TW202102538A - 適合il23拮抗劑療法的患者群體 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供用於選擇患有適合用抗介白素-23療法治療的發炎性病況(諸如發炎性腸病)之對象的方法，其係藉由測量介白素-22結合蛋白之血清水平及/或干擾素γ之血清水平。此外，該等方法可用於識別適合用抗IL-23療法及/或抗IFN-γ療法治療之發炎性病症(諸如牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎)的患者亞群。

Description

適合IL23拮抗劑療法的患者群體
本揭露大致上關於選擇適合發炎性病況之治療的患者亞群之領域，且更具體的是適合發炎性腸病之治療。
介白素-22 (IL-22)係IL-10細胞介素家族成員，其在克隆氏病(Crohn’s disease, CD)及潰瘍性結腸炎(UC)兩者中皆強烈表現。與這些觀察一致的是，IL-22已顯示具有促發炎性質，但亦已顯示此細胞介素在肝臟及肺中會發揮器官保護效果。Sonnenberg et al., J. Exp. Med. 207:1293-1305 (2010); Cobleigh et al., Am. J. Pathol. 182:21-28 (2013)。IL-22係由各種環境及內源性信號(諸如IL-23)誘導。數個全基因體關聯研究已辨識出IL23R為易感基因，而這與IL-23路徑在發炎性腸病(IBD)中具有作用之情況一致。IL-22在患有IBD之患者的腸中受到上調。IL-22正常能夠促進腸中之黏膜癒合；然而，當不受控制時，其可能導致腸發病。因此，密切控制IL-22活性是必要的。IL-22結合蛋白(IL-22BP)藉由特異性結合IL-22並防止其結合膜結合IL-22受體1 (IL-22R1)而施加此控制。IL-22與IL-22BP之結合親和力是前者與膜結合IL-22R1之結合親和力的20至1000倍。在小鼠模型中，IL- 22及IL-22BP在腸中有組織損傷時會展現反向表現模式：IL-22BP在結腸中於恆定(homeostasis)及組織修復期間係最高度表現的，而IL-22在組織損傷之高峰時係最高度表現的。因此，IL-22及IL-22BP的精細調控控制腸內恆定，但IL-22BP在人類IBD中之作用尚不明確。
干擾素γ (IFN-γ)已被識別出是典型的促進發炎反應之Th1細胞介素，但其在各種發炎性病況中之作用尚不清楚。此外，已知IFN-γ在先天性及後天性免疫反應兩者中皆扮演角色；其在防禦微生物感染(包括病毒及一些細菌與原蟲感染)中亦扮演角色。IFN-γ會受到IL-23(一種發炎反應之關鍵介導物)刺激，且IFN-γ已被識別為發炎性腸病之致病因素(Ito et al., Clin. and Exper. Immunol. 146:330-338 (2006))。與這些觀察一致的是，Strober等人的報告指出IFN-γ及IL-17/IL-22是涉及發炎性腸病(IBD)之重要細胞介素。此外，抗IFN-γ抗體芳妥株單抗(Fontolizumab)已顯示會減輕克隆氏病之嚴重性。Ghosh et al., Gut 55:1071-1073 (2006). Harbour et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112:7061-7066 (2015)在分析Th17 T細胞並顯示Th17細胞之子集分化成Th1細胞(IFN-γ對於Th1細胞而言是定義標記)時，似乎確認了IFN-γ之此促發炎觀點。然而，Harbour等人亦揭示，結腸炎之誘導需要Sta4及T-bet之表現，而非IFN-γ之表現。考慮到有報告指出IFN-γ在早期結腸炎中具有抗發炎性質，此後者Harbour等人之發現並不令人驚訝。Sheikh et al., J. Immunol. 184:4069-4073 (2010)。因此，關於IFN-γ在發炎反應之作用上的累積資訊證明該細胞介素具有重大作用，但該作用之確切本質尚未完全獲得闡明。
介白素(IL)-23是一種促發炎細胞介素，其涉及了各種發炎性病況之致病機轉，包括但不限於克隆氏病(CD)、潰瘍性結腸炎(UC)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、及僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)。IL23會誘導T細胞表現許多發炎基因，包括IL-17A、IL-17A受體、TNF-α、及GM-CSF。IL-23之主要已知效應係驅動T輔助細胞Th17之分化，以及巨噬細胞、自然殺手(NK)細胞、樹突細胞、及先天淋巴細胞之分化，從而導致IL-17、IL-22, TNF-α、GM-CSF、及IFN-γ之向上調控，以及IL-10之向下調控。
IL-12細胞介素家族之成員IL-23係一種異二聚體細胞介素，其會強力誘導促發炎細胞介素。IL-23係關於異二聚體細胞介素介白素12 (IL-12)，兩者共有共同的p40次單元。在IL-23中，獨有的p19次單元係共價鍵結至p40次單元。在IL-12中，獨有的次單元係p35 (Oppmann et al., Immunity, 2000, 13: 713-715)。IL-23係由抗原呈現細胞(諸如樹突細胞及巨噬細胞)回應於活化刺激(諸如CD40配體結合(ligation)、類鐸受體(Toll-like receptor)促效劑、及病原體)而表現。IL-23會結合包含IL-12Rβ1次單位(與IL-12受體共有此次單元)及獨有受體次單元IL-23R之異二聚體受體。
IL-23作用於活化及記憶T細胞，並促進T細胞子集Th17之存活及擴增。Th17細胞產生促發炎細胞介素，包括IL-6、IL-17、TNF α、IL-22、及GM-CSF。IL-23亦作用於自然殺手細胞、樹突細胞、及巨噬細胞，以誘導促發炎細胞介素表現。不同於IL-23，IL-12誘導初始(naïve) CD4+T細胞分化成成熟的生產Th1 IFN-γ之效應細胞，並藉由刺激IFN-γ生產而誘導NK及細胞毒性T細胞功能。在許多自體免疫疾病中，由IL-12所驅動之Th1細胞先前被認為是病原T細胞子集；然而，在發炎性腸病、牛皮癬、發炎性關節炎、及多發性硬化症之模型中，更近期動物研究(其中評估了IL-12及IL-23之個別貢獻)已堅實證明IL-23(而非IL-12)在自體免疫/發炎性疾病中係關鍵驅動者(Ahern et al., Immun. Rev. 2008 226:147-159；Cua et al., Nature 2003 421:744-748；Yago et al., Arthritis Res and Ther. 2007 9(5): R96)。據信IL-12在對於許多細胞內病原體及病毒之保護性先天和後天免疫反應的發展中及在腫瘤免疫監視中扮演極重要角色。參見Kastelein, et al., Annual Review of Immunology, 2007, 25: 221-42；Liu, et al., Rheumatology, 2007, 46(8): 1266-73；Bowman et al., Current Opinion in Infectious Diseases, 2006 19:245-52；Fieschi and Casanova, Eur. J. Immunol. 2003 33:1461-4；Meeran et al., Mol. Cancer Ther. 2006 5: 825-32；Langowski et al., Nature 2006 442: 461-5。因此，相較於IL-12及IL-23之雙重抑制，預期IL-23特異性抑制(放過(sparing) IL-12或共有之p40次單位)會具有優異之安全性效應(safety profile)。
IL-23係關於異二聚體細胞介素介白素12 (IL-12)，兩者共有共同的p40次單元。在IL-23中，獨有的p19次單元係共價鍵結至p40次單元。在IL-12中，獨有的次單元係p35 (Oppmann et al., Immunity, 2000, 13: 713-715)。IL-23異二聚體蛋白質會分泌。如同IL-12，IL-23係由抗原呈現細胞(諸如樹突細胞及巨噬細胞)回應於活化刺激(諸如CD40配體結合、類鐸受體促效劑、及病原體)而表現。IL-23會結合包含IL-12R131次單位(與IL-12受體共有此次單元)及獨有受體次單元IL-23R之異二聚體受體。IL-12受體由IL-12W及IL-12R132所組成。IL-23會結合其異二聚體受體並透過JAK2及Tyk2傳訊以活化STAT1、3、4、及5 (Parham et al., J. Immunol. 2002, 168:5699-708)。該受體之次單元主要共表現在經活化或記憶T細胞及自然殺手細胞上，並且在較低之階層亦共表現在樹突細胞、單核球、巨噬細胞、微膠細胞、及滑液纖維母細胞上。IL-23及IL-12作用在不同之T細胞子集上並且在體內扮演實質上不同之角色。
IL-23作用於活化及記憶T細胞，並促進T細胞子集Th17之存活及擴增。Th17細胞會產生促發炎細胞介素，包括IL-6、IL-17、TNF-α、IL-22、及GM-CSF。IL-23亦作用於自然殺手細胞、樹突細胞、及巨噬細胞，以誘導促發炎細胞介素表現。不同於IL-23，IL-12會誘導純初始CD4+T細胞分化成成熟之產Th1 IFN-γ效應細胞，並且藉由刺激IFN-γ產生而誘導NK及細胞毒性T細胞功能。在許多自體免疫疾病中，由IL-12所驅動之Th1細胞先前被認為是病原T細胞子集，然而，在發炎性腸病、牛皮癬、發炎性關節炎、及多發性硬化症之模型中的更近期動物研究(其中評估了IL-12相比於IL-23之個別貢獻)已堅實證明，IL-23(而非IL-12)在自體免疫/發炎性疾病中係關鍵驅動者(Ahern et al., Immun. Rev. 2008 226:147-159；Cua et al., Nature 2003 421:744-748；Yago et al., Arthritis Res and Ther. 2007 9(5): R96)。據信IL-12在對許多細胞內病原體及病毒之保護性先天和後天免疫反應的發展中及在腫瘤免疫監視中扮演關鍵角色。參見Kastelein, et al., Annual Review of Immunology, 2007, 25: 221-42；Liu, et al., Rheumatology, 2007, 46(8): 1266-73；Bowman et al., Current Opinion in Infectious Diseases, 2006 19:245-52；Fieschi and Casanova, Eur. J. Immunol. 2003 33:1461-4；Meeran et al., Mol. Cancer Ther. 2006 5: 825-32；及Langowski et al., Nature 2006 442: 461-5。因此，相較於IL-12及IL-23之雙重抑制，IL-23特異性抑制(放過IL-12或共有之p40次單位)應具有可能優異之安全性效應。
使用抑制人類IL-23之IL-23特異性拮抗劑(諸如至少結合獨有p19次單元或同時結合IL-23之p19及p40次單元之抗體)而放過IL-12，應會提供等於或大於IL-12拮抗劑或p40拮抗劑之效力而又沒有與IL-12抑制相關聯之潛在風險。已描述所選之用於抑制重組IL-23之鼠類、人源化、及噬菌體展示抗體；參見例如美國專利7,491,391、WIPO公開案W01999/05280、W02007/0244846、W02007/027714、WO 2007/076524、W02007/147019、W02008/103473、WO 2008/103432、W02009/043933、及W02009/082624。能夠抑制天然人類IL-23之完全人類治療劑會對於目標(尤其是在體內)具有高度特異性。體內目標之完全抑制可導致較低劑量之配方、較不頻繁、及/或較有效之給要，此繼而導致成本降低及效率增加。
考慮到發炎性病況(諸如發炎性腸病)在人類群體中持續發生，並考慮到對於發炎作為生物過程之理解尚不完整，顯而易見的是，對於有效率地識別適合此類病症及疾病之特定治療(特別是其中治療係有效的且具成本效益)的對象持續存在需求。
