱過程或儲存過程期間可為有益的。在一些實施例中，可移除外罩可藉由剝離可移除帽而自帽移除。當然，可以任何適宜方式採用及移除任何適宜外罩，因為本發明不限於此。
在參考圖2A至2C之實施例顯示且描述帽(包括半透排氣口)的同時，應瞭解根據本文示例性實施例之任何儲槽或管可包括具有半透排氣口之帽。此種半透排氣口可允許使用者藉由操縱空氣進入或離開儲槽之能力來選擇性控制流體流過匣。當然，可採用帽及未加帽之(uncapped)儲槽之任何組合，因為本發明不限於此。另外，在一些實施例中，可採用不具有半透排氣口之帽以控制流體流過匣，如將參考圖3A至3C進一步論述。在一些實施例中，半透排氣口可形成於與帽相對之儲槽壁中，因為本發明不限於此。在一些實施例中，半透排氣口可包括止回閥以允許空氣單向通過半透排氣口。例如，半透排氣口可允許空氣進入儲槽以避免在儲槽內部形成任何真空但可能不允許空氣逸出儲槽。
根據透過圖2A至2C顯示之製程，第一儲槽12可經結構設計成接收裝納樣品之拭子50。在一些實施例中，第一儲槽可裝納裂解溶液及第二儲槽20可裝納緩衝溶液。如圖2B中所顯示，可首先刺穿第一密封件14以允許裂解溶液在刺穿第二密封件22之前進入流體通道8 (參見圖2C)。如圖2C中所顯示，將第二儲槽20移動至第二刺穿工具24中以刺穿第二密封件22。另外，已自帽13移除可移除外罩，允許空氣經由半透排氣口15轉移至第二儲槽20中或自第二儲槽20轉移出。當然，取決於與匣一起使用之特定樣品及溶液，密封件14、22可以任何適宜順序或同時刺穿，因為因為本發明不限於此。
圖3A至3C顯示根據一些實施例之包括第一儲槽12、第二儲槽20、第三儲槽28、第一密封件14及第二密封件22之診斷測試匣。根據圖3A至3C之實施例，匣類似於圖2A至2C之實施例，其中該匣包括固持側向流動檢定條帶6之殼體4。另外，第一儲槽12及第二儲槽20各包括各自的密封件14、22，其經結構設計成藉由相應刺穿工具16、24刺穿。該第一及第二儲槽係配置於殼體之腔10、18中使得儲槽之移動可用於同時或依序刺穿密封件。然而，與圖2A至2C之實施例相反，圖3A至3C之實施例包括第一流體通道8A及第二流體通道8B。第一流體通道將第一及第二儲槽流體連接至經定位於殼體4之第三腔26中之第三儲槽28。第二流體通道將第三儲槽連接至側向流動檢定條帶。因此，該第一及第二儲槽係不直接連接至側向流動檢定條帶6，且裝納於該第一或第二儲槽中之任何流體流過第三儲槽28到達該側向流動檢定條帶。
如圖3A至3C中所顯示，第三儲槽包括帽30，其在一些實施例中可經移除及/或破損以控制流體自第三儲槽流至側向流動檢定條帶6。亦即，在一些實施例中，當帽30在適當位置時，流體可能不能夠流至第三儲槽28中，因為第三儲槽中之空氣及/或流體可能被陷留於第三儲槽中。根據此一實施例，移除或刺穿帽30可允許第三儲槽與大氣之間之壓力轉移，允許流體流至第三儲槽且亦可離開第三儲槽(例如朝著側向流動檢定條帶6)。在一些實施例中，帽30可包含疏水性過濾器，其經結構設計成允許第三儲槽與大氣之間之空氣壓力轉移，同時防止流體穿過帽進入或輸出。在一些實施例中，帽30可經結構設計成由使用者剝離回去以允許流體流至/或離開第三儲槽。當然，帽(諸如第三儲槽28之帽30)可採用任何適宜配置，因為本發明不限於此。
使用診斷測試匣之過程之一個實施例顯示於圖3A至3C中。如圖3B中所顯示，樣品拭子50可沉積於第一儲槽12中。當將樣品沉積於第一儲槽中時，可允許樣品培養一段預定時間期。在一些實施例中，可在培養期間加熱樣品。當已培養樣品時，可將第一儲槽移向殼體4使得第一刺穿工具16刺穿第一密封件14。因此，來自第一儲槽之第一溶液可透過第一流體通道8A流至第三儲槽28。當如圖3B中所顯示刺穿第一密封件時，可抵靠殼體移動第二儲槽20以利用第二刺穿工具24刺穿第二密封件22。一旦刺穿第二密封件，在第二儲槽內部之第二溶液即可透過第一流體通道流至第三儲槽28。在一些實施例中，可然後移除或刺穿第三儲槽之帽30以允許經組合之第一溶液及第二溶液透過第二流體通道8B流至側向流動檢定條帶6。在一些實施例中，替代操縱或刺穿帽30，可使用泵來控制流體自第三儲槽流至側向流動檢定條帶。同樣地，在一些實施例中，可採用一或多個泵來控制第一溶液及第二溶液之流至第三儲槽。參照圖9A至10C進一步描述可用於控制流體流過匣之泵之示例性實施例。
圖4A至4B顯示根據一些實施例之包括儲槽12及可刺穿密封件14之另一個實施例之診斷測試匣2。匣2包括固持側向流動檢定條帶6及流體通道8之殼體4。流體通道8將側向流動檢定條帶6連接至儲槽。像先前描述的實施例，儲槽12係可滑動地配置於形成於殼體4中之腔10中。然而，與先前實施例相反，儲槽12包括刺穿工具32(亦即刀片或針)且將密封件14定位於殼體4中。因此，替代殼體4刺穿經定位於儲槽12中之密封件，儲槽12刺穿經定位於殼體4中之密封件14。如圖4B中所顯示，與圖4A相比時，儲槽抵靠殼體4之移動刺穿密封件14以使裝納於儲槽中之溶液與流體通道8及側向流動檢定條帶6流體連通。
圖5A至5B顯示根據一些實施例之包括儲槽12及可刺穿密封件34之另一個實施例之診斷測試匣2。如圖5A至5B中所顯示，匣2包括固持側向流動檢定條帶6及流體通道8之殼體4。流體通道8將側向流動檢定條帶6連接至儲槽12。不同於先前實施例，儲槽12係配置於形成於殼體4中之腔10中但相對於該腔不可滑動。相反地，儲槽12之密封件34係經結構設計成可刺穿帽。可刺穿帽可在儲槽12內部保持預定壓力，使得儲槽內部的溶液不流至流體通道8中。亦即，若空氣不能夠流至儲槽中以置換一定體積之溶液流出儲槽進入至流體通道中，則該溶液不能夠流至流體通道8中。因此，當刺穿密封件34時，密封件可不再保持儲槽內部的壓力且該溶液可流至流體通道中，繼而流至側向流動檢定條帶上。在如圖5B中所顯示之一些實施例中，當利用手柄52將拭子50壓向密封件34時，拭子50可用於刺穿密封件34。當然，密封件34可用另一適宜工具刺穿，因為本發明不限於此。
