TW202140534A - 個人化醫藥 - Google Patents

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曉芳 許
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Abstract

本發明提供結合B型肝炎病毒(HBV)抗原之T細胞受體(TCR)。本發明亦提供產生、篩選及選擇該等TCR之方法，該等TCR之治療應用，及該等TCR之庫。

Description

個人化醫藥
本發明係關於具有治療B型肝炎病毒(HBV)相關疾病之潛力之T細胞受體(TCR)。本發明亦係關於產生、篩選及選擇該等TCR之方法，該等TCR之治療應用，及該等TCR之庫。
宿主免疫系統通過T細胞發揮作用以對抗病毒感染並阻止宿主癌性生長。尤其在B型肝炎病毒感染中，CD8+ T細胞係免疫系統之重要組分以清除或控制病毒感染。相較於慢性感染之病患，解決該感染之病患具有在數量上更強之CD8+免疫反應。相反，缺乏病毒特異性T細胞反應導致無法控制慢性HBV感染。通過骨髓移植或過繼轉移病毒特異性T細胞重構病毒特異性免疫力可控制持續感染，並防止致命感染。
可將外部病原體(諸如病毒)處理成短肽，並由抗原呈遞細胞(APC)表面上之「主要組織相容性複合物」 (MHC)之特化抗原呈遞分子(例如人類白血球抗原(HLA)分子)呈遞。存在兩種主要類別之MHC，即MHC I類及MHC II類。MHC I類分子(人類中HLA I類)可由幾乎所有細胞類型表現且通常發揮作用以呈遞起源於該細胞之細胞質隔室之肽抗原。此包括呈遞來源於經病毒感染之細胞中之病毒蛋白之肽。相反，MHC II類分子(人類中HLA II類)係由特化APC表現並通常呈遞起源於細胞外部的已內吞於胞內體/溶酶體中並處理之抗原。
表現於CD8+ T細胞上之T細胞受體(TCR)可結合至由經感染之細胞上之特異性HLA I類分子呈遞之抗原，該等抗原充當APC。此後，該等TCR啟動一系列細胞變化以裂解該等經感染之細胞。經由病毒特異性TCR操作T細胞反應之策略可提供臨床療法以治療慢性感染及/或預防與由長期感染引起之其他併發症相關之死亡率。特定言之，肝細胞癌(HCC)細胞通常具有HBV DNA整合且可由HBV特異性T細胞靶向。
人類具有三種主要MHC I類基因，其等係HLA-A、HLA-B及HLA-C。此等三種基因在幾乎全部成核之人類細胞中分別表現HLA-A、HLA-B及HLA-C分子(Wei及Orr, 1998，其係以全文引用之方式明確併入本文中)。
HLA I類分子顯示多態性，意謂可在不同個體中發現HLA-A、B及C之不同對偶基因形式。習知而言，HBV抗原呈遞之研究已集中於HLA-A2分子，其等呈遞在西方群體中顯性之HBV基因型A、D及F之抗原決定基。相比之下，關於在亞洲群體中顯性之HBV基因型B及C之由HLA-B或C介導之抗原呈遞的資訊有限。在有限之科學研究之此背景下，HBV感染在世界範圍內廣泛分佈，認為超過2.5億人患有HBV感染(Ian Graber-Stiehl, Nature, 2018，其係以全文引用之方式明確併入本文中)，導致每年近900,000例HBV相關癌症或肝硬化之死亡(Cohen, Science, 2018，其係以全文引用之方式明確併入本文中)。仍需其他HBV治療。
發明人已研發TCR庫。該庫包含複數個可用於靶向表現範圍廣泛之MHC I類分子之個體中之HBV相關疾病之TCR。該庫包括結合來自所有三種主要HLA I類類型(HLA-A、HLA-B及HLA-C)之人類MHC I類分子之新穎TCR。若病患之HLA-A、B及/或C單倍型中之任一者可由來自該庫之TCR結合，則該病患可用表現來自該庫之TCR之T細胞治療。因此，針對含有相對低數量之TCR之庫，可選擇相對廣泛之人類病患群(包括彼等表現本文列舉之HLA分子中之一者(或多者))，用於涉及選自本發明之庫之TCR之治療。發明人計算出，本發明之26個TCR為治療意外高比例之人類群體提供途徑。例如，具有匹配之HLA I類分子之以下群體之比例如下： 東南亞90%；東北亞84%；北美80%；歐洲78%；東亞84%。換言之，此等群體中超過四分之三應適合使用選自本發明之庫之TCR之治療。
取自該庫之TCR可用於治療肝炎病患、HCC病患、經HBV感染之病患，或患有HBV相關感染(諸如HDV)之病患，其中該病患已根據本文揭示之方法選擇。此外，發明人已顯示，HBV特異性CD8 T細胞抗原決定基之產生及呈遞可在具有HBV整合之天然HBV血清學陰性HCC細胞中發生(Tan等人，2019，該案係以全文引用之方式明確併入本文中)，使得根據本文揭示之方法選擇之HCC病患亦適合涉及取自該庫之TCR之治療，即使其等係血清學HBV陰性的。
因此，在一些態樣中，本發明提供T細胞受體(TCR)庫，其中該庫包括一或多個如本文揭示之TCR。
熟習技工應知曉，該庫中TCR之數量較佳超過一個。因此，在一些實施例中，該TCR庫包括兩個或更多個本文揭示之TCR。在一些實施例中，該庫包括三個或更多個本文揭示之TCR。在一些實施例中，該庫包括四個或更多個本文揭示之TCR。在一些實施例中，該庫包括五個或更多個本文揭示之TCR。在一些實施例中，該庫包括六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個，或九個或更多個本文揭示之TCR。在一些實施例中，該庫包括十個或更多個本文揭示之TCR。在一些實施例中，該庫包括超過十個本文揭示之TCR，例如11個或更多個、12個或更多個、13個或更多個、14個或更多個、15個或更多個、16個或更多個、17個或更多個、18個或更多個、19個或更多個、20個或更多個、21個或更多個、22個或更多個、23個或更多個、24個或更多個、25個，或所有26個本文揭示之TCR。
該庫可稱為「病毒特異性庫」或「HBV特異性庫」，但熟習技工應知曉，除治療HBV感染外，本發明之TCR庫亦可用於相關臨床應用中，諸如用於治療通常以HBV感染為根本原因之其他疾病諸如HCC、HDV及肝硬化。
該庫可由該庫之TCR之MHC限制完全或部分定義。在一些實施例中，該TCR庫將包括或排除一或多個僅限於特定HLA類別、特定HLA子類或特定單倍型之TCR。例如，在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-A分子之TCR。此HLA-A分子可為子類HLA-A*11。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-A*1101之TCR。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-A*1102之TCR。該HLA-A分子可為子類HLA-A*68。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-A*6802之TCR。該HLA-A分子可為子類HLA-A*24。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-A*2401之TCR。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-A*2402之TCR。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-A*2407之TCR。在一些實施例中，該TCR庫排除僅限於某些HLA-A分子之TCR。例如，該TCR庫可排除僅限於HLA-A*02(諸如HLA-A*0201)之TCR。在一些實施例中，該TCR庫可排除僅限於除子類HLA-A*11之HLA-A分子外之HLA-A分子之TCR，或該TCR庫可排除僅限於除子類HLA-A*11、HLA-A*68及/或HLA-A*24之HLA-A分子外之HLA-A分子之TCR。
在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-B分子之TCR。此HLA-B分子可為子類HLA-B*58。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-B*5801之TCR。該HLA-B分子可為子類HLA-B*07。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-B*0706之TCR。該HLA-B分子可為子類HLA-B*39。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-B*3915之TCR。該HLA-B分子可為子類HLA-B*40。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-B*4001之TCR。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-B*4040之TCR。該HLA-B分子可為子類HLA-B*15。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-B*1510之TCR。該HLA-B分子可為子類HLA-B*44。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-B*4403之TCR。該HLA-B分子可為子類HLA-B*35。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-B*3501之TCR。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-B*3503之TCR。該HLA-B分子可為子類HLA-B*55。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-B*5502之TCR。在一些實施例中，該TCR庫排除僅限於某些HLA-B分子之TCR。例如，該TCR庫可排除僅限於HLA-B*58 (諸如HLA-B*5801)之TCR。在一些實施例中，該TCR庫可排除僅限於除子類HLA-B*58、HLA-B*07、HLA-B*39、HLA-B*40、HLA-B*15、HLA-B*44、HLA-B*35及/或HLA-B*55之HLA-B分子外之HLA-B分子之TCR。
在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-C分子之TCR。此HLA-C分子可為子類HLA-C*03。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-C*0302之TCR。該HLA-C分子可為子類HLA-C*08。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-C*0822之TCR。該HLA-C分子可為子類HLA-C*07。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-C*0706之TCR。該HLA-C分子可為子類HLA-C*12。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-C*1202之TCR。在一些實施例中，該TCR庫包括一或多個僅限於HLA-C*1203之TCR。在一些實施例中，該TCR庫排除僅限於某些HLA-C分子之TCR。例如，該TCR庫可排除僅限於HLA-C*0801之TCR。在一些實施例中，該TCR庫可排除僅限於除子類HLA-C*03、C*08、HLA-C*07及/或HLA-C*12之HLA-C分子外之HLA-C分子之TCR。
在一些實施例中，該TCR庫將包括兩個或更多個TCR、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個，或六個或更多個TCR，該等TCR僅限於本文定義之HLA分子。
本發明之TCR係αβ-TCR (來自αβ-T細胞)。熟習技工已知，αβ-TCR具有α鏈及β鏈。該α鏈具有三個互補決定區(CDR)序列，編號CDR1a、CDR2a及CDR3a。該β鏈具有三個CDR，編號CDR1b、CDR2b及CDR3b。本發明之TCR及功能片段將包括α鏈及β鏈(儘管在一些實施例中，該α鏈及β鏈可結合在一起，例如作為融合物)。該等CDR3序列對決定由TCR結合之標靶而言最為重要(Thakkar及Bailey-Kellogg, BMC Bioinformatics 2019)。
在本發明之一些實施例中，該TCR庫包含本文由TCR之互補決定區(CDR)序列定義之TCR中之一者或多者。例如，本發明之TCR庫可包括一或多個具有選自以下列表之CDR3序列之TCR：AETLDNYGQNFV (SEQ ID NO:1)、ASSLSAAYEQY (SEQ ID NO:23)、ASSNRASSYNEQF (SEQ ID NO:19)、ASSSDFGNQPQH (SEQ ID NO:20)、ATWLSGSARQLTF (SEQ ID NO:2)、AVNLYAGNMLT (SEQ ID NO:3)、AVSDNQGGKLI (SEQ ID NO:6)、 CAESMGDFNKFYF (SEQ ID NO:16)、CAGAGYGGSQGNLIF (SEQ ID NO:13)、CASEMAGGGDNYGYTF (SEQ ID NO:25)、 CASSASLADNTGELFF (SEQ ID NO:34)、CASSFSGKASYYEQYF (SEQ ID NO:26)、CASSIAGGAEQYF (SEQ ID NO:30)、CASSLELAGPWGNEQFF (SEQ ID NO:22)、CASSLFKGADTQYF (SEQ ID NO:21)、CASSLSYRGLGEQFF (SEQ ID NO:31)、CASSPDSSGANVLTF (SEQ ID NO:28)、CASSPEPTSGSFNEQFF (SEQ ID NO:27)、CASSPGEGNQPQHF (SEQ ID NO:33)、CASSSRQGGTYEQYF (SEQ ID NO:32)、CAVDGNNRLAF (SEQ ID NO:12)、CAVNMVAGNMLTF (SEQ ID NO:11)、CAVRDQTGANNLFF (SEQ ID NO:10)、CAVRYNNARLMF (SEQ ID NO:7)、CAVSTNFGNEKLTF (SEQ ID NO:17)、CAVYHTGFQKLVF (SEQ ID NO:15)、CAYIGNAGNMLTF (SEQ ID NO:14)、CAYRSGLNNDMRF (SEQ ID NO:5)、CGADRGGGKLIF (SEQ ID NO:4)、CLVGDEDTGRRALTF (SEQ ID NO:9)、CSAPAGMGYEQYF (SEQ ID NO:24)、CSVDMDWGIGGYTF (SEQ ID NO:29)、CVVNGVDSSYKLIF (SEQ ID NO:8)、SAVDRDEPFHSNQPQH (SEQ ID NO:18)、CAESTGGSYIPTF (SEQ ID NO:151)、CASASDSDDEKLFF (SEQ ID NO:160)、CAVNAPGGYNKLIF (SEQ ID NO:152)、CASSISQGGYGYTF (SEQ ID NO:161)、CAVERPTGGYNKLIF (SEQ ID NO:153)、CASSPGTDYEQYF (SEQ ID NO:162)、CAVEDYGQNFVF (SEQ ID NO:154)、CSARDLSGRSLDTQYF (SEQ ID NO:163)、CALSDSSGGSYIPTF (SEQ ID NO:155)、CASSLGRQTNTEAFF (SEQ ID NO:164)、CAACYSGYALNF (SEQ ID NO:156)、CASSYRPKLDTEAFF (SEQ ID NO:165)、CAVVTNDYKLSF (SEQ ID NO:157)、CASSQDLGQGSDTQYF (SEQ ID NO:166)、CAMRSFAQAGTALIF (SEQ ID NO:158)、CASSQRGKGQGDEETQYF (SEQ ID NO:167)、CAGWISPQGAQKLVF (SEQ ID NO:159)、CASSLSTNTEAFF (SEQ ID NO:168)。
本發明之庫之TCR可由其等CDR3a及CDR3b序列兩者定義。例如，在一些實施例中，該庫包括一或多個具有如表1中列舉之CDR3a/CDR3b配對之TCR：
TCR CDR3a CDR3b
1 AETLDNYGQNFV (SEQ ID NO:1) SAVDRDEPFHSNQPQH (SEQ ID NO:18)
2 ATWLSGSARQLTF (SEQ ID NO:2) ASSNRASSYNEQF (SEQ ID NO:19)
3 AVNLYAGNMLT (SEQ ID NO:3) ASSSDFGNQPQH (SEQ ID NO:20)
4 CGADRGGGKLIF (SEQ ID NO:4) CASSLFKGADTQYF (SEQ ID NO:21)
5 CAYRSGLNNDMRF (SEQ ID NO:5) CASSLELAGPWGNEQFF (SEQ ID NO:22)
6 AVSDNQGGKLI (SEQ ID NO:6) ASSLSAAYEQY (SEQ ID NO:23)
7 CAVRYNNARLMF (SEQ ID NO:7) CSAPAGMGYEQYF (SEQ ID NO:24)
8 CVVNGVDSSYKLIF (SEQ ID NO:8) CASEMAGGGDNYGYTF (SEQ ID NO:25)
9 CLVGDEDTGRRALTF (SEQ ID NO:9) CASSFSGKASYYEQYF (SEQ ID NO:26)
10 CAVRDQTGANNLFF (SEQ ID NO:10) CASSPEPTSGSFNEQFF (SEQ ID NO:27)
11 CAVNMVAGNMLTF (SEQ ID NO:11) CASSPDSSGANVLTF (SEQ ID NO:28)
12 CAVDGNNRLAF (SEQ ID NO:12) CSVDMDWGIGGYTF (SEQ ID NO:29)
13 CAGAGYGGSQGNLIF (SEQ ID NO:13) CASSIAGGAEQYF (SEQ ID NO:30)
14 CAYIGNAGNMLTF (SEQ ID NO:14) CASSLSYRGLGEQFF (SEQ ID NO:31)
15 CAVYHTGFQKLVF (SEQ ID NO:15) CASSSRQGGTYEQYF (SEQ ID NO:32)
16 CAESMGDFNKFYF (SEQ ID NO:16) CASSPGEGNQPQHF (SEQ ID NO:33)
17 CAVSTNFGNEKLTF (SEQ ID NO:17) CASSASLADNTGELFF (SEQ ID NO:34)
18 CAESTGGSYIPTF (SEQ ID NO:151) CASASDSDDEKLFF (SEQ ID NO:160)
19 CAVNAPGGYNKLIF (SEQ ID NO:152) CASSISQGGYGYTF (SEQ ID NO:161)
20 CAVERPTGGYNKLIF (SEQ ID NO:153) CASSPGTDYEQYF (SEQ ID NO:162)
21 CAVEDYGQNFVF (SEQ ID NO:154) CSARDLSGRSLDTQYF (SEQ ID NO:163)
22 CALSDSSGGSYIPTF (SEQ ID NO:155) CASSLGRQTNTEAFF (SEQ ID NO:164)
23 CAACYSGYALNF (SEQ ID NO:156) CASSYRPKLDTEAFF (SEQ ID NO:165)
24 CAVVTNDYKLSF (SEQ ID NO:157) CASSQDLGQGSDTQYF (SEQ ID NO:166)
25 CAMRSFAQAGTALIF (SEQ ID NO:158) CASSQRGKGQGDEETQYF (SEQ ID NO:167)
26 CAGWISPQGAQKLVF (SEQ ID NO:159) CASSLSTNTEAFF (SEQ ID NO:168)
表1：CDR3a / CDR3b對
本發明之TCR可由數個CDR序列定義。例如，TCR1可定義為包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      DSSSTY                             (SEQ ID NO:58)； ii) CDR2a:     IFSNMDM                         (SEQ ID NO:35)；及/或 iii) CDR3a:    AETLDNYGQNFV             (SEQ ID NO:1)； 及/或定義為包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    DFQATT                            (SEQ ID NO:72)； v) CDR2b:     SNEGSKA                          (SEQ ID NO:47)；及/或 vi) CDR3b:    SAVDRDEPFHSNQPQH     (SEQ ID NO:18)。
17個TCR之CDR之例示性組呈現於下表2中。
TCR，a/b鏈 CDR1 CDR2 CDR3
TCR1，α DSSSTY (SEQ ID NO:58) IFSNMDM (SEQ ID NO:35) AETLDNYGQNFV (SEQ ID NO:1)
TCR1，β DFQATT (SEQ ID NO:72) SNEGSKA (SEQ ID NO:47) SAVDRDEPFHSNQPQH (SEQ ID NO:18)
  