本揭露提供用於有效識別適合以抗IL-23劑形式之抗細胞介素療法治療發炎性病況的患者群體、或亞群的方法。本文所揭示的是證明以下之數據：患有發炎性病況且展現升高之IFN-γ水平的對象較可能對於使用抗介白素-23劑(諸如抗IL-23抗體，例如布拉茲庫單抗(Brazikumab))之治療有反應。因此，本揭露提供用於選擇患有對於使用抗介白素-23療法之治療有反應的發炎性病況(諸如發炎性腸病)之對象的方法，其係藉由測量介白素-22結合蛋白之血清水平及/或IFN-γ之血清水平。此外，該等方法可用於識別患有適合用抗IL-23療法及/或抗IFN-γ療法治療的發炎性病症(諸如牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、及僵直性脊椎炎)之患者亞群。
本揭露之一個態樣係基於IL-22之促發炎性質而非基於其器官保護功能，其在於提供一種選擇患有適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的發炎性病況之對象的方法，該方法包含：(a)測量對象中之介白素-22結合蛋白(IL-22BP)血清水平；(b)將該對象中之該IL-22BP血清水平與對照組中之IL-22BP血清水平比較，其中該對照組係一或多個未患有發炎性病況之個體；及(c)如果在該對象中IL-22BP血清水平低於在該對照組中，便選擇該對象為患有適合用抗IL-23劑治療的發炎性病況。從考慮本揭露之此態樣而顯而易見的是，該等方法係部分基於IL-22之促發炎性質及由IL-22BP提供之其拮抗作用，而非完全基於IL-22之器官保護功能，或者任何藉由IL-22BP發揮作用之拮抗作用。因此，該等方法不會排除公眾對IL-22BP之所有使用。亦顯而易見的是，本文中所揭示之方法係至少部分基於IFN-γ在免疫反應(包括自體免疫反應)中之作用，而完全不是基於IFN-γ在防禦感染中之作用。因此，該等方法不會排除公眾對IFN-γ之所有使用。
在本揭露之此態樣的一些實施例中，抗IL-23劑係包含六個特異性結合IL-23之互補決定區(即SEQ ID NO: 91之HCDR1、SEQ ID NO: 92之HCDR2、SEQ ID NO: 93之HCDR3、SEQ ID NO: 62之LCDR1、SEQ ID NO: 63之LCDR2、及SEQ ID NO:64之LCDR3)的布拉茲庫單抗。在一些實施例中，布拉茲庫單抗包含SEQ ID NO:153之VH 序列及SEQ ID NO:154之VL 序列。在一些實施例中，布拉茲庫單抗包含融合至重鏈恆定區的SEQ ID NO:153之VH 序列及融合至輕鏈恆定區的SEQ ID NO:154之VL 序列。在一些實施例中，發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。提供一些實施例，其中發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，發炎性病況對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳(refractory)。在一些實施例中，介白素-22結合蛋白之血清水平係低於359 pg/mL。本揭露進一步設想到所揭示方法之實施例，其中布拉茲庫單抗無反應者中之IL-22BP血清水平係至少359 pg/mL或介於359 pg/mL至6,000 pg/mL之間。在一些實施例中，布拉茲庫單抗無反應者中之IL-22BP水平係359至5,000 pg/mL、359至4,000 pg/mL、359至2,500 pg/mL、359至1,000 pg/mL、359至500 pg/mL、400至6,000 pg/mL、400至5,000 pg/mL、400至4,000 pg/mL、400至2,500 pg/mL、400至1,000 pg/mL、400至500 pg/mL、500至6,000 pg/mL、500至5,000 pg/mL、500至4,000 pg/mL、500至2,500 pg/mL、500至1,000 pg/mL、750至6,000 pg/mL、750至5,000 pg/mL、750至4,000 pg/mL、750至2,500 pg/mL、750至1,000 pg/mL、1,000至6,000 pg/mL、1,000至5,000 pg/mL、1,000至4,000 pg/mL、1,000至2,500 pg/mL、1,500至6,000 pg/mL、1,500至5,000 pg/mL、1,500至4,000 pg/mL、1,500至2,500 pg/mL、2,000至6,000 pg/mL、2,000至5,000 pg/mL、或2,000至2,500 pg/mL。在一些實施例中，該方法進一步包含判定對象患有發炎性病況，其中該發炎性病況係藉由進行身體檢查、藉由查閱對象之醫療記錄、或藉由與醫師諮詢來判定。在一些實施例中，該方法進一步包含以有效治療發炎性病況的量投予抗IL-23劑，諸如其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
在一些根據本揭露之前述態樣的一些實施例中，抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。在一些實施例中，給予抗IL23劑(例如，異二聚體特異性抗IL-23抗體)以達到至少12.5 ng/ml、25 ng/ml、50 ng/ml、60 ng/ml、70 ng/ml、75 ng/ml、80 ng/ml、85 ng/ml、90 ng/ml、95 ng/ml、100 ng/ml、150 ng/ml、200 ng/ml、500 ng/ml、或990 ng/ml之血清濃度。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。在一些實施例中，量及間隔係每個月21 mg；每3個月70 mg；每6個月210 mg；或每6個月700 mg。在一些實施例中，抗IL-23抗體係每3個月以260 mg或每3個月以700 mg投予。在一些實施例中，每1個月投予260 mg的抗體或每1個月投予700 mg。在一些實施例中，投予至對象之抗IL-23劑的劑量係70 mg，例如每劑量投予70 mg、140 mg、219 mg、420 mg、或700 mg。
本揭露之相關態樣係導向一種治療患者中之介白素-23 (IL-23)介導的發炎性病況之方法，該方法包含：如果判定患者所具有之IL-22BP血清水平低於對照組樣本中之IL-22BP水平，便向該患者投予有效量的抗IL-23劑，其中該對照組樣本係獲自一或多個未患有發炎性病況之個體。在一些實施例中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。在一些實施例中，發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，發炎性病況對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳(refractory)。在一些實施例中，抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。在一些實施例中，量及間隔係每個月21 mg；每3個月70 mg；每6個月210 mg；或每6個月700 mg。在一些實施例中，抗IL-23抗體係每3個月以260 mg或每3個月以700 mg投予。在一些實施例中，每1個月投予260 mg的抗體或每1個月投予700 mg。在一些實施例中，投予至對象之抗IL-23劑的劑量係70 mg，例如每劑量投予70 mg、140 mg、219 mg、420 mg、或700 mg。
本揭露之另一態樣係導向一種從患有發炎性腸病(IBD)之患者群體中選擇適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的IBD患者亞群中之至少一個成員的方法，其中該患者亞群患有對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之IBD，該患者亞群患有未接受過(naïve)治療之IBD，且/或該患者亞群無法耐受使用抗TNF劑之治療，該方法包含：(a)測量IBD患者中之介白素-22結合蛋白(IL-22BP)血清水平；(b)將該IBD患者中之該血清IL-22BP水平與對照組中之IL-22BP血清水平比較，其中對照組中之該IL-22BP血清水平係下列中之任一者：未患有IBD的個體中之IL-22BP血清水平、複數個未患有IBD的個體中之IL-22BP平均水平、或複數個患有IBD的個體中之IL-22BP平均值；及(c)如果在該對象中IL-22BP血清水平低於在該對照組中，便選擇該對象為患有對於使用抗IL-23劑之治療有反應的IBD；及可選地，(d)向該患者投予有效量的抗IL-23劑。在一些實施例中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，IBD患者亞群之成員係克隆氏病患者或潰瘍性結腸炎患者。在一些實施例中，對照組中之IL-22BP血清水平係在複數個患有IBD的個體中之IL-22BP平均值，且這些實施例中之一些係其中IBD係克隆氏病或潰瘍性結腸炎之實施例。在一些實施例中，患有IBD之患者群體係患有對於TNF治療反應不佳的IBD之患者群體。在本揭露之此態樣的一些實施例中，該方法進一步包含判定對象患有發炎性腸病，其中該發炎性腸病係藉由進行身體檢查、藉由查閱對象之醫療記錄、或藉由與醫師諮詢來判定。在一些實施例中，該方法進一步包含以有效治療發炎性腸病況的量投予抗IL-23劑，諸如其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。在一些實施例中，量及間隔係每個月21 mg；每3個月70 mg；每6個月210 mg；或每6個月700 mg。在一些實施例中，抗IL-23抗體係每3個月以260 mg或每3個月以700 mg投予。在一些實施例中，每1個月投予260 mg的抗體或每1個月投予700 mg。在一些實施例中，投予至對象之抗IL-23劑的劑量係70- mg，例如每劑量投予70 mg、140 mg、219 mg、420 mg、或700 mg。
在一相關態樣中，本揭露提供一種治療患者之方法，該患者係適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的發炎性腸病(IBD)患者亞群之成員，其中該患者亞群患有對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之IBD，該患者亞群患有未接受過治療之IBD，且/或該患者亞群無法耐受使用抗TNF劑之治療，該方法包含：如果在該患者中IL-22BP血清水平低於在對照組中，便投予有效量的抗IL-23劑，其中該對照組係下列中之任一者：未患有IBD的個體中之IL-22BP血清水平、複數個未患有IBD的個體中之IL-22BP平均水平、或複數個患有IBD的個體中之IL-22BP平均水平。在一些實施例中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，患者患有克隆氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。在一些實施例中，量及間隔係每個月21 mg；每3個月70 mg；每6個月210 mg；或每6個月700 mg。在一些實施例中，抗IL-23抗體係每3個月以260 mg或每3個月以700 mg投予。在一些實施例中，每1個月投予260 mg的抗體或每1個月投予700 mg。在一些實施例中，投予至對象之抗IL-23劑的劑量係70- mg，例如每劑量投予70 mg、140 mg、219 mg、420 mg、或700 mg。
根據本揭露之又另一態樣係關於一種從患有對於腫瘤壞死因子治療反應不佳之發炎性病況的患者群體中選擇患有適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的發炎性病況之對象的方法，該方法包含：(a)測量對象中之介白素-22結合蛋白(IL-22BP)血清水平；(b)將該對象中之該血清IL-22BP水平與對照組中之IL-22BP血清水平比較，其中該對照組係一或多個未患有對於腫瘤壞死因子治療反應不佳的發炎性病況之個體；及(c)如果在該對象中IL-22BP血清水平低於在該對照組中，便選擇該對象為患有適合用抗IL-23劑治療的發炎性病況。在一些實施例中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。亦預想到其中發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎的實施例。在一些實施例中，發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，經選擇為患有適合用抗IL-23劑治療的發炎性病況之對象具有低於359 pg/mL之IL-22BP血清水平。在本揭露之此態樣的一些實施例中，該方法進一步包含判定對象患有對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之發炎性病況，其中該對於TNF治療反應不佳之發炎性病況係藉由進行身體檢查、藉由查閱對象之醫療記錄、或藉由與醫師諮詢來判定。在一些實施例中，該方法進一步包含以有效治療對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之發炎性病況的量投予抗IL-23劑，諸如其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。在一些實施例中，量及間隔係每個月21 mg；每3個月70 mg；每6個月210 mg；或每6個月700 mg。在一些實施例中，抗IL-23抗體係每3個月以260 mg或每3個月以700 mg投予。在一些實施例中，每1個月投予260 mg的抗體或每1個月投予700 mg。在一些實施例中，投予至對象之抗IL-23劑的劑量係70- mg，例如每劑量投予70 mg、140 mg、219 mg、420 mg、或700 mg。