圖6A至6B顯示根據一些實施例之包括儲槽12及經結構設計成隔膜36之密封件之一個實施例之診斷測試匣2。如圖6A至6B中所顯示，匣2包括固持側向流動檢定條帶6及流體通道8之殼體4。流體通道8將側向流動檢定條帶6流體連接至儲槽12。如圖6A至6B中所顯示，儲槽12包括隔膜36。替代破損性地打開，當施加臨限值力至隔膜時，隔膜係可打開。如圖6B中所顯示，拭子50可用於打開且固持打開隔膜36。當然，隔膜可用任何適宜工具打開，因為本發明不限於此。在一些實施例中，可施加壓力(例如正壓)至儲槽以打開隔膜。亦即，當達到臨限值壓力時，可藉由加壓溶液本身打開隔膜閥。因此，可使用泵或致動器來選擇性打開隔膜36。
圖7A至7B顯示根據一些實施例之包括儲槽及經結構設計成隔膜36之密封件之另一個實施例之診斷測試匣2。像圖6A至6B之實施例，圖7A至7B之實施例包括固持側向流動檢定條帶6及流體通道8之殼體4。流體通道8將側向流動檢定條帶6流體連接至儲槽12。像先前實施例，儲槽12包括在施加臨限值力至隔膜時可打開之隔膜36。與先前實施例相反，儲槽12可滑動地配置於形成於殼體4中之腔10中。形成於殼體中之突出部38係經結構設計成當儲槽12抵靠該突出部移動時接合且打開隔膜36。
圖8A至8B顯示根據一些實施例之包括儲槽12及經結構設計成閥40之密封件之另一個實施例之診斷測試匣2。像圖6A至7B之實施例，圖8A至8B之實施例包括固持側向流動檢定條帶6及流體通道8之殼體4。流體通道8將側向流動檢定條帶6流體連接至儲槽12。閥40係沿著流體通道8定位且可在打開狀態及關閉狀態之間移動。在圖8A中所顯示之關閉狀態中，閥40阻斷流體自儲槽12流至側向流動檢定條帶6。在圖8B中所顯示之打開狀態中，閥允許流體自儲槽12流至側向流動檢定條帶6。閥可由使用者利用致動器(諸如手柄或其他使用者介面)來移動。
圖9A至9C顯示根據一些實施例之包括儲槽12及經結構設計成閥(包括泵)之密封件之另一個實施例之診斷測試匣2。像圖6A至8B之實施例，圖9A至9C之實施例包括固持側向流動檢定條帶6及流體通道8之殼體4。流體通道8將側向流動檢定條帶6流體連接至儲槽12。該匣亦包括將柱塞42及藥筒44流體連接至流體通道8。將第一止回閥46定位於藥筒之一側，同時將第二止回閥47定位於藥筒之相反側。根據圖9A至9C之實施例，第一及第二止回閥係經結構設計成允許流體沿著單個方向自儲槽12流至側向流動檢定條帶6。因此，如圖9B中所顯示，當柱塞縮回(亦即自流體通道8移開)時，溶液可透過第一止回閥46自儲槽12抽出且進入至藥筒44中。接著，如圖9C中所顯示，可壓下柱塞以對流體加壓。由於第一止回閥不允許流體朝著儲槽12流回，故迫使流體通過第二止回閥47流向側向流動檢定條帶6。以此方式，密封件為正排量閥，其係可致動以使流體朝著側向流動檢定條帶6移動。
圖10A至10C顯示根據一些實施例之包括儲槽12及經結構設計成閥(包括泵)之密封件之另一個實施例之診斷測試匣2。像圖6A至9C之實施例，圖10A至10C之實施例包括固持側向流動檢定條帶6及流體通道8之殼體4。流體通道8將側向流動檢定條帶6流體連接至儲槽12。根據圖10A至10C之實施例，該匣亦包括配置於撓性容器62 (亦即擠壓管)之相反側上之第一止回閥48及第二止回閥49。撓性容器係經結構設計成藉由工具(諸如輥60)接收之力對裝納於其中之流體加壓。亦即，輥60可用於壓下撓性容器62，藉此對容器內部的任何流體加壓。像圖9A至9C之實施例，第一止回閥48及第二止回閥49係經結構設計成允許流體沿著單個方向流向側向流動檢定條帶6。因此，當對撓性容器加壓時，可驅動流體朝著側向流動檢定條帶而遠離儲槽。
在如顯示於圖10A至10C之實施例中之一些實施例中，撓性容器可為彈性的。亦即，當變形時，撓性容器可為彈性的且經偏壓以返回至原始狀態。因此，當撓性容器62如圖10B中所顯示藉由輥變形且沿著撓性容器輥動時，撓性容器之變形部分可朝著未變形之位置返回。因此，此彈性可在撓性容器中產生真空或另外降低之壓力，藉此自儲槽抽出流體經過第一止回閥48進入至撓性容器中。當再次施加力至裝納流體之撓性容器62之一部分時，可使該流體朝著側向流動檢定條帶驅動出第二止回閥49。因此，可使用輥60或另一適宜管以將流體自第一儲槽朝著側向流動檢定條帶6泵送。
圖11顯示根據一些實施例之進行診斷測試之方法之流程圖。在步驟70中，將樣品沉積於裝納第一溶液之第一儲槽中。樣品可經沉積作為拭子或另一適宜樣品採集工具之一部分。第一溶液可為裂解溶液、樣品緩衝溶液或用於與樣品反應之其他試劑。在步驟72中，刺穿第一儲槽上之密封件以允許第一溶液流至側向流動檢定條帶。在步驟74中，刺穿與第二儲槽結合之第二密封件以允許第二溶液(例如緩衝溶液)流至側向流動檢定條帶。在可選步驟76中，可在到達側向流動檢定條帶之前將第一溶液及第二溶液泵送或以其他方式允許流至第三儲槽。第三儲槽可為擴增儲槽。
圖12顯示根據一些實施例之製造診斷測試之方法之流程圖。在步驟80中，用第一溶液(例如裂解溶液、樣品緩衝溶液等)填充第一儲槽，其中該第一儲槽係配置於殼體中。殼體可包括一或多個流體通道且可容納側向流動檢定條帶。在步驟82中，將側向流動檢定條帶置於殼體中，且可流體連接至該等流體通道中之一者或多者。在步驟84中，可將可刺穿密封件定位在介於第一儲槽與側向流動檢定條帶之間的流體路徑(例如流體通道或第一儲槽)中。在步驟86中，可用第二溶液(例如緩衝溶液)填充第二儲槽，其中該第二儲槽亦配置於殼體中。類似於第一儲槽，在步驟88中，可將第二可刺穿密封件置於介於第二儲槽與側向流動檢定條帶之間的流體路徑(例如流體通道或第二儲槽)中。B. 具有可刺穿密封件之「煙囪」偵測組件
在一些實施例中，診斷器件包括包含「煙囪」之偵測組件。在某些實施例中，「煙囪」偵測組件包含經結構設計成接收反應管之煙囪。在某些實施例中，「煙囪」偵測組件包含經結構設計成刺穿反應管或以其他方式流體連接反應管之刺穿組件，如參照本文描述的其他實施例所論述。刺穿組件可包含能夠刺穿反應管之一或多個刀片、針或其他元件。在某些實施例中，「煙囪」偵測組件包含側向流動檢定條帶。如本文所述，側向流動檢定條帶可包含經結構設計成偵測一或多種靶核酸序列之一或多條測試線。在一些實施例中，側向流動檢定條帶進一步包含一或多條控制線。
「煙囪」偵測組件之一個實施例顯示於圖13中。在圖13中，偵測組件100包含煙囪110、包含開口130之前面板120及包含刺穿組件150及側向流動檢定條帶160之後面板140。在一些實施例中，煙囪110及前面板120一體地形成。在一些實施例中，煙囪110及前面板120係彼此附接的獨立形成之組件(例如經由一或多個螺釘或其他緊固件、一或多種黏著劑及/或一或多種互鎖組件)。在一些實施例中，前面板120及後面板140係彼此附接(例如經由一或多個螺釘或其他緊固件、一或多種黏著劑及/或一或多個互鎖組件)。在一些實施例中，前面板120包含一或多個標記(例如ArUco標記)以促進電子器件(例如智慧型手機、平板電腦)與開口130之對準。
