TW202200202A - 非耗竭性抗ｃｄ６單株抗體於治療細胞激素風暴之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明關於醫藥領域。本發明描述非耗竭性抗CD6單株抗體於治療導致細胞激素風暴症候群的疾病之用途。此外，本發明描述用於罹患該疾病之患者的治療方法。

Description

非耗竭性抗ＣＤ６單株抗體於治療細胞激素風暴之用途
本發明關於醫藥領域，特別是關於抗CD6單株抗體(mAb)於治療導致觸發細胞激素風暴或細胞激素釋放症候群的疾病之用途。
細胞激素為一組低分子量蛋白，其藉由介導淋巴樣細胞、發炎性細胞和造血細胞之間的複雜交互作用來作用。然而，其具有高度變化之功能而可被分類為數種不同類別：免疫系統細胞之分化和成熟、免疫系統和直接效應子功能之細胞之間的溝通。細胞激素係在先天或適應性免疫反應期間產生。該細胞激素與細胞激素發揮其功能所在之細胞膜上的特異性受體結合，啟動胞內信號轉導級聯反應，該信號轉導級聯反應以導致靶細胞產生特定之生物反應的方式改變基因表現模式。細胞激素係由多種細胞類型產生，主要由免疫系統細胞產生。先天免疫系統中產製細胞激素最多的細胞之一為巨噬細胞，然而輔助性T細胞或T CD4+細胞為適應性或特定免疫系統中主要產生細胞激素者。細胞激產製通常為短暫的，僅限於刺激(即，誘導該免疫反應之外來作用劑)之持續時間。
術語細胞激素風暴和細胞激素釋放症候群係用於指加劇之免疫反應，該加劇之免疫反應中存在過度和不受控制之促炎性細胞激素釋放。此術語最早創造於21世紀初，在關於巨細胞病毒(cytomegalovirus)感染、愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)相關之噬血細胞性淋巴組織細胞增多症(Hemophagocytic lymphohistiocytosis)、A型鏈球菌(group A streptococci)、流感病毒(influenza virus)、天花病毒(smallpox virus)、禽流感病毒(avian influenza virus)和由冠狀病毒(coronavirus)引起之重症急性呼吸症候群的報告中。細胞激素風暴症候群可由各種不同之疾病，包括傳染病和腫瘤免疫療法引起。臨床上，其通常藉由全身性發炎、多器官衰竭和升高之發炎參數表徵。在某些情況下，該細胞激素釋放症候群可能進展為巨噬細胞活化症候群/噬血細胞性淋巴組織細胞增多症，並具有受損之器官功能，諸如肝功能受損，尤其是高膽紅素血症及凝血功能障礙，尤其是低纖維蛋白原血症(hypofibrinogenemia) (Tisoncik, J et al. (2012) Microbiology and Molecular Biology. 76 (1): 16-32)。
細胞激素風暴通常起源於局灶性感染區域，透過循環遍及全身。在冠狀病毒肺炎(諸如重症急性呼吸道症候群和中東呼吸道症候群)中，快速之病毒複製伴隨著大量發炎細胞浸潤，此導致急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群和死亡(R. Channappanavar and S. Perlman, (2017) Semin. Immunopathol. 39: 529-539；Chousterman B.G et al. (2017) Semin. Immunopathol. 39: 517-528)。Huang等人報告在危重症SARS-CoV-2患者中發炎因子，諸如IL-2、IL-7、IL-10、GCSF、IP-10、MCP-1、MIP1A和TNF-α之濃度高(Huang C. et al. Lancet. 395 (2020) 497-506)。