TCR2，α TSINN (SEQ ID NO:59) IRSNERE (SEQ ID NO:36) ATWLSGSARQLTF (SEQ ID NO:2)
TCR2，β SGHDY (SEQ ID NO:73) FNNNVP (SEQ ID NO:48) ASSNRASSYNEQF (SEQ ID NO:19)
  
TCR3，α DRGSQS (SEQ ID NO:60) IYSNGD (SEQ ID NO:37) AVNLYAGNMLT (SEQ ID NO:3)
TCR3，β SGHVS (SEQ ID NO:74) FQNEAQ (SEQ ID NO:49) ASSSDFGNQPQH (SEQ ID NO:20)
  
TCR4，α KTLYG (SEQ ID NO:61) LQKGGEE (SEQ ID NO:38) CGADRGGGKLIF (SEQ ID NO:4)
TCR4，β MDHEN (SEQ ID NO:75) SYDVKM (SEQ ID NO:50) CASSLFKGADTQYF (SEQ ID NO:21)
  
TCR5，α TSESDYY (SEQ ID NO:62) QEAYKQQN (SEQ ID NO:39) CAYRSGLNNDMRF (SEQ ID NO:5)
TCR5，β SGHAT (SEQ ID NO:76) FQNNGV (SEQ ID NO:51) CASSLELAGPWGNEQFF (SEQ ID NO:22)
  
TCR6，α SSVSVY (SEQ ID NO:63) YLSGSTLV (SEQ ID NO:40) AVSDNQGGKLI (SEQ ID NO:6)
TCR6，β SGHNS (SEQ ID NO:77) FNNNVP (SEQ ID NO:48) ASSLSAAYEQY (SEQ ID NO:23)
  
TCR7，α TSGFNG (SEQ ID NO:64) NVLDGL (SEQ ID NO:41) CAVRYNNARLMF (SEQ ID NO:7)
TCR7，β DFQATT (SEQ ID NO:72) SNEGSKA (SEQ ID NO:47) CSAPAGMGYEQYF (SEQ ID NO:24)
  
TCR8，α NSASQS (SEQ ID NO:65) VYSSGN (SEQ ID NO:42) CVVNGVDSSYKLIF (SEQ ID NO:8)
TCR8，β MDHEN (SEQ ID NO:75) SYDVKM (SEQ ID NO:50) CASEMAGGGDNYGYTF (SEQ ID NO:25)
  
TCR9，α NIATNDY (SEQ ID NO:66) GYKTK (SEQ ID NO:43) CLVGDEDTGRRALTF (SEQ ID NO:9)
TCR9，β MNHEY (SEQ ID NO:78) SMNVEV (SEQ ID NO:52) CASSFSGKASYYEQYF (SEQ ID NO:26)
  
TCR10，α SVFSS (SEQ ID NO:67) VVTGGEV (SEQ ID NO:44) CAVRDQTGANNLFF (SEQ ID NO:10)
TCR10，β LGHNA (SEQ ID NO:79) YNFKEQ (SEQ ID NO:53) CASSPEPTSGSFNEQFF (SEQ ID NO:27)
  
TCR11，α DRGSQS (SEQ ID NO:60) IYSNGD (SEQ ID NO:37) CAVNMVAGNMLTF (SEQ ID NO:11)
TCR11，β SGHTA (SEQ ID NO:80) FQGTGA (SEQ ID NO:54) CASSPDSSGANVLTF (SEQ ID NO:28)
  
TCR12，α DSVNN (SEQ ID NO:68) IPSGT (SEQ ID NO:45) CAVDGNNRLAF (SEQ ID NO:12)
TCR12，β SQVTM (SEQ ID NO:81) ANQGSEA (SEQ ID NO:55) CSVDMDWGIGGYTF (SEQ ID NO:29)
  
TCR13，α SVFSS (SEQ ID NO:67) VVTGGEV (SEQ ID NO:44) CAGAGYGGSQGNLIF (SEQ ID NO:13)
TCR13，β LNHDA (SEQ ID NO:82) SQIVND (SEQ ID NO:56) CASSIAGGAEQYF (SEQ ID NO:30)
  
TCR14，α TSESDYY (SEQ ID NO:62) QEAYKQQN (SEQ ID NO:39) CAYIGNAGNMLTF (SEQ ID NO:14)
TCR14，β MNHEY (SEQ ID NO:78) SMNVEV (SEQ ID NO:52) CASSLSYRGLGEQFF (SEQ ID NO:31)
  
TCR15，α VSGLRG (SEQ ID NO:69) LYSAGEE (SEQ ID NO:46) CAVYHTGFQKLVF (SEQ ID NO:15)
TCR15，β MDHEN (SEQ ID NO:75) SYDVKM (SEQ ID NO:50) CASSSRQGGTYEQYF (SEQ ID NO:32)
  
TCR16，α DSSSTY (SEQ ID NO:58) IFSNMDM (SEQ ID NO:35) CAESMGDFNKFYF (SEQ ID NO:16)
TCR16，β MNHEY (SEQ ID NO:78) SMNVEV (SEQ ID NO:52) CASSPGEGNQPQHF (SEQ ID NO:33)
  
TCR17，α DRVSQS (SEQ ID NO:70) IYSNGD (SEQ ID NO:37) CAVSTNFGNEKLTF (SEQ ID NO:17)
TCR17，β SGDLS (SEQ ID NO:83) YYNGEE (SEQ ID NO:57) CASSASLADNTGELFF (SEQ ID NO:34)
  
TCR18，α DSSSTY (SEQ ID NO:58) IFSNMDM (SEQ ID NO:35) CAESTGGSYIPTF (SEQ ID NO:151)
TCR18，β SNHLY (SEQ ID NO:187) FYNNEI (SEQ ID NO:175) CASASDSDDEKLFF (SEQ ID NO:160)
  
TCR19，α YGGTVN (SEQ ID NO:181) YFSGDPLV (SEQ ID NO:169) CAVNAPGGYNKLIF (SEQ ID NO:152)
TCR19，β LNHDA (SEQ ID NO:82) SQIVND (SEQ ID NO:56) CASSISQGGYGYTF (SEQ ID NO:161)
  
TCR20，α DSVNN (SEQ ID NO:68) IPSGT (SEQ ID NO:45) CAVERPTGGYNKLIF (SEQ ID NO:153)
TCR20，β SGHRS (SEQ ID NO:188) YFSETQ (SEQ ID NO:176) CASSPGTDYEQYF (SEQ ID NO:162)
  
TCR21，α DSAIYN (SEQ ID NO:182) IQSSQRE (SEQ ID NO:170) CAVEDYGQNFVF (SEQ ID NO:154)
TCR21，β DFQATT (SEQ ID NO:72) SNEGSKA (SEQ ID NO:47) CSARDLSGRSLDTQYF (SEQ ID NO:163)
  
TCR22，α TRDTTYY (SEQ ID NO:183) RNSFDEQN (SEQ ID NO:171) CALSDSSGGSYIPTF (SEQ ID NO:155)
TCR22，β SEHNR (SEQ ID NO:189) FQNEAQ (SEQ ID NO:49) CASSLGRQTNTEAFF (SEQ ID NO:164)
  
TCR23，α DSASNY (SEQ ID NO:184) IRSNVGE (SEQ ID NO:172) CAACYSGYALNF (SEQ ID NO:156)
TCR23，β MNHEY (SEQ ID NO:78) SVGAGI (SEQ ID NO:177) CASSYRPKLDTEAFF (SEQ ID NO:165)
  
TCR24，α DSAIYN (SEQ ID NO:182) IQSSQRE (SEQ ID NO:170) CAVVTNDYKLSF (SEQ ID NO:157)
TCR24，β LGHDT (SEQ ID NO:190) YNNKEL (SEQ ID NO:178) CASSQDLGQGSDTQYF (SEQ ID NO:166)
  
TCR25，α TSDQSYG (SEQ ID NO:185) QGSYDEQN (SEQ ID NO:173) CAMRSFAQAGTALIF (SEQ ID NO:158)
TCR25，β LGHNA (SEQ ID NO:79) YNFKEQ (SEQ ID NO:53) CASSQRGKGQGDEETQYF (SEQ ID NO:167)
  