本揭露之一相關態樣係關於一種治療患有對於腫瘤壞死因子治療反應不佳之發炎性病況的對象之方法，該方法包含：如果在該對象中IL-22BP血清水平低於在對照組中，便投予有效量的抗IL-23劑，其中該對照組係一或多個未患有對於腫瘤壞死因子治療反應不佳之發炎性病況的個體。在一些實施例中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。在一些實施例中，發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，對象具有低於359 pg/mL之IL-22BP血清水平。在一些實施例中，抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。在一些實施例中，量及間隔係每個月21 mg；每3個月70 mg；每6個月210 mg；或每6個月700 mg。在一些實施例中，抗IL-23抗體係每3個月以260 mg或每3個月以700 mg投予。在一些實施例中，每1個月投予260 mg的抗體或每1個月投予700 mg。在一些實施例中，投予至對象之抗IL-23劑的劑量係70- mg，例如每劑量投予70 mg、140 mg、219 mg、420 mg、或700 mg。
本揭露之又另一態樣提供一種選擇患有適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的發炎性病況之對象的方法，該方法包含：(a)測量對象中之干擾素-γ (IFN-γ)血清水平；(b)將該對象中之該IFN-γ血清水平與對照組中之IFN-γ血清水平比較，其中該對照組係一或多個未患有發炎性病況之個體；及(c)如果在該對象中IFN-γ血清水平高於在該對照組中，便選擇該對象為患有適合用抗IL-23劑治療的發炎性病況。在一些實施例中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。在一些實施例中，發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，經選擇之對象具有大於15 pg/mL之干擾素-γ血清濃度。在一些實施例中，發炎性病況對於腫瘤壞死因子治療反應不佳。在本揭露之此態樣的一些實施例中，該方法進一步包含判定對象患有發炎性病況，其中該發炎性病況係藉由進行身體檢查、藉由查閱對象之醫療記錄、或藉由與醫師諮詢來判定。在一些實施例中，該方法進一步包含以有效治療發炎性病況的量投予抗IL-23劑。在一些實施例中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。在一些實施例中，量及間隔係每個月21 mg；每3個月70 mg；每6個月210 mg；或每6個月700 mg。在一些實施例中，抗IL-23抗體係每3個月以260 mg或每3個月以700 mg投予。在一些實施例中，每1個月投予260 mg的抗體或每1個月投予700 mg。在一些實施例中，投予至對象之抗IL-23劑的劑量係70- mg，例如每劑量投予70 mg、140 mg、219 mg、420 mg、或700 mg。
在一相關態樣中，本揭露提供一種治療患有發炎性病況的對象之方法，該方法包含：如果在該對象中干擾素-γ血清水平高於在對照組中，便向該對象投予有效量的抗IL-23劑，其中該對照組係一或多個未患有發炎性病況之個體。在一些實施例中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。在一些實施例中，發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，發炎性病況對於腫瘤壞死因子治療反應不佳。在一些實施例中，經選擇之對象具有大於15 pg/mL之干擾素-γ血清濃度。在一些實施例中，抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。在一些實施例中，量及間隔係每個月21 mg；每3個月70 mg；每6個月210 mg；或每6個月700 mg。在一些實施例中，抗IL-23抗體係每3個月以260 mg或每3個月以700 mg投予。在一些實施例中，每1個月投予260 mg的抗體或每1個月投予700 mg。在一些實施例中，投予至對象之抗IL-23劑的劑量係70- mg，例如每劑量投予70 mg、140 mg、219 mg、420 mg、或700 mg。
本揭露之另一態樣係導向一種從患有發炎性腸病(IBD)之患者群體中選擇適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的IBD患者亞群中之至少一個成員的方法，其中該患者亞群患有對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之IBD，該患者亞群患有未接受過治療之IBD，且/或該患者亞群無法耐受使用抗TNF劑之治療，該方法包含：(a)測量IBD患者中之干擾素-γ (IFN-γ)血清水平；(b)將該IBD患者中之該血清IFN-γ水平與對照組中之IFN-γ血清水平比較，其中對照組中之該IFN-γ血清水平係下列中之任一者：未患有IBD的個體中之IFN-γ血清水平、複數個未患有IBD的個體中之IFN-γ平均水平、或複數個患有IBD的個體中之IFN-γ平均值；及(c)如果在該對象中IFN-γ血清水平高於在該對照組中，便選擇該患者為患有適合用抗IL-23劑治療的IBD。在一些實施例中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，IBD患者亞群之成員係克隆氏病患者或潰瘍性結腸炎患者。在一些實施例中，對照組中之IFN-γ血清水平係複數個患有IBD的個體中之IFN-γ平均值。在一些實施例中，IBD係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，患有IBD之患者群體係患有對TNF治療反應不佳的IBD之患者群體。在一些實施例中，經選擇之對象具有大於15 pg/mL之干擾素-γ血清濃度。在根據本揭露之此態樣的方法之一些實施例中，該方法進一步包含判定對象患有發炎性腸病，其中該發炎性腸病係藉由進行身體檢查、藉由查閱對象之醫療記錄、或藉由與醫師諮詢來判定。在一些實施例中，該方法進一步包含以有效治療發炎性腸病況的量投予抗IL-23劑。在一些實施例中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。在一些實施例中，量及間隔係每個月21 mg；每3個月70 mg；每6個月210 mg；或每6個月700 mg。在一些實施例中，抗IL-23抗體係每3個月以260 mg或每3個月以700 mg投予。在一些實施例中，每1個月投予260 mg的抗體或每1個月投予700 mg。在一些實施例中，投予至對象之抗IL-23劑的劑量係70- mg，例如每劑量投予70 mg、140 mg、219 mg、420 mg、或700 mg。
一相關態樣係導向一種治療患者之方法，該患者係適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的發炎性腸病(IBD)患者亞群之成員，其中該患者亞群患有對於腫瘤壞死因子治療反應不佳之IBD，該患者亞群患有未接受過治療之IBD，且/或該患者亞群無法耐受使用抗TNF劑之治療，該方法包含：如果在該患者中干擾素-γ (IFN-γ)血清水平高於在對照組中，便投予有效量的抗IL-23劑，其中該對照組係下列中之任一者：未患有IBD的個體中之IFN-γ血清水平、複數個未患有IBD的個體中之IFN-γ平均水平、或複數個患有IBD的個體中之IFN-γ平均水平。在一些實施例中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，經選擇之對象具有大於15 pg/mL之干擾素-γ血清濃度。在一些實施例中，抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。在一些實施例中，量及間隔係每個月21 mg；每3個月70 mg；每6個月210 mg；或每6個月700 mg。在一些實施例中，抗IL-23抗體係每3個月以260 mg或每3個月以700 mg投予。在一些實施例中，每1個月投予260 mg的抗體或每1個月投予700 mg。在一些實施例中，投予至對象之抗IL-23劑的劑量係70- mg，例如每劑量投予70 mg、140 mg、219 mg、420 mg、或700 mg。
本揭露之又另一態樣係關於一種從患有對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之發炎性病況的患者群體中選擇患有適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的發炎性病況之對象的方法，該方法包含：(a)測量對象中之干擾素-γ (IFN-γ)血清水平；(b)將該對象中之該血清IFN-γ水平與對照組中之IFN-γ血清水平比較，其中該對照組係一或多個未患有發炎性病況之個體；及(c)如果在該對象中IFN-γ血清水平高於在該對照組中，便選擇該對象為患有適合用抗IL-23劑治療的發炎性病況。在一些實施例中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。在一些實施例中，發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，經選擇之對象具有大於15 pg/mL之干擾素-γ血清濃度。在本揭露之此態樣的一些實施例中，該方法進一步包含判定對象患有對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之發炎性病況，其中該對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之發炎性病況係藉由進行身體檢查、藉由查閱對象之醫療記錄、或藉由與醫師諮詢來判定。在一些實施例中，該方法進一步包含以有效治療對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之發炎性病況的量投予抗IL-23劑。在一些實施例中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。在一些實施例中，量及間隔係每個月21 mg；每3個月70 mg；每6個月210 mg；或每6個月700 mg。在一些實施例中，抗IL-23抗體係每3個月以260 mg或每3個月以700 mg投予。在一些實施例中，每1個月投予260 mg的抗體或每1個月投予700 mg。在一些實施例中，投予至對象之抗IL-23劑的劑量係70- mg，例如每劑量投予70 mg、140 mg、219 mg、420 mg、或700 mg。