該急性發炎增加血流量，允許血管白血球和血漿蛋白移至血管外之損傷位點及局部溫度升高。這些反應通常發生在局部器官功能耗損，而代償修復過程係在發炎開始後不久起始，在許多情況下達成完全恢復組織和器官功能。當嚴重發炎或主要致病因子觸發發炎破壞局部組織結構時，發生纖維化癒合，此可能導致永久性器官功能障礙。在感染過程中減少發炎之免疫調節藥物已顯示出在誘導細胞激素風暴症候群之疾病中具有治療益處，但有時因使用免疫調節藥物所造成之免疫抑制可能導致由機會性感染引起之併發症(Tisoncik, J et al. ( 2012) Microbiology and Molecular Biology. 76 (1): 16-32)。
該白血球分化抗原CD6為糖蛋白，其主要表現在成熟之周圍血液淋巴細胞中，及較少程度地表現在成熟B細胞中。其在細胞黏附、活化、分化和淋巴細胞之存活中具有關鍵作用(Alonso, R et al. (2008) Hybridoma 27(4):291-301)。該CD6分子在其胞外部分含有三個結構域(Sarrias MR et al. (2004) Crit Rev Immunol. 24:1-37)，而CD6分子與其配體(ALCAM(活化之白血球黏附分子)分子之結合位點係位於結構域3上 (Bodian DL et al. (1997) Biochemistry 36: 2637-2641)。
一般而言，文獻中報告2種在臨床設置中使用抗CD6抗體的策略類型，該2種策略類型已被先後適時使用：首先，使用清除表現CD6之T和B細胞的抗體，諸如mAb T12；最近之策略使用降低上述細胞活化，而不清除他們之mAb。雖然這些策略具有共同之最終目標，但前者具有由消耗免疫系統之T細胞群而嚴重損及該免疫系統的缺點。此概念已藉由使用非耗竭性mAb在各種不同之自體免疫疾病(其中CD4 T細胞已減敏但免疫系統仍然有效)的動物模型中進行測試(Duarte et al. (2012) J Immunol 189 (4): 1680-1688)。
在分子免疫學中心取得並研發之人化mAb伊妥珠單抗(伊妥珠單抗)(US 6,572,857 B1)識別CD6之結構域1且不會干擾CD6與其配體ALCAM結合，因此，它不會產生使用其他用於對抗同一標靶之單株抗體時所報告的免疫抑制作用(Alonso et al. (2010) Arthritis: 1-9；Rodríguez et al. (2012) Results in Immunology 2: 204-211)。伊妥珠單抗為非淋巴細胞耗竭性mAb，其已在嚴重牛皮癬(psoriasis)第III期臨床試驗(Dogra et al. (2015) J Am Acad Dermatol 73(2): 331-333)和類風濕關節炎第II期臨床試驗(Chopra et al. (2016) Clinical Rheumatology 35: 1059-1064)中證明其功效。在狼瘡性腎炎(EQUALISE)、移植物抗宿主病(EQUATE)和多發性硬化症方面亦有正在進行之臨床試驗設計和/或臨床試驗。在所有上述情況下，對不具有急性細胞激素釋放症候群之症狀的患者投予抗CD6抗體。
迄今為止尚無使用mAb對抗CD6(特別是那些僅干擾TCD3+CD6+淋巴細胞活化，但不誘導其清除者)來治療細胞激素風暴症候群之先前報告。因此，本發明之新穎性在於該抗體之用途，特別是用於治療其中該細胞激素風暴係由傳染原(諸如病毒或細菌)或由癌症患者之過繼性T細胞轉移引起的重症患者。這些抗體抑制免疫系統活化和不受控制之細胞激素產生，但不會引起免疫缺陷之能力在打擊源自該細胞激素風暴之毒性，允許身體持續對抗感染或癌症中很有價值。
發明之簡要說明
本發明之目標為非耗竭性抗CD6 mAb於治療導致細胞激素風暴症候群或治療活動性細胞激素釋放症候群的疾病之用途。特別是，該非耗竭性抗CD6單株抗體於此症候群進展至巨噬細胞活化症候群時的用途。
