TW202203961A - 用於遞送靶向治療劑至骨骼之組合物及方法 - Google Patents

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路易斯 亞歐巴利茲
大衛 史都華
海昂 帕克
陶德 海爾
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Abstract

本文提供包含靶向遞送至器官或組織之治療劑的多肽及其用途。

Description

用於遞送靶向治療劑至骨骼之組合物及方法
在美國,平均每年六百萬人骨折。在此等骨骼缺損中,大部分癒合無問題。然而,5-10%將癒合不良或根本無法癒合(美國骨科醫師學會(American Academy of Orthopaedic Surgeons))。較大缺損,亦被稱作臨界尺寸骨骼缺損,可能無法自發地癒合且可導致骨不連接。當超過三個月未出現癒合之跡象且沒有進一步癒合之希望時,發生骨不連接(美國骨科醫師學會)。目前,骨骼移植被視為用於治療較大或節段性骨骼缺損之「黃金標準」。然而,此治療存在侷限性,諸如供體部位疼痛、排斥風險、供體供應有限及感染性疾病傳染風險。
關鍵及複雜骨骼及軟骨缺損之修復亦受所植入之矯形外科基質上之不良組織再生限制。不良組織再生之原因包括所植入前驅細胞在植入後48小時內之損失及前驅細胞之稀缺。另一促成因素係當前矯形外科基質無法促進充分組織再生。
本發明係基於以下發現:使用包含哺乳動物生長因子(例如,骨成形性蛋白2 (BMP-2))或其功能部分及靶向多肽(例如,結合至骨骼或載劑材料之多肽)之組合物可大大地改善骨骼癒合且加速組織再生。在非限制性實施例中,該靶向多肽結合至載劑材料,諸如磷酸鈣(例如,β-磷酸三鈣或β-TCP)、羥基磷灰石或適用於可植入裝置之其他材料。因此,本文提供包含一或多種靶向多肽及哺乳動物生長因子之嵌合多肽;包含此等嵌合多肽中之任一者(且視情況包含載劑材料)之組合物;以及促進骨骼或軟骨形成之方法、置換及/或修復骨骼或軟骨之方法及治療骨折或骨質流失之方法,其包括投與此等組合物中之任一者。本文所提供之組合物及方法可經由幹細胞捕獲來增加及維持骨骼及/或軟骨損傷部位處前驅細胞之數目。本文所提供之組合物及方法亦可應用於軟組織修復或治療劑之局部遞送。
本文提供一種多肽組合物,其包含:靶向多肽,其包含與SEQ ID NO: 22 (LLADTTHHRPWT VIGESTHHRPWS IIGESSHHKPFT GLGDTTHHRPWG ILAESTHHKPWT)至少80%一致的序列;及治療多肽,其包含與選自SEQ ID NO: 32、46至71、73至77、79至101、152、168、176、268之序列至少80%一致的序列。在一些實施例中,該治療多肽包含與選自SEQ ID NO: 32、46至71、73至77、79至101、152、168、176、268之序列至少90%一致的序列。在一些實施例中,該治療多肽包含選自SEQ ID NO: 32、46至71、73至77、79至101、152、168、176、268之序列。在一些實施例中,該治療多肽包含與SEQ ID NO: 32至少80%、85%、90%或95%一致的序列。在一些實施例中,該治療多肽包含SEQ ID NO: 32。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 22至少90%或95%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 22。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 22至少90%或95%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 22。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 22至少90%或95%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 22。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 22至少90%或95%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 22。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 22至少90%或95%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 22。
本文亦提供一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 551 ((X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR)至少約80%一致的序列,其中該多肽組合物包含X,且X包含SEQ ID NO: 22 (LLADTTHHRPWTVIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWGILAESTHHKPWT)。在一些實施例中,該組合物包含與SEQ ID NO: 551至少約90%或95%一致的序列。
本文亦提供一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 639 ((X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR)至少約80%一致的序列,其中該多肽組合物包含X,且X包含SEQ ID NO: 2 (VIGESTHHRPWS)。在一些實施例中,該組合物包含與SEQ ID NO: 639至少約90%或95%一致的序列。
本文亦提供一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 519 ((X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR)至少約80%一致的序列,其中該多肽組合物包含X,且X包含SEQ ID NO: 6 (IIGESSHHKPFT)。在一些實施例中,該組合物包含與SEQ ID NO: 519至少約90%或95%一致的序列。
本文亦提供一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 521 ((X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR)至少約80%一致的序列,其中該多肽組合物包含X,且X包含SEQ ID NO: 7 (GLGDTTHHRPWG)。在一些實施例中,該組合物包含與SEQ ID NO: 521至少約90%或95%一致的序列。
本文亦提供一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 515 ((X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR)至少約80%一致的序列,其中該多肽組合物包含X,且X包含SEQ ID NO: 4 (ILAESTHHKPWT)。在一些實施例中,該組合物包含與SEQ ID NO: 515至少約90%或95%一致的序列。
本文亦提供一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 501至少約80%一致的序列。在一些實施例中,該序列與SEQ ID NO: 501至少約90%或95%一致。在一些實施例中,該序列包含SEQ ID NO: 501。
本文亦提供一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 507至少約80%一致的序列。在一些實施例中,該序列與SEQ ID NO: 507至少約90%或95%一致。在一些實施例中,該序列包含SEQ ID NO: 507。
本文亦提供一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 506至少約80%一致的序列。在一些實施例中,該序列與SEQ ID NO: 506至少約90%或95%一致。在一些實施例中,該序列包含SEQ ID NO: 506。
本文亦提供一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 505至少約80%一致的序列。在一些實施例中,該序列與SEQ ID NO: 505至少約90%或95%一致。在一些實施例中,該序列包含SEQ ID NO: 505。
本文亦提供一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 504至少約80%一致的序列。在一些實施例中,該序列與SEQ ID NO: 504至少約90%或95%一致。在一些實施例中,該序列包含SEQ ID NO: 504。
本文亦提供一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 503至少約80%一致的序列。在一些實施例中,該序列與SEQ ID NO: 503至少約90%或95%一致。在一些實施例中,該序列包含SEQ ID NO: 503。
本文亦提供一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 502至少約80%一致的序列。在一些實施例中,該序列與SEQ ID NO: 502至少約90%或95%一致。在一些實施例中,該序列包含SEQ ID NO: 502。
本文亦提供一種多肽組合物,其包含:靶向多肽,其包含與SEQ ID NO: 22 (LLADTTHHRPWTVIGESTHHR PWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWGILAESTHHKPWT)至少80%一致的序列;及治療多肽,其包含骨成形性蛋白(BMP)。在一些實施例中,該BMP為BMP-2。
本文亦提供一種核酸,其編碼本文所描述之多肽組合物。亦提供一種包含該核酸之載體。
本文亦提供一種裝置,其包含本文所描述之多肽組合物及載劑材料。在一些實施例中,該多肽組合物結合至該載劑材料。在一些實施例中,該載劑材料包含磷酸鈣。在一些實施例中,該載劑材料包含羥基磷灰石。在一些實施例中,該載劑材料包含α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、或螯合二價金屬離子、或其任何組合。
本文亦提供一種治療有需要之個體的方法,該方法包含向該個體遞送本文所描述之多肽組合物或本文所描述之裝置。在一些實施例中,遞送該多肽組合物或該裝置以治療該個體之骨骼缺損。在一些實施例中,每立方公分缺損體積向該個體遞送至少約0.5 mg多肽組合物。在一些實施例中,每立方公分缺損體積向該個體遞送約0.5 mg至約10 mg多肽組合物。
本文亦提供一種將治療劑遞送至個體之器官或組織的方法,該方法包含將載劑材料及該治療劑遞送至該器官或組織,其中該治療劑經由靶向多肽結合至該載劑材料,該靶向多肽包含: (a)與SEQ ID NO: 22至少80%一致的序列;(b)與SEQ ID NO: 402至少80%一致的序列;(c)與SEQ ID NO: 401至少80%一致的序列;(d)與SEQ ID NO: 413 ((X1)(X2))至少80%一致的序列,其中X1包含SEQ ID NO: 1,且X2包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 6;(e)與SEQ ID NO: 21至少80%一致的序列;(f)與SEQ ID NO: 414 ((X1)(X2))至少80%一致的序列,其中X1包含SEQ ID NO: 2,且X2包含SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7;(g)與SEQ ID NO: 416 ((X1)(X2))至少80%一致的序列,其中X1包含SEQ ID NO: 6,且X2包含SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 4;(h)與SEQ ID NO: 408 ((X1)(X2))至少80%一致的序列,其中X1包含SEQ ID NO: 1,且X2包含SEQ ID NO: 2;(i)與SEQ ID NO: 20至少80%一致的序列;(j)與SEQ ID NO: 409 ((X1)(X2))至少80%一致的序列,其中X1包含SEQ ID NO: 2,且X2包含SEQ ID NO: 6;(k)與SEQ ID NO: 411 ((X1)(X2))至少80%一致的序列,其中X1包含SEQ ID NO: 6,且X2包含SEQ ID NO: 7;(l)與SEQ ID NO: 412 ((X1)(X2))至少80%一致的序列,其中X1包含SEQ ID NO: 7,且X2包含SEQ ID NO: 4;(m)與SEQ ID NO: 2 (VIGESTHHRPWS)至少80%一致的序列;(n)與SEQ ID NO: 4 (ILAESTHHKPWT)至少80%一致的序列;(o)與SEQ ID NO: 6 (IIGESSHHKPFT)至少80%一致的序列;(p)與SEQ ID NO: 7 (GLGDTTHHRPWG)至少80%一致的序列;或(q) (a)至(p)中之兩者或多於兩者之任何組合。在一些實施例中,該載劑材料包含磷酸鈣。在一些實施例中,該靶向多肽連接至該治療劑。在一些實施例中,該治療劑包含生長因子。在一些實施例中,該治療劑包含BMP。在一些實施例中,該BMP包含BMP-2。在一些實施例中,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約80%一致的序列。在一些實施例中,該治療劑包含與SEQ ID NO: 46至71、73至77、79至101、152、168、176、268中之任一者至少約80%一致的序列。在一些實施例中,遞送該治療劑以治療該個體之骨骼缺損。在一些實施例中,每立方公分缺損體積遞送至少約0.5 mg該治療劑。在一些實施例中,每立方公分缺損體積遞送約0.5 mg至約10 mg該治療劑。
本文亦提供嵌合多肽,其包含:(i)靶向多肽,其包含以下中之一或多者:與VIGESTHHRPWS (SEQ ID NO: 2)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;與LIADSTHHSPWT (SEQ ID NO: 3)、ILAESTHHKPWT (SEQ ID NO: 4)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;;與ILAETTHHRPWS (SEQ ID NO: 5)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;與IIGESSHHKPFT (SEQ ID NO: 6)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;與GLGDTTHHRPWG (SEQ ID NO: 7)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;與VLGDTTHHKPWT (SEQ ID NO: 8)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;與IVADSTHHRPWT (SEQ ID NO: 9)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;與STADTSHHRPS (SEQ ID NO: 10)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;與TSGGESTHHRPS (SEQ ID NO: 11)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;與TSGGESSHHKPS (SEQ ID NO: 12)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;與TGSGDSSHHRPS (SEQ ID NO: 13)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;與GSSGESTHHKPST (SEQ ID NO: 14)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;與VGADSTHHRPVT (SEQ ID NO: 15)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;與GAADTTHHRPVT (SEQ ID NO: 16)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;與AGADTTHHRPVT (SEQ ID NO: 17)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;與GGADTTHHRPAT (SEQ ID NO: 18)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;及與GGADTTHHRPGT (SEQ ID NO: 19)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的胺基酸序列;以及(ii)哺乳動物生長因子。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 2至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 2至少約90%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 2。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 4至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 4至少約90%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 4。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 6至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 6至少約90%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 6。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 7至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 7至少約90%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 7。
在一些實施例中,靶向多肽包含兩個或更多個靶向多肽。在一些實施例中,兩個或更多個靶向多肽不超過約50、45、40、35、30、25、20、15或10個靶向多肽。在一些實施例中,兩個或更多個靶向多肽為約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個靶向多肽。在一些實施例中,兩個或更多個靶向多肽為約2至約10個靶向多肽。在一些實施例中,兩個或更多個靶向多肽為約5個靶向多肽。
在一些實施例中,該兩個或更多個靶向多肽之各相鄰對直接彼此鄰接。在一些實施例中,該兩個或更多個靶向多肽中之至少兩者直接彼此鄰接。
在一些實施例中,該兩個或更多個靶向多肽之各相鄰對由連接子序列間隔開。在一些實施例中,該兩個或更多個靶向多肽中之至少兩者由連接子序列間隔開。
在一些實施例中,該靶向多肽包含至少兩種不同多肽。
在一些實施例中,該靶向多肽包括相同多肽之兩個或更多個複本。
在一些實施例中,該靶向多肽進一步包含與SEQ ID NO: 1至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 1至少約90%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 1。
在一些實施例中,該靶向多肽包含:(i)與SEQ ID NO: 1至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;(ii)與SEQ ID NO: 2至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;(iii)與SEQ ID NO: 4至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;(iv)與SEQ ID NO: 6至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;(v)與SEQ ID NO: 7至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;或(vi) (i)至(v)之任何組合。在一些實施例中,該靶向多肽包含(i)、(ii)、(iii)、(iv)及(v)。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7。
在一些實施例中,該靶向多肽包含LLADTTHHRPWT (SEQ ID NO: 1)及/或GQVLPTTTPSSP (SEQ ID NO: 44)。
在一些實施例中,該靶向多肽包含LLADTTHHRPWT (SEQ ID NO: 1)及/或VIGESTHHRPWS (SEQ ID NO: 2)。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與LLADTTHHRPWTVIGESTHHRPWS (SEQ ID NO: 20)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 20至少約90%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 20。
在一些實施例中,該靶向多肽包含:與LLADTTHHRPWT (SEQ ID NO: 1)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;與VIGESTHHRPWS (SEQ ID NO: 2)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;及與IIGESSHHKPFT (SEQ ID NO: 6)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 1至少90%一致的序列、與SEQ ID NO: 2至少90%一致的序列及與SEQ ID NO: 6至少90%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 1、2及6。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與VIGESTHHRPWS (SEQ ID NO: 2)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列及與IIGESSHHKPFT (SEQ ID NO: 6)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 2至少90%一致的序列及與SEQ ID NO: 6至少90%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 2及6。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與LLADTTHHRPWTVIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFT (SEQ ID NO: 21)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 21至少約90%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 21。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與LLADTTHHRPWTVIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWG (SEQ ID NO: 401)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 401至少約90%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 401。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與VIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWGILAESTHHKPWT (SEQ ID NO: 402)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 402至少約90%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 402。
在一些實施例中,該靶向多肽包含LLADTTHHRPWT (SEQ ID NO: 1)、VIGESTHHRPWS (SEQ ID NO: 2)、IIGESSHHKPFT (SEQ ID NO: 6)、GLGDTTHHRPWG (SEQ ID NO: 7)及ILAESTHHKPWT (SEQ ID NO: 4)。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與LLADTTHHRPWTVIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWGILAESTHHKPWT (SEQ ID NO: 22)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 22至少約80%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 22至少約90%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 22。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與LLADTTHHRPWT (SEQ ID NO: 1)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列及與ILAESTHHKPWT (SEQ ID NO: 4)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 1至少90%一致的序列及與SEQ ID NO: 4至少90%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 4。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與LLADTTHHRPWTILAESTHHKPWT (SEQ ID NO: 23)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與LLADTTHHRPWTILAESTHHKPWTLLADTTHHRPWTILAESTHHKPWTLLADTTHHRPWT (SEQ ID NO: 24)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與LLADTTHHRPWT (SEQ ID NO: 1)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列及與GLGDTTHHRPWG (SEQ ID NO: 7)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 1至少約90%一致的序列及與SEQ ID NO: 7至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽包含SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 7。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與LLADTTHHRPWTGLGDTTHHRPWG (SEQ ID NO: 25)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與LLADTTHHRPWTGLGDTTHHRPWGLLADTTHHRPWT (SEQ ID NO: 26)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與LLADTTHHRPWTGLGDTTHHRPWGLLADTTHHRPWTGLGDTTHHRPWGLLADTTHHRPWT (SEQ ID NO: 27)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與LLADTTHHRPWTGLGDTTHHRPWGLLADTTHHRPWTGLGDTTHHRPWGLLADTTHHRPWTGLGDTTHHRPWGLLADTTHHRPWT (SEQ ID NO: 28)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。
在一些實施例中,該靶向多肽包含:與STADTSHHRPS (SEQ ID NO: 10)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;與TSGGESTHHRPS (SEQ ID NO: 11)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;與TSGGESSHHKPS (SEQ ID NO: 12)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;與TGSGDSSHHRPS (SEQ ID NO: 13)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;及與GSSGESTHHKPST (SEQ ID NO: 14)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與STADTSHHRPSTSGGESTHHRPSTSGGESSHHKPSTGSGDSSHHRPSGSSGESTHHKPST (SEQ ID NO: 29)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。
在一些實施例中,該靶向多肽包含:與VGADSTHHRPVT (SEQ ID NO: 15)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;與GAADTTHHRPVT (SEQ ID NO: 16)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;與AGADTTHHRPVT (SEQ ID NO: 17)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;與GGADTTHHRPAT (SEQ ID NO: 18)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;及與GGADTTHHRPGT (SEQ ID NO: 19)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與VGADSTHHRPVTGAADTTHHRPVTAGADTTHHRPVTGGADTTHHRPATGGADTTHHRPGT (SEQ ID NO: 30)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。
在一些實施例中,該靶向多肽包含:與STADTSHHRPS (SEQ ID NO: 10)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;與LLADTTHHRPWT (SEQ ID NO: 1)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;與TSGGESTHHRPS (SEQ ID NO: 11)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;與VGADSTHHRPVT (SEQ ID NO: 15)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;與TSGGESSHHKPS (SEQ ID NO: 12)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;與GAADTTHHRPVT (SEQ ID NO: 16)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;與TGSGDSSHHRPS (SEQ ID NO: 13)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;與GSSGESTHHKPST (SEQ ID NO: 14)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;及與GGADTTHHRPAT (SEQ ID NO: 18)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。
在一些實施例中,該靶向多肽包含與STADTSHHRPSLLADTTHHRPWTTSGGESTHHRPSVGADSTHHRPVTTSGGESSHHKPSGAADTTHHRPVTTGSGDSSHHRPSGSSGESTHHKPSTGGADTTHHRPAT (SEQ ID NO: 31)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。
在一些實施例中,該靶向多肽包含式I之胺基酸序列:A0 B0 C0 D0 E0 F0 G0 H0 I0 J0 K0 L0 (式I) (SEQ ID NO: 35),其中:A0 為V、L、I、G、S、T或A;B0 為I、L、V、Q、T、S、G或A;C0 為G、A、V或S;D0 為E、D、L或G;E0 為S、T、P T、E或D;F0 為T或S;G0 為H、T或S;H0 為H或T;I0 為R、S、K、P或H;J0 為P、S、R或K;K0 為W、F、S、P、V、A或G;且L0 不存在或為S、T G、(或A)。在一些實施例中,式I不包含LLADTTHHRPWT (SEQ ID NO: 1)。
在一些實施例中,該靶向多肽包含兩個或更多個具有式I之胺基酸序列。在一些實施例中,該兩個或更多個胺基酸序列中之至少兩者不同。在一些實施例中,該兩個或更多個胺基酸序列中之至少兩者相同。在一些實施例中,兩個或更多個為約2、3、4、5、6、7、8、9或10個。
在一些實施例中,該兩個或更多個具有式I之胺基酸序列中之至少兩者直接彼此鄰接。在一些實施例中,該兩個或更多個具有式I之胺基酸序列中之每一者直接彼此鄰接。
在一些實施例中,該兩個或更多個式I之胺基酸序列中之至少兩者由連接子序列間隔開。在一些實施例中,該兩個或更多個具有式I之胺基酸序列中之每一者由連接子序列間隔開。
在本文所描述之任一嵌合多肽之一些實施例中,該哺乳動物生長因子包含以下中之一或多者:表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、類胰島素生長因子(IGF-1)、纖維母細胞生長因子(FGF)、纖維母細胞生長因子2 (FGF2)、纖維母細胞生長因子18 (FGF18)、轉化生長因子α (TGF-α)、轉化生長因子β (TGF-β)、轉化生長因子β1 (TGF-β1)、轉化生長因子β3 (TGF-β3)、成骨蛋白1 (OP-1)、成骨蛋白2 (OP-2)、成骨蛋白3 (OP-3)、骨成形性蛋白2 (BMP-2)、骨成形性蛋白3 (BMP-3)、骨成形性蛋白4 (BMP-4)、骨成形性蛋白5 (BMP-5)、骨成形性蛋白6 (BMP-6)、骨成形性蛋白7 (BMP-7)、骨成形性蛋白9 (BMP-9)、骨成形性蛋白10 (BMP-10)、骨成形性蛋白11 (BMP-11)、骨成形性蛋白12 (BMP-12)、骨成形性蛋白13 (BMP-13)、骨成形性蛋白15 (BMP-15)、牙本質磷蛋白(DPP)、生長相關生長因子(Vgr)、生長分化因子1 (GDF-1)、生長分化因子3 (GDF-3)、生長分化因子5 (GDF-5)、生長分化因子6 (GDF-6)、生長分化因子7 (GDF-7)、生長分化因子8 (GDF8)、生長分化因子11 (GDF11)、生長分化因子15 (GDF15)、血管內皮生長因子(VEGF)、玻尿酸結合蛋白(HABP)、膠原蛋白結合蛋白(CBP)、纖維母細胞生長因子18 (FGF-18)、角質細胞生長因子(KGF)、腫瘤壞死因子α (TNFα)、腫瘤壞死因子(TNF)相關細胞凋亡誘導配體(TRAIL)、wnt家族成員1 (WNT1)、wnt家族成員2 (WNT2)、wnt家族成員2B (WNT2B)、wnt家族成員3 (WNT3)、wnt家族成員3A (WNT3A)、wnt家族成員4 (WNT4)、wnt家族成員5A (WNT5A)、wnt家族成員5B (WNT5B)、wnt家族成員6 (WNT6)、wnt家族成員7A (WNT7A)、wnt家族成員7B (WNT7B)、wnt家族成員8A (WNT8A)、wnt家族成員8B (WNT8B)、wnt家族成員9A (WNT9A)、wnt家族成員9B (WNT9B)、wnt家族成員10A (WNT10A)、wnt家族成員10B (WNT10B)、wnt家族成員11 (WNT11)、神經調節蛋白1 (NRG1)或wnt家族成員16 (WNT16)。
在本文所描述之任一嵌合多肽之一些實施例中,該哺乳動物生長因子包含以下中之一或多者之功能部分:表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、類胰島素生長因子(IGF-1)、纖維母細胞生長因子(FGF)、纖維母細胞生長因子2 (FGF2)、纖維母細胞生長因子18 (FGF18)、轉化生長因子α (TGF-α)、轉化生長因子β (TGF-β)、轉化生長因子β1 (TGF-β1)、轉化生長因子β3 (TGF-β3)、成骨蛋白1 (OP-1)、成骨蛋白2 (OP-2)、成骨蛋白3 (OP-3)、骨成形性蛋白2 (BMP-2)、骨成形性蛋白3 (BMP-3)、骨成形性蛋白4 (BMP-4)、骨成形性蛋白5 (BMP-5)、骨成形性蛋白6 (BMP-6)、骨成形性蛋白7 (BMP-7)、骨成形性蛋白9 (BMP-9)、骨成形性蛋白10 (BMP-10)、骨成形性蛋白11 (BMP-11)、骨成形性蛋白12 (BMP-12)、骨成形性蛋白13 (BMP-13)、骨成形性蛋白15 (BMP-15)、牙本質磷蛋白(DPP)、生長相關生長因子(Vgr)、生長分化因子1 (GDF-1)、生長分化因子3 (GDF-3)、生長分化因子5 (GDF-5)、生長分化因子6 (GDF-6)、生長分化因子7 (GDF-7)、生長分化因子8 (GDF8)、生長分化因子11 (GDF11)、生長分化因子15 (GDF15)、血管內皮生長因子(VEGF)、玻尿酸結合蛋白(HABP)、膠原蛋白結合蛋白(CBP)、纖維母細胞生長因子18 (FGF-18)、角質細胞生長因子(KGF)、腫瘤壞死因子α (TNFα)、腫瘤壞死因子(TNF)相關細胞凋亡誘導配體(TRAIL)、wnt家族成員1 (WNT1)、wnt家族成員2 (WNT2)、wnt家族成員2B (WNT2B)、wnt家族成員3 (WNT3)、wnt家族成員3A (WNT3A)、wnt家族成員4 (WNT4)、wnt家族成員5A (WNT5A)、wnt家族成員5B (WNT5B)、wnt家族成員6 (WNT6)、wnt家族成員7A (WNT7A)、wnt家族成員7B (WNT7B)、wnt家族成員8A (WNT8A)、wnt家族成員8B (WNT8B)、wnt家族成員9A (WNT9A)、wnt家族成員9B (WNT9B)、wnt家族成員10A (WNT10A)、wnt家族成員10B (WNT10B)、wnt家族成員11 (WNT11)、神經調節蛋白1 (NRG1)或wnt家族成員16 (WNT16)。
在一些實施例中,該哺乳動物生長因子包含BMP-2。在一些實施例中,該哺乳動物生長因子包含BMP-2之功能部分。在一些實施例中,該哺乳動物生長因子包含無信號序列之成熟BMP-2肽。在一些實施例中,BMP-2之該功能部分包含與QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR (SEQ ID NO: 32)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該哺乳動物生長因子包含與表B之序列至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該哺乳動物生長因子包含與SEQ ID NO: 32至少約90%一致的序列。在一些實施例中,該哺乳動物生長因子包含SEQ ID NO: 32。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含:(a)靶向多肽,其包含:(i)與SEQ ID NO: 1至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;(ii)與SEQ ID NO: 2至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;(iii)與SEQ ID NO: 4至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;(iv)與SEQ ID NO: 6至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;(v)與SEQ ID NO: 7至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;或(vi) (i)至(v)之任何組合;以及(b)哺乳動物生長因子,其包含BMP-2之功能部分。在一些實施例中,BMP-2之該功能部分包含SEQ ID NO: 32。在一些實施例中,該嵌合多肽包含:靶向多肽,其包含SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7;以及哺乳動物生長因子,其包含SEQ ID NO: 32。在一些實施例中,該靶向多肽及哺乳動物生長因子經由連接子多肽連接。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含:靶向多肽,其包含與SEQ ID NO: 402至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;及哺乳動物生長因子,其包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含:靶向多肽,其包含與SEQ ID NO: 402至少約90%一致的序列;及哺乳動物生長因子,其包含與SEQ ID NO: 32至少約90%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽及哺乳動物生長因子經由連接子多肽連接。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含:靶向多肽,其包含與SEQ ID NO: 22至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列;及哺乳動物生長因子,其包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含:靶向多肽,其包含與SEQ ID NO: 22至少約90%一致的序列;及哺乳動物生長因子,其包含與SEQ ID NO: 32至少約90%一致的序列。在一些實施例中,該靶向多肽及哺乳動物生長因子經由連接子多肽連接。
在本文所描述之任一嵌合多肽之一些實施例中,該嵌合多肽進一步包含連接子序列。在一些實施例中,該連接子序列連接該靶向多肽與該哺乳動物生長因子。
在一些實施例中,該連接子序列包含與TGGSGEGGTGASTGGSAGTGGSGGTTSGEAGGSSGAG (SEQ ID NO: 33)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。
在一些實施例中,該連接子序列包含與GAGTG (SEQ ID NO: 34)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含包括約5至約50個胺基酸之序列的可撓性連接子,其中至少約五個胺基酸不具有規則二級結構。在一些實施例中,規則二級結構包含任何螺旋結構,如α螺旋或310 螺旋或π螺旋、β轉角、ω環及/或β折迭。在一些實施例中,該可撓性連接子包含至少約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%的甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、甘胺酸及丙胺酸、甘胺酸及絲胺酸、丙胺酸及絲胺酸、或甘胺酸、丙胺酸及絲胺酸。在一些實施例中,該連接子包含1、2、3、4或5個GSEG (SEQ ID NO: 702)。在一些實施例中,該連接子包含1、2、3、4或5個SEGG (SEQ ID NO: 703)。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與ASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTG (SEQ ID NO: 701)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的連接子序列。在一些實施例中,該連接子包含與SEQ ID NO: 701至少約90%一致的序列。在一些實施例中,該連接子包含SEQ ID NO: 701。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與MPIGSLLADTTHHRPWTVIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWGILAESTHHKPWTASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR (SEQ ID NO: 502)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 502至少約90%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 502至少約91%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 502至少約92%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 502至少約93%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 502至少約94%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 502至少約95%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 502至少約96%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 502至少約97%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 502至少約98%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 502至少約99%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 502。