在操作中，可將包含流體內容物之反應管插入至煙囪110中。在一些實施例中，反應管包含帽(例如旋裝式頂帽(screw-top cap)、鉸接帽)及底端(例如錐形或圓形底端)。在某些情況下，如圖13中所顯示，反應管之底端在反應管之帽之前插入至煙囪110中。在某些情況下，將反應管倒置，且將反應管之帽在反應管之底端之前插入至煙囪110中。在一些實施例中，在插入至煙囪110中時，反應管可鎖定或卡扣在適當位置(或可另外具有固定配合)使得使用者可能不容易將反應管自煙囪110移除。在某些情況下，將反應管鎖定或卡扣在適當位置(或以其他方式防止將反應管自煙囪110容易移除)可減少或防止污染。
在一些實施例中，反應管可藉由刺穿組件150刺穿。因此，反應管之流體內容物之至少一部分可沉積在側向流動檢定條帶160之第一子區域(例如樣品墊)上。在一些情況下，反應管之流體內容物之至少一部分可經運輸通過側向流動檢定條帶160 (例如經由毛細管作用)。在一些情況下，例如，反應管之流體內容物之至少一部分可流過以流過包含複數個經標記之顆粒之側向流動檢定條帶160之第二子區域(例如顆粒共軛墊)。在一些情況下，反應管之流體內容物可包含一或多種經擴增之核酸(例如擴增子)，且流體內容物之至少一部分流過側向流動檢定條帶160之第二子區域(例如顆粒共軛墊)可導致一或多個經標記之擴增子。在一些情況下，反應管之流體內容物之至少一部分(其在一些情況下可包含一或多個經標記之擴增子)可流過第三子區域(例如測試墊)，其包含一或多條測試線，該一或多條測試線包含一或多種經配置成偵測一或多種靶核酸序列之捕捉試劑(例如固定化抗體)。在一些情況下，一或多條不透明線之形成(或不形成)可指示一或多種靶核酸序列之存在或不存在。在某些情況下，一或多條不透明線(若存在的話)可透過前面板120之開口130可見。
在一些實施例中，診斷系統包含樣品收集組件(例如拭子)、包含一或多種試劑之反應管及「煙囪」偵測組件。在一些實施例中，如本文所述，診斷系統進一步包含加熱器。
包含「煙囪」偵測組件之診斷系統之一個實施例顯示於圖14A中。在圖14A中，診斷系統200包含樣品收集組件210、反應管220、「煙囪」偵測組件230及加熱器240。如圖14A中所顯示，樣品收集組件210可為包含拭子元件210A及莖桿元件210B之拭子。在某些實施例中，反應管220包含管220A、第一帽220B及第二帽220C。如圖14A中所顯示，第一帽220B及/或第二帽220C可為旋裝式頂帽或任何其他類型之可移除帽。在某些實施例中，第一帽220B及/或第二帽220C可為氣密帽(例如其可配合於反應管220A上而無任何間隙且密封反應管220A)。在某些實施例中，第二帽220C可包含一或多種試劑(例如裂解試劑、核酸擴增試劑、CRISPR/Cas偵測試劑)。在一些情況下，例如，第二帽220C包含一或多個包含一或多種試劑之泡罩包裝。在一些實施例中，反應管220包含流體內容物。在某些情況下，反應管220之流體內容物包含反應緩衝劑。在某些實施例中，反應緩衝劑包含一或多種緩衝劑(例如磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、Tris)。在某些實施例中，反應緩衝劑包含一或多種鹽。反應管220可包含任何適宜體積之反應緩衝劑。
在操作中，使用者可使用樣品收集組件210來收集樣品。在一些情況下，例如，使用者可將拭子元件210A插入至個體(例如使用者、使用者之朋友或家庭成員或任何其他人類或動物個體)之鼻腔或口腔中。帽220B可自管220A移除(例如在收集樣品之前或之後)，藉此暴露管220A之流體內容物，且在收集樣品之後，可將拭子元件210A插入至管220A之流體內容物中。在一些情況下，使用者可攪拌管220A之流體內容物中之拭子元件210A一段時間(例如至少10秒、至少20秒、至少30秒)。在某些情況下，將拭子元件210A自管220A移除。在某些其他情況下，折斷並移除莖桿元件210B使得拭子元件210A保留在管220A中。
在自管220A移除拭子元件210A及/或莖桿元件210B之後，可將帽置於管220A上。在一些情況下，例如，可將第二帽220C置於管220A上。在一些情況下，管220A及/或第二帽220C包含一或多種試劑(例如裂解試劑、核酸擴增試劑、CRISPR/Cas偵測試劑)。在某些實施例中，第二帽220C包含一或多種試劑。在一些情況下，該一或多種試劑係呈固體形式(例如凍乾、乾燥、結晶、空氣噴射)。在一些情況下，例如，該一或多種試劑係呈一或多種錠劑及/或丸劑之形式。在某些情況下，該一或多種錠劑及/或丸劑包含一或多種包衣(例如定時釋放材料之包衣)。在一些情況下，該一或多種試劑係呈液體形式。
該一或多種試劑可藉由任何適宜機制釋放至反應管220A中。在一些情況下，該一或多種試劑可藉由倒置(且在一些情況下，反復倒置)反應管220而釋放至管220A中。在一些情況下，第二帽220C包含將一或多種試劑與管220A之內容物分開之密封件(例如箔片密封件)，且該密封件可藉由第二帽220C旋裝至管220A上，藉由用刺穿工具刺穿密封件，或以其他方式刺穿密封件來刺穿。在一些情況下，使用者按下第二帽220C之按鈕或其他部分及/或扭轉第二帽220C之至少一部分以將一或多種試劑釋放至管220A中。
在一些實施例中，可將反應管220插入至加熱器240中。可在一或多種溫度(例如至少37℃、至少65℃)下加熱反應管220一或多個時間期。在一些情況下，根據第一加熱方案(例如第一組溫度及時間期)加熱反應管220可促進所收集的樣品內細胞之裂解。在一個特定非限制性實施例中，第一加熱方案包括將反應管220在37℃下加熱5至10分鐘(例如約3分鐘)且在65℃下加熱5至10分鐘(例如約10分鐘)。在一些情況下，根據第二加熱方案(例如第二組溫度及時間期)加熱反應管220可促進一或多種靶核酸((若存在於樣品內))之擴增。在一個特定非限制性實施例中，第二加熱方案包括將反應管220在37℃下加熱10至15分鐘。在一些情況下，加熱器可包含加熱方案正在發生之指示器(例如視覺指示器)。指示器可可指示使用者何時應將反應管自器件移除。