於本發明之特定實施態中，該待治療之疾病可為傳染性起因。這些疾病包括，但不限於巨細胞病毒(cytomegalovirus)、愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)、A型鏈球菌(group A streptococci)、流感病毒(influenza virus)、天花病毒(smallpox virus)、禽流感病毒(avian influenza virus)、冠狀病毒(coronavirus)、登革熱病毒(dengue virus)及肺炎球菌(pneumococci)。
於另一特定之實施態樣中，該待治療之疾病可為非傳染性起因之疾病。這些疾病包括，但不限於由癌症免疫療法引起之疾病，該癌症免疫療法係基於自體或異源細胞之過繼性轉移。
本發明之目標亦為用於有治療需要的個體之治療方法，其包含靜脈內投予劑量範圍1 mg/Kg體重至6 mg/Kg體重之抗CD6單株抗體，該抗CD6單株抗體係以2個單獨劑量至最多5個劑量投予至少2次，該等劑量間隔24至96小時。 發明之詳細描述 醫藥組成物
本發明中所使用之mAb係以醫藥組成物之一部分的形式投予，該醫藥組成物含有作為活性成分之mAb和作為合適之賦形劑的生理緩衝液，該生理緩衝液類似於用於配製該欲藉由靜脈內途徑投予之mAb所使用者。特別是，該mAb伊妥珠單抗之序列描述於美國專利案6,572,857 B1中。 治療應用和治療方法
本發明描述非耗竭性抗CD6單株抗體，包括人化抗體伊妥珠單抗於治療具有細胞激素風暴或活動性細胞激素釋放症候群的重症患者之用途。特別是，本發明描述非耗竭性抗CD6單株抗體於治療患者之用途，該患者之細胞激素風暴係由傳染原(諸如病毒或細菌)之延長傳染所引起。特別是，該抗CD6可用於治療由病毒(諸如巨細胞病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒、流感病毒、天花病毒和冠狀病毒)引起之細胞激素風暴。在細菌感染之情況下，對由鏈球菌或肺炎球菌引起之感染特別具有防護力。
本發明之另一個目標為治療經歷細胞激素釋放症候群之患者，該患者之細胞激素釋放症候群係由施用免疫療法，尤其是基於自體或異源細胞之過繼性轉移的癌症免疫療法所引起。欲轉移之細胞可為CD4+或CD8+T細胞或經遺傳修飾或非經修飾的NK細胞。
使用如本發明中描述之非耗竭性抗CD6抗體可快速減輕與接受治療之患者中的細胞激素風暴或細胞激素釋放症候群相關之症狀和徵象。這些症狀減輕導致危重症患者臨床上顯著改善，並允許加護病房(ICU)團隊對患者之較佳管理。該建議之治療的特殊優點為不同於其他基於類固醇的常規療法或其他免疫抑制劑，其不會誘導該患者之免疫缺陷。保存受治療之患者一定程度的免疫能力可減少重症照護中很常見之由於其他機會性感染所造成之突發事件的可能性。
接受抗CD6抗體療法之患者較佳為收住在ICU，儘管他們亦可收住在一般病房。他們表現出至少三種與細胞激素風暴或細胞激素釋放症候群相關之症狀或徵象。這些徵象和症狀包括心動過速(tachycardia)、畏寒、高燒、肌肉痛(myalgia)、關節痛(arthralgia)、噁心、嘔吐、腹瀉、瘙癢、厭食(anorexia)、疲勞、頭痛、低血壓、腦病、呼吸困難(dyspnea)、低氧(hypoxia)和造血細胞減少症(hematopoietic cytopenias)。患者甚至可能具有巨噬細胞活化症候群之徵象和症狀。特別是，本發明之目標為經歷由呼吸道感染引起之細胞激素風暴和甚至表現出呼吸困難之徵象的患者。
該抗體將以劑量範圍1 mg/kg體重至6 mg/kg體重(分別對應於100和420總mg)經由靜脈內途徑施用於患者。較佳地，在伊妥珠單抗之情況下，將使用2.9 mg/kg至5.7 mg/kg之間的劑量。對該患者將至少投予2次該抗體至最多5個劑量。2次連續投予之間的時間間隔將在24至96小時之間。在伊妥珠單抗之情況下，較佳之投予時間表為2至3個劑量，間隔72小時。使用不同抗CD6單株抗體之治療所欲使用的劑量和投予時間表可藉由評估該等抗CD6單株抗體在體外或體內抑制CD6+T和/或B淋巴細胞活化，而不誘使其清除/耗盡之能力來調整。
