TW202203903A - 水溶性活性醫藥成分之醫藥造粒物 - Google Patents

Abstract

本文揭示一種具有顆粒之造粒物，該等顆粒具有高負載之活性醫藥成分。活性醫藥成分具有高水溶性。顆粒具有窄粒徑分佈及平滑外表面。

Description

水溶性活性醫藥成分之醫藥造粒物

本發明係關於醫藥造粒物，其含有具有高負載之活性醫藥成分之顆粒，該活性醫藥成分具有高水溶性。顆粒具有窄粒徑分佈及平滑外表面。

在某些治療方法中必須投藥高劑量之活性醫藥成分。為了最小化在此等治療中投藥於患者的醫藥調配物之量，需要使醫藥組合物含有高含量之活性醫藥成分且將醫藥賦形劑之量最小化。

口服控制釋放劑型可含有塗有包衣之顆粒，包衣提供所需之胃腸道釋放曲線。為了有助於實現所需口服控制釋放特徵曲線，口服控制釋放劑型可包含造粒物，造粒物包含具有控制釋放包衣之顆粒。

為了提高口服醫藥懸浮液之適口性，含有活性醫藥成分之粒子之尺寸需要小於500 µm。

要求一種醫藥造粒物，係具有高容積密度之活性醫藥成分（API）、粒徑小於500 µm且具有適於包衣之表面。

根據本發明，造粒物包含複數個顆粒，其中顆粒包含大於95wt%之活性醫藥成分（API）API，其中wt%係基於造粒物之總重量；且活性醫藥成分具有大於100 mg/mL之水溶性。

根據本發明，醫藥組合物包含根據本發明之造粒物。

根據本發明，用於製備根據本發明之造粒物之方法包含：將活性醫藥成分、黏合劑及抗靜電劑組合以形成乾燥混合物；對該乾燥混合物進行濕式造粒以提供濕潤造粒物；對該濕潤造粒物進行濕式塊化以得到濕潤的塊狀造粒物；及將該濕潤的塊狀造粒物乾燥以得到造粒物。

本申請案根據35 U.S.C. § 119（e）主張2020年6月18日申請之美國臨時申請案第63/040,780號之優先權，其以全文引用之方式併入本文中。

出於以下詳細描述之目的，應理解的是，除非明確相反地指定，否則由本發明提供之實施例可採用各種替代性變化形式及步驟順序。此外，除在任何操作實例中或以其他方式指示以外，說明書及申請專利範圍中用於表示例如成分之數量的所有數值應理解為在所有情況下由專有名詞「約」修飾。因此，除非相反地指示，否則以下說明及申請專利範圍中所闡述之數值參數為近似值，其可視由本發明獲得之所需特性而變化。申請專利範圍之範疇的均等論原則之應用並不限於此，各數值參數應至少根據所記載有效數位之位數且藉由應用普通四捨五入來解釋。

儘管闡述本發明之廣泛範疇之數值範圍及參數為近似值，但特定實例中所闡述之數值係儘可能精確地記載。然而，任何數值均固有地含有某些必然由其各別測試量測法中所存在之標準差造成的誤差。

此外，應理解本文中所述之任何數值範圍包括其中包含之所有子範圍。例如，範圍「1至10」包括所述最小值1與所述最小值10之間所有子範圍且包含所述最小值1及所述最大值10，亦即，具有等於或大於1之最小值及等於或小於10之最大值。

「立即釋放」係指醫藥成分在口服投藥後小於1小時內將實質上所有有效醫藥成分釋放至患者之胃腸道中，例如口服投藥後小於50分鐘、小於40分鐘、小於30分鐘、小於20分鐘或小於10分鐘。例如，立即釋放劑型可在口服投藥後小於1小時內，例如小於50分鐘、小於40分鐘、小於30分鐘、小於20分鐘或小於10分鐘內將醫藥組合物中之大於90%、大於95%或大於98%之活性醫藥成分釋放至胃腸道中。立即釋放醫藥組合物可適用於自胃腸道之上部吸收進入體循環之活性醫藥成分。

「控制釋放」醫藥組合物包括調節釋放調配物、延遲釋放調配物、延長釋放及持續釋放調配物。此等調配物在患者口服投藥後及/或在胃腸道之某一位置或某些位置以所需速率及/或在所需時間自醫藥組合物釋放活性醫藥成分。美國藥典（United States Pharmacopeia）定義一種調節釋放系統，亦即，其中選擇醫藥釋放之時程或位置或其兩者，以實現立即釋放劑型無法實現之治療有效性或便利性之目標。更特定言之，調節釋放（MR）固態口服劑型包括延長釋放（ER）及延遲釋放（DR）產品。延遲釋放產品係指在投藥後不會立即釋放全部藥物之產品。調節釋放調配物可包括使用腸溶包衣之延遲釋放調配物、定點或定時釋放調配物（例如用於結腸遞送，延長釋放），包括例如能夠提供零階、一階或雙相釋放曲線及程控釋放（例如脈動式及延遲延長釋放）之調配物。

「烷氧基」係指基團-OR，其中R為烷基。烷氧基之實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。烷氧基可為例如C_1-6 烷氧基、C_1-5 烷氧基、C_1-4 烷氧基、C_1-3 烷氧基、乙氧基或甲氧基。

「烷基」係指藉由自母烷烴之單個碳原子移除一個氫原子而獲得到之飽和、分支或直鏈一價烴基。例如，烷基可為C_1-6 烷基、C_1-5 烷基、C_1-4 烷基或C_1-3 烷基。烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基或三級丁基。

「環烷基」係指飽和環狀烷基。環烷基可為例如C_3-6 環烷基、C_3-5 環烷基、C_5-6 環烷基、環丙基、環戊基或環己基。例如環烷基可選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

「烷氧羰基」係指基團-C(=O)-O-R，其中R可為C_1-6 烷基，例如C_1-4 烷基或C_1-3 烷基。例如，R可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基及三級丁基。

「環烷氧羰基」係指基團-C(=O)-O-R，其中R可為C_3-8 環烷基，例如C_4-7 環烷基或C_4-6 環烷基。例如R可選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

「患者」係指哺乳動物，例如人類。

「醫藥學上可接受」係指已由或可由美國聯邦管制機構或州政府批准，或在美國藥典（U.S. Pharmacopeia）或其他公認藥典中列出以用於動物，更特定而言為人類。

「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之鹽，其具有母化合物之所需藥理學活性。此類鹽包括由無機酸及母化合物中之一個或多個可質子化官能基（例如一級、二級或三級胺）形成之酸加成鹽。適合的無機酸之實例包含氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。鹽可由例如以下之有機酸形成：乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸（glucoheptonic acid）、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸（muconic acid）及其類似物。鹽可在母化合物中存在之一個或多個酸性質子由金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子或其組合）置換或與有機鹼（例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似物）配位時形成。醫藥學上可接受之鹽可為鹽酸鹽。醫藥學上可接受之鹽可為鈉鹽。在具有兩個或更多個可離子化基團之化合物中，醫藥學上可接受之鹽可包含一個或多個相對離子，例如雙鹽，例如二鹽酸鹽。

專有名詞「醫藥學上可接受之鹽」包括水合物及其他溶劑合物，以及呈結晶或非結晶形式之鹽。當揭示一種特定的醫藥學上可接受之鹽時，應理解，特定鹽（例如鹽酸鹽）係鹽之實例，且可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之技術形成其他鹽。此外，所屬技術領域中具有通常知識者將能夠使用此項技術中通常已知之技術，將醫藥學上可接受之鹽轉化為相應的化合物、游離鹼及/或游離酸。

「前藥」係指需要在體內轉型以釋放活性藥物之藥物分子之衍生物。前藥通常在轉化為母藥之前為藥理學上惰性的，但不限於此。前藥可藉由將前部分（本文所定義）通常經由官能基結合至藥物來獲得。

容積密度可根據USP 616之方法1來測定。

敲緊容積密度可根據USP 616來測定。

比表面積可藉由雷射繞射來測定。

豪斯納比率（Hausner Ratio）可根據USP 1174來測定。

參數D90係指樣品之尺寸分佈中之點，90%的樣品中之材料之總體積最多至該點。例如，對於400 µm之D90，90%之樣品體積具有小於或等於400 µm之尺寸。D50為50%的樣品中之材料之總體積的最大尺寸。類似地，D10係指10%的樣品中之材料之總體積之最大尺寸。樣品之體積分佈可藉由雷射繞射或篩分析來測定。

現參考醫藥造粒物、包含醫藥造粒物之組合物及用於製備醫藥造粒物之方法。申請專利範圍不限制於所揭示之醫藥造粒物、包含醫藥造粒物之組合物及用於製備醫藥造粒物之方法。相反地，申請專利範圍涵蓋所有替代物、修改及均等物。

由本發明提供之造粒物包含複數個顆粒，其中顆粒包含大於95 wt%，例如大於98 wt%或大於99 wt%之活性醫藥成分，其中wt%係基於顆粒之總重量；且造粒物之粒徑分佈（D50，中值直徑）為例如150 µm至400 µm、150 µm至350 µm或150 µm至300 µm。造粒物之D50例如小於450 µm、小於400 µm、小於350 µm、小於300 µm、小於250 µm或小於200 µm。

顆粒可包含高負載之活性醫藥成分或高負載之活性醫藥成分之組合。例如顆粒可包含大於95 wt%、大於96 wt%、大於97 wt%、大於98 wt%或大於99 wt%之活性醫藥成分，其中wt%係基於顆粒之總重量。顆粒可包含例如95 wt%至99.5 wt%之活性醫藥成分、96 wt%至99.5 wt%之活性醫藥成分、96 wt%至99 wt%、97 wt%至99 wt%或98 wt%至99 wt%之活性醫藥成分,其中wt%係基於顆粒之總重量。

顆粒可包含具有高水溶性之活性醫藥成分。

例如活性醫藥成分可具有大於100 mg/mL、大於150 mg/mL、大於200 mg/mL、大於250 mg/mL、大於300 mg/mL、大於350 mg/mL、大於400 mg/mL、大於500 mg/mL、大於600 mg/mL之水溶性。活性醫藥成分可具有例如100 mg/mL至600 mg/mL、200 mg/mL至500 mg/mL或250 mg/mL至450 mg/mL之水溶性。