加熱後，可將反應管220插入至「煙囪」偵測組件230中。插入時，可藉由「煙囪」偵測組件230之刺穿組件(例如刀片、針)刺穿反應管220。在一些情況下，將反應管220之流體內容物之至少一部分沉積至「煙囪」偵測組件230之側向流動檢定條帶之一部分上。反應管220之流體內容物可流過側向流動檢定條帶(例如經由毛細管作用)，且可在側向流動檢定條帶之一部分上指示一或多種靶核酸序列之存在或不存在(例如藉由形成一或多條線於側向流動檢定條帶上)。在一些情況下，例如，側向流動檢定條帶之一部分可對於使用者(例如透過開口、透明窗戶等)可見。在一些情況下，軟體(例如移動應用程式)可用於讀取、分析及/或報告結果(例如側向流動檢定條帶中之一或多條線)。在一些實施例中，「煙囪」偵測組件230包含一或多個標記(例如ArUco標記)以促進電子器件(例如智慧型手機、平板電腦)與「煙囪」偵測組件230之對準。
雖然圖14A顯示包括包含第一帽220B及第二帽220C之反應管之實施例，但其他實施例可包括包含單個帽之反應管。在一些此類實施例中，單個帽可為可移除帽(例如旋裝式頂帽)、永久附接之帽(例如鉸接帽)或任何其他類型之帽。在一些情況下，單個帽可包含一或多種試劑(例如裂解試劑、核酸擴增試劑、CRISPR/Cas偵測試劑)。在一些情況下，該一或多種試劑可呈固體形式(例如凍乾、乾燥、結晶、空氣噴射)。在一些情況下，該一或多種試劑可呈液體形式。在某些實施例中，使用者可進行一或多個動作(例如將管220A倒置，將帽旋裝至管220A上，按下帽之按鈕或其他部分，扭轉帽之至少一部分)以釋放一或多種試劑至管220A中。在一些情況下，單個帽可不包含任何試劑，且管220A中可存在任何必要試劑。
在一些實施例中，診斷系統包含反應管，該反應管包含至少兩個帽，該至少兩個帽各包含一或多種試劑(例如裂解試劑、核酸擴增試劑、CRISPR/Cas偵測試劑)。在某些實施例中，該一或多種試劑係呈固體形式(例如凍乾、乾燥、結晶、空氣噴射)。在一些情況下，該至少兩個帽可用於將試劑依序添加至反應管。
圖14B顯示診斷系統200之一個實施例，其包含反應管220，該反應管220包含管220A、第一帽220B、第二帽220C及第三帽220D。在某些情況下，第二帽220C及第三帽220D各包含一或多種試劑。在一些情況下，第二帽220C可包含第一組試劑(例如裂解試劑)，及第三帽220D可包含第二組試劑(例如核酸擴增試劑)。在一些情況下，帽可具有不同顏色以指示其包含不同試劑。例如，在圖14B中，第二帽220C為紅色，同時第三帽220D為藍色。在一些情況下，第一組試劑及/或第二組試劑係呈固體形式(例如凍乾、乾燥、結晶、空氣噴射)。在某些情況下，例如，該一或多種試劑係呈一或多種錠劑及/或丸劑之形式。在某些情況下，該一或多種錠劑及/或丸劑包含一或多種包衣(例如定時釋放材料之包衣)。在一些情況下，不同材料及/或厚度之包衣可在反應中將一或多種試劑之釋放延遲至一段適宜時間且可促進依序添加不同試劑。在一些情況下，該一或多種試劑係呈液體形式。除了反應管220外，診斷系統200可包含樣品收集組件210、「煙囪」偵測組件230及加熱器240。
在操作中，使用者可使用樣品收集組件210來收集樣品，如以上所述。帽220B可自管220A移除(例如在收集樣品之前或之後)，藉此暴露管220A之流體內容物，且在收集樣品之後，可將拭子元件210A插入至管220A之流體內容物中。在一些情況下，使用者可攪拌管220A之流體內容物中之拭子元件210A一段時間(例如至少10秒、至少20秒、至少30秒)。在某些情況下，將拭子元件210A自管220A移除。在某些其他情況下，折斷並移除莖桿元件210B使得拭子元件210A保留在管220A中。
在自管220A移除拭子元件210A及/或莖桿元件210B之後，可將帽置於管220A上。在一些情況下，例如，可將第二帽220C置於管220A上。在一些情況下，第二帽220C包含一或多種試劑(例如裂解試劑)。在一些情況下，該一或多種試劑係呈固體形式(例如凍乾、乾燥、結晶、空氣噴射)。在一些情況下，例如，該一或多種試劑係呈一或多種錠劑及/或丸劑之形式。在某些情況下，該一或多種錠劑及/或丸劑包含一或多種包衣(例如定時釋放材料之包衣)。在一些情況下，該一或多種試劑係呈液體形式。
該一或多種試劑可藉由任何適宜機制自第二帽220C釋放至管220A中。在一些情況下，該一或多種試劑可藉由倒置(且在一些情況下，反復倒置)反應管220而釋放至管220A中。在一些情況下，第二帽220C包含將一或多種試劑與管220A之內容物分開之密封件(例如箔片密封件)，且該密封件可藉由第二帽220C旋裝至管220A上，藉由用刺穿工具刺穿密封件，或以其他方式刺穿密封件來刺穿。在一些情況下，使用者按下第二帽220C之按鈕或其他部分及/或扭轉第二帽220C之至少一部分以將一或多種試劑釋放至管220A中。
在一些情況下，在已將裝納於第二帽220C中之一或多種試劑添加至管220A中之後，可根據第一加熱方案在加熱器240中加熱反應管220。在某些實施例中，例如，根據第一加熱方案加熱反應管220可促進所收集的樣品內細胞之裂解。在一個特定非限制性實施例中，第一加熱方案包含將反應管220在37℃下加熱5至10分鐘(例如約3分鐘)且在65℃下加熱5至10分鐘(例如約10分鐘)。
在完成第一加熱方案之後，可將第二帽220C自管220A移除，且可將第三帽220D置於管220A上。在一些實施例中，第三帽220D包含一或多種試劑(例如核酸擴增試劑)。在一些情況下，該一或多種試劑係呈固體形式(例如凍乾、乾燥、結晶、空氣噴射)。在一些情況下，例如，該一或多種試劑係呈一或多種錠劑及/或丸劑之形式。在某些情況下，該一或多種錠劑及/或丸劑包含一或多種包衣(例如定時釋放材料之包衣)。在一些情況下，該一或多種試劑係呈液體形式。
該一或多種試劑可藉由任何適宜機制自第三帽220D釋放至反應管220A中。在一些情況下，該一或多種試劑可藉由倒置(且在一些情況下，反復倒置)反應管220而釋放至管220A中。在一些情況下，第三帽220D包含將一或多種試劑與管220A之內容物分開之密封件(例如箔片密封件)，且該密封件可藉由將第三帽220D旋裝至管220A上，藉由用刺穿工具刺穿密封件，或以其他方式刺穿密封件來刺穿。在一些情況下，使用者按下第三帽220D之按鈕或其他部分及/或扭轉第三帽220D之至少一部分以將一或多種試劑釋放至管220A中。