在本文所描述之任一嵌合多肽之一些實施例中,該嵌合多肽結合至載劑材料。在一些實施例中,該靶向多肽結合至該載劑材料。在一些實施例中,該載劑材料包含磷酸鈣。在一些實施例中,該載劑材料包含β-TCP。在一些實施例中,該載劑材料包含羥基磷灰石。在一些實施例中,該靶向多肽與該載劑材料結合之KD 為約1皮莫耳至約100微莫耳。在一些實施例中,該靶向多肽與β-TCP結合之KD 為約1皮莫耳至約100微莫耳。在一些實施例中,KD 係使用此項技術中已知及/或本文所描述之任何方法來量測。
本文亦提供包含本文所描述之任一嵌合多肽的組合物。
在一些實施例中,該組合物包含載劑材料。在一些實施例中,該載劑材料包含磷酸鈣。在一些實施例中,該載劑材料包含β-TCP。在一些實施例中,該載劑材料包含羥基磷灰石。在一些實施例中,該載劑材料調配為粉末、補土(putty)或糊狀物。在一些實施例中,該載劑材料包含支架、纖維、網狀物或海綿。
在本文所描述之任一組合物之一些實施例中,該組合物為醫藥組合物。
本文亦提供包含本文所描述之多肽、載劑材料及/或組合物中之任一者的套組。
本文亦提供本文所描述之任一嵌合多肽之靶向多肽。
本文亦提供促進有需要之個體之骨骼或軟骨形成的方法,其包括:向該個體投與治療有效量的本文所描述之多肽及/或組合物中之任一者。
本文亦提供置換及/或修復有需要之個體之骨骼或軟骨的方法,其包括:向該個體投與治療有效量的本文所描述之多肽及/或組合物中之任一者。
本文亦提供治療有需要之個體之骨折或骨質流失的方法,其包括:向該個體投與治療有效量的本文所描述之多肽及/或組合物中之任一者。
在本文所描述之任一方法之一些實施例中,該個體患有骨折。在本文所描述之任一方法之一些實施例中,該個體患有骨骼缺損。在本文所描述之任一方法之一些實施例中,該個體患有軟骨撕裂或軟骨缺損。在本文所描述之任一方法之一些實施例中,該個體患有軟骨缺失。
如本文所使用之術語「個體」係指任何哺乳動物。因此,個體係指例如小鼠、大鼠、狗、貓、馬、牛、豬、天竺鼠、大鼠、人類、猴及其類似者。當該個體為人類時,該個體在本文中可被稱作患者。在一些實施例中,該個體或「需要治療之個體」可為犬科動物(例如,狗)、貓科動物(例如,貓)、馬科動物(例如,馬)、綿羊科動物、牛科動物、豬科動物、山羊類動物、靈長類動物(例如,猴類(例如猴(例如狨猴、狒狒))或猿(例如大猩猩、黑猩猩、紅毛猩猩或長臂猿))、人類或嚙齒動物(例如,小鼠、天竺鼠、倉鼠或大鼠)。在一些實施例中,該個體或「需要治療之個體」可為非人類哺乳動物,尤其可採用習知用作展示在人體中之治療功效之模型的哺乳動物(例如鼠類、兔類、豬科動物、犬科動物或靈長類動物)。
在一些實施例中,術語「治療有效量」係指有效「治療」個體中之疾病、病況或病症的多肽或組合物之量。在一些情況下,該多肽或組合物之治療有效量降低該疾病、病況或病症之症狀嚴重程度。在一些情況下,該疾病、病況或病症包含器官或組織之缺損。
「親和力」係指β-TCP結合序列(或包含β-TCP結合序列之嵌合多肽或多肽)與其結合搭配物(例如β-TCP)之間的非共價相互作用之總和強度。可藉由此項技術中已知之常用方法(包括本文所描述之彼等方法)來量測親和力。親和力可例如使用表面電漿子共振(SPR)技術(例如BIACORE®)或生物層干涉測量法(例如FORTEBIO®)來測定。用於測定親和力之其他方法為此項技術中已知的。
相對於參考多肽序列之序列一致性百分比(%)係在比對序列且引入空位(若需要)以達到最大序列一致性百分比之後,與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致的候選序列中之胺基酸殘基的百分比,且不將任何保守性取代基視為序列一致性之部分。出於判定胺基酸序列一致性百分比之目的之比對可以各種已知方式實現;例如,使用公開可獲得的電腦軟體,諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。用於比對序列之適當參數能夠經測定,包括在經比較序列之全長上獲得最大比對所需要之演算法。然而,出於本文之目的,使用序列比較電腦程式ALIGN-2產生胺基酸序列一致性百分比值。ALIGN-2序列比較電腦程式由Genentech, Inc.創作,且原始碼已隨使用者文件一起提交於美國版權局(U.S.Copyright Office, Washington D.C., 20559),其在美國版權局以美國版權登記號TXU510087登記。ALIGN-2程式可公開購自Genentech, Inc., South San Francisco, Calif.或可自原始程式碼編譯。ALIGN-2程式應經編譯以用於UNIX操作系統,包括數位UNIX V4.0D。所有序列比較參數由ALIGN-2程式設定且不變化。
在使用ALIGN-2進行胺基酸序列比較之情形下,給定胺基酸序列A相對於、與或針對給定胺基酸序列B之胺基酸序列一致性% (或者,其可表述為相對於、與或針對給定胺基酸序列B具有或包含一定胺基酸序列一致性%之給定胺基酸序列A)如下計算:100乘以分數X/Y,其中X係在用序列比對程式ALIGN-2比對A與B時由該程式評為一致匹配之胺基酸殘基之數目,且其中Y係B中胺基酸殘基之總數。應瞭解,在胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不相等的情況下,A相對於B之胺基酸序列一致性%與B相對於A之胺基酸序列一致性%不相等。除非另外特定陳述,否則本文所使用之所有胺基酸序列一致性%值如剛剛前段中所描述使用ALIGN-2電腦程式獲得。
除非另外定義,否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。本文描述用於本發明之方法及材料;亦可使用此項技術中已知之其他適合方法及材料。材料、方法及實例僅為說明性的,且並不意欲為限制性的。本文提及之所有公開案、專利申請案、專利、序列、資料庫項目及其他參考文獻均以全文引用之方式併入。在有衝突之情況下,將以本說明書(包括定義)為準。
本發明之其他特徵及優勢將自以下詳細描述及圖式以及申請專利範圍顯而易見。
優先權主張 本申請案主張2020年4月15日申請之美國臨時專利申請案第63/010,639號的權益,該申請案以全文引用之方式併入本文中。
政府權利 本發明係在政府支持下根據國防部(Department of Defense)授與的W81XWH-18-C-0182及W81XWH-15-C-0028進行。政府在本發明中擁有某些權利。
本文提供用於將治療劑靶向遞送至個體之包含缺損之區域的多肽。在一些實施例中,該區域包含骨骼,且遞送該治療劑以治療骨骼缺損。在一些實施例中,該多肽為包含表A之多肽中之一或多者的靶向多肽。
在一些實施例中,靶向多肽包含式I:A0 B0 C0 D0 E0 F0 G0 H0 I0 J0 K0 L0 (式I) (SEQ ID NO: 35),其中:A0 為V、L、I、G、S、T或A;B0 為I、L、V、Q、T、S、G或A;C0 為G、A、V或S;D0 為E、D、L或G;E0 為S、T、P T、E或D;F0 為T或S;G0 為H、T或S;H0 為H或T;I0 為R、S、K、P或H;J0 為P、S、R或K;K0 為W、F、S、P、V、A或G;且L0 不存在或為S、T G、(或A)。在一些實施例中,式I不包括LLADTTHHRPWT (SEQ ID NO: 1)。
本文亦提供包含靶向多肽及治療劑之嵌合多肽。在一些實施例中,治療劑包含表B之多肽中之一或多者。在一些實施例中,本文所描述之靶向及/或嵌合多肽中之任一者可結合至一或多種包含β TCP之基質(例如,Mastergraft人工骨條、Vitoss Foam Pack、chronOS人工骨條、Vitoss Micromorsels、LifeInk500、超彈性骨(Hyperelastic Bone)、生物活性玻璃、β TCP粉末、β TCP噴霧乾燥粉末、羥基磷灰石粉末、塗佈有羥基磷灰石之接骨螺釘、β TCP顆粒、羥基磷灰石顆粒及ReBOSSIS)。在一些實施例中,本文所描述之靶向及/或嵌合多肽中之任一者可結合至氮化矽或包含氮化矽之基質。
本文亦提供包含本文所描述之靶向及/或嵌合多肽中之任一者的組合物。在一些實施例中,該組合物進一步包含包括β TCP之基質(例如,Mastergraft人工骨條、Vitoss Foam Pack、chronOS人工骨條、Vitoss Micromorsels、LifeInk500、超彈性骨、生物活性玻璃、β TCP粉末、β TCP噴霧乾燥粉末、羥基磷灰石粉末、塗佈有羥基磷灰石之接骨螺釘、β TCP顆粒、羥基磷灰石顆粒及ReBOSSIS)。在一些實施例中,該組合物進一步包含包括氮化矽之基質。
本文亦提供包括此等組合物中之任一者的套組。亦提供促進有需要之個體之骨骼或軟骨形成的方法、置換及/或修復有需要之個體之骨骼或軟骨的方法以及治療有需要之個體之骨折或骨質流失的方法,其包括向該個體投與本文所描述之組合物中之任一者。
此等多肽、組合物、套組及方法之非限制性態樣在下文描述,且可無限制性地以任何組合使用。此等多肽、組合物、套組及方法之額外態樣為此項技術中已知的。
嵌合多肽  在一個態樣中,本文提供包含靶向多肽(例如,能夠結合至載劑材料之多肽)及治療劑的嵌合多肽。如本文所使用,術語「嵌合多肽」可與「融合蛋白」、「多肽組合物」及其類似者互換。在一些實例中,該治療劑包含表B之肽中之一或多者或其功能部分。在一些實施例中,該嵌合多肽包含序列與SEQ ID NO: 1至43或401至422中之一或多者至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的靶向多肽。在一些實施例中,該靶向多肽包含式I。在一些實施例中,靶向多肽包含兩個或更多個靶向多肽。在一些實施例中,兩個或更多個靶向多肽不超過約50、45、40、35、30、25、20、15或10個靶向多肽。在一些實施例中,兩個或更多個靶向多肽為約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個靶向多肽。在一些實施例中,兩個或更多個靶向多肽為約2至約10個靶向多肽。在一些實施例中,兩個或更多個靶向多肽為約5個靶向多肽。
在一些實施例中,該嵌合多肽之該靶向多肽包含式I:A0 B0 C0 D0 E0 F0 G0 H0 I0 J0 K0 L0 (式I) (SEQ ID NO: 35),其中:A0 為V、L、I、G、S、T或A;B0 為I、L、V、Q、T、S、G或A;C0 為G、A、V或S;D0 為E、D、L或G;E0 為S、T、P T、E或D;F0 為T或S;G0 為H、T或S;H0 為H或T;I0 為R、S、K、P或H;J0 為P、S、R或K;K0 為W、F、S、P、V、A或G;且L0 不存在或為S、T、G或A。
可存在於本文所描述之嵌合多肽中之任一者中的靶向多肽之非限制性實例列於下表A中。 A. 例示性靶向多肽序列
序列 SEQ ID NO:
LLADTTHHRPWT 1
VIGESTHHRPWS 2
LIADSTHHSPWT 3
ILAESTHHKPWT 4
ILAETTHHRPWS 5
IIGESSHHKPFT 6
GLGDTTHHRPWG 7
VLGDTTHHKPWT 8
IVADSTHHRPWT 9
STADTSHHRPS 10
TSGGESTHHRPS 11
TSGGESSHHKPS 12
TGSGDSSHHRPS 13
GSSGESTHHKPST 14
VGADSTHHRPVT 15
GAADTTHHRPVT 16
AGADTTHHRPVT 17
GGADTTHHRPAT 18
GGADTTHHRPGT 19
LLADTTHHRPWTVIGESTHHRPWS 20
LLADTTHHRPWTVIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFT 21
LLADTTHHRPWTVIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWGILAESTHHKPWT 22
LLADTTHHRPWTILAESTHHKPWT 23
LLADTTHHRPWTILAESTHHKPWTLLADTTHHRPWT ILAESTHHKPWTLLADTTHHRPWT 24
LLADTTHHRPWTGLGDTTHHRPWG 25
LLADTTHHRPWTGLGDTTHHRPWGLLADTTHHRPWT 26
LLADTTHHRPWTGLGDTTHHRPWGLLADTTHHRPWT GLGDTTHHRPWGLLADTTHHRPWT 27
LLADTTHHRPWTGLGDTTHHRPWGLLADTTHHRPWT GLGDTTHHRPWGLLADTTHHRPWTGLGDTTHHRPWGLLADTTHHRPWT 28
STADTSHHRPSTSGGESTHHRPSTSGGESSHHKPST GSGDSSHHRPSGSSGESTHHKPST 29
VGADSTHHRPVTGAADTTHHRPVTAGADTTHHRPVT GGADTTHHRPATGGADTTHHRPGT 30
STADTSHHRPSLLADTTHHRPWTTSGGESTHHRPSVGADSTHHRPVT TSGGESSHHKPSGAADTTHHRPVTTGSGDSSHHRPSGSSGESTHHKPS TGGADTTHHRPAT 31
AAADTTHHRPWT 36
AAADTTHHRPWTAAADTTHHRPWTAAADTTHHRPWTAAAD TTHHRPWTAAADTTHHRPWT 37
LLADAAHHRPWTLLADAAHHRPWTLLADAAHHRPWT LLADAAHHRPWTLLADAAHHRPWT 38
LLADTTAARPWTLLADTTAARPWTLLADTTAARPWT LLADTTAARPWTLLADTTAARPWT 39
LLADTTHHRPWTLLADTTHHRPWT 40
LLADTTHHRPWTLLADTTHHRPWTLLADTTHHRPWT 41
LLADTTHHRPWTLLADTTHHRPWTLLADTTHHRPWT LLADTTHHRPWTLLADTTHHRPWT 42
STSGSTVIGESTHHRPWSLIADSTHHSPWTILAESTHHKPWT ILAETTHHRPWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWGVLGDTTHHKPWT IVADSTHHRPWTGQVLPTTTPSSPSTTSGS 43
LLADTTHHRPWTVIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWG 401
VIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWGILAESTHHKPWT 402
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 1,且X2包含SEQ ID NO: 1至31、35至43或401至402中之一或多者。 403
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 2,且X2包含SEQ ID NO: 1至31、35至43或401至402中之一或多者。 404
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 4,且X2包含SEQ ID NO: 1至31、35至43或401至402中之一或多者。 405
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 6,且X2包含SEQ ID NO: 1至31、35至43或401至402中之一或多者。 406
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 7,且X2包含SEQ ID NO: 1至31、35至43或401至402中之一或多者。 407
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 1,且X2包含SEQ ID NO: 2、4、6或7中之一或多者。 408
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 2,且X2包含SEQ ID NO: 1、4、6或7中之一或多者。 409
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 4,且X2包含SEQ ID NO: 1、2、6或7中之一或多者。 410
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 6,且X2包含SEQ ID NO: 1、4、2或7中之一或多者。 411
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 7,且X2包含SEQ ID NO: 1、4、6或2中之一或多者。 412
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 1,且X2包含SEQ ID NO: 2、4、6或7中之兩者或多於兩者。 413
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 2,且X2包含SEQ ID NO: 1、4、6或7中之兩者或多於兩者。 414
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 4,且X2包含SEQ ID NO: 1、2、6或7中之兩者或多於兩者。 415
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 6,且X2包含SEQ ID NO: 1、4、2或7中之兩者或多於兩者。 416
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 7,且X2包含SEQ ID NO: 1、4、6或2中之兩者或多於兩者。 417
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 1,且X2包含SEQ ID NO: 2、4、6或7中之三者或多於三者。 418
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 2,且X2包含SEQ ID NO: 1、4、6或7中之三者或多於三者。 419
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 4,且X2包含SEQ ID NO: 1、2、6或7中之三者或多於三者。 420
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 6,且X2包含SEQ ID NO: 1、4、2或7中之三者或多於三者。 421
(X1)(X2),其中X1包含SEQ ID NO: 7,且X2包含SEQ ID NO: 1、4、6或2中之三者或多於三者。 422
C. 例示性嵌合多肽
序列 SEQ ID NO
ASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 501
MPIGSLLADTTHHRPWTVIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWGILAESTHHKPWTASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 502
LLADTTHHRPWTVIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWGILAESTHHKPWTASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 503
VIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWGILAESTHHKPWTASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 504
IIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWGILAESTHHKPWTASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 505
GLGDTTHHRPWGILAESTHHKPWTASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 506
ILAESTHHKPWTASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 507
(X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 其中X包含式I且視情況包含連接子(例如,X可包含式I + 連接子) 508
(X)ASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 其中X包含式I 509
(X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 其中X包含SEQ ID NO: 1且視情況包含連接子 510
(X)ASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 其中X包含SEQ ID NO: 1 511
(X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 其中X包含SEQ ID NO: 2且視情況包含連接子 639
(X)ASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 其中X包含SEQ ID NO: 2 512
(X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 其中X包含SEQ ID NO: 3且視情況包含連接子 513
(X)ASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 其中X包含SEQ ID NO: 3 514
(X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 其中X包含SEQ ID NO: 4且視情況包含連接子 515
(X)ASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 其中X包含SEQ ID NO: 4 516
(X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 其中X包含SEQ ID NO: 5且視情況包含連接子 517
(X)ASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 其中X包含SEQ ID NO: 5 518
(X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 其中X包含SEQ ID NO: 6且視情況包含連接子 519
(X)ASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 其中X包含SEQ ID NO: 6 520
(X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 其中X包含SEQ ID NO: 7且視情況包含連接子 521
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在一些實施例中,本文所描述之嵌合多肽中之任一者包含一或多個靶向多肽。在一些實施例中,嵌合多肽包含一至約十個靶向多肽。舉例而言,嵌合多肽包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個靶向多肽。在一些實施例中,靶向多肽包含一或多個結合至載劑材料之多肽。在一些實施例中,一或多個多肽為約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個多肽。在一些實施例中,靶向多肽包含約10至約100個、約10至約90個、約10至約80個、約10至約70個、約10至約60個、約10至約50個、約10至約40個、約10至約30個、約20至約100個、約20至約90個、約20至約80個、約20至約70個、約20至約60個、約20至約50個、約20至約40個、或約30至約80個胺基酸。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 1具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 2具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 3具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 4具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 5具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 6具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 7具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 8具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 9具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 10具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 11具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 12具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 13具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 14具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 15具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 16具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 17具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 18具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 19具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含表B之一或多種治療劑,或與表B之治療劑至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。作為非限制性實例,該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 501至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 501。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 502至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 502。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 503至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 503。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 504至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 504。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 505至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 505。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 506至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 506。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 507至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 507。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 508至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 508。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 509至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 509。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 510至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 510。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 511至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 511。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 512至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 512。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 513至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 513。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 514至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 514。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 515至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 515。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 516至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 516。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 517至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 517。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 518至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 518。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 519至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 519。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 520至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 520。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 521至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 521。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 522至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 522。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 523至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 523。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 524至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 524。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 525至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 525。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 526至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 526。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,該嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 527至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 527。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 528至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 528。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 529至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 529。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 530至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 530。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 531至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 531。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 532至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 532。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 533至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 533。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 534至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 534。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 535至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 535。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 536至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 536。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 537至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 537。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 538至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 538。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 539至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 539。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 540至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 540。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 541至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 541。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 542至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 542。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 543至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 543。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 544至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 544。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 545至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 545。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 546至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 546。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 547至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 547。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 548至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 548。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 549至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 549。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 550至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 550。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 551至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 551。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 552至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 552。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 553至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 553。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 554至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 554。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 555至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 555。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 556至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 556。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 557至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 557。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 558至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 558。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 559至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 559。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 560至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 560。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 561至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 561。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 562至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 562。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 563至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 563。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 564至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 564。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 565至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 565。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 566至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 566。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 567至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 567。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 568至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 568。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 569至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 569。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 570至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 570。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 571至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 571。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 572至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 572。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 573至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 573。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 574至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 574。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 575至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 575。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 576至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 576。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 577至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 577。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 578至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 578。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 579至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 579。