水溶性係藉由高效液相層析（HPLC）來測定。

具有大於100 mg/mL之水溶性的活性醫藥成分之實例包括乙異羥肟酸、阿利吉侖（aliskiren）、阿米福汀（amifostine）、胺基己酸、胺基乙醯丙酸（aminolevulinic acid）、胺茶鹼、抗壞血酸、苯乙銨（benzethonium）、苄非他明（benzphetamine）、倍他唑（betazole）、一乙基二甲胺酸（bretylium）、溴茶鹼（bromotheophylline）、溴苯那敏（brompheniramine）、溴硝丙二醇（bronopol）、鹽酸安非他酮（bupropion hydrochloride）、亞葉酸（folinic acid）、卡托普利（captopril）、胺甲醯膽鹼（carbamoylcholine）、水合三氯乙醛、西多福韋（cidofovir）、瓜胺酸、克拉維酸（clavulanic acid）、克林達黴素（clindamycin）、磷酸可待因（codeine phosphate）、環絲胺酸（cycloserine）、半胱胺（cysteamine）、阿糖胞苷（cytarabine）、d-葡萄糖、地諾前列素緩血酸胺（dinoprost tromethamine）、d-絲胺酸、二羥丙基茶鹼（dyphylline）、依地酸（edetic acid）、安卓西他賓（emtricitabine）、鹽酸艾斯氯胺酮（esketamine hydrochloride）、鹽酸氯胺酮（arketamine hydrochloride）、鹽酸乙胺丁醇（ethambutol hydrochloride）、甘胺酸亞鐵（ferrous bisglycinate）、氟基安定（flurazepam）、甲吡唑（fomepizole）、新黴素B（framycetin）、加巴噴丁（gabapentin）、γ-胺基丁酸、吉米沙星（gemifloxacin）、慶大黴素（gentamicin）、葡萄糖酸、葡萄糖酸內酯、葡萄糖胺、麩胱甘肽、伊班膦酸鹽（ibandronate）、伊布利特（ibutilide）、異菸酸酊（isoniazid）、酮咯酸（ketorolac）、乳糖醇、乳糖、乳酮糖、鹽酸左旋咪唑（levamisole hydrochloride）、左乙拉西坦（levetiracetam）、左旋肉鹼（levocarnitine）、離胺酸安非他明（lisdexamfetamine）、甘露醇、鹽酸二甲雙胍（metformin hydrochloride）、六亞甲四胺（methenamine）、甲巰基咪唑（methimazole）、胺基乙醯丙酸甲酯（methyl aminolevulinate）、鹽酸米加司他（migalastat hydrochloride）、美格魯特（miglustat）、鹽酸納美芬（nalmefene hydrochloride）、鹽酸納曲酮（naltrexone hydrochloride）、溴化新斯地明（neostigmine bromide）、奈替黴素（netilmicin）、菸鹼醯胺、菸鹼、呋喃西林（nitrofural）、諾氟沙星（norfloxacin）、鳥胺酸、羥考酮（oxycodone）、青黴胺（penicillamine）、噴托維林（pentoxyverine）、苯乙雙胍（phenformin）、苯腎上腺素（phenylephrine）、苯丙醇胺、氧脯胺酸（pidolic acid）、哌

、吡拉西坦（ piracetam）、普瑞巴林（pregabalin）、鹽酸甲基苄肼（procarbazine hydrochloride）、鹽酸異丙嗪（promethazine hydrochloride）、吡哆醇、丙酮酸、鹽酸雷尼替定（ranitidine hydrochloride）、羅利環素（rolitetracycline）、羅匹尼洛（ropinirole）、莨菪鹼（scopolamine）、硒甲硫胺酸（selenomethionine）、抗壞血酸鈉、羥丁酸鈉（sodium oxybate）、特布他林（terbutaline）、鹽酸噻胺、托普黴素（tobramycin）、胺甲環酸（tranexamic acid）、緩血酸胺鹽、伐昔洛韋（valacyclovir）及鹽酸文拉法辛（venlafaxine hydrochloride）或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。

具有大於100 mg/mL之水溶性的活性醫藥成分包括具有大於100 mg/mL之水溶性的鹽形式、水合物及/或溶劑合物，其中母活性醫藥成分之水溶性小於100 mg/mL。

活性醫藥成分可包含γ-羥基丁酸或γ-羥基丁酸之衍生物。γ-羥基丁酸具有式(1)之結構：

（1）

γ-羥基丁酸之前藥衍生物可具有式（2）之結構：

（2） 或其醫藥學上可接受之鹽，其中， R¹ 可選自氫及C_1-6 烷基；及 R² 及R³ 中任一者可獨立地選自氫、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧羰基及C_3-8 環烷氧羰基。

在式(2)化合物中，R¹ 可選自氫及C_1-3 烷基。

在式(2)化合物中，R¹ 可選自氫、甲基、乙基、正丙基及異丙基。

在式(2)化合物中，R¹ 可為異丙基。

在式(2)化合物中，R² 及R³ 中之至少一者可選自氫及C_1-3 烷基。

在式(2)化合物中，R² 及R³ 中任一者可獨立地選自氫及C_{1 - 3} 烷基。

在式(2)化合物中，R² 及R³ 中任一者可為氫。

在式(2)化合物中，R¹ 可選自氫及C_{1 - 3} 烷基；且R² 可選自C_{1 - 6} 烷氧羰基及C_{5 - 6} 環烷氧羰基。

在式(2)化合物中，R² 及R³ 中任一者可為氫；且R¹ 可選自氫及C_{1 - 3} 烷基。

在式(2)化合物中，R² 及R³ 中任一者可為氫；且R¹ 可選自甲基、乙基、正丙基及異丙基。

在式(2)化合物中，R² 及R³ 中任一者可為氫；且R¹ 可為異丙基。

在式(2)化合物中，與R¹ 鍵結之碳原子可為（R ）-組態。

在式(2)化合物中，與R¹ 鍵結之碳原子可為（S ）-組態。

式(2)化合物可選自： 4-(((三級丁氧基碳基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(甘胺醯氧基)丁酸； 4-((D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -丙胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((異丙氧基羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-((((環己氧基)羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)-D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸； 前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽；及 前述中之任一者之組合。

式（2）化合物可為4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸（2a）或其醫藥學上可接受之鹽:

（2a）。

式(2)化合物可為4-(甘胺醯氧基)丁酸(2b)或其醫藥學上可接受之鹽:

（2b）。

式(2)化合物可為4-((L -丙胺醯基)氧基)丁酸(2c)或其醫藥學上可接受之鹽:

（2c)。

式(2)-(2c)之化合物為γ-羥基丁酸之前藥，其在口服投藥時在患者血液中提供γ-羥基丁酸。式(2)-(2c)之化合物在患者中呈現大於10% F、大於20% F、大於30% F、大於40% F、大於50% F或大於60% F之γ-羥基丁酸之相對口服生物可用性。

在併入顆粒之前，活性醫藥成分可具有高容積密度。

活性醫藥成分可具有例如小於0.20 g/mL、小於0.30 g/mL、小於0.40 g/mL或小於0.50 g/mL之容積密度。

活性醫藥成分可具有例如0.15 g/mL至0.33 g/mL、0.16 g/mL至0.32 g/mL、0.17 g/mL至0.31 g/mL、0.18 g/mL至0.30 g/mL、0.19 g/mL至0.29 g/mL或0.20 g/mL至0.28 g/mL之容積密度。

活性醫藥成分可具有例如0.15 g/mL至0.50 g/mL、0.20 g/mL至0.45 g/mL、0.25 g/mL至0.40 g/mL或0.30 g/mL至0.40 g/mL之敲緊容積密度。

活性醫藥成分可具有例如D10為1 µm至3 µm、D50為6.5 µm至8.5 µm及D90為15 µm至17 µm之粒徑分佈。

活性醫藥成分可具有例如實質上如圖9F中所示之粒徑分佈。

活性醫藥成分可經噴射研磨以減小粒徑。

活性醫藥成分可具有例如0.10  g/mL至0.30 g/mL、0.12 g/mL至0.28 g/mL、0.14 g/mL至0.26 g/mL、0.16 g/mL至0.24 g/mL或0.18 g/mL至0.22 g/mL之容積密度。

活性醫藥成分可具有例如0.15 g/mL至1 g/mL、0.15 g/mL至0.8 g/mL、0.15 g/mL至6 g/mL、0.25 g/mL至0.50 g/mL、0.27 g/mL至0.48 g/mL、0.29 g/mL至0.46 g/mL、0.31 g/mL至0.44 g/mL或0.33 g/mL至0.42 g/mL之敲緊容積密度。

活性醫藥成分可具有例如200 m² /kg至1200 m² /kg，例如400 m² /kg至1000 m² /kg或400 m² /kg至800 m² /kg之比表面積，其中比表面積係使用雷射繞射來測定。活性醫藥成分可具有例如大於200 m² /kg、大於400 m² /kg、大於600 m² /kg、大於800 m² /kg或大於1,000 m² /kg之比表面積。

活性醫藥成分可具有例如D10為10 µm至14 µm、D50為32 µm至36 µm及D90為65 µm至80 µm之粒徑分佈。

例如，活性醫藥成分可具有例如實質上如圖16中所示之粒徑分佈。

經噴射研磨之活性醫藥成分可具有例如小於0.20 g/mL、小於0.30 g/mL、小於0.40 g/mL或小於0.50 g/mL之敲緊容積密度。

經噴射研磨之活性醫藥成分可具有例如0.10 g/mL至0.30 g/mL、0.12 g/mL至0.28 g/mL、0.14 g/mL至0.26 g/mL、0.16 g/mL至0.24 g/mL或0.18 g/mL至0.22 g/mL之敲緊容積密度。

經噴射研磨之活性醫藥成分可具有例如D10為6 µm至10 µm、D50為14 µm至18 µm及D90為24 µm至32 µm之粒徑分佈。

經噴射研磨之活性醫藥成分可具有例如實質上如圖16中所示之粒徑分佈。

由本發明提供之醫藥組合物可包含活性醫藥成分、黏合劑及抗靜電劑。

顆粒可包含黏合劑或黏合劑之組合。顆粒可包含例如小於1 wt%之黏合劑、小於0.8 wt%、小於0.6 wt%、小於0.4 wt%或小於0.2 wt%之黏合劑，其中wt%係基於顆粒之總重量。顆粒可包含例如0.1 wt%至1.0 wt%之黏合劑、0.2 wt%至0.9 wt%、0.2 wt%至0.8 wt%、0.25 wt%至0.75 wt%或0.3 wt%至0.7 wt%之黏合劑，其中wt%係基於顆粒之總重量。

顆粒可包含例如小於1.5 wt%之黏合劑、小於1.2 wt%、小於1.0 wt%、小於0.8 wt%或小於0.6 wt%之黏合劑，其中wt%係基於顆粒之總重量。

顆粒可包含合適的黏合劑。合適的黏合劑之實例包括天然黏合劑，例如澱粉、預糊化澱粉、海藻酸鈉及明膠；合成黏合劑，例如聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉及聚乙二醇；及醣，例如經改質之纖維素、羥丙基纖維素、山梨醇、木糖醇及甘露醇。

其他合適的黏合劑之實例包括阿拉伯膠（acacia）、共聚維酮(copovidone)、卡波姆（carbomer）、玉米澱粉、預糊化澱粉、羧甲基纖維素鈣、羥乙酸纖維素鈣、羧甲基纖維素鈣(carmellosum calcium)、羧基甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉(carmellose sodium)、長角豆屬、聚葡萄胺糖鹽酸鹽、葡萄糖結合劑(dextrates)、糊精、乙基纖維素、液體葡萄糖、膠豆半乳甘露聚糖(guar galatomannan)、瓜爾膠（guar gum）、羥乙基纖維素、微晶纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、經低取代之羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、羥丙甲纖維素(hypromellose)/羥丙基甲基纖維素、Methocel®、菊糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚維酮、海藻酸鈉、澱粉、預糊化澱粉、蔗糖、可壓縮糖、玉米蛋白、明膠、聚甲基丙烯酸酯、山梨醇、葡萄糖及海藻酸鈉。

顆粒可包含抗靜電劑或抗靜電劑之組合。

顆粒可包含例如小於2 wt%之抗靜電劑、小於1.25 wt%、小於1 wt%、小於0.75 wt%、小於0.5 wt%或小於0.25 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於顆粒之總重量。顆粒可包含例如0.1 wt%至2.0 wt%之抗靜電劑、0.2 wt%至1.8 wt%、0.5 wt%至1.50 wt%或0.75 wt%至1.25 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於顆粒之總重量。

顆粒可包含合適的抗靜電劑。

合適的抗靜電劑之實例包括二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉及前述中之任一者之組合。

抗靜電劑可包含二氧化矽，例如親水性二氧化矽，例如親水性煙霧狀二氧化矽。

抗靜電劑可包含例如親水性煙霧狀二氧化矽，例如來自Evonik Industries之Aerosil®煙霧狀二氧化矽、來自Cabot Corporation之Cab-o-sil®煙霧狀二氧化矽或來自Brenntag Solutions Group之HDK®煙霧狀二氧化矽。