在一些情況下，在已將裝納於第三帽220D中之一或多種試劑添加至管220A中之後，可根據第二加熱方案在加熱器240中加熱反應管220。在某些實施例中，例如，根據第二加熱方案加熱反應管220可促進一或多種靶核酸序列(若存在於樣品中)之擴增。在一個特定非限制性實施例中，第二加熱方案包括將反應管220在32℃下加熱1至10分鐘(例如約3分鐘)，在65℃下加熱10至40分鐘，且在37℃下加熱10至20分鐘(例如約15分鐘)。
圖15為進行診斷測試之一個實施例之流程圖。在步驟300中，將樣品插入至樣品管中且在室溫下培養第一預定時間期。在一些實施例中，使用拭子(例如鼻拭子、頰拭子等)採集樣品。在一些實施例中，樣品管可裝納緩衝劑。在一些實施例中，該第一預定時間期為10分鐘。在步驟302中，將帽添加至樣品管且將樣品管加熱第二預定時間期。在一些實施例中，帽可裝納裂解混合物，該裂解混合物係如參考本文描述的示例性實施例所論述添加至樣品管。在一些此類實施例中，帽可裝納包含裂解混合物之泡罩，其可由使用者壓下且折斷以將溶解混合物沉積至樣品管中。在其他實施例中，添加帽可自動將裂解混合物分配至緩衝劑及样品中。又在其他實施例中，使用者可在將帽附接至樣品管之前將裂解混合物添加至樣品管(例如經由吸移管)。在一些實施例中，可在95℃下加熱樣品管，但亦設想其他溫度。在一些實施例中，該第二預定時間期為約3分鐘。在一些實施例中，加熱係利用沸水或經固定之熱源來達成。在一些實施例中，在加熱之後，可允許樣品管中之混合物冷卻1分鐘，儘管亦設想其他時間期。
在顯示於圖15中之過程之步驟304中，將樣品管插入至偵測組件(例如匣)之容座(例如煙囪)中。在顯示於圖15中之過程之步驟306中，施加力至樣品管以打開第一密封件。在一些實施例中，第一密封件可為易碎密封件，該易碎密封件經結構設計成當使用者施加力至樣品管時被刺穿。在一些實施例中，第一密封件為樣品管之壁之一部分。在一些實施例中，第一密封件為閥。當然，可採用任何密封件，因為本發明不限於此。在一些實施例中，將閥移動打開第一密封件之打開位置可允許樣品混合物流至配置於匣中之側向流動檢定條帶。根據一些此類實施例，當打開第一密封件時，可自動運行側向流動檢定條帶。在步驟308中，可在偵測組件之讀數上查看測試之結果。在一些實施例中，使用者可等待5分鐘以使測試結果出現於讀數上。在一些實施例中，使用可下載至智慧型器件(諸如本文描述者)之基於移動軟體之應用程式來解釋側向流動條上之結果。
根據一些實施例，診斷器件包含「煙囪」偵測組件。在一些實施例中，「煙囪」偵測組件包含煙囪、前面板及包含側向流動檢定條帶及刺穿組件之底面板。如上所述，煙囪及前面板可一體地形成或可分開形成。煙囪、前面板及後面板可由任何適宜材料形成。在一些情況下，例如，煙囪、前面板及/或後面板包含一或多種熱塑性材料及/或金屬。在一些實施例中，煙囪、前面板及/或後面板可藉由射出模製、積層製造技術(例如3D印刷)及/或減法製造技術(例如雷射切割)來製造。
煙囪可具有適宜尺寸以接收反應管。在某些實施例中，煙囪具有60 mm或更小、55 mm或更小、50 mm或更小、45 mm或更小、40 mm或更小、35 mm或更小、30 mm或更小、25 mm或更小、20 mm或更小、15 mm或更小、或10 mm或更小之高度。在一些實施例中，煙囪具有在10 mm至20 mm、10 mm至30 mm、10 mm至40 mm、10 mm至50 mm、10 mm至60 mm、20 mm至30 mm、20 mm至40 mm、20 mm至50 mm、20 mm至60 mm、30 mm至40 mm、30 mm至50 mm、30 mm至60 mm、40 mm至50 mm、40 mm至60 mm、或50 mm至60 mm之範圍內之高度。在某些實施例中，煙囪具有30 mm或更小、25 mm或更小、20 mm或更小、15 mm或更小、10 mm或更小、或5 mm或更小之內徑。在一些實施例中，煙囪具有5 mm至10 mm、5 mm至15 mm、5 mm至20 mm、5 mm至25 mm、5 mm至30 mm、10 mm至15 mm、10 mm至20 mm、10 mm至25 mm、10 mm至30 mm、15 mm至20 mm、15 mm至25 mm、15 mm至30 mm、或20 mm至30 mm之內徑。
在一些實施例中，煙囪偵測組件(例如匣)可包含一體化加熱器(例如PCB加熱器)。在一些情況下，本文描述的偵測組件可有利地減少診斷系統中獨立組件之數量。在一些情況下，例如，偵測組件可消除對獨立反應管及/或獨立加熱器之需求。 II. 診斷測試
本發明提供用於快速地且在定點照護或家庭環境中偵測一或多種靶核酸序列(例如病原體(諸如SARS-CoV-2或流行性感冒病毒)之核酸序列)之診斷器件、系統及方法，其包括可刺穿密封件。如本文所述，診斷系統可為可自投與的且包含樣品收集組件(例如拭子)及診斷器件。根據一些實施例，診斷器件可包含匣及/或「煙囪」偵測組件。在一些情況下，診斷器件包含經結構設計成偵測一或多種靶核酸之存在之檢定(例如側向流動檢定條帶、比色檢定)，其結果係可自讀取的或藉由電腦算法自動讀取。在某些實施例中，診斷器件進一步包含一或多種試劑(例如裂解試劑、核酸擴增試劑、CRISPR/Cas偵測試劑)。在某些其他實施例中，診斷系統分別包括一或多個包含一或多種試劑之反應管。診斷器件亦可包含一體化加熱器，或診斷系統可包含獨立加熱器。所採用的等溫擴增技術不僅得到快速結果而且得到極準確結果。A. 診斷測試應用程式
本文描述的診斷器件、系統及方法可由未經訓練的個體安全且容易地操作或實施。不同於先前技術診斷測試，本文描述的一些實施例可能不需要甚至基本實驗室技術(例如吸移)之知識。類似地，本文描述的一些實施例可能不需要昂貴實驗室設備(例如熱循環儀)。在一些實施例中，試劑係裝納於反應管、匣及/或「煙囪」偵測組件內，使得使用者不暴露於任何潛在有害之化學品。