根據本揭露之另一態樣聚焦於一種治療患有適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的發炎性病況之對象的方法，其中該對象係患有對於腫瘤壞死因子治療反應不佳之發炎性病況的患者群體之成員，該方法包含：如果在該對象中IFN-γ血清水平高於在對照組中，便投予有效量的抗IL-23劑，其中該對照組係一或多個未患有發炎性病況之個體。在一些實施例中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。在一些實施例中，發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，經選擇之對象具有大於15 pg/mL之干擾素-γ血清濃度。在一些實施例中，抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。在一些實施例中，治療係以下列量之抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。在一些實施例中，量及間隔係每個月21 mg；每3個月70 mg；每6個月210 mg；或每6個月700 mg。在一些實施例中，抗IL-23抗體係每3個月以260 mg或每3個月以700 mg投予。在一些實施例中，每1個月投予260 mg的抗體或每1個月投予700 mg。在一些實施例中，投予至對象之抗IL-23劑的劑量係70- mg，例如每劑量投予70 mg、140 mg、219 mg、420 mg、或700 mg。
本揭露之另一態樣係導向一種選擇患有適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的發炎性病況之對象的方法，該方法包含：(a)測量對象中之介白素-22結合蛋白(IL-22BP)、干擾素-γ (IFN-γ)、或IL-22BP及IFN-γ兩者之血清水平；(b)將該對象中之IL-22BP、IFN-γ、或IL-22BP及IFN-γ兩者之血清水平與對照組中之IL-22BP、IFN-γ、或IL-22BP及IFN-γ兩者之血清水平比較，其中該對照組係一或多個未患有發炎性病況之個體；及(c)如果在該對象中IL-22BP血清水平低於、IFN-γ血清水平高於、或IL-22BP血清水平低於且IFN-γ血清水平高於在該對照組中，便選擇該對象為患有適合用抗IL-23劑治療的發炎性病況。在這些實施例之一些中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在這些實施例之一些中，發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。在這些實施例之一些中，發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，經選擇之對象具有大於15 pg/mL之干擾素-γ血清濃度。在這些實施例之一些中，該方法進一步包含判定對象患有對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之發炎性病況，其中該對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之發炎性病況係藉由進行身體檢查、藉由查閱對象之醫療記錄、或藉由與醫師諮詢來判定。在這些實施例之一些中，該方法進一步包含以有效治療對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之發炎性病況的量投予抗IL-23劑。在這些實施例之一些中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，該方法進一步包含：如果在該患者中IFN-γ血清水平高於、且可選地IL-22BP血清水平低於在該對照組中，便向該患者投予有效量的抗IL-23劑。在一些實施例中，抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。在一些實施例中，發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。在一些實施例中，發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。
藉由參照下列實施方式(包括實例)將更佳理解本揭露之其他特徵及優點。
本揭露提供用於選擇適合用抗細胞介素療法(且更具體的是抗IL-23療法，包括抗IL-23免疫療法)治療發炎性病況之患者群體、或亞群的方法及材料。基於本文中所揭示之實驗數據，並與IL-22BP在對於抗IL-23療法有反應之患者中會升高的習知看法相反的是，提供選擇適合用抗IL-23療法治療發炎性病況之患者的方法，其判定患者之血清樣本是否顯示介白素-22結合蛋白(IL-22BP)之水平降低及/或干擾素-γ (IFN-γ)之水平升高。
本揭露進一步提供IL-23抗原結合蛋白，包括拮抗IL-23之分子，諸如抗IL-23抗體、抗體片段、及抗體衍生物，例如拮抗性抗IL-23抗體、抗體片段、或抗體衍生物。亦提供多核苷酸、及其衍生物及片段，其包含編碼結合至IL-23之多肽的全部或一部分之核酸序列，例如編碼抗IL-23抗體、抗體片段、或抗體衍生物的全部或一部分之多核苷酸；包含此類核酸之質體及載體；及包含此類多核苷酸及/或載體及質體的細胞或細胞系。所提供之方法包括例如製造、識別、或單離IL-23抗原結合蛋白(諸如抗IL-23抗體)之方法、判定分子是否結合至IL-23之方法、判定分子是否拮抗IL-23之方法、製造包含IL-23抗原結合蛋白之組成物(諸如醫藥組成物)之方法、及用於向對象投予IL-23抗原結合蛋白之方法(例如，用於治療由IL-23介導之病況的方法)、及用於在體內或體外拮抗IL-23之生物活性的方法。
除非本文中另有定義，與本揭露相關使用之科學及技術用語應具有所屬技術領域中具有通常知識者所通常理解之意義。此外，除非上下文另有規定，否則單數用語應包括複數且複數用語應包括單數。一般而言，與本文中所述之細胞及組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、基因與蛋白質及核酸化學和雜交之技術相關使用的命名係如所屬技術領域中所熟知及常用者。本揭露之方法及技術通常根據所屬技術領域中所熟知之習知方法及如本說明書中所引用及論述之各種一般及更特定參考文獻中所述來執行，除非另有指明。參見例如Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001)與Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992)、及Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990)。酶反應及純化技術係根據製造商之規範來執行，如在本技術領域中所經常完成或如本文中所述。用於與本文中所述之分析化學、合成有機化學、及醫藥與藥品化學相關使用之用語，以及該等化學之實驗室程序及技術係所屬技術領域中所熟知及常見者。標準技術可用於化學合成、化學分析、藥品製備、配方、及遞送、及患者治療。
人類IL-23(SEQ ID NO: 144及145)之p19次單元、共有p40次單元(SEQ ID NO: 146及147)、人類IL-23受體異二聚體次單元IL-12Rβ1(SEQ ID NO: 150及151)、及IL-23R(SEQ ID NO: 148及149)的多核苷酸及蛋白質序列在所屬技術領域中係已知的。參見例如GenBank寄存號AB030000；M65272、NM 005535、NM 144701，如來自其他哺乳動物物種者。已描述重組IL-23及IL-23受體蛋白(包括單鏈及Fc蛋白)，以及表現IL-23受體之細胞，或者其等可購自商業來源(參見例如，Oppmann et al., Immunity, 2000, 13: 713-715；R&D Systems, Minneapolis, Minnesota；United States Biological, Swampscott, Massachusetts；WIPO公開案第WO2007/076524號)。天然人類IL-23可使用所屬技術領域中已知之方法(包括本文中所述者)自人類細胞(諸如樹突細胞)獲得。
IL-23係包含共價鍵結至共有p40次單元之獨有p19次單元的異二聚體細胞介素。p19次單元以上上下下模體(up-up- down-down motif)包含四個α螺旋(「A」、「B」、「C」、及「D」)，該等螺旋係由在A與B螺旋之間、在B與C螺旋之間、及在C與D螺旋之間的三個內螺旋環圈所連接，參見Oppmann et al., Immunity, 2000, 13: 713-715及Beyer, et al., J Mol Biol, 2008. 382(4): 942-55。據信4螺旋集束細胞介素之A及D螺旋涉及受體結合。p40次單元包含三個β褶板夾心式結構域D1、D2、及D3(Lupardus and Garcia, J. Mol. Biol., 2008, 382:931-941)。
用語「多核苷酸(polynucleotide)」包括單股及雙股核酸兩者，並且包括非與正常在自然中會發現之序列相關聯的基因體DNA、RNA、mRNA、cDNA、或合成來源、或其一些組合。包含指定序列之經單離多核苷酸除了指定序列外，尚可包括針對多達十個或甚至多達二十個其他蛋白質或其部分之編碼序列，或者可包括可操作地連結之調控序列，其控制所述核酸序列之編碼區的表現，並且/或者可包括載體序列。包含多核苷酸之核苷酸可係核糖核苷酸或去氧核糖核苷酸或以上任一種類型核苷酸之經改造形式。改造包括鹼基改造，如溴尿苷及肌苷衍生物、核糖改造(諸如2',3'-二去氧核糖)、及核苷酸間鍵聯改造(諸如硫代磷酸酯(phosphorothioate)、二硫代磷酸酯(phosphorodithioate)、硒代磷酸酯(phosphoroselenoate)、二硒代磷酸酯(phosphorodiselenoate)、苯胺硫代磷酸酯(phosphoroanilothioate)、苯胺磷酸酯(phosphoraniladate)、及胺基磷酸酯(phosphoroamidate))。
用語「寡核苷酸(oligonucleotide)」意指包含100或更少個核苷酸之多核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸在長度上係10至60個鹼基。在其他實施例中，寡核苷酸在長度上係12、13、14、15、16、17、18、19、或20至40個核苷酸。寡核苷酸可係單股或雙股的，例如用於在突變基因的建構中使用。寡核苷酸可係正義或反義寡核苷酸。寡核苷酸可包括用於偵測檢定之可偵測標記，諸如放射標記、螢光標記、不全抗原、或抗原標記。寡核苷酸可用作為例如PCR引子、選殖引子、或雜合探針。
用語「多肽(polypeptide)」或「蛋白質(protein)」意指具有天然蛋白質之胺基酸序列的巨分子，天然蛋白質係由天然存在及非重組細胞所生產之蛋白質；或者其係由基因工程化或重組細胞所生產，並且包含具有天然蛋白質之胺基酸序列的分子、或具有對於天然序列之胺基酸殘基的一或多個缺失、插入、及/或取代的分子。該用語亦包括胺基酸聚合物，其中一或多個胺基酸係對應天然存在胺基酸及聚合物之化學類似物。用語「多肽(polypeptide)」及「蛋白質(protein)」涵蓋具有一或多個具有對於抗原結合蛋白序列之胺基酸殘基的一或多個缺失、插入、及/或取代的IL-23抗原結合蛋白(諸如抗體)及序列。用語「多肽片段(polypeptide fragment)」係指相較於全長天然蛋白質，具有胺基終端缺失、羧基末端缺失、及/或內部缺失之多肽。此等片段亦可含有經改造胺基酸(相較於天然蛋白質)。在某些實施例中，片段係約五至500個胺基酸長。例如，片段可係至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、50、70、100、110、150、200、250、300、350、400、或450個胺基酸長。有用之多肽片段包括抗體之免疫功能性片段，包括結合域。在IL-23抗原結合蛋白(諸如抗體)的情況下，有用之片段包括但不限於一或多個CDR區、重鏈或輕鏈之可變結構域、抗體鏈的一部分、包括少於三個CDR之可變區的一部分、及類似者。
「胺基酸(amino acid)」係賦予其在所屬技術領域中之通常意義。二十個天然存在胺基酸及其縮寫依照習知用法。參見Immunology-A Synthesis, 2nd Edition, (E. S. Golub and D. R. Gren, eds.), Sinauer Associates: Sunderland, Mass. (1991)。二十個習知胺基酸、非天然胺基酸(諸如[α]-、[α]-二取代胺基酸)、N-烷基胺基酸、及其他非習知胺基酸之立體異構物(例如，D-胺基酸)亦可係對於多肽而言合適之組分。非習知胺基酸之實例包括：4-羥脯胺酸、[γ]-羧麩胺酸、[ε]-N,N,N-三甲基離胺酸、[ε]-N-乙醯離胺酸、0-磷絲胺酸、N-乙醯絲胺酸、N-甲醯甲硫胺酸、3-甲基組胺酸、5-羥基離胺酸、[σ]-N-甲基精胺酸、及其他類似胺基酸及亞胺基酸(例如，4-羥脯胺酸)。在本文所使用之多肽記法中，根據標準用法及慣例，左手方向係胺基末端方向，而右手方向係羧基末端方向。