抗靜電劑可包含可自Evonik Industries購得之Aerosil®200。

親水性煙霧狀二氧化矽之比表面積（BET）可為100 m² /g至300 m² /g，例如175 m² /g至225 m² /g，在4%水性分散液中之pH值為3.7至4.5，在105℃下在2小時內之乾燥失重小於或等於1.5%，敲緊密度為約40 g/L至60 g/L且基於灼燒材料之SiO₂ 含量大於99.8%。

在某些造粒物中，抗靜電劑包含滑石。醫藥級滑石可自例如Imerys Talc及Elementis PLC獲得。在某些造粒物中，抗靜電劑不包含滑石。

造粒物或顆粒可包含例如95.0 wt%至99.5 wt%之活性醫藥成分、0.1 wt%至1.0 wt%之黏合劑及0.1 wt%至2.0 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於造粒物或顆粒之總重量。

造粒物或顆粒可包含例如98 wt%至99 wt%之活性醫藥成分、0.25 wt%至0.75wt%之黏合劑及0.5 wt%至1.5 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於造粒物或顆粒之總重量。

造粒物或顆粒可包含例如98.25 wt%至98.75 wt%之活性醫藥成分、0.33 wt%至0.65 wt%之黏合劑及0.74 wt%至1.25 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於造粒物或顆粒之總重量。

除活性醫藥成分、黏合劑及抗靜電劑以外，顆粒可包含一種或多種賦形劑，例如流動控制劑、潤滑劑、崩解劑、填充劑、壓縮助劑、界面活性劑、稀釋劑、著色劑、緩衝劑、助流劑及前述中之任一者之組合。

顆粒可包含例如小於3 wt%之一種或多種賦形劑、小於2 wt%、小於1 wt%或小於0.5 wt%之一種或多種賦形劑，其中wt%係基於顆粒之總重量。顆粒可包含例如0 wt%至3%之一種或多種賦形劑、0.1 wt%至3 wt%、0.5 wt%至2 wt%或1 wt%至2 wt%之一種或多種賦形劑，其中wt%係基於顆粒之總重量。

合適的流動控制劑或助流劑之實例包括硬脂酸鎂、煙霧狀二氧化矽(膠態二氧化矽)、澱粉、滑石及前述中之任一者之組合。

合適的潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕質礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鋅及前述中之任一者之組合。

合適的崩解劑之實例包括檸檬酸交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽、交聯聚維酮（crospovidone）、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素、預糊化澱粉及前述中之任一者之組合。

界面活性劑可包含離子界面活性劑或非離子界面活性劑。合適的離子界面活性劑之實例包括多庫酯鈉（docusate sodium）(磺基丁二酸二辛酯鈉鹽)、月桂基硫酸鈉及前述中之任一者之組合。合適的非離子界面活性劑之實例包括聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆(poloxamers)、聚山梨醇酯、脫水山梨糖醇酯、單油酸甘油酯及前述中之任一者之組合。

合適的填充劑及壓縮助劑之實例包括乳糖、碳酸鈣、硫酸鈣、可壓縮糖、葡萄糖結合劑（dextrates）、糊精、右旋糖、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、蔗糖及前述中之任一者之組合。

造粒物或顆粒可由活性醫藥成分、黏合劑及抗靜電劑組成。除活性醫藥成分以外，造粒物可由由羥丙基纖維素組成之黏合劑及/或由親水性煙霧狀二氧化矽組成之抗靜電劑組成。造粒物或顆粒可由選自式(2)化合物之活性醫藥成分、黏合劑(其中黏合劑係由羥丙基纖維素組成)及抗靜電劑組成，其中抗靜電劑由親水性煙霧狀二氧化矽組成。造粒物可具有微量之水。在某些造粒物中，活性醫藥成分不包括4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸（2a）或其醫藥學上可接受之鹽，黏合劑不包括羥丙基甲基纖維素，及/或抗靜電劑不包括滑石。

本發明提供之顆粒之球形度為例如0.90至1，例如0.91至0.99或0.92至0.98，其中球形度係使用潮濕分散液粒子形狀法或藉由動態影像分析來測定。由本發明提供之造粒物之平均球形度例如大於0.90、大於0.91、大於0.92、大於0.93、大於0.94或大於0.95。由本發明提供之造粒物可包含複數個顆粒，其平均球形度例如大於0.94、大於0.95、大於0.96、大於0.97、大於0.98或大於0.99。

由本發明提供之顆粒為固體且整個顆粒之實質上均勻組成。

對於高劑量之活性醫藥成分，尤其在投藥前在懸浮液中復原時，為改良適口性，具有小平均直徑之顆粒為有用的。

由本發明提供之造粒物例如粒徑分佈D50例如為150 µm至500 µm、150 µm至450 µm、150 µm至400 µm、225 µm至400 µm、150 µm至350 µm，例如175 µm至325 µm、200 µm至300 µm或225 µm至275 µm。造粒物之粒徑分佈D50例如小於500 µm、小於450 µm、小於400 µm、小於350 µm、小於300 µm、小於250 µm或小於200 µm。

造粒物之例如粒徑分佈D10為50 µm至150 µm、60 µm至140 µm、70 µm至120 µm或80 µm至110 µm。造粒物之例如粒徑分佈D10小於200 µm、小於180 µm、小於160 µm或小於140 µm。

造粒物之例如粒徑分佈D90為450 µm至750 µm、475 µm至725 µm、500 µm至700 µm、525 µm至675 µm或550 µm至650 µm。造粒物之例如粒徑分佈小於800 µm、小於700 µm、小於600 µm或小於500 µm。

造粒物之例如粒徑分佈D10為50 µm至150 µm、粒徑分佈D50為220 µm至320 µm及粒徑分佈D90為480 µm至560 µm。

造粒物之例如粒徑分佈D10為60 µm至140 µm、粒徑分佈D50為230 µm至310 µm及粒徑分佈D90為490 µm至550 µm。

造粒物之例如粒徑分佈D10為70 µm至130 µm、粒徑分佈D50為240 µm至300 µm及粒徑分佈D90為500 µm至540 µm。

造粒物之例如粒徑分佈D10為70 µm至230 µm及粒徑分佈D90為400 µm至750 µm。

造粒物之例如粒徑分佈D10為80 µm至120 µm及粒徑分佈D90為510 µm至650 µm。

由本發明提供之造粒物之粒徑分佈之實例表示於圖9A中。

粒徑分佈可藉由雷射繞射或篩分析來測定。

造粒物可具有例如大於0.40 g/mL、大於0.50 g/mL、大於0.60 g/mL、大於0.90 g/mL、大於1.10 g/mL、大於1.30 g/mL或大於1.50 g/mL之容積密度。

造粒物可具有例如0.40 g/mL至1.60 g/mL、0.40 g/mL至1.20 g/mL、0.40 g/mL至0.80 g/mL、0.50 g/mL至1.60 g/mL、0.50 g/mL至1.40 g/mL、0.50 g/mL至1.20 g/mL、0.60 g/mL至1.60 g/mL、0.70 g/mL至1.50 g/mL、0.80 g/mL至1.40 g/mL或1.00 g/mL至1.20 g/mL之容積密度。造粒物可具有例如0.5 g/mL至0.8 g/mL、0.55 g/mL至0.75 g/mL或0.6 g/mL至0.7 g/mL之容積密度。

容積密度可使用容積密度量筒來測定。

由本發明提供之顆粒之實例之掃描電子顯微照片（SEM）表示於圖9B~9C中，其中放大率分別為110X、220X、1,000X及2,000X。圖9B~9E中所示之顆粒實質上平滑表面。

平滑顆粒表面可促進包覆顆粒的能力，可形成厚度薄且連續功能性包衣，該包衣具有實質上均勻之厚度。包衣之品質對於控制釋放調配物而言可為重要的。例如，粗糙及/或多孔表面傾向於需要顯著更高之包衣量以實現與平滑表面類似的釋放曲線。此外，粗糙及/或多孔表面之包衣可引起不同溶解或釋放曲線。

由本發明提供之造粒物在乾燥時乾燥失重(LOD)為例如0.05 wt%至1.5 wt%、0.1 wt%至1.4 wt%、0.2 wt%至1.2 wt%、0.2 wt%至1.3 wt%、0.3 wt%至1.2 wt%、0.7 wt%至1.1 wt%、0.92 wt%至0.98 wt%、0.93 wt%至0.97 wt%或0.94 wt%至0.96 wt%，其中wt%係基於造粒物之總重量。由本發明提供之造粒物在乾燥時例如乾燥失重(LOD)小於1.5 wt%、小於1.3 wt%、小於1.1 wt%、小於0.9 wt%、小於0.7 wt%、小於0.5 wt%或小於0.1 wt%，其中wt%係基於造粒物之總重量。LOD表示在造粒物之製備期間及乾燥後去除併入顆粒之水。

LOD係藉由熱解重量分析來測定。

由本發明提供之造粒物脆度值為例如0 wt%至2 wt%，例如小於2 wt%、小於1.5 wt%、小於1 wt%或小於0.5 wt%，其中wt%係基於造粒物之總重量。由本發明提供之造粒物之脆度值為例如0.1 wt%至2 wt%、0.2 wt%至1.8 wt%、0.2 wt%至1.6 wt%、0.4 wt%至1.2 wt%或0.6 wt%至1.2 wt%，其中wt%係基於造粒物之總重量。具有低脆度之顆粒比具有高脆度之顆粒更易於包衣。脆度定義為藉由將造粒物置於在振幅為8（對應於每分鐘3,600個音波能量脈衝）之情況下操作的超音波篩分機中至少2分鐘而產生的直徑小於75 µm的顆粒之量(wt%)。

由本發明提供之造粒物可具有例如小於1.02%之脆度，其中脆度係使用超音波篩分機來測定。

由本發明提供之造粒物可藉由將活性醫藥成分及一種或多種賦形劑組合以形成乾燥混合物，將乾燥混合物濕式造粒以提供濕潤造粒物，及將濕潤造粒物濕式塊化以得到造粒物來製備。濕式造粒及濕式塊化之步驟可重複一次或多次，例如1至6次，例如1、2、3、4、5、6次或更多次。

乾燥混合物可包含例如活性醫藥成分、黏合劑及抗靜電劑。

乾燥混合物可包含活性醫藥成分或活性醫藥成分之組合。乾燥混合物可包含大於95 wt%之活性醫藥成分、大於96 wt%、大於97 wt%、大於98 wt%或大於99 wt%之活性醫藥成分，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。乾燥混合物可包含例如95 wt%至99.5 wt%之活性醫藥成分、96 wt%至99 wt%、97 wt%至99 wt%或98 wt%至99 wt%之活性醫藥成分，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。

乾燥混合物可包含黏合劑或黏合劑之組合。乾燥混合物可包含例如小於3 wt%、小於2.5 wt%、小於2 wt%、小於1.5 wt%、小於1 wt%之黏合劑、小於0.8 wt%、小於0.6 wt%、小於0.4 wt%或小於0.2 wt%之黏合劑，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。乾燥混合物可包含例如0.1 wt%至3.0 wt%之黏合劑、0.1 wt%至2.0 wt%、0.1 wt%至1.5 wt%、0.2 wt%至0.9 wt%、0.2 wt%至0.8 wt%、0.25 wt%至0.75 wt%或0.3 wt%%至0.7 wt%之黏合劑，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。

乾燥混合物可包含例如小於3 wt%之抗靜電劑、小於2 wt%、小於1.25 wt%、小於1 wt%、小於0.75 wt%、小於0.5 wt%或小於0.25 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。乾燥混合物可包含例如0.1 wt%至2.0 wt%之抗靜電劑、0.2 wt%至1.75 wt%、0.5 wt%至1.50 wt%或0.75 wt%至1.25 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。