本文描述的診斷器件、系統及方法亦係高度敏感且準確。在一些實施例中，診斷器件、系統及方法經結構設計成使用核酸擴增(例如等溫核酸擴增方法)來偵測一或多種靶核酸序列。透過核酸擴增，診斷器件、系統及方法能夠準確地偵測極少量靶核酸之存在。在某些情況下，例如，診斷器件、系統及方法可偵測1 pM或更小、或10 aM或更小。
因此，本文描述的診斷器件、系統及方法可用於多種情境。例如，在一些情況下，診斷器件及系統可在計數器上可用以供消費者使用。在此種情況下，未經訓練的消費者可能能夠在其自己家庭(或其選擇之任何其他位置)中自投與診斷測試(或對朋友及家族成員投與測試)。在一些情況下，診斷器件、系統或方法可由組織(例如學校、醫療辦公室、企業)之僱員或志願者來操作或進行。例如，學校(例如小學、高中、大學)可測試其學生、教師及/或管理者，醫療辦公室(例如醫生辦公室、牙醫辦公室)可測試其患者，或企業可測試其僱員之特定疾病。在各情況下，診斷器件、系統或方法可由測試個體(例如學生、教師、患者、僱員)或由指定個體(例如學校護士、教師、學校管理者或接待員)來操作或進行。
在一些實施例中，本文描述的診斷器件相對地小。在某些情況下，例如，匣大致上為筆或標記之尺寸。因此，不同於需要笨重設備之診斷測試，本文描述的診斷器件及系統可容易地運輸及/或容易地儲存於家庭及企業中。在一些實施例中，診斷器件及系統相對便宜。由於不需要昂貴實驗室設備(例如熱循環儀)，因此本文描述的診斷器件、系統及方法可能比已知診斷測試更具成本效益。
在一些實施例中，裝納於本文描述的診斷器件或系統中之任何試劑可為熱安定的，且該診斷器件或系統可儲存安定一段相對長的時間期。在某些實施例中，例如，診斷器件或系統可在室溫(例如20℃至25℃)下儲存一段相對長的時間期(例如至少1個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少1年、至少5年、至少10年)。在某些實施例中，診斷器件或系統可跨一定範圍之溫度(例如0℃至20℃、0℃至37℃、0℃至60℃、0℃至90℃、20℃至37℃、20℃至60℃、20℃至90℃、37℃至60℃、37℃至90℃、60℃至90°C)儲存一段相對長的時間期(例如至少1個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少1年、至少5年、至少10年)。B. 靶核酸序列
本文描述的診斷器件、系統及方法可用於偵測任何靶核酸序列(例如來自所關注的任何病原體)或多種靶核酸序列之存在或不存在。靶核酸序列可與多種疾病或疾患相關聯。在一些實施例中，診斷器件、系統及方法係用於診斷由病原體引起之至少一種疾病或疾患。在某些情況下，診斷器件、系統及方法經結構設計成偵測編碼SARS-CoV-2之蛋白質(例如核衣殼蛋白)之核酸，該SARS-CoV-2為引起COVID-19之病毒。C. 樣品收集
在一些實施例中，診斷方法包括自個體(例如人類個體、動物個體)收集樣品。在一些實施例中，診斷系統包含樣品收集組件，該樣品收集組件經結構設計成自個體(例如人類個體、動物個體)收集樣品。示例性樣品包括體液(例如黏液、唾液、血液、血清、血漿、羊水、痰、尿液、腦脊液、淋巴液、淚液、糞便或胃液)、細胞刮除物(scraping) (例如自口腔或內頰刮除)、呼出的呼吸顆粒、組織提取物、培養基(例如其中已生長細胞(諸如病原體細胞)之液體)、環境樣品、農產品或其他食品及其提取物。在一些實施例中，樣品包含鼻液。在某些情況下，例如，樣品為前鼻孔試樣。前鼻孔試樣可自個體藉由將樣品收集組件之拭子元件插入至個體之一個或兩個鼻孔中一段時間期來收集。在一些實施例中，樣品包含細胞刮除物。在某些實施例中，細胞刮除物係自口或內頰收集。細胞刮除物可使用針對此目的而調配之刷子或刮除器件來收集。樣品可由個體自收集或可由另一個體(例如家族成員、朋友、同事、健康照護專業人員)使用本文描述的樣品收集組件來收集。D. 樣品之裂解
在一些實施例中，裂解係藉由化學裂解(例如將樣品暴露於一或多種裂解試劑)及/或熱裂解(例如加熱樣品)來進行。化學裂解可藉由一或多種裂解試劑來進行。在一些實施例中，該一或多種裂解試劑包含一或多種酵素。在一些實施例中，該一或多種裂解試劑包含一或多種清潔劑。在一些實施例中，細胞裂解係藉由對樣品施加熱(熱裂解)來達成。在某些情況下，熱裂解係藉由施加裂解加熱方案來進行，該裂解加熱方案包括使用本文描述的任何加熱器在一或多種溫度下加熱樣品一或多個時間期。在一些實施例中，裂解加熱方案包括將樣品在第一溫度下加熱第一時間期。E. 核酸擴增
裂解後，可擴增一或多種靶核酸(例如靶病原體之核酸)。在一些情況下，靶病原體具有RNA作為其遺傳物質。在某些情況下，例如，靶病原體為RNA病毒(例如冠狀病毒、流行性感冒病毒)。在一些此類情況下，可能需要在擴增之前將靶病原體的RNA逆轉錄為DNA。在一些實施例中，逆轉錄係藉由將裂解物暴露於一或多種逆轉錄試劑來進行。在某些情況下，該一或多種逆轉錄試劑包含逆轉錄酶、DNA依賴性聚合酶及/或核糖核酸酶(RNA酶)。在一些實施例中，DNA可根據此項技術中已知的任何核酸擴增方法來擴增。1) LAMP
在一些實施例中，核酸擴增試劑為LAMP試劑。LAMP係指藉由使用至少四個引物透過建立一系列莖-環結構來擴增靶核酸之方法。由於其多種引物之使用，LAMP對靶核酸序列可能具有高度特異性。2) RPA
在一些實施例中，核酸擴增試劑為RPA試劑。RPA一般指使用重組酶、單股DNA結合蛋白及股置換聚合酶擴增靶核酸之方法。3) 切口酵素擴增反應 (NEAR)
在一些實施例中，一或多種靶核酸之擴增係透過使用切口酵素擴增反應(NEAR)來達成。NEAR一般指使用切口內切核酸酶及股置換DNA聚合酶擴增靶核酸之方法。在一些情況下，NEAR可允許擴增極小擴增子。F. 分子開關
如本文所述，樣品在偵測之前經歷裂解及擴增。在某些實施例中，裂解及/或擴增所必需的一或多種(及在一些情況下，全部)試劑存在於單個丸劑或錠劑中。在一些實施例中，丸劑或錠劑可包含兩種或更多種酵素，且其可能有必要以特定順序活化酵素。因此，在一些實施例中，酵素錠劑進一步包含一或多個分子開關。如本文所述，分子開關為對某些條件反應而在兩種或更多種安定狀態之間可逆地切換之分子。在一些實施例中，導致分子開關改變其構型之條件為pH、光、溫度、電流、微環境、或離子及其他配體之存在。在一個實施例中，條件係熱。在一些實施例中，本文描述的分子開關為適體。適體一般結合至特定靶分子(例如本文描述的酵素)之寡核苷酸或肽。適體在暴露於熱或其他條件時可與自酵素解離。隨著分子開關之使用，本文描述的方法(例如裂解、去污染、逆轉錄及擴增)可在具有單個酶促錠劑之單個試管中進行。G. 偵測