TCR26，α TTLSN (SEQ ID NO:186) LVKSGEV (SEQ ID NO:174) CAGWISPQGAQKLVF (SEQ ID NO:159)
TCR26，β SSHAT (SEQ ID NO:191) FNYEAQ (SEQ ID NO:180) CASSLSTNTEAFF (SEQ ID NO:168)
表2：TCR 1-26之例示性CDR組
在一些實施例中，特定言之，該TCR庫將包括某些特定TCR。例如，該庫可包括TCR12。
該庫可包括TCR14。
該庫可包括TCR18。
該庫可包括TCR26。
熟習技工應知曉，結合本文揭示之MHC分子之TCR或其功能片段不一定必需具有所有六個如本文列舉之CDR。此外，熟習技工應知曉，可接受本文列舉之CDR序列之一些修飾而不消除結合活性。
例如，已顯示TCR1與替代CDR1a序列DISSTY (SEQ ID NO:71)一起發揮作用。因此，TCR1可替代地定義為包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      DISSTY                             (SEQ ID NO:71)； ii) CDR2a:     IFSNMDM                         (SEQ ID NO:35)；及/或 iii) CDR3a:    AETLDNYGQNFV             (SEQ ID NO:1)； 及/或定義為包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    DFQATT                            (SEQ ID NO:72)； v) CDR2b:     SNEGSKA                          (SEQ ID NO:47)；及/或 vi) CDR3b:    SAVDRDEPFHSNQPQH     (SEQ ID NO:18)。
因此，本發明之TCR及功能片段包括本文定義之TCR之變體，其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
本發明之其他例示性TCR包括： 一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      TSINN                               (SEQ ID NO:59)； ii) CDR2a:     IRSNERE                           (SEQ ID NO:36)；及/或 iii) CDR3a:    ATWLSGSARQLTF            (SEQ ID NO:2)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    SGHDY                              (SEQ ID NO:73)； v) CDR2b:     FNNNVP                            (SEQ ID NO:48)；及/或 vi) CDR3b:    ASSNRASSYNEQF            (SEQ ID NO:19)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      DRGSQS                            (SEQ ID NO:60)； ii) CDR2a:     IYSNGD                            (SEQ ID NO:37)；及/或 iii) CDR3a:    AVNLYAGNMLT                (SEQ ID NO:3)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    SGHVS                              (SEQ ID NO:74)； v) CDR2b:     FQNEAQ                            (SEQ ID NO:49)；及/或 vi) CDR3b:    ASSSDFGNQPQH              (SEQ ID NO:20)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      KTLYG                              (SEQ ID NO:61)； ii) CDR2a:     LQKGGEE                         (SEQ ID NO:38)；及/或 iii) CDR3a:    CGADRGGGKLIF              (SEQ ID NO:4)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    MDHEN                             (SEQ ID NO:75)； v) CDR2b:     SYDVKM                           (SEQ ID NO:50)；及/或 vi) CDR3b:    CASSLFKGADTQYF          (SEQ ID NO:21)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      TSESDYY                          (SEQ ID NO:62)； ii) CDR2a:     QEAYKQQN                      (SEQ ID NO:39)；及/或 iii) CDR3a:    CAYRSGLNNDMRF           (SEQ ID NO:5)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    SGHAT                              (SEQ ID NO:76)； v) CDR2b:     FQNNGV                           (SEQ ID NO:51)；及/或 vi) CDR3b:    CASSLELAGPWGNEQFF   (SEQ ID NO:22)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      SSVSVY                            (SEQ ID NO:63)； ii) CDR2a:     YLSGSTLV                        (SEQ ID NO:40)；及/或 iii) CDR3a:    AVSDNQGGKLI                 (SEQ ID NO:6)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    SGHNS                              (SEQ ID NO:77)； v) CDR2b:     FNNNVP                            (SEQ ID NO:48)；及/或 vi) CDR3b:    ASSLSAAYEQY                 (SEQ ID NO:23)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      TSGFNG                            (SEQ ID NO:64)； ii) CDR2a:     NVLDGL                           (SEQ ID NO:41)；及/或 iii) CDR3a:    CAVRYNNARLMF             (SEQ ID NO:7)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    DFQATT                            (SEQ ID NO:72)； v) CDR2b:     SNEGSKA                          (SEQ ID NO:47)；及/或 vi) CDR3b:    CSAPAGMGYEQYF           (SEQ ID NO:24)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      NSASQS                            (SEQ ID NO:65)； ii) CDR2a:     VYSSGN                            (SEQ ID NO:42)；及/或 iii) CDR3a:    CVVNGVDSSYKLIF          (SEQ ID NO:8)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    MDHEN                             (SEQ ID NO:75)； v) CDR2b:     SYDVKM                           (SEQ ID NO:50)；及/或 vi) CDR3b:    CASEMAGGGDNYGYTF   (SEQ ID NO:25)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      NIATNDY                          (SEQ ID NO:66)； ii) CDR2a:     GYKTK                              (SEQ ID NO:43)；及/或 iii) CDR3a:    CLVGDEDTGRRALTF       (SEQ ID NO:9)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    MNHEY                             (SEQ ID NO:78)； v) CDR2b:     SMNVEV                           (SEQ ID NO:52)；及/或 vi) CDR3b:    CASSFSGKASYYEQYF     (SEQ ID NO:26)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      SVFSS                               (SEQ ID NO:67)； ii) CDR2a:     VVTGGEV                         (SEQ ID NO:44)；及/或 iii) CDR3a:    CAVRDQTGANNLFF         (SEQ ID NO:10)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    LGHNA                              (SEQ ID NO:79)； v) CDR2b:     YNFKEQ                            (SEQ ID NO:53)；及/或 vi) CDR3b:    CASSPEPTSGSFNEQFF     (SEQ ID NO:27)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      DRGSQS                            (SEQ ID NO:60 )； ii) CDR2a:     IYSNGD                            (SEQ ID NO:37)；及/或 iii) CDR3a:    CAVNMVAGNMLTF           (SEQ ID NO:11)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    SGHTA                              (SEQ ID NO:80)； v) CDR2b:     FQGTGA                            (SEQ ID NO:54)；及/或 vi) CDR3b:    CASSPDSSGANVLTF        (SEQ ID NO:28)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      DSVNN                              (SEQ ID NO:68)； ii) CDR2a:     IPSGT                                (SEQ ID NO:45)；及/或 iii) CDR3a:    CAVDGNNRLAF                (SEQ ID NO:12)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    SQVTM                              (SEQ ID NO:81)； v) CDR2b:     ANQGSEA                         (SEQ ID NO:55)；及/或 vi) CDR3b:    CSVDMDWGIGGYTF        (SEQ ID NO:29)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      SVFSS                               (SEQ ID NO:67)； ii) CDR2a:     VVTGGEV                         (SEQ ID NO:44)；及/或 iii) CDR3a:    CAGAGYGGSQGNLIF       (SEQ ID NO:13)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    LNHDA                              (SEQ ID NO:82)； v) CDR2b:     SQIVND                            (SEQ ID NO:56)；及/或 vi) CDR3b:    CASSIAGGAEQYF            (SEQ ID NO:30)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      TSESDYY                          (SEQ ID NO:62)； ii) CDR2a:     QEAYKQQN                      (SEQ ID NO:39)；及/或 iii) CDR3a:    CAYIGNAGNMLTF            (SEQ ID NO:14)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    MNHEY                             (SEQ ID NO:78)； v) CDR2b:     SMNVEV                           (SEQ ID NO:52)；及/或 vi) CDR3b:    CASSLSYRGLGEQFF        (SEQ ID NO:31)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      VSGLRG                            (SEQ ID NO:69)； ii) CDR2a:     LYSAGEE                          (SEQ ID NO:46)；及/或 iii) CDR3a:    CAVYHTGFQKLVF            (SEQ ID NO:15)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    MDHEN                             (SEQ ID NO:75)； v) CDR2b:     SYDVKM                           (SEQ ID NO:50)；及/或 vi) CDR3b:    CASSSRQGGTYEQYF       (SEQ ID NO:32)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      DSSSTY                             (SEQ ID NO:58)； ii) CDR2a:     IFSNMDM                         (SEQ ID NO:35)；及/或 iii) CDR3a:    CAESMGDFNKFYF           (SEQ ID NO:16)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    MNHEY                             (SEQ ID NO:78)； v) CDR2b:     SMNVEV                           (SEQ ID NO:52)；及/或 vi) CDR3b:    CASSPGEGNQPQHF          (SEQ ID NO:33)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a:      DRVSQS                            (SEQ ID NO:70)； ii) CDR2a:     IYSNGD                            (SEQ ID NO:37)；及/或 iii) CDR3a:    CAVSTNFGNEKLTF          (SEQ ID NO:17)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b:    SGDLS                               (SEQ ID NO:83)； v) CDR2b:     YYNGEE                           (SEQ ID NO:57)；及/或 vi) CDR3b:    CASSASLADNTGELFF      (SEQ ID NO:34)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a：    DSSSTY                             (SEQ ID NO:58)； ii) CDR2a：   IFSNMDM                         (SEQ ID NO:35)；及/或 iii) CDR3a： CAESTGGSYIPTF              (SEQ ID NO:151)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b：  SNHLY                              (SEQ ID NO:187)； v) CDR2b：   FYNNEI                             (SEQ ID NO:175)；及/或 vi) CDR3b：  CASASDSDDEKLFF          (SEQ ID NO:160)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a：    YGGTVN                           (SEQ ID NO:181)； ii) CDR2a：   YFSGDPLV                        (SEQ ID NO:169)；及/或 iii) CDR3a： CAVNAPGGYNKLIF          (SEQ ID NO:152)； 及/或如包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b：  LNHDA                              (SEQ ID NO:82)； v) CDR2b：   SQIVND                            (SEQ ID NO:56)；及/或 vi) CDR3b：  CASSISQGGYGYTF          (SEQ ID NO:161)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a：    DSVNN                              (SEQ ID NO:68)； ii) CDR2a：   IPSGT                                (SEQ ID NO NO:45)；及/或 iii) CDR3a： CAVERPTGGYNKLIF        (SEQ ID NO:153)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b：  SGHRS                              (SEQ ID NO:188)； v) CDR2b：   YFSETQ                            (SEQ ID NO:176)；及/或 vi) CDR3b：  CASSPGTDYEQYF            (SEQ ID