用語「經單離之蛋白質(isolated protein)」係指一種蛋白質(諸如抗原結合蛋白，其實例可係抗體)，其係純化自蛋白質或多肽或其他會干擾其治療、診斷、疾病預防、研究、或其他用途之污染物。如本文中所使用，「實質上純(substantially pure)」意指所述分子物種係存在之主要物種，亦即在莫耳基礎上，其在同一混合物中比任何其他個別物種要來得更豐富。在某些實施例中，實質上純之分子係一種組成物，其中目標物種佔所有存在之巨分子物種中的至少50%(在莫耳基礎上)。在其他實施例中，實質上純之組成物將佔存在於該組成物中之所有巨分子物種的至少80%、85%、90%、95%、或99%。在某些實施例中，基本上均質之物質已純化至藉由習知偵測方法無法在該組成物中偵測到污染性物種的程度，因而該組成物由單一的可偵測巨分子物種所組成。
多肽(例如，抗原結合蛋白，諸如抗體)之「變體(variant)」包含胺基酸序列，其中將一或多個胺基酸殘基插入至、缺失自、及/或取代至該胺基酸序列中(相對於另一個多肽序列)。變體包括融合蛋白。多肽之「衍生物(derivative)」係一種多肽，其經化學改造而以某種方式不同於插入、缺失、及/或取代變體，例如經由對另一個化學部份(moiety)之接合(conjugation)。
如在整個說明書全文中相關於生物材料(諸如多肽、核酸、宿主細胞、及類似者)所使用，用語「天然存在(naturally occurring)」或「天然(native)」係指會在自然中發現的材料，諸如天然人類IL-23。在某些態樣中，提供結合天然IL-23之重組抗原結合蛋白。在此上下文中，「重組蛋白(recombinant protein)」係使用重組技術(即，透過重組核酸之表現，如本文中所述)所製造之蛋白。用於生產重組蛋白之方法及技術在所屬技術領域中係熟知的。
用語「抗體(antibody)」係指任何同型(isotype)之完整免疫球蛋白、或其片段，其可與完整抗體競爭對目標抗原之特異性結合，並且包括例如嵌合抗體、人源化抗體、完全人類抗體、及雙特異性抗體。抗體係抗原結合蛋白之一種類型。除非另有指明，用語「抗體」除了包含兩個全長重鏈及兩個全長輕鏈之抗體外，尚包括其衍生物、變體、片段、及突變蛋白(mutein)抗體，其實例係描述於下。完整抗體通常會包含至少兩個全長的重鏈及兩個全長輕鏈，但在一些情況下，可包括較少的鏈，諸如駱駝科中天然存在之抗體，其可僅包含重鏈。抗體可單純衍生自單一來源，或可為「嵌合體」，亦即是抗體之不同部分可衍生自兩種不同抗體，如以下所進一步描述。抗原結合蛋白、抗體、或結合片段可藉由重組DNA技術、或藉由完整抗體之酶或化學切斷而在融合瘤中生產。
如本文中所使用之用語，抗體或免疫球蛋白鏈(重鏈或輕鏈)之「功能性片段(functional fragment)」(或簡稱「片段(fragment)」)係一種抗原結合蛋白，其包含抗體之一部分(無論該部分是如何獲得或合成)，該抗體缺少存在於全長鏈中之胺基酸中的至少一些，但能夠特異性結合至抗原。此等片段在其等特異性結合至目標抗原時具有生物活性，並且可與其他抗原結合蛋白(包括完整抗體)競爭對給定表位之特異性結合。在一個態樣中，此一片段將保留存在於全長輕鏈或重鏈中之至少一個CDR，並且在一些實施例中，將包含單一重鏈及/或輕鏈或其部分。這些生物活性片段可藉由重組DNA技術來生產，或者可藉由抗原結合蛋白(包括完整抗體)之酶或化學切斷來生產。片段包括但不限於免疫功能性片段，諸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、域抗體、及單鏈抗體，並且可衍生自任何哺乳動物來源，包括但不限於人類、小鼠、大鼠、駱駝科、或兔子。進一步設想到，本文中所揭示之抗原結合蛋白的功能性部分(例如一或多個CDR)可共價鍵結至第二蛋白或小分子，以在身體中產生針對特定目標之治療劑、擁有雙功能治療性質、或具有延長之血清半衰期。
用語「競爭(compete)當在抗原結合蛋白(例如，中和抗原結合蛋白或中和抗體)之背景下使用時，意指如藉由檢定所判定的抗原結合蛋白之間的競爭，在檢定中受測抗原結合蛋白(例如，抗體或其免疫功能性片段)會防止或抑制對照抗原結合蛋白(例如，配體、或對照抗體)對常見抗原(例如，IL-23蛋白質或其片段)之特異性結合。可使用許多種類型的競爭性結合檢定，例如：固相直接或間接放射免疫檢定(RIA)、固相直接或間接酶免疫測定(EIA)、夾心式競爭檢定(參見例如，Stahli et al., 1983, Methods in Enzymology 92:242-253)；固相直接生物素-抗生物素朊(biotin-avidin) EIA(參見例如，Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619)、固相直接標記式檢定、固相直接標記夾心式檢定(參見例如，Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press)；使用125 I標記之固相直接標記RIA(參見例如，Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15)；固相直接生物素-抗生物素朊EIA(參見例如，Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552)；及直接標記式RIA (Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82)。一般而言，此一檢定涉及使用結合至固體表面或細胞且帶有下列任一者之經純化抗原：未標記測試抗原結合蛋白、及經標記對照抗原結合蛋白。
競爭性抑制係藉由於測試抗原結合蛋白存在下判定結合至固體表面或細胞之標記量。通常測試抗原結合蛋白質係過量存在。由競爭檢定所識別之抗原結合蛋白(競爭抗原結合蛋白)包括結合至與對照抗原結合蛋白相同之表位的抗原結合蛋白及結合至相鄰表位之抗原結合蛋白，該相鄰表位足夠靠近對照抗原結合蛋白所結合之表位以使立體阻礙(steric hindrance)能夠發生。通常，當競爭抗原結合蛋白係過量存在時，其將會抑制對照抗原結合蛋白對常見抗原之特異性結合達至少40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、或75%。在一些情況下，結合係受抑制達至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多。
用語「表位(epitope)」或「抗原決定位(antigenic determinant)」係指抗原結合蛋白所結合之位點或抗原。表位可形成自鄰接胺基酸或形成自藉由蛋白質之三級折疊而並列之非鄰接胺基酸。由鄰接胺基酸所形成之表位一般在暴露於變性溶劑時仍會保留，而由三級折疊形成之表位一般在用變性溶劑處理時會喪失。表位決定位可包括分子之化學活性表面分組，例如胺基酸、糖側鏈、磷醯基、或磺醯基，並且可具有特定三維結構特性、及/或特定電荷特性。表位一般包括呈獨特空間構形之至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35個胺基酸。表位可使用所屬技術領域中已知之方法來判定。IL-23 抗體結合蛋白
本文中所使用之「抗原結合蛋白(antigen-binding protein)」意指特異性結合特定目標抗原之蛋白質；本文中所提供之抗原係IL-23，尤其是人類IL-23，包括天然人類IL-23。如本文中所提供之抗原結合蛋白會與IL-23之獨有p19次單元的至少一部分交互作用，從而可偵測地結合IL-23；但不會顯著結合至IL-12(例如，IL-12之p40及/或p35次單位)，因而「放過IL-12 (sparing IL-12)」。因此，本文中所提供之抗原結合蛋白能夠影響IL-23活性而沒有與抑制IL-12或由IL-12及IL-23所共有之p40次單位相關聯的潛在風險。抗原結合蛋白可影響IL-23與其受體交互作用之能力，例如藉由影響IL-23結合至受體，諸如藉由干擾受體締合(receptor association)。特別是，此類抗原結合蛋白會完全或部分地減少、抑制、干擾、或調節IL-23之一或多種生物活性。與抗原結合蛋白不存在下之反應相比，於抗原結合蛋白存在下，此種抑制或中和會中斷生物反應，並且可使用所屬技術領域中已知及本文中所述之檢定來判定。本文中所提供之抗體會抑制IL-23誘導之促發炎性細胞介素生產，例如全血細胞中IL-23誘導之IL-22生產及NK與全血細胞中IL-23誘導之IFN-γ表現。生物活性之降低可係約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%，95%、96%、97%、98%、99%或更多。
抗原結合蛋白可包含結合至抗原之部分，以及可選地允許該抗原結合部分採用促成該抗原結合蛋白對該抗原之結合的構型之支架或架構部分。抗原結合蛋白之實例包括抗體、抗體片段(例如，抗體之抗原結合部分)、抗體衍生物、及抗體類似物。抗原結合蛋白可包含具有接枝CDR或CDR衍生物之替代蛋白質支架或人工支架。此類支架包括但不限於包含突變(引入該等突變以例如穩定化抗原結合蛋白之三維結構)之抗體衍生支架，以及包含例如生物相容性聚合物之全合成支架。參見例如Korndorfer et al., Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, (2003) Volume 53, Issue 1:121-129；Roque et al., Biotechnol. Prog., 2004, 20:639-654。此外，可使用肽抗體擬似物(「PAM」)，以及基於採用纖網蛋白組件作為支架之抗體擬似物的支架。
本文中所述之某些抗原結合蛋白係抗體或衍生自抗體。此等抗原結合蛋白包括但不限於單株抗體、雙特異性抗體、迷你抗體(minibody)、域抗體、合成抗體、抗體擬似物、嵌合抗體、人源化抗體、抗體融合物、抗體接合物、單鏈抗體、及分別其片段。在一些情況下，抗原結合蛋白係抗體之免疫片段(例如，Fab、Fab'、F(ab')2、或scFv)。各種結構係進一步描述及定義於本文中。
所提供之某些抗原結合蛋白可包含如本文中所述之一或多個CDR(例如，1、2、3、4、5、6或更多個CDR)。在一些情況下，抗原結合蛋白包含(a)多肽結構及(b)插入及/或接合至該多肽結構之一或多個CDR。多肽結構可採取各種不同形式。例如，其可係或包含天然存在抗體(或其片段或變體)之架構，或者在本質上可係完全合成的。各種多肽結構之實例係進一步描述於下。
當解離平衡常數(KD )小於或等於10-8 M時，便將本揭露之抗原結合蛋白稱為「特異性結合」其目標抗原。當KD 係至少5 × 10-9 M時，抗原結合蛋白便以「高親和力」特異性結合抗原，而當KD 係至少5 × 10-10 M時，抗原結合蛋白便以「極高親和力」特異性結合抗原。在一個實施例中，抗原結合蛋白將會以5 × 10-12 M之KD 結合至人類IL-23，而在又另一個實施例中，其將以5 × 10-13 M之KD 結合。在本發明之另一個實施例中，抗原結合蛋白具有5 × 10-12 M之KD 及約5×10-6 1/s之Koff 。在另一個實施例中，Koff 係5 × 10-7 1/s。
另一個態樣提供一種抗原結合蛋白，其在體外或體內(例如，當向人類對象投予時)具有至少一天之半衰期。在一個實施例中，抗原結合蛋白具有至少三天之半衰期。在另一個實施例中，抗體或其部分具有四天或更長之半衰期。在另一個實施例中，抗體或其部分具有八天或更長之半衰期。在另一個實施例中，抗體或其抗原結合部分係經過衍生化或改造，使得其具有比未經衍生化或未經改造抗體更長之半衰期。在另一個實施例中，抗原結合蛋白含有點突變以增加血清半衰期，諸如WIPO公開案第WO 00/09560號中所述。
在抗原結合蛋白質係用於治療應用之實施例中，抗原結合蛋白可減少、抑制、干擾、或調節IL-23之一或多種生物活性，諸如誘導促發炎細胞介素之生產。IL-23具有許多不同之生物效應，該等效應可在不同細胞型中之許多不同檢定中測量；此類檢定之實例係已知的且提供於本文中。