本發明之另一目標為適合用於治療引起細胞激素風暴之感染的非耗竭性抗CD6抗體與抗病毒療法或抗生素之系列或併用組合。在可能組合之抗生素中還包括屬於頭孢菌素類和阿奇黴素一族者。可能組合之抗病毒藥還包括第1型和2型干擾素，用於治療HIV之抗逆轉錄病毒藥。欲使用之抗生素或抗病毒方案將為常規用於每種藥物者，而在抗CD6抗體之情況下欲使用之方案將為上述方案之一。
本發明之另一目標為非耗竭性抗CD6單株抗體與阻斷IL6與IL6R之間或IL1與IL1R之間的交互作用之治療劑的系列或併用組合。尤其是，該使用額外療法之治療必須持續一段足以促成該細胞激素風暴淬滅的時間，但其持續時間不應過長，以避免誘導會促進細菌和病毒在患者體內散播之免疫抑制。
實施例 1. 使用伊妥珠單抗降低重症和危重症患者之死亡率。
經由靜脈內對被診斷為具有SARS-CoV-2或臨床上高度懷疑之COVID-19肺炎及細胞激素釋放症候群之臨床、放射學或實驗室證據的48位患者投予200 mg之單株抗體伊妥珠單抗劑量。這些患者中，有22名患者(14名危重症和8名重症)在72小時後接受抗體之第2劑量，且有3名危重症患者接受第3劑量，因為他們具有持續性呼吸功能不全或巨噬細胞活化症候群之徵象。為了評估使用該研究產品的影響，選擇每一位具有上報給該國公共衛生部門關於復原或死亡之信息，且具有至少一種被視為重症/致命COVID-19結果之風險因素(高血壓、缺血性心臟病、糖尿病、癌症、慢性腎臟病、肥胖、營養不良或COPD)的合併症病史或已住進ICU之COVID-19確診患者和未曾被包括在任何正在進行之COVID-19臨床試驗中的患者作為對照組。在數據之統計處理方面，採用χ2 試驗。
Figure 02_image001
如表1中可觀察到，經伊妥珠單抗治療之患者的死亡率較對照組低15%。此外，與對照組之重症患者的死亡率相比較，使用伊妥珠單抗治療之重症患者的死亡率顯著降低。實施例 2. 使用伊妥珠單抗降低具有成為重症或危重症之高風險的中症患者之死亡率。
經由靜脈內對具有14名中症患者的樣本投予200 mg劑量之單株抗體伊妥珠單抗，該14名中症患者具有2或更多種預測死亡率之合併症。選擇在加護病房中未經診斷之患者，和具有2或更多種合併症之患者作為未經治療的對照組。在數據之統計處理方面，採用χ2 試驗。
Figure 02_image003
如表2中可以看出，處於變成重症或危重症患者之高風險下的患者之死亡率降低27%。實施例 3. 伊妥珠單抗治療降低危重症和重症 COVID-19 確診患者的 IL-6 血清濃度並穩定中症患者之該等濃度。
在治療開始前和投予後48小時藉由ELISA(Quantikine)測定使用單株抗體伊妥珠單抗治療之21名COVID-19確診患者的IL-6血清濃度。將患者分類為：中症：n=12；重症：n=4和危重症：n=5。
如第1圖中可看出，在使用伊妥珠單抗治療開始前，該患者之IL-6濃度隨著疾病的進展而增加。危重症患者之血清濃度顯著高於中症患者的血清濃度(Kruskal-Wallis檢驗；p=0.0015)。
藉由應用ROC曲線使基線IL-6濃度與疾病之嚴重程度相關，該選定之IL-6血清濃度的截斷值為27.4 pg/ml。
在接受伊妥珠單抗的16名患者的群組中，在首次投予前和48小時後評估IL-6血清濃度。表3顯示作為已建立之截斷值的函數之IL-6值在48小時的變化。
Figure 02_image005
在投予後24至48小時之間測量時，其IL-6循環濃度高於27.4 pg/ml之所有患者的數值在使用一個伊妥珠單抗劑量後均降低。其IL-6濃度高於截斷值之患者中，IL-6濃度的變化幅度之中位數降低50.9 pg/ml。然而，基線濃度低於27.4 pg/ml之患者中，IL-6濃度的中位數變化為1.5 pg/ml。實施例 4. 具有由細菌起因之呼吸道感染所引起的細胞激素風暴之重症患者的臨床改善。