NO:162)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a：    DSAIYN                            (SEQ ID NO:182)； ii) CDR2a：   IQSSQRE                           (SEQ ID NO:170)；及/或 iii) CDR3a： CAVEDYGQNFVF              (SEQ ID NO:154)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b：  DFQATT                            (SEQ ID NO:72)； v) CDR2b：   SNEGSKA                          (SEQ ID NO:47)；及/或 vi) CDR3b：  CSARDLSGRSLDTQYF     (SEQ ID NO:163)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a：    TRDTTYY                         (SEQ ID NO:183)； ii) CDR2a：   RNSFDEQN                       (SEQ ID NO:171)；及/或 iii) CDR3a： CALSDSSGGSYIPTF         (SEQ ID NO:155)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b：  SEHNR                              (SEQ ID NO:189)； v) CDR2b：   FQNEAQ                            (SEQ ID NO:49)；及/或 vi) CDR3b：  CASSLGRQTNTEAFF        (SEQ ID NO:164)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a：    DSASNY                            (SEQ ID NO:184)； ii) CDR2a：   IRSNVGE                          (SEQ ID NO:172)；及/或 iii) CDR3a： CAACYSGYALNF              (SEQ ID NO:156)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b：  MNHEY                             (SEQ ID NO:78)； v) CDR2b：   SVGAGI                            (SEQ ID NO:177)；及/或 vi) CDR3b：  CASSYRPKLDTEAFF        (SEQ ID NO:165)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a：    DSAIYN                            (SEQ ID NO:182)； ii) CDR2a：   IQSSQRE                           (SEQ ID NO:170)；及/或 iii) CDR3a： CAVVTNDYKLSF              (SEQ ID NO:157)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b：  LGHDT                              (SEQ ID NO:190)； v) CDR2b：   YNNKEL                           (SEQ ID NO:178)；及/或 vi) CDR3b：  CASSQDLGQGSDTQYF     (SEQ ID NO:166)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a：    TSDQSYG                          (SEQ ID NO:185)； ii) CDR2a：   QGSYDEQN                       (SEQ ID NO:173)；及/或 iii) CDR3a： CAMRSFAQAGTALIF        (SEQ ID NO:158)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b：  LGHNA                              (SEQ ID NO:79)； v) CDR2b：   YNFKEQ                            (SEQ ID NO:53)；及/或 vi) CDR3b：  CASSQRGKGQGDEETQYF (SEQ ID NO:167)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
一種TCR或其功能片段，其包含具有以下CDR之α鏈： i) CDR1a：    TTLSN                               (SEQ ID NO:186)； ii) CDR2a：   LVKSGEV                          (SEQ ID NO:174)；及/或 iii) CDR3a： CAGWISPQGAQKLVF       (SEQ ID NO:159)； 及/或包含具有以下CDR之β鏈： iv) CDR1b：  SSHAT                               (SEQ ID NO:191)； v) CDR2b：   FNYEAQ                            (SEQ ID NO:180)；及/或 vi) CDR3b：  CASSLSTNTEAFF             (SEQ ID NO:168)， 視需要其中該等CDR之胺基酸殘基中之一或兩者係經另一胺基酸置換。
在一些實施例中，本發明之TCR或功能片段係由所有六個本文列舉之CDR序列定義。
在一些實施例中，本發明之TCR庫包含一組共用某些結構基序之TCR。例如，該TCR庫可包含一組各具有「DSSSTY」基序(SEQ ID NO:58)作為DR1a之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「SxNN」基序(SEQ ID NO:84)於CDR1a中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。較佳地，該SxNN (SEQ ID NO: 84)基序中之「x」表示異白胺酸或纈胺酸(參見SEQ ID NO:85及SEQ ID NO:86)。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「SQS」基序(SEQ ID NO:87)於CDR1a中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個，或五個或更多個TCR)。該SQS基序可為較長「DRxSQS」基序(SEQ ID NO:89)之部分。較佳地，DRxSQS基序中之「x」表示甘胺酸或纈胺酸。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「TSESDYY」基序(SEQ ID NO:62)作為CDR1a之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「SV」基序(SEQ ID NO:92)於CDR1a中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個，或六個或更多個TCR)。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「SVFSS」基序(SEQ ID NO:93)作為CDR1a之TCR (兩個或更多個，或三個或更多個，或四個或更多個TCR)。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「DFQATT」基序(SEQ ID NO:94)作為CDR1b之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「SG」基序(SEQ ID NO:95)於CDR1b中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個，或八個或更多個TCR)。該SG (SEQ ID NO: 95)基序可為較長「SGH」基序(SEQ ID NO:96)之部分。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「MxHEz」基序(SEQ ID NO:97)於CDR1b中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個，或七個或更多個TCR)。較佳地，該MxHEz (SEQ ID NO: 97)基序中之x係天冬醯胺酸或天冬胺酸(參見SEQ ID NO:98及SEQ ID NO:99)。較佳地，該MxHEz (SEQ ID NO: 97)基序中之z係天冬醯胺酸或酪胺酸(參見SEQ ID NO:100及SEQ ID NO:101)。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「GHN」基序(SEQ ID NO:102)於CDR1b中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。在一些情況下，該等SGH (SEQ ID NO: 96)及GHN (SEQ ID NO: 102)基序係CDR1b中單一「SGHN」基序(SEQ ID NO:103)之各部分。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「SN」基序(SEQ ID NO:104)於CDR2a中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個，或九個或更多個TCR)。在一些情況下，該SN (SEQ ID NO: 104)基序係較長「IFSNMDM」基序(SEQ ID NO:105)之部分，其形成CDR2a。在其他情況下，該SN (SEQ ID NO: 104)基序係較長「IYSNGD」基序(SEQ ID NO:106)之部分，其形成CDR2a。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「GGE」基序(SEQ ID NO:107)於CDR2a中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。在一些情況下，該GGE基序係較長「VVTGGEV」基序(SEQ ID NO:108)之部分，其形成CDR2a。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「YK」基序(SEQ ID NO:109)於CDR2a中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。在一些情況下，該YK係較長「QEAYKQQN」基序(SEQ ID NO:110)之部分，其形成CDR2a。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「GEE」基序(SEQ ID NO:111)於CDR2a中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「SNEGSKA」基序(SEQ ID NO:112)之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)，其形成CDR2b。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「FNNNVP」基序(SEQ ID NO:113)之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)，其形成CDR2b。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「FQN」基序(SEQ ID NO:179)於CDR2b中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「SYDVKM」基序(SEQ ID NO:114)之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)，其形成CDR2b。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「SMNVEV」基序(SEQ ID NO:115)之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)，其形成CDR2b。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「DNxG」基序(SEQ ID NO:116)於CDR3a中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。較佳地，DNxG (SEQ ID NO: 116)中之「x」係酪胺酸。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「KLI」基序(SEQ ID NO:118)及/或「KLxF」基序(SEQ ID NO:)於CDR3a中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個，或六個或更多個TCR)。因此，該KLI基序可為較長「KLIF」基序(SEQ ID NO:121)之部分。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「LTF」基序(SEQ ID NO:122)於CDR3a中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個、或四個或更多個、五個或更多個，或六個或更多個TCR)。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「AGNMLT」基序(SEQ ID NO:123)於CDR3a中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。在一些情況下，該等LTF及AGNMLT均係單一「AGNMLTF」基序(SEQ ID NO:124)之各部分。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「GGKLI」基序(SEQ ID NO:125)於CDR3a中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「CAV」基序(SEQ ID NO:126)於CDR3a中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個，或十一個或更多個TCR)。該CAV基序可為CDR3a中較長「CAVR」基序(SEQ ID NO:127)之部分。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「NxRLzF」基序(SEQ ID NO:128)於CDR3a中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。較佳地，NxRLzF中之「x」係精胺酸或丙胺酸(參見SEQ ID NO:129及SEQ ID NO:130)及NxRLzF中之「z」係甲硫胺酸或丙胺酸(參見SEQ ID NO:131及SEQ ID NO:132)。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「GGS」基序(SEQ ID NO:193)於CDR3a中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「NQPQH」基序(SEQ ID NO:133)於CDR3b中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「ASS」基序(SEQ ID NO:134)於CDR3b中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、十五個或更多個、十六個或更多個、十七個或更多個、十八個或更多個、十九個或更多個、20個或更多個、21個或更多個，或22個或更多個TCR)。該ASS基序可形成CDR3b中較長「ASSL」基序(SEQ ID NO:135)、「ASSS」基序(SEQ ID NO:136)及/或「CASS」基序(SEQ ID NO:137)之部分。因此，該TCR庫可包含一組各具有「CASSL」基序(SEQ ID NO:138)於CDR3b中之TCR。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「EQFF」基序(SEQ ID NO:139)於CDR3b中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。該NQPQH基序可為較長「GNQPQH」基序(SEQ ID NO:140)之部分。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「QYF」基序(SEQ ID NO:141)於CDR3b中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個，或九個或更多個TCR)。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「EQ」基序(SEQ ID NO:142)於CDR3b中之TCR (五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個，或十個或更多個)。該QYF基序可為CDR3b中較長「EQYF」基序(SEQ ID NO:143)及/或「YEQYF」基序(SEQ ID NO:144)之部分。該EQ基序可為較長「EQF」基序(SEQ ID NO:145)、「NEQF」基序(SEQ ID NO:146)，及/或「NEQFF」基序(SEQ ID NO:147)之部分；或該EQ基序可為CDR3b中較長「EQY」基序(SEQ ID NO:148)及/或「YEQY」基序(SEQ ID NO:149)之部分。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「GYTF」基序(SEQ ID NO:150)於CDR3b中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。及/或，該TCR庫可包含一組各具有「TEAFF」基序(SEQ ID NO:192)於CDR3b中之TCR (兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個TCR)。
本發明之庫可包括多於一組共用本文描述之某些結構基序之TCR。例如，該TCR庫可包括兩組TCR，其中各組中之TCR共用本文描述之特定結構基序。同樣，該TCR庫可包括三、四、五或六組TCR，其中各組中之TCR共用本文描述之特定結構基序。
熟習技工應知曉，具有本文定義之CDR序列之本發明之TCR一般亦將結合至本文列舉之MHC分子中之一或多者。因此，本發明之TCR可由序列及結合性質兩者定義。例如，本發明之庫之TCR可由(i) CDR序列及(ii)可特異性結合之一或多個MHC分子之特定組合定義。因此，在一些實施例中，該庫包括由表3定義之TCR中之一或多者。(表3由其等CDR3序列及由其等MHC限制定義該等TCR。本文揭示之其他序列資訊可用於定義此等TCR)。
TCR CDR3a / CDR3b MHC限制
1 AETLDNYGQNFV (SEQ ID NO: 1) SAVDRDEPFHSNQPQH (SEQ ID NO: 18) HLA-C*0801
2 ATWLSGSARQLTF (SEQ ID NO: 2) ASSNRASSYNEQF (SEQ ID NO: 19) HLA-A*0201；HLA-A*0203； HLA-A*0206；HLA-A*0207
3 AVNLYAGNMLT (SEQ ID NO: 3) ASSSDFGNQPQH (SEQ ID NO: 20) HLA-A*0201；HLA-A*0203； HLA-A*0206；HLA-A*0207
4 CGADRGGGKLIF (SEQ ID NO: 4) CASSLFKGADTQYF (SEQ ID NO: 21) HLA-A*0201；HLA-A*0203； HLA-A*0206；HLA-A*0207
5 CAYRSGLNNDMRF (SEQ ID NO: 5) CASSLELAGPWGNEQFF (SEQ ID NO: 22) HLA-A*1101 ；HLA-A*1102
6 AVSDNQGGKLI (SEQ ID NO: 6) ASSLSAAYEQY (SEQ ID NO: 23) HLA-B*5801 / HLA-C*0302
7 CAVRYNNARLMF (SEQ ID NO: 7) CSAPAGMGYEQYF (SEQ ID NO: 24) HLA-B*5801 / HLA-C*0302
8 CVVNGVDSSYKLIF (SEQ ID NO: 8) CASEMAGGGDNYGYTF (SEQ ID NO: 25) HLA-A*0201；HLA-A*0203； HLA-A*0206；HLA-A*0207