所提供之抗原結合蛋白中的一些具有一般與天然存在抗體相關聯之結構。這些抗體之結構單元一般包含一或多個四聚體，每個四聚體包含兩個相同之多肽鏈偶對(couplet)，但一些哺乳動物物種亦會生產僅具有單一重鏈之抗體。在典型抗體中，各對或偶對包括一個全長「輕」鏈(在某些實施例中，約25 kDa)及一個全長「重」鏈(在某些實施例中，約50-70 kDa)。各個單獨免疫球蛋白鏈包含數個「免疫球蛋白域」，各由大約90至110個胺基酸所組成且表現特徵折疊模式。這些域係構成抗體多肽之基本單元。各鏈的胺基末端部分一般包括負責抗原辨識之可變區。羧基末端部分比起鏈之其他端在進化上更具保守性，並且稱為「恆定區(constant region)」或「C區」。人類輕鏈通常分類為κ輕鏈及λ輕鏈，並且這些鏈各含有一個可變區及一個恆定域(CL1)。z重鏈一般分類為µ、δ、γ、α、ε鏈，並且這些鏈將抗體之同型分別定義為IgM、IgD、IgG、IgA、及IgE。IgG具有數種亞型，包括但不限於IgG1、IgG2、IgG3、及IgG4。IgM亞型包括IgM、及IgM2。IgA亞型包括IgA1及IgA2。在人類中，IgA及IgD同型含有四個重鏈及四個輕鏈；IgG及IgE含有兩個重鏈及兩個輕鏈；而IgM同型含有五個重鏈及五個輕鏈。重鏈恆定區(CH)一般包含一或多個可負責效應子功能之結構域。重鏈恆定區結構域之數目將取決於同型。例如，IgG重鏈各含有三個已知為CH1、CH2、及CH3之CH區結構域。所提供之抗體可具有這些同型及亞型中之任一者，例如IL-23抗原結合蛋白具有IgG1、IgG2、或IgG4亞型。如果所欲的是IgG4，則可能亦所欲的是在鉸鏈區中引入點突變(CPSCP-＞CPPCP)(如Bloom et al., 1997, Protein Science 6:407中所述)，以減輕形成重鏈間(intra-H chain)雙硫鍵之傾向，此可能在IgG4抗體中導致異質性。本文中所提供之抗體具有一種類型，並且可使用亞類轉換方法(subclass switching)變成不同類型。參見例如Lantto et al., 2002, Methods Mol. Biol. 178:303-316。
在全長輕鏈及重鏈中，可變區及恆定區係由約十二或更多個胺基酸之「J」區來接合，其中重鏈亦包括多上約十個胺基酸之「D」區。參見例如Fundamental Immunology, 2nd ed., Ch. 7 (Paul, W., ed.) 1989, New York: Raven Press。各輕鏈/重鏈對之可變區一般會形成抗原結合位點。 可變區
本文中所提供之各種重鏈及輕鏈可變區(或域)係描述於表1及表2中。這些可變區之各者可例如附接至上述重鏈及輕鏈恆定區。此外，如此產生的重鏈及輕鏈序列之各者可經組合以形成完整的抗原結合蛋白結構。
所提供的是抗原結合蛋白，其含有至少一個選自由下列所組成之群組的重鏈可變區(VH)：VH1、VH2、VH3、VH4、VH5、VH6、VH7、VH8、VH9、VH10、VH11、VH12、VH13、VH14、VH15、及VH16，以及/或者至少一個選自由下列所組成之群組的輕鏈可變區(VL)：VL1、VL2、VL3、VL4、VL5、VL6、VL7、VL8、VL9、VL10、VL11、VL12、VL13、VL14、VL15、及VL16，如下表1及2中所示。
表2中所列的重鏈可變區之各者可與表1中所示的輕鏈可變區之任一者組合以形成抗原結合蛋白。在一些情況下，抗原結合蛋白包括來自表1及表2中所列者之至少一個重鏈可變區及/或輕鏈可變區。在一些情況下，抗原結合蛋白包括來自表1及表2中所列者之至少兩個不同重鏈可變區及/或輕鏈可變區。重鏈可變區的各種組合可與輕鏈可變區的各種組合之任一者組合。
在其他情況下，抗原結合蛋白含有兩個相同輕鏈可變區及/或兩個相同重鏈可變區。作為實例，抗原結合蛋白可係抗體或免疫功能性片段，其包含兩個輕鏈可變區及兩個重鏈可變區，其等呈如表1及表2中所列的輕鏈可變區之配對及重鏈可變區之配對的組合。包含兩個相同重鏈及輕鏈可變區之此類抗原結合蛋白的實例包括：抗體A VH14/ VL14；抗體B VH9/ VL9；抗體C VH10/ VL10；抗體D VH15/ VL15；抗體E VH1/ VL1、抗體F VH11/ VL11；抗體G VH12/ VL12；抗體H VH13/ VL13；抗體I VH8/ VL8；抗體J VH3/ VL3；抗體K VH7/ VL7；抗體L VH4/ VL4；抗體M VH5/ VL5；及抗體N VH6/ VL6。
所提供之一些抗原結合蛋白包含重鏈可變區及/或輕鏈可變區，並且該等重鏈可變區及/或輕鏈可變區包含與選自表1及表2之重鏈可變區及/或輕鏈可變區序列僅在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15個胺基酸殘基上有所差異之胺基酸序列，其中各個此種序列差異獨立地係一個胺基酸之缺失、插入、或取代。在一些抗原結合蛋白中，輕鏈及重鏈可變區包含與表1及表2中所提供之胺基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列同一性之胺基酸序列。又其他抗原結合蛋白(例如，抗體或免疫功能性片段)亦包括如本文中所述之變體重鏈區形式及/或變體輕鏈區形式。
用語「同一性(identity)」係指二或更多個多肽分子或二或更多個多核苷酸的序列之間的關係，如藉由比對及比較該等序列所決定。「同一性百分比(percent identity)」意指在所比較分子中胺基酸或核苷酸之間的相同殘基百分比，並且係基於所比較分子中之最小者的大小來計算。 [表1] 例示性變體輕鏈區序列
Figure 02_image001
[表2] 例示性變體重鏈區序列
Figure 02_image003
針對這些計算，比對中之空位(如果有的話)必須藉由特定數學模型或電腦程式(即，「演算法」)來處理。可用來計算所比對核酸或多核苷酸之同一性的方法包括下列中所述者：Computational Molecular Biology, (Lesk, A. M., ed.), 1988, New York: Oxford University Press；Biocomputing Informatics and Genome Projects, (Smith, D. W., ed.), 1993, New York: Academic Press；Computer Analysis of Sequence Data, Part I, (Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds.), 1994, New Jersey: Humana Press；von Heinje, G., 1987, Sequence Analysis in Molecular Biology, New York: Academic Press；Sequence Analysis Primer, (Gribskov, M. and Devereux, J., eds.), 1991, New York: M. Stockton Press；及Carillo et al., 1988, SIAM J. Applied Math.48:1073。
在計算同一性百分比時，所比較序列係以在序列之間提供最大匹配之方式來比對。用來判定同一性百分比之電腦程式係GCG程式套件，其包括GAP (Devereux et al., 1984, Nucl.Acids Res. 12:387; Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, WI)。使用電腦演算法GAP來比對欲判定序列同一性百分比的二個多肽或多核苷酸。該等序列係經比對以獲得其等之各別胺基酸或核苷酸的最佳匹配(「匹配跨距(matched span)」，如演算法所判定)。空位開啟罰分(其係計算為平均對角線之3倍，其中「平均對角線」係所使用之比較矩陣的對角線之平均值；「對角線」係由特定比較矩陣指派給各完美胺基酸匹配之分數或數字)及空位延伸罰分(其通常為空位開啟罰分的1/10倍)，以及比較矩陣(諸如PAM 250或BLOSUM 62)會與演算法結合使用。在某些實施例中，標準比較矩陣(參見Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352 for the PAM 250 comparison matrix; Henikoff et al., 1992, Proc. Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:10915-10919以瞭解BLOSUM 62比較矩陣)亦由演算法所使用。
使用GAP程式判定多肽或核苷酸序列之同一性百分比的建議參數係下列：Algorithm: Needleman et al., 1970, J. Mol.Biol.48:443-453；Comparison matrix: BLOSUM 62 from Henikoff et al., 1992, supra；空位罰分：12(但針對末端空位沒有罰分)，空位長度罰分：4，相似性閾值：0。某些用於比對兩個胺基酸序列之比對方案可能導致兩個序列只有短區域匹配，並且此小的對齊區域可能具有非常高的序列同一性，即使這兩個全長序列之間沒有顯著關係。因此如果需要，可調整所選擇之比對方法(GAP程式)以產生跨越目標多肽之至少50個鄰接胺基酸的對齊。本文中所揭示之重鏈及輕鏈可變區包括衍生自相關抗原結合蛋白之群組的共通序列。分析重鏈及輕鏈可變區之胺基酸序列的相似性。四個群組出現，一個具有κ輕鏈可變區(VH9/ VL9、VH10/ VL10、VH11/ VL11、VH13/ VL13、VH14/ VL14、及VH15/ VL15)之群組及三個具有λ輕鏈可變區之群組：λ群組1(VH5/ VAS、VH6/ VL6、及VH7/ VL7)、λ群組2(VH3/ VL3及VH4/ VL4)、及λ群組3(VH1/ VL1及VH2/ VL2)。所代表之輕鏈生殖系包括VK1/A30及VK1/L19。所代表之輕鏈λ生殖系包括VL1/1e、VL3/3p、VL5/5c、及VL9/9a。所代表之重鏈生殖系包括VH3/3-30、VH3/3-30.3、VH3/3-33、VH3/3-48、VH4/4-31、及VH4/4-59。如本文中所使用，「共通序列(consensus sequence)」係指胺基酸序列，其具有在許多胺基酸中共有之保留胺基酸及在給定胺基酸序列內有所變化之可變胺基酸。共通序列可使用對應於本文中所揭示之IL-23抗原結合蛋白的輕鏈及重鏈可變區之標準種系關係分析(phylogenic analyse)來判定。
針對κ群組之輕鏈可變區共通序列係DX1 QX2 TQSPSSVSASVG DRVTITCRASQGX3 X4 SX5 WX6 AWYQQKPGX7 APX8 LL IYAASSLQSGVPSRFSGSX0SGTX10 FTLTISSLQPX11 DFATYX12 CQQANSFPFTFGPGTKVDX13 K (SEQ ID NO: 30)，其中X1 係選自I或S；X2 係選自M或L；X3 係選自G或V且X4 係選自S、F或I；X5 係選自S或G；X6 係選自F或L；X7 係選自K或Q；X8 係選自K、N或S；X9 係選自G或V；X10 係選自D或E，X11 係選自E或A；X12 係選自Y或F；且X13 係選自I、V或F。
針對λ群組1之輕鏈可變區共通序列係QPX1 LTQPPSASASLGASVTLTCTLX2 SGYSDYKVDWYQX3 RPGKGPRFVMRVGTGGX4 VGSKGX5 GIPDRFSVLGSGLNRX6 LTIKNIQEEDESDYHCGADHGSGX7 NFVYVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 61)，其中X1 係選自V或E；X2 係選自N或S；X3 係選自Q或L且X4 係選自I或T；X5 係選自D或E；X6 係選自Y或S；且X7 係選自S或N。
針對λ群組3之輕鏈可變區共通序列係QSVLTQ PPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNX1 GAGYDVHWYQQX2 PGTAPKLLIYGSX3 NRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFGGGTX4 RLTVL (SEQ ID NO: 139)，其中X1 係選自T或I；X2 係選自V或L；X3 係選自G或N且X4 係選自R或K。
針對κ群組之重鏈可變區共通序列係QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIX1 SGGYYWX2 WIRQHPGKGLEWIGX3 IX4 YSGX5 X6 YYNPSLKSRX7 TX8 SVDTSX9 NQFSLX10 LSSVTAADTAVYYCAX11 X12 RGX13 YYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 140)，其中X1 係選自N或S；X2 係選自S或T；X3 係選自Y或H；X4 係選自Y或H；X5 係選自S或N；X6 係選自S或T；X7 係選自V或I；X8 係選自I或M；X9 係選自K或Q；X10 係選自K或S，X11 係選自R或K；X12 係選自D或N；且X13 係選自H、F、或Y。