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 580至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 580。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 581至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 581。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 582至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 582。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 583至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 583。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 584至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 584。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 585至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 585。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 586至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 586。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 587至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 587。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 588至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 588。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 589至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 589。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 590至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 590。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 591至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 591。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 592至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 592。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 593至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 593。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 594至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 594。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 595至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 595。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 596至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 596。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 597至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 597。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 598至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 598。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 599至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 599。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 600至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 600。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 601至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 601。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 602至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 602。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 603至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 603。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 604至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 604。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 605至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 605。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 606至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 606。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 607至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 607。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 608至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 608。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 609至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 609。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 610至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 610。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 611至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 611。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 612至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 612。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 613至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 613。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 614至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 614。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 615至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 615。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 616至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 616。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 617至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 617。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 618至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 618。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 619至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 619。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 620至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 620。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 621至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 621。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 622至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 622。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 623至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 623。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 624至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 624。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 625至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 625。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 626至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 626。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 627至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 627。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 628至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 628。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 629至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 629。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 630至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 630。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 631至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 631。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 632至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 632。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 633至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 633。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 634至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 634。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 635至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 635。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 636至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 636。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 637至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 637。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 638至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 638。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 639至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列,其中該嵌合多肽包含X。在一些實施例中,該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 639。在一些態樣中,進一步提供包含該嵌合多肽及載劑材料(例如,本文所提供之載劑材料)的組合物。非限制性的例示性載劑材料可包含以下中之一或多者:磷酸三鈣、β磷酸三鈣、α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、及螯合二價金屬離子。在一些態樣中,進一步提供治療器官及/或組織中之缺損的方法,其包含向有需要之個體投與該嵌合多肽及/或組合物。
在一些實施例中,嵌合多肽在兩個靶向多肽之間進一步包含連接子序列。在一些實施例中,嵌合多肽在靶向多肽與治療劑之間進一步包含連接子序列。
在一些實施例中,嵌合多肽在其N端處包含信號序列。在一些實施例中,嵌合多肽包含標籤序列(例如,聚His標籤、幾丁質結合蛋白(CBP)、麥芽糖結合蛋白(MBP)、鏈黴素標籤(strep-tag)、麩胱甘肽-S-轉移酶(GST)、硫氧還蛋白或Fc區)。標籤之其他實例為此項技術中已知的。
在一些實施例中,嵌合多肽在其N端處包含可輔助多肽表現之前導序列。作為非限制性實例,前導序列包含MPIGS (SEQ ID NO: 704)。
本文提供嵌合多肽之非限制性例示性實施例:(1)在第一實施例中,該嵌合多肽包含靶向多肽。(2)如實施例1之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 1至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(3)如實施例1之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 1。(4)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 2至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(5)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 2。(6)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 3至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(7)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 3。(8)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 4至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(9)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 4。(10)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 5至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(11)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 5。(12)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 6至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(13)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 6。(14)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 7至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(15)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 7。(16)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 8至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(17)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 8。(18)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 9至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(19)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 9。(20)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 10至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(21)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 10。(22)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 11至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(23)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 11。(24)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 12至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(25)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 12。(26)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 13至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(27)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 13。(28)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 14至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(29)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 14。(30)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 15至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(31)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 15。(32)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 16至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(33)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 16。(34)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 17至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(35)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 17。(36)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 18至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(37)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 18。(38)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 19至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(39)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 19。(40)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 20至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(41)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 20。(42)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 21至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(43)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 21。(44)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 22至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(45)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 22。(46)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 23至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(47)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 23。(48)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 24至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(49)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 24。(50)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 25至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(51)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 25。(52)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 26至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(53)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 26。(54)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 27至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(55)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 27。(56)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 28至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(57)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 28。(58)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 29至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(59)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 29。(60)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 30至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(61)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 30。(62)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 31至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(63)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 31。(64)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(65)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 32。(66)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 33至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(67)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 33。(68)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 34至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(69)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 34。(70)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 35至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(71)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 35。(72)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 36至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(73)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 36。(74)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 37至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(75)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 37。(76)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 38至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(77)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 38。(78)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 39至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(79)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 39。(80)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 40至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(81)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 40。(82)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 41至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(83)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 41。(84)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 42至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(85)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 42。(86)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 43至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(87)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 43。(88)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 401至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(89)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 401。(90)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 402至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(91)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 402。(92)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 403至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(93)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 403。(94)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 404至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(95)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 404。(96)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 405至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(97)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 405。(98)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 406至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(99)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 406。(100)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 407至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(101)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 407。(102)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 408至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(103)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 408。(104)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 409至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(105)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 409。(106)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 410至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(107)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 410。(108)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 411至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(109)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 411。(110)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 412至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(111)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 412。(112)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 413至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(113)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 413。(114)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 414至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(115)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 414。(116)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 415至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(117)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 415。(118)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 416至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(119)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 416。(120)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 417至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(121)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 417。(122)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 418至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(123)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 418。(124)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 419至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(125)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 419。(126)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 420至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(127)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 420。(128)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 421至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(129)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 421。(130)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 422至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(131)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 422。(132)如任一前述實施例之嵌合多肽,其中該靶向多肽包含式I。(133)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含治療劑。(134)如實施例133之嵌合多肽,其中該治療劑包含哺乳動物生長因子。(135)如實施例133或實施例134之嵌合多肽,其中該治療劑包含骨成形性蛋白(BMP)。(136)如實施例135之嵌合多肽,其中該BMP包含BMP-2。(137)如實施例135之嵌合多肽,其中該BMP包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(138)如實施例135之嵌合多肽,其中該BMP包含SEQ ID NO: 32。(139)如實施例133或實施例134之嵌合多肽,其中該治療劑包含與表B中所闡述之序列至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。(140)如實施例133或實施例134之嵌合多肽,其中該治療劑包含兩個或更多個治療劑序列,各治療劑序列與表B中所闡述之序列至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致。(141)如實施例140之嵌合多肽,其中該兩個或更多個為2、3、4或5個治療劑序列。(142)如實施例140之嵌合多肽,其中該兩個或更多個為二至約十個。(143)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含連接子。(144)如實施例143之嵌合多肽,其中該連接子包含GSEG (SEQ ID NO: 702)。(145)如實施例143或實施例144之嵌合多肽,其中該連接子包含SEGG (SEQ ID NO: 703)。(146)如實施例143至145中任一者之嵌合多肽,其中該連接子包含與SEQ ID NO: 701至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,或其中該連接子包含SEQ ID NO: 701。(147)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 501至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 501。(148)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 502至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 502。(149)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 503至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 503。(150)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 504至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 504。(151)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 505至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 505。(152)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 506至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 506。(153)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 507至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 507。(154)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 508至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 508。(155)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 509至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 509。(156)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 510至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 510。(157)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 511至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 511。(158)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 512至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 512。