9 CLVGDEDTGRRALTF (SEQ ID NO: 9) CASSFSGKASYYEQYF (SEQ ID NO: 26) HLA-B*0706；HLA-B*3915
10 CAVRDQTGANNLFF (SEQ ID NO: 10) CASSPEPTSGSFNEQFF (SEQ ID NO: 27) HLA-A*0201；HLA-A*0203； HLA-A*0206；HLA-A*0207
11 CAVNMVAGNMLTF (SEQ ID NO: 11) CASSPDSSGANVLTF (SEQ ID NO: 28) HLA-A*0201；HLA-A*0203； HLA-A*0206；HLA-A*0207
12 CAVDGNNRLAF (SEQ ID NO: 12) CSVDMDWGIGGYTF (SEQ ID NO: 29) HLA-A*1101 ；HLA-A*1102
13 CAGAGYGGSQGNLIF (SEQ ID NO: 13) CASSIAGGAEQYF (SEQ ID NO: 30) HLA-B*4001
14 CAYIGNAGNMLTF (SEQ ID NO: 14) CASSLSYRGLGEQFF (SEQ ID NO: 31) HLA-A*1101；HLA-A*1102
15 CAVYHTGFQKLVF (SEQ ID NO: 15) CASSSRQGGTYEQYF (SEQ ID NO: 32) HLA-B*4040；HLA-C*0822
16 CAESMGDFNKFYF (SEQ ID NO: 16) CASSPGEGNQPQHF (SEQ ID NO: 33) HLA-A*6802；HLA-B*1510
17 CAVSTNFGNEKLTF (SEQ ID NO: 17) CASSASLADNTGELFF (SEQ ID NO: 34) HLA-C*0706
18 CAESTGGSYIPTF (SEQ ID NO:151) CASASDSDDEKLFF (SEQ ID NO:160) HLA-A*2401；HLA-A*2402； HLA-A*2407
19 CAVNAPGGYNKLIF (SEQ ID NO:152) CASSISQGGYGYTF (SEQ ID NO:161) HLA-B*4403
20 CAVERPTGGYNKLIF (SEQ ID NO:153) CASSPGTDYEQYF (SEQ ID NO:162) HLA-A*1101；HLA-A*1102
21 CAVEDYGQNFVF (SEQ ID NO:154) CSARDLSGRSLDTQYF (SEQ ID NO:163) HLA-B*3501；HLA-B*3503
22 CALSDSSGGSYIPTF (SEQ ID NO:155) CASSLGRQTNTEAFF (SEQ ID NO:164) HLA-B*5502
23 CAACYSGYALNF (SEQ ID NO:156) CASSYRPKLDTEAFF (SEQ ID NO:165) HLA-C*1202；HLA-C*1203
24 CAVVTNDYKLSF (SEQ ID NO:157) CASSQDLGQGSDTQYF (SEQ ID NO:166) HLA-C*1202；HLA-C*1203
25 CAMRSFAQAGTALIF (SEQ ID NO:158) CASSQRGKGQGDEETQYF (SEQ ID NO:167) HLA-B*5801；HLA-C*0302
26 CAGWISPQGAQKLVF (SEQ ID NO:159) CASSLSTNTEAFF (SEQ ID NO:168) HLA-A*2401；HLA-A*2402； HLA-A*2407
表3：TCR / MHC限制
熟習技工將注意到，本發明之TCR中之一些可特異性結合至多於一個MHC單倍型(MHC分子)。換言之，本發明之TCR中之一些僅「限於」多於一個MHC分子。例如，TCR2、TCR3、TCR4、TCR8、TCR10及TCR11可各結合HLA-A*0201、HLA-A*0203、HLA-A*0206及HLA-A*0207。
在一些實施例中，本發明之TCR庫包括兩個或更多個、三個或更多個，或四個或更多個僅限於HLA-A*0201、HLA-A*0203、HLA-A*0206及/或HLA-A*0207之TCR。在一些實施例中，本發明之TCR庫包括五個或更多個僅限於HLA-A*0201、HLA-A*0203、HLA-A*0206及/或HLA-A*0207之TCR。在一些實施例中，本發明之TCR庫包括六個或更多個僅限於HLA-A*0201、HLA-A*0203、HLA-A*0206及/或HLA-A*0207之TCR。
在一些實施例中，本發明之TCR庫包括一或多個僅限於HLA-A*1101及/或HLA-A*1102之TCR。在一些實施例中，本發明之TCR庫包括兩個或更多個僅限於HLA-A*1101及/或HLA-A*1102之TCR。在一些實施例中，本發明之TCR庫包括三個或更多個僅限於HLA-A*1101及/或HLA-A*1102之TCR。在一些實施例中，本發明之TCR庫包括四個或更多個僅限於HLA-A*1101及/或HLA-A*1102之TCR。
在一些實施例中，本發明之TCR庫包括一或多個僅限於HLA-A*2401、HLA-A*2402及/或HLA-A*2407之TCR。在一些實施例中，本發明之TCR庫包括兩個或更多個僅限於HLA-A*2401、HLA-A*2402及/或HLA-A*2407之TCR。
在一些實施例中，本發明之TCR庫包括一或多個僅限於HLA-B*5801 / HLA-C*0302之TCR。在一些實施例中，本發明之TCR庫包括兩個或更多個僅限於HLA-B*5801 / HLA-C*0302之TCR。在一些實施例中，本發明之TCR庫包括三個或更多個僅限於HLA-B*5801 / HLA-C*0302之TCR。(該等HLA-B*5801及HLA-C*0302單倍型總在個體中同時發現)。
在一些實施例中，本發明之TCR庫包括一或多個僅限於HLA-B*0706及/或HLA-B*3915之TCR。
在一些實施例中，本發明之TCR庫包括一或多個僅限於HLA-B*3501及/或HLA-B*3503之TCR。
在一些實施例中，本發明之TCR庫包括一或多個僅限於HLA-C*1202及/或HLA-C*1203之TCR。在一些實施例中，本發明之TCR庫包括兩個或更多個僅限於HLA-C*1202及/或HLA-C*1203之TCR。
在一些實施例中，本發明之TCR庫包括一或多個僅限於HLA-B*4001之TCR。在一些實施例中，本發明之TCR庫包括一或多個僅限於HLA-B*4040及/或HLA-C*0822之TCR。在一些實施例中，本發明之TCR庫包括一或多個僅限於HLA-A*6802及/或HLA-B*1510之TCR。
熟習技工亦應知曉，由本發明之庫中存在之CDR序列定義(完全或部分)之TCR之數量較佳大於一個。因此，該TCR庫可包括兩個或更多個各具有本文列舉之CDR序列之TCR。在一些實施例中，該庫包括三個或更多個各具有本文列舉之CDR序列之TCR。在一些實施例中，該庫包括四個或更多個各具有本文列舉之CDR序列之TCR。在一些實施例中，該庫包括五個或更多個各具有本文列舉之CDR序列之TCR。在一些實施例中，該庫包括六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個，或九個或更多個各具有本文列舉之CDR序列之TCR。在一些實施例中，該庫包括十個或更多個各具有本文列舉之CDR序列之TCR。在一些實施例中，該庫包括超過十個各具有本文列舉之CDR序列之TCR，例如11個或更多個、12個或更多個、13個或更多個、14個或更多個、15個或更多個、或16個或更多個、17個或更多個、18個或更多個、19個或更多個、20個或更多個、21個或更多個、22個或更多個、23個或更多個、24個或更多個、25個，或所有26個各具有本文列舉之CDR序列之TCR。
儘管該TCR庫包括本文揭示之TCR中之一或多者，但在一些實施例中，該庫可定義為排除本文揭示之特定TCR。例如，該TCR庫可排除TCR1、TCR2、TCR3及/或TCR4中之任一者或所有(如本文定義(例如)於表1及2中)。例如，本發明之TCR庫可排除TCR1。本發明之TCR庫可排除TCR2。本發明之TCR庫可排除TCR3。本發明之TCR庫可排除TCR4。本發明之TCR庫可排除TCR 1及2。本發明之TCR庫可排除TCR 1及3。本發明之TCR庫可排除TCR 1及4。本發明之TCR庫可排除TCR 2及3。本發明之TCR庫可排除TCR 2及4。本發明之TCR庫可排除TCR 3及4。本發明之TCR庫可排除TCR 1、2及3。本發明之TCR庫可排除TCR 1、2及4。本發明之TCR庫可排除TCR 2、3及4。本發明之TCR庫可排除TCR 1、2、3及4。
在另一態樣中，本發明提供本文揭示之TCR。可認為該TCR「選自」該庫，然而其亦可無關本發明之TCR庫定義。例如，此態樣之TCR可由其CDR序列中之一或多者(例如由其CDR3序列，或由其六個CDR序列中之一些或所有)及/或由其結合之MHC分子定義。選自本發明之TCR庫之TCR可明確選自如本文揭示之TCR之子組，例如，選自本發明之TCR庫之TCR可排除特定TCR。在一些實施例中，選自本發明之TCR庫之TCR不包含SEQ ID NO:1或18。在一些實施例中，選自本發明之TCR庫之TCR不包含SEQ ID NO:2或19。在一些實施例中，選自本發明之TCR庫之TCR不包含SEQ ID NO:3或20。在一些實施例中，選自本發明之TCR庫之TCR不包含SEQ ID NO:4或21。在一些實施例中，選自本發明之TCR庫之TCR不包含SEQ ID NO:5或22。在一些實施例中，選自本發明之TCR庫之TCR不包含SEQ ID NO:6或23。
在另一態樣中，本發明提供視需要分離之核酸，其編碼本發明之TCR之α鏈。相關態樣係視需要分離之核酸，其編碼本發明之TCR之β鏈。在一些實施例中，該視需要分離之核酸編碼α及β鏈兩者。在其他實施例中，該等α及β鏈由兩個單獨之核酸(其等可稱為「一對核酸」)編碼且此等核酸可彼此結合使用(例如)以在表現系統(例如細胞)中表現本發明之TCR。較佳地，該細胞係真核細胞。在單一核酸編碼α及β鏈兩者之實施例中，該核酸可包含(a)編碼包含可變區及恆定區之TCR α鏈之核酸序列；(b)編碼包含可變區及恆定區之TCR β鏈之核酸序列；及(c)編碼可裂解連接子之核酸序列，其中序列(c)位於序列(a)與(b)之間的分離之核酸中，且其中序列(a)、(b)及(c)均於相同之閱讀框中。在一些實施例中，該可裂解連接子係小核糖核酸病毒2A (P2A)連接子。在一些實施例中，該TCR α鏈之恆定區及/或該TCR β鏈之恆定區額外編碼至少一個非天然半胱胺酸殘基以在該TCR α鏈與TCR β鏈之間形成二硫鍵。
在本發明之另一態樣中提供包含根據本發明之分離之核酸之載體，其中該載體係選自由以下組成之群：質體、二元載體、DNA載體、mRNA載體、逆轉錄病毒載體、慢病毒載體、基於轉位子之載體及人造染色體。
在另一態樣中，本發明提供分離之核酸之庫，其等各編碼根據本發明之TCR。在一些實施例中，分離之核酸之庫編碼本文揭示之TCR中之兩者或更多者。在一些實施例中，分離之核酸之庫編碼本文揭示之TCR中之三者或更多者。在一些實施例中，分離之核酸之庫編碼本文揭示之TCR中之四者或更多者。在一些實施例中，分離之核酸之庫編碼本文揭示之TCR中之五者或更多者。在一些實施例中，分離之核酸之庫編碼本文揭示之TCR中之六者或更多者、七者或更多者、八者或更多者，或九者或更多者。在一些實施例中，分離之核酸之庫編碼本文揭示之TCR中之十者或更多者。在一些實施例中，分離之核酸之庫編碼本文揭示之TCR中之超過十者，例如，11個或更多個、12個或更多個、13個或更多個、14個或更多個、15個或更多個、16個或更多個、17個或更多個、18個或更多個、19個或更多個、20個或更多個、21個或更多個、22個或更多個、23個或更多個、24個或更多個、25個，或所有26個分離之核酸。
在另一態樣中，本發明提供由根據本發明之分離之核酸或載體編碼之分離之多肽。
在另一態樣中，本發明提供產生HBV反應性T細胞之活體外方法，其包括將根據本發明之核酸或載體引入靶細胞內。該核酸或載體可藉由任何合適之方法(例如電穿孔、轉染或轉導及/或CRISPR/Cas9型基因編輯技術)引入該細胞內。接受該核酸或載體之靶細胞可稱為受體細胞。在一些實施例中，該受體細胞係T細胞或T細胞前體。在較佳實施例中，該受體細胞係活化T細胞。或者，該受體細胞可為(例如)如由WO2017/171631揭示之未活化(靜止) T細胞。該等受體細胞(例如T細胞前體及/或T細胞)可存在於細胞混合物(例如外周血單核細胞(PBMC)之溶液)中。因此，產生HBV反應性T細胞之活體外方法可涉及(例如)經由轉染將該核酸或載體引入PBMC內。該受體細胞可已自已患有或曾患有HBV感染或肝細胞癌，或處於其等風險下之病患獲得。該病患可患有肝炎。在一些實施例中，該方法額外包括在適用於由細胞表現分離之核酸或載體之條件下繁殖及/或培養該細胞。
在一相關態樣中，本發明提供視需要分離之細胞，其藉由或可藉由產生根據本發明之HBV反應性T細胞之方法獲得。因此，在一項態樣中，本發明提供表現本文揭示之TCR之T細胞。在一些實施例中，該T細胞已自病患樣本分離。該T細胞亦可表現非來自該TCR庫之另一內源性TCR。較佳地，該T細胞係CD8+ T細胞。熟習技工應知曉，本發明之細胞可用於醫藥中。
在一些態樣中，本發明提供選擇病患用於治療之方法，其中該方法包括測定該病患之HLA-A單倍型、HLA-B單倍型及/或HLA-C單倍型，及然後自本發明之TCR庫選擇TCR，其中該所選TCR可特異性結合由該病患表現之HLA-A、HLA-B及/或HLA-C分子。換言之，若病患與該庫之TCR中之一或多者免疫相容，則選擇該等病患用於治療。測定該病患之HLA-A單倍型之步驟無需與自該庫選擇TCR之步驟同時或在同一位置，或由相同實體進行。在一些實施例中，該病患係肝炎病患，例如HBV病患或D型肝炎(HDV)病患。在一些實施例中，該病患已患有或曾患有HBV及/或HDV感染或肝細胞癌，或處於其等風險下。該病患可患有肝炎。該病患可已診斷為患有復發性HBV相關HCC。該方法亦可包括在已取自該病患之樣本中偵測HBV抗原及/或HBV核酸片段之步驟(在自該TCR庫選擇TCR之前)。在一些實施例中，該病患尚未接受肝移植。在其他實施例中，該病患已接受，或計劃接受肝移植，且該方法可進一步包括測定該移植肝之HLA-A單倍型、HLA-B單倍型及/或HLA-C單倍型之步驟(在自該TCR庫選擇TCR之前)。該所選TCR不應結合由該移植肝表現之HLA，而應結合由該病患表現之HLA，以確保免疫相容性。
在一些態樣中，本發明提供一種治療已藉由本文描述之選擇方法選擇之病患之方法。在相關態樣中，本發明提供本發明之淋巴球(例如T細胞)，其用於治療已藉由本文描述之選擇方法選擇之病患之方法中。選擇病患之步驟無需與治療該病患之步驟同時或在同一位置，或由相同實體進行。在其他相關態樣中，本發明提供本發明之TCR，或本發明之淋巴球(例如T細胞)之用途，其用於製造用於治療已藉由本文描述之選擇方法選擇之病患之藥劑。在此等態樣中，該治療包括向該病患投與表現本發明之TCR之淋巴球(例如T細胞)。該淋巴球(例如T細胞)可經由靜脈內輸注投與。該淋巴球(例如T細胞)可經由腫瘤內輸注投與。或者，該淋巴球(例如T細胞)可經由動脈內輸注於向腫瘤供應血液之動脈中投與。該淋巴球(例如T細胞)可來源於自體淋巴球(例如T細胞)，該自體淋巴球已自病患獲得且其中已(例如)經由將編碼該TCR之核酸引入該自體淋巴球(例如T細胞)內進行修飾來表現本文描述之TCR。在一些實施例中，該病患係HBV病患。在一些實施例中，該病患已患有或曾患有HBV感染或肝細胞癌，或處於其等風險下。該病患可患有肝炎。在一些實施例中，該病患已診斷為患有復發性HBV相關HCC。在一些實施例中，該病患已接受，或計劃接受肝移植。在一些實施例中，該病患係HDV病患，視需要與HBV共感染。
除在明顯不允許或明確避免本文描述之態樣及較佳特徵之組合之情況外，本發明均包括此組合。
現將參考隨附圖式討論本發明之態樣及實施例。熟習此項技術者將顯而易見其他態樣及實施例。此文本中提及之所有檔案均以引用之方式併入本文中。
T 細胞受體 T細胞受體(TCR)係通常包含α鏈及β鏈之異二聚體、抗原結合分子。在自然中，α鏈及β鏈作為與不變CD3鏈之複合物表現於T細胞(αβ T細胞)之細胞表面。包含γ及δ鏈之替代TCR表現於T細胞(γδ T細胞)之子組上。TCR識別(結合至)由主要組織相容性複合物(MHC)分子呈遞之抗原。TCR結構及MHC呈遞抗原之識別詳細描述(例如)於Immunobiology，第5版，Janeway CA Jr、Travers P、Walport M等人，New York: Garland Science (2001)，第3章及第6章中，其等係以全文引用之方式併入本文中。
TCR α鏈及β鏈包含恆定(C)區及可變(V)區。該等α鏈及β鏈多肽之可變區經由三個互補決定區(CDR) (其等係決定其結合特異性之V區之區域)結合至MHC分子。TCR α鏈及β鏈之CDR分別指定為CDR1a-3a及CDR1b-3b。CDR序列決定TCR特異性之能力經研究表明，TCR特異性可經由該等CDR之定向突變切換(Smith等人，Nature Communications 2014，其係以全文引用之方式併入本文中)。最近研究已顯示，CDR3對決定TCR特異性而言尤為重要且具有匹配之CDR3序列之TCR很可能具有相同之特異性(Thakkar及Bailey-Kellogg, BMC Bioinformatics 2019，其係以全文引用之方式併入本文中)。
在本發明之一些實施例中，TCR、片段或多肽可藉由參考CDR1a、CDR2a、CDR3a、CDR1b、CDR2b及/或CDR3b定義。α鏈及β鏈之可變區亦包含該等CDR之間的框架區。
根據本發明之TCR、片段及多肽可包含一或多個CDR，其等係本文描述之CDR之變體CDR。變體在CDR序列中可具有一或兩個胺基酸取代。在一些實施例中，變體在CDR序列中可具有三或四個胺基酸取代。
本文描述之CDR可適用於與許多不同之框架區結合。TCR α鏈及TCR β鏈框架區之胺基酸序列為此項技術中熟知，且可(例如)參考免疫遺傳學(IMGT)資料庫(http://www.imgt.org)識別或自其中檢索。
熟習技工應瞭解，可將本發明之CDR序列移植至該等CDR非天然相關聯之框架區上以產生新穎人造TCR，其保留供體TCR之靶特異性(如由該等CDR定義)及/或對標靶大體上相同之結合親和力。
可溶性 TCR 在一些實施例中，該TCR係可溶性TCR (sTCR)，視需要其中該可溶性TCR不包含跨膜域及/或細胞質域。可溶性TCR可表現於細菌、真菌、哺乳動物及昆蟲細胞中。例如，可溶性TCR可使用編碼TCRα及β鏈兩者之雙順反子載體表現於人類細胞中，該等可溶性TCR無跨膜及細胞內域，發現在小核糖核酸病毒中由核醣體跳躍序列2A隔開(Walseng等人，2015)。另外，該sTCR之鏈間親和力可藉由添加半胱胺酸橋或白胺酸拉鏈(LZ)對增加。使用半胱胺酸橋或白胺酸拉鏈可促進α及β鏈之配對，否則其將無法自然配對(Walseng等人，2015)。
sTCR之優勢在於其等一經結合同源標靶即可內化至靶細胞內。MHC複合物係經組成性內化並再循環且可利用此機制在靶細胞內部輸送sTCR (Walseng等人，2015)。不受理論束縛，預期此等sTCR可用於將貨物蛋白輸送至靶細胞內。貨物蛋白可連接至該等TCR α及/或β鏈之C或N端。貨物蛋白之實例包括放射性核素、生物毒素、細胞介素、抗體、抗體Fc片段、病毒顆粒、脂質體、前藥及藥物(例如化療劑)。
嵌合 TCR 已報導，可溶性TCR可融合至嵌合抗原受體(CAR)傳訊尾以產生TCR-CAR。該sTCR可連接至CAR構築體之跨膜及傳訊域(例如，CD28跨膜)，接著可連接至CD28及CD3ζ細胞內域之部分。重要地，當TCR與CAR之跨膜及傳訊域組合時，維持該TCR之特異性。在一些實施例中，此等TCR-CAR可用於重定向除T細胞外之細胞(諸如NK細胞)，此基於以下發現：TCR-CAR在無CD3之NK細胞中維持其特異性(Walseng等人，2017)。
庫 本發明之庫可採取各種物理形式。最廣泛地說，該庫係TCR序列之集合，且該等序列可簡單書寫於紙上及/或以數位形式儲存於電腦可讀取媒體(其較佳係非暫時性儲存媒體)上。以此形式，選擇TCR之步驟之後可為產生相應之核酸序列，或自第3方製造商獲得相應之核酸序列之步驟。另外或或者，該庫之TCR序列維持為核酸樣本(較佳DNA樣本)之集合。各核酸(其編碼該庫之TCR)較佳儲存於其自身容器中，該容器將經標記(或以某種方式可識別)以可識別由該核酸樣本編碼之TCR序列。因此，本發明之庫可以核酸之形式儲存在一組容器中。編碼本發明之TCR之核酸可經調配以準備遞送至(例如於病毒或非病毒遞送載體內)細胞內。因此，該庫可以一組載體(各於單獨之容器中)之形式。另外或或者，該庫可採取一組T細胞(其等各表現本發明之TCR)之形式。該等T細胞可冷凍儲存。
特異性結合 熟習技工將瞭解，在本專利申請案之內文中，TCR 「特異性結合」至特定標靶之能力將此結合與通常稱為非特定結合或非特異性結合之低親和力蛋白質-蛋白質相互作用之種類區分。TCR之特異性結合將一般具有足夠高之親和力以誘導當發生特異性結合時表現該TCR之T細胞之免疫反應。因此，可認為TCR之特異性結合係免疫有效結合。熟習技工將瞭解，在本專利申請案之內文中，TCR 「特異性結合」特定標靶之能力不意謂該TCR無法特異性結合任何其他標靶。相反，如本文描述，本發明之許多TCR可特異性結合至數個不同之MHC分子使得可觸發有效之免疫反應。此特異性結合至多於一個標靶之能力在本專利申請案中可稱為「混交制」。
肽抗原呈遞 抗原藉由抗原呈遞細胞(APC)之分子機制處理成肽，然後該等肽變得與MHC分子結合並作為肽-MHC複合物呈遞於細胞表面。MHC上之抗原處理、上樣及呈遞詳細描述(例如)於Immunobiology，第5版，Janeway CA Jr、Travers P、Walport M等人，New York: Garland Science (2001)，第5章中，其係以全文引用之方式併入本文中。