針對λ群組1之重鏈可變區共通序列係EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCX1 X2 SGFTFSX3 X4 SMNWVRQAPGKGLEWVSYISSX5 SSTX6 YX7 ADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARRIAAAGX8 X9 X10 YYYAX11 DVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 141)，其中X1 係選自A或V；X2 係選自A或V；X3 係選自T或S；X4 係選自Y或F；X5 係選自S或R；X6 係選自R或I；X7 係選自H、Y、或I；X8 係選自P或G；X9 係選自W或F；X10 係選自G或H且X11 係選自M或L。
針對λ群組2之重鏈可變區共通序列係QVQLVESGGGVVQPG RSLRLSCAASGFTFSSYX1 M HWVRQAPGKGLEWX2 X3 VISX4 DGSX5 KYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERTTLSGSYFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 142)，其中X1 係選自G或A；X2 係選自V或L；X3 係選自A或S；X4 係選自F或H；且X5 係選自L或I。
針對λ群組3之重鏈可變區共通序列係QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNX1 YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGYX2 SSWYPDAFDIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 143)，其中X1 係選自E或K且X2 係選自T或S。 互補決定區
互補決定區或「CDR」係嵌在重鏈及輕鏈可變區中之架構內，其中其等構成負責抗原結合及辨識的區域。例如相同物種之免疫球蛋白鏈的可變域通常會展現出類似的整體結構；包含由高可變CDR區所接合之相對保守性架構區(FR)。抗原結合蛋白可具有1、2、3、4、5、6或更多個CDR。以上所論述之可變區例如一般包含三個CDR。來自重鏈可變區及輕鏈可變區之CDR一般藉由架構區來對齊以形成特異性結合在目標抗原(例如，IL-23)上之結構。自N端至C端，天然存在輕鏈及重鏈可變區一般皆符合這些元件之下列順序：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、及FR4。例示性輕鏈可變域及重鏈可變域之CDR及FR區係特別標示於表1及表2中。已認知到CDR及FR區之邊界可能與所特別標示者有所不同。編號系統已設計用於指派編號給在這些域之各者中佔有位置的胺基酸。給定抗原結合蛋白之互補決定區及架構區可使用這些系統來識別。編號系統係定義於Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication No. 91-3242, 1991，或Chothia & Lesk, 1987, J. Mol.Biol.196:901-917；Chothia et al., 1989, Nature 342:878-883。用於免疫球蛋白鏈中之胺基酸的其他編號系統包括IMGT® (國際ImMunoGeneTics資訊系統；Lefranc et al, Dev.Comp. lmmunol.2005, 29:185-203)；及AHo (Honegger and Pluckthun, J. Mol.Biol.2001, 309(3):657-670)。本文中所提供之CDR可不僅用於界定傳統抗體結構之抗原結合域，但也可嵌入於各種其他多肽結構中，如本文中所述。
本文中所揭示之抗原結合蛋白係多肽，並且一或多個CDR可接枝、插入、嵌入、及/或接合於其中。抗原結合蛋白可具有例如一個重鏈CDR1(「CDRH1」)，及/或一個重鏈CDR2(「CDRH2」)，及/或一個重鏈CDR3(「CDRH3」)，及/或一個輕鏈CDR1(「CDRL1」)，及/或一個輕鏈CDR2(「CDRL2」)，及/或一個輕鏈CDR3(「CDRL3」)。一些抗原結合蛋白同時包括CDRH3及CDRL3。具體實施例通常採用非重複CDR之組合，例如抗原結合蛋白通常不是以兩個CDRH2在一個可變重鏈區中、及類似者之方式來製成。抗原結合蛋白可包含與表3中所呈現之CDR之一或多者的胺基酸序列相同或相異的一或多個胺基酸序列，並且差異之處僅在於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15個胺基酸殘基，其中各個此種序列差異獨立地在於一個胺基酸之缺失、插入、或取代。一些抗原結合蛋白中之CDR包含與表3中所列示之CDR序列具有至少80%、85%、90%、91%、92、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列同一性的胺基酸序列。在一些抗原結合蛋白中，CDR係嵌入「架構(framework)」區中，其會引導CDR從而達成CDR之適當抗原結合性質。[ 表 3] 例示性 CDRH 及 CDRL 序列
Figure 02_image005
Figure 02_image007
本文中所提供的是包含下列的CDR1區：SEQ ID NO: 7及11之胺基酸殘基23-34；SEQ ID NO: 9、13、15、17、19、21、23、25、27、及29之胺基酸殘基24-34；SEQ ID NO: 1、3、及4之胺基酸殘基23-36；SEQ ID NO: 31、33、34、38、40、44、52、及60之胺基酸殘基31-35；及SEQ ID NO: 46、48、50、54、56、及58之胺基酸殘基31-37。
所提供的是包含下列之CDR2區：SEQ ID NO: 9、13、15、17、19、21、23、25、27、及29之胺基酸殘基50-56；SEQ ID NO: 7、及11之胺基酸殘基50-61；SEQ ID NO:4之胺基酸殘基52-62；SEQ ID NO: 31、33、44、及52之胺基酸殘基50-65；SEQ ID NO: 36、38、40、42、及60之胺基酸殘基50-66；SEQ ID NO: 1及3之胺基酸殘基；及SEQ ID NO: 46、48、50、54、56、及58之胺基酸殘基52-67。
包含下列之CDR3區：SEQ ID NO: 13、15、17、19、21、23、25、27、及29之胺基酸殘基89-97；SEQ ID NO: 1及3之胺基酸殘基91-101；SEQ ID NO: 7、9、及11之胺基酸殘基94-106；SEQ ID NO: 44、及52之胺基酸殘基98-107；SEQ ID NO: 4之胺基酸殘基97-105；SEQ ID NO: 34、及36之胺基酸殘基99-110；SEQ ID NO: 112之胺基酸殘基99-112；SEQ ID NO: 31、及33之胺基酸殘基99-113；SEQ ID NO: 38、40、及42之胺基酸殘基99-114；SEQ ID NO: 46、48、54、56、及58之胺基酸殘基100-109；及SEQ ID NO: 50；亦有提供。
本文中所揭示之CDR包括衍生自相關序列之群組的共通序列。如先前所述，識別出四個可變區序列群組、一個κ群組及三個λ群組。來自κ群組之CDRL1共通序列係由RASQX1 X2 SX3 WX4 A (SEQ ID NO: 123)所組成，其中X1 係選自G或V；X2 係選自I、F、或S；X3 係選自S或G且X4 係選自F或L。來自λ群組1之CDRL1共通序列係由TLX1 SGYSDYKVD (SEQ ID NO: 124)所組成，其中X1 係選自N或S。來自λ群組3之CDRL1共通序列係由TGSSSNX1 GAGYDVH (SEQ ID NO: 125)所組成，其中X1 係選自I或T。
來自λ群組1之CDRL2共通序列係由VGTGGX1 VGSKGX2 (SEQ ID NO: 126)所組成，其中X1 係選自I或T且X2 係選自D或E。來自λ群組3之CDRL2共通序列係由GSX1 NRPS (SEQ ID NO: 127)所組成，其中X1 係選自N或G。
CDRL3共通序列包括GADHGSGX1 NFVYV (SEQ ID NO: 128)，其中X1 係S或N。
來自κ群組之CDRH1共通序列係由SGGYYWX1 (SEQ ID NO: 129)所組成，其中X1 係選自S或T。來自λ群組1之CDRH1 共通序列係由X1 X2 SMN (SEQ ID NO: 131)所組成，其中X1 係選自S或T且X2 係選自Y或F。來自λ群組2之CDRH1共通序列係由SYX1 MH (SEQ ID NO: 130)所組成，其中X1 係選自G或A。
來自κ群組之CDRH2共通序列係由X1 IX2 YSGX3 X4 YYNPSLKS (SEQ ID NO: 132)所組成，其中X1 係選自Y或H；X2 係選自Y或H；X3 係選自S或N；且X4 係選自T或S。來自λ群組1之共通序列係由YISSX1 SSTX2 YX3 ADSVKG (SEQ ID NO: 134)所組成，其中X1 係選自R或S，X2 係選自I或R，且X3 係選自I、H、或Y。來自λ群組2之共通序列係由VISX1 DGSX2 KYYADSVKG (SEQ ID NO: 133)所組成，其中X1 係F或H且X2 係L或T。來自λ群組3之CDRH2共通序列係由VIWYDGSNX1 YYADSVKG (SEQ ID NO: 135)所組成，其中X1 係選自K或E。
來自κ群組之CDRH3共通序列係由X1 RGX2 YYGMDV (SEQ ID NO: 136)所組成，其中X1 係選自N或D且X2 係選自H、Y、或F。來自λ群組1之CDRH3共通序列係由RIAAAGX1 X2 X3 YYYAX4 DV (SEQ ID NO: 137)所組成，其中X1 係選自G或P；X2 係選自F或W；X3 係選自H或G且X4 係選自L及M。來自λ群組3之CDRH3共通序列係由DRGYX1 SSWYPDAFDI (SEQ ID NO: 138)所組成，其中X1 係選自S或T。 單株抗體
所提供之抗原結合蛋白包括會結合至IL-23之單株抗體。單株抗體可使用所屬技術領域中已知之任何技術來生產，例如藉由永生化(immortalizing)自完成免疫接種程序表(immunization schedule)後之基因轉殖動物採集的脾臟細胞。脾臟細胞可使用所屬技術領域中已知之任何技術來永生化，例如藉由將其等與骨髓瘤細胞融合以產生融合瘤。用於在生產融合瘤之融合程序中使用的骨髓瘤細胞較佳的是不會生產抗體、具有高融合效率、及酶效率，使得其等在某些僅支持僅所欲融合細胞(融合瘤)之生長的選擇性介質中無法生長。用於在小鼠融合中使用之合適細胞系的實例包括Sp-20、P3-X63/Ag8、P3-X63-Ag8.653、NS1/1.Ag 4 1、Sp210-Ag14、FO、NSO/U、MPC-11、MPC11-X45-GTG 1.7、及S194/5XXO Bul；用於大鼠融合中之細胞系的實例包括R210.RCY3、Y3-Ag 1.2.3、IR983F、及413210。可用於細胞融合之其他細胞系係U-266、GM1500-GRG2、LICR-LON-HMy2、及UC729-6。
在一些情況下，融合瘤細胞系係藉由下列方式來生產：用IL-23免疫原來對動物(例如，具有人類免疫球蛋白序列之基因轉殖動物)進行免疫接種；自經免疫接種之動物採集脾臟細胞；將所採集之脾臟細胞融合至骨髓瘤細胞系，藉以產生融合瘤細胞；自融合瘤細胞建立融合瘤細胞系，並且找出生產會結合IL-23多肽且同時放過IL-12之抗體的融合瘤細胞系。
由融合瘤細胞系所分泌之單株抗體可使用所屬技術領域中已知之任何技術來純化。融合瘤或單株抗體(mAb)可經進一步篩選，以找出具有特定性質之mAb，諸如抑制IL-23誘導之活性的能力。 嵌合抗體及人源化抗體
亦提供基於前述序列之嵌合抗體及人源化抗體。用作為治療劑之單株抗體在使用之前可用各種方式來加以改造。一個實例係嵌合抗體，其係包含來自不同抗體之蛋白質片段的抗體，該等蛋白質片段係共價地接合以產生功能性免疫球蛋白輕鏈或重鏈或其免疫功能性部分。一般而言，重鏈及/或輕鏈之一部分係與衍生自特定物種或屬於特定抗體類別或亞類之抗體中的對應序列相同或同源，而鏈之其餘部分係與衍生自另一種物種或屬於另一種抗體類別或亞類之抗體中的對應序列相同或同源。針對關於嵌合抗體之方法，參見例如美國專利第4,816,567號；及Morrison et al., 1985, Proc. Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855。CDR接技係描述於例如美國專利第6,180,370、第5,693,762號、第5,693,761號、第5,585,089號、及5,530,101號。