(159)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 513至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 513。(160)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 514至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 514。(161)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 515至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 515。(162)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 516至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 516。(163)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 517至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 517。(164)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 518至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 518。(165)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 519至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 519。(166)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 520至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 520。(167)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 521至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 521。(168)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 522至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 522。(169)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 523至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 523。(170)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 524至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 524。(171)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 525至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 525。(172)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 526至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 526。(173)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 527至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 527。(174)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 528至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 528。(175)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 529至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 529。(176)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 530至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 530。(177)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 531至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 531。(178)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 532至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 532。(179)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 533至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 533。(180)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 534至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 534。(181)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 535至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 535。(182)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 536至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 536。(183)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 537至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 537。(184)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 538至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 538。(185)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 539至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 539。(186)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 540至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 540。(187)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 541至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 541。(188)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 542至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 542。(189)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 543至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 543。(190)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 544至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 544。(191)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 545至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 545。(192)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 546至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 546。(193)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 547至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 547。(194)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 548至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 548。(195)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 549至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 549。(196)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 550至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 550。(197)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 551至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 551。(198)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 552至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 552。(199)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 553至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 553。(200)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 554至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 554。(201)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 555至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 555。(202)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 556至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 556。(203)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 557至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 557。(204)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 558至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 558。(205)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 559至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 559。(206)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 560至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 560。(207)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 561至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 561。(208)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 562至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 562。(209)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 563至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 563。(210)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 564至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 564。(211)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 565至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 565。(212)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 566至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 566。(213)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 567至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 567。(214)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 568至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 568。(215)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 569至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 569。(216)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 570至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 570。(217)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 571至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 571。(218)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 572至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 572。(219)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 573至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 573。(220)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 574至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 574。(221)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 575至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 575。(222)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 576至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 577。(223)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 578至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 579。(224)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 580至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 580。(225)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 581至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 581。(226)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 582至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 582。(227)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 583至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 583。(228)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 584至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 584。(229)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 585至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 585。(230)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 586至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 586。(231)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 587至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 587。(232)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 588至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 588。(233)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 589至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 589。(234)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 590至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 590。(235)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 591至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 591。(236)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 592至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 592。(237)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 593至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 593。(238)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 594至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 594。(239)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 595至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 595。(240)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 596至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 596。(241)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 597至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 597。(242)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 598至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 598。(243)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 599至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 599。(244)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 600至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 600。(245)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 601至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 601。(246)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 602至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 602。(247)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 603至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 603。(248)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 604至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 604。(249)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 605至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 605。(250)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 606至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 606。(251)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 607至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 607。(252)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 608至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 608。(253)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 609至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 609。(254)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 610至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 610。(255)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 611至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 611。(256)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 612至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 612。(257)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 613至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 613。(258)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 614至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 614。(259)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 615至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 615。(260)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 616至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 616。(261)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 617至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 617。(262)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 618至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 618。(263)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 619至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 619。(264)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 620至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 620。(265)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 621至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 621。(266)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 622至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 622。(267)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 623至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 623。(268)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 624至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 624。(269)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 625至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 625。(270)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 626至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 626。(271)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 627至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 627。(272)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 628至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 628。(273)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 629至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 629。(274)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 630至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 630。(275)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 631至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 631。(276)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 632至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 632。(277)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 633至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 633。(278)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 634至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 634。(279)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 635至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 635。(280)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 636至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 636。(281)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 637至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 637。(282)如任一前述實施例之嵌合多肽,其包含與SEQ ID NO: 638至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列,且該序列包含X;或其中該嵌合多肽包含SEQ ID NO: 638。(283)一種組合物,其包含任一前述實施例之嵌合多肽。(284)如實施例283之組合物,其進一步包含載劑材料。(285)如實施例284之組合物,其中靶向多肽結合至該載劑材料。(286)如實施例284或實施例285之組合物,其中該載劑材料包含磷酸鈣。(287)如實施例286之組合物,其中該磷酸鈣包含磷酸三鈣。(288)如實施例287之組合物,其中該磷酸三鈣包含β-磷酸三鈣。(289)如實施例284至288中任一者之組合物,其中該載劑材料包含羥基磷灰石。(290)如實施例284至289中任一者之組合物,其中該載劑材料包含α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽、及相關陶瓷礦物質)、或螯合二價金屬離子、或其任何組合。(291)如實施例284至290中任一項之組合物,其中該載劑材料包含纖維、粉末、補土、糊狀物、網狀物、海綿或支架或其組合。(292)一種治療有需要之個體的方法,該方法包含向該個體遞送如實施例1至282中任一者之嵌合多肽。(293)一種治療有需要之個體的方法,該方法包含向該個體遞送如實施例283至291中任一者之組合物。(294)如實施例292或實施例293之方法,其中該嵌合多肽用於治療該個體之骨骼缺損。(295)如實施例292或實施例293之方法,其中該嵌合多肽用於治療該個體之軟骨缺損。(296)如實施例292或實施例293之方法,其中該嵌合多肽用於治療該個體之軟組織缺損。(297)如實施例292或實施例293之方法,其中該嵌合多肽用於治療該個體之肌腱缺損。(298)如實施例292或實施例293之方法,其中該嵌合多肽用於治療該個體之筋膜缺損。(299)如實施例292或實施例293之方法,其中該嵌合多肽用於治療該個體之韌帶缺損。(300)如實施例292或實施例293之方法,其中該嵌合多肽用於治療該個體之器官缺損。(301)如實施例292或實施例293之方法,其中該嵌合多肽用於治療該個體之骨肌腱組織缺損。(302)如實施例292或實施例293之方法,其中該嵌合多肽用於治療該個體之真皮缺損。(303)如實施例292或實施例293之方法,其中該嵌合多肽用於治療該個體之骨軟骨缺損。(304)如實施例292或實施例293之方法,其中該方法係針對該個體之脊椎融合進行。(305)如實施例304之方法,其中該脊椎融合包含後路腰椎融合(PLF)。(306)如實施例304之方法,其中該脊椎融合包含椎體間融合。(307)如實施例292或實施例293之方法,其中該方法係針對骨骼之創傷修復進行。(308)如實施例292或實施例293之方法,其中該方法係針對牙齒修復進行。(309)如實施例292或實施例293之方法,其中該方法係針對顱頜面修復進行。(310)如實施例292或實施例293之方法,其中該方法係針對踝關節融合進行。(311)如實施例292或實施例293之方法,其中該方法係針對脊柱後凸成形進行。(312)如實施例292或實施例293之方法,其中該方法係針對球囊骨成形進行。(313)如實施例292或實施例293之方法,其中該方法係針對舟骨骨折修復進行。(314)如實施例292或實施例293之方法,其中該方法係針對腱骨修復進行。(315)如實施例292或實施例293之方法,其中進行該方法以治療骨質疏鬆。(316)如實施例292或實施例293之方法,其中進行該方法以治療缺血性壞死。(317)如實施例292或實施例293之方法,其中進行該方法以治療先天性骨骼畸形。(318)如實施例292或實施例293之方法,其中該方法係針對肋骨重建進行。(319)如實施例292或實施例293之方法,其中該方法係針對軟骨下骨修復進行。(320)如實施例292或實施例293之方法,其中該方法係針對軟骨修復進行。(321)如實施例292或實施例293之方法,其中該方法係對毛囊進行(BMP-2參與毛囊發育)。(322)如實施例292至321中任一者之方法,其中該個體為哺乳動物。(323)如實施例292至321中任一者之方法,其中該個體為人類。(324)如實施例292至321中任一者之方法,其中該個體為非人類哺乳動物。(325)如實施例324之方法,其中該方法用於獸醫學應用中。(326)如實施例292至325中任一者之方法,其中該遞送包含手術植入至該個體中。
此項技術中已知之多種不同方法可用於測定本文所描述之嵌合多肽中之任一者將靶多肽結合至載劑材料(例如β-TCP)的KD 值。作為非限制性實例,電泳遷移率變動分析、濾膜結合分析、表面電漿子共振及生物分子結合動力學分析等。
在一些實施例中,本文提供之嵌合多肽為有用的矯形外科材料,且可用作骨骼空隙填充劑且用於骨骼重建。在一些實施例中,本文所描述之嵌合多肽為骨傳導性的且易於再吸收。
連接子  在一些情況下,相鄰對的兩個靶向多肽直接彼此鄰接。在一些情況下,相鄰對的兩個靶向多肽由連接子序列間隔開。
在包含靶向多肽及治療劑的本文所提供嵌合多肽之一些實施例中,該靶向多肽及治療劑由連接子序列間隔開。在一些實施例中,連接子序列存在於兩個靶向多肽之間及/或靶向多肽與治療劑之間。在一些情況下,治療劑包含哺乳動物生長因子。舉例而言,BMP-2包含SEQ ID NO: 32。在一些情況下,靶向多肽包含表B之一或多個序列。在包含位於靶向多肽與治療劑之間的連接子的嵌合多肽之一些實施例中,與不具有連接子之嵌合多肽相比,連接子之存在提高嵌合多肽之溶解度。在一些實施例中,連接子在序列及/或長度上最佳化。在一些實施例中,包含連接子之嵌合多肽與不具有連接子之嵌合多肽相比更易溶。在一些實施例中,包含連接子之嵌合多肽中之治療劑與不含連接子之情形相比更具生物可用性。
在一些實施例中,連接子包含約5至約50個胺基酸之序列。在一些實施例中,連接子為可撓性連接子,其中至少約五個胺基酸不具有規則二級結構。在一些實施例中,規則二級結構包含任何螺旋結構,如α螺旋或310 螺旋或π螺旋、β轉角、ω環及/或β折迭。在一些實施例中,連接子包含至少約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%的甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、甘胺酸及丙胺酸、甘胺酸及絲胺酸、丙胺酸及絲胺酸、或甘胺酸、丙胺酸及絲胺酸。在一些實施例中,連接子包含至少約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%的丙胺酸、絲胺酸、甘胺酸及蘇胺酸之組合。在一些實施例中,連接子包含1、2、3、4或5個具有GSEG (SEQ ID NO: 702)之序列。在一些實施例中,連接子包含1、2、3、4或5個具有SEGG (SEQ ID NO: 703)之序列。在一些實施例中,包含大部分A、S、G及T之連接子提供嵌合多肽之改良的溶解度。在一些實施例中,包含約30至約45個胺基酸之長度的連接子提供嵌合多肽之改良的溶解度。
在一些實施例中,連接子包含與ASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTG (SEQ ID NO: 701)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,連接子包含SEQ ID NO: 701之至少約10、15、20、25或30個連續胺基酸。在一些實施例中,連接子包含與SEQ ID NO: 701至少約90%一致的序列。在一些實施例中,連接子包含SEQ ID NO: 701。在一些實施例中,連接子序列位於靶向多肽與治療劑之間。在一些情況下,治療劑包含哺乳動物生長因子。舉例而言,BMP-2包含SEQ ID NO: 32。在一些情況下,靶向多肽包含表A之一或多個序列。
在一些實施例中,連接子序列包含以下或由以下組成:TGGSGEGGTGASTGGSAGTGGSGGTTSGEAGGSSGAG (SEQ ID NO: 33)或GSGATG (SEQ ID NO: 45)。在一些情況下,嵌合多肽包含具有與SEQ ID NO: 33具有至少70% (例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%)序列一致性之胺基酸序列的連接子。
在一些實施例中,連接子序列包含GSGS (SEQ ID NO: 705)、GSGSGS (SEQ ID NO: 706)、SGSG (SEQ ID NO: 707)、SGSGSG (SEQ ID NO: 708)、GSSG (SEQ ID NO: 709)、SS或GGGGS (SEQ ID NO: 710)或其組合。
在一些實施例中,連接子序列可為1個胺基酸至約100個胺基酸、1個胺基酸至約95個胺基酸、1個胺基酸至約90個胺基酸、1個胺基酸至約85個胺基酸、1個胺基酸至約80個胺基酸、1個胺基酸至約75個胺基酸、1個胺基酸至約70個胺基酸、1個胺基酸至約65個胺基酸、1個胺基酸至約60個胺基酸、1個胺基酸至約55個胺基酸、1個胺基酸至約50個胺基酸、1個胺基酸至約45個胺基酸、1個胺基酸至約40個胺基酸、1個胺基酸至約35個胺基酸、1個胺基酸至約30個胺基酸、1個胺基酸至約25個胺基酸、1個胺基酸至約20個胺基酸、1個胺基酸至約15個胺基酸、1個胺基酸至約10個胺基酸、1個胺基酸至約5個胺基酸、約5個胺基酸至約100個胺基酸、約5個胺基酸至約95個胺基酸、約5個胺基酸至約90個胺基酸、約5個胺基酸至約85個胺基酸、約5個胺基酸至約80個胺基酸、約5個胺基酸至約75個胺基酸、約5個胺基酸至約70個胺基酸、約5個胺基酸至約65個胺基酸、約5個胺基酸至約60個胺基酸、約5個胺基酸至約55個胺基酸、約5個胺基酸至約50個胺基酸、約5個胺基酸至約45個胺基酸、約5個胺基酸至約40個胺基酸、約5個胺基酸至約35個胺基酸、約5個胺基酸至約30個胺基酸、約5個胺基酸至約25個胺基酸、約5個胺基酸至約20個胺基酸、約5個胺基酸至約15個胺基酸、約5個胺基酸至約10個胺基酸、約10個胺基酸至約100個胺基酸、約10個胺基酸至約95個胺基酸、約10個胺基酸至約90個胺基酸、約10個胺基酸至約85個胺基酸、約10個胺基酸至約80個胺基酸、約10個胺基酸至約75個胺基酸、約10個胺基酸至約70個胺基酸、約10個胺基酸至約65個胺基酸、約10個胺基酸至約60個胺基酸、約10個胺基酸至約55個胺基酸、約10個胺基酸至約50個胺基酸、約10個胺基酸至約45個胺基酸、約10個胺基酸至約40個胺基酸、約10個胺基酸至約35個胺基酸、約10個胺基酸至約30個胺基酸、約10個胺基酸至約25個胺基酸、約10個胺基酸至約20個胺基酸、約10個胺基酸至約15個胺基酸約20個胺基酸至約100個胺基酸、約20個胺基酸至約95個胺基酸、約20個胺基酸至約90個胺基酸、約20個胺基酸至約85個胺基酸、約20個胺基酸至約80個胺基酸、約20個胺基酸至約75個胺基酸、約20個胺基酸至約70個胺基酸、約20個胺基酸至約65個胺基酸、約20個胺基酸至約60個胺基酸、約20個胺基酸至約55個胺基酸、約20個胺基酸至約50個胺基酸、約20個胺基酸至約45個胺基酸、約20個胺基酸至約40個胺基酸、約20個胺基酸至約35個胺基酸、約20個胺基酸至約30個胺基酸、約20個胺基酸至約25個胺基酸、約30個胺基酸至約100個胺基酸、約30個胺基酸至約95個胺基酸、約30個胺基酸至約90個胺基酸、約30個胺基酸至約85個胺基酸、約30個胺基酸至約80個胺基酸、約30個胺基酸至約75個胺基酸、約30個胺基酸至約70個胺基酸、約30個胺基酸至約65個胺基酸、約30個胺基酸至約60個胺基酸、約30個胺基酸至約55個胺基酸、約30個胺基酸至約50個胺基酸、約30個胺基酸至約45個胺基酸、約30個胺基酸至約40個胺基酸、約30個胺基酸至約35個胺基酸。
生長因子  如本文所描述之靶向多肽可系連至哺乳動物生長因子。在一些情況下,連接子序列(例如,本文所描述或此項技術中已知之連接子序列中之任一者)位於靶向多肽與哺乳動物生長因子之間。
哺乳動物生長因子可為能夠起始及增強骨骼修復過程之骨誘導性分子。骨成形性蛋白(BMP)表示轉化生長因子-β (TGFβ)家族之一獨特子集。許多此等BMP (BMP-2、BMP-7及BMP-14)增強缺損及骨不連接處骨癒合之速度。
哺乳動物生長因子之非限制性實例描述於本文中。在一些情況下,哺乳動物生長因子包含:表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、類胰島素生長因子(IGF-1)、纖維母細胞生長因子(FGF)、纖維母細胞生長因子2 (FGF2)、纖維母細胞生長因子18 (FGF18)、轉化生長因子α (TGF-α)、轉化生長因子β (TGF-β)、轉化生長因子β1 (TGF-β1)、轉化生長因子β3 (TGF-β3)、成骨蛋白1 (OP-1)、成骨蛋白2 (OP-2)、成骨蛋白3 (OP-3)、骨成形性蛋白2 (BMP-2)、骨成形性蛋白3 (BMP-3)、骨成形性蛋白4 (BMP-4)、骨成形性蛋白5 (BMP-5)、骨成形性蛋白6 (BMP-6)、骨成形性蛋白7 (BMP-7)、骨成形性蛋白9 (BMP-9)、骨成形性蛋白10 (BMP-10)、骨成形性蛋白11 (BMP-11)、骨成形性蛋白12 (BMP-12)、骨成形性蛋白13 (BMP-13)、骨成形性蛋白15 (BMP-15)、牙本質磷蛋白(DPP)、生長相關生長因子(Vgr)、生長分化因子1 (GDF-1)、生長分化因子3 (GDF-3)、生長分化因子5 (GDF-5)、生長分化因子6 (GDF-6)、生長分化因子7 (GDF-7)、生長分化因子8 (GDF8)、生長分化因子11 (GDF11)、生長分化因子15 (GDF15)、血管內皮生長因子(VEGF)、玻尿酸結合蛋白(HABP)及膠原蛋白結合蛋白(CBP)、纖維母細胞生長因子18 (FGF-18)、角質細胞生長因子(KGF)、腫瘤壞死因子α (TNFα)、腫瘤壞死因子(TNF)相關細胞凋亡誘導配體(TRAIL)、wnt家族成員1 (WNT1)、wnt家族成員2 (WNT2)、wnt家族成員2B (WNT2B)、wnt家族成員3 (WNT3)、wnt家族成員3A (WNT3A)、wnt家族成員4 (WNT4)、wnt家族成員5A (WNT5A)、wnt家族成員5B (WNT5B)、wnt家族成員6 (WNT6)、wnt家族成員7A (WNT7A)、wnt家族成員7B (WNT7B)、wnt家族成員8A (WNT8A)、wnt家族成員8B (WNT8B)、wnt家族成員9A (WNT9A)、wnt家族成員9B (WNT9B)、wnt家族成員10A (WNT10A)、wnt家族成員10B (WNT10B)、wnt家族成員11 (WNT11)、神經調節蛋白1 (NRG1)或wnt家族成員16 (WNT16)或其成熟肽或功能部分。在一些實施例中,本文所提供之嵌合多肽包含一或多種哺乳動物生長因子。