乾燥混合物可包含例如95.0 wt%至99.5 wt%之活性醫藥成分、0.1 wt%至1.0 wt%之黏合劑及0.1 wt%至2.0 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。

乾燥混合物可包含例如98 wt%至99 wt%之活性醫藥成分、0.25 wt%至0.75 wt%之黏合劑及0.5 wt%至1.5 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。

乾燥混合物可包含例如98.25 wt%至98.75 wt%之活性醫藥成分、0.33 wt%至0.65 wt%之黏合劑及0.74 wt%至1.25 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。

活性醫藥成分可在添加至乾燥混合物中之前經過篩選、去結塊、共同研磨、菲茨研磨（Fitz-milled）、針磨或噴射研磨。

活性醫藥成分可具有D90例如小於30 µm、小於25 µm、小於20 µm或小於15 µm之粒徑分佈。活性醫藥成分可具有D90為例如10 µm至30 µm、11 µm至25 µm或10 µm至20 µm之粒徑分佈。可將結晶態活性醫藥成分噴射研磨以得到合適的粒徑分佈。

乾燥混合物可在碗中混合例如0.5分鐘至5分鐘以獲得均勻的乾燥混合物。

造粒可包含以下步驟：(a)將乾燥混合物造粒以得到乾燥造粒物；及(b)於乾燥造粒物中添加水且造粒以得到濕潤造粒物。

將乾燥混合物造粒可包含例如在700 rpm至1000 rpm，例如800 rpm至900 rpm之混合器速度下且在例如3,000 rpm至4200 rpm，例如3,200 rpm至4,000 rpm或3,400 rpm至3,800 rpm之切碎機速度下造粒5分鐘至20分鐘，例如5分鐘至15分鐘或5分鐘至10分鐘。

步驟(a)中所得之乾燥造粒物可經濕式造粒。

在濕式造粒期間，可將水以例如0.0025 wt%/min至0.0075 wt%/min之速率添加至乾燥造粒物中，其中wt%係基於乾燥造粒物之總重量。可將濕潤造粒物造粒例如5分鐘至20分鐘，例如5分鐘至15分鐘或5分鐘至10分鐘。在濕式造粒期間，混合器速度可為例如700 rpm至1000 rpm，例如800 rpm至900 rpm；且切碎機速度可為例如3,000 rpm至4200 rpm，例如3,200 rpm至4,000 rpm或3,400 rpm至3,800 rpm。

在過程結束時，濕潤造粒物可含有例如3 wt%至7 wt%之水，例如3.5 wt%至6.5 wt%或4 wt%至6 wt%之水，其中wt%係基於濕潤造粒物之總重量。

所添加之水量係藉由將併入造粒物中/由造粒物消耗之水量稱重來測定。

在濕式造粒期間，可保持濕潤造粒物之溫度為例如20℃至25℃。

濕潤造粒物隨後可經濕式塊化以形成平滑及高密度顆粒。

例如，濕式塊化可在400 rpm至700 rpm，例如500 rpm至600 rpm之混合器速度下及例如1300 rpm至2300 rpm，例如1500 rpm至2100 rpm之切碎機速度下進行20分鐘至100分鐘，例如30分鐘至90分鐘、30分鐘至80分鐘或30分鐘至60分鐘。

在濕式塊化期間，濕潤造粒物之溫度可保持為例如20℃至25℃，例如22℃至25℃之溫度。可藉由將含有造粒物之混合碗浸入溫度受控之浴液中來保持濕潤造粒物之溫度。

濕式塊化可例如使用造粒碗，在525 rpm至465 rpm之混合器速度及1700 rpm至1900 rpm之切碎機速度下，在22℃至24℃之溫度下進行20分鐘至80分鐘，例如25分鐘至70分鐘、30分鐘至60分鐘或35分鐘至55分鐘。

在濕式塊化期間，濕潤造粒物可包含例如0.01 wt%至0.1 wt%之水、0.02 wt%至0.085 wt%、0.025 wt%至0.075 wt%或0.035 wt%至0.065 wt%之水，其中wt%係基於濕潤造粒物之總重量。

在濕式塊化之後，可將造粒物乾燥。

可將造粒物在烘箱或流化床乾燥器中乾燥直至乾燥失重小於1.0 w/wt%。

藉由本發明所提供之方法製備的造粒物在100 µm至425 µm之粒徑範圍內之產率為55 wt%至70 wt%；在100 µm至425 µm之粒徑範圍內之產率為63 wt%；在200 µm至350 µm之粒徑範圍內之產率為30 wt%至40 wt%；及在200 µm至350 µm之粒徑範圍內之產率為36 wt%，其中粒徑範圍係藉由篩分析來測定且wt%係基於造粒物之總重量。

在由本發明提供之用於製備造粒物之某些方法中，活性醫藥成分可具有例如小於30 µm、小於25 µm或小於20 µm之粒徑分佈D50。活性醫藥成分可具有例如200 m² /kg至1200 m² /kg之比重。

在一個或多個造粒步驟期間，造粒物之溫度可保持為例如20℃至25℃之溫度。可能需要以儘可能低之速率，例如以小於2 g/min之速率將水添加至造粒物中。緩慢地添加水可將結塊降至最低程度。在一個或多個造粒步驟期間，可總共添加約5 wt%至25 wt%，例如10 wt%至20 wt%之水，其中wt%係基於活性醫藥成分之總重量。在一個或多個造粒步驟中之任一者期間，宜保持混合器速度儘可能較高，例如大於600 rpm、大於700 rpm、大於800 rpm或大於1000 rpm。

在一個或多個濕式塊化步驟期間，可將造粒物之溫度保持為例如15℃至25℃之溫度。在一個或多個濕式塊化步驟中之任一者期間，宜保持混合器速度儘可能較高，例如大於600 rpm、大於700 rpm、大於800 rpm或大於1000 rpm。

進行造粒及濕式塊化步驟直至造粒物呈現所需容積密度及/或直至造粒物之容積密度不顯著增加。例如，當在最後一個濕式塊化步驟之後造粒物之容積密度增加小於10%或小於5%時，可認為造粒完成。可重複造粒及濕式塊化步驟，直至在最後一個濕式塊化步驟之後床高度不顯著降低。

由本發明提供之顆粒可包含一個或多個包衣。

包衣可具有例如小於300 µm、小於200 µm、小於150 µm、小於100 µm、小於50 µm或小於25 µm之平均厚度。

包衣顆粒可包含例如小於50 wt%之包衣、小於40 wt%、小於30 wt%、小於20 wt%或小於10 wt%之包衣，其中wt%係基於包衣顆粒之總重量。含有高水溶性活性醫藥成分之劑型需要厚包衣以降低活性醫藥成分之釋放速率。

包衣可包含醫藥學上可接受之聚合物、塑化劑、抗黏劑、著色劑或顏料、助流劑及黏度調節劑。

例如，包衣可包含立即釋放包衣或控制釋放包衣。控制釋放包衣可包含例如延遲釋放包衣、pH釋放包衣、持續釋放包衣或改良釋放包衣。延遲釋放藥物遞送系統經設計以在投藥後的指定時間或一段時間內遞送藥物。

包衣可包含水溶性包衣且可包括聚合物，例如聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚乙二醇、羥乙基纖維素及前述中之任一者之組合。

包衣可包含水不溶性包衣或抗水性包衣，以保護劑型避免在儲存期間吸收水。合適的水不溶性或抗水性包衣之實例可包括聚合物，例如乙基纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及前述中之任一者之組合。

包衣可提供例如時間依存性釋放、pH依存性釋放或持續釋放。

可藉由任何合適的方法將包衣塗覆至由本發明提供之顆粒，例如藉由在流體化床設備中將包衣之溶液、懸浮液或分散液噴塗至顆粒上。

由本發明提供之醫藥組合物可包含由本發明提供之造粒物。

醫藥組合物可包含任何適用於口服投藥之劑型。

合適的口服劑型之實例包括錠劑、膠囊、囊片、藥囊、瓶子、棒狀包裝及懸浮液。

口服劑型可包含例如0.1公克至10公克之活性醫藥成分、0.2公克至8公克、0.5公克至5公克、1公克至4.5公克或1.5公克至4公克活性醫藥成分。口服劑型可包含例如大於0.5公克、大於1公克、大於2公克、大於3公克、大於4公克、大於6公克或大於8公克之活性醫藥成分。

由本發明提供之口服調配物可包含口服錠劑調配物。

由本發明提供之口服調配物可包含口服懸浮液。 本發明之態樣

藉由以下態樣進一步定義本發明。

態樣1.一種包含複數個顆粒之造粒物，其中顆粒包含大於95 wt%之活性醫藥成分（API），其中，造粒物之粒徑分佈（PSD）（D50）為150 µm至300 µm；且wt%係基於造粒物之總重量。

態樣2.如態樣1之造粒物，其中造粒物包含98 wt%至99 wt%之活性醫藥成分，其中wt%係基於造粒物之總重量。

態樣3.如態樣1至2中任一項之造粒物，其中造粒物之PSD（D50）為225 µm至275 µm。

態樣4.如態樣1至3中任一項之造粒物，其中造粒物之脆度小於2 wt%，其中wt%係基於造粒物之總重量。

態樣5.如態樣1至4中任一項之造粒物，其中造粒物之PSD（D10）為50 µm至150 µm；及PSD（D90）為450 µm至750 µm，其中PSD係藉由篩分析來測定。

態樣6.如態樣1至4中任一項之造粒物，其中造粒物之PSD（D10）為80 µm至120 µm；及PSD（D90）為510 µm至650 µm，其中PSD係藉由篩分析來測定。

態樣7.如態樣1至4中任一項之造粒物，其中造粒物之PSD（D10）為106 µm、PSD（D50）為267 µm及PSD（D90）為533 µm，其中PSD係藉由篩分析來測定。

態樣8.如態樣1至7中任一項之造粒物，其中造粒物具有0.150 g/mL至0.320 g/mL之活性醫藥成分容積密度，其中容積密度係使用USP 616之方法I來測定。

態樣9.如態樣1至2中任一項之造粒物，其中造粒物具有0.250 g/mL至0.280 g/mL之活性醫藥成分容積密度，其中容積密度係使用USP 616之方法I來測定。

態樣10.如態樣1至7中任一項之造粒物，其中造粒物具有0.70 g/mL至1.70 g/mL之容積密度，其中容積密度係使用USP 616之方法I來測定。

態樣11.如態樣1至10中任一項之造粒物，其中造粒物之乾燥失重（LOD）為0 wt%至1.5 wt%，其中wt%係基於乾燥後造粒物之重量。

態樣12.如態樣1至10中任一項之造粒物，其中造粒物之之乾燥失重（LOD）為0.2 wt%至1.2 wt%，其中wt%係基於乾燥後造粒物之重量。

態樣13.如態樣1至12中任一項之造粒物，其中造粒物之脆度為0.95%至1.10%，其中脆度係如實施例中所描述使用搖篩機來測定。

態樣14.如態樣1至12中任一項之造粒物，其中造粒物之脆度為1.02%，其中脆度係如實施例中所描述使用搖篩機來測定。

態樣15.如態樣1至14中任一項之造粒物，其中顆粒之球形度為0.90至1.00，其中球形度係藉由動態影像分析來測定。

態樣16.如態樣1至14中任一項之造粒物，其中顆粒具有如圖9B~9E中實質上表示之表面粗糙度。

態樣17.如態樣1至15中任一項之造粒物，其中活性醫藥成分具有大於100 mg/mL之水溶性。

態樣18.如態樣1至15中任一項之造粒物，其中活性醫藥成分具有100 mg/mL至1,000 mg/mL之水溶性。

態樣19.如態樣1至18中任一項之造粒物，其中活性醫藥成分包含γ-羥基丁酸或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣20.如態樣1至18中任一項之造粒物，其中活性醫藥成分包含γ-羥基丁酸、γ-羥基丁酸之衍生物或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。