經由靜脈內途徑對被診斷為具有需謹慎以對之預後的住院外支氣管肺炎及罹患支氣管哮喘之積習難改吸煙者病史的女性患者投予200 mg之mAb伊妥珠單抗劑量(第2A圖)。其住院時之生命參數為：溫度38.2℃，呼吸速率120和心臟速率89，血壓90/60，飽和O2 98，PO2 116，PCO2 88.6，肌酸酐50，血比容0.32，白血球相16.5×109 ，淋巴細胞0.24和單核細胞0.02，血小板350×109 ，參數指明該患者正經歷細胞激素風暴。除了mAb外，她接受使用美羅培南(Meropenem)和萬古黴素(Vancomycin)、正大黴素(Gentamicin)、奧司他韋(Oseltamivir)、奧美拉唑 (Omeprazole)、Flaxiheparin、嗎啡、咪達唑崙(Midazolam)、維生素療法、0.1%之氯己定(Chlorhexidine)口腔洗滌液之伴隨治療。
在48小時觀察到放射學改善以及生命參數顯著改善(第2B圖)。投予抗體10天後執行之電腦化軸向斷層掃描顯示出沒有間質性肺炎之徵象，僅在肺底有鈣化之結節(其常在積習難改的吸煙者，諸如該患者中找到)。此外，沒有與投予該抗體相關之不良事件的報告。無隨後之感染。入院後第14天，該患者出院。實施例 5. 伊妥珠單抗治療顯示出未經 PCR 確認之 COVID-19 疑似患者具有高恢復率。
經由靜脈內注射給予由於臨床上懷疑具有COVID-19肺炎(未藉由PCR確診)而收治在Roberto Rodríguez醫院(Morón, Ciego de Ávila)的22名患者200 mg劑量之伊妥珠單抗，其中一個病例接受2個該抗體之劑量。這些患者入院時之病況為具有加劇之高風險的危重症、重症或中症。在投予抗體之前和48小時後測定發炎參數之濃度。治療後48小時，C反應蛋白濃度(第3圖)和鐵蛋白濃度(第4圖)的中值降低。第5圖顯示，儘管在投予抗體之前觀察到發炎水準高，但所有中症和重症患者，以及86%之全部經治療的患者均復原。
[第 1 圖 ]. 使用伊妥珠單抗治療前，罹患COVID-19之患者血清中的IL-6之濃度。
[第 2 圖 ]. 患有由細菌感染引起之肺炎的患者之放射影像。A)使用伊妥珠單抗治療之前，和B)治療之後。
[第 3 圖 ]. 在伊妥珠單抗第一劑量後C反應蛋白濃度中位數降低。
[第 4 圖 ]. 在伊妥珠單抗第一劑量後鐵蛋白濃度中位數降低。
[第 5 圖 ]. 使用伊妥珠單抗治療的患者之恢復百分比。

Claims (8)

  1. 一種非耗竭性抗CD6單株抗體於治療導致細胞激素風暴或細胞激素釋出症候群的疾病之用途。
  2. 如請求項1之用途，其中該症候群進展成巨噬細胞活化症候群。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該疾病為傳染性起因之疾病。
  4. 如請求項1或2之用途，其中該疾病為非傳染性起因之疾病。
  5. 如請求項3之用途，其中該傳染性疾病係由選自包含下列之群組的病原體引起：巨細胞病毒(cytomegalovirus)、愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)、A型鏈球菌(group A streptococci)、流感病毒(influenza virus)、天花病毒(smallpox virus)、禽流感病毒(avian influenza virus)、冠狀病毒(coronavirus)、登革熱病毒(dengue virus)及肺炎球菌(pneumococci)。
  6. 如請求項4之用途，其中該非傳染性起因之疾病係由癌症免疫療法引起，該癌症免疫療法係基於自體或異源細胞之過繼性轉移。
  7. 一種用於有治療需要的個體之治療方法，其包含靜脈內投予劑量範圍1 mg/Kg體重至6 mg/Kg體重之抗CD6單株抗體。
  8. 如請求項6之方法，其中該治療之投予係以2個單獨劑量至最多5個劑量實施至少2次，該等劑量間隔24至96小時。
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