舉例而言,哺乳動物生長因子可為人類生長因子。哺乳動物生長因子及其成熟肽及/或功能部分之非限制性實例提供於表B中。如本文所使用,對哺乳動物生長因子之提及包括非人類哺乳動物生長因子。舉例而言,哺乳動物生長因子包括與人類生長因子同源的非人類哺乳動物生長因子,諸如表B之人類生長因子中之一或多者。
在一些實施例中,若非人類哺乳動物生長因子與人類哺乳動物生長因子至少約80%一致,則該非人類哺乳動物生長因子與該人類生長因子同源,如截至本申請之日期使用NCBI Blast比對演算法所測定。在一些情況下,覆蓋度為至少約90%。
在一些實施例中,若非人類哺乳動物生長因子與人類哺乳動物生長因子相比具有至少約80%陽性,則該非人類哺乳動物生長因子與該人類生長因子同源,如截至本申請之日期使用NCBI Blast比對演算法所測定。在一些情況下,覆蓋度為至少約90%。
在一些實施例中,若截至本申請之日期使用NCBI Blast與人類生長因子比對之非人類哺乳動物生長因子具有小於約1E-40、至少約1E-50、1E-60、1E-70或1E-10之E值(查詢覆蓋度至少約90%),則該非人類哺乳動物生長因子與該人類生長因子同源。 B. 例示性人類生長因子
名稱 例示性人類蛋白序列 SEQ ID NO:
EGF NSDSECPLSHDGYCLHDGVCMYIEALDKYACNCVVGYIGERCQYRDLKWWELR 46
PDGF EEAEIPREVIERLARSQIHSIRDLQRLLEIDSVGSEDSLDTSLRAHGVHATKHVPEKRPLPIRRKR 47
IGF-1 GPETLCGAELVDALQFVCGDRGFYFNKPTGYGSSSRRAPQTGIVDECCFRSCDLRRLEMYCAPLKPAKSA 48
FGF FNLPPGNYKKPKLLYCSNGGHFLRILPDGTVDGTRDRSDQHIQLQLSAESVGEVYIKSTETGQYLAMDTDGLLYGSQTPNEECLFLERLEENHYNTYISKKHAEKNWFVGLKKNGSCKRGPRTHYGQKAILFLPLPVSSD 49
FGF2 PALPEDGGSGAFPPGHFKDPKRLYCKNGGFFLRIHPDGRVDGVREKSDPHIKLQLQAEERGVVSIKGVCANRYLAMKEDGRLLASKCVTDECFFFERLESNNYNTYRSRKYTSWYVALKRTGQYKLGSKTGPGQKAILFLPMSAKS 50
FGF18 EENVDFRIHVENQTRARDDVSRKQLRLYQLYSRTSGKHIQVLGRRISARGEDGDKYAQLLVETDTFGSQVRIKGKETEFYLCMNRKGKLVGKPDGTSKECVFIEKVLENNYTALMSAKYSGWYVGFTKKGRPRKGPKTRENQQDVHFMKRYPKGQPELQKPFKYTTVTKRSRRIRPTHPA 51
TGF-α ENSTSPLSADPPVAAAVVSHFNDCPDSHTQFCFHGTCRFLVQEDKPACVCHSGYVGARCEHADLLAVVAASQKKQAITALVVVSIVALAVLIITCVLIHCCQVRKHCEWCRALICRHEKPSALLKGRTACCHSETVV 52
TGF-α VVSHFNDCPDSHTQFCFHGTCRFLVQEDKPACVCHSGYVGARCEHADLLA 152
TGF-β1 ALDTNYCFSSTEKNCCVRQLYIDFRKDLGWKWIHEPKGYHANFCLGPCPYIWSLDTQYSKVLALYNQHNPGASAAPCCVPQALEPLPIVYYVGRKPKVEQLSNMIVRSCKCS 53
TGF-β3 ALDTNYCFRNLEENCCVRPLYIDFRQDLGWKWVHEPKGYYANFCSGPCPYLRSADTTHSTVLGLYNTLNPEASASPCCVPQDLEPLTILYYVGRTPKVEQLSNMVVKSCKCS 54
OP-2 (BMP-8) AVRPLRRRQPKKSNELPQANRLPGIFDDVHGSHGRQVCRRHELYVSFQDLGWLDWVIAPQGYSAYYCEGECSFPLDSCMNATNHAILQSLVHLMMPDAVPKACCAPTKLSATSVLYYDSSNNVILRKHRNMVVKACGCH 55
BMP8A AVRPLRRRQPKKSNELPQANRLPGIFDDVRGSHGRQVCRRHELYVSFQDLGWLDWVIAPQGYSAYYCEGECSFPLDSCMNATNHAILQSLVHLMKPNAVPKACCAPTKLSATSVLYYDSSNNVILRKHRNMVVKACGCH 56
BMP-2 QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR 32
BMP-3 QWIEPRNCARRYLKVDFADIGWSEWIISPKSFDAYYCSGACQFPMPKSLKPSNHATIQSIVRAVGVVPGIPEPCCVPEKMSSLSILFFDENKNVVLKVYPNMTVESCACR 57
BMP-4 SPKHHSQRARKKNKNCRRHSLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYQAFYCHGDCPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSSIPKACCVPTELSAISMLYLDEYDKVVLKNYQEMVVEGCGCR 58
BMP-5 AANKRKNQNRNKSSSHQDSSRMSSVGDYNTSEQKQACKKHELYVSFRDLGWQDWIIAPEGYAAFYCDGECSFPLNAHMNATNHAIVQTLVHLMFPDHVPKPCCAPTKLNAISVLYFDDSSNVILKKYRNMVVRSCGCH 59
BMP-6/VGR SASSRRRQQSRNRSTQSQDVARVSSASDYNSSELKTACRKHELYVSFQDLGWQDWIIAPKGYAANYCDGECSFPLNAHMNATNHAIVQTLVHLMNPEYVPKPCCAPTKLNAISVLYFDDNSNVILKKYRNMVVRACGCH 60
BMP-7/OP-1 STGSKQRSQNRSKTPKNQEALRMANVAENSSSDQRQACKKHELYVSFRDLGWQDWIIAPEGYAAYYCEGECAFPLNSYMNATNHAIVQTLVHFINPETVPKPCCAPTQLNAISVLYFDDSSNVILKKYRNMVVRACGCH 61
BMP-9 SAGAGSHCQKTSLRVNFEDIGWDSWIIAPKEYEAYECKGGCFFPLADDVTPTKHAIVQTLVHLKFPTKVGKACCVPTKLSPISVLYKDDMGVPTLKYHYEGMSVAECGCR 62
BMP-10 NAKGNYCKRTPLYIDFKEIGWDSWIIAPPGYEAYECRGVCNYPLAEHLTPTKHAIIQALVHLKNSQKASKACCVPTKLEPISILYLDKGVVTYKFKYEGMAVSECGCR 63
BMP-11/GDF-11 NLGLDCDEHSSESRCCRYPLTVDFEAFGWDWIIAPKRYKANYCSGQCEYMFMQKYPHTHLVQQANPRGSAGPCCTPTKMSPINMLYFNDKQQIIYGKIPGMVVDRCGCS 64
BMP-12 TALAGTRTAQGSGGGAGRGHGRRGRSRCSRKPLHVDFKELGWDDWIIAPLDYEAYHCEGLCDFPLRSHLEPTNHAIIQTLLNSMAPDAAPASCCVPARLSPISILYIDAANNVVYKQYEDMVVEACGCR 65
BMP-13/GDF-6 TAFASRHGKRHGKKSRLRCSKKPLHVNFKELGWDDWIIAPLEYEAYHCEGVCDFPLRSHLEPTNHAIIQTLMNSMDPGSTPPSCCVPTKLTPISILYIDAGNNVVYKQYEDMVVESCGCR 66
BMP-15 QADGISAEVTASSSKHSGPENNQCSLHPFQISFRQLGWDHWIIAPPFYTPNYCKGTCLRVLRDGLNSPNHAIIQNLINQLVDQSVPRPSCVPYKYVPISVLMIEANGSILYKEYEGMIAESCTCR 67
DPP同功型1 IPVPQSKPLERHVEKSMNLHLLARSNVSVQDELNASGTIKESGVLVHEGDRGRQENTQDGHKGEGNGSKWAEVGGKSFSTYSTLANEEGNIEGWNGDTGKAETYGHDGIHGKEENITANGIQGQVSIIDNAGATNRSNTNGNTDKNTQNGDVGDAGHNEDVAVVQEDGPQVAGSNNSTDNEDEIIENSCRNEGNTSEITPQINSKRNGTKEAEVTPGTGEDAGLDNSDGSPSGNGADEDEDEGSGDDEDEEAGNGKDSSNNSKGQEGQDHGKEDDHDSSIGQNSDSKEYYDPEGKEDPHNEVDGDKTSKSEENSAGIPEDNGSQRIEDTQKLNHRESKRVENRITKESETHAVGKSQDKGIEIKGPSSGNRNITKEVGKGNEGKEDKGQHGMILGKGNVKTQGEVVNIEGPGQKSEPGNKVGHSNTGSDSNSDGYDSYDFDDKSMQG 68
DPP同功型2 IPVPQSKPLERHVEKSMNLHLLARSNVSVQDELNASGTIKESGVLVHEGDRGRQENTQDGHKGEGNGSKWAEVGGKSFSTYSTLANEEGNIEGWNGDTGKAETYGHDGIHGKEENITANGIQGQVSIIDNAGATNRSNTNGNTDKNTQNGDVGDAGHNEDVAVVQEDGPQVAGSNNSTDNEDEIIENSCRNEGNTSEITPQINSKRNGTKEAEVTPGTGEDAGLDNSDGSPSGNGADEDEDEGSGDDEDEEAGNGKDSSNNSKGQEGQDHGKEDDHDSSIGQNSDSKEYYDPEGKEDPHNEVDGDKTSKSEENSAGIPEDNGSQRIEDTQKLNHRESKRVENRITKESETHAVGKSQDKGIEIKGPSSGNRNITKEVGKGNEGKEDKGQHGMILGKGNVKTQGEVVNIEGPGQKSEPGNKVGHSNTGSDSNSDGYDSYDFDDKSMQGDDPNSSDESNGNDDANSESDNNSSSRGDASYNSDESKDNGNGSDSKGAEDDDSDSTSDTNNSDSNGNGNNGNDDNDKSDSGKGKSDSSDSDSSDSSNSSDSSDSSDSDSSDSNSSSDSDSSDSDSSDSSDSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSKSDSSKSESDSSDSDSKSDSSDSNSSDSSDNSDSSDSSNSSNSSDSSDSSDSSDSSSSSDSSNSSDSSDSSDSSNSSESSDSSDSSDSDSSDSSDSSNSNSSDSDSSNSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSDSSNSSDSNDSSNSSDSSDSSNSSDSSNSSDSSDSSDSSDSDSSNSSDSSNSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDGSDSDSSNRSDSSNSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSDSNESSNSSDSSDSSNSSDSDSSDSSNSSDSSDSSNSSDSSESSNSSDNSNSSDSSNSSDSSDSSDSSNSSDSSNSSDSSNSSDSSDSNSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSNSSDSSNSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSESSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSESSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSNESSDSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSTSDSNDESDSQSKSGNGNNNGSDSDSDSEGSDSNHSTSDD 168
DPP同功型3 DDPNSSDESNGNDDANSESDNNSSSRGDASYNSDESKDNGNGSDSKGAEDDDSDSTSDTNNSDSNGNGNNGNDDNDKSDSGKGKSDSSDSDSSDSSNSSDSSDSSDSDSSDSNSSSDSDSSDSDSSDSSDSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSKSDSSKSESDSSDSDSKSDSSDSNSSDSSDNSDSSDSSNSSNSSDSSDSSDSSDSSSSSDSSNSSDSSDSSDSSNSSESSDSSDSSDSDSSDSSDSSNSNSSDSDSSNSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSDSSNSSDSNDSSNSSDSSDSSNSSDSSNSSDSSDSSDSSDSDSSNSSDSSNSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDGSDSDSSNRSDSSNSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSDSNESSNSSDSSDSSNSSDSDSSDSSNSSDSSDSSNSSDSSESSNSSDNSNSSDSSNSSDSSDSSDSSNSSDSSNSSDSSNSSDSSDSNSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSNSSDSSNSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSESSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSESSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSSDSNESSDSSDSSDSSDSSNSSDSSDSSDSSDSTSDSNDESDSQSKSGNGNNNGSDSDSDSEGSDSNHSTSDD 268
GDF-1 DAEPVLGGGPGGACRARRLYVSFREVGWHRWVIAPRGFLANYCQGQCALPVALSGSGGPPALNHAVLRALMHAAAPGAADLPCCVPARLSPISVLFFDNSDNVVLRQYEDMVVDECGCR 69
GDF-3 AAIPVPKLSCKNLCHRHQLFINFRDLGWHKWIIAPKGFMANYCHGECPFSLTISLNSSNYAFMQALMHAVDPEIPQAVCIPTKLSPISMLYQDNNDNVILRHYEDMVVDECGCG 70
GDF-5 APLATRQGKRPSKNLKARCSRKALHVNFKDMGWDDWIIAPLEYEAFHCEGLCEFPLRSHLEPTNHAVIQTLMNSMDPESTPPTCCVPTRLSPISILFIDSANNVVYKQYEDMVVESCGCR 71
GDF8 DFGLDCDEHSTESRCCRYPLTVDFEAFGWDWIIAPKRYKANYCSGECEFVFLQKYPHTHLVHQANPRGSAGPCCTPTKMSPINMLYFNGKEQIIYGKIPAMVVDRCGCS 73
GDF15 ARARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI 74
VEGF APMAEGGGQNHHEVVKFMDVYQRSYCHPIETLVDIFQEYPDEIEYIFKPSCVPLMRCGGCCNDEGLECVPTEESNITMQIMRIKPHQGQHIGEMSFLQHNKCECRPKKDRARQEKKSVRGKGKGQKRKRKKSRYKSWSVYVGARCCLMPWSLPGPHPCGPCSERRKHLFVQDPQTCKCSCKNTDSRCKARQLELNERTCRCDKPRR 75
HABP同功型1 FSLMSLLESLDPDWTPDQYDYSYEDYNQEENTSSTLTHAENPDWYYTEDQADPCQPNPCEHGGDCLVHGSTFTCSCLAPFSGNKCQKVQNTCKDNPCGRGQCLITQSPPYYRCVCKHPYTGPSCSQVVPVCRPNPCQNGATCSRHKRRSKFTCACPDQFKGKFCEIGSDDCYVGDGYSYRGKMNRTVNQHACLYWNSHLLLQENYNMFMEDAETHGIGEHNFCRNPDADEKPWCFIKVTNDKVKWEYCDVSACSAQDVAYPEESPTEPSTKLPGFDSCGKTEIAERKIKR 76
HABP同功型2 IYGGFKSTAGKHPWQASLQSSLPLTISMPQGHFCGGALIHPCWVLTAAHCTDIKTRHLKVVLGDQDLKKEEFHEQSFRVEKIFKYSHYNERDEIPHNDIALLKLKPVDGHCALESKYVKTVCLPDGSFPSGSECHISGWGVTETGKGSRQLLDAKVKLIANTLCNSRQLYDHMIDDSMICAGNLQKPGQDTCQGDSGGPLTCEKDGTYYVYGIVSWGLECGKRPGVYTQVTKFLNWIKATIKSESGF 176
CBP AEVKKPAAAAAPGTAEKLSPKAATLAERSAGLAFSLYQAMAKDQAVENILVSPVVVASSLGLVSLGGKATTASQAKAVLSAEQLRDEEVHAGLGELLRSLSNSTARNVTWKLGSRLYGPSSVSFADDFVRSSKQHYNCEHSKINFRDKRSALQSINEWAAQTTDGKLPEVTKDVERTDGALLVNAMFFKPHWDEKFHHKMVDNRGFMVTRSYTVGVMMMHRTGLYNYYDDEKEKLQIVEMPLAHKLSSLIILMPHHVEPLERLEKLLTKEQLKIWMGKMQKKAVAISLPKGVVEVTHDLQKHLAGLGLTEAIDKNKADLSRMSGKKDLYLASVFHATAFELDTDGNPFDQDIYGREELRSPKLFYADHPFIFLVRDTQSGSLLFIGRLVRPKGDKMRDEL 77
KGF CNDMTPEQMATNVNCSSPERHTRSYDYMEGGDIRVRRLFCRTQWYLRIDKRGKVKGTQEMKNNYNIMEIRTVAVGIVAIKGVESEFYLAMNKEGKLYAKKECNEDCNFKELILENHYNTYASAKWTHNGGEMFVALNQKGIPVRGKKTKKEQKTAHFLPMAIT 79
TNFα GPQREEFPRDLSLISPLAQAVRSSSRTPSDKPVAHVVANPQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEGLYLIYSQVLFKGQGCPSTHVLLTHTISRIAVSYQTKVNLLSAIKSPCQRETPEGAEAKPWYEPIYLGGVFQLEKGDRLSAEINRPDYLDFAESGQVYFGIIAL 80
TRAIL TNELKQMQDKYSKSGIACFLKEDDSYWDPNDEESMNSPCWQVKWQLRQLVRKMILRTSEETISTVQEKQQNISPLVRERGPQRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVG 81
WNT1 ANSSGRWWGIVNVASSTNLLTDSKSLQLVLEPSLQLLSRKQRRLIRQNPGILHSVSGGLQSAVRECKWQFRNRRWNCPTAPGPHLFGKIVNRGCRETAFIFAITSAGVTHSVARSCSEGSIESCTCDYRRRGPGGPDWHWGGCSDNIDFGRLFGREFVDSGEKGRDLRFLMNLHNNEAGRTTVFSEMRQECKCHGMSGSCTVRTCWMRLPTLRAVGDVLRDRFDGASRVLYGNRGSNRASRAELLRLEPEDPAHKPPSPHDLVYFEKSPNFCTYSGRLGTAGTAGRACNSSSPALDGCELLCCGRGHRTRTQRVTERCNCTFHWCCHVSCRNCTHTRVLHECL 82
WNT2 SWWYMRATGGSSRVMCDNVPGLVSSQRQLCHRHPDVMRAISQGVAEWTAECQHQFRQHRWNCNTLDRDHSLFGRVLLRSSRESAFVYAISSAGVVFAITRACSQGEVKSCSCDPKKMGSAKDSKGIFDWGGCSDNIDYGIKFARAFVDAKERKGKDARALMNLHNNRAGRKAVKRFLKQECKCHGVSGSCTLRTCWLAMADFRKTGDYLWRKYNGAIQVVMNQDGTGFTVANERFKKPTKNDLVYFENSPDYCIRDREAGSLGTAGRVCNLTSRGMDSCEVMCCGRGYDTSHVTRMTKCGCKFHWCCAVRCQDCLEALDVHTCKAPKNADWTTAT 83
WNT2B SWWYIGALGARVICDNIPGLVSRQRQLCQRYPDIMRSVGEGAREWIRECQHQFRHHRWNCTTLDRDHTVFGRVMLRSSREAAFVYAISSAGVVHAITRACSQGELSVCSCDPYTRGRHHDQRGDFDWGGCSDNIHYGVRFAKAFVDAKEKRLKDARALMNLHNNRCGRTAVRRFLKLECKCHGVSGSCTLRTCWRALSDFRRTGDYLRRRYDGAVQVMATQDGANFTAARQGYRRATRTDLVYFDNSPDYCVLDKAAGSLGTAGRVCSKTSKGTDGCEIMCCGRGYDTTRVTRVTQCECKFHWCCAVRCKECRNTVDVHTCKAPKKAEWLDQT 84
WNT3 GYPIWWSLALGQQYTSLGSQPLLCGSIPGLVPKQLRFCRNYIEIMPSVAEGVKLGIQECQHQFRGRRWNCTTIDDSLAIFGPVLDKATRESAFVHAIASAGVAFAVTRSCAEGTSTICGCDSHHKGPPGEGWKWGGCSEDADFGVLVSREFADARENRPDARSAMNKHNNEAGRTTILDHMHLKCKCHGLSGSCEVKTCWWAQPDFRAIGDFLKDKYDSASEMVVEKHRESRGWVETLRAKYSLFKPPTERDLVYYENSPNFCEPNPETGSFGTRDRTCNVTSHGIDGCDLLCCGRGHNTRTEKRKEKCHCIFHWCCYVSCQECIRIYDVHTCK 85
WNT3A SYPIWWSLAVGPQYSSLGSQPILCASIPGLVPKQLRFCRNYVEIMPSVAEGIKIGIQECQHQFRGRRWNCTTVHDSLAIFGPVLDKATRESAFVHAIASAGVAFAVTRSCAEGTAAICGCSSRHQGSPGKGWKWGGCSEDIEFGGMVSREFADARENRPDARSAMNRHNNEAGRQAIASHMHLKCKCHGLSGSCEVKTCWWSQPDFRAIGDFLKDKYDSASEMVVEKHRESRGWVETLRPRYTYFKVPTERDLVYYEASPNFCEPNPETGSFGTRDRTCNVSSHGIDGCDLLCCGRGHNARAERRREKCRCVFHWCCYVSCQECTRVYDVHTCK 86
WNT4 SNWLYLAKLSSVGSISEEETCEKLKGLIQRQVQMCKRNLEVMDSVRRGAQLAIEECQYQFRNRRWNCSTLDSLPVFGKVVTQGTREAAFVYAISSAGVAFAVTRACSSGELEKCGCDRTVHGVSPQGFQWSGCSDNIAYGVAFSQSFVDVRERSKGASSSRALMNLHNNEAGRKAILTHMRVECKCHGVSGSCEVKTCWRAVPPFRQVGHALKEKFDGATEVEPRRVGSSRALVPRNAQFKPHTDEDLVYLEPSPDFCEQDMRSGVLGTRGRTCNKTSKAIDGCELLCCGRGFHTAQVELAERCSCKFHWCCFVKCRQCQRLVELHTCR 87
WNT5A IIGAQPLCSQLAGLSQGQKKLCHLYQDHMQYIGEGAKTGIKECQYQFRHRRWNCSTVDNTSVFGRVMQIGSRETAFTYAVSAAGVVNAMSRACREGELSTCGCSRAARPKDLPRDWLWGGCGDNIDYGYRFAKEFVDARERERIHAKGSYESARILMNLHNNEAGRRTVYNLADVACKCHGVSGSCSLKTCWLQLADFRKVGDALKEKYDSAAAMRLNSRGKLVQVNSRFNSPTTQDLVYIDPSPDYCVRNESTGSLGTQGRLCNKTSEGMDGCELMCCGRGYDQFKTVQTERCHCKFHWCCYVKCKKCTEIVDQFVCK 88
WNT5B QLLTDANSWWSLALNPVQRPEMFIIGAQPVCSQLPGLSPGQRKLCQLYQEHMAYIGEGAKTGIKECQHQFRQRRWNCSTADNASVFGRVMQIGSRETAFTHAVSAAGVVNAISRACREGELSTCGCSRTARPKDLPRDWLWGGCGDNVEYGYRFAKEFVDAREREKNFAKGSEEQGRVLMNLQNNEAGRRAVYKMADVACKCHGVSGSCSLKTCWLQLAEFRKVGDRLKEKYDSAAAMRVTRKGRLELVNSRFTQPTPEDLVYVDPSPDYCLRNESTGSLGTQGRLCNKTSEGMDGCELMCCGRGYNQFKSVQVERCHCKFHWCCFVRCKKCTEIVDQYICK 89
WNT6 LWWAVGSPLVMDPTSICRKARRLAGRQAELCQAEPEVVAELARGARLGVRECQFQFRFRRWNCSSHSKAFGRILQQDIRETAFVFAITAAGASHAVTQACSMGELLQCGCQAPRGRAPPRPSGLPGTPGPPGPAGSPEGSAAWEWGGCGDDVDFGDEKSRLFMDARHKRGRGDIRALVQLHNNEAGRLAVRSHTRTECKCHGLSGSCALRTCWQKLPPFREVGARLLERFHGASRVMGTNDGKALLPAVRTLKPPGRADLLYAADSPDFCAPNRRTGSPGTRGRACNSSAPDLSGCDLLCCGRGHRQESVQLEENCLCRFHWCCVVQCHRCRVRKELSLCL 90
WNT7A LGASIICNKIPGLAPRQRAICQSRPDAIIVIGEGSQMGLDECQFQFRNGRWNCSALGERTVFGKELKVGSREAAFTYAIIAAGVAHAITAACTQGNLSDCGCDKEKQGQYHRDEGWKWGGCSADIRYGIGFAKVFVDAREIKQNARTLMNLHNNEAGRKILEENMKLECKCHGVSGSCTTKTCWTTLPQFRELGYVLKDKYNEAVHVEPVRASRNKRPTFLKIKKPLSYRKPMDTDLVYIEKSPNYCEEDPVTGSVGTQGRACNKTAPQASGCDLMCCGRGYNTHQYARVWQCNCKFHWCCYVKCNTCSERTEMYTCK 91
WNT7B ALSSVVALGANIICNKIPGLAPRQRAICQSRPDAIIVIGEGAQMGINECQYQFRFGRWNCSALGEKTVFGQELRVGSREAAFTYAITAAGVAHAVTAACSQGNLSNCGCDREKQGYYNQAEGWKWGGCSADVRYGIDFSRRFVDAREIKKNARRLMNLHNNEAGRKVLEDRMQLECKCHGVSGSCTTKTCWTTLPKFREVGHLLKEKYNAAVQVEVVRASRLRQPTFLRIKQLRSYQKPMETDLVYIEKSPNYCEEDAATGSVGTQGRLCNRTSPGADGCDTMCCGRGYNTHQYTKVWQCNCKFHWCCFVKCNTCSERTEVFTCK 92
WNT8A VNNFLITGPKAYLTYTTSVALGAQSGIEECKFQFAWERWNCPENALQLSTHNRLRSATRETSFIHAISSAGVMYIITKNCSMGDFENCGCDGSNNGKTGGHGWIWGGCSDNVEFGERISKLFVDSLEKGKDARALMNLHNNRAGRLAVRATMKRTCKCHGISGSCSIQTCWLQLAEFREMGDYLKAKYDQALKIEMDKRQLRAGNSAEGHWVPAEAFLPSAEAELIFLEESPDYCTCNSSLGIYGTEGRECLQNSHNTSRWERRSCGRLCTECGLQVEERKTEVISSCNCKFQWCCTVKCDQCRHVVSKYYCARSPGSAQSLGKGSA 93
WNT8B WSVNNFLMTGPKAYLIYSSSVAAGAQSGIEECKYQFAWDRWNCPERALQLSSHGGLRSANRETAFVHAISSAGVMYTLTRNCSLGDFDNCGCDDSRNGQLGGQGWLWGGCSDNVGFGEAISKQFVDALETGQDARAAMNLHNNEAGRKAVKGTMKRTCKCHGVSGSCTTQTCWLQLPEFREVGAHLKEKYHAALKVDLLQGAGNSAAGRGAIADTFRSISTRELVHLEDSPDYCLENKTLGLLGTEGRECLRRGRALGRWERRSCRRLCGDCGLAVEERRAETVSSCNCKFHWCCAVRCEQCRRRVTKYFCSRAERPRGGAAHKPGRKP 94
WNT9A YFGLTGSEPLTILPLTLEPEAAAQAHYKACDRLKLERKQRRMCRRDPGVAETLVEAVSMSALECQFQFRFERWNCTLEGRYRASLLKRGFKETAFLYAISSAGLTHALAKACSAGRMERCTCDEAPDLENREAWQWGGCGDNLKYSSKFVKEFLGRRSSKDLRARVDFHNNLVGVKVIKAGVETTCKCHGVSGSCTVRTCWRQLAPFHEVGKHLKHKYETALKVGSTTNEAAGEAGAISPPRGRASGAGGSDPLPRTPELVHLDDSPSFCLAGRFSPGTAGRRCHREKNCESICCGRGHNTQSRVVTRPCQCQVRWCCYVECRQCTQREEVYTCKG 95
WNT9B SYFGLTGREVLTPFPGLGTAAAPAQGGAHLKQCDLLKLSRRQKQLCRREPGLAETLRDAAHLGLLECQFQFRHERWNCSLEGRMGLLKRGFKETAFLYAVSSAALTHTLARACSAGRMERCTCDDSPGLESRQAWQWGVCGDNLKYSTKFLSNFLGSKRGNKDLRARADAHNTHVGIKAVKSGLRTTCKCHGVSGSCAVRTCWKQLSPFRETGQVLKLRYDSAVKVSSATNEALGRLELWAPARQGSLTKGLAPRSGDLVYMEDSPSFCRPSKYSPGTAGRVCSREASCSSLCCGRGYDTQSRLVAFSCHCQVQWCCYVECQQCVQEELVYTCKH 96
WNT10A MPRSAPNDILDLRLPPEPVLNANTVCLTLPGLSRRQMEVCVRHPDVAASAIQGIQIAIHECQHQFRDQRWNCSSLETRNKIPYESPIFSRGFRESAFAYAIAAAGVVHAVSNACALGKLKACGCDASRRGDEEAFRRKLHRLQLDALQRGKGLSHGVPEHPALPTASPGLQDSWEWGGCSPDMGFGERFSKDFLDSREPHRDIHARMRLHNNRVGRQAVMENMRRKCKCHGTSGSCQLKTCWQVTPEFRTVGALLRSRFHRATLIRPHNRNGGQLEPGPAGAPSPAPGAPGPRRRASPADLVYFEKSPDFCEREPRLDSAGTVGRLCNKSSAGSDGCGSMCCGRGHNILRQTRSERCHCRFHWCCFVVCEECRITEWVSVCK 97
WNT10B NEILGLKLPGEPPLTANTVCLTLSGLSKRQLGLCLRNPDVTASALQGLHIAVHECQHQLRDQRWNCSALEGGGRLPHHSAILKRGFRESAFSFSMLAAGVMHAVATACSLGKLVSCGCGWKGSGEQDRLRAKLLQLQALSRGKSFPHSLPSPGPGSSPSPGPQDTWEWGGCNHDMDFGEKFSRDFLDSREAPRDIQARMRIHNNRVGRQVVTENLKRKCKCHGTSGSCQFKTCWRAAPEFRAVGAALRERLGRAIFIDTHNRNSGAFQPRLRPRRLSGELVYFEKSPDFCERDPTMGSPGTRGRACNKTSRLLDGCGSLCCGRGHNVLRQTRVERCHCRFHWCCYVLCDECKVTEWVNVCK 98
WNT11 IKWLALSKTPSALALNQTQHCKQLEGLVSAQVQLCRSNLELMHTVVHAAREVMKACRRAFADMRWNCSSIELAPNYLLDLERGTRESAFVYALSAAAISHAIARACTSGDLPGCSCGPVPGEPPGPGNRWGGCADNLSYGLLMGAKFSDAPMKVKKTGSQANKLMRLHNSEVGRQALRASLEMKCKCHGVSGSCSIRTCWKGLQELQDVAADLKTRYLSATKVVHRPMGTRKHLVPKDLDIRPVKDSELVYLQSSPDFCMKNEKVGSHGTQDRQCNKTSNGSDSCDLMCCGRGYNPYTDRVVERCHCKYHWCCYVTCRRCERTVERYVCK 99
WNT16 NWMWLGIASFGVPEKLGCANLPLNSRQKELCKRKPYLLPSIREGARLGIQECGSQFRHERWNCMITAAATTAPMGASPLFGYELSSGTKETAFIYAVMAAGLVHSVTRSCSAGNMTECSCDTTLQNGGSASEGWHWGGCSDDVQYGMWFSRKFLDFPIGNTTGKENKVLLAMNLHNNEAGRQAVAKLMSVDCRCHGVSGSCAVKTCWKTMSSFEKIGHLLKDKYENSIQISDKTKRKMRRREKDQRKIPIHKDDLLYVNKSPNYCVEDKKLGIPGTQGRECNRTSEGADGCNLLCCGRGYNTHVVRHVERCECKFIWCCYVRCRRCESMTDVHTCK 100
NRG1 SHLVKCAEKEKTFCVNGGECFMVKDLSNPSRYLCKCPNEFTGDRCQNYVMASFYKHLGIEFMEAE 101
如本文所使用,對哺乳動物生長因子之提及包括本文中之任何哺乳動物生長因子之成熟肽。在一些實施例中,成熟肽為按標準公認的成熟肽。舉例而言,在一些實施例中,哺乳動物生長因子不包含信號序列。在一些實施例中,哺乳動物生長因子不包含全長前蛋白。在一些實施例中,哺乳動物生長因子具有活體內分泌之生長因子之胺基酸序列。此外,如本文所使用,對哺乳動物生長因子之提及包括哺乳動物生長因子之功能部分。哺乳動物生長因子之功能部分為具有治療作用之區域。舉例而言,哺乳動物生長因子之功能部分係骨誘導性的。作為另一實例,哺乳動物生長因子之功能部分能夠起始及/或增強骨骼修復。哺乳動物生長因子之功能部分可具有成骨活性。
判定生長因子或其部分(諸如本文所描述之彼等者)是否具有成骨活性的非限制性活體外分析描述於Kim等人, Amino Acids 42:1455-1465, 2012;Lee等人, ACS Med. Chem. Lett. 2(3):248-251, 2011;及Wang等人, Genetics Mol. Res. 13(2):4456-4465, 2014中。
在一些實施例中,哺乳動物生長因子包含與表B中之序列中之任一者或任何所分泌人類生長因子至少70%一致(例如,至少75%一致、至少80%一致、至少85%一致、至少90%一致、至少95%一致或至少99%一致)的序列,且具有成骨活性。在一些實施例中,在不同物種之間保守的哺乳動物生長因子中之胺基酸可能對成骨活性重要且不可突變,而在不同物種之間不保守的哺乳動物生長因子中之胺基酸可能對成骨活性不重要且可突變。
在一些實施例中,哺乳動物生長因子包含BMP-2。在一些實施例中,哺乳動物生長因子為BMP-2之成熟肽(例如不包含信號序列)。在一些實施例中,哺乳動物生長因子包含BMP-2之功能部分。在一些實施例中,BMP-2之功能部分包含與QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR (SEQ ID NO: 32)至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,哺乳動物生長因子包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,哺乳動物生長因子包含與SEQ ID NO: 32至少約90%一致的序列。在一些實施例中,哺乳動物生長因子包含SEQ ID NO: 32。
靶向多肽 本文亦提供靶向多肽。在一些實施例中,靶向多肽包含兩個或更多個靶向多肽。在一些實施例中,兩個或更多個靶向多肽不超過約50、45、40、35、30、25、20、15或10個靶向多肽。在一些實施例中,兩個或更多個靶向多肽為約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30個靶向多肽。在一些實施例中,兩個或更多個靶向多肽為約2至約10個靶向多肽。在一些實施例中,兩個或更多個靶向多肽為約5個靶向多肽。在一些實施例中,靶向多肽結合至載劑材料,如本文中其他處所提及。作為非限制性實例,靶向多肽結合至磷酸鈣。
在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 1至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 2至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 3至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 4至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 5至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 6至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 7至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 8至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 9至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 10至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 11至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 12至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 13至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 14至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 15至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 16至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 17至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 18至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 19至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 20至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 21至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 22至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 23至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 24至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 25至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 26至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 27至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 28至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 29至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 30至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 31至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 36至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 37至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 38至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 39至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 40至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 41至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 42至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 43至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 401至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 402至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 403至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 404至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 405至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 406至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 407至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 408至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 409至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 410至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 411至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 412至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 413至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 414至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 415至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 416至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 417至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 418至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 419至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 420至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 421至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 422至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。
在一些實施例中,靶向多肽包含式I:A0 B0 C0 D0 E0 F0 G0 H0 I0 J0 K0 L0 (式I) (SEQ ID NO: 35),其中:A0 為V、L、I、G、S、T或A;B0 為I、L、V、Q、T、S、G或A;C0 為G、A、V或S;D0 為E、D、L或G;E0 為S、T、P T、E或D;F0 為T或S;G0 為H、T或S;H0 為H或T;I0 為R、S、K、P或H;J0 為P、S、R或K;K0 為W、F、S、P、V、A或G;且L0 不存在或為S、T、G、(或A)。在一些實施例中,式I不包括LLADTTHHRPWT (SEQ ID NO: 1)。