本發明尤其涉及對HBV具有反應性之T細胞。因此，在本發明之實施例中，TCR、片段、多肽及細胞可結合至本文定義之MHC分子，其呈遞來源於HBV多肽之肽。
如本文使用之「HBV多肽」係指來源於HBV病毒體或由來自HBV之核酸編碼之多肽。來自HBV之核酸可為來源於HBV但已整合至宿主細胞之基因體DNA內之序列。整合HBV序列可在病患(例如HCC病患)中，甚至在已清除初始HBV感染後，引起HBV肽或多肽之表現。熟習技工可容易識別整合至宿主細胞(例如人類細胞)之基因體內之此等病毒序列。
如本文使用之「HBV」係指任何HBV。在一些實施例中，HBV係血清型adr、adw、ayr或ayw之HBV。在一些實施例中，HBV係基因型A、B、C、D、E、F、G、H、I或J之HBV (參見例如Sunbul, World J Gastroenerol (2014) 20(18): 5427-5434)。在特定實施例中，該HBV基因型係B或C。
如本文使用，「肽」係指兩個或更多個由肽鍵連接之胺基酸單體之鏈。在一些實施例中，肽之長度可為50個胺基酸或更少。如本文使用之「多肽」係指兩個或更多個由肽鍵連接之肽之鏈。
TCR 及細胞療法 ( 例如 T 細胞療法 ) 本發明之TCR可用於治療病患之疾病或病症之方法中。病患可用表現來自本發明之TCR庫之TCR、使用本發明之TCR庫之可溶性TCR，或使用本發明之TCR庫形成之嵌合TCR之淋巴球(例如T細胞)治療。本發明亦提供使用本發明之TCR預防疾病或病症之方法。
免疫療法之淋巴球(例如T細胞)可來自此項技術中已知的任何來源。例如，T細胞可自造血幹細胞群體活體外分化，或T細胞可自個體獲得。T細胞可自(例如)外周血單核細胞(PBMC)、骨髓、淋巴結組織、臍帶血、胸腺組織、來自感染位點之組織、腹水、胸腔積液、脾組織及腫瘤獲得。另外，該等T細胞可來源於一或多種此項技術中可用之T細胞系。T細胞亦可使用任何數量之熟習技工已知的技術(諸如血球分離術)自收集自個體之血液單位獲得。此外，預期TCR於其他細胞系(諸如NK細胞)中之表現可用於治療。
在一些實施例中，審慎考慮本發明之TCR在藉由過繼細胞轉移(adoptive cell transfer；ACT)治療/預防疾病/病症之方法中之用途。過繼細胞轉移一般係指一種過程，該過程通常係藉由抽取個體血液樣本獲得細胞(例如免疫細胞)，典型地係自該血液樣本分離出該等細胞。然後，該等細胞通常係經修飾及/或擴增，及然後投與給相同個體(在自體性/自體細胞之過繼轉移之情況下)或不同個體(在同種異體細胞之過繼轉移之情況下)。該治療通常旨在向個體提供具有某些所需特性之細胞群體，或在該個體中增加具有此等特性之此等細胞之頻率。進行過繼轉移旨在將細胞或細胞群體引入至個體內，及/或增加個體中細胞或細胞群體之頻率。T細胞可經工程化以表現來自本發明之TCR庫之T細胞受體(TCR)。
免疫細胞之過繼轉移描述(例如)於Kalos及June 2013, Immunity 39(1): 49-60，及Davis等人，2015, Cancer J. 21(6): 486-491，其等中之兩者均以全文引用之方式併入本文中。熟習技術者可確定適用於過繼轉移根據本發明之細胞之試劑及程序，例如藉由參考Dai等人，2016 J Nat Cancer Inst 108(7): djv439，其係以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，從中分離免疫細胞之個體係與投與細胞之個體相同之個體(即，過繼轉移為自體性/自體細胞的)。在一些實施例中，從中分離免疫細胞之個體係與投與細胞之個體不同之個體(即，過繼轉移為同種異體細胞的)。
應知曉，根據本發明產生之細胞群體之治療及預防效用延伸至治療/預防係將自HBV/HDV負載，及/或經HBV/HDV感染之細胞之數量/活性減小來獲得治療或預防益處之任何疾病/病症。
該等方法可有效減少疾病/病症之發展/進展、減輕疾病/病症之症狀或導致疾病/病症之病理學減少。該等方法可有效預防疾病/病症之進展，例如預防該疾病/病症之惡化，或減緩其等發展速率。在一些實施例中，該等方法可導致該疾病/病症之改善，例如該疾病/病症之症狀之減少或該疾病/病症之嚴重性/活性之一些其他相關性之降低。在一些實施例中，該等方法可在較晚階段(例如慢性階段或轉移)預防該疾病/病症之發展。
其他淋巴球 術語「淋巴球」包括T細胞、B細胞、自然殺手(NK)細胞及自然殺手T (NKT)細胞。NK細胞係一類細胞毒性(細胞有毒的)淋巴球，其為固有免疫系統之主要組分。NK細胞排斥腫瘤及經病毒感染之細胞。NK細胞通過細胞凋亡或計畫性細胞死亡之過程起作用。NK細胞最初稱為「自然殺手」，因為其等無需活化來殺死細胞。NKT細胞係一群異質性的T細胞，該等細胞共用T細胞及自然殺手(NK)細胞兩者之性質。與習知T細胞不同的是，NKT當離開胸腺時功能成熟，蓄勢待發準備快速產生細胞介素。經由標準分子生物學技術，本文揭示之TCR庫之TCR可輕易地由T細胞，或NK細胞，及/或NK T細胞表現。
個體 根據本文描述之本發明態樣之個體可為任何動物或人類。該個體較佳係哺乳動物，更佳人類。該個體可為非人類哺乳動物，但更佳係人類。該個體可為雄性或雌性。該個體可為病患。個體可已診斷為患有需治療之疾病或病症(例如癌症、感染性疾病或自體免疫疾病)，可疑似患有此疾病/病症，或可處於發展/感染此疾病/病症之風險下。
在根據本發明之實施例中，該個體較佳係人類個體。在一些實施例中，待根據本文之本發明之治療或預防方法治療之個體係患有疾病/病症，或處於發展疾病/病症之風險下之個體。在根據本發明之實施例中，基於此疾病/病症之某些標誌物之表徵，可根據該等方法選擇個體進行治療。
醫藥組合物 本發明之TCR及/或經本發明之TCR轉染之T細胞可與醫藥上可接受之載劑一起提供於醫藥組合物中。在一些實施例中，該等TCR可為可溶性TCR及/或嵌合TCR。術語「醫藥上可接受之載劑」係指用於投與治療劑之載劑。該醫藥組合物可以任何適當之形式(取決於向病患投與之所需投與方法)。該醫藥組合物可以單位劑型提供，一般提供於密封容器中，且可作為套組之部分提供。該套組可包括複數個該等單位劑型。本文亦提供包含本發明之TCR作為醫藥組合物之細胞之分離群體。
*** 前述說明書或下列隨附申請專利範圍中揭示之特徵，以其等特定形式或鑒於進行本文揭示之功能之方式，或獲得本文揭示之結果之方法或過程，視需要，可單獨或以此等特徵之任何組合表示，該等特徵可用於以其不同形式實現本發明。
儘管已結合上文描述之例示性實施例描述本發明，但當給定本發明時，熟習此項技術者將顯而易見許多等同之修飾及變化。因此，認為上文列舉之本發明之例示性實施例係說明性而非限制性的。可對本文描述之實施例作出各種變化而不背離本發明之精神及範圍。
為避免任何疑問，本文提供之任何理論解釋係僅出於改善讀者之瞭解之目的提供。發明人不希望受此等理論解釋中之任一者束縛。
本文使用之任何章節標題係僅出於組織之目的，且不應視為限制本文描述之標的。
在整個本說明書(包括隨附申請專利範圍)中，除非內文另有要求，否則將瞭解，詞語「包含(comprise)」及「包括(include)」，及變化諸如「包含(comprises、comprising)」及「包括(including)」意謂包含指定整數或步驟或一組整數或步驟但不排除任何其他整數或步驟或一組整數或步驟。
必須注意，如本說明書及隨附申請專利範圍中使用，除非內文另有明確規定，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個參考物。範圍在本文中可表示為自「約」一個特定值，及/或至「約」另一特定值。當表示此範圍時，另一實施例包括自一個特定值及/或至另一特定值。同樣，當值表示為近似值時，藉由使用先行詞「約」，將瞭解特定值形成另一實施例。關於數值之術語「約」係可選且意謂(例如) +/- 10%。
本發明之編號實施例 1. 一種T細胞受體(TCR)庫，其中該庫包括一或多個具有選自以下列表之CDR3a / CDR3b配對之TCR： CDR3a：AETLDNYGQNFV    (SEQ ID NO: 1) 及CDR3b：SAVDRDEPFHSNQPQH (SEQ ID NO: 18)； CDR3a：ATWLSGSARQLTF (SEQ ID NO: 2) 及CDR3b：ASSNRASSYNEQF (SEQ ID NO: 19)； CDR3a：AVNLYAGNMLT  (SEQ ID NO: 3) 及CDR3b：ASSSDFGNQPQH (SEQ ID NO: 20)； CDR3a：CGADRGGGKLIF (SEQ ID NO: 4) 及CDR3b：CASSLFKGADTQYF (SEQ ID NO: 21)； CDR3a：CAYRSGLNNDMRF (SEQ ID NO: 5) 及CDR3b：CASSLELAGPWGNEQFF (SEQ ID NO: 22)； CDR3a：AVSDNQGGKLI (SEQ ID NO: 6) 及CDR3b： ASSLSAAYEQY (SEQ ID NO: 23)； CDR3a：CAVRYNNARLMF (SEQ ID NO: 7) 及CDR3b：CSAPAGMGYEQYF (SEQ ID NO: 24)； CDR3a：CVVNGVDSSYKLIF (SEQ ID NO: 8) 及CDR3b：CASEMAGGGDNYGYTF (SEQ ID NO: 25)； CDR3a：CLVGDEDTGRRALTF (SEQ ID NO: 9) 及CDR3b：CASSFSGKASYYEQYF (SEQ ID NO: 26)； CDR3a：CAVRDQTGANNLFF (SEQ ID NO: 10) 及CDR3b：CASSPEPTSGSFNEQFF (SEQ ID NO: 27)； CDR3a：CAVNMVAGNMLTF (SEQ ID NO: 11) 及CDR3b：CASSPDSSGANVLTF (SEQ ID NO: 28)； CDR3a：CAVDGNNRLAF (SEQ ID NO: 12) 及CDR3b：CSVDMDWGIGGYTF (SEQ ID NO: 29)； CDR3a：CAGAGYGGSQGNLIF (SEQ ID NO: 13) 及CDR3b：CASSIAGGAEQYF (SEQ ID NO: 30)； CDR3a：CAYIGNAGNMLTF   (SEQ ID NO: 14) 及CDR3b：CASSLSYRGLGEQFF (SEQ ID NO: 31)； CDR3a：CAVYHTGFQKLVF (SEQ ID NO: 15) 及CDR3b：CASSSRQGGTYEQYF (SEQ ID NO: 32)； CDR3a：CAESMGDFNKFYF (SEQ ID NO: 16) 及CDR3b：CASSPGEGNQPQHF (SEQ ID NO: 33)； CDR3a：CAVSTNFGNEKLTF (SEQ ID NO: 17) 及CDR3b：CASSASLADNTGELFF (SEQ ID NO: 34)， CDR3a：CAESTGGSYIPTF (SEQ ID NO:151) 及CDR3b：CASASDSDDEKLFF (SEQ ID NO:160)， CDR3a：CAVNAPGGYNKLIF (SEQ ID NO:152) 及CDR3b：CASSISQGGYGYTF (SEQ ID NO:161)， CDR3a：CAVERPTGGYNKLIF (SEQ ID NO:153) 及CDR3b：CASSPGTDYEQYF (SEQ ID NO:162)， CDR3a：CAVEDYGQNFVF (SEQ ID NO:154) 及CDR3b：CSARDLSGRSLDTQYF (SEQ ID NO:163)， CDR3a：CALSDSSGGSYIPTF (SEQ ID NO:155) 及CDR3b：CASSLGRQTNTEAFF (SEQ ID NO:164)， CDR3a：CAACYSGYALNF (SEQ ID NO:156) 及CDR3b：CASSYRPKLDTEAFF (SEQ ID NO:165)， CDR3a：CAVVTNDYKLSF (SEQ ID NO:157) 及CDR3b：CASSQDLGQGSDTQYF (SEQ ID NO:166)， CDR3a：CAMRSFAQAGTALIF (SEQ ID NO:158) 及CDR3b：CASSQRGKGQGDEETQYF (SEQ ID NO:167)， CDR3a：CAGWISPQGAQKLVF (SEQ ID NO:159) 及CDR3b：CASSLSTNTEAFF (SEQ ID NO:168)， 及/或其中該TCR庫包括一或多個具有對應於上文列表中列舉之配對之CDR3a及CDR3b序列之TCR，其中一或兩個胺基酸係經另一胺基酸置換。
2.  如實施例1之TCR庫，其中該庫包括一或多個具有如表3中顯示之CDR3a及CDR3b序列，及MHC限制之TCR，或其中該庫包括一或多個具有對應於如表3中顯示之CDR之MHC限制及CDR序列之TCR，其中該TCR之一或兩個胺基酸係經另一胺基酸置換。
3.  如實施例1或2之TCR庫，其中該TCR庫包括一或多個僅限於亞型HLA-A*02、HLA-A*11、HLA-A*68或HLA-A*24之HLA-A分子之TCR；及/或 其中該TCR庫包括一或多個僅限於亞型HLA-B*07、HLA-B*15、HLA-B*39、HLA-B*40、HLA-B*58、HLA-B*44、HLA-B*35、HLA-B*55之HLA-B分子之TCR；及/或 其中該TCR庫包括一或多個僅限於亞型HLA-C*03、HLA-C*07、HLA-C*08或HLA-C*12之HLA-C分子之TCR。
4.  如實施例1至3中任一項之TCR庫，其中該TCR庫包括一或多個具有包含選自以下列表之胺基酸基序之CDR3a序列之TCR：DNYG (SEQ ID NO:117)、KLI (SEQ ID NO:118)、LTF (SEQ ID NO:122)、AGNMLT (SEQ ID NO:123)、GGKLI (SEQ ID NO:125)、CAV (SEQ ID NO:126)、GGS (SEQ ID NO:193)及NxRLzF (SEQ ID NO:128)，其中NxRLzF (SEQ ID NO:128)中之x係精胺酸(R)或丙胺酸(A)及NxRLzF (SEQ ID NO:128)中之z係甲硫胺酸(M)或丙胺酸(A)； 及/或其中該TCR庫包括一或多個具有包含選自以下列表之胺基酸基序之CDR3b序列之TCR：NQPQH (SEQ ID NO:133)、ASS (SEQ ID NO:134)、EQFF (SEQ ID NO:139)、QYF (SEQ ID NO:141)、EQ (SEQ ID NO:142)、GYTF (SEQ ID NO:150)及TEAFF (SEQ ID NO:192)。
5.  如前述實施例中任一項之TCR庫，其中該庫包括兩個或更多個選自表2之TCR，或其中該庫包括兩個或更多個具有對應於表2中列舉之TCR之CDR的CDR序列之TCR，其中如該表中列舉之TCR之CDR之一或兩個胺基酸可經該庫之TCR中之另一胺基酸置換。
6.  如實施例5之TCR庫，其中該TCR庫包括一或多個具有包含選自以下列表之胺基酸基序之CDR1a序列之TCR：DSSSTY (SEQ ID NO:58)、SQS (SEQ ID NO:87)、TSESDYY (SEQ ID NO:62)、SVFSS (SEQ ID NO:67)及SxNN (SEQ ID NO:84)，其中SxNN (SEQ ID NO:84)中之x係異白胺酸(I)或纈胺酸(V)； 及/或其中該TCR庫包括一或多個具有包含選自以下列表之胺基酸基序之CDR1b序列之TCR：DFQATT (SEQ ID NO:72)、SG (SEQ ID NO:95)、GHN (SEQ ID NO:102)及MxHEz (SEQ ID NO:97)，其中MxHEz (SEQ ID NO:97)中之x係天冬醯胺酸(N)或天冬胺酸(D)且其中MxHEz (SEQ ID NO:97)中之z係天冬醯胺酸(N)或酪胺酸(Y)； 及/或其中該TCR庫包括一或多個具有包含選自以下列表之胺基酸基序之CDR2a序列之TCR：SN (SEQ ID NO:104)、GGE (SEQ ID NO:107)、YK (SEQ ID NO:109)及GEE (SEQ ID NO:111)； 及/或其中該TCR庫包括一或多個具有包含選自以下列表之胺基酸基序之CDR2b序列之TCR：SNEGSKA (SEQ ID NO:47)、FNNNVP (SEQ ID NO:48)、FQN (SEQ ID NO:179)、SYDVKM (SEQ ID NO:50)及SMNVEV (SEQ ID NO:52)。
7.  一種TCR，其選自如前述實施例中任一項之TCR庫。
8.  一種分離之核酸，其編碼如實施例7之TCR之α及/或β鏈。
9.  如實施例8之分離之核酸，其中該核酸編碼該α及β鏈兩者。
10.     如實施例9之分離之核酸，其中該核酸包含： (a)編碼包含可變區及恆定區之TCR α鏈之核酸序列； (b)編碼包含可變區及恆定區之TCR β鏈之核酸序列；及 (c)編碼可裂解連接子之核酸序列， 其中序列(c)位於序列(a)與(b)之間的分離之核酸中，且其中序列(a)、(b)及(c)均於相同之閱讀框中。
11.     一對各如實施例8之分離之核酸，其中該對之第一成員編碼α鏈且其中該對之第二成員編碼β鏈。
12.     一種載體，其包含一或多種如實施例8至11中任一項之核酸。
13.     一種如實施例8至11之分離之核酸之庫，或一種如實施例12之載體之庫，其中該核酸或載體之庫編碼如實施例1至6中任一項之TCR庫。
14.     一種產生可參與針對經HBV感染之細胞、經HBV/HDV共感染之細胞，及/或針對表現HBV抗原之轉形細胞之免疫反應之T細胞之方法，該方法包括將如實施例8至11中任一項之核酸或如實施例12之載體引入受體T細胞或T細胞前體內及然後繁殖該受體T細胞或T細胞前體。
15.     如實施例14之方法，其中受體T細胞或T細胞前體已自已患有或曾患有HBV感染、HDV感染及/或肝細胞癌，或處於其等風險下之病患獲得。
16.     如實施例15之方法，其中該核酸或載體係藉由電穿孔引入該受體T細胞或T細胞前體內。
17.     如實施例15或實施例16之方法，其中該受體T細胞係活化T細胞。
18.     一種選擇病患用於治療之方法，其中該方法包括測定該病患之HLA-A單倍型、HLA-B單倍型及/或HLA-C單倍型，及然後自如實施例1至6中任一項之TCR庫選擇TCR，其中該所選TCR係僅限於由該病患表現之HLA-A、HLA-B及/或HLA-C分子。
19.     如實施例18之方法，其中該病患已患有或曾患有HBV感染、HDV感染及/或肝細胞癌，或處於其等風險下。
20.     如實施例18或實施例19之方法，其中該方法進一步包括在自該TCR庫選擇TCR之前，偵測已取自該病患之樣本中之HBV抗原及/或HBV核酸片段。
21.     如實施例18至20中任一項之方法，其中該病患尚未接受肝移植。
22.     如實施例18至20中任一項之方法，其中該病患已接受，或計劃接受肝移植。
23.     如實施例22之方法，其中該方法進一步包括測定該移植肝之HLA-A單倍型、HLA-B單倍型及/或HLA-C單倍型。
24.     一種治療已藉由如實施例18至23中任一項之方法選擇之病患之方法，該方法包括向該病患投與表現該所選TCR之T細胞。
25.     如實施例24之方法，其中該T細胞係經由靜脈內輸注投與。
26.     如實施例24之方法，其中該T細胞係經由腫瘤內注射投與。
27.     如實施例24之方法，其中該T細胞係經由動脈內注射投與。
28.     如實施例24至27中任一項之方法，其中表現選自該庫之TCR之T細胞已藉由將如實施例8至11中任一項之核酸或如實施例12之載體引入已自該病患獲得之自體T細胞內產生。
29.     如實施例24至28中任一項之方法，其中該病患已診斷為患有復發性HBV相關HCC。
30.     如實施例24至29中任一項之方法，其中該病患已接受，或計劃接受肝移植。
31.     一種T細胞，其表現來自如實施例1至6中任一項之TCR庫之TCR。
32.     如實施例31之T細胞，其中該T細胞亦表現非來自該TCR庫之另一內源性TCR。
33.     如實施例31或實施例32之T細胞，其中該T細胞係CD8+ T細胞。
34.     如實施例31至33中任一項之T細胞，其用於醫藥中。
35.     如實施例31至33中任一項之T細胞，其用於治療已藉由如實施例18至23中任一項之方法選擇之病患之方法中，該方法包括向該病患投與該T細胞。
36.     如實施例35使用之T細胞，其中該T細胞係經由靜脈內輸注投與。
37.     如實施例35或實施例36使用之T細胞，其中該T細胞已藉由將如實施例8至11中任一項之核酸或如實施例12之載體引入已自該病患獲得之自體T細胞內產生。
38.     如實施例35至37中任一項使用之T細胞，其中該病患已診斷為患有復發性HBV相關HCC。
39.     如實施例35至38中任一項使用之T細胞，其中該病患已接受，或計劃接受肝移植。
40.     一種如實施例31至33中任一項之T細胞之用途，其用於製造用於治療已藉由如實施例18至23中任一項之方法選擇之病患之藥劑。
41.     一種如實施例7之TCR之用途，其用於製造用於治療已藉由如實施例18至23中任一項之方法選擇之病患之藥劑。
42.     如實施例40之用途，其中該T細胞係經由靜脈內輸注向該病患投與。
43.     如實施例40或實施例42之用途，其中該T細胞已藉由將如實施例8至11中任一項之核酸或如實施例12之載體引入已自該病患獲得之自體T細胞內產生。
44.     如實施例40至43中任一項之用途，其中該病患已診斷為患有復發性HBV相關HCC。
45.     如實施例40至44中任一項之用途，其中該病患已接受，或計劃接受肝移植。
本發明之序列 本發明可包括一或多個包含本文列舉(例如如表4中列舉)之序列中之一或多者之TCR：
序列標識符 (SEQ ID NO) 序列類型 胺基酸序列
1 TCR CDR3a AETLDNYGQNFV
2 TCR CDR3a ATWLSGSARQLTF
3 TCR CDR3a AVNLYAGNMLT
4 TCR CDR3a CGADRGGGKLIF