態樣21.如態樣1至18中任一項之造粒物，其中活性醫藥成分包含式（2）之化合物：

（2） 或其醫藥學上可接受之鹽，其中， R¹ 選自氫及C_1-6 烷基；及 R² 及R³ 中任一者係獨立地選自氫、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基羰基及C_3-6 環烷氧基羰基。

態樣22.如態樣21之造粒物，其中活性醫藥成分係選自： 4-(((三級丁氧基碳基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(甘胺醯氧基)丁酸； 4-((D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -丙胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((異丙氧基羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-((((環己氧基)羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)-D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸； 前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽；及 前述中之任一者之組合。

態樣23.如態樣21之造粒物，其中活性醫藥成分為4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸（2a）或其醫藥學上可接受之鹽:

（2a）

態樣24.如態樣1至23中任一項之造粒物，其中造粒物進一步包含：黏合劑及抗靜電劑。

態樣25.如態樣24之造粒物，其中造粒物包含：98 wt%至99 wt%之活性醫藥成分、0.25 wt%至0.75 wt%之黏合劑及0.5 wt%至1.5 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於造粒物之總重量。

態樣26.如態樣24之造粒物，其中造物粒包含：98.5 wt%之活性醫藥成分、0.5 wt%之黏合劑及1.0 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於造粒物之總重量。

態樣27.如態樣24至26中任一項之造粒物，其中黏合劑包含羥丙基纖維素。

態樣28.如態樣24至27中任一項之造粒物，其中抗靜電劑包含親水性煙霧狀二氧化矽。

態樣29.如態樣1至28中任一項之造粒物，其中顆粒包含包衣。

態樣30.如態樣29之造粒物，其中造粒物包含小於2 wt%之包衣，其中wt%係基於造粒物之總重量。

態樣31.如態樣29至30中任一項之造粒物，其中包衣顆粒包含大於95 wt%之活性醫藥成分，其中wt%係基於顆粒之總重量。

態樣32.如態樣29至31中任一項之造粒物，其中包衣包含控制釋放包衣。

態樣33.一種醫藥組合物，其包含如態樣1至32中任一項之造粒物。

態樣34.如態樣33之醫藥組合物，其中醫藥組合物包含口服調配物。

態樣35.如態樣33至34中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物包含立即釋放調配物。

態樣36.如態樣33至34中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物包含控制釋放調配物。

態樣37.一種用於製備如態樣1至32中任一項之造粒物之方法，其包含：將活性醫藥成分、黏合劑及抗靜電劑混合以形成乾燥混合物；將乾燥混合物濕式造粒5分鐘至10分鐘以得到濕潤造粒物；將濕潤造粒物濕式塊化30分鐘至60分鐘以得到濕潤造粒物；及將濕潤造粒物乾燥以得到造粒物。

態樣38.如態樣37之方法，其中濕式造粒包含：將乾燥混合物在800 rpm至900 rpm之混合器速度及3200 rpm至4000 rpm之切碎機速度下造粒5分鐘至15分鐘；以0.0025 wt%/min至0.0075 wt%/min之速率加水，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量；及在濕式造粒期間將濕潤造粒物之溫度保持為20℃至25℃之溫度。

態樣39.如態樣37之方法，其中濕式造粒包含：在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下造粒5分鐘至60分鐘；以0.005 wt%/min之速率添加水，其中wt%係基於混合物之總重量；及將濕潤造粒物之溫度保持為22℃至24℃。

態樣40.如態樣37至39中任一項之方法，其中濕式塊化包含：在550 rpm之混合器速度及1,500 rpm至2,100 rpm之切碎機速度下濕式塊化30分鐘至60分鐘；及將濕潤造粒物之溫度保持為20℃至25℃之溫度。

態樣41.如態樣37至39中任一項之方法，其中濕式塊化包含：在500 rpm至600 rpm之混合器速度及1800 rpm之切碎機速度下濕式塊化30分鐘至60分鐘；及將濕潤造粒物之溫度保持為22℃至24℃。

態樣42.如態樣37至41中任一項之方法，其中混合物包含：98 wt%至99 wt%之活性醫藥成分、0.25 wt%至0.75 wt%之黏合劑及0.5 wt%至1.5 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於混合物之總重量。

態樣43.如態樣37至41中任一項之方法，其中混合物包含：98.5 wt%之活性醫藥成分、0.5 wt%之黏合劑及1.0 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於混合物之總重量。

態樣44.如態樣37至43中任一項之方法，其中造粒物在100 µm至425 µm之粒徑範圍內之產率為55 wt%至70w t%，其中粒徑範圍係藉由雷射繞射來測定且wt%係基於造粒物之總重量。

態樣45.如態樣37至44中任一項之方法，其中造粒物在100 µm至425 µm之粒徑範圍內之產率為63 wt%，其中粒徑範圍係藉由雷射繞射來測定且wt%係基於造粒物之總重量。

態樣46.如態樣37至45中任一項之方法，其中造粒物在200 µm至350 µm之粒徑範圍內之產率為30 wt%至40 wt%，其中粒徑範圍係藉由雷射繞射來測定且wt%係基於造粒物之總重量。

態樣47.如態樣37至46中任一項之方法，其中造粒物在200 µm至350 µm之粒徑範圍內之產率為36 wt%，其中粒徑範圍係藉由雷射繞射來測定且wt%係基於造粒物之總重量。

態樣48.如態樣37至47中任一項之方法，其中濕潤造粒物包含0.025 wt%至0.075 wt%之水，其中wt%係基於濕潤造粒物之總重量。

態樣49.如態樣37至47中任一項之方法，其中濕潤造粒物包含0.05 wt%之水，其中wt%係基於濕潤造粒物之總重量。

態樣1A.一種造粒物，其包含複數個顆粒，其中顆粒包含大於95 wt%之活性醫藥成分(API），其中wt%係基於造粒物之總重量；且活性醫藥成分之水溶性大於100 mg/mL。

態樣2A.如態樣1A之造粒物，其中活性醫藥成分之粒徑分佈D90小於30 µm。

態樣3A.如態樣1A至2A中任一項之造粒物，其中活性醫藥成分之比表面積為200 m² /kg至1200 m² /kg，其中比表面積係使用雷射繞射來測定。

態樣4A.如態樣1A至3A中任一項之造粒物，其中活性醫藥成分之容積密度為0.1 g/mL至0.4 g/mL，其中容積密度係根據USP 616之方法1來測定。

態樣5A.如態樣1A至4A中任一項之造粒物，其中活性醫藥成分具有0.15 g/mL至0.35 g/mL之容積密度，其中容積密度係使用USP 616之方法I來測定。

態樣6A.如態樣1A至5A中任一項之造粒物，其中活性醫藥成分具有100 mg/mL至1,000 mg/mL之水溶性。

態樣7A.如態樣1A至6A中任一項之造粒物，其中顆粒包含96 wt%至99.5 wt%之活性醫藥成分，其中wt%係基於顆粒之總重量。

態樣8A.如態樣1A至7A中任一項之造粒物，其中造粒物之粒徑分佈（PSD）D50為150 µm至500 µm，其中粒徑分佈係藉由雷射繞射或篩分析來測定。

態樣9A.如態樣1A至7A中任一項之造粒物，其中造粒物之粒徑分佈D50為200 µm至400 µm，其中粒徑分佈係藉由雷射繞射或篩分析來測定。

態樣10A.如態樣1A至7A中任一項之造粒物，其中造粒物之粒徑分佈D10為50 µm至250 µm；及粒徑分佈D90為400 µm至750 µm，其中粒徑分佈係藉由雷射繞射或篩分析來測定。

態樣11A.如態樣1A至7A中任一項之造粒物，其中造粒物之粒徑分佈D10為80 µm至120 µm；及粒徑分佈D90為510 µm至650 µm，其中粒徑分佈係藉由雷射繞射或篩分析來測定。

態樣12A.如態樣1A至11A中任一項之造粒物，其中造粒物具有0.50 g/mL至1.20 g/mL之容積密度，其中容積密度係使用USP 616之方法I來測定。

態樣13A.如態樣1A至12A中任一項之造粒物，其中造粒物具有0.40 g/mL至0.80 g/mL之容積密度，其中容積密度係使用USP 616之方法I來測定。

態樣14A.如態樣1A至13A中任一項之造粒物，其中造粒物之乾燥失重（LOD）為0.05 wt%至1.5 wt%，其中wt%係基於乾燥後造粒物之重量。

態樣15A.如態樣1A至13A中任一項之造粒物，其中造粒物之乾燥失重（LOD）為0.2 wt%至1.2 wt%，其中wt%係基於乾燥後造粒物之重量。

態樣16A.如態樣1A至15A中任一項之造粒物，其中造粒物之特徵在於脆度小於2 wt%，其中wt%係基於造粒物之總重量，且脆度係根據實施例中所描述之方法使用搖篩機來測定。

態樣17A.如態樣1A至15A中任一項之造粒物，其中造粒物之脆度小於1.10 wt%，其中wt%係基於造粒物之總重量，且脆度係根據實施例中所描述之方法使用搖篩機來測定。

態樣18A.如態樣1A至15A中任一項之造粒物，其中造粒物之脆度小於1.02 wt%，其中wt%係基於造粒物之總重量，且脆度係根據實施例中所描述之方法使用搖篩機來測定。

態樣19A.如態樣1A至18A中任一項之造粒物，其中顆粒之球形度為0.90至1.00，其中球形度係藉由動態影像分析來測定。

態樣20A.如態樣1A至19A中任一項之造粒物，其中顆粒具有如圖9B~9E中實質上表示之表面粗糙度。

態樣21A.如態樣1A至19A中任一項之造粒物，其中顆粒具有如圖19-20中實質上表示之表面粗糙度。

態樣22A.如態樣1A至21A中任一項之造粒物，其中活性醫藥成分包含γ-羥基丁酸或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣23A.如態樣1A至21A中任一項之造粒物，其中活性醫藥成分包含γ-羥基丁酸之衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣24A.如態樣1A至21A中任一項之造粒物，其中活性醫藥成分包含式（2）之化合物：

（2） 或其醫藥學上可接受之鹽，其中， R¹ 選自氫及C_1-6 烷基；及 R² 及R³ 中任一者係獨立地選自氫、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基羰基及C_3-6 環烷氧基羰基。

態樣25A.如態樣1A至21A中任一項之造粒物，其中活性醫藥成分係選自： 4-(((三級丁氧基碳基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(甘胺醯氧基)丁酸； 4-((D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -丙胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((異丙氧基羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-((((環己氧基)羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)-D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸； 前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽；及 前述中之任一者之組合。

態樣26A.如態樣1A至21A中任一項之造粒物，其中活性醫藥成分係4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸（2a）或其醫藥學上可接受之鹽：

（2a）。

態樣27A.如態樣1A至26A中任一項之造粒物，其中顆粒進一步包含：黏合劑及抗靜電劑。

態樣28A.如態樣27A之造粒物，其中顆粒包含不超過2 wt%之黏合劑，其中wt%係基於顆粒之總重量。

態樣29A.如態樣27A至28A中任一項之造粒物，其中顆粒包含不超過1.5 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於顆粒之總重量。

態樣30A.如態樣27A至29A中任一項之造粒物，其中顆粒包含：98 wt%至99 wt%之活性醫藥成分、0.25 wt%至0.75 wt%之黏合劑及0.5 wt%至1.5 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於顆粒之總重量。