(1)本文提供包含式I之靶向多肽之第一實施例。(2)如實施例1之靶向多肽,其中A0為V。(3)如實施例1之靶向多肽,其中A0為L。(4)如實施例1之靶向多肽,其中A0為I。(5)如實施例1之靶向多肽,其中A0為G。(6)如實施例1之靶向多肽,其中A0為S。(7)如實施例1之靶向多肽,其中A0為T。(8)如實施例1之靶向多肽,其中A0為A。(9)如實施例1至8中任一者之靶向多肽,其中B0為I。(10)如實施例1至8中任一者之靶向多肽,其中B0為L。(11)如實施例1至8中任一者之靶向多肽,其中B0為V。(12)如實施例1至8中任一者之靶向多肽,其中B0為Q。(13)如實施例1至8中任一者之靶向多肽,其中B0為T。(14)如實施例1至8中任一者之靶向多肽,其中B0為S。(15)如實施例1至8中任一者之靶向多肽,其中B0為G。(16)如實施例1至8中任一者之靶向多肽,其中B0為A。(17)如實施例1至16中任一者之靶向多肽,其中C0為G。(18)如實施例1至16中任一者之靶向多肽,其中C0為A。(19)如實施例1至16中任一者之靶向多肽,其中C0為V。(20)如實施例1至16中任一者之靶向多肽,其中C0為S。(21)如實施例1至20中任一者之靶向多肽,其中D0為E。(22)如實施例1至20中任一者之靶向多肽,其中D0為D。(23)如實施例1至20中任一者之靶向多肽,其中D0為L。(24)如實施例1至20中任一者之靶向多肽,其中D0為G。(25)如實施例1至24中任一者之靶向多肽,其中E0為S。(26)如實施例1至24中任一者之靶向多肽,其中E0為T。(27)如實施例1至24中任一者之靶向多肽,其中E0為P。(28)如實施例1至24中任一者之靶向多肽,其中E0為E。(29)如實施例1至24中任一者之靶向多肽,其中E0為D。(30)如實施例1至29中任一者之靶向多肽,其中F0為T。(31)如實施例1至29中任一者之靶向多肽,其中F0為S。(32)如實施例1至31中任一者之靶向多肽,其中G0為H。(33)如實施例1至31中任一者之靶向多肽,其中G0為T。(34)如實施例1至31中任一者之靶向多肽,其中G0為S。(35)如實施例1至34中任一者之靶向多肽,其中H0為H。(36)如實施例1至34中任一者之靶向多肽,其中H0為T。(37)如實施例1至36中任一者之靶向多肽,其中I0為R。(38)如實施例1至36中任一者之靶向多肽,其中I0為S。(39)如實施例1至36中任一者之靶向多肽,其中I0為K。(40)如實施例1至36中任一者之靶向多肽,其中I0為P。(41)如實施例1至36中任一者之靶向多肽,其中I0為H。(42)如實施例1至41中任一者之靶向多肽,其中J0為P。(43)如實施例1至41中任一者之靶向多肽,其中J0為S。(44)如實施例1至41中任一者之靶向多肽,其中J0為R。(45)如實施例1至41中任一者之靶向多肽,其中J0為K。(46)如實施例1至45中任一者之靶向多肽,其中K0為W。(47)如實施例1至45中任一者之靶向多肽,其中K0為F。(48)如實施例1至45中任一者之靶向多肽,其中K0為S。(49)如實施例1至45中任一者之靶向多肽,其中K0為P。(50)如實施例1至45中任一者之靶向多肽,其中K0為V。(51)如實施例1至45中任一者之靶向多肽,其中K0為A。(52)如實施例1至45中任一者之靶向多肽,其中K0為G。(53)如實施例1至52中任一者之靶向多肽,其中L0不存在。(54)如實施例1至52中任一者之靶向多肽,其中L0為S。(55)如實施例1至52中任一者之靶向多肽,其中L0為T。(56)如實施例1至52中任一者之靶向多肽,其中L0為G。(57)如實施例1至52中任一者之靶向多肽,其中L0為A。(58)一種嵌合多肽,其包含如實施例1至57中任一者之靶向多肽。(59)如實施例58之嵌合多肽,其包含治療劑。(60)如實施例59之嵌合多肽,其中該治療劑包含與表B之一或多個序列至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。
在一些實施例中,本文所描述之靶向多肽可具有約5個胺基酸至約200個胺基酸、約5個胺基酸至約100個胺基酸、約5個胺基酸至約80個胺基酸、約5個胺基酸至約60個胺基酸、約10個胺基酸至約100個胺基酸、約10個胺基酸至約80個胺基酸、約10個胺基酸至約80個胺基酸、約20個胺基酸至約100個胺基酸、約20個胺基酸至約80個胺基酸、約20個胺基酸至約60個胺基酸、約30個胺基酸至約100個胺基酸、約30個胺基酸至約80個胺基酸、約30個胺基酸至約60個胺基酸、約40個胺基酸至約100個胺基酸、約40個胺基酸至約80個胺基酸、約40個胺基酸至約60個胺基酸、或約60個胺基酸之總長度。
核酸 / 載體 本文亦提供編碼本文所描述之嵌合多肽或靶向多肽中之任一者的核酸。
本文亦提供包括本文所提供之核酸中之任一者的載體。根據本發明之「載體」為能夠誘導宿主細胞中重組蛋白(例如,所描述之嵌合多肽或靶向多肽中之任一者)之表現的多核苷酸。本文所提供之載體可呈例如圓形或線性化形式。載體之非限制性實例包括質體、SV40載體、腺病毒病毒載體及腺相關病毒(AAV)載體。載體之非限制性實例包括慢病毒載體或反轉錄病毒載體,例如γ反轉錄病毒載體。參見例如Carlens等人,Exp. Hematol. 28(10:1137-1146, 2000;Park等人,Trends Biotechnol. 29(11):550-557, 2011;及Alonso-Camino等人,Mol. Ther. Nucleic Acids 2:e93, 2013。反轉錄病毒載體之非限制性實例包括來源於莫洛尼(Moloney)鼠類白血病病毒、骨髓增生肉瘤病毒、鼠類胚胎幹細胞病毒、鼠類幹細胞病毒、脾臟病灶形成病毒或腺相關病毒之彼等反轉錄病毒載體。反轉錄病毒載體之非限制性實例描述於例如美國專利第5,219,740及6,207,453號;Miller等人,BioTechniques 7:980-990, 1989;Miller,Human Gene Therapy 1:5-14, 1990;Scarpa等人,Virology 180:849-852, 1991;Burns等人,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:8033-8037, 1993;及Boris-Lawrie等人,Cur. Opin. Genet. Develop. 3:102-109, 1993中。例示性慢病毒載體描述於例如Wang等人,J. Immunother. 35(9):689-701, 2003;Cooper等人,Blood 101:1637-1644, 2003;Verhoeyen等人,Methods Mol. Biol. 506:97-114, 2009;及Cavalieri等人,Blood 102(2):497-505, 2003中。
可插入本文所提供之任一核酸的例示性載體描述於例如Ausubel等人編「Current Protocols in Molecular Biology」 Current Protocols, 1993;及Sambrook等人編「Molecular Cloning: A Laboratory Manual」,第2版,Cold Spring Harbor Press, 1989中。
在一些實施例中,載體進一步包括可操作地連接至本文所描述之任一核酸的啟動子及/或強化子。啟動子之非限制性實例包括來自人類細胞巨大病毒(CMV)、小鼠磷酸甘油酯激酶1、多瘤病毒腺病毒、促甲狀腺激素α、波形蛋白、猿猴病毒40 (SV40)、腫瘤壞死因子、β-血球蛋白、α-胎蛋白、γ-血球蛋白、β-干擾素、γ-麩胺醯基轉移酶、人類泛蛋白C (UBC)、小鼠乳房腫瘤病毒(MMTV)、勞斯肉瘤病毒(Rous sarcoma virus)、甘油醛-3-磷酸酯去氫酶、β-肌動蛋白、金屬硫蛋白II (MT II)、澱粉酶、人類EF1α、組織蛋白酶、MI蕈毒鹼受體、反轉錄病毒LTR (例如人類T細胞白血病病毒HTLV)、AAV ITR、介白素-2、膠原蛋白酶、血小板衍生生長因子、腺病毒E2、基質溶素、鼠類MX、大鼠胰島素、葡萄糖調節蛋白78、人類免疫不全病毒、葡萄糖調節蛋白94、α-2-巨球蛋白、I類MHC、HSP70、增殖蛋白、免疫球蛋白輕鏈、T細胞受體、HLA DQα、HLA DQβ、介白素-2受體、II類MHC、前白蛋白(甲狀腺素運載蛋白)、彈性蛋白酶I、白蛋白、c-fos、神經細胞黏附分子(NCAM)、H2組B蛋白、大鼠生長激素、人類血清澱粉狀蛋白(SAA)、肌肉肌酐激酶、肌鈣蛋白I (TN I)及長臂猿白血病病毒(GALV)之啟動子。在一些實施例中,啟動子可為誘導型啟動子或組成型啟動子。啟動子之其他實例為此項技術中已知的。
在一些實例中,本文所提供之載體進一步包括聚(A)序列,該聚(A)序列可操作地連接至編碼嵌合多肽或靶向多肽之序列且位於其3'端。聚(A)序列之非限制性實例包括來源於牛類生長激素(Woychik等人,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81(13): 3944-3948, 1984及美國專利第5,122, 458號);小鼠β-血球蛋白、小鼠α-血球蛋白(Orkin等人,EMBO J. 4(2): 453-456, 1985);人類膠原蛋白、多瘤病毒(Batt等人,Mol. Cell Biol. 15(9):4783-4790, 1995);單純疱疹病毒胸苷激酶基因(HSV TK);IgG重鏈基因多腺苷酸化信號(美國專利申請公開案第2006/0040354號);人類生長激素(hGH) (Szymanski等人,Mol. Therapy 15(7):1340-1347, 2007);SV40聚(A)位點,例如SV40晚期及早期聚(A)位點(Schek等人,Mol. Cell Biol. 12(12):5386-5393, 1992)之彼等聚(A)序列。在一些實施例中,聚(A)序列包括高度保守上游要素(AATAAA)。此AATAAA序列可例如經其他與AATAAA同源的能夠信號傳導多腺苷酸化之六核苷酸序列取代,該等六核苷酸序列包括例如ATTAAA、AGTAAA、CATAAA、TATAAA、GATAAA、ACTAAA、AATATA、AAGAAA、AATAAT、AAAAAA、AATGAA、AATCAA、AACAAA、AATCAA、AATAAC、AATAGA、AATTAA及AATAAG。參見例如WO 06012414 A2。
聚(A)序列可例如為合成多腺苷酸化位點。參見例如Levitt等人,Genes Dev. 3(7): 1019-1025, 1989。在一些實例中,聚(A)序列可為可溶性神經纖毛蛋白-1之多腺苷酸化信號:AAATAAAATACGAAATG (SEQ ID NO: 711)。聚(A)序列之其他實例為此項技術中已知的。載體之其他實例及態樣亦為此項技術中已知的。
製備嵌合多肽之方法  本文亦提供製備嵌合多肽(例如,本文所描述之嵌合多肽中之任一者)或靶向多肽(例如,本文所描述之靶向多肽中之任一者)之方法,其包括:將編碼該嵌合多肽或該靶向多肽之核酸序列引入至細胞中以產生重組細胞;以及在足以表現該嵌合多肽或靶向多肽之條件下培養該重組細胞。在一些實施例中,引入步驟包括將包括編碼該嵌合多肽或該靶向多肽之核酸序列的表現載體引入至細胞中以產生重組細胞。在一些實施例中,該表現載體包括伴隨蛋白(例如GroES、GroEL)及麩胱甘肽以輔助活體外摺疊。
本文所描述之嵌合多肽或靶向多肽可由任何細胞產生,例如真核細胞或原核細胞。如本文所使用,術語「真核細胞」係指具有獨特的膜結合核之細胞。此類細胞可以包括例如哺乳動物(例如嚙齒動物、非人類靈長類動物或人類)、昆蟲、真菌或植物細胞。在一些實施例中,真核細胞係酵母細胞,諸如釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae )。在一些實施例中,真核細胞係高等真核生物,諸如哺乳動物、禽類、植物或昆蟲細胞。在一些實施例中,真核細胞係哺乳動物細胞(例如,中國倉鼠卵巢(CHO)細胞)。如本文所使用,術語「原核細胞」係指不具有獨特的膜結合核之細胞。在一些實施例中,原核細胞為細菌細胞。在一些實施例中,細菌細胞為化學感受態大腸桿菌(E.coli ) K12細胞(例如Shuffle® T7;新英格蘭生物實驗室(New England BioLabs))或BL21(DE3) pLysS化學感受態大腸桿菌細胞。
培養細胞之方法係此項技術中所熟知的。可在活體外,在有利於增殖、分化及生長之條件下維持細胞。簡言之,可藉由使細胞(例如任何細胞)與細胞培養基接觸來培養細胞,該細胞培養基包括支持細胞存活及生長之必要生長因子及補充劑。
將核酸及表現載體引入細胞(例如真核細胞)中之方法係此項技術中已知的。可用於將核酸引入至細胞中之方法之非限制性實例包括脂質體轉染、轉染、電穿孔、顯微注射、磷酸鈣轉染、基於樹狀體之轉染、陽離子聚合物轉染、細胞擠壓、聲致穿孔、光學轉染、嵌入、流體動力遞送、磁轉染、病毒轉導(例如腺病毒及慢病毒轉導)及奈米顆粒轉染。
本文所提供之方法進一步包括使用此項技術中熟知的技術(例如,硫酸銨沈澱、聚乙二醇沈澱、鈷管柱、肝素管柱、離子交換層析法(陰離子或陽離子)、基於疏水相互作用之層析法、金屬親和性層析法、配體親和性層析法及尺寸排阻層析法)自細胞(例如,真核細胞)分離嵌合多肽或靶向多肽。
載劑材料 在一個態樣中,本文提供可與本文中之靶向多肽、治療劑及/或嵌合多肽組合的載劑材料。在一些實施例中,靶向多肽結合至載劑材料。在一些實施例中,載劑材料為本文中之靶向多肽能夠結合之材料。在一些實施例中,靶向多肽塗佈於載劑材料之表面上。載劑材料之非限制性實例包括磷酸鈣(例如,磷酸三鈣)、羥基磷灰石、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽及釩酸鹽)。在一實例實施例中,載劑材料包括陶瓷材料。
在一些實施例中,提供包含載劑材料及藥劑之裝置。在一些情況下,藥劑包含治療劑。在一些情況下,藥劑包含靶向多肽。在一些情況下,藥劑包含嵌合多肽,該嵌合多肽包含靶向多肽及治療劑。
在一些實施例中,靶向多肽對載劑材料或載劑材料之組分具有親和力。在一些實施例中,靶向多肽與載劑材料或其組分之間的結合解離常數(KD)為:(i)至少約1 fM、至少約10 fM、至少約 100 fM、或至少約1 pM;及(ii)小於約100 µM、小於約90 µM、小於約80 µM、小於約70 µM、小於約60 µM、小於約50 µM、小於約40 µM、小於約30 µM、小於約20 µM、小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、或小於約100 pM。
在一些實施例中,載劑材料為個體(例如哺乳動物個體)體內之物質。在一些實施例中,載劑材料包含骨骼。在一些實施例中,靶向多肽與骨骼結合之KD為:(i)至少約1 fM、至少約10 fM、至少約100 fM、或至少約1 pM;及(ii)小於約100 µM、小於約90 µM、小於約80 µM、小於約70 µM、小於約60 µM、小於約50 µM、小於約40 µM、小於約30 µM、小於約20 µM、小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、或小於約100 pM。
在一些實施例中,載劑材料包含去礦物質骨骼。在一些實施例中,靶向多肽與骨骼結合之KD為:(i)至少約1 fM、至少約10 fM、至少約100 fM、或至少約1 pM;及(ii)小於約100 µM、小於約90 µM、小於約80 µM、小於約70 µM、小於約60 µM、小於約50 µM、小於約40 µM、小於約30 µM、小於約20 µM、小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、或小於約100 pM。
在一些實施例中,載劑材料包含軟骨。在一些實施例中,靶向多肽與軟骨結合之KD為:(i)至少約1 fM、至少約10 fM、至少約100 fM、或至少約1 pM;及(ii)小於約100 µM、小於約90 µM、小於約80 µM、小於約70 µM、小於約60 µM、小於約50 µM、小於約40 µM、小於約30 µM、小於約20 µM、小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、或小於約100 pM。
在一些實施例中,該載劑材料包含磷酸鈣。在一些實施例中,該載劑材料包含磷酸三鈣。在一些實施例中,靶向多肽與磷酸三鈣結合之KD為:(i)至少約1 fM、至少約10 fM、至少約100 fM、或至少約1 pM;及(ii)小於約100 µM、小於約90 µM、小於約80 µM、小於約70 µM、小於約60 µM、小於約50 µM、小於約40 µM、小於約30 µM、小於約20 µM、小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、或小於約100 pM。
在一些實施例中,該載劑材料包含β-TCP。在一些實施例中,靶向多肽與β-TCP結合之KD為:(i)至少約1 fM、至少約10 fM、至少約100 fM、或至少約1 pM;及(ii)小於約100 µM、小於約90 µM、小於約80 µM、小於約70 µM、小於約60 µM、小於約50 µM、小於約40 µM、小於約30 µM、小於約20 µM、小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、或小於約100 pM。
在一些實施例中,該載劑材料包含α磷酸三鈣。在一些實施例中,靶向多肽與α磷酸三鈣結合之KD為:(i)至少約1 fM、至少約10 fM、至少約100 fM、或至少約1 pM;及(ii)小於約100 µM、小於約90 µM、小於約80 µM、小於約70 µM、小於約60 µM、小於約50 µM、小於約40 µM、小於約30 µM、小於約20 µM、小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、或小於約100 pM。
在一些實施例中,該載劑材料包含羥基磷灰石。在一些實施例中,靶向多肽與羥基磷灰石結合之KD為:(i)至少約1 fM、至少約10 fM、至少約100 fM、或至少約1 pM;及(ii)小於約100 µM、小於約90 µM、小於約80 µM、小於約70 µM、小於約60 µM、小於約50 µM、小於約40 µM、小於約30 µM、小於約20 µM、小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、或小於約100 pM。
在一些實施例中,該載劑材料包含氟磷灰石。在一些實施例中,靶向多肽與氟磷灰石結合之KD為:(i)至少約1 fM、至少約10 fM、至少約100 fM、或至少約1 pM;及(ii)小於約100 µM、小於約90 µM、小於約80 µM、小於約70 µM、小於約60 µM、小於約50 µM、小於約40 µM、小於約30 µM、小於約20 µM、小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、或小於約100 pM。
在一些實施例中,該載劑材料包含玻璃。在一些實施例中,玻璃包含生物玻璃。在一些實施例中,玻璃包含矽酸鹽。在一些實施例中,靶向多肽與玻璃結合之KD為:(i)至少約1 fM、至少約10 fM、至少約100 fM、或至少約1 pM;及(ii)小於約100 µM、小於約90 µM、小於約80 µM、小於約70 µM、小於約60 µM、小於約50 µM、小於約40 µM、小於約30 µM、小於約20 µM、小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、或小於約100 pM。
在一些實施例中,該載劑材料包含陶瓷礦物質。在一些實施例中,靶向多肽與陶瓷礦物質結合之KD為:(i)至少約1 fM、至少約10 fM、至少約100 fM、或至少約1 pM;及(ii)小於約100 µM、小於約90 µM、小於約80 µM、小於約70 µM、小於約60 µM、小於約50 µM、小於約40 µM、小於約30 µM、小於約20 µM、小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、或小於約100 pM。
在一些實施例中,該載劑材料包含釩酸鹽。
在一些實施例中,該載劑材料包含螯合二價金屬離子。
在一些實施例中,解離常數係使用此項技術中已知及/或本文中所提及之任何方法來量測。在一些實施例中,解離常數係使用釋放分析來量測,其中釋放至溶液中之樣品蛋白質使用ELISA進行定量。在一些實施例中,解離常數係使用釋放之螢光,例如使用與綠色螢光蛋白(GFP)結合之載劑材料來量測。在一些實施例中,解離常數係使用靶向多肽來量測。在一些實施例中,解離常數係使用包含靶向多肽之嵌合多肽來量測。在一些實施例中,解離常數係使用載劑材料來量測。在一些實施例中,解離常數係使用載劑材料之組分(例如磷酸三鈣或羥基磷灰石)來量測。
在一些實施例中,靶向多肽能夠在37℃下在生理緩衝液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)中保持結合至載劑多肽至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天。在一些實施例中,結合係使用靶向多肽來量測。在一些實施例中,結合係使用包含靶向多肽之嵌合多肽來量測。在一些實施例中,結合係使用載劑材料來量測。在一些實施例中,結合係使用載劑材料之組分(例如磷酸三鈣或羥基磷灰石)來量測。
β-TCP 磷酸三鈣(Ca3 (PO4 )2 )之燒結使得其結構轉化為β-TCP (CAS號7758-87-4)。β-TCP係藉由易於在低pH下溶解而支持骨骼礦化且充當用於細胞黏附之剛性基質的骨傳導性材料。
在一些實施例中,對β-TCP之提及包括對包含β-TCP之載劑材料之提及。舉例而言,包含嵌合多肽及β-TCP的本文所描述之組合物包括包含以下之組合物:嵌合多肽及包含β-TCP之載劑材料。在一些實施例中,β-TCP載劑材料包含至少約10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%或95重量%之β-TCP。在一非限制性實例中,β-TCP載劑材料包含約30%至約50%、或約40%之β-TCP。如本文所描述之β-TCP可呈多種不同形式。此類形式之實例包括顆粒形式、多孔形式、粉末、補土(例如,可模製補土)、糊狀物、支架、纖維形式、固體表面上之塗層(例如,醫療裝置上之塗層)或其任何組合。另外,β-TCP可以各種不同形狀(例如,十字形、梯形、球形、橢圓形、正方形、三角錐、條形、錐形、環形或楔形或其任何組合)及大小(例如,約1 mm、約2 mm、約3 mm、約4 mm、約5 mm、約6 mm、約7 mm、約8 mm、約9 mm、約1 cm、約2 cm、約3 cm、約4 cm、約5 cm、約6 cm、約7 cm、約8 cm、約9 cm或約10 cm之最大平均直徑)使用。在一些實施例中,β-TCP載劑材料為多孔的(例如,乾燥(無水合)時,約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%多孔)。在一些實施例中,β-TCP載劑材料在乾燥時為約90%至約99%、或約95%至約99%多孔。在一些實施例中,β-TCP載劑材料在乾燥時為約98%多孔。
在一些實施例中,β-TCP載劑材料包含一或多種額外材料。在一些實施例中,一或多種額外材料包含含矽氧烷之六方方解石(SiV)。在一些實施例中,一或多種額外材料包含聚(L-乳酸交酯-共聚-乙交酯) (PLGa,CAS號30846-39-0)。在一些實施例中,載劑材料包含約40重量%之β-TCP、約30重量%之SiV及約30重量%之PLGa。
在一些實施例中,β-TCP呈纖維形式。在一些實施例中,纖維由靜電紡絲形成。在一些實施例中,纖維為可再吸收的。在一些實施例中,纖維直徑為約1 µM至約500 µM、或約1 µM至約300 µM、約3 µM至約250 µM、或約3 µM至約150 µM。在一些實施例中,最大纖維直徑為約500 µM、約400 µM、約300 µM、或約250 µM。在一些實施例中,真實密度(比重瓶測定法)為約1 g/cm3 至約10 g/cm3 、約1 g/cm3 至約5 g/cm3 、或約1、2、3、4或5 g/cm3 。舉例而言,真實密度為約2.5 g/cm3
在一些實施例中,β-TCP纖維包含β-TCP及生物可吸收聚合物。在一些實施例中,β-TCP纖維包含β-TCP及碳酸鈣。在一些情況下,碳酸鈣包含聚矽氧。在一些實施例中,β-TCP纖維包含β-TCP、生物可吸收聚合物或樹脂以及碳酸鈣。在一些實施例中,β-TCP纖維為生物可降解的。在一些實施例中,生物可吸收聚合物包含聚乳酸(PLA)及/或聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。用於製備本文中之β-TCP纖維之非限制性實例包含靜電紡絲。在一些實施例中,β-TCP纖維包含包括磷酸鈣顆粒之PLGA樹脂,其中纖維係使用靜電紡絲產生。在一些實施例中,磷酸鈣顆粒包含矽。
在一些實施例中,β-TCP纖維包含PLA及含β-TCP矽之六方方解石。在一些實施例中,β-TCP纖維包含由靜電紡絲產生之生物可降解纖維,其中該生物可降解纖維包含40重量%至60重量%之量的磷酸鈣顆粒、10重量%或大於10重量%之量的矽釋放碳酸鈣顆粒及30重量%或大於30重量%之量的聚-L-乳酸聚合物作為其餘部分,且其中聚-L-乳酸聚合物之非晶相之量為75重量%至98重量%。
作為一非限制性實例,β-TCP纖維包含ReBOSSIS® (ORTHOReBIRTH)。作為另一非限制性實例,β-TCP纖維包含ReBOSSIS85骨骼空隙填充劑(ORTHOReBIRTH)。
在一些實施例中,本文中之靶向多肽與β-TCP纖維組合。在一些實施例中,靶向多肽包含與SEQ ID NO: 1至31、36至43或401至422中之一或多者至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,靶向多肽為進一步包含治療劑之嵌合多肽之一部分。在一些實施例中,治療劑包含哺乳動物生長因子。在一些實施例中,哺乳動物生長因子包含哺乳動物生長因子之成熟肽。作為一非限制性實例,哺乳動物生長因子包含BMP-2之成熟肽,其包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,β-TCP纖維為ReBOSSIS85骨骼空隙填充劑。
在例示性實施例中,嵌合多肽包含與SEQ ID NO: 502至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。
組合物及套組  本文亦提供包括本文所描述之嵌合多肽或靶向多肽中之任一者的組合物(例如,醫藥組合物)。在一些實例中,組合物可進一步包括β-TCP (例如,本文所描述之該等類型之β-TCP中之任一者)。在一些實例中,β-TCP經調配為粉末、補土(例如,可模製補土)、糊狀物、支架(例如,多孔支架)、海綿及/或固體表面上之塗層(例如,醫療裝置上之塗層)。在一些實例中,β-TCP可安置於支架、網狀物或海綿(例如,可再吸收海綿)上或其中。
在一些情況下,組合物(例如,醫藥組合物)安置於無菌小瓶或預裝藥型注射器中。
在一些情況下,組合物(例如,醫藥組合物)經調配用於不同投與途徑(例如關節內、注射至關節中或接近於骨裂或骨折處注射)。本文所描述之醫藥組合物中之任一者的單次或多次投藥可取決於例如以下而給與個體:個體所需且耐受之劑量及頻率。醫藥組合物之劑量應提供足以有效治療或改善病況(例如,骨骼缺損、骨折、軟骨缺損或軟骨缺失)或症狀之嵌合多肽的量。
本文亦提供套組,其包括本文所描述之嵌合多肽中之任一者或靶向多肽中之任一者或本文所描述之組合物(例如,醫藥組合物)中之任一者。在一些實施例中,套組可包括用於進行本文所描述之方法中之任一種的說明書。在一些情況下,套組可包括至少一次劑量的本文所描述之組合物(例如,醫藥組合物)中之任一者。在一些實施例中,套組可包括用於投與本文所描述之醫藥組合物中之任一者的注射器。本文所描述之套組不限於此;其他變化形式對一般熟習此項技術者將為顯而易見的。
製備組合物之方法 本文亦提供產生本文所描述之組合物中之任一者的方法。本文所提供之組合物中之任一者可使用本文所描述之方法或此項技術中已知之方法產生。舉例而言,為產生β-TCP支架,可燒結顆粒狀β-TCP粉末、篩分且將其製成所需形狀(例如本文所描述之任何形狀)。在一些實例中,存在於本文所描述之組合物中之任一者中的β-TCP之純度可大於約75%、大於80%、大於85%、大於90%、大於95%或大於99%純。在一些實例中,存在於本文所描述之組合物中之任一者中的β-TCP之純度可大於1%、大於2%、大於3%、大於4%、大於5%、大於6%、大於7%、大於8%、大於9%、大於10%、大於12%、大於14%、大於15%、大於16%、大於18%、大於20%、大於22%、大於24%、大於25%、大於26%、大於28%、大於30%、大於32%、大於34%、大於35%、大於36%、較大38%、較大40%、大於42%、大於44%、大於45%、大於46%、大於48%、大於50%、大於52%、大於54%、大於55%、大於56%、大於58%、大於60%、大於62%、大於64%、大於65%、大於66%、大於68%、大於70%、大於72%、大於74%。在一些實例中,β-TCP使用類似方法但作為與其他藥劑(諸如生物相容性聚合物,例如聚乳酸交酯-共聚-乙交酯)之複合物製備。
如熟習此項技術者將顯而易見,組合物可進一步包括一或多種造孔劑。造孔劑之實例包括例如無機鹽(諸如氯化鈉)、醣類(例如蔗糖或葡萄糖)、明膠(例如明膠球)或石蠟(例如石蠟球)。
本文所描述之組合物可藉由使嵌合多肽中之任一者或靶向多肽中之任一者與本文所描述之該等類型之β-TCP中之任一者接觸而產生。在一些實施例中,β-TCP可呈顆粒/粉末形式、多孔形式、補土(例如,可模製補土)、糊狀物、支架及/或固體表面上之塗層(例如,醫療裝置上之塗層)形式。
治療方法  在一個態樣中,本文提供用本文所描述之多肽或組合物治療個體之方法。舉例而言,個體用本文所描述之嵌合多肽治療。作為另一實例,個體用本文所描述之組合物治療。舉例而言,嵌合多肽包含BMP-2及包含磷酸鈣之載劑。在一些實施例中,個體患有骨骼、軟骨、軟組織、肌腱、筋膜、韌帶、器官、骨肌腱組織、真皮或骨軟骨之缺損或前述缺損中之一或多者之組合。在一些實施例中,缺損為骨骼、軟骨、軟組織、肌腱、筋膜、韌帶、器官、骨肌腱組織、真皮或骨軟骨之缺少或前述缺損中之一或多者之組合。在一些實施例中,個體中之缺損由創傷引起。在一些實施例中,個體中之缺損由於先天性病況而出現。在一些實施例中,個體中之缺損由於後天病況而出現。適合於用本文所描述之多肽或組合物治療的病況之非限制性實例包括骨關節炎、椎間盤退化、先天性缺損、脊椎狹窄、脊椎滑脫、椎關節病、骨折、脊柱側彎、脊柱後彎、脊椎融合(PLF,及椎體間融合)、骨骼之創傷修復、牙齒修復、顱頜面修復、踝關節融合、脊柱後凸成形、球囊骨成形、舟骨骨折修復、腱骨修復、骨質疏鬆、缺血性壞死、先天性骨骼畸形、肋骨重建、軟骨下骨修復、軟骨修復(例如低劑量之軟骨修復)、或創傷、或其組合。BMP-2亦參與毛囊發育,因此方法可包含處理毛囊。創傷可針對骨骼、軟骨、軟組織、肌腱、筋膜、韌帶、器官、骨肌腱組織、或真皮組織、或骨軟骨組織。在一些實施例中,該方法係治療骨軟骨損傷。
在一些實施例中,缺損係指身體之組織及/或器官之不存在、缺失及/或破裂。
在一些實施例中,「骨骼缺損」係指個體之解剖位置處的骨骼不存在或缺失(例如部分缺失),該骨骼原本存在於對照健康個體中。骨骼缺損可為例如感染(例如骨髓炎)、腫瘤、創傷或治療不良事件之結果。骨骼缺損亦可影響骨骼缺損處周圍之肌肉、軟組織、肌腱或關節且引起損傷。在一些實施例中,骨骼缺損包括軟組織損傷。
在一些實施例中,「軟骨缺損」係指個體之解剖位置處的軟骨不存在或缺失(例如部分缺失),該軟骨原本存在於對照健康個體中。軟骨缺損可為例如疾病、骨軟骨炎、骨壞死或創傷之結果。舉例而言,軟骨缺損可能影響膝關節。
該方法可包含脊椎融合。在一些實施例中,脊椎融合係用以接合兩個或多於兩個椎骨的手術技術。在一些實施例中,脊椎融合包含PLF。在一些實施例中,脊椎融合包含椎體間融合。
本文提供促進有需要之個體之骨骼或軟骨形成的方法,其包括:向該個體投與治療有效量的本文所描述之組合物中之任一者。此等方法之一些實施例可進一步包括首先選擇需要骨骼或軟骨形成之個體。在一些實施例中,組合物在接近個體之需要骨骼或軟骨形成之部位處投與給個體。
本文亦提供置換及/或修復有需要之個體之骨骼或軟骨的方法,其包括:向該個體投與治療有效量的本文所描述之組合物中之任一者。此等方法之一些實施例可進一步包括首先選擇需要骨骼置換、骨骼修復、軟骨置換或軟骨修復之個體。在一些實施例中,組合物在接近個體之需要骨骼或軟骨置換或修復之部位處投與給個體。
本文亦提供治療有需要之個體之骨折或骨質流失的方法,該方法包含向該個體投與治療有效量的本文所描述之組合物中之任一者。此等方法之一些實施例可進一步包括首先選擇患有骨折或骨質流失之個體。在一些實施例中,組合物在接近個體之骨折處或骨質流失部位處投與給個體。
本文亦提供修復有需要之個體之軟組織的方法,該等方法包括:向該個體投與治療有效量的本文所描述之組合物中之任一者。此等方法之一些實施例可進一步包括首先選擇患有骨折或骨質流失之個體。在一些實施例中,組合物在接近個體之骨折處或骨質流失部位處投與給個體。
本文亦提供向有需要之個體局部遞送治療劑之方法,其包括:向該個體投與治療有效量的本文所描述之組合物中之任一者。此等方法之一些實施例可進一步包括首先選擇患有骨折或骨質流失之個體。在一些實施例中,組合物在接近個體之骨折處或骨質流失部位處投與給個體。
在一些情況下,個體患有骨折或骨骼缺損。
在一些情況下,個體需要脊椎之椎骨融合。
在一些情況下,個體患有軟骨撕裂或軟骨缺損。
在其他情況下,個體患有軟骨缺失。
測定對個體之骨折或骨質流失之治療功效的方法為此項技術中已知的且包括例如成像技術(例如,磁共振成像、X射線或電腦斷層攝影術)。
偵測個體之骨骼或軟骨形成或者骨骼或軟骨之置換或修復的方法亦為此項技術中已知的且包括例如成像技術(例如,磁共振成像、X射線或電腦斷層攝影術)。
適用於治療骨折或骨質流失、骨骼或軟骨形成、或骨骼或軟骨置換或修復之動物模型為此項技術中已知的。此類動物模型之非限制性實例描述於實例及例如Drosse等人,Tissue Engineering Part C 14(1):79-88, 2008;Histing等人,Bone 49:591-599, 2011;及Poser等人, Hindawi Publishing Corporation, BioMed Research International; 論文ID 348635, 2014中。
如本文所使用,治療方法包含向個體投與本文中之多肽或組合物。在一些實施例中,向個體投與本文所描述之嵌合肽(例如包含靶向多肽且視情況包含生長因子之嵌合肽)。在一些實施例中,向個體投與包含本文所描述之嵌合肽及載劑材料之組合物。作為非限制性實例,載劑材料係陶瓷材料。舉例而言,陶瓷材料包含磷酸鈣及/或羥基磷灰石。
在一些實施例中,投與包含植入本文中之多肽或組合物。
在一些實施例中,向個體投與本文中包含BMP-2之多肽及/或組合物。在一些實施例中,BMP-2包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的序列。在一些實施例中,投與BMP-2以誘導個體之骨骼形成。在一些實施例中,投與BMP-2以誘導軟骨形成。在一些實施例中,BMP-2係在脊椎融合中投與。
在一些實施例中,每立方公分(cc)之缺損體積投與約0.5 mg至約10 mg多肽。舉例而言,每cc之缺損體積投與約0.5至10 mg、約0.5至9 mg、約0.5至8 mg、約0.5至7 mg、約0.5至6 mg、約0.5至5 mg、約0.5至4 mg、約0.5至3 mg、約0.5至2 mg、約1至10 mg、約1至9 mg、約1至8 mg、約1至7 mg、約1至6 mg、約1至5 mg、約1至4 mg、約1至3 mg、約1至2 mg、約2至10 mg、約2至9 mg、約2至8 mg、約2至7 mg、約2至6 mg、約2至5 mg、約2至4 mg、約2至3 mg、約3至10 mg、約3至9 mg、約3至8 mg、約3至7 mg、約3至6 mg、約3至5 mg、約3至4 mg、約4至10 mg、約4至9 mg、約4至8 mg、約4至7 mg、約4至6 mg、或約4至5 mg多肽。在一些實施例中,每cc之缺損體積投與至少約0.5、1、1.5、2、2.5或3 mg多肽。在一些情況下,多肽包含本文所描述之嵌合肽。在一些情況下,多肽包含一或多個靶向多肽,例如如本文所描述。在一些情況下,多肽包含生長因子,例如如本文所描述。在一些情況下,藉由將缺損之長度乘以缺損之面積(π乘以缺損半徑平方)來計算或估計缺損體積。
本文所提供之方法的其他非限制性實施例: (1)在第一實施例中,提供一種將治療劑遞送至個體之器官或組織的方法,該方法包含將包含該治療劑之載劑材料遞送至該器官或組織。(2)如實施例1之方法,其中遞送包含以手術方式將該載劑材料引入至該器官或組織。(3)如實施例1或實施例2之方法,其中該組織包含軟骨。(4)如實施例1至3中任一者之方法,其中該器官包含骨骼。(5)如實施例1至4中任一者之方法,其中該治療劑結合至該載劑材料。(6)如實施例1至5中任一者之方法,其中該治療劑非共價結合至該載劑材料。(7)如實施例1至6中任一者之方法,其中該治療劑與該載劑材料或其組分結合之解離常數為約1 fM至約100 µM。(8)如實施例7之方法,其中該解離常數為約1 pM至約100 µM。(9)如實施例7之方法,其中該解離常數為約1 nM至約100 µM。(10)如實施例7之方法,其中該解離常數為約10 nM至約100 µM。(11)如實施例7之方法,其中該解離常數為約10 nM至約10 µM。(12)如實施例1至11中任一者之方法,其中該載劑材料包含磷酸鈣。(13)如實施例1至12中任一者之方法,其中該載劑材料包含磷酸三鈣。(14)如實施例1至13中任一者之方法,其中該載劑材料包含β磷酸三鈣。(15)如實施例1至14中任一者之方法,其中該載劑材料包含約20重量%至約60重量%之β磷酸三鈣。(16)如實施例1至15中任一者之方法,其中該載劑材料包含約30重量%至約50重量%之β磷酸三鈣。(17)如實施例1至16中任一者之方法,其中該載劑材料包含約35重量%至約45重量%之β磷酸三鈣。(18)如實施例1至17中任一者之方法,其中該載劑材料包含約35重量%、36重量%、37重量%、38重量%、39重量%、40重量%、41重量%、42重量%、43重量%、44重量%或45重量%之β磷酸三鈣。(19)如實施例1至18中任一者之方法,其中該載劑材料包含約40重量%之β磷酸三鈣。(20)如實施例1至19中任一者之方法,其中該載劑材料包含α磷酸三鈣。(21)如實施例1至20中任一者之方法,其中該載劑材料包含羥基磷灰石。(22)如實施例1至21中任一者之方法,其中該載劑材料包含氟磷灰石。(23)如實施例1至22中任一者之方法,其中該載劑材料包含骨骼。(24)如實施例1至23中任一者之方法,其中該載劑材料包含去礦物質骨骼。(25)如實施例1至24中任一者之方法,其中該載劑材料包含玻璃。(26)如實施例25之方法,其中該玻璃包含矽酸鹽。(27)如實施例1至26中任一者之方法,其中該載劑材料包含釩酸鹽。(28)如實施例1至27中任一者之方法,其中該載劑材料包含陶瓷礦物質。(29)如實施例1至28中任一者之方法,其中該載劑材料包含螯合二價金屬離子。(30)如實施例1至28中任一者之方法,其中該載劑材料或其組分呈纖維形式。(31)如實施例1至28中任一者之方法,其中該載劑材料或其組分呈顆粒形式。(32)如實施例1至28中任一者之方法,其中該載劑材料或其組分呈多孔形式。(33)如實施例1至28中任一者之方法,其中該載劑材料或其組分為粉末。(34)如實施例1至28中任一者之方法,其中該載劑材料或其組分為補土。(35)如實施例1至28中任一者之方法,其中該載劑材料或其組分為糊狀物。(36)如實施例30至35中任一者之方法,其中其該組分包含磷酸鈣(例如,磷酸三鈣,諸如β-TCP或α-TCP)。(37)如實施例30至35中任一者之方法,其中其該組分包含羥基磷灰石、去礦物質骨骼、氟磷灰石、玻璃、釩酸鹽、陶瓷材料或螯合二價金屬離子,或其任何組合。(38)如實施例1至37中任一者之方法,其中該個體包含器官或組織之缺損,且遞送該治療劑以減少或消除該器官或組織之該缺損。(39)如實施例38之方法,其中該器官或組織之該缺損包含骨骼缺損。(40)如實施例38或實施例39之方法,其中該器官或組織之該缺損包含軟骨缺損。(41)如實施例38至40中任一者之方法,其中該器官或組織之該缺損包含軟組織缺損。(42)如實施例38至41中任一者之方法,其中該器官或組織之該缺損包含肌腱缺損。(43)如實施例38至42中任一者之方法,其中該器官或組織之該缺損包含筋膜缺損。(44)如實施例38至43中任一者之方法,其中該器官或組織之該缺損包含韌帶缺損。(45)如實施例38至44中任一者之方法,其中該器官或組織之該缺損包含骨肌腱組織缺損。(46)如實施例38至45中任一者之方法,其中該器官或組織之該缺損包含真皮缺損。(47)如實施例38至46中任一者之方法,其中該器官或組織之該缺損包含骨軟骨缺損。(48)如實施例1至47中任一者之方法,其中該方法係針對該個體中之脊椎融合進行。(49)如實施例48之方法,其中該脊椎融合包含後路腰椎融合(PLF)。(50)如實施例48之方法,其中該脊椎融合包含椎體間融合。(51)如實施例1至47中任一者之方法,其中該方法係針對骨骼之創傷修復進行。(52)如實施例1至47中任一者之方法,其中該方法係針對牙齒修復進行。(53)如實施例1至47中任一者之方法,其中該方法係針對顱頜面修復進行。(54)如實施例1至47中任一者之方法,其中該方法係針對踝關節融合進行。(55)如實施例1至47中任一者之方法,其中該方法係針對脊柱後凸成形進行。(56)如實施例1至47中任一者之方法,其中該方法係針對球囊骨成形進行。(57)如實施例1至47中任一者之方法,其中該方法係針對舟骨骨折修復進行。(58)如實施例1至47中任一者之方法,其中該方法係針對腱骨修復進行。(59)如實施例1至47中任一者之方法,其中進行該方法以治療骨質疏鬆。(60)如實施例1至47中任一者之方法,其中進行該方法以治療缺血性壞死。(61)如實施例1至47中任一者之方法,其中進行該方法以治療先天性骨骼畸形。(62)如實施例1至47中任一者之方法,其中該方法係針對肋骨重建進行。(63)如實施例1至47中任一者之方法,其中該方法係針對軟骨下骨修復進行。(64)如實施例1至47中任一者之方法,其中該方法係針對軟骨修復進行。(65)如實施例1至47中任一者之方法,其中該方法係對毛囊進行(BMP-2參與毛囊發育)。(66)如實施例1至65中任一者之方法,其中該個體為哺乳動物。(67)如實施例1至66中任一者之方法,其中該個體為人類。(68)如實施例1至67中任一者之方法,其中該個體為非人類哺乳動物。(69)如實施例68之方法,其中該方法用於獸醫學應用中。(70)如實施例1至69中任一者之方法,其中該治療劑經由靶向多肽結合至該載劑材料。(71)如實施例70之方法,其中該靶向多肽連接至該治療劑。(72)如實施例71之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 1至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(73)如實施例71或實施例72之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 2至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(74)如實施例71至73中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 3至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(75)如實施例71至74中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 4至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(76)如實施例71至75中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 5至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(77)如實施例71至76中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 6至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(78)如實施例71至77中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 7至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(79)如實施例71至78中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 8至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(80)如實施例71至79中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 9至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(81)如實施例71至80中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 10至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(82)如實施例71至81中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 11至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(83)如實施例71至82中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 12至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(84)如實施例71至83中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 13至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(85)如實施例71至84中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 14至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(86)如實施例71至85中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 15至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(87)如實施例71至86中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 16至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(88)如實施例71至87中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 17至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(89)如實施例71至88中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 18至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(90)如實施例71至89中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 19至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(91)如實施例71至90中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 20至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(92)如實施例71至91中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 21至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(93)如實施例71至92中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 22至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(94)如實施例71至93中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 23至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(95)如實施例71至94中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 24至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(96)如實施例71至95中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 25至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(97)如實施例71至96中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 26至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(98)如實施例71至97中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 