在一些實施例中，經擴增之核酸(亦即擴增子)可使用任何適宜方法來偵測。在一些實施例中，一或多種靶核酸序列係使用側向流動檢定條帶來偵測。
在一些實施例中，將流體樣品引入側向流動檢定條帶之第一子區域(例如樣品墊)中。在某些實施例中，流體樣品隨後流過包含複數個經標記之顆粒之第二子區域(例如顆粒共軛墊)。在一些情況下，顆粒包含金奈米粒子(例如膠態金奈米粒子)。顆粒可用任何適宜標記標記。適宜標記之非限制性實例包含生物素、鏈黴親和素、異硫氰酸螢光素(FITC)、螢光素醯胺(FAM)、螢光素及毛地黃素 (DIG)。在一些情況下，當含擴增子之流體樣品流過第二子區域(例如顆粒共軛墊)時，經標記之奈米粒子結合至擴增子之標記，藉此形成顆粒-擴增子共軛物。
在一些實施例中，流體樣品(例如包含顆粒-擴增子共軛物)隨後流過包含一或多條測試線之第三子區域(例如測試墊)。在一些實施例中，第一測試線包含經結構設計成偵測第一靶核酸之捕捉試劑(例如固定化抗體)。在一些實施例中，顆粒-擴增子共軛物可藉由一或多種捕捉試劑(例如固定化抗體)來捕捉，且可能出現不透明標記。標記可具有任何適宜形狀或圖案(例如一或多個直線、曲線、點、正方形、核取標記(check mark)、x標記)。
在某些實施例中，側向流動檢定條帶包含一或多條另外測試線。在一些情況下，側向流動檢定條帶之各測試線係經結構設計成偵測不同靶核酸。在一些情況下，側向流動檢定條帶中之兩條或更多條測試線係經結構設計成偵測相同靶核酸。該(等)測試線可具有任何適宜形狀或圖案(例如一或多個直線、曲線、點、正方形、核取標記、x標記)。
在某些實施例中，側向流動檢定條帶之第三子區域(例如測試墊)進一步包含一或多條控制線。在某些情況下，第一控制線為人類(或動物)核酸控制線。在一些實施例中，例如，人類(或動物)核酸控制線係經結構設計成偵測一般存在於所有人類(或動物)中之核酸(例如RNA酶P)。在一些情況下，人類(或動物)核酸控制線變成可偵測指示成功地收集人類(或動物)樣品，擴增來自樣品之核酸，且將擴增子運輸通過側向流動檢定條帶。在某些情況下，第一控制線為側向流動控制線。在某些情況下，側向流控制線變得可偵測指示液體已成功運輸通過側向流檢定條帶。在一些實施例中，側向流檢定條帶包含兩條或更多條控制線。該(等)控制線可具有任何適宜形狀或圖案(例如一或多個直線、曲線、點、正方形、核取標記、x標記)。在一些情況下，例如，側向流動檢定條帶包含人類(或動物)核酸控制線及側向流動控制線。
在某些實施例中，側向流動檢定條帶包含第四子區域(例如芯吸區域)以吸收流過側向流動檢定條帶之流體。任何過量流體均可流過第四子區域。作為一個例示性實例，可將包含經生物素及FITC標記之擴增子之流體樣品引入側向流動檢定條帶中(例如透過側向流動檢定條帶之樣品墊)。在一些實施例中，當將經標記之擴增子運輸通過側向流動檢定條帶(例如透過側向流動檢定條帶之顆粒共軛墊)時，經鏈黴親和素標記之金奈米粒子可結合至擴增子之生物素標記。在一些情況下，側向流動檢定條帶(例如側向流動檢定條帶之測試墊)可包括包含抗FITC抗體之第一測試線。在一些實施例中，金奈米粒子-擴增子共軛物可藉由抗FITC抗體捕捉，且不透明條帶可隨著另外金奈米粒子-擴增子共軛物被第一測試線之抗FITC抗體捕捉而顯影。在一些情況下，側向流動檢定條帶(例如側向流動檢定條帶之測試墊)進一步包括包含生物素之第一側向流動控制線。在一些實施例中，運輸通過側向流動檢定條帶之過量的經鏈黴親和素標記之金奈米粒子(亦即未共軛至擴增子之金奈米粒子)可結合至第一側向流動控制線之生物素，證實液體成功地運輸至第一側向流動控制線。在某些實施例中，例如，將流體樣品暴露於當結合至靶核酸(例如病毒DNA或RNA)時經歷顏色變化之試劑，諸如利用酵素聯結免疫檢定。在一些實施例中，檢定進一步包含終止試劑，諸如磺酸。亦即，當將流體樣品與試劑混合時，若存在靶核酸且樣品為陽性，則溶液變成特定顏色(例如紅色)。若溶液變成某一不同顏色(例如綠色)，則不存在靶核酸，且樣品為陰性。H. 使用說明與軟體
在一些實施例中，診斷系統包含關於使用診斷器件及/或以其他方式進行診斷測試方法之使用說明。使用說明可包括關於診斷器件及與診斷系統相關聯之任何其他組件之使用、組裝及/或儲存之使用說明。使用說明可以一般技術者可識別的任何形式以包含此類使用說明之適宜媒介提供。例如，使用說明可為書面或公開、口頭、可聽(例如手機)、數位、光學、視訊(例如錄像帶、DVD等)或電子通訊(包括基於網際網路或網路之通訊)。在一些實施例中，使用說明係作為基於軟體之應用程式之一部分提供。在某些情況下，可將應用程式下載至智慧型手機或器件，且然後指導使用者完成使用診斷器件之步驟。
在一些實施例中，可將基於軟體之應用程式連接(例如經由有線或無線連接)至診斷系統之一或多個組件。在某些實施例中，例如，加熱器可藉由基於軟體之應用程式來控制。在一些情況下，使用者可透過基於軟體之應用程式來選擇適宜加熱方案。在一些情況下，適宜加熱方案可遠程(例如不是藉由直接使用者)選擇。在一些情況下，基於軟體之應用程式可儲存來自加熱器之資訊(例如關於處理步驟期間使用之溫度)。
在一些實施例中，診斷系統包含軟體或與軟體相關聯以讀取及/或分析測試結果。在一些實施例中，使用器件(例如相機、智慧型手機)生成測試結果之影像(例如在側向流動檢定條帶上可偵測之一或多條線)。在一些實施例中，使用者可使用電子器件(例如智慧型手機、平板電腦、相機)來獲取側向流動檢定條帶之可見部分之影像。在一些實施例中，可使用在電子器件上運行之軟體來分析影像(例如藉由比較出現在側向流動檢定條帶上之任何線或其他標記與已知標記圖案)。該結果可直接傳達至使用者或醫療專業人員。在一些情況下，測試結果可進一步傳達至遠程資料庫伺服器。在一些實施例中，遠程資料庫伺服器儲存測試結果以及使用者資訊諸如姓名、社會保險號、出生日期、地址、手機號碼、電子郵件位址、醫學病史及藥物中之至少一項。
儘管已結合各種實施例及實例描述本教示，但無意將本教示受限於此類實施例或實例。相反地，如熟習此項技術者所理解，本教示涵蓋各種替代、修改及等效物。因此，前述描述及附圖僅舉例而言。