態樣31A.如態樣27A至29A中任一項之造粒物，其中顆粒包含：大於98.5 wt%之活性醫藥成分、小於或等於0.5 wt%之黏合劑及小於或等於1.0 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於顆粒之總重量。

態樣32A.如態樣27A至31A中任一項之造粒物，其中黏合劑包含羥丙基纖維素。

態樣33A.如態樣32A之造粒物，其中羥丙基纖維素之粒徑分佈D10為10 µm至35 µm；D50為45 µm至90 µm；及D90為100 µm至300 µm。

態樣34A.如態樣32A至33A中任一項之造粒物，其中羥丙基纖維素包含50,000道爾頓至110,000道爾頓之重均分子量。

態樣35A.如態樣32A至34A中任一項之造粒物，其中羥丙基纖維素之黏度為300 mPa×sec至600 mPa×sec，係使用布洛克菲爾德黏度計（Brookfield viscometer）在25℃下測定。

態樣36A.如態樣30A至35A中任一項之造粒物，其中抗靜電劑包含親水性煙霧狀二氧化矽。

態樣37A.如態樣36A之造粒物，其中親水性煙霧狀二氧化矽具有大於99.8%之SiO₂ 含量，該SiO₂ 含量係基於灼燒材料。

態樣38A.如態樣36A至37A中任一項之造粒物，其中親水性煙霧狀二氧化矽具有175 m² /g至225 m² /g之比表面積（BET）。

態樣39A.如態樣36A至37A中任一項之造粒物，其中親水性煙霧狀二氧化矽在4%水性分散液中具有3.7至4.5之pH值。

態樣40A.如態樣36A至37A中任一項之造粒物，其中親水性煙霧狀二氧化矽具有小於1.5 wt%之LOD。

態樣41A.如態樣36A至37A中任一項之造粒物，其中親水性煙霧狀二氧化矽具有30 g/L至70 g/L之敲緊密度。

態樣42A.如態樣1A至41A中任一項之造粒物，其中顆粒包含包衣。

態樣43A.如態樣42A之造粒物，其中顆粒包含1 wt%至10 wt%之包衣，其中wt%係基於顆粒之總重量。

態樣44A.如態樣42A至43A中任一項之造粒物，其中包衣包含密封包衣、控制釋放包衣或其組合。

態樣45A.一種醫藥組合物，其包含如態樣1A至44A中任一項之造粒物。

態樣46A.如態樣45A之醫藥組合物，其中醫藥組合物包含口服調配物。

態樣47A.如態樣45A至46A中任一項之醫藥組合物，其中口服調配物包含口服懸浮液。

態樣48A.如態樣45A至47A中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物包含立即釋放調配物。

態樣49A.如態樣45A至48A中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物包含控制釋放調配物。

態樣50A.一種用於製備如態樣1A至44A中任一項之造粒物之方法，其包含:將活性醫藥成分、黏合劑及抗靜電劑組合以形成乾燥混合物；將乾燥混合物濕式造粒以得到濕潤造粒物；將濕潤造粒物濕式塊化以得到濕潤的塊狀造粒物；及將濕潤的塊狀造粒物乾燥以得到造粒物。

態樣51A.如態樣50A之方法，其中將乾燥混合物濕式造粒包含濕式造粒5分鐘至10分鐘。

態樣52A.如態樣50A至51A中任一項之方法，其中濕式造粒包含添加總共5 wt%至20 wt%之水，其中wt%係基於活性醫藥成分之總重量。

態樣53A.如態樣50A至52A中任一項之方法，其中在濕式造粒期間，濕潤造粒物之溫度為20℃至25℃之溫度。

態樣54A.如態樣50A至53A中任一項之方法，其中將濕潤造粒物濕式塊化包含濕式塊化30分鐘至60分鐘。

態樣55A.如態樣50A至54A中任一項之方法，其中該方法包含在乾燥步驟之前重複濕式造粒步驟及濕式塊化步驟一次或多次。

態樣56A.如態樣50A至55A中任一項之方法，其中該方法包含在乾燥步驟之前重複濕式造粒步驟及濕式塊化步驟一次或多次，直至造粒物之比密度不顯著增加。

態樣57A.如態樣50A至56A中任一項之方法，其中濕式造粒包含：在800 rpm至900 rpm之混合器速度及3200 rpm至4000 rpm之切碎機速度下將乾燥混合物造粒5分鐘至15分鐘；以0.0025 wt%/min至0.0075 wt%/min之速率添加水，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量；及在濕式造粒期間將濕潤造粒物之溫度保持為20℃至25℃之溫度。

態樣58A.如態樣50A至57A中任一項之方法，其中濕式造粒包含：在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下造粒5分鐘至60分鐘；以0.005 wt%/min之速率添加水，其中wt%係基於混合物之總重量；及將濕潤造粒物之溫度保持為20℃至25℃。

態樣59A.如態樣50A至58A中任一項之方法，其中濕式塊化包含：在550 rpm之混合器速度及1,500 rpm至2,100 rpm之切碎機速度下濕式塊化30分鐘至60分鐘；及將濕潤造粒物之溫度保持為15℃至25℃之溫度。

態樣60A.如態樣50A至58A中任一項之方法，其中濕式塊化包含：在500 rpm至600 rpm之混合器速度及1800 rpm之切碎機速度下濕式塊化30分鐘至60分鐘；及將濕潤造粒物之溫度保持為20℃至25℃。

態樣61A.如態樣50A至58A中任一項之方法，其中黏合劑包含羥丙基纖維素。

態樣62A.如態樣50A至58A中任一項之方法，其中抗靜電劑包含親水性煙霧狀二氧化矽。

態樣63A.如態樣50A至58A中任一項之方法，其中混合物包含：大於95 wt%之活性醫藥成分、大於0.25 wt%之黏合劑及大於0.5 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於混合物之總重量。

態樣64A.如態樣50A至58A中任一項之方法，其中混合物包含98 wt%至99 wt%之活性醫藥成分、0.25 wt%至0.75 wt%之黏合劑及0.5 wt%至1.5 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於混合物之總重量。

態樣65A.如態樣50A至58A中任一項之方法，其中混合物包含：98.2 wt%至98.8 wt%之活性醫藥成分、0.3 wt%至0.7 wt%之黏合劑及0.8 wt%至1.2 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於混合物之總重量。

態樣66A.如態樣50A至65A中任一項之方法，其中在乾燥之後，濕潤造粒物包含0.025 wt%至0.075 wt%之水，其中wt%係基於濕潤造粒物之總重量。

態樣67A.如態樣50A至66A中任一項之方法，其中在乾燥之後，濕潤造粒物包含0.05 wt%之水，其中wt%係基於濕潤造粒物之總重量。 實施例

參考以下實施例進一步說明由本發明提供之實施例，該等實施例描述由本發明提供之造粒物、顆粒、口服劑型調配物及用於製備造粒物之方法。所屬技術領域中具有通常知識者可知在不偏離本發明之範疇的情況下可對材料及方法作出許多修改。

在實施例中使用以下材料。活性醫藥成分為式（2a）化合物，即4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸。黏合劑為Pharmacoat® 606 HPMC（羥丙基甲基纖維素）（Shin-Etsu Chemical Company, Ltd.）（實施例1）或Klucel® EXF HPC（羥丙基纖維素）（Ashland）（實施例2~9）。抗靜電劑係Aerosil® 200（親水性煙霧狀二氧化矽，BWT SA 200 m² /g）（Evonik Industries）。使用Comil®（Quadro Engineering）進行研磨。

各實施例之乾燥混合物之成分表示於表1中。 表1. 乾燥混合物成分。

實施例	乾燥混合物 （wt%）
API	黏合劑	抗靜電劑
1	96.0	3.0	1.0
2	98.6	0.4	1.0
3	98.5	0.5	1.0
4	98.0	1.0	1.0
5	98.5	0.5	1.0
6	98.5	0.5	1.0
7	98.5	0.5	1.0
8	98.5	0.5	1.0
9	98.5	0.5	1.0

實施例1-9中任一者之過程條件概述於圖11中且造粒物之特性概述於圖12中。 實施例1 醫藥造粒物（1）

乾燥混合物之成分（以wt%計）表示於表1中。

在濕式造粒期間總共添加3.76 wt%之水，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。添加水直至床高度降低約兩倍，此表明容積密度之顯著增加。在800 rpm之混合器速度及2,000 rpm之切碎機速度下將濕潤造粒物造粒7分鐘，其中濕潤造粒物之平均溫度為25.2℃。

將濕潤造粒物濕式塊化30分鐘。

醫藥造粒物（1）之某些特性表示於圖12中。

在濕式塊化期間之顆粒粒徑分佈表示於圖1A中且所得顆粒之SEM影像分別以34X及100X之放大率表示於圖1B及1C中。 實施例2 醫藥造粒物（2）

乾燥混合物之成分（以wt%計）表示於表1中。

在濕式造粒期間總共添加3.69 wt%之水，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。將濕潤造粒物在800 rpm之混合器速度及2,000 rpm之切碎機速度下造粒6分鐘，其中濕潤造粒物之平均溫度為25.4℃。

將濕潤造粒物在1,200 rpm之混合器速度及2,000 rpm之切碎機速度下濕式塊化45分鐘，同時將濕潤造粒物之溫度保持為32.1℃之溫度。

醫藥造粒物（2）之某些特性表示於圖12中。

在濕式塊化期間之顆粒粒徑分佈表示於圖2A中且所得顆粒之SEM影像分別以34X及100X之放大率表示於圖2B及2C中。 實施例3 醫藥造粒物（3）

乾燥混合物之成分（以wt%計）表示於表1中。

在濕式造粒期間總共添加3.75 wt%之水，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。將濕潤造粒物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下造粒6分鐘，其中濕潤造粒物之平均溫度為32℃。

在初始造粒後，將子批料合併至有蓋的碗中以進行濕式塊化。在濕式塊化20分鐘後，造粒物未發生可見的變化。

在850 RPM之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下繼續進行濕式造粒額外24分鐘。在濕式造粒期間添加額外的8.0 wt%之量的水，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。

將濕潤造粒物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下濕式塊化36分鐘，同時濕潤造粒物之溫度係在16℃與33℃之間。在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下繼續進行濕式造粒額外24分鐘。在濕式造粒期間添加額外的8.0 wt%之量的水，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。

醫藥造粒物（3）之某些特性表示於圖12中。

在濕式塊化期間之顆粒粒徑分佈表示於圖3A中且所得顆粒之SEM影像分別以40X及220X之放大率表示於圖3B及3C中。 實施例4 醫藥造粒物（4）

乾燥混合物之成分（以wt%計）表示於表1中。活性醫藥成分在添加至乾燥混合物中之前通過配備有0.045吋篩網之Comil®。活性醫藥成分未經噴射研磨。

在濕式造粒期間總共添加5.0 wt%之水，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。使用注射器及雙流體型噴嘴添加水，其中霧化空氣設定為4 psi。將濕潤造粒物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下造粒10分鐘。

在整個加工期間使用有蓋的4 L碗。在濕式塊化期間，使用所連接之冷卻器來防止產物過熱。在初始造粒後，將子批料合併至有蓋的碗中以進行額外造粒，隨後進行濕式塊化。

繼續濕式造粒額外14分鐘。在此第二階段之造粒期間添加額外的5.1 wt%之水，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。

將濕潤造粒物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下濕式塊化50分鐘，同時將濕潤造粒物之溫度保持在22.9℃與25.4℃之間。

醫藥造粒物（4）之某些特性表示於圖12中。

在歷時20分鐘之濕式塊化之前及之後的顆粒粒徑分佈表示於圖4A中且所得顆粒之SEM影像分別以110X及340X之放大率表示於圖4B及4C中。 實施例5 醫藥造粒物（5）