27至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(99)如實施例71至98中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 28至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(100)如實施例71至99中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 29至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(101)如實施例71至100中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 30至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(102)如實施例71至101中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 31至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(103)如實施例71至102中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 35至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(104)如實施例71至103中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 36至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(105)如實施例71至104中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 37至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(106)如實施例71至105中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 38至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(107)如實施例71至106中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 39至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(108)如實施例71至107中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 40至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(109)如實施例71至108中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 41至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(110)如實施例71至109中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 42至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(111)如實施例71至110中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 43至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(112)如實施例71至111中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 401至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(113)如實施例71至112中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 402至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(114)如實施例71至113中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 403至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(115)如實施例71至114中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 404至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(116)如實施例71至115中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 405至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(117)如實施例71至116中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 406至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(118)如實施例71至117中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 407至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(119)如實施例71至118中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 408至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(120)如實施例71至119中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 409至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(121)如實施例71至120中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 410至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(122)如實施例71至121中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 411至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(123)如實施例71至122中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 412至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(124)如實施例71至123中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 413至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(125)如實施例71至124中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 414至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(126)如實施例71至125中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 415至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(127)如實施例71至126中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 416至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(128)如實施例71至127中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 417至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(129)如實施例71至128中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 418至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(130)如實施例71至129中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 419至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(131)如實施例71至130中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 420至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(132)如實施例71至131中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 421至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(133)如實施例71至132中任一者之方法,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 422至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(134)如實施例70至133中任一者之方法,其中該治療劑及靶向多肽經由連接子連接。(135)如實施例134之方法,其中該連接子包含肽。(136)如實施例135之方法,其中該連接子包含與SEQ ID NO: 701至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(137)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(138)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 46至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(139)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 47至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(140)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 152至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(141)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 168至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(142)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 268至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(143)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 176至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(144)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 48至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(145)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 49至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(146)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 50至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(147)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 51至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(148)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 52至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(149)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 53至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(150)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 54至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(151)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 55至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(152)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 56至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(153)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 57至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(154)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 58至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(155)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 59至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(156)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 60至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(157)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 61至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(158)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 62至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(159)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 63至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(160)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 64至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(161)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 65至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(162)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 66至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(163)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 67至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(164)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 68至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(165)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 69至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(166)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 70至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(167)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 71至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(168)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 72至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(169)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 73至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(170)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 74至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(171)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 75至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(172)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 76至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(173)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 77至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(174)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 78至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(175)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 79至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(176)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 80至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(177)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 81至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(178)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 82至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(179)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 83至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(180)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 84至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(181)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 85至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(182)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 86至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(183)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 87至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(184)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 88至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(185)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 89至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(186)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 90至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(187)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 91至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(188)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 92至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(189)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 93至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(190)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 94至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(191)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 95至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(192)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 96至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(193)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 97至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(194)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 98至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(195)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 99至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(196)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 100至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。(197)如任一前述實施例之方法,其中該治療劑為包含SEQ ID NO: 501至648中之任一者的組合物之一部分。
本文亦提供包含生物材料之裝置。在一些情況下,生物材料包含如表B中所列之生長因子,或包含與表B之序列至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列的多肽。
在一些實施例中,提供一種用生物材料塗佈裝置之方法,該方法包含用本文中之任何靶向多肽塗佈裝置。在一些實施例中,提供一種用生物材料塗佈裝置之方法,該方法包含用本文中之任何嵌合多肽塗佈裝置。在一些實施例中,提供一種用生物材料塗佈裝置之方法,該方法包含用包含表A之多肽的任何多肽塗佈裝置。在一些實施例中,提供一種用生物材料塗佈裝置之方法,該方法包含用包含表B之多肽的任何多肽塗佈裝置。在一些實施例中,提供一種用生物材料塗佈裝置之方法,該方法包含用包含表C之多肽的任何多肽塗佈裝置。在任一前述實施例中,該組合物及/或生物材料非共價結合至裝置。在任一前述實施例中,裝置包含一或多種本文所描述之載劑材料。
以下實例並不限制申請專利範圍之範疇。
實例  實例1. 大鼠臨界尺寸股骨缺損模型中含tBMP-2之β-TCP載劑之臨床前研究  此研究之目標係在大鼠臨界尺寸缺損模型中檢驗含經修飾重組人類骨成形性蛋白(rhBMP) (被稱為tBMP-2)之β-磷酸三鈣(β-TCP)補土基質在骨骼置換及修復方面之安全性及作用。在此研究中使用之tBMP-2包含MPIGSLLADTTHHRPWTVIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWGILAESTHHKPWTASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR (SEQ ID NO: 502)。tBMP-2變異體展現與磷酸鈣陶瓷極緊密結合,且因此允許將tBMP-2靶向遞送至植入部位。此藉由以下方式來達成:使用RatFix內部固定器系統以手術方式形成缺損,接著用tBMP-2 + β-TCP補土或僅β-TCP補土(作為對照)來填充彼缺損。陽性對照為劑量調節之可商購(Medtronic)製劑,以用於rhBMP與可吸收膠原蛋白海綿(ACS)之人類用途。臨床上監測動物且每兩週拍攝一次放射照片,直至其在治療投與後四週或八週時的預定端點。對器官及組織進行離體組織學,且經治療之腿經受μCT、組織形態測定及/或機械強度測試。
此報告涵蓋動物到達、群組分配、缺損之手術形成以及測試、參考或對照物品之投與。另外,此報告涵蓋直至(並包括)第8週的手術後時段以及端點活體內及離體量測結果。包括臨床概述、放射照片、端點臨床病理學及器官病理組織學、經治療之腿(奇數編號動物)之組織形態測定及經治療之腿(偶數編號動物)之機械強度測試。
在到達測試設施時,所有動物經歷獸醫健康檢查且稱重。基於重量,將動物分配至組A) tBMP-2 + β-TCP補土;B) rhBMP + ACS;或C)僅β-TCP補土。動物隨後具有至少五天以使其適應新環境及飲食。
在手術當天,麻醉動物,形成缺損,且遵循製造商提供之方法,利用手術程序之一些改進,用內部固定器支撐骨骼。接著將預製備之測試、參考或對照物品插入缺損中。閉合手術部位,且動物立即經歷X射線。在基線放射照片完成後,投與手術後疼痛緩解且使動物返回至其籠子以恢復。手術後鎮痛及抗生素療法持續至少兩天,且在需要時持續更長時間。
自研究移除多個原始動物,且在手術之前替換,因為其對於固定器系統規格變得過大。第二替換組亦進行徹底獸醫健康檢查且在分配給群組之前稱重。調整動物至四週或八週端點組之分配以在兩個端點處包括來自兩個重量範圍之動物。
總共61隻動物成功地投與所分配之治療且自手術恢復。在此等動物中,歸因於不良恢復及食慾不振,一隻動物在術後五天安樂死。替換該動物。在動物之2週術後放射照片期間發現骨板移位的兩隻動物被人道殺死且不替換。兩隻動物未成功地自手術恢復,一隻在手術後立即死亡,且另一隻動物具有不可固定之不穩定骨板,且因此被人道殺死。立即替換此兩隻動物。
每日至少監測動物一次,且對其臨床症狀進行評分。更頻繁地監測具有異常發現或認為並未正常進食及獲得體重之任何動物,且尋求獸醫學建議。當注意到異常發現時,此導致用額外抗生素或鎮痛療法、流體補充進行之可能治療,以及四個病例安樂死(三個骨折及一個持續體重減輕)。
所有相關動物在其預定端點日期前10天(鈣黃綠素綠)及3天(二甲酚橙)接受骨標記染料。所有動物均採集端點血液樣品。在任一端點時間在任何群組之間未發現任何生物化學或血液參數之臨床顯著差異。三個血液學樣品凝結且不可分析。
在所檢查之所有標本中,證據表明來自tBMP-2 + β-TCP補土組(組A)中之動物的樣品中存在類似於成熟小樑骨之廣泛礦化。此礦化似乎為板層(成熟)骨而非早期癒合組織形成中出現之織網骨(存在骨細胞)。組A動物亦有破骨細胞存在(表明活性重建),且有紅血球及脂肪細胞存在,此表明血管生成且細胞浸潤至癒合組織之大部分區域。儘管rhBMP + ACS組動物之標本中存在礦化骨骼,但癒合組織區域內存在非礦化纖維及軟骨組織之廣泛區域。此等樣品中之癒合組織發育似乎處於比組A動物中觀測到之階段更早的階段。組C (β-TCP補土)樣品顯示即使在施加治療後八週亦無礦化、骨骼形成或骨骼重建之跡象。
機械測試分析顯示,tBMP-2 + β-TCP組動物(組A)在四週及八週端點時間時比其他治療組中之任一者具有顯著更強的骨骼。
總之,當與來自rhBMP+ACS或僅β-TCP補土治療組中之動物之樣品相比時,來自tBMP-2 + β-TCP補土組之骨骼標本在手術後4週及8週時明顯展現大大改善之骨骼癒合。此研究之目標係評估重組人類BMP-2 (rhBMP-2)之經修飾變異體(被稱為tBMP-2)的效能。tBMP-2變異體展現與磷酸鈣陶瓷極緊密結合,且因此允許將tBMP-2靶向遞送至植入部位。以此方式系連BMP-2之能力可允許與本文中所研究之治療對照相比更長的持續時間、更低劑量以及預期的優異結果。
動物 大鼠為用於評估治療對股骨(4至6)中之臨界尺寸缺損之作用的經驗證動物模型。需要六十隻雄性大鼠(加上備用):每時間點每組中十隻動物。一隻動物在手術後第5天成功投與測試物品之後被替換,因為其體重減輕且不進食。對在成功投與測試物品之後安樂死或人道殺死之動物進行屍檢且採集組織用於病理組織學。認為此研究中所使用之動物數目足以評估結果。
在習知條件(目標溫度22 ± 3℃、12/12小時光/暗循環)下,將動物圈養在滿足動物福利法規(動物福利法1985, v 15.10.2015. 南澳大利亞政府司法部)中指定之尺寸要求的標準敞口籠子中。將動物單獨圈養以用於整個實驗。動物每天可獲取25至30 g標準實驗室大鼠食物(特殊飼料,Glen Forest,澳大利亞)。緊接在術後,且當大鼠未成長時,將食物浸泡於水中以實現更容易的可口性。隨意向動物提供加氯自來水。在任何時間均不保留食物及水。
藉由皮下植入之微晶片唯一地標識各動物,使用條碼讀取器掃描該微晶片。出於研究之目的,各動物亦給與1至70之編號(包括所需的替換及備用動物)。當初始批次之動物體重增加太快時,在手術之前替換一些動物。替換動物給與其替換之動物的編號且添加後綴(a)。編號到68a,其中有幾個空位。
動物藉由重量有序分佈分配給各組。首先使用較重動物。即使在允許限制食物的情況下,動物仍快速增加重量。手術前兩週,認為需要自研究移除一些動物(n=16),因為此等動物已經太重(>425 g)。此等動物用250至300 g範圍內之動物替換。替換動物亦基於重量有序分佈分配至治療組。由於第一手術組最初已分配至8週端點組,因此將動物重新分配至4週或8週端點以確保較輕動物均勻分佈在治療及端點時間中。
鎮痛 / 抗生素療法 所有干預程序均在異氟醚下在O2 麻醉中進行。在每分鐘1至2升O2 之流動中,在2-4%異氟醚(Baxter International,悉尼,澳大利亞)下誘導及維持手術深度麻醉。術後,在傷口閉合後,將至多2.5 mg/Kg的呈麻卡因(Marcaine) (布比卡因(Bupivacaine),0.5%,AstraZeneca,Frewville,SA,澳大利亞)形式的局部麻醉劑之局部施用施加至傷口周圍之區域。動物在術後在X射線後經皮下接受0.1 mg/kg丁基原啡因(Temgesic,Reckitt-Benckiser,Melrose Park,澳大利亞)。其亦在術後兩天每日兩次經皮下接受0.1 mg/kg。另外,其在術後經皮下以5 mg/kg之劑量且在手術後至少兩天每日一次給與呈Carprieve (卡洛芬(Carprofen),50 mg/mL,Norbrook Laboratories,Tullamarine,澳大利亞)形式之非類固醇抗發炎治療。
所有動物均在手術期間以及術後兩天每日兩次經皮下接受20 mg/kg之頭孢菌素(Cefazolin,Hospira Inc,Lake Forest IL,USA)。需要重新縫合傷口的任何動物均接受抗生素治療,直至修復後十四天。若疑似引起腹瀉及/或體重減輕,則停止抗生素療法。
微晶片植入 使用微晶片植入機將微晶片插入至頸背中(在剪去毛髮之後)。插入微晶片直至完全被皮膚覆蓋。必要時用一個或兩個傷口夾閉合傷口。用必妥碘(betadine)塗抹該區域。此係在異氟醚下在O2 麻醉下在缺損手術及測試物品或參考物品置放之同時進行。
臨界尺寸缺損形成 在所有大鼠之右股骨中形成缺損,如針對RatFix RISystem所描述。簡言之,所有經麻醉大鼠以側臥位置放於保溫墊上,右腿朝上。將手術部位刮毛且用碘或氯己定(chlorhexidine)擦洗及溶液作無菌準備。在大轉子與膝關節之間形成皮膚切口且切開表面筋膜。分離股外側肌與股二頭肌之間的肌肉間平面,且切開股骨之骨膜。將PEEK板安裝至頸靜脈中且用縫合線材料固定。藉由在股骨下方拉動縫合線而將夾具板總成固定至股骨之顱側表面,從而允許將總成緊固至股骨。
在使用所供應之鑽頭預先鑽出PEEL板中之孔之後,藉由六個雙皮質鈦螺釘將板附接至股骨。使用藉由夾具之鋸切裝置導引之Gigli線鋸形成標準6 mm缺損(標記於板上)。在缺損鋸切之後,移除夾具及骨骼片段。在準備將測試物品或參考物品或媒劑投與至缺損部位時,用無菌鹽水沖洗新鮮缺損處且用紗布擦乾。在板本身被切割線損壞,穩定性減小的情況下,將替換該動物。不需要因板損壞所致之替換。
基線放射照片 在形成缺損及投與測試或參考物品之後立即獲取基線放射照片以顯示治療物件之位置(若可見)及板之置放,同時動物仍處於麻醉下。
放射照相評估 緊接在手術之後且在術後2週、4週(一半動物之端點)、6週及8週(剩餘動物之端點)對經麻醉動物(異氟醚)進行X射線。獲取外內側及頭尾向投影之放射照片以評估骨骼癒合且排除植入物鬆開或失效。使用牙齒影像捕獲裝置(Soredex, Digora Optime, Tuusula, Finland),使用Villa Visitor行動X射線單元(Villa Sistemi Medicali, Buccinasco, Italy)獲取所有存活期放射照片。放射照相技術員將影像傳送至PIRL圖像存檔及通信系統(PACS, Carestream Vue Motion, Rochester, USA)以供儲存及存取。
骨骼標記 在其規定端點前10天,所有動物均接受鈣黃綠素綠(25 mg/kg於鹽水中)之腹膜內注射。在其規定端點前3天,所有動物均接受二甲酚橙(10 mg/mL,25 mg/kg,腹膜內)注射來雙重標記骨骼以用於組織形態分析。
血液採集 / 血液學 所有血液採集均在經麻醉動物之端點放射照相時對其進行。經由心臟穿刺收集血液。
針對表1及表2中所指定之參數評估血液樣品。針對表1,將大約2 mL之樣品採集至含有K2 EDTA抗凝血劑之試管中以用於血液學分析。在Abbott Cell Dyn. 3700 (Abbott Laboratories, North Ryde, Australia)上進行分析。針對表2,將大約5 mL之樣品採集至含有凝結活化劑之試管中以用於生物化學分析。在Siemens Advia 1800 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Flanders, NJ, USA)上進行分析。 1 . 報告之血液學參數
血紅素(Hb) 白血球計數(WCC)
紅血球計數(RBC) 紅血球平均體積(MCV)
血球容積比(PCV)/血球容量計(HCT) 紅血球平均血紅素(MCH)*
紅血球平均血紅素濃度(MCHC)* 紅血球分佈寬度(RDW)
血小板(Plt)   
白血球分類:嗜中性白血球、淋巴細胞、單核球、嗜酸性白血球、嗜鹼性白血球
*計算值
2. 報告之血清化學參數
電解質: 陰離子間隙* (AG) 白蛋白(Alb)
鈉(Sod) 葡萄糖(Gluc) 球蛋白* (Glob)
鉀(Pot) 蛋白質(Tot Prot)
氯(Chl) 肌酸酐(Creat) 總膽紅素(Tot Bili)
碳酸氫鹽(Bicarb) 膽固醇(Chol) 乳酸脫氫酶(LD)
脂質研究: 尿酸鹽(尿酸,UA) 鹼性磷酸酶(ALP)
甘油三酯(Trig) 磷酸鹽(Phos) 總鈣(Tot. Ca)
高密度脂蛋白(HDL) γ麩胺醯基轉移酶(GGT) 丙胺酸轉胺酶(ALT)
低密度脂蛋白(LDL) 天門冬胺酸轉胺酶(AST)   
Chol/HDL* *計算值
機械強度測試 在各時間點對一半動物進行此操作。將所有組織置放於50 mL無菌尿液罐中之0.9% NaCl浸沒網中以避免凍斑,且在-20℃下冷凍儲存直至測試。立即準備組織且在採集一小時內冷凍以避免自溶。即將測試之前,將組織解凍,且在中間部分小心地切割內部固定器裝置。在室溫(約23℃)下測試組織。藉由使用負載框架(型號5542, Instron, Canton, MA)及3點彎曲固定裝置(型號2810-400, Instron)以10 mm/min之十字頭速度來量測最終斷裂強度。用於此測試之測力器(Instron 2530-416)具有500 N之最大容量。收集資料(以kg為單位之力及以mm為單位之延伸)且用供應商提供之商業數學套裝軟體(Bluehill2, Instron)進行分析。
組織學分析 在處理之前,將標本固定在10%福馬林中7天。使用低速鋸子(Buehler Ltd, IL, USA)沿矢狀面使用帶金剛鑽頭的切割刀片切割經福馬林固定之骨骼,接著將其浸沒於70%乙醇中。隨後,經由若干脫水步驟處理骨骼以用於樹脂包埋。簡言之,骨骼經48小時浸沒於2×90%乙醇及1×100%乙醇步驟中。隨後將骨骼轉移至含有甲基丙烯酸甲酯(MMA)及10% v/v聚乙二醇(PEG)之溶液中且在室溫下儲存10至14天。隨後藉由以下方式進行樹脂包埋:製備MMA、10% PEG及0.4%過氧二碳酸酯(Perkadox)之溶液,且在37℃下培育24小時以使樹脂硬化。將暴露之切割表面面朝下置放於試管中。接著將樹脂固定之骨骼自其試管移除且固定至短柱以供剖切。對於各骨骼,使用碳化鎢刀片(Leica RM2255, Wetzlar, GER)切割5 μm厚切片。將切片置放於塗有凝膠之載片上且在加熱至70℃之鋪展溶液(70%乙醇/30% 2-乙氧基乙醇)中浸漬2次。為確保黏附至載片,將切片展平,用聚乙烯條帶覆蓋且藉由吸墨紙夾持在一起,接著將其置放於37℃烘箱中。在開始染色程序之前,除非另外說明,否則將切片置放於丙酮中15分鐘。以100×放大率數位掃描所有切片(3D Histech掃描儀,TMA-MASTER01)。
Von Koss + 蘇木素 及伊紅 (H&E) 染色 經丙酮處理之切片在脫礦質水中沖洗2分鐘。隨後將切片置放於1%硝酸銀溶液中且置放於UV燈前面60分鐘。隨後用2.5%硫代硫酸鈉溶液處理經洗滌之載片5分鐘。接著用H&E對已洗滌之載片進行對比染色。為了進行H&E染色,將切片置放於蘇木精中8分鐘以對細胞核進行染色,接著在脫礦質水中沖洗2分鐘,且在酸性酒精(%)中浸漬通常4至5分鐘。在脫礦質水中沖洗之後,將切片浸漬於碳酸鋰中4至5次且置放於伊紅中4分鐘。一旦移除,用絕對酒精之擠壓瓶移除過量伊紅,使切片水合,置放於二甲苯中,且封固在基於二甲苯之封固劑中。
用於分析破骨細胞之抗酒石酸鹽酸性磷酸酶 (TRAP) 染色 經丙酮處理之切片在37℃下在Tris-HCl緩衝液(pH 9.4)中在酸性磷酸酶(AcP)染色劑中培育60分鐘,該酸性磷酸酶係藉由將溶解於35 mL乙酸鈉(pH 5.2)中之0.0355 g酒石酸添加至溶於100 μL含有0.4 mg亞硝酸鈉之溶液中的100 μL鹼性品紅中來製備。隨後將此溶液添加至含有含0.04 g Napthol ASBI磷酸鹽(Sigma-Aldrich, Missouri, USA)之2 mL二甲基甲醯胺的溶液中。隨後,洗滌兩次,接著切片用蘇木精對比染色8分鐘,接著在脫礦質水中沖洗,接著浸漬於酸性酒精中4次,再次沖洗,浸漬於碳酸鋰中4次,且隨後脫水,置放於二甲苯中且固封在DPX中。藉由鑑別骨骼表面(染成藍紫色)上之細胞(染成粉紅色)來進行每毫米骨骼周長破骨細胞數目之定量,且藉由OsteoMeasure組織形態測定系統進行計算。
用於量測骨形成的骨骼切片之雙螢光染料標記 將丙酮切片立即置放於二甲苯中且固封在DPX中。在螢光顯微鏡(Olympus BX53; Olympus, Tokyo, JP)下觀察載片。
組織形態測定 不進行股骨之機械測試的彼等動物將經歷缺損及處理之組織學分析。在股骨之μCT之後,在傷口部位處打開股骨,且小心地移除內部固定器裝置。將其置放於70%乙醇中。將股骨置放於PMMA (聚甲基丙烯酸甲酯) (含10%聚乙二醇[PEG]之甲基丙烯酸甲酯)中10至14天,隨後在含有10% Perkadox 16 (過氧二碳酸二[4-三級丁基環己基]酯)之PMMA中在37℃下聚合24小時。切片用H&E及抗酒石酸鹽酸性磷酸酶(TRAP)染色以用於分析。
人道殺死 在第28 ± 2天(n=30)或第56 ± 3天(n=30),緊接在動物之端點放射照相及血液採集之後且仍處於麻醉的同時,以200 mg/kg心臟內注射致死性劑量之60 mg/mL戊巴比妥鈉調配物(Lethabarb®),人道殺死該等動物。藉由缺乏呼吸及可觸心跳、角膜反射喪失及黏膜顏色喪失來確認死亡。
屍檢 對所有動物進行全面屍檢。全面屍檢定義為檢查身體外表面、所有孔口及顱腦、胸腔及腹腔及其內含物。若在除下列彼等以外之組織或器官中發現異常,則亦收集該等組織或器官以用於組織學。
器官及組織收集 具有下表3中所列問題的整個器官、部分不解剖且固定於10%中性緩衝福馬林中。對來自各組之十二隻動物(各時間點來自各組之六隻動物)進行此操作。選擇動物使得在各端點處選擇來自各組之至少一者(因手術交錯而交錯)。 3. 自各動物收集之器官及組織樣品
腎上腺 病變 皮膚(含有植入物)
肝臟 脊髓(頸部、胸腔及腰椎)
盲腸 淋巴結(腸系膜) 脾臟
十二指腸 胰臟 胸骨(+骨髓)
眼睛 腦垂腺
心臟 Rectum 胸腺
回腸 唾液腺(下頜)
空腸 坐骨神經 附睾
腎臟 骨胳肌(大腿)   
具有骨髓之股骨(遠端之關節表面) 肺(具有主支氣管) 前列腺/儲精囊、膀胱、睪丸
經處理之肢體收集及儲存 緊接在確認死亡之後,移除經處理之腿且置放於10%中性緩衝福馬林(n=5隻動物/組/時間點)中,或包裹於浸泡鹽水之紗布中且置放於-20℃下至少48小時(n=10隻動物/組/時間點)。
μCT 對所有腿進行缺損處之μCT量測(Bruker Skyscan 1076, Brussels, Belgium)以定量新礦化的骨體積。此操作對各端點時間之所有動物進行。在測試之前,骨骼用福馬林(105中性緩衝福馬林)固定或在-20℃下冷凍3至5天。將板調節至裝置之縱向軸線。記錄掃描參數及強度,且在具有114 μA強度之70 kV源電壓附近。如Chhabra等人(2005)所描述,使用表4中所描述之分級系統人工且主觀地對端點μCT進行評分, 4. 骨折 癒合組織形成之放射照相分級量表
級別 癒合組織形成之量 級別 癒合組織形成之量
0 無癒合組織 3 橋接骨膜癒合組織
1 極少至中等癒合組織 4 具有骨折塊間橋連之成熟癒合組織
2 大量癒合組織 5 穩定連接之後的癒合組織再吸收
研究設計 如表5中所概述進行研究。存在三個組,每組20隻動物。所有動物均經歷手術以在右側股骨(RatFix RISystem)之中間骨幹中形成臨界尺寸缺損(6 mm),且在缺損處插入測試物品、參考物品或媒劑。動物每日至少監測一次且每週至少稱重兩次。其在術後立即以及在手術後2、4、6及8週時進行放射照相評估。各組中之十隻動物(n=30隻動物)預定具有在術後4週收集的端點資料(μCT、機械測試、組織形態測定、臨床病理學),且其餘動物(n=30隻動物)預定在術後8週進行端點資料收集。其中,在各端點採集各組中之六隻動物(經選擇以使得存在來自大部分手術日的來自各組的代表)的組織及器官以用於組織學。 5 . 研究設計
治療 命名 端點(n)
第4 第8
A tBMP-2 + β-TCP補土 tBMP-2 + β-TCP補土 10 10
B rhBMP-2 + 可吸收膠原蛋白海綿(ACS) rhBMP2 + ACS 10 10
C β-TCP補土 β-TCP補土 10 10
組A動物接受tBMP-2+β-TCP (含0.615-0.620 mg tBMP-2之β-TCP補土)以填充缺損;組B動物接受rhBMP-2 +ACS (於ACS上之2 μg rhBMP-2)之InFUSETM 移植骨以填充缺損;組C動物接受β-TCP以填充缺損。在手術當天混合所有測試及對照物品(將tBMP塗佈之β-TCP與補土混合或將rhBMP與ACS混合)。在投與治療物品之後,傷口在兩個肌肉層中用皮下組織及皮內薇喬縫合線(vicryl suture)閉合。傷口用皮內縫合線從外部閉合以防止大鼠咬住。傷口用足夠量的氯己定溶液洗滌。將少量茶樹油施用於實際傷口周圍的區域以防止動物撕咬縫合側。
投與途徑 預期的人類投與途徑係藉由手術植入骨骼缺損處。因此,該途徑用於此研究中。以手術方式形成骨骼缺損,用鹽水沖洗該區域,接著立即將測試物品或對照物品置放於缺損處。
測試物品 (tBMP-2 + β-TCP 補土 ) 之製備 對於各大鼠,將195 μL tBMP-2 (3.53 mg/mL儲備液)添加至47 mg β-TCP顆粒之預稱重等分試樣中且輕緩地混合2至3小時。移除所有液體,且保留用於分析。將沈澱物用1 mL無菌磷酸鹽緩衝鹽水(PBS pH 7.4)洗滌且輕緩地混合以洗掉任何過量的未結合蛋白質。利用移液管移除儘可能多的液體,且將無菌預稱重補土添加至經蛋白質塗佈之β-TCP中。β-TCP及補土以1:1混合。將全部tBMP-2 + β-TCP補土調配物置放於以手術方式形成之缺損處。假定約90%結合,則向大鼠之缺損處投與的tBMP之最終劑量為615至620 μg。在所有步驟均維持無菌性。在手術前不超過48小時進行β-TCP與tBMP-2之結合。若在手術前一天結合/洗滌β-TCP,則將其儲存於4℃下。β-TCP及補土在植入前混合不超過一小時,因為其將隨時間脫水且變得較少可延展。