5 TCR CDR3a CAYRSGLNNDMRF
6 TCR CDR3a AVSDNQGGKLI
7 TCR CDR3a CAVRYNNARLMF
8 TCR CDR3a CVVNGVDSSYKLIF
9 TCR CDR3a CLVGDEDTGRRALTF
10 TCR CDR3a CAVRDQTGANNLFF
11 TCR CDR3a CAVNMVAGNMLTF
12 TCR CDR3a CAVDGNNRLAF
13 TCR CDR3a CAGAGYGGSQGNLIF
14 TCR CDR3a CAYIGNAGNMLTF
15 TCR CDR3a CAVYHTGFQKLVF
16 TCR CDR3a CAESMGDFNKFYF
17 TCR CDR3a CAVSTNFGNEKLTF
18 TCR CDR3b SAVDRDEPFHSNQPQH
19 TCR CDR3b ASSNRASSYNEQF
20 TCR CDR3b ASSSDFGNQPQH
21 TCR CDR3b CASSLFKGADTQYF
22 TCR CDR3b CASSLELAGPWGNEQFF
23 TCR CDR3b ASSLSAAYEQY
24 TCR CDR3b CSAPAGMGYEQYF
25 TCR CDR3b CASEMAGGGDNYGYTF
26 TCR CDR3b CASSFSGKASYYEQYF
27 TCR CDR3b CASSPEPTSGSFNEQFF
28 TCR CDR3b CASSPDSSGANVLTF
29 TCR CDR3b CSVDMDWGIGGYTF
30 TCR CDR3b CASSIAGGAEQYF
31 TCR CDR3b CASSLSYRGLGEQFF
32 TCR CDR3b CASSSRQGGTYEQYF
33 TCR CDR3b CASSPGEGNQPQHF
34 TCR CDR3b CASSASLADNTGELFF
35 TCR CDR2a IFSNMDM
36 TCR CDR2a IRSNERE
37 TCR CDR2a IYSNGD
38 TCR CDR2a LQKGGEE
39 TCR CDR2a QEAYKQQN
40 TCR CDR2a YLSGSTLV
41 TCR CDR2a NVLDGL
42 TCR CDR2a VYSSGN
43 TCR CDR2a GYKTK
44 TCR CDR2a VVTGGEV
45 TCR CDR2a IPSGT
46 TCR CDR2a LYSAGEE
47 TCR CDR2b SNEGSKA
48 TCR CDR2b FNNNVP
49 TCR CDR2b FQNEAQ
50 TCR CDR2b SYDVKM
51 TCR CDR2b FQNNGV
52 TCR CDR2b SMNVEV
53 TCR CDR2b YNFKEQ
54 TCR CDR2b FQGTGA
55 TCR CDR2b ANQGSEA
56 TCR CDR2b SQIVND
57 TCR CDR2b YYNGEE
58 TCR CDR1a DSSSTY
59 TCR CDR1a TSINN
60 TCR CDR1a DRGSQS
61 TCR CDR1a KTLYG
62 TCR CDR1a TSESDYY
63 TCR CDR1a SSVSVY
64 TCR CDR1a TSGFNG
65 TCR CDR1a NSASQS
66 TCR CDR1a NIATNDY
67 TCR CDR1a SVFSS
68 TCR CDR1a DSVNN
69 TCR CDR1a VSGLRG
70 TCR CDR1a DRVSQS
71 TCR CDR1a DISSTY
72 TCR CDR1b DFQATT
73 TCR CDR1b SGHDY
74 TCR CDR1b SGHVS
75 TCR CDR1b MDHEN
76 TCR CDR1b SGHAT
77 TCR CDR1b SGHNS
78 TCR CDR1b MNHEY
79 TCR CDR1b LGHNA
80 TCR CDR1b SGHTA
81 TCR CDR1b SQVTM
82 TCR CDR1b LNHDA
83 TCR CDR1b SGDLS
84 TCR基序 SxNN (x係任何胺基酸殘基)
85 TCR基序 SINN
86 TCR基序 SVNN
87 TCR基序 SQS
89 TCR基序 DRxSQS (x係任何胺基酸殘基)
90 TCR基序 DRGSQS
91 TCR基序 DRVSQS
92 TCR基序 SV
93 TCR基序 SVFSS
94 TCR基序 DFQATT
95 TCR基序 SG
96 TCR基序 SGH
97 TCR基序 MxHEz (x及z獨立地係任何胺基酸殘基)
98 TCR基序 MNHEz (z係任何胺基酸殘基)
99 TCR基序 MDHEz (z係任何胺基酸殘基)
100 TCR基序 MxHEN (x係任何胺基酸殘基)
101 TCR基序 MxHEY (x係任何胺基酸殘基)
102 TCR基序 GHN
103 TCR基序 SGHN
104 TCR基序 SN
105 TCR基序 IFSNMDM
106 TCR基序 IYSNGD
107 TCR基序 GGE
108 TCR基序 VVTGGEV
109 TCR基序 YK
110 TCR基序 QEAYKQQN
111 TCR基序 GEE
112 TCR基序 SNEGSKA
113 TCR基序 FNNNVP
114 TCR基序 SYDVKM
115 TCR基序 SMNVEV
116 TCR基序 DNxG (x係任何胺基酸殘基)
117 TCR基序 DNYG
118 TCR基序 KLI
119 TCR基序 KLxF (x係任何胺基酸殘基)
120 TCR基序 KLxF
121 TCR基序 KLIF
122 TCR基序 LTF
123 TCR基序 AGNMLT
124 TCR基序 AGNMLTF
125 TCR基序 GGKLI
126 TCR基序 CAV
127 TCR基序 CAVR
128 TCR基序 NxRLzF (x及z獨立地係任何胺基酸殘基)
129 TCR基序 NRRLzF (z獨立地係任何胺基酸殘基)
130 TCR基序 NARLzF (z獨立地係任何胺基酸殘基)
131 TCR基序 NxRLMF (x獨立地係任何胺基酸殘基)
132 TCR基序 NxRLAF (x獨立地係任何胺基酸殘基)
133 TCR基序 NQPQH
134 TCR基序 ASS
135 TCR基序 ASSL
136 TCR基序 ASSS
137 TCR基序 CASS
138 TCR基序 CASSL
139 TCR基序 EQFF
140 TCR基序 GNQPQH
141 TCR基序 QYF
142 TCR基序 EQ
143 TCR基序 EQYF
144 TCR基序 YEQYF
145 TCR基序 EQF
146 TCR基序 NEQF
147 TCR基序 NEQFF
148 TCR基序 EQY
149 TCR基序 YEQY
150 TCR基序 GYTF
151 TCR CDR3a CAESTGGSYIPTF
152 TCR CDR3a CAVNAPGGYNKLIF
153 TCR CDR3a CAVERPTGGYNKLIF
154 TCR CDR3a CAVEDYGQNFVF
155 TCR CDR3a CALSDSSGGSYIPTF
156 TCR CDR3a CAACYSGYALNF
157 TCR CDR3a CAVVTNDYKLSF
158 TCR CDR3a CAMRSFAQAGTALIF
159 TCR CDR3a CAGWISPQGAQKLVF
160 TCR CDR3b CASASDSDDEKLFF
161 TCR CDR3b CASSISQGGYGYTF
162 TCR CDR3b CASSPGTDYEQYF
163 TCR CDR3b CSARDLSGRSLDTQYF
164 TCR CDR3b CASSLGRQTNTEAFF
165 TCR CDR3b CASSYRPKLDTEAFF
166 TCR CDR3b CASSQDLGQGSDTQYF
167 TCR CDR3b CASSQRGKGQGDEETQYF
168 TCR CDR3b CASSLSTNTEAFF
169 TCR CDR2a YFSGDPLV
170 TCR CDR2a IQSSQRE
171 TCR CDR2a RNSFDEQN
172 TCR CDR2a IRSNVGE
173 TCR CDR2a QGSYDEQN
174 TCR CDR2a LVKSGEV
175 TCR CDR2b FYNNEI
176 TCR CDR2b YFSETQ
177 TCR CDR2b SVGAGI
178 TCR CDR2b YNNKEL
179 TCR基序 FQN
180 TCR CDR2b FNYEAQ
181 TCR CDR1a YGGTVN
182 TCR CDR1a DSAIYN
183 TCR CDR1a TRDTTYY
184 TCR CDR1a DSASNY
185 TCR CDR1a TSDQSYG
186 TCR CDR1a TTLSN
187 TCR CDR1b SNHLY
188 TCR CDR1b SGHRS
189 TCR CDR1b SEHNR
190 TCR CDR1b LGHDT
191 TCR CDR1b SSHAT
192 TCR基序 TEAFF
193 TCR基序 GGS
表4：本發明之序列
實例 PBMC之活體外刺激 外周血單核細胞(PBMC)係使用衍生自HBV之抗原經由改編自Tan AT等人，2008 J Virol 82(22):10986-10997之方案(該案係以全文引用之方式明確併入本文中)擴增。
程序係概述如下。用HBV衍生之抗原刺激等分PBMC。然後洗該等受刺激之PBMC並與未受刺激之PBMC在IL-2之存在下一起共培養以擴增標靶特異性T細胞。自用植物血凝素(PHA)、IL-2、IL-7及IL-15刺激之另一PBMC樣本產生PHA有核血球(抗原呈遞細胞)。該等PHA有核血球用HBV抗原脈衝及然後輻照。然後，經刺激、擴增之PBMC用經輻照之PHA有核血球及用經輻照之膚色血球層衍生之PBMC飼養細胞一起培養。
識別T細胞反應者 IFN-ϒ酶連接之免疫斑點(ELISPOT)分析係如先前描述(Boni C 2007 J Virol 81(8):4215-4225，其係以全文引用之方式明確併入本文中)使用HBV衍生之抗原進行。HBV特異性T細胞反應係在IFN-ϒ ELISPOT分析中使用上文描述之擴增PBMC或使用擴增10天之短期HBV特異性多株T細胞系分析。簡言之，在4℃下用5 µg/ml捕獲小鼠抗人類IFN-ϒ mAb (1DIK; Mabtech, Sweden)塗佈96孔盤(Multiscreen-HTS; Millipore, Billerica, MA)整夜。該等盤用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗並在室溫下用以10%熱滅活胎牛血清補充之AIM-V阻斷30 min。該等孔用上文描述經擴增之PBMC或使用短期HBV特異性多株T細胞系接種及然後在存在或缺乏HBV延伸之抗原之情況下培養。然後，使用抗人類IFN-ϒ mAb (7B6-1；Mabtech, Sweden)、鏈黴親和素結合之鹼性磷酸酶(Mabtech, Sweden)及5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸鹽-氯化硝基四氮唑藍[BCIP-NBT]受質(KPL, Gaithersburg, MD)分析IFN-ϒ含量。產生IFN-ϒ之細胞之數量係以每1x105 個細胞之斑點形成單位(SFU)表示。藉由自受刺激之樣本減去未受刺激之對照值計算分泌特異性IFN-ϒ之細胞之數量。陽性對照由用佛波醇肉荳蔻酸酯(10 ng/ml)及離子黴素(100 ng/ml)刺激之PBMC構成。
評定特異性 使用IFN-ϒ細胞內細胞介素染色(ICS)再次確認每個陽性ELISPOT反應。簡言之，經活體外擴增之PBMC用負載HBV抗原之PHA有核血球在佈雷菲德菌素A (Brefeldin A)之存在下刺激整夜。然後，該等細胞用經標記之抗CD8染色，然後洗，固定，滲透，並藉由流式細胞分析技術針對IFNγ產生分析。為評定經活體外擴增之PBMC之細胞毒性能力，使用CD107a評定其等脫粒活性。簡言之，用HBV抗原在佈雷菲德菌素A及CD107a抗體之存在下刺激經活體外擴增之PBMC，歷時5 h。然後洗該等細胞並用抗CD8抗體標記，然後藉由流式細胞分析技術分析CD8+ CD107a+ 陽性反應。
測定反應肽之HLA限制 測試之PBMC係由BGI (Hong Kong, China)類型化之HLA。將短期HBV特異性T細胞系與一組用HBV抗原脈衝之經愛潑斯坦巴爾病毒(EBV)轉形之B細胞(其等具有一或多個與該等PBMC匹配之HLA I類對偶基因)一起共培養。表現IFN-ϒ及CD107a之CD8+ 細胞藉由流式細胞分析技術定量。該等CD8+ T細胞之HLA限制係由經反應性EBV轉形之B細胞系指示。該等CD8+ T細胞之TCR α及β鏈序列基本上如由Banu等人，2004描述測定。
工程化HBV特異性TCR重定向之T細胞 藉由Ficoll密度梯度離心分離來自病患之外周血單核細胞(PBMC)並將PBMC冷凍保存。取決於輸注之時間表，在第-9天將冷凍PBMC解凍，接著用600 IU/mL GMP級IL-2 (Miltenyi)及50 ng/mL GMP級OKT-3 (Miltenyi)在以5% CTS血清替代物(Invitrogen)補充之細胞療法級AIM-V (Invitrogen)中活化8天。然後，使用AgilePulse Max系統(BTX)用編碼所選HBV特異性TCR之mRNA根據製造商推薦之方案將經活化之T細胞電穿孔。電穿孔後，使細胞在AIM-V+5% CTS血清替代物+ 100 IU/mL IL-2中在37℃及5% CO2 下靜置整夜。然後，進行品質控制實驗以表徵HBV特異性TCR表現程度及工程化T細胞之功能。電穿孔效率係藉由用適當之TCR-Vβ抗體(Beckman Coulter)及抗CD8抗體染色定量。為表徵TCR T細胞功能，表現適當之HLA分子之EBV B細胞首先用HBV抗原在37℃下脈衝1小時。然後，將該等TCR T細胞與經脈衝之EBV B細胞在2 μg/mL佈雷菲德菌素A之存在下一起共培養整夜，然後用抗CD8及抗IFN-γ抗體細胞內染色。如上文描述，為表徵TCR T細胞細胞毒性能力，使用5 h CD107a分析評定脫粒活性。另外，評定該等TCR T細胞裂解表現HBV抗原之肝細胞樣細胞系之能力。簡言之，藉由將表現HBV抗原之肝細胞樣細胞系接種於xCELLigence E盤中，歷時16至18 h，然後在不同之效應物:標靶比率下添加TCR T細胞，並在3至5天內連續監測阻抗進行xCELLigence即時細胞毒性分析。
TCR # 測試之 MHC 限制 IFNg+ 反應
1 HLA-C*0801 ++++
2 HLA-A*0201 ++
HLA-A*0203 +
HLA-A*0206 ++
HLA-A*0207 ++
3 HLA-A*0201 ++++
HLA-A*0203 +
HLA-A*0206 -
HLA-A*0207 +++
4 HLA-A*0201 ++++
HLA-A*0203 -
HLA-A*0206 +
HLA-A*0207 +
5 HLA-A*1101 +++
HLA-A*1102 +++
6 HLA-B*5801 / HLA-C*0302 +++
7 HLA-B*5801 / HLA-C*0302 ++++
8 HLA-A*0201 ++
HLA-A*0203 +
HLA-A*0206 +
HLA-A*0207 +
9 HLA-B*0706 / HLA-B*3915 +
10 HLA-A*0201 +++
HLA-A*0203 -
HLA-A*0206 -
HLA-A*0207 +++
11 HLA-A*0201 +++
HLA-A*0203 -
HLA-A*0206 -
HLA-A*0207 ++++
12 HLA-A*1101 ++
HLA-A*1102 +
13 HLA-B*4001 +++
14 HLA-A*1101 +++
HLA-A*1102 +++
15 HLA-B*4040 / HLA-C*0822 +
16 HLA-A*6802 / HLA-B*1510 +++
17 HLA-C*0706 +++
18 HLA-A*2402 +++
HLA-A*2407 +++
19 HLA-B*4403 +
20 HLA-A*1101 ++++
HLA-A*1102 ++++
21 HLA-B*3503 ++++
HLA-B*3501 +
22 HLA-B*5502 +++
23 HLA-C*1203 +++
HLA-C*1202 +
24 HLA-C*1203 +
HLA-C*1202 -
25 HLA-B*5801 / HLA-C*0302 +
26 HLA-A*2402 ++++
HLA-A*2407 ++++
表5：本發明之庫之TCR之功能反應
TCR # 測試之MHC限制 IFNg+ 反應
27 HLA-A*1101 -
HLA-A*1102 -
28 HLA-A*1101 -
HLA-A*1102 -
29 HLA-C*0304 -
30 HLA-A*2402 -
31 HLA-A*2402 -
表6：其他TCR之功能反應
HBV特異性TCR重定向之T細胞之輸注 基於研究個體之體重、總活細胞中CD8+ TCR-Vβ+ 細胞之頻率及基於臨床方案分配之特定劑量，計算HBV特異性TCR T細胞。將該等細胞重懸浮於5% Albutein (Grifols, Barcelona, Spain)中並以60 mL總體積之單一靜脈內輸注給定。
成功之T細胞免疫療法 發明人已證實自肝移植病患高效產生HBV特異性TCR T細胞，且證實使用自體HBV特異性TCR T細胞(Tan等人，2019)之免疫療法之安全性及效用。特定言之，發現在以T細胞免疫療法使用瞬時表現針對免疫相容性所選之TCR之自體T細胞治療期間，可溶性腫瘤標誌物AFP之含量下降。該所選TCR之T細胞表現已藉由電穿孔達成。大多數肺轉移之尺寸減小，及一個肺轉移完全消失而未復發。(接受較少劑量且患有骨轉移之晚期癌症之第二例病患無反應並因此退出該研究)。
此證實由本發明提供之「個人化治療」之效用。本發明之主要發明貢獻係提供範圍廣泛之表徵TCR，該等TCR使得此等個人化治療可用於具有非常不同之HLA單倍型之個體之廣泛群體。
針對肝移植後之復發性HBV相關HCC之給藥 主要目標係評定HBV特異性TCR T細胞在肝移植後患有復發性HBV相關HCC之個體中之安全性及耐受性。將細胞以靜脈內輸注在首個28天治療週期之第1天、第8天、第15天及第22天，接著在重複之56天週期之第1天、第15天、第29天及第43天每2週給藥給定。將在各週期之間給定21天治療中斷。在首個週期期間，每週遞增劑量1×104 kg、1×105 kg、1×106 kg、5×106 kg (±25%) TCR T細胞。若在首個週期期間，該等劑量係足夠耐受的，則個體將在每2週給藥週期內接受5×106 /kg (±25%) TCR T細胞之劑量，直至因疾病進展、無法接受之毒性，或其他原因中止治療。
參考文獻 上文引用許多公開案以更充分地描述並揭示本發明及本發明所屬之目前最佳技術。下文提供此等參考文獻之完整引用。此等參考文獻中之各者之全部內容係以引用之方式併入本文中。 Banu等人，「Building and Optimizing a Virus-specific T Cell Receptor Library for Targeted Immunotherapy in Viral Infections」 Scientific Reports, 4:4166, 2014 Tan等人，「Use of Expression Profiles of HBV-DNA Integrated Into Genomes of Hepatocellular Carcinoma Cells to Select T Cells for Immunotherapy」 Gastroenterology, 2019 Thakkar及Bailey-Kellogg，「Balancing sensitivity and specificity in distinguishing TCR groups by CDR sequence similarity」 BMC Bioinformatics 2019 Smith等人，「Changing the peptide specificity of a human T-cell receptor by directed evolution」 Nature Communications 2014 Wei及Orr，「Patterns of HLA class I gene expression」 Encyclopedia of Immunology (second edition)， 1998 Ian Graber-Stiehl，「The silent epidemic killing more people than HIV, malaria or TB」 Nature 564；第24至27頁，2018 Cohen，「Forgotten no more」 Science 362; 6418, 2018 Walseng等人，「Soluble T-cell Receptors Produced in Human Cells for Targeted Delivery」 PLOS One, e0119559 Walseng等人，「A TCR-based Chimeric Antigen Receptor」 Scientific Reports, 7:10713 關於標準分子生物學技術，參見Sambrook, J.、Russel, D.W. Molecular Cloning, A Laboratory Manual.第3版，2001, Cold Spring Harbor, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press
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Claims (50)