乾燥混合物之成分（以wt%計）表示於表1中。活性醫藥成分在添加至乾燥混合物中之前通過配備有0.045吋篩網之Comil®。活性醫藥成分未經噴射研磨。

在濕式造粒期間總共添加5.0 wt%之水，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。使用注射器及雙流體型噴嘴添加水，其中霧化空氣設定為4 psi。將濕潤造粒物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下造粒10分鐘。

在初始造粒後，將子批料合併至有蓋的碗中以進行第一濕式塊化。將初始造粒物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下濕式塊化20分鐘。在濕式塊化期間，使用連接至有蓋的4 L碗之水冷卻器將溫度保持在21℃與22℃之間。

在濕式塊化後，進行第二濕式造粒。在第二濕式造粒期間，在547 rpm之混合器速度及1800 rpm之切碎機速度下添加額外的6.5 wt%之量的水。

在第二濕式造粒後，進行第二濕式塊化。將第二濕潤造粒物在547 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下濕式塊化40分鐘。將碗溫度保持在24℃與31℃之間。

醫藥造粒物（5）之某些特性表示於圖12中。

在濕式塊化期間之顆粒粒徑分佈表示於圖5A中且所得顆粒之SEM影像分別以110X及340X之放大率表示於圖5B及5C中。 實施例6 醫藥造粒物（6）

乾燥混合物之成分（以wt%計）表示於表1中。活性醫藥成分在添加至乾燥混合物中之前通過配備有0.045吋篩網之Comil®。活性醫藥成分未經噴射研磨。

在濕式造粒期間總共添加5.0 wt%之水，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。使用注射器及雙流體型噴嘴添加水，其中霧化空氣設定為4 psi。將濕潤造粒物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下造粒10分鐘。

在初始造粒後，將兩個子批料合併至有蓋的碗中以進行第一濕式塊化。將初始造粒物在547 rpm之混合器速度及1,800 rpm之切碎機速度下濕式塊化20分鐘。在濕式塊化期間，使用連接至有蓋的4 L碗之水冷卻器將溫度保持在21℃與22℃之間。

在濕式塊化後，進行第二濕式造粒。在第二濕式造粒期間，在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下添加額外的3.0 wt%之量的水。

在第二濕式造粒後，進行第二濕式塊化。將第二濕潤造粒物在547 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下濕式塊化額外30分鐘。在第二濕式塊化期間，將碗溫度保持在18℃與21℃之間。

醫藥造粒物（6）之某些特性表示於圖12中。

在濕式塊化期間之顆粒粒徑分佈表示於圖6A中且所得顆粒之SEM影像分別以110X及340X之放大率表示於圖6B及6C中。 實施例7 醫藥造粒物（7）

乾燥混合物之成分（以wt%計）表示於表1中。使用不同批次之活性醫藥成分進行此造粒。活性醫藥成分與實施例1~6中使用之活性醫藥成分相比聚集較少。活性醫藥成分在添加至乾燥混合物中之前通過配備有0.045吋篩網之Comil®。活性醫藥成分未經研磨。

在濕式造粒期間總共添加5.0 wt%之水，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。使用注射器及雙流體型噴嘴添加水，其中霧化空氣設定為4 psi。將濕潤造粒物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下造粒9.7分鐘。

將濕潤造粒物在547 rpm之混合器速度及1,800 rpm之切碎機速度下濕式塊化至多20分鐘，同時保持溫度為21℃。

醫藥造粒物（7）之某些特性表示於圖12中。

在濕式塊化期間之顆粒粒徑分佈表示於圖7A中且所得顆粒之SEM影像分別以110X及340X之放大率表示於圖7B及7C中。 實施例8 醫藥造粒物（8）

乾燥混合物之成分（以wt%計）表示於表1中。實施例8中使用之活性醫藥成分與實施例7及9中使用之活性醫藥成分相同。

在濕式造粒期間總共添加4.8 wt%之水，其中wt%係基於乾燥混合物之總重量。使用注射器及雙流體型噴嘴添加水，其中霧化空氣設定為4 psi。將濕潤造粒物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下造粒11.5分鐘。

將濕潤造粒物在547 rpm之混合器速度及1,800 rpm之切碎機速度下濕式塊化至多60分鐘，同時將濕潤造粒物之溫度保持在21℃與23.5℃之間。

醫藥造粒物（8）之某些特性表示於圖12中。

在濕式塊化期間之顆粒粒徑分佈表示於圖8A中且所得顆粒之SEM影像分別以34X及110X之放大率表示於圖8B及8C中。 實施例9 醫藥造粒物（9）

使容積密度為0.263 g/mL之活性醫藥成分通過配備有0.056吋篩網之Comil®。在共研磨之前，將活性醫藥成分儲存於乾燥環境中。

乾燥混合物之成分（以wt%計）表示於表1中。

使用泵及雙流體型噴嘴將蒸餾水（4.7 wt%）添加至乾燥混合物中，其中霧化空氣設定為4 psi。

在整個加工過程中，造粒物保留在有蓋的4公升碗中。

將濕潤造粒物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下造粒9.7分鐘。

將濕潤造粒物在547 rpm之混合器速度及1,800 rpm之切碎機速度下濕式塊化至多60分鐘，同時濕潤造粒物之溫度係在23.1℃與23.6℃之間。在濕式塊化期間，將冷卻器連接至碗以保持溫度低於25℃。

在濕式塊化期間之條件表示於表2中。 表2. 濕式塊化條件

時間 （分鐘）	功率 （kW）	碗溫度 （℃）	浴液溫度 （℃）	床高度 （cm）	混合器/切碎機 （rpm）
10	0.44	-	21.0	4.0	547/1800
20	0.40	23.1	21.0	4.0
40	0.43	23.2	21.0	3.5
60	0.40	23.6	21.0	3.5

在濕式塊化期間的PSD之變化表示於圖9A中。在濕式塊化期間，細粒及大型粒子之數量繼續減少。

如使用雷射繞射測定之在濕式塊化60分鐘後的造粒物之更詳細之PSD表示於圖9F中。

顆粒之SEM影像分別以110X、220X、1,000X及2,000X之放大率表示於圖9B至9E中。 實施例10 活性醫藥成分特徵

圖10A及10B分別表示由未經研磨之活性醫藥成分及經研磨之活性醫藥成分製備之顆粒之粒徑分佈。活性醫藥成分與實施例7~9中所使用相同及其純度為99.3%。

實施例1~6中所使用之活性醫藥成分具有0.15 g/mL之容積密度。

實施例12及13中所使用之活性醫藥成分具有特徵通常在於較大晶體尺寸之不同形態(圖13-18)。結晶態活性醫藥成分經噴射研磨以將晶體尺寸減小至小於約20 µm。

圖13表示結晶態活性醫藥成分在700X放大率下之SEM影像。

圖14表示經噴射研磨之活性醫藥成分在700X放大率下之SEM影像。

圖15及16分別表示如藉由雷射繞射測定之結晶態活性醫藥成分及經噴射研磨之活性醫藥成分之粒徑分佈。結晶態活性醫藥成分之PSD之特徵在於D10為11.8 µm、D50為34.0 µm及D90為72.3 µm。經噴射研磨之活性醫藥成分之PSD之D10為7.8 µm、D50為16.1 µm及D90為21.5 µm。

藉由雷射繞射測定結晶態活性醫藥成分及經噴射研磨之活性醫藥成分之比表面積分佈。結晶態活性醫藥成分之比表面積為291 m² /kg且經噴射研磨之活性醫藥成分之比表面積為478 m² /kg。在其他樣品中，經噴射研磨之活性醫藥成分之比表面積為1174 m² /kg。

實施例13中所使用之活性醫藥成分之某些特性表示於表3中。 表3. 活性醫藥成分特性

特性	單位	結晶態	經噴射研磨
API容積密度	g/mL	0.20	0.12
API敲緊密度	g/mL	0.38	0.20
豪斯納比率	-	1.85	1.700
PSD（D10）	µm	12	8
PSD（D50）	µm	34	16
PSD（D90）	µm	71	28
比表面積	（m2 /kg）	291	478

實施例11 脆度量測

使用45目及70目篩網分離在200 µm至350 µm之間的顆粒。將經篩分之造粒物置於超音波篩分機中之200目篩網上且接著暴露於對應於每分鐘3,600個超音波能量脈衝之極高振幅2分鐘，該極高振幅為8。在暴露於超音波振動之前及之後稱重造粒物。約1.02 wt%之材料通過200目篩網。將此材料視為由顆粒之磨擦產生之細粒且定義為脆度。 實施例12 醫藥造粒物（12）

藉由將98.5 wt%之活性醫藥成分（394.0 g）、0.5 wt%之黏合劑（2.0 g）及1.0 wt%之抗靜電劑（4.0 g）組合來製備造粒組合物（800.0 g），其中wt%係基於混合物之總重量。活性醫藥成分係式（2a）化合物，即4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸，且經噴射研磨。黏合劑係Klucel® EXF HPC（羥丙基纖維素）(Ashland)。抗靜電劑係Aerosil®200（親水性煙霧狀二氧化矽，BWT SA 200 m² /g）（Evonik Industries）。使用Comil® （Quadro Engineering）進行研磨。

用具有正方形葉輪和0.175吋間隔物的32R篩網在1349.8 rpm下研磨活性醫藥成分。

將組合物分成兩個400 g批料進行造粒。使用3.0 psi之霧化空氣壓力在約1.8 g/min之流速下，在添加12.1 g水之情況下將各子批料造粒約6.75分鐘。床高度為4.0 cm。混合器速度為850 rpm且切碎機速度為3,600 rpm。

合併兩個子批料以進行濕式塊化。

將組合物在24.7℃之最終溫度及8.0 cm之床高度下且在547 rpm之混合器速度及1800 rpm之切碎機速度下濕式塊化10分鐘。

在濕式塊化後，使用32R之篩網尺寸、正方形葉輪及0.175吋隔離物在3000 rpm之速度下濕式研磨組合物。

接著在以1.8 g/min之流速添加41 g（10.25 wt%）水且霧化空氣壓力為3 psi之情況下，將經濕式研磨之組合物造粒22分鐘。床高度為6.0 cm。混合器速度為850 rpm且切碎機速度為3,600 rpm。

將粒狀組合物在24.7℃至30.9℃之溫度及5.2 cm之最終床高度下且在547 rpm之混合器速度及1800 rpm之切碎機速度下濕式塊化40分鐘。

將顆粒在40℃下烘乾20小時。

經乾燥之顆粒之容積密度為0.41 g/mL、豪斯納比率為1.38且表面積為1174 m² /kg。 實施例13 醫藥造粒物（13）

藉由將98.5 wt%之活性醫藥成分（394.0 g）、0.5 wt%之黏合劑（2.0 g）及1.0 wt%之抗靜電劑（4.0 g）組合來製備調配物（400.0 g），其中wt%係基於調配物之總重量。活性醫藥成分係式（2a）化合物，即4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸，且經噴射研磨。黏合劑係Klucel® EXF HPC（羥丙基纖維素）（Ashland）。抗靜電劑係Aerosil® 200（親水性煙霧狀二氧化矽，BWT SA 200 m² /g）（Evonik Industries）。使用Comil®（Quadro Engineering）進行研磨。

調配物係使用GMX Granumeist®高剪切造粒機（Freund-Vector Corporation）以及配備有葉輪及切碎機之4 L有蓋的碗來造粒。

將乾燥調配物分成兩個400 g子批料以進行濕式造粒。

在第一濕式造粒步驟中，在濕式造粒期間添加總共9.0 wt%（18.1 g）之水，其中wt%係相對於乾燥調配物子批料之總重量。藉由以約2.0 g/min之流速滴至混合碗中來添加水。將濕潤造粒物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下造粒約9.3分鐘，其中濕潤造粒物之平均溫度為約25℃。床高度自7.0 cm降低至4.0 cm，降低約40%）。