2:診斷測試匣 4:殼體 6:側向流動檢定條帶 8:流體通道 8A:第一流體通道 8B:第二流體通道 10:腔 12:儲槽 13:帽 14:可刺穿密封件/第一密封件 15:半透排氣口 16:刺穿工具/第一刺穿工具 17:可移除外罩 18:第二腔 20:第二儲槽 22:第二密封件 24:第二刺穿工具 26:第三腔 28:第三儲槽 30:帽 32:刺穿工具 34:可刺穿密封件 36:隔膜 38:突出部 40:閥 42:柱塞 44:藥筒 46:第一止回閥 47:第二止回閥 48:第一止回閥 49:第二止回閥 50:樣品拭子 52:手柄 54:易破部分 60:輥 62:撓性容器 70:步驟 72:步驟 74:步驟 76:步驟 80:步驟 82:步驟 84:步驟 86:步驟 88:步驟 100:偵測組件 110:煙囪 120:前面板 130:開口 140:後面板 150:刺穿組件 160:側向流動檢定條帶 200:診斷系統 210:樣品收集組件 210A:拭子元件 210B:莖桿元件 220:反應管 220A:管 220B:第一帽 220C:第二帽 220D:第三帽 230:「煙囪」偵測組件 240:加熱器 300:步驟 302:步驟 304:步驟 306:步驟 308:步驟
附圖無意按比例繪製。在附圖中，繪示於各個圖式中之各相同或幾乎相同組件可以相似數字表示。為清晰起見，並非每個組件均可在每個附圖中進行標記。在附圖中：
圖1A至1B顯示根據一些實施例之包括第一儲槽及可刺穿密封件之一個實施例之偵測組件；
圖2A至2C顯示根據一些實施例之包括第一儲槽、第二儲槽、第一密封件及第二密封件之偵測組件；
圖3A至3C顯示根據一些實施例之包括第一儲槽、第二儲槽、第三儲槽、第一密封件及第二密封件之偵測組件；
圖4A至4B顯示根據一些實施例之包括第一儲槽及可刺穿密封件之另一個實施例之偵測組件；
圖5A至5B顯示根據一些實施例之包括第一儲槽及可刺穿密封件之另一個實施例之偵測組件；
圖6A至6B顯示根據一些實施例之包括第一儲槽及經結構設計成隔膜(septum)之密封件之一個實施例之偵測組件；
圖7A至7B顯示根據一些實施例之包括第一儲槽及經結構設計成隔膜之密封件之另一個實施例之偵測組件；
圖8A至8B顯示根據一些實施例之包括第一儲槽及經結構設計成閥之密封件之另一個實施例之偵測組件；
圖9A至9C顯示根據一些實施例之包括第一儲槽及經結構設計成閥(包括泵)之密封件之另一個實施例之偵測組件；
圖10A至10C顯示根據一些實施例之包括第一儲槽及經結構設計成閥(包括泵)之密封件之另一個實施例之偵測組件；
圖11顯示根據一些實施例之進行診斷測試之方法之流程圖；
圖12顯示根據一些實施例之製造診斷測試之方法之流程圖；
圖13顯示根據一些實施例之包含「煙囪」之偵測部件；
圖14A至14B顯示根據一些實施例之包含樣品收集組件、反應管、偵測組件及加熱器之診斷套組；及
圖15為進行診斷測試之一個實施例之流程圖。
2:診斷測試匣
4:殼體
6:側向流動檢定條帶
8:流體通道
10:腔
12:儲槽
14:可刺穿密封件
16:刺穿工具/第一刺穿工具
50:樣品拭子
52:手柄
54:易破部分

Claims (20)

  1. 一種診斷測試，其包含： 用於裝納第一溶液之第一儲槽； 讀取元件；及 經定位在該第一儲槽與該讀取元件之間之密封件，其中刺穿該密封件允許該第一溶液自該第一儲槽流至該讀取元件。
  2. 如請求項1之診斷測試，其中該密封件為閥。
  3. 如請求項2之診斷測試，其中該閥為隔膜閥，且其中抵靠該密封件移動該第一儲槽係經結構設計成打開該隔膜閥。
  4. 如請求項1之診斷測試，其中該第一儲槽、該讀取元件及該密封件係配置於殼體中，且其中該密封件係定位於該第一儲槽上。
  5. 如請求項1之診斷測試，其中該第一儲槽、該讀取元件及該密封件係配置於殼體中，且其中該密封件係定位於該殼體上。
  6. 如請求項1之診斷測試，其進一步包含： 裝納第二溶液之第二儲槽；及 經定位在該第二儲槽與該讀取元件之間之第二密封件，其中刺穿該第二密封件允許該第二溶液自該第一儲槽流至該讀取元件。
  7. 如請求項6之診斷測試，其進一步包含流體連接至該讀取元件之第三儲槽，其中該第三儲槽係經定位於該第一儲槽及該第二儲槽與該讀取元件之間。
  8. 一種進行診斷測試之方法，該方法包括： 將樣品沉積於裝納第一溶液之第一儲槽中；及 打開該第一儲槽上之密封件以允許該第一溶液流至讀取元件。
  9. 如請求項8之方法，其中打開該第一儲槽上之該密封件包括刺穿該密封件。
  10. 如請求項9之方法，其進一步包括刺穿第二儲槽之第二密封件以允許該第二儲槽中之第二溶液流至該讀取元件。
  11. 如請求項10之方法，其中刺穿該密封件包括利用刀片或針向該密封件施力。
  12. 如請求項11之方法，其中刺穿該第二密封件包括利用第二刀片或第二針向該密封件施力。
  13. 一種製造診斷測試之方法，該方法包括： 用第一溶液填充第一儲槽，其中該第一儲槽係配置於殼體中； 將讀取元件置於該殼體中；及 將密封件定位於該第一儲槽與該讀取元件之間，其中該密封件係經結構設計成在被刺穿時允許該第一溶液自該第一儲槽流至該讀取元件。
  14. 如請求項13之方法，該方法進一步包括： 用第二溶液填充第二儲槽，其中該第二儲槽係配置於該殼體中；及 將第二密封件置於該第二儲槽與該讀取元件之間。
  15. 如請求項14之方法，其中該第一溶液為裂解溶液及該第二溶液為緩衝溶液。
  16. 如請求項13之方法，其中該密封件係經定位於該第一儲槽上。
  17. 如請求項16之方法，該方法進一步包括將針置於該殼體中，該殼體經結構設計成當該第一儲槽抵靠該針移動時刺穿該密封件。
  18. 如請求項16之方法，該方法進一步包括將刀片置於該殼體中，該殼體經結構設計成當該第一儲槽抵靠該刀片移動時刺穿該密封件。
  19. 如請求項13之方法，其中該密封件係經定位在該殼體中。
  20. 如請求項19之方法，其中該第一儲槽包括針或刀片，該針或刀片經結構設計成當該第一儲槽抵靠該殼體移動時刺穿該密封件。
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