參考物品 根據具有如下文所描述之修改的包裝說明書使用重組人類骨成形性蛋白+可吸收膠原蛋白海綿(InFUSETM 移植骨;尺寸XX小;Medtronic Sofamor Danek, Inc)。BMP-2小瓶內含物用所提供之無菌水復原,得到1.5 mg/mL rhBMP-2。此濃度意欲用於人類用途。為了使此濃度達到通常用於大鼠之範圍,用PBS將其1/60稀釋(25 μg/mL)。假定約75.5 mm3 之缺損體積,因此修整ACS以形成6 mm×4 mm塊以用於插入缺損處。在插入缺損處前至少15分鐘,以逐滴方式將稀釋的rhBMP溶液(80 μL)添加至ACS中。此在缺損處得到2 μg tBMP-2。維持無菌性。
β-TCP 補土 β-TCP顆粒(46至48 mg等分試樣)、羧甲基纖維素補土(48至50 mg等分試樣)。在無菌條件下,β-TCP顆粒用1 mL無菌PBS洗滌且輕緩混合。使用移液管儘可能多地移除液體。將預稱重之無菌羧甲基纖維素(比β-TCP補土調配物重約2 mg)插入缺損處。
劑量調配物 如上文所描述製備rhBMP-2 + 可吸收膠原蛋白海綿及tBMP-2 + β-TCP補土。各大鼠接受BMP-2調配物之最終劑量為:針對參考物品,2 μg rhBMP-2;及針對測試物品,約615至620 μg tBMP。
動物分配及體重 到達時,將初始動物編號為1至63,其中60個分配給研究。動物在到達時隨意飼喂,但在對動物進行第三次稱重發現其重量增加太快時減少至35至30 g。初始手術延遲一週,且隨著動物重量繼續增加,決定自研究移除最重的十六個動物且獲得替換動物。給替換動物指派編號。
所有動物在到達時稱重且基於重量有序分佈而分配至三組中之一者。進行至組及端點時間之所有分配以確保在手術干預之前,就待投與之治療或到達端點時間(手術後4週或8週)而言,各組中之任一者之間不存在重量之顯著差異。在分配至研究時在初始動物組或置換組之各組中之任一者之間或在研究持續時間之任何時間均不存在重量之顯著差異(圖1A、圖1B及圖1C)。
實例2. 三個實驗大鼠骨折組(A、B及C)中骨折癒合後4週及8週之放射照相、機械、組織形態學及組織學分析  為了評估三個實驗大鼠組(A、B及C)中骨折癒合組織區域內之礦化骨材料之程度,進行癒合組織形成之放射照相評分、癒合組織強度之機械測試、高解析度微米級電腦斷層攝影術(μCT)以及骨形成及再吸收之定量組織學分析。
放射照相評估 使用具有固定曝光設定之Faxitron X射線產生矢狀面放射照相影像。特異性針對癒合組織形成癒合之放射照相評分係基於Chhabra等人 (2005)J Orthop Trauma 19(9): 629-634,且根據Marino等人 (1979)Clin Orthop Relat Res (145): 239-244及Makley等人 (1967)J Bone Joint Surg Am 49(5): 903-914 (表4)修改。在一個階段中對去識別之隨機放射照片進行評分。對骨折部位處之皮質的後部及前部方位進行評分。記錄各標本之平均得分。
在手術後且仍處於麻醉的同時儘快以及在手術後兩週、四週(一半動物之端點)、六週及八週(剩餘動物之端點)獲取所有動物之基線放射照片。獲取外內側及頭尾向視圖之放射照片。圖2展示在手術後0、2、4、6及8週時來自所有組之動物的代表性放射照片。僅在接受rhBMP + ACS之組B動物中可見到缺損。來自組A及C之動物中之補土(具有或不具有蛋白質)似乎在缺損處之界限範圍內(在中側位視圖中更顯而易見)。在所有動物中情況皆如此,即使外科醫生報告補土似乎完全包含於缺損處內,且在插入測試或對照物品時已完全避免觸摸肌肉組織。
與活體內放射照片一樣,離體放射照片顯示在組A及C中補土及/或骨骼生長不限於缺損區域,如其在組B影像中(圖2)一樣。
手術後4週,組A常規地展現骨膜癒合組織之橋連且常常展現具有骨折塊間橋連之成熟癒合組織(圖3A)。此與分別觀測到僅癒合組織及極少或無癒合組織得分之組B及C形成明顯對比。在手術後8週,雖然成熟癒合組織之評分似乎無顯著放射照相變化,但當與組B及C相比時,組A在癒合階段保持前進,組B及C在介入4週內僅略微提高其得分(圖3B)。值得注意的是,在組A中,常常觀測到完好但在骨折部位遠端的較大骨癒合組織體積,表明此組中之治療未包含於骨折區域中。手術後4週及8週之各組代表性影像位於圖3A及圖3B中。不同癒合組織形成之示意圖呈現於圖4中。
微米級電腦斷層攝影術 為了定量總癒合組織及骨礦物質體積,藉由高解析度μCT (Skyscan, 型號1174, Bruker microCT)掃描各標本。將標本包裹在浸泡PBS之紗布中且在掃描之前固定在潮濕試管內。在6.4 μm立體像素解析度及50 kV及800 μA之X射線管電位下進行所有掃描。以0.8度之間隔獲取180度之影像,且根據在每一步進獲取之2個影像對圖框求平均。對於每次掃描,接著將影像重建構成z疊層影像以表示股骨之橫斷平面(N-Recon軟體,Bruker microCT)。所有重建構使用經修改之Feldkamp錐束演算法,其中平滑化設定為1,環形假影減少位準設定為12,射束硬化位準為20%且後對準值不大於± 1.0。癒合組織區域之重建構不包括緊固大鼠固定板之相鄰螺釘,以便自後續分析移除鈦螺釘之干擾信號。使用Dataviewer v.1.5.1 (Bruker, BEL)執行資料集之均勻再比對。接著使用CTan軟體(Bruker microCT)分析各標本之重建構z疊層影像。骨折區域中之骨體積分析藉由三個人工定義的相關體積(VOI)進行。在3D分析之前,使用適應性定限技術使用標本特異性羥基磷灰石標準對照對所有相關體積進行二進位化。進行3D分析以確定各相關體積中之總體積及骨體積分率。
在屍檢期間,移除所有經處理之腿,且將其置放於10%中性緩衝福馬林中且保持在室溫下,或包裹在浸泡鹽水之紗布中且在-20℃下冷凍,以進行μCT成像及機械強度測試。所有腿亦經歷X射線(Faxitron X射線成像儀),且影像根據上表3分級。圖4展示骨膜癒合組織之橋連的圖形表示。在組B樣品中觀測到中度癒合組織,而組C樣品展示極少或無癒合組織。
骨折區域中骨體積之μCT影像分析顯示,組A (tBMP + β-TCP補土治療組)動物中之總癒合組織體積及骨礦物質體積顯著高於β-TCP補土(組C)或rhBMP + ACS治療動物中之總癒合組織體積及骨礦物質體積(在兩種情況下,p<0.01)。對於總癒合組織體積或骨礦物質體積,組B與組C動物之間無顯著差異。此等展示於圖5A及圖5B中。當將區域限於內插骨體區域時,在組A及組B中,呈組織體積百分比(BV/TV)形式之骨礦物質體積比組C大約2倍(P<0.05)。與組B相比,組A之BV/TV傾向於增加15% (P=0.059) (圖6A)。當將區域僅限制在內插皮質骨區時,在組A中,呈BV/TV形式之皮質骨礦物質體積比組B中之含量大4倍(P<0.05)但不顯著高於組C中之含量(圖6B)。
在手術後8週時,與組B及C相比,組A中之TCB顯著增加(圖7A及圖7B)。然而,相比於組B,組A中之BMV並未顯著地增加。此等資料表明,雖然在組A中存在較大骨癒合組織,但骨礦物質之密度與組B更類似。
經治療股骨之機械強度測試 使用3點彎曲方法(5940及BlueHill 3軟體, v3.25, Instron, MA, USA)進行股骨癒合組織之機械強度測試。各標本在-80℃下儲存在浸泡PBS之紗布中直至準備進行測試。在測試之前,標本經三天逐漸解凍至4℃以維持組織完整性。在測試當天,藉由微米級CT在潮濕腔室中掃描樣品且保持冷卻,隨後使標本達到室溫以進行機械測試。對於各標本,立即切割大鼠固定板,接著使用用冷卻之磷酸鹽緩衝鹽水潤滑的帶金剛鑽頭的低速旋轉鋸子來進行測試。切割大鼠固定板之中間點以在骨折穩定的情況下移除板之支撐件。進行此切割以最小化對周圍癒合組織之干擾。在切割該板之後,接著將每一骨骼裝載至3點夾具中,其中大鼠固定板與具有10 mm跨度之下部砧座接觸,使得上部砧座位於該板上之切割點正上方。上部砧座之向下運動測試癒合組織之阻力,且因此測試癒合組織之強度。隨著骨骼在測試期間變形,板在中間點切割處分開,從而將板對極限破壞負荷(ULF)之量測的影響減至最小。藉由以0.01毫米/秒之速率逐漸增加施加之力進行T壓縮測試。ULF藉由癒合組織即將破壞的峰值力測定,如藉由壓力-位移曲線所測定。
各骨折標本中之股骨強度之機械測試需要在不干擾癒合組織的情況下消除大鼠固定板之影響。通常,此將涉及完全移除大鼠固定板。然而,在多種樣品中,尤其在組A中,癒合組織之範圍將板包圍,使得移除為不切實際的。因此,折中為精確地在中間點切割板以使得其不再促成股骨支撐。切割以使得僅對癒合組織產生極少損傷之方式進行。因此上部砧座之向下運動測試癒合組織之阻力,且因此測試癒合組織之強度。當與組B及C相比時,組A在手術後4及8週時展現明顯增加之ULF (圖8)。在手術後8週,當與組B在相同時間點相比時,組A展現ULF之2.5倍增加(P<0.001)。當與組C及兩個時間點相比時,組B證實ULF增加。在手術後8週,在組B中,當與手術後4週相比時觀測到ULF增加之趨勢(P=0.059)。
經治療之股骨的組織形態測定 在結束點之前十天,除大鼠#6、8、9、10、18、20、23、30及50 (其無意中投與12.5 mg/Kg之10 mg/mL溶液)之外,所有動物皆投與鈣黃綠素綠色(25 mg/kg之10 mg/mL)。所有大鼠在結束點之前三天接受100 mg/Kg之二甲苯酚橙色(100 mg/mL溶液)。所有投與均為腹膜內投與。
手術後第4週,組A展現類似於成熟小樑骨之礦化之廣泛跡象(圖9A)。藉由破骨細胞之存在觀測到顯著重塑之骨骼(圖9B,白色箭頭)及組A標本中之骨細胞之存在(圖9B,黃色箭頭),其指示成熟礦化骨骼。觀測到呈雙螢光染料標記之礦物淤積形式的骨母細胞活性。骨母細胞骨骼形成經頻繁觀測為彼此結合之著綠色及紅色之『線』(圖9B,藍色箭頭)。此表示片層(成熟)骨骼之形成,而非在早期癒合組織形成中發生之織網骨之特用礦化,其為組B中之常見觀測結果。此外,紅血球及脂肪細胞之存在指示血管生成已發生且表明細胞在組A標本中良好浸潤至癒合組織之大部分區域。
在組B中,儘管觀測到骨礦物質,但存在在癒合組織區內未經礦化之廣泛區域之纖維及軟骨組織(圖9A)。當出現新骨礦物質時,觀測到雙重標記指示骨骼形成。然而,此等雙重標記頻繁錯亂且常常作為單一標記出現,表明織網骨骼形成(亦即初始骨骼癒合組織形成)在此時間點繼續形成(圖9B)。儘管未定量,但似乎破骨細胞主要存在於癒合組織之未礦化部分與礦化部分之間的區域中,此表明癒合組織發育之早期階段比組A動物所觀測到的更早。
在組C中,無礦化、骨骼形成或骨骼重塑之跡象。實際上,不存在軟骨骼形成之跡象。具有外源礦化針狀體之纖維狀材料存在於骨折部位內。存在如存在於外來物質表面上之破骨細胞的一些情形,表明此物質可為再吸收的(圖9B)。
手術後8週,各組之間的活性之相同模式持續(圖10A及圖10B)。然而,值得注意的是,在組A中,所有切片似乎存在成熟骨骼之更大分佈,與μCT分析一致。此外,礦物質之小樑內或皮質內標記程度(圖10B,橙色箭頭)表明與晚期骨骼癒合一致之骨骼之進一步成熟化。亦值得注意的是,組B標本似乎展現癒合組織形成及重塑之所有階段。亦即,有時存在缺乏骨膜橋連之跡象、軟骨、織網骨、薄層骨骼之存在以及重塑之跡象。在組C中,持續缺乏癒合表明此組含有治療,該治療在無任何癒合試劑之支架的情況下最與臨界尺寸缺損模型相當。
概言之,在右股骨中手術產生臨界尺寸缺損之後,用三個測試項目中之一者成功地治療六十一隻動物。手術後恢復在大部分動物中為不顯著的。測試項目皆置放於缺損內,但在X射線上,可見含有β-TCP補土之化合物擴散至缺損區域外且擴散至周圍組織中。由於膠原蛋白海綿在X射線上不可見,因此若海綿已移出缺損區域,則不可能判斷。
大部分動物自手術恢復良好且在大多數情況下通常在手術24小時內移動。許多動物大於盤之推薦重量,但股骨並不過大使得內部固定器系統之螺桿不穿過整個骨骼,因此當在該部位形成新骨時,不應存在穩定性之損失。兩個動物具有在兩週放射照片上骨骼移位之跡象,此等動物不重於其他動物。一個動物係在rhBMP +ACS組中,另一個係在β-TCP補土組中。另一動物(組C)在第六週手術後時間點具有斷裂螺桿及移位骨骼。不存在為何發生此情形之顯而易見的原因。
在任何臨床病理學參數或器官及組織之組織學分析中該等組中之任一者之間不存在差異。
經治療股骨之放射照相及組織學檢查展示與其他兩組相比,組A動物(tBMP-2+β-TCP補土)在缺損部位中具有成熟骨骼形成之最多跡象。此藉由骨膜癒合組織之橋連、增加之礦化、骨細胞之存在、骨骼之活性重塑(如藉由破骨細胞之存在所示)及血管生成證據(藉由紅血球及脂肪細胞之存在所示)展示。儘管在組B(rhBMP+ACS)樣品中存在癒合組織礦化之一些跡象,但似乎比組A更少地發展。組C(β-TCP補土)未顯示礦化跡象,表明僅具有支架在八週之應用內不可誘發新骨骼生長成關鍵大小之缺損。
組A動物亦具有比組B或組C動物顯著更堅固的骨骼,如藉由最終失效負荷測試證明。此在治療後四週與八週時均明顯。
所有三組之間的癒合過程中之癒合組織形成差異不同,從而清楚地指示各組中之骨折治療中存在明確差異。
在組C中,在4週及8週兩者時之骨膜橋連缺乏及極少癒合組織形成與骨折內缺乏細胞活性相關。此等觀測結果與任何時間點幾乎完全不存在機械完整性一致。
在組B中,礦化癒合組織在手術後4週及8週均比組C之水準更廣泛。此在放射照相及組織形態分析中顯而易見。此外,雖然在手術後8週僅在一些組B標本中觀測到骨膜橋連,但在兩個時間點之組織學評估關於骨骼形成及細胞活性存在清晰且明顯的差異。不同於組C中,當與組C相比時,通常呈織網骨形式且偶爾呈薄層骨骼形式之骨骼形成的存在與機械強度之增加相關。有趣的是,當與手術後4週相比時,放射照相及機械強度量測值在8週未顯著改善。此表明在前4週出現癒合組織形成及結構完整性之大部分活性。
當與其他組相比時,組A表現出最先癒合。在手術後4週,骨膜橋連之放射照相跡象為組C中未達成樣品且通常在組B中未觀測到之量測,甚至在手術後8週時亦是如此。有趣的是,雖然手術後8週的放射照相分數與4週分數相當,但癒合組織之機械強度比手術後4週之水準大超過兩倍且比組B中之水準大至少3倍,表明在第二個4週時段內在癒合組織區域內出現大量骨骼礦化。此觀測結果與手術後4週及8週組A中的片層骨骼形成之高水準一致,其不同於組B中發生的較弱織網骨骼形成,甚至在手術後8週時亦是如此。值得注意的是,8週齡之癒合組織體積低於手術後4週之水準,表明癒合組織體積在骨折部位處重塑成更緊密的癒合組織。在組A中,此與手術後8週之骨折部位遠端之外源性礦化癒合組織之更少觀測結果一致。關於組A標本之組織學評估,鄰近於經歷骨骼形成之骨骼區域之破骨細胞無再吸收之觀測結果為經歷重塑之骨骼之完全典型,已知該骨骼為骨骼完整性提供更強且更高效之結構做準備。存在骨細胞以及其他細胞結構(諸如血管結構及脂肪細胞)之額外觀測結果顯然使得骨骼常常無法與內源性小樑微解剖結構區分。
總之,當與來自rhBMP +ACS或僅β-TCP補土治療組中之動物之樣品相比時,來自tBMP-2 +β-TCP補土組之骨骼標本在手術後4週及8週時明顯展現大大改善之骨骼癒合。
實例3. 嵌合β-TCP多肽之概述  本發明人發現,包含結合至β-TCP之靶向多肽的嵌合多肽維持所系連蛋白質(在此實例中為HRG)之活性。嵌合多肽(富含10× β-TCP-組胺酸之醣蛋白HRG)在22℃下在緩衝液10中再摺疊,且在培育嵌合多肽與MCF-7乳癌細胞之後,偵測到Akt活性(圖11)。此結果表明,嵌合多肽刺激目標細胞中之信號傳導活性且能夠引起Akt磷酸化。接著,在結合至β-TCP肽之10× β-TCP-HRG中測定Akt活性(圖12)。β-TCP肽本身不能導致MCF-7細胞中之Akt磷酸化,然而,培育MCF-7細胞與結合至10× β-TCP-HRG之β-TCP肽引起Akt磷酸化。有趣的是,Akt磷酸化之程度不受嵌合多肽是否結合至β-TCP肽影響。
實例4. tBMP-2對各種基質材料之結合親和力  進行結合分析以定量tBMP-2蛋白對各種基質之親和力,該等基質包括市售移植骨材料、陶瓷粉末、3D可印刷支架材料及電漿噴塗之羥基磷灰石塗層。用於此研究中之tBMP-2包含MPIGSLLADTTHHRPWTVIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWGILAESTHHKPWTASGAGGSEGGGSEGGTSGATGAGTSTSGGGASTGGGTGQAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR (SEQ ID NO: 502)。首先,用去離子水,接著用乙酸緩衝液洗滌10 mg各材料。接著,向各材料施加150 µg或250 µg負載之tBMP-2蛋白且使其在輕輕攪拌下結合90至120分鐘。抽吸流過物(移除未與基質材料結合之tBMP-2),且用乙酸鹽緩衝液進行洗滌。隨後藉由將基質材料浸沒於磷酸鈉緩衝液(100 mM NaPhos、4 M脲、1 M NaCl、10% 1,6己二醇,pH=8)中而溶離隔夜,以自基質移除結合之蛋白質以進行量測。
藉由以下任一者對結合之tBMP-2進行定量:1)運行非還原性SDS Page凝膠電泳,且用Image J凝膠分析工具來比較溶離的tBMP-2條帶與tBMP-2負載條帶;或2)對溶離的tBMP-2及tBMP-2負載進行布拉福(Bradford)分析(用BSA標準曲線)。使溶離之tBMP-2量除以原始tBMP-2負載量且乘以100,得到在結合培育步驟之後強力系連至基質之tBMP-2負載%。
表6概述經評估之材料以及有效系連至基質之tBMP-2負載% (結合%)。 6. 結合活性之概述
產品 描述 製造商 施加至材料之tBMP2 負載 量測方法 結合至材料之tBMP2 負載%
Mastergraft人工骨條 兩相TCP (85% β-磷酸三鈣:15%羥基磷灰石)/I型牛膠原蛋白複合物 Medtronic 每毫克材料15 μg tBMP2 布拉福分析 69%
Vitoss Foam Pack β-磷酸三鈣/I型牛膠原蛋白複合物 Stryker 每毫克材料15 μg tBMP2 布拉福分析 82%
chronOS人工骨條 β-磷酸三鈣/聚(乳酸交酯-共聚-ε-己內酯)複合物 DePuy Synthes 每毫克材料15 μg tBMP2 Image J凝膠分析工具 75%
Vitoss Micromorsels β-磷酸三鈣顆粒(1 mm-2 mm) Stryker 每毫克材料15 μg tBMP2 Image J凝膠分析工具 74%
LifeInk 500 磷酸鈣骨水泥3D可印刷墨水 Advanced Biomatrix 每毫克材料15 μg tBMP2 Image J凝膠分析工具 87%
超彈性骨 羥基磷灰石/聚(乳酸-共聚-乙醇酸) 3D可印刷墨水 Dimension Inx 每毫克材料15 μg tBMP2 Image J凝膠分析工具 58%
生物活性玻璃 Combeite 45S5生物活性玻璃粉末 Stryker 每毫克材料25 μg tBMP2 Image J凝膠分析工具 49%
氮化矽粉末 Si3 N4 粉末,99%純 Chemsavers 每毫克材料25 μg tBMP2 Image J凝膠分析工具 54%
β-TCP粉末 β-磷酸三鈣粉末,3-5 µm粒度 CaP Biomaterials 每毫克材料25 μg tBMP2 Image J凝膠分析工具 79%
β-TCP噴霧乾燥粉末 β-磷酸三鈣噴霧乾燥粉末,<38 µm粒度 CaP Biomaterials 每毫克材料25 μg tBMP2 Image J凝膠分析工具 78%
羥基磷灰石粉末 羥基磷灰石粉末,3-5 µm粒度 CaP Biomaterials 每毫克材料25 μg tBMP2 Image J凝膠分析工具 57%
塗佈有HA之接骨螺釘 羥基磷灰石電漿噴塗之不鏽鋼接骨螺釘(自螺釘切割下之6 mm直徑×5 mm長度片段) Citieffe 每毫克材料25 μg tBMP2 布拉福分析 44%
β-TCP顆粒 β-磷酸三鈣顆粒,250-1000 µm粒度 CaP Biomaterials 每毫克材料15 μg tBMP2 布拉福分析 70%
羥基磷灰石顆粒 羥基磷灰石顆粒,250-1000 µm粒度 CaP Biomaterials 每毫克材料15 μg tBMP2 布拉福分析 52%
ReBOSSIS 絮狀骨骼空隙填充劑。主要成分為β-磷酸三鈣、生物可吸收聚合物及SiV (含矽碳酸鈣) Orthorebirth 每毫克材料15 μg tBMP2 布拉福分析 83%
實例5. 陶瓷結合蛋白變異體之產生  陶瓷結合蛋白變異體係藉由將結合至諸如磷酸鈣(Ca-PO4 )及羥基磷灰石之陶瓷的靶向多肽融合至蛋白質生物製劑而產生,該等蛋白質生物製劑包括BMP2、BMP7、IGF1、FGF18、TGFβ3、EGF及NRG1。所得蛋白質變異體(分別為tBMP2、tBMP7、tIGF1、tFGF18、tTGFβ3、tEGF及tNRG1)及修飾細節提供於表7中。二聚結合模體係指由於配體之二聚性質而存在兩個結合域。 7. 經修飾之蛋白質
經修飾之蛋白質 總MW (kDa) 末端修飾 二聚結合模體 Ca-PO4 結合 羥基磷灰石結合
tBMP2 22.8 僅N端 Y Y Y
tBMP7 23 僅N端 Y Y Y
tIGF1 17.6 N端及/或C端 N Y Y
tFGF18 30.1 N端及/或C端 N Y Y
tTGFβ3 22.6 僅N端 Y Y Y
tEGF 16.1 N端及/或C端 N Y Y
tNRG1-β1 17.4 N端及/或C端 N Y Y
實例6. 於陶瓷載劑上之tBMP-2在具有挑戰性的山羊臨界缺損模型中的安全性及功效  此實例證實在嚴格且具有挑戰性之節段性骨骼缺損動物模型(CCTDM)中,tBMP-2加速骨骼修復。
嚴重節段性骨質流失之重建對治療受傷士兵而言仍為重大挑戰,且常常因其他病況及伴隨損傷而複雜化。特定言之,在創傷之後對精確組織再生之需求未滿足。骨成形性蛋白-2 (BMP-2)為迄今為止所鑑別之最有效的骨誘導劑且用於臨床骨科實踐中以主動促進骨形成。然而,BMP-2使用受成本及控制釋放及遞送之需求限制。
為解決此問題,已使用能夠將生物活性BMP-2 (tBMP-2)特異性結合且保持在β-磷酸三鈣陶瓷基質(CS)上之融合蛋白來工程改造用於受控局部遞送BMP-2活性之方法。此實例證實在尚未報告之最嚴格骨骼缺損模型中CS結合之tBMP-2以劑量-反應方式加速骨骼修復的能力。產生具有以高親和力結合陶瓷之結合位點且在生理條件下保持緊密結合的tBMP-2 (SEQ ID NO: 502),因此減少脫靶效應。當應用於骨科陶瓷時,tBMP-2表現得像油漆,因此減少脫靶效應。tBMP-2之靶向遞送可潛在地改良當前針對骨骼修復之標準照護之安全性及功效。
簡言之,二十四隻山羊(雌性,4至6歲;體重=43±9 kg)在IACUC批准之後經歷山羊慢性脛骨缺損模型(CCTDM)方案。如此實例中所使用,tBMP-2 = 由β-TCP顆粒(CaP Biomaterials, East Troy, WI)及纖維(ORTHOReBIRTH, Georgetown, Texas)構成之陶瓷支架。治療組包括:組A=僅陶瓷基質(對照) (n=4),組B=添加至支架之低劑量tBMP-2 (每立方公分缺損0.214 mg) (n=4),組C=添加至支架之中等劑量tBMP-2 (每立方公分缺損2.15 mg) (n=8),組H=高劑量tBMP-2 (每立方公分缺損8 mg) (n=8)。治療程序概述於圖13中。手術1程序包括在脛骨骨幹中形成5 cm骨骼/骨膜缺損,自各節段剝離2 cm骨膜,移除10 cm3 顱脛/腓腸肌,放置5 cm定製光滑或紋理化PMMA間隔物,且用互鎖髓內釘穩定。手術1之後4週進行之手術2包括抽吸6 cc胸骨原始骨髓且將其添加至各移植物中,移除間隔物,同時使用彈艙門開口保持誘導膜(IM),及將移植物置放於缺損處。各移植部位處之植入物補充有6 cc自胸骨抽吸之骨髓以在來源於骨髓之凝塊中提供成骨性結締組織先驅細胞之來源。在手術2之後12週期間進行隨訪程序,包括每4週之前後位(AP)及中側位(ML)放射照片及體檢(跛行)。手術2後12週,收集脛骨且固定在福馬林(Formalin)中。量測結果包括微米級CT (主要結果)、徑向%骨骼體積(BV)及矩角圖、2.5 cm中心區域中之總骨骼體積(mm3 )及12週放射照片(AP及ML視圖)。
放射照相資料(圖14D)展示,tBMP-2在比低劑量及對照條件更多的動物中展現優異的骨骼形成,且兩個tBMP-2組中形成之新骨骼的量顯著高於僅基質組。平均徑向百分比BV分析說明骨骼在缺損之中後方位最容易形成之趨勢(圖14A)。
結果顯示統計顯著劑量-反應(圖14C),中等劑量及高劑量tBMP-2展現優於僅載劑組之類似骨形成(圖14B)。甚至最低劑量誘發骨形成。任何動物中均未注意到不良作用,包括最高給藥動物。
此研究證實,在陶瓷載劑上遞送之tBMP-2即使與來源於自體骨髓之細胞結合,亦可維持在嚴重受損之組織床中具有良好安全裕度下誘導骨形成所需之局部BMP-2濃度。藉由將tBMP-2結合至可再吸收的基質,局部濃度可維持誘發完全骨誘導所需之時間標度。另外,在此研究中測試之tBMP-2技術在可獲得之最具挑戰性的大動物模型中證實了安全性及功效。值得注意的是,生物活性僅在植入裝置之情況下保持。此等資料能夠選擇tBMP-2給藥及調配物以用於後續臨床前模型測試及未來臨床試驗。受損組織床中之用於骨骼再生之改良材料及策略將實現患有較大創傷性下肢損傷的軍事及平民患者之較好結果且降低對切除術之需要。
實例7. 於陶瓷載劑上之tBMP-2在綿羊臨界缺損模型中的安全性及功效  此實例證實相較於自體移(當前護理標準),tBMP-2 (SEQ ID NO: 502)在具有挑戰性之綿羊臨界脛骨缺損模型(OCTDM)中的效力。
簡言之,遵循所批准之SAHMRI IACUC及ACURO方案,二十四隻骨架成熟的雄性閹羊(去勢綿羊)經歷雙外科OCTDM程序(使用Masquelet技術)。圖15分別提供第一及第二手術(手術1及手術2)之簡圖。手術1包括切除4 cm脛骨骨幹,必要時對脛骨打孔,用不鏽鋼髓內釘及兩個近端及兩個遠端交叉鎖定螺栓使脛骨穩定,放置聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)間隔物,以及模製使得其複製脛骨之尺寸且與切骨部位之末端重疊幾毫米。手術2在手術1之後4週進行,其中移除間隔物且用測試材料或對照物品填充缺損處(含於誘導之纖維膜內)。治療組1動物(n=8)每立方公分缺損接受2 mg tBMP-2 (CS,ReBOSSIS85 ®),治療組2動物(n=8)每立方公分缺損接受5 mg tBMP-2 (CS),且治療組3動物接受自髂骨收集之自體移植物作為對照。
緊接在每次手術之後及在移植恢復後一個月之後每兩週獲取放射照片以評估骨形成、連接及缺損處之重建。各組在8週與16週端點之間劃分且以下方法用於分析:血液學、生物化學、病理學、機械測試、微米級電腦斷層攝影術及骨骼組織學。由於釘子失效且兩隻綿羊出現可能影響癒合之感染(與手術或治療無關),因此自資料分析中排除該兩隻綿羊。
所有三個組在整個研究過程中均展示顯著的骨形成,且兩種tBMP-2劑量展示新骨形成之類似增加(圖16A至圖16E)。藉由絮狀陶瓷骨骼空隙填充劑遞送之tBMP-2提供充足的骨誘導信號以誘發與自體移植物相當之新骨形成,如藉由放射照相資料(圖16A)及CT資料(圖16B)所證實,且其可維持在嚴重受損之組織床中具有良好安全裕度下誘導骨形成所需之局部BMP-2濃度,如圖16D至圖16E中所展示。
在任一端點時間在任何組中均未發現與測試或對照物品投與相關之不良臨床作用(包括異位骨形成)。沒有動物在存活期展現出生病之跡象,且所有動物在研究過程內繼續進食且增加重量。
在此研究中測試之tBMP-2技術證實了在此具有挑戰性的大型動物模型中之安全性及功效,使得能夠選擇tBMP-2調配物用於未來臨床前及臨床試驗。受損組織床中之用於骨骼再生之改良材料及策略將實現患有較大創傷性下肢損傷的軍事及平民患者之較好結果且降低對切除術之需要。
其他實施例 應理解,雖然本發明已結合其實施方式來進行描述,但前述描述意欲說明且不限制本發明之範疇,本發明之範疇由所附申請專利範圍之範疇界定。其他態樣、優點及修改屬於以下申請專利範圍之範疇內。
圖1A為實驗組A之動物的代表性活體內放射照片(外內側定向)。
圖1B為實驗組B之動物的代表性活體內放射照片(外內側定向)。
圖1C為實驗組C之動物的代表性活體內放射照片(外內側定向)。
圖2為手術後四週及八週時各組之動物的平均放射照相得分(+SEM,n=9-10)之代表性圖示(針對各組A至C,左側之條柱為4週且右側之條柱為8週)。*相對於組Cl,P<0.01;#相對於組V,P<0.01;┼相對於第4週之組C,P<0.01。
圖3A為術後4週時組A、B或C中之動物之代表性放射照片、矢狀面及橫斷面微米級CT影像。
圖3B為術後4週時組A、B或C中之動物之代表性放射照片、矢狀面及橫斷面微米級CT影像。
圖4為手術後4週時組A、B或C之動物中之不同癒合組織形成的示意性圖示。紅色陰影區域為礦化癒合組織體積之估算。
圖5A為展示在手術後8週時自組A (n=9)、B (n=7)或C (n=8)中之動物獲得之骨骼標本中之總癒合組織體積的微米級CT分析之代表性圖示。資料表示為平均值 ± SEM;*相對於B,P<0.01;#相對於C,P<0.01。
圖5B為展示在手術後8週時自組A (n=9)、B (n=7)或C (n=8)中之動物獲得之骨骼標本中之骨礦物質體積的微米級CT分析之代表性圖示。資料表示為平均值 ± SEM;*相對於B,P<0.01;#相對於C,P<0.01。
圖6A為在手術後4週時自組A (n=10)、B (n=8)或C (n=7)中之動物獲得之骨骼標本之骨幹區體積的微米級CT分析之代表性圖示。骨礦物質體積表達為骨礦物質體積與總體積之百分比。資料表示為平均值 ± SEM;*相對於B,P<0.05;#相對於C,P<0.05。A1相對於B1;p=0.059。
圖6B為在手術後4週時自組A (n=10)、B (n=8)或C (n=7)中之動物獲得之骨骼標本之皮質骨體積的微米級CT分析之代表性圖示。骨礦物質體積表達為骨礦物質體積與總體積之百分比。資料表示為平均值 ± SEM;*相對於B,P<0.05;#相對於C,P<0.05。
圖7A為在手術後8週時自組A (n=9)、B (n=7)或C (n=8)中之動物獲得之骨骼標本中之總癒合組織體積的微米級CT分析之代表性圖示。資料表示為平均值 ± SEM;*相對於B,P<0.01;#相對於C,P<0.01。
圖7B為在手術後8週時自組A (n=9)、B (n=7)或C (n=8)中之動物獲得之骨骼標本中之骨礦物質體積的微米級CT分析之代表性圖示。資料表示為平均值 ± SEM;*相對於B,P<0.01;#相對於C,P<0.01。
圖8為手術後4週及8週時組A、B或C中之動物的極限破壞負荷(ultimate load to failure;ULF)之代表性圖示(針對各組A至C,左側之條柱為4週且右側之條柱為8週)。資料表示為平均值 +/- S.E.M.。*相對於4週組,P<0.05;#相對於8週組,P<0.01。
圖9A為在手術後4週時自組A、B或C中之動物獲得之經Von Kossa及H&E染色之骨骼標本的代表性組織學影像。
圖9B為在手術後4週時自組A、B或C (分別為左側圖、中間圖及右側圖)中之動物獲得之破骨細胞經TRAP+染色之骨骼標本的代表性組織學影像。白色箭頭指示破骨細胞,且黃色箭頭指示骨細胞。
圖10A為在手術後8週時自組A、B或C中之動物獲得之骨骼標本的經Von Kossa及H&E染色之代表性組織學影像。
圖10B為在手術後8週時自組A、B或C (分別為左側圖、中間圖及右側圖)中之動物獲得之骨骼標本的破骨細胞經TRAP+染色之代表性組織學影像。白色箭頭指示破骨細胞,且黃色箭頭指示骨細胞。
圖11為用抗P-Akt抗體探測之MCF-7細胞溶解物之代表性免疫墨點,其中MCF-7細胞與β-TCBP-HRG一起培育。
圖12為用抗P-Akt抗體探測之MCF-7溶解物之代表性免疫墨點,其中MCF-7細胞與β-TCBP-HRG (游離)或β-TCBP-HRG (β-TCP結合)一起培育。
圖13概述用於在山羊中產生脛骨缺損之程序,如實例6中所描述。
圖14A為平均徑向BV及平均矩角圖,其說明各治療組之缺損部位中的新骨骼礦化之模式及程度。
圖14B為2.5 cm中心區域及5 cm完全缺損區域中之總骨體積圖。量測治療組內之山羊中之總新骨體積之變化。在中等劑量及高劑量下,tBMP-2展現出優於低劑量組及僅基質組的類似骨骼形成。對於各組A至D,左側之條柱對應於2.5 cm中心區域,且右側之條柱對應於5 cm區域。
圖14C為使用基於2.5 cm中心區域中之骨體積資料(紅色圓點)建構之非線性最小平方回歸的劑量-反應模型擬合曲線。中間的藍色實線為劑量-反應模型之擬合。由下至上之三個橙色點識別在對數尺度上達成50%、75%及90%最大效應之模型估計劑量。橙色線為此類劑量之75%信賴區間。劑量-反應分析顯示,tBMP-2之劑量對中心2.5 cm區域中產生之總骨體積存在統計顯著作用(p=0.0003)。模型化曲線說明初始反應在「無劑量」至「低劑量」(=2.14 mg/cc劑量)範圍內隨著劑量快速增加,且隨後在達到平線區時更為緩慢。超過2.14 mg/cc劑量後,tBMP-2劑量之增加對於獲得較高骨體積而言之額外益處似乎極少(劑量-反應曲線變成平線區線)。每立方公分缺損體積2 mg之劑量足以達成完全反應。
圖14D為22個脛骨缺損之死後放射照片(AP及ML視圖)之排序。較高排序數指示脛骨缺損中之較大骨骼形成(1=完全骨癒合至22=無癒合)。對照組及低劑量組在缺損部位中幾乎未引起新骨骼生長。在高劑量及中等劑量之tBMP-2組(15隻山羊中之9隻)中見到具有一定骨橋接之堅固骨骼形成。高劑量組及中等劑量組與其他組(「A」及「B」)相比在缺損部位中引起顯著較大的新骨骼形成。
圖15概述用於在綿羊中產生及治療脛骨缺損之程序,如實例7中所描述。
圖16A為每立方公分缺損體積接受2 mg tBMP-2之治療組在實例7中所描述之研究之每一月的代表性放射照片。
圖16B係如自用於實例7中所描述之研究的CT影像所量測的平均值±標準差骨體積之圖示。對於各治療週,自左至右(深色陰影至淺色陰影)之條柱表示:2 mg/cc tBMP2、5 mg/cc tBMP2及自體移植對照。
圖16C為在所有條件下之脛骨缺損之代表性放射照片(AP及ML視圖)。2 mg/cc劑量組引起顯著骨骼生長,5 mg/cc及對照條件亦如此。結果在所測試之多個綿羊中大體一致。
圖16D為在第8週時2 mg/cc組之代表性H&E組織學影像,其展示鄰近原始皮質之切口端的正常骨骼形成。箭頭指示皮質(藍色,右上箭頭)、結締組織(黑色,右下箭頭)及軟骨組織(灰色,左下箭頭)以及新骨骼生長(綠色,左上箭頭)。
圖16E為2 mg/cc組之四色組織學影像。在8週時,殘餘聚合物纖維為可見的。一些由新骨骼生長包圍,且一些由具有與纖維之生物降解相關之多核巨細胞之結締組織包圍。
 
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Claims (70)

  1. 一種多肽組合物,其包含:靶向多肽,其包含與SEQ ID NO: 22 (LLADTTHHRPWT VIGESTHHRPWS IIGESSHHKPFT GLGDTTHHRPWG ILAESTHHKPWT)至少80%一致的序列;及治療多肽,其包含與選自SEQ ID NO: 32、46至71、73至77、79至101、152、168、176、268之序列至少80%一致的序列。
  2. 如請求項1之多肽組合物,其中該治療多肽包含與選自SEQ ID NO: 32、46至71、73至77、79至101、152、168、176、268之序列至少90%一致的序列。
  3. 如請求項1之多肽組合物,其中該治療多肽包含選自SEQ ID NO: 32、46至71、73至77、79至101、152、168、176、268之序列。
  4. 如請求項1之多肽組合物,其中該治療多肽包含與SEQ ID NO: 32至少80%、85%、90%或95%一致的序列。
  5. 如請求項1之多肽組合物,其中該治療多肽包含SEQ ID NO: 32。
  6. 如請求項1之多肽組合物,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 22至少90%或95%一致的序列。
  7. 如請求項1之多肽組合物,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 22。
  8. 如請求項2之多肽組合物,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 22至少90%或95%一致的序列。
  9. 如請求項2之多肽組合物,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 22。
  10. 如請求項3之多肽組合物,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 22至少90%或95%一致的序列。
  11. 如請求項3之多肽組合物,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 22。
  12. 如請求項4之多肽組合物,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 22至少90%或95%一致的序列。
  13. 如請求項4之多肽組合物,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 22。
  14. 如請求項5之多肽組合物,其中該靶向多肽包含與SEQ ID NO: 22至少90%或95%一致的序列。
  15. 如請求項5之多肽組合物,其中該靶向多肽包含SEQ ID NO: 22。
  16. 一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 551 ((X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR)至少約80%一致的序列,其中該多肽組合物包含X,且X包含SEQ ID NO: 22 (LLADTTHHRPWTVIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWGILAESTHHKPWT)。
  17. 如請求項16之多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 551至少約90%或95%一致的序列。
  18. 一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 639 ((X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR)至少約80%一致的序列,其中該多肽組合物包含X,且X包含SEQ ID NO: 2 (VIGESTHHRPWS)。
  19. 如請求項18之多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 639至少約90%或95%一致的序列。
  20. 一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 519 ((X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR)至少約80%一致的序列,其中該多肽組合物包含X,且X包含SEQ ID NO: 6 (IIGESSHHKPFT)。
  21. 如請求項20之多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 519至少約90%或95%一致的序列。
  22. 一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 521 ((X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR)至少約80%一致的序列,其中該多肽組合物包含X,且X包含SEQ ID NO: 7 (GLGDTTHHRPWG)。
  23. 如請求項22之多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 521至少約90%或95%一致的序列。
  24. 一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 515 ((X)QAKHKQRKRLKSSCKRHPLYVDFSDVGWNDWIVAPPGYHAFYCHGECPFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSVNSKIPKACCVPTELSAISMLYLDENEKVVLKNYQDMVVEGCGCR)至少約80%一致的序列,其中該多肽組合物包含X,且X包含SEQ ID NO: 4 (ILAESTHHKPWT)。
  25. 如請求項24之多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 515至少約90%或95%一致的序列。
  26. 一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 501至少約80%一致的序列。
  27. 如請求項26之多肽組合物,其中該序列與SEQ ID NO: 501至少約90%或95%一致。
  28. 如請求項26之多肽組合物,其中該序列包含SEQ ID NO: 501。
  29. 一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 507至少約80%一致的序列。
  30. 如請求項29之多肽組合物,其中該序列與SEQ ID NO: 507至少約90%或95%一致。
  31. 如請求項29之多肽組合物,其中該序列包含SEQ ID NO: 507。
  32. 一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 506至少約80%一致的序列。
  33. 如請求項32之多肽組合物,其中該序列與SEQ ID NO: 506至少約90%或95%一致。
  34. 如請求項32之多肽組合物,其中該序列包含SEQ ID NO: 506。
  35. 一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 505至少約80%一致的序列。
  36. 如請求項35之多肽組合物,其中該序列與SEQ ID NO: 505至少約90%或95%一致。
  37. 如請求項35之多肽組合物,其中該序列包含SEQ ID NO: 505。
  38. 一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 504至少約80%一致的序列。
  39. 如請求項38之多肽組合物,其中該序列與SEQ ID NO: 504至少約90%或95%一致。
  40. 如請求項38之多肽組合物,其中該序列包含SEQ ID NO: 504。
  41. 一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 503至少約80%一致的序列。
  42. 如請求項41之多肽組合物,其中該序列與SEQ ID NO: 503至少約90%或95%一致。
  43. 如請求項41之多肽組合物,其中該序列包含SEQ ID NO: 503。
  44. 一種多肽組合物,其包含與SEQ ID NO: 502至少約80%一致的序列。
  45. 如請求項44之多肽組合物,其中該序列與SEQ ID NO: 502至少約90%或95%一致。
  46. 如請求項44之多肽組合物,其中該序列包含SEQ ID NO: 502。
  47. 一種多肽組合物,其包含:靶向多肽,其包含與SEQ ID NO: 22 (LLADTTHHRPWTVIGESTHHRPWSIIGESSHHKPFTGLGDTTHHRPWGILAESTHHKPWT)至少80%一致的序列;及治療多肽,其包含骨成形性蛋白(BMP)。
  48. 如請求項47之多肽組合物,其中該BMP為BMP-2。
  49. 一種核酸,其編碼如請求項1至48中任一項之多肽組合物。
  50. 一種載體,其包含如請求項49之核酸。
  51. 一種裝置,其包含如請求項1至48中任一項之多肽組合物及載劑材料。
  52. 如請求項51之裝置,其中該多肽組合物結合至該載劑材料。
  53. 如請求項51或請求項52之裝置,其中該載劑材料包含磷酸鈣。
  54. 如請求項51或請求項52之裝置,其中該載劑材料包含羥基磷灰石。
  55. 如請求項51或請求項52之裝置,其中該載劑材料包含α磷酸三鈣、氟磷灰石、骨骼(例如,去礦物質骨骼)、玻璃(生物玻璃) (諸如矽酸鹽、釩酸鹽及相關陶瓷礦物質)、或螯合二價金屬離子、或其任何組合。
  56. 一種治療有需要之個體的方法,該方法包含向該個體遞送如請求項1至48中任一項之多肽組合物或如請求項51至55中任一項之裝置。
  57. 如請求項56之方法,其中該多肽組合物或該裝置經遞送以治療該個體之骨骼缺損。
  58. 如請求項57之方法,其中每立方公分缺損體積向該個體遞送至少約0.5 mg多肽組合物。
  59. 如請求項57或請求項58之方法,其中每立方公分缺損體積向該個體遞送約0.5 mg至約10 mg多肽組合物。
  60. 一種將治療劑遞送至個體之器官或組織的方法,該方法包含將載劑材料及該治療劑遞送至該器官或組織,其中該治療劑經由靶向多肽結合至該載劑材料,該靶向多肽包含: (a)與SEQ ID NO: 22至少80%一致的序列, (b)與SEQ ID NO: 402至少80%一致的序列, (c)與SEQ ID NO: 401至少80%一致的序列, (d)與SEQ ID NO: 413 ((X1)(X2))至少80%一致的序列,其中X1包含SEQ ID NO: 1,且X2包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 6, (e)與SEQ ID NO: 21至少80%一致的序列, (f)與SEQ ID NO: 414 ((X1)(X2))至少80%一致的序列,其中X1包含SEQ ID NO: 2,且X2包含SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7, (g)與SEQ ID NO: 416 ((X1)(X2))至少80%一致的序列,其中X1包含SEQ ID NO: 6,且X2包含SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 4, (h)與SEQ ID NO: 408 ((X1)(X2))至少80%一致的序列,其中X1包含SEQ ID NO: 1,且X2包含SEQ ID NO: 2, (i)與SEQ ID NO: 20至少80%一致的序列, (j)與SEQ ID NO: 409 ((X1)(X2))至少80%一致的序列,其中X1包含SEQ ID NO: 2,且X2包含SEQ ID NO: 6, (k)與SEQ ID NO: 411 ((X1)(X2))至少80%一致的序列,其中X1包含SEQ ID NO: 6,且X2包含SEQ ID NO: 7, (l)與SEQ ID NO: 412 ((X1)(X2))至少80%一致的序列,其中X1包含SEQ ID NO: 7,且X2包含SEQ ID NO: 4, (m)與SEQ ID NO: 2 (VIGESTHHRPWS)至少80%一致的序列, (n)與SEQ ID NO: 4 (ILAESTHHKPWT)至少80%一致的序列, (o)與SEQ ID NO: 6 (IIGESSHHKPFT)至少80%一致的序列, (p)與SEQ ID NO: 7 (GLGDTTHHRPWG)至少80%一致的序列,或 (q) (a)至(p)中之兩者或多於兩者之任何組合。
  61. 如請求項60之方法,其中該載劑材料包含磷酸鈣。
  62. 如請求項60或請求項61之方法,其中該靶向多肽連接至該治療劑。
  63. 如請求項60至62中任一項之方法,其中該治療劑包含生長因子。
  64. 如請求項60至63中任一項之方法,其中該治療劑包含BMP。
  65. 如請求項64之方法,其中該BMP包含BMP-2。
  66. 如請求項60至63中任一項之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 32至少約80%一致的序列。
  67. 如請求項60至63中任一項之方法,其中該治療劑包含與SEQ ID NO: 46至71、73至77、79至101、152、168、176、268中之任一者至少約80%一致的序列。
  68. 如請求項60至67中任一項之方法,其中該治療劑經遞送以治療該個體之骨骼缺損。
  69. 如請求項68之方法,其中每立方公分缺損體積遞送至少約0.5 mg該治療劑。
  70. 如請求項68或請求項69之方法,其中每立方公分缺損體積遞送約0.5 mg至約10 mg該治療劑。
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