在第一濕式塊化步驟中，將經濕式造粒之子批料合併且在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下濕式塊化20分鐘，其中濕潤造粒物之平均溫度為20.0℃至23.4℃。床高度自7.0 cm降低至5.0 cm，降低約30%。

在第二造粒步驟中，將第一濕式塊化步驟之產物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下造粒26.7分鐘，其中濕潤造粒物之平均溫度為25.2℃。藉由使用4.0 psi之霧化空氣壓力在距造粒床4.19 cm之距離處噴霧來添加水(53.6 g)。床高度自5.0 cm降低至4.0 cm。

在第二濕式塊化步驟中，將第二濕潤造粒物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下濕式塊化40分鐘，其中濕潤造粒物之溫度為約30℃至40℃。床高度自4.0 cm降低至3.5 cm，降低約12%。

在第三造粒步驟中，將第二濕式塊化步驟之產物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下造粒8.4分鐘，其中濕潤造粒物之平均溫度為25.2℃。藉由使用4.0 psi之霧化空氣壓力在距造粒床5.69 cm之距離處噴霧來添加水(17.3 g)。床高度保持不變，為約3.5 cm。

在第三濕式塊化步驟中，將第三濕潤造粒物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下濕式塊化20分鐘，其中濕潤造粒物之溫度為約30℃至40℃。床高度自3.5 cm降低至3.0 cm，降低約14%。

在第四造粒步驟中，將第三濕式塊化步驟之產物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下造粒8.3分鐘，其中濕潤造粒物之平均溫度為25.2℃。藉由使用4.0 psi之霧化空氣壓力在距造粒床5.9 cm之距離處噴霧來添加水(17.3 g)。床高度自3.0 cm降低至2.8 cm。

在第四濕式塊化步驟中，將第三濕潤造粒物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下濕式塊化20分鐘，其中濕潤造粒物之溫度為約19℃至20℃。床高度保持不變，為約3.0 cm。

接著，使用配備有032R篩網之Comil®在3005 rpm之研磨速度下，用正方形葉輪及0.150吋隔離物濕式研磨第四濕式塊化步驟之產物。

在第五濕式塊化步驟中，將經濕式研磨之造粒物在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下濕式塊化20分鐘，其中濕潤造粒物之溫度為15℃至25℃。床高度自3.0 cm降低至2.4 cm。

將第五濕式塊化步驟之產物在40℃下乾燥19小時。

用於製備醫藥造粒物（13）的加工條件之概述表示於表4中。 表4. 加工條件

步驟	造粒條件	濕式塊化條件
	時間 （min）	水 （g）	流速 （g/min）	霧化空氣 （psi）	開始床高度 （cm）	結束床高度 （cm）	時間 （min）	開始床高度 （cm）	結束床高度 （cm）	溫度 （℃）
第一造粒 子批料1	9.4	18.1	1.9	N/A	7.0	4.0
第一造粒子批料2	9.2	18.2	2.0	N/A	7.0	4.0
第一濕式塊化		20.0	7.0	5.0	20-25
第二造粒	26.7	53.6	1.9-2.1	4.0	5.0	4.0
第二濕式塊化		40.0	4.0	3.5	30-40
第三造粒	8.4	17.3	2.1	4.0	3.5	3.5
第三濕式塊化		20.0	3.5	3.0	35-37
第四造粒	8.3	17.3	2.1	4.0	3.0	2.8
第四濕式塊化		20.0	3.0	3.0	19-20
1 濕式研磨
第五濕式塊化	-	-	-	-	-	-	20	3.0	2.4	18-24

¹ 使用0.32R篩網在3005之研磨速度下且使用正方形葉輪及0.150隔離物進行濕式研磨。

約35%之顆粒具有大於500 µm之粒徑，53%之顆粒具有210 µm至500 µm之粒徑，且28%之顆粒具有小於210 µm之粒徑，其中粒徑係藉由篩分析來測定。

醫藥造粒物（13）之某些特性表示於表5中。 表5 醫藥造粒物（13）特性

特性	單位	實施例13
API容積密度	g/mL	0.12 噴射研磨
容積密度	g/mL	0.638
1 35-70目容積密度	g/mL	0.600
1 35-70 目批料產率	%	53
2 ＞35目批料產率	%	19
3 ＜70目批料產率	%	28

¹ 212 µm至500 µm。² . ＞212 µm。³ ＜500 µm。

圖19及20分別表示顆粒在100X及240X放大率下之照片。

應注意，存在用於實施本文中所揭示之實施例之替代性方式。因此，本發明之實施例應視為說明性而非限制性的。此外，申請專利範圍不限於本文中提供之詳細說明且涵蓋其全部範疇及其均等物。

所屬技術領域中具有通常知識者應可理解本文所述圖式目的僅為說明。本發明之範疇不限至於圖式。

圖1A表示使用不同濕式塊化時間製備的醫藥造粒物（1）之粒徑分佈。

圖1B及1C表示醫藥造粒物（1）在兩種不同放大率下之SEM影像。

圖2A表示使用不同濕式塊化時間製備的醫藥造粒物（2）之粒徑分佈。

圖2B及2C表示醫藥造粒物（2）在兩種不同放大率下之SEM影像。

圖3A表示使用不同濕式塊化時間製備的醫藥造粒物（3）之粒徑分佈。

圖3B及3C表示醫藥造粒物（3）在兩種不同放大率下之SEM影像。

圖4A表示使用不同濕式塊化時間製備的醫藥造粒物（4）之粒徑分佈。

圖4B及4C表示醫藥造粒物（4）在兩種不同放大率下之SEM影像。

圖5A表示使用不同濕式塊化時間製備的醫藥造粒物（5）之粒徑分佈。

圖5B及5C表示醫藥造粒物（5）在兩種不同放大率下之SEM影像。

圖6A表示使用不同濕式塊化時間製備的醫藥造粒物（6）之粒徑分佈。

圖6B及6C表示醫藥造粒物（6）在兩種不同放大率下之SEM影像。

圖7A表示使用不同濕式塊化時間製備的醫藥造粒物（7）之粒徑分佈。

圖7B及7C表示醫藥造粒物（7）在兩種不同放大率下之SEM影像。

圖8A表示使用不同濕式塊化時間製備的醫藥造粒物（8）之粒徑分佈。

圖8B及8C表示醫藥造粒物（8）在兩種不同放大率下之SEM影像。

圖9A表示使用不同濕式塊化時間製備的醫藥造粒物（9）之粒徑分佈。

圖9A-9E表示醫藥造粒物（9）在兩種不同放大率下之SEM影像。

圖9F表示用於形成醫藥造粒物（9）的粒子之粒徑分佈。

圖10A及10B表示在噴射研磨之前及之後的活性醫藥成分粒徑分佈。

圖11係概述實施例1~9之造粒物及濕式塊化加工條件之圖表。

圖12係概述實施例1~9之造粒物之特性之圖表。

圖13表示實施例13之結晶態活性醫藥成分在700X放大率下之SEM影像。

圖14表示實施例13之結晶態活性醫藥成分在噴射研磨後在700X放大率下之SEM影像。

圖15表示實施例13中所描述之結晶態活性醫藥成分之粒徑分佈。

圖16表示實施例13中所描述之活性醫藥成分在噴射研磨後之粒徑分佈。

圖17表示如實施例13中所描述而製備的顆粒在100X放大率下之SEM影像。

圖18表示如實施例13中所描述而製備的顆粒在240X放大率下之SEM影像。

Claims (25)

1. 一種包含複數個顆粒之造粒物，其中， 該等顆粒包含大於95 wt%之活性醫藥成分（API），其中wt%係基於該等顆粒之總重量；及 該活性醫藥成分之水溶性大於100 mg/mL。
2. 如請求項1所述之造粒物，其中，該活性醫藥成分之粒徑分佈D90小於30 µm。
3. 如請求項1所述之造粒物，其中，該活性醫藥成分具有100 mg/mL至1,000 mg/mL之水溶性。
4. 如請求項1所述之造粒物，其中，該活性醫藥成分具有200 m² /kg至1200 m² /kg之比表面積，其中該比表面積係藉由雷射繞射來測定。
5. 如請求項1所述之造粒物，其中，該活性醫藥成分之容積密度為0.1 g/mL至0.4 g/mL，其中該容積密度係根據USP 616之方法1來測定。
6. 如請求項1所述之造粒物，其中，該等顆粒包含96 wt%至99.5 wt%之該活性醫藥成分，其中wt%係基於該等顆粒之總重量。
7. 如請求項1所述之造粒物，其中，該造粒物之粒徑分佈（PSD）D50為150 µm至500 µm，其中該粒徑分佈係藉由雷射繞射或篩分析來測定。
8. 如請求項1所述之造粒物，其中，該造粒物具有0.50 g/mL至1.20 g/mL之容積密度，其中容積密度係根據USP 616之方法I來測定。
9. 如請求項1所述之造粒物，其中，該造粒物之乾燥失重（LOD）為0.05 wt%至1.5 wt%，其中wt%係基於乾燥後之該造粒物之重量。
10. 如請求項1所述之造粒物，其中，該造粒物之脆度小於1.10 wt%，其中wt%係基於該造粒物之總重量，且該脆度係根據實施例中所描述之方法使用搖篩機來測定。
11. 如請求項1所述之造粒物，其中，該活性醫藥成分包含γ-羥基丁酸或其醫藥學上可接受之鹽。
12. 如請求項1所述之造粒物，其中，該活性醫藥成分包含γ-羥基丁酸之衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。
13. 如請求項1所述之造粒物，其中，該活性醫藥成分包含式（2）化合物：

    

    （2） 或其醫藥學上可接受之鹽，其中， R¹ 選自氫及C_1-6 烷基；及 R² 及R³ 中任一者係獨立地選自氫、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基羰基及C_3-6 環烷氧基羰基。
14. 如請求項1所述之造粒物，其中，該活性醫藥成分係選自： 4-(((三級丁氧基碳基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(甘胺醯氧基)丁酸； 4-((D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -丙胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((異丙氧基羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-((((環己氧基)羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)-D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸； 前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽；及 前述中之任一者之組合。
15. 如請求項1所述之造粒物，其中，該活性醫藥成分係4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸（2a）或其醫藥學上可接受之鹽:

    

    （2a）。
16. 如請求項1所述之造粒物，其中，該等顆粒亦包含： 黏合劑；及 抗靜電劑。
17. 如請求項16所述之造粒物，其中，該等顆粒包含： 98 wt%至99 wt%之該活性醫藥成分； 0.25 wt%至0.75 wt%之該黏合劑；及 0.5 wt%至1.5 wt%之該抗靜電劑； 其中wt%係基於該等顆粒之總重量。
18. 如請求項16所述之造粒物，其中，該等顆粒由以下組成： 98 wt%至99 wt%之該活性醫藥成分； 0.25 wt%至0.75 wt%之該黏合劑；及 0.5 wt%至1.5 wt%之該抗靜電劑； 其中wt%係基於該等顆粒之總重量。
19. 如請求項16所述之造粒物，其中，該黏合劑包含羥丙基纖維素。
20. 如請求項16所述之造粒物，其中，該抗靜電劑包含親水性煙霧狀二氧化矽。
21. 如請求項1所述之造粒物，其中，該等顆粒包含包衣。
22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1所述之造粒物。
23. 如請求項22所述之醫藥組合物，其中，該醫藥組合物包含口服懸浮液。
24. 如請求項22所述之醫藥組合物，其中，該醫藥組合物包含立即釋放調配物。
25. 如請求項22所述之醫藥組合物，其中，該醫藥組合物包含控制釋放調配物。

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