  1. 一種T細胞受體(TCR)庫，其中該庫包含至少26個TCR，其中該庫包括具有分別對應於以下列表之各CDR3a / CDR3b配對之CDR3a及CDR3b序列之TCR： CDR3a：AETLDNYGQNFV (SEQ ID NO:1) 及CDR3b：SAVDRDEPFHSNQPQH (SEQ ID NO:18)； CDR3a：ATWLSGSARQLTF (SEQ ID NO:2) 及CDR3b：ASSNRASSYNEQF (SEQ ID NO:19)； CDR3a：AVNLYAGNMLT (SEQ ID NO:3) 及CDR3b：ASSSDFGNQPQH (SEQ ID NO:20)； CDR3a：CGADRGGGKLIF (SEQ ID NO:4) 及CDR3b：CASSLFKGADTQYF (SEQ ID NO:21)； CDR3a：CAYRSGLNNDMRF (SEQ ID NO:5) 及CDR3b：CASSLELAGPWGNEQFF (SEQ ID NO:22)； CDR3a：AVSDNQGGKLI (SEQ ID NO:6) 及CDR3b： ASSLSAAYEQY (SEQ ID NO:23)； CDR3a：CAVRYNNARLMF (SEQ ID NO:7) 及CDR3b：CSAPAGMGYEQYF (SEQ ID NO:24)； CDR3a：CVVNGVDSSYKLIF (SEQ ID NO:8) 及CDR3b：CASEMAGGGDNYGYTF (SEQ ID NO:25)； CDR3a：CLVGDEDTGRRALTF (SEQ ID NO:9) 及CDR3b：CASSFSGKASYYEQYF (SEQ ID NO:26)； CDR3a：CAVRDQTGANNLFF (SEQ ID NO:10) 及CDR3b：CASSPEPTSGSFNEQFF (SEQ ID NO:27)； CDR3a：CAVNMVAGNMLTF (SEQ ID NO:11) 及CDR3b：CASSPDSSGANVLTF (SEQ ID NO:28)； CDR3a：CAVDGNNRLAF (SEQ ID NO:12) 及CDR3b：CSVDMDWGIGGYTF (SEQ ID NO:29)； CDR3a：CAGAGYGGSQGNLIF (SEQ ID NO:13) 及CDR3b：CASSIAGGAEQYF (SEQ ID NO:30)； CDR3a：CAYIGNAGNMLTF   (SEQ ID NO:14) 及CDR3b：CASSLSYRGLGEQFF (SEQ ID NO:31)； CDR3a：CAVYHTGFQKLVF (SEQ ID NO:15) 及CDR3b：CASSSRQGGTYEQYF (SEQ ID NO:32)； CDR3a：CAESMGDFNKFYF (SEQ ID NO:16) 及CDR3b：CASSPGEGNQPQHF (SEQ ID NO:33)； CDR3a：CAVSTNFGNEKLTF (SEQ ID NO: 17) 及CDR3b：CASSASLADNTGELFF (SEQ ID NO:34)， CDR3a：CAESTGGSYIPTF (SEQ ID NO:151) 及CDR3b：CASASDSDDEKLFF (SEQ ID NO:160)， CDR3a：CAVNAPGGYNKLIF (SEQ ID NO:152) 及CDR3b：CASSISQGGYGYTF (SEQ ID NO:161)， CDR3a：CAVERPTGGYNKLIF (SEQ ID NO:153) 及CDR3b：CASSPGTDYEQYF (SEQ ID NO:162)， CDR3a：CAVEDYGQNFVF (SEQ ID NO:154) 及CDR3b：CSARDLSGRSLDTQYF (SEQ ID NO:163)， CDR3a：CALSDSSGGSYIPTF (SEQ ID NO:155) 及CDR3b：CASSLGRQTNTEAFF (SEQ ID NO:164)， CDR3a：CAACYSGYALNF (SEQ ID NO:156) 及CDR3b：CASSYRPKLDTEAFF (SEQ ID NO:165)， CDR3a：CAVVTNDYKLSF (SEQ ID NO:157) 及CDR3b：CASSQDLGQGSDTQYF (SEQ ID NO:166)， CDR3a：CAMRSFAQAGTALIF (SEQ ID NO:158) 及CDR3b：CASSQRGKGQGDEETQYF (SEQ ID NO:167)，及 CDR3a：CAGWISPQGAQKLVF (SEQ ID NO:159) 及CDR3b：CASSLSTNTEAFF (SEQ ID NO:168)， 使得各列舉之CDR3a / CDR3b配對存在於該TCR庫中； 及/或其中該TCR庫包括具有分別對應於上文列表中列舉之各配對之CDR3a及CDR3b序列之TCR，其中一或兩個胺基酸係經另一胺基酸置換，使得各CDR3a / CDR3b配對係以多達一或兩個胺基酸取代存在於該TCR庫中。
  2. 如請求項1之TCR庫，其中該庫之該等TCR具有該等CDR3a及CDR3b序列及該等MHC限制，如下表顯示： TCR CDR3a / CDR3b MHC限制 1 AETLDNYGQNFV (SEQ ID NO:1) SAVDRDEPFHSNQPQH (SEQ ID NO:18) HLA-C*0801 2 ATWLSGSARQLTF (SEQ ID NO:2) ASSNRASSYNEQF (SEQ ID NO:9) HLA-A*0201；HLA-A*0203；HLA-A*0206；HLA-A*0207 3 AVNLYAGNMLT (SEQ ID NO:3) ASSSDFGNQPQH (SEQ ID NO:20) HLA-A*0201；HLA-A*0203；HLA-A*0206；HLA-A*0207 4 CGADRGGGKLIF (SEQ ID NO:4) CASSLFKGADTQYF (SEQ ID NO:21) HLA-A*0201；HLA-A*0203；HLA-A*0206；HLA-A*0207 5 CAYRSGLNNDMRF (SEQ ID NO:5) CASSLELAGPWGNEQFF (SEQ ID NO:22) HLA-A*1101；HLA-A*1102 6 AVSDNQGGKLI (SEQ ID NO:6) ASSLSAAYEQY (SEQ ID NO:23) HLA-B*5801 / HLA-C*0302 7 CAVRYNNARLMF (SEQ ID NO:7) CSAPAGMGYEQYF (SEQ ID NO:24) HLA-B*5801 / HLA-C*0302 8 CVVNGVDSSYKLIF (SEQ ID NO:8) CASEMAGGGDNYGYTF (SEQ ID NO:25) HLA-A*0201；HLA-A*0203；HLA-A*0206；HLA-A*0207 9 CLVGDEDTGRRALTF (SEQ ID NO:9) CASSFSGKASYYEQYF (SEQ ID NO:26) HLA-B*0706；HLA-B*3915 10 CAVRDQTGANNLFF (SEQ ID NO:10) CASSPEPTSGSFNEQFF (SEQ ID NO:27) HLA-A*0201；HLA-A*0203；HLA-A*0206；HLA-A*0207 11 CAVNMVAGNMLTF (SEQ ID NO:11) CASSPDSSGANVLTF (SEQ ID NO:28) HLA-A*0201；HLA-A*0203；HLA-A*0206；HLA-A*0207 12 CAVDGNNRLAF (SEQ ID NO:12) CSVDMDWGIGGYTF (SEQ ID NO:29) HLA-A*1101 ；HLA-A*1102 13 CAGAGYGGSQGNLIF (SEQ ID NO:13) CASSIAGGAEQYF (SEQ ID NO:30) HLA-B*4001 14 CAYIGNAGNMLTF (SEQ ID NO:14) CASSLSYRGLGEQFF (SEQ ID NO:31) HLA-A*1101；HLA-A*1102 15 CAVYHTGFQKLVF (SEQ ID NO:15) CASSSRQGGTYEQYF (SEQ ID NO:32) HLA-B*4040；HLA-C*0822 16 CAESMGDFNKFYF (SEQ ID NO:16) CASSPGEGNQPQHF (SEQ ID NO:33) HLA-A*6802；HLA-B*1510 17 CAVSTNFGNEKLTF (SEQ ID NO:17) CASSASLADNTGELFF (SEQ ID NO:34) HLA-C*0706 18 CAESTGGSYIPTF (SEQ ID NO:151) CASASDSDDEKLFF (SEQ ID NO:160) HLA-A*2401；HLA-A*2402； HLA-A*2407 19 CAVNAPGGYNKLIF (SEQ ID NO:152) CASSISQGGYGYTF (SEQ ID NO:161) HLA-B*4403 20 CAVERPTGGYNKLIF (SEQ ID NO:153) CASSPGTDYEQYF (SEQ ID NO:162) HLA-A*1101；HLA-A*1102 21 CAVEDYGQNFVF (SEQ ID NO:154) CSARDLSGRSLDTQYF (SEQ ID NO:163) HLA-B*3501；HLA-B*3503 22 CALSDSSGGSYIPTF (SEQ ID NO:155) CASSLGRQTNTEAFF (SEQ ID NO:164) HLA-B*5502 23 CAACYSGYALNF (SEQ ID NO:156) CASSYRPKLDTEAFF (SEQ ID NO:165) HLA-C*1202；HLA-C*1203 24 CAVVTNDYKLSF (SEQ ID NO:157) CASSQDLGQGSDTQYF (SEQ ID NO:166) HLA-C*1202；HLA-C*1203 25 CAMRSFAQAGTALIF (SEQ ID NO:158) CASSQRGKGQGDEETQYF (SEQ ID NO:167) HLA-B*5801；HLA-C*0302 26 CAGWISPQGAQKLVF (SEQ ID NO:159) CASSLSTNTEAFF (SEQ ID NO:168) HLA-A*2401；HLA-A*2402； HLA-A*2407
    ，或其中該庫之該等TCR具有如上表中顯示之MHC限制及CDR序列，其中該等CDR序列之一或兩個胺基酸係經另一胺基酸置換。
  3. 如請求項1或2之TCR庫，其中該TCR庫包括十四個或更多個僅限於亞型HLA-A*02、HLA-A*11、HLA-A*68或HLA-A*24之HLA-A分子之TCR；及/或 其中該TCR庫包括十一個或更多個僅限於亞型HLA-B*07、HLA-B*15、HLA-B*39、HLA-B*40、HLA-B*58、HLA-B*44、HLA-B*35或HLA-B*55之HLA-B分子之TCR；及/或 其中該TCR庫包括九個或更多個僅限於亞型HLA-C*03、HLA-C*07、HLA-C*08或HLA-C*12之HLA-C分子之TCR。
  4. 如請求項1或2之TCR庫，其中該TCR庫包括三個或更多個具有包含胺基酸基序DNYG(SEQ ID NO:117)之CDR3a序列之TCR，及/或六個或更多個具有包含胺基酸基序KLI (SEQ ID NO:118)之CDR3a序列之TCR，及/或六個或更多個具有包含胺基酸基序LTF (SEQ ID NO:122)之CDR3a序列之TCR，及/或四個或更多個具有包含胺基酸基序AGNMLT (SEQ ID NO:123)之CDR3a序列之TCR，及/或三個或更多個具有包含胺基酸基序GGKLI (SEQ ID NO:125)之CDR3a序列之TCR，及/或十一個或更多個具有包含胺基酸基序CAV (SEQ ID NO:126)之CDR3a序列之TCR，及/或四個或更多個具有包含胺基酸基序GGS (SEQ ID NO:193)之CDR3a序列之TCR，及/或三個或更多個具有包含胺基酸基序NxRLzF (SEQ ID NO:128)之CDR3a序列之TCR，其中NxRLzF (SEQ ID NO:128)中之x係精胺酸(R)或丙胺酸(A)及NxRLzF (SEQ ID NO:128)中之z係甲硫胺酸(M)或丙胺酸(A)； 及/或其中該TCR庫包括四個或更多個具有包含胺基酸基序NQPQH (SEQ ID NO:133)之CDR3b序列之TCR，及/或21個或更多個具有包含胺基酸基序ASS (SEQ ID NO:134)之CDR3b序列之TCR，及/或四個或更多個具有包含胺基酸基序EQFF (SEQ ID NO:139)之CDR3b序列之TCR，及/或九個或更多個具有包含胺基酸基序QYF (SEQ ID NO:141)之CDR3b序列之TCR，及/或十個或更多個具有包含胺基酸基序EQ (SEQ ID NO:142)之CDR3b序列之TCR，及/或四個或更多個具有包含胺基酸基序GYTF (SEQ ID NO:150)之CDR3b序列之TCR，及/或四個或更多個具有包含胺基酸基序TEAFF (SEQ ID NO:192)之CDR3b序列之TCR。
  5. 如請求項1或2之TCR庫，其中該庫之該等TCR具有下表中顯示之CDR： TCR，a/b鏈 CDR1 CDR2 CDR3   TCR1，α DSSSTY (SEQ ID NO:58) IFSNMDM (SEQ ID NO:35) AETLDNYGQNFV (SEQ ID NO:1)   TCR1，β DFQATT (SEQ ID NO:72) SNEGSKA (SEQ ID NO:47) SAVDRDEPFHSNQPQH (SEQ ID NO:18)      TCR2，α TSINN (SEQ ID NO:59) IRSNERE (SEQ ID NO:36) ATWLSGSARQLTF (SEQ ID NO:2)   TCR2，β SGHDY (SEQ ID NO:73) FNNNVP (SEQ ID NO:48) ASSNRASSYNEQF (SEQ ID NO:19)      TCR3，α DRGSQS (SEQ ID NO:60) IYSNGD (SEQ ID NO:37) AVNLYAGNMLT (SEQ ID NO:3)   TCR3，β SGHVS (SEQ ID NO:74) FQNEAQ (SEQ ID NO:49) ASSSDFGNQPQH (SEQ ID NO:20)      TCR4，α KTLYG (SEQ ID NO:61) LQKGGEE (SEQ ID NO:38) CGADRGGGKLIF (SEQ ID NO:4)   TCR4，β MDHEN (SEQ ID NO:75) SYDVKM (SEQ ID NO:50) CASSLFKGADTQYF (SEQ ID NO:21)      TCR5，α TSESDYY (SEQ ID NO:62) QEAYKQQN (SEQ ID NO:39) CAYRSGLNNDMRF (SEQ ID NO:5)   TCR5，β SGHAT (SEQ ID NO:76) FQNNGV (SEQ ID NO:51) CASSLELAGPWGNEQFF (SEQ ID NO:22)      TCR6，α SSVSVY (SEQ ID NO:63) YLSGSTLV (SEQ ID NO:40) AVSDNQGGKLI (SEQ ID NO:6)   TCR6，β SGHNS (SEQ ID NO:77) FNNNVP (SEQ ID NO:48) ASSLSAAYEQY (SEQ ID NO:23)      TCR7，α TSGFNG (SEQ ID NO:64) NVLDGL (SEQ ID NO:41) CAVRYNNARLMF (SEQ ID NO:7)   TCR7，β DFQATT (SEQ ID NO:72) SNEGSKA (SEQ ID NO:47) CSAPAGMGYEQYF (SEQ ID NO:24)      TCR8，α NSASQS (SEQ ID NO:65) VYSSGN (SEQ ID NO:42) CVVNGVDSSYKLIF (SEQ ID NO:8)   TCR8，β MDHEN (SEQ ID NO:75) SYDVKM (SEQ ID NO:50) CASEMAGGGDNYGYTF (SEQ ID NO:25)      TCR9，α NIATNDY (SEQ ID NO:66) GYKTK (SEQ ID NO:43) CLVGDEDTGRRALTF (SEQ ID NO:9)   TCR9，β MNHEY (SEQ ID NO:78) SMNVEV (SEQ ID NO:52) CASSFSGKASYYEQYF (SEQ ID NO:26)      TCR10，α SVFSS (SEQ ID NO:67) VVTGGEV (SEQ ID NO:44) CAVRDQTGANNLFF (SEQ ID NO:10)   TCR10，β LGHNA (SEQ ID NO:79) YNFKEQ (SEQ ID NO:53) CASSPEPTSGSFNEQFF (SEQ ID NO:27)      TCR11，α DRGSQS (SEQ ID NO:60) IYSNGD (SEQ ID NO:37) CAVNMVAGNMLTF (SEQ ID NO:11)   TCR11，β SGHTA (SEQ ID NO:80) FQGTGA (SEQ ID NO:54) CASSPDSSGANVLTF (SEQ ID NO:28)      TCR12，α DSVNN (SEQ ID NO:68) IPSGT (SEQ ID NO:45) CAVDGNNRLAF (SEQ ID NO:12)   TCR12，β SQVTM (SEQ ID NO:81) ANQGSEA (SEQ ID NO:55) CSVDMDWGIGGYTF (SEQ ID NO:29)      TCR13，α SVFSS (SEQ ID NO:67) VVTGGEV (SEQ ID NO:44) CAGAGYGGSQGNLIF (SEQ ID NO:13)   TCR13，β LNHDA (SEQ ID NO:82) SQIVND (SEQ ID NO:56) CASSIAGGAEQYF (SEQ ID NO:30)      TCR14，α TSESDYY (SEQ ID NO:62) QEAYKQQN (SEQ ID NO:39) CAYIGNAGNMLTF (SEQ ID NO:14)   TCR14，β MNHEY (SEQ ID NO:78) SMNVEV (SEQ ID NO:52) CASSLSYRGLGEQFF (SEQ ID NO:31)      TCR15，α VSGLRG (SEQ ID NO:69) LYSAGEE (SEQ ID NO:46) CAVYHTGFQKLVF (SEQ ID NO:15)   TCR15，β MDHEN (SEQ ID NO:75) SYDVKM (SEQ ID NO:50) CASSSRQGGTYEQYF (SEQ ID NO:32)      TCR16，α DSSSTY (SEQ ID NO:58) IFSNMDM (SEQ ID NO:35) CAESMGDFNKFYF (SEQ ID NO:16)   TCR16，β MNHEY (SEQ ID NO:78) SMNVEV (SEQ ID NO:52) CASSPGEGNQPQHF (SEQ ID NO:33)      TCR17，α DRVSQS (SEQ ID NO:70) IYSNGD (SEQ ID NO:37) CAVSTNFGNEKLTF (SEQ ID NO:17)   TCR17，β SGDLS (SEQ ID NO:83) YYNGEE (SEQ ID NO:57) CASSASLADNTGELFF (SEQ ID NO:34)                 TCR18，α DSSSTY (SEQ ID NO:58) IFSNMDM (SEQ ID NO:35) CAESTGGSYIPTF (SEQ ID NO:151)   TCR18，β SNHLY (SEQ ID NO:187) FYNNEI (SEQ ID NO:175) CASASDSDDEKLFF (SEQ ID NO:160)      TCR19，α YGGTVN (SEQ ID NO:181) YFSGDPLV (SEQ ID NO:169) CAVNAPGGYNKLIF (SEQ ID NO:152)   TCR19，β LNHDA (SEQ ID NO:82) SQIVND (SEQ ID NO:56) CASSISQGGYGYTF (SEQ ID NO:161)      TCR20，α DSVNN (SEQ ID NO:68) IPSGT (SEQ ID NO:45) CAVERPTGGYNKLIF (SEQ ID NO:153)   TCR20，β SGHRS (SEQ ID NO:188) YFSETQ (SEQ ID NO:176) CASSPGTDYEQYF (SEQ ID NO:162)      TCR21，α DSAIYN (SEQ ID NO:182) IQSSQRE (SEQ ID NO:170) CAVEDYGQNFVF (SEQ ID NO:154)   TCR21，β DFQATT (SEQ ID NO:72) SNEGSKA (SEQ ID NO:47) CSARDLSGRSLDTQYF (SEQ ID NO:163)      TCR22，α TRDTTYY (SEQ ID NO:183) RNSFDEQN (SEQ ID NO:171) CALSDSSGGSYIPTF (SEQ ID NO:155)   TCR22，β SEHNR (SEQ ID NO:189) FQNEAQ (SEQ ID NO:49) CASSLGRQTNTEAFF (SEQ ID NO:164)      TCR23，α DSASNY (SEQ ID NO:184) IRSNVGE (SEQ ID NO:172) CAACYSGYALNF (SEQ ID NO:156)   TCR23，β MNHEY (SEQ ID NO:78) SVGAGI (SEQ ID NO:177) CASSYRPKLDTEAFF (SEQ ID NO:165)      TCR24，α DSAIYN (SEQ ID NO:182) IQSSQRE (SEQ ID NO:170) CAVVTNDYKLSF (SEQ ID NO:157)   TCR24，β LGHDT (SEQ ID NO:190) YNNKEL (SEQ ID NO:178) CASSQDLGQGSDTQYF (SEQ ID NO:166)      TCR25，α TSDQSYG (SEQ ID NO:185) QGSYDEQN (SEQ ID NO:173) CAMRSFAQAGTALIF (SEQ ID NO:158)   TCR25，β LGHNA (SEQ ID NO:79) YNFKEQ (SEQ ID NO:53) CASSQRGKGQGDEETQYF (SEQ ID NO:167)      TCR26，α TTLSN (SEQ ID NO:186) LVKSGEV (SEQ ID NO:174) CAGWISPQGAQKLVF (SEQ ID NO:159)   TCR26，β SSHAT (SEQ ID NO:191) FNYEAQ (SEQ ID NO:180) CASSLSTNTEAFF (SEQ ID NO:168)  
    ，或其中該庫之該等TCR具有對應於上表中列舉之CDR之CDR序列，其中如該表中列舉之TCR之CDR之一或兩個胺基酸可經該庫之該等TCR中之另一胺基酸置換。
  6. 如請求項5之TCR庫，其中該TCR庫包括四個或更多個具有包含胺基酸基序DSSSTY (SEQ ID NO:58)之CDR1a序列之TCR，及/或五個或更多個具有包含胺基酸基序SQS (SEQ ID NO:87)之CDR1a序列之TCR，及/或三個或更多個具有包含胺基酸基序TSESDYY (SEQ ID NO:62)之CDR1a序列之TCR，及/或三個或更多個具有包含胺基酸基序SVFSS (SEQ ID NO:67)之CDR1a序列之TCR，及/或三個或更多個具有包含胺基酸基序SxNN (SEQ ID NO:84)之CDR1a序列之TCR，其中SxNN (SEQ ID NO:84)中之x係異白胺酸(I)或纈胺酸(V)； 及/或其中該TCR庫包括四個或更多個具有包含胺基酸基序DFQATT (SEQ ID NO:72)之CDR1b序列之TCR，及/或八個或更多個具有包含胺基酸基序SG (SEQ ID NO:95)之CDR1b序列之TCR，及/或四個或更多個具有包含胺基酸基序GHN (SEQ ID NO:102)之CDR1b序列之TCR，及/或七個或更多個具有包含胺基酸基序MxHEz (SEQ ID NO:97)之CDR1b序列之TCR，其中MxHEz (SEQ ID NO:97)中之x係天冬醯胺酸(N)或天冬胺酸(D)，且其中MxHEz (SEQ ID NO:97)中之z係天冬醯胺酸(N)或酪胺酸(Y)； 及/或其中該TCR庫包括九個或更多個具有包含胺基酸：SN (SEQ ID NO:104)之CDR2a序列之TCR，及/或三個或更多個具有包含胺基酸基序GGE (SEQ ID NO:107)之CDR2a序列之TCR，及/或四個或更多個具有包含胺基酸基序YK (SEQ ID NO:109)之CDR2a序列之TCR，及/或三個或更多個具有包含胺基酸基序GEE (SEQ ID NO:111)之CDR2a序列之TCR； 及/或其中該TCR庫包括四個或更多個具有包含胺基酸基序SNEGSKA (SEQ ID NO:47)之CDR2b序列之TCR，及/或三個或更多個具有包含胺基酸基序FNNNVP (SEQ ID NO:48)之CDR2b序列之TCR，及/或四個或更多個具有包含胺基酸基序FQN (SEQ ID NO:179)之CDR2b序列之TCR，及/或四個或更多個具有包含胺基酸基序SYDVKM (SEQ ID NO:50)之CDR2b序列之TCR，及/或四個或更多個具有包含胺基酸基序SMNVEV (SEQ ID NO:52)之CDR2b序列之TCR。
  7. 一種選自如請求項1至6中任一項之TCR庫之TCR，其中該所選TCR不包含SEQ ID NO:1或18，其中該所選TCR不包含SEQ ID NO:2或19，且其中該所選TCR不包含SEQ ID NO:3或20。
  8. 一種分離之核酸，其編碼如請求項7之TCR之α及/或β鏈。
  9. 如請求項8之分離之核酸，其中該核酸編碼α及β鏈兩者。
  10. 如請求項9之分離之核酸，其中該核酸包含： (a)編碼包含可變區及恆定區之TCR α鏈之核酸序列； (b)編碼包含可變區及恆定區之TCR β鏈之核酸序列；及 (c)編碼可裂解連接子之核酸序列， 其中序列(c)位於序列(a)與(b)之間的分離之核酸中，且其中序列(a)、(b)及(c)均於相同之閱讀框中。
  11. 一種各核酸如請求項8之經分離核酸對，其中該核酸對之第一成員編碼α鏈，且其中該核酸對之第二成員編碼β鏈。
  12. 一種載體，其包含如請求項8至11中任一項之一或多種核酸。
  13. 一種如請求項8至11之分離之核酸之庫，或一種如請求項12之載體之庫，其中該核酸或載體之庫編碼如請求項1至6中任一項之TCR庫。
  14. 一種產生可參與針對經HBV感染之細胞、經HBV/HDV共感染之細胞及/或針對表現HBV抗原之轉形細胞之免疫反應之T細胞之方法，該方法包括將如請求項8至11中任一項之核酸或如請求項12之載體引入受體T細胞或T細胞前體內，及然後繁殖該受體T細胞或T細胞前體。
  15. 如請求項14之方法，其中受體T細胞或T細胞前體已自已患有或曾患有HBV感染、HDV感染及/或肝細胞癌，或處於其等風險下之病患獲得。
  16. 如請求項15之方法，其中該核酸或載體係藉由電穿孔引入該受體T細胞或T細胞前體內。
  17. 如請求項15或請求項16之方法，其中該受體T細胞係活化T細胞。
  18. 一種選擇病患用於治療之方法，其中該方法包括測定病患之HLA-A單倍型、HLA-B單倍型及/或HLA-C單倍型，及然後自如請求項1至6中任一項之TCR庫選擇TCR，其中該所選TCR僅限於由該病患表現之HLA-A、HLA-B及/或HLA-C分子。
  19. 如請求項18之方法，其中該病患已患有或曾患有HBV感染、HDV感染及/或肝細胞癌，或處於其等風險下。
  20. 如請求項18或請求項19之方法，其中該方法進一步包括在自該TCR庫選擇該TCR之前，偵測已取自該病患之樣本中之HBV抗原及/或HBV核酸片段。
  21. 如請求項18或19之方法，其中該病患尚未接受肝移植。
  22. 如請求項18或19之方法，其中該病患已接受，或計劃接受肝移植。
  23. 如請求項22之方法，其中該方法進一步包括測定移植肝之HLA-A單倍型、HLA-B單倍型及/或HLA-C單倍型。
  24. 一種T細胞，其包含選自如請求項1至6中任一項之TCR庫之TCR，該T細胞用於治療已根據如請求項18至23中任一項之方法選擇之病患之方法中。
  25. 一種表現選自如請求項1至6中任一項之TCR庫之所選TCR之T細胞之用途，其用於製造用於治療已藉由如請求項18至23中任一項之方法選擇之病患之藥劑。
  26. 如請求項24使用之T細胞，或如請求項25之用途，其中該T細胞係經由靜脈內輸注投與。
  27. 如請求項24使用之T細胞，或如請求項25之用途，其中該T細胞係經由腫瘤內注射投與。
  28. 如請求項24使用之T細胞，或如請求項25之用途，其中該T細胞係經由動脈內注射投與。
  29. 如請求項25至28中任一項使用之T細胞，或用途，其中表現選自該庫之TCR之該T細胞已藉由將如請求項8至11中任一項之核酸或如請求項12之載體引入T細胞內產生，其中該T細胞係已自該病患獲得之自體T細胞，或係已自供體獲得之同種異體T細胞。
  30. 如請求項25至28中任一項之用途，其中該病患已診斷為患有復發性HBV相關HCC。
  31. 如請求項25至28中任一項之用途，其中該病患已接受，或計劃接受肝移植。
  32. 一種T細胞，其表現如請求項7之TCR。
  33. 如請求項32之T細胞，其中該T細胞亦表現非來自該TCR庫之另一內源性TCR。
  34. 如請求項32或請求項33之T細胞，其中該T細胞係CD8+ T細胞。
  35. 如請求項32或33之T細胞，其用於醫藥中。
  36. 如請求項32或33之T細胞，其用於治療已藉由如請求項18至23中任一項之方法選擇之病患之方法中，該方法包括向該病患投與該T細胞。
  37. 如請求項36使用之T細胞，其中該T細胞係經由靜脈內輸注投與。
  38. 如請求項36使用之T細胞，其中該T細胞已藉由將如請求項8至11中任一項之核酸或如請求項12之載體引入T細胞內產生，其中該T細胞係已自該病患獲得之自體T細胞，或係已自供體獲得之同種異體T細胞。
  39. 如請求項36使用之T細胞，其中該病患已診斷為患有復發性HBV相關HCC。
  40. 如請求項36使用之T細胞，其中該病患已接受，或計劃接受肝移植。
  41. 一種如請求項32至34中任一項之T細胞之用途，其用於製造用於治療已藉由如請求項18至23中任一項之方法選擇之病患之藥劑。
  42. 一種如請求項7之TCR之用途，其用於製造用於治療已藉由如請求項18至23中任一項之方法選擇之病患之藥劑。
  43. 如請求項41之用途，其中該T細胞係經由靜脈內輸注向該病患投與。
  44. 如請求項41或請求項43之用途，其中該T細胞已藉由將如請求項8至11中任一項之核酸或如請求項12之載體引入T細胞內產生，其中該T細胞係已自該病患獲得之自體T細胞，或係已自供體獲得之同種異體T細胞。
  45. 如請求項41至42中任一項之用途，其中該病患已診斷為患有復發性HBV相關HCC。
  46. 如請求項41至43中任一項之用途，其中該病患已接受，或計劃接受肝移植。
  47. 2、7、14至16、18、19、24至28、32、33及41至43中任一項之TCR庫、TCR、T細胞、使用之T細胞、方法或用途，其中該TCR係嵌合TCR。
  48. 如請求項7之TCR，其中該TCR係可溶性TCR。
  49. 一種自然殺手細胞(NK細胞)，其表現如請求項7之TCR。
  50. 一種自然殺手T細胞(NKT細胞)，其表現如請求項7之TCR。
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