一種有用類型的嵌合抗體是「人源化(humanized)」抗體。一般而言，人源化抗體係生產自一開始在非人類動物中出現之單株抗體。此單株抗體中之某些胺基酸殘基(一般來自該抗體之非抗原辨識部分)係經改造而與對應同型之人類抗體中的對應殘基同源。人源化可例如使用藉由將囓齒動物可變區之至少一部分取代為人類抗體之對應區的各種方法來執行(參見例如，美國專利第5,585,089號及5,693,762號；Jones et al., 1986, Nature 321:522-525；Riechmann et al., 1988, Nature 332:323-27；Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-1536)。
在某些實施例中，來自人類以外物種之恆定區可與人類可變區一同使用以生產混合抗體。 完全人類抗體
亦提供完全人類抗體。可以取得用於製造對於給定抗原具有特異性之抗體而不會使人類暴露於該抗原之「完全人類抗體(fully human antibody)」)的方法。提供用於實施完全人類抗體之生產的一種具體手段係小鼠體液免疫系統之「人源化(humanization)」。將人類免疫球蛋白(Ig)基因座(loci)引入小鼠(其中內源性Ig基因已被去活化)中係一種在小鼠中生產完全人類單株抗體(mAb)的手段，小鼠是一種可用任何抗原來免疫接種之動物。使用完全人類抗體可使免疫原性反應及過敏反應降至最低，而這些反應有時可能會由於將小鼠或小鼠衍生mAb作為治療劑投予至人類而造成。
完全人類抗體可藉由對基因轉殖動物(通常為小鼠)進行免疫接種來生產，該等基因轉殖動物能夠於內源性免疫球蛋白生產不存在下生產人類抗體庫(repertoire)。用於此目的之抗原一般具有六或更多個鄰接胺基酸，並且可選地接合至載體，諸如不全抗原。參見例如Jakobovits et al., 1993, Proc. Natl.Acad.Sci.USA 90:2551-2555；Jakobovits et al., 1993, Nature 362:255-258；and Bruggermann et al., 1993, Year in Immunol.7:33。在此一方法的一個實例中，基因轉殖動物係藉由下列方式來生產：使編碼小鼠重鏈及輕免疫球蛋白鏈之內源性小鼠免疫球蛋白基因座失去能力，並且將大型片段的人類基因體DNA插入小鼠基因體中，該DNA含有編碼人類重鏈及輕鏈蛋白之基因座。接著將經部分改造之動物(其具有小於人類免疫球蛋白基因座之完全補體)雜交，以獲得具有全部所欲免疫系統改造之動物。當投予免疫原時，這些基因轉殖動物會生產對該免疫原具有免疫特異性但具有人類而非鼠類胺基酸序列(包括可變區)之抗體。關於此類方法之進一步細節，參見例如WIPO專利公開案W096/33735及W094/02602。與用於製造人類抗體之基因轉殖小鼠有關的額外方法。
係描述於美國專利第5,545,807號；6,713,610; 6,673,986; 6,162,963; 5,545,807; 6,300,129; 6,255,458; 5,877,397; 5,874,299與5,545,806之間；WIPO專利公開案W091/10741、W090/04036、及EP 546073B1與EP 546073A1中。
上述基因轉殖小鼠含有人類免疫球蛋白基因迷你基因座(minilocus)，其編碼未經重排之人類重鏈([µ]及[γ])及[κ]輕鏈免疫球蛋白序列，連同去活化內源性[µ]及[κ]鏈基因座之靶向性突變(Lonberg et al., 1994, Nature 368:856-859)。因此，小鼠會回應於免疫而展現降低之小鼠IgM或[κ]表現，並且所引入之人類重鏈及輕鏈轉殖基因會經歷類別轉換及體細胞突變，以產生高親和力人類IgG[κ]單株抗體(Lonberg et al., supra.; Lonberg and Huszar, 1995, Intern.Rev. Immunol.13: 65-93；Harding and Lonberg, 1995, Ann.N.Y Acad.Sci.764:536-546)。此類小鼠之製備係詳細描述於Taylor et al., 1992, Nucleic Acids Research 20:6287-6295；Chen et al., 1993, International Immunology 5:647-656；Tuaillon et al., 1994, J. Immunol.152:2912-2920；Lonberg et al., 1994, Nature 368:856-859；Lonberg, 1994, Handbook of Exp.Pharmacology 113:49-101；Taylor et al., 1994, International Immunology 6:579-591；Lonberg and Huszar, 1995, Intern.Rev. Immunol.13:65-93；Harding and Lonberg, 1995, Ann.N.Y Acad.Sci.764:536-546；Fishwild et al., 1996, Nature Biotechnology 14:845-85。進一步參見美國專利第5,545,806號；第5,569,825號；第5,625,126號；第5,633,425號；第5,789,650號；第5,877,397號；第5,661,016號；第5,814,318號；第5,874,299號；及第5,770,429號；以及美國專利第5,545,807號；WIPO公開案第WO 93/1227號；第WO 92/22646號；及第WO 92/03918號。用於在這些基因轉殖小鼠中生產人類抗體之技術亦揭示於WIPO公開案第WO 98/24893號，及Mendez et al., 1997, Nature Genetics 15:146-156。例如，HCo7及HCo12基因轉殖小鼠品系可用來產生抗IL-23抗體。
使用融合瘤技術，可自基因轉殖小鼠(諸如上述者)生產及選出具有所欲特異性之抗原特異性人類mAb。此等抗體可使用合適載體及宿主細胞來選殖及表現，或者該等抗體可採集自經培養之融合瘤細胞。
完全人類抗體亦可衍生自噬菌體展示庫(諸如Hoogenboom et al., 1991, J. Mol.Biol.227:381；Marks et al., 1991, J. Mol.Biol.222:581；WIPO公開案第WO99/10494號中所揭示)。噬菌體展示技術會透過下列方式來模擬免疫擇選：將抗體庫(antibody repertoire)展示在絲狀噬菌體之表面上，然後藉由其等對所選抗原之結合來進行後續噬菌體選擇。 雙特異性或雙功能性抗原結合蛋白
「雙特異性(bispecific；dual-specific)」或「雙功能性(bifunctional)」抗原結合蛋白或抗體分別係一種混合抗原結合蛋白或抗體，其具有兩個不同抗原結合位點，諸如如上所述之一或多個CDR或一或多個可變區。在一些情況下，其等係具有兩個不同重鏈/輕鏈對及兩個不同結合位點之人工混合抗體。多特異性抗原結合蛋白或「多特異性抗體(multispecific antibody)」係靶向多於一種抗原或表位者。雙特異性抗原結合蛋白及抗體係多特異性抗原結合蛋白抗體之一個物種，並且可藉由各種方法來生產，包括但不限於融合瘤之融合或Fab'片段之連結。參見例如Songsivilai and Lachmann, 1990, Clin.Exp.Immunol.79:315-321；Kostelny et al., 1992, J. lmmunol.148:1547-1553。 免疫片段
抗原結合蛋白亦包括抗體之免疫片段(例如，Fab、Fab'、F(ab')2、或scFv)。「Fab片段(Fab fragment)」包含一個輕鏈(輕鏈可變區(VL)及其對應恆定域(CL))及一個重鏈(重鏈可變區(VH)及第一恆定域(CH1))。Fab分子之重鏈無法與另一個重鏈分子形成二硫鍵。「Fab'片段(Fab' fragment)」含有一個輕鏈及一個重鏈之一部分，該部分亦含有在CH1與CH2結構域之間的區域，使得鏈間二硫鍵可形成在兩個Fab'片段之兩個重鏈之間，從而形成F(ab')2分子。因此，「F(ab')2片段(F(ab')2 fragment)」包含藉由在兩個重鏈之間的二硫鍵而保持在一起之兩個Fab'片段。「Fv片段(Fv fragment)」係由抗體之單臂的可變輕鏈區及可變重鏈區所組成。單鏈抗體「scFv」係Fv分子，其中重鏈及輕鏈可變區已藉由可撓性連結子所連接以形成單一多肽鏈，其形成抗原結合區。單鏈抗體係詳細論述於WIPO公開案第WO 88/01649號、美國專利第4,946,778號、及第5,260,203號；Bird, 1988, Science 242:423; Huston et al., 1988, Proc. Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:5879；Ward et al., 1989, Nature 334:544, de Graaf et al., 2002, Methods Mol Biol.178:379-387；Kortt et al., 1997, Prot.Eng. 10:423；Kortt et al., 2001, Biomol.Eng. 18:95-108及Kriangkum et al., 2001, Biomol.Eng. 18:31-40。「Fc」區含有兩個包含抗體之CH1及CH2結構域的重鏈片段。這兩個重鏈片段係藉由二或更多個二硫鍵並藉由CH3結構域之疏水性交互作用而保持在一起。
亦包括的是域抗體，即僅含有重鏈之可變區或輕鏈之可變區的免疫功能性免疫球蛋白片段。在一些情況下，二或更多個VH區係與肽連結子共價接合以產生二價域抗體。二價域抗體之兩個VH區可靶向相同或不同之抗原。雙體抗體(diabody)係包含兩個多肽鏈之二價抗體，其中各多肽鏈包含由連結子所接合之VH及VL結構域，該連接子過短而不允許同一鏈上之兩個結構域之間的配對，因此允許各結構域與另一個多肽鏈上之互補結構域配對(參見例如Holliger et al., Proc. Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-48, 1993及Poljak et al., Structure 2:1121-23, 1994)。同樣地，三體抗體及四體抗體分別包含三個及四個多肽鏈，並且分別形成三個及四個抗原結合位點，該等位點可係相同或不同的。最大抗體(maxibody)包含共價附接至IgGi之Fc區的二價scFvs(參見例如Fredericks et al, 2004, Protein Engineering, Design & Selection, 17:95-106;；Powers et al., 2001, Journal of Immunological Methods, 251:123-135；Shu et al., 1993, Proc. Natl.Acad.Sci.USA 90:7995-7999；Hayden et al., 1994, Therapeutic Immunology 1:3-15)。 各種其他形式
亦提供的是上述抗原結合蛋白之變體形式，該等抗原結合蛋白中之一些例如在表1及表2中所列示之重鏈或輕鏈、可變區、或CDR的一或多者中具有一或多個保守性胺基酸取代。可將天然存在胺基酸分成基於常見側鏈性質之類別：疏水性(正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile)；中性親水性(Cys、Ser、Thr、Asn、Gln)；酸性(Asp、Glu)；鹼性(His、Lys、Arg)；影響鏈定向之殘基(Gly、Pro)；及芳族(Trp、Tyr、Phe)。
保守性胺基酸取代可涉及這些類別其中一者之成員與相同類別之另一成員的交換。保守性胺基酸取代可涵蓋非天然存在之胺基酸殘基，其一般係藉由化學肽合成而非藉由生物系統中之合成來結合。這些包括擬肽物(peptidomimetic)及胺基酸部份之其他反轉或反相形式。本文中所述之抗原結合蛋白的功能特性及/或生化特性中之此類實質改造可藉由在重鏈及輕鏈之胺基酸序列中產生取代而達成，該等取代對於維持下列者之效果有顯著不同：(a)取代區域中之分子主鏈中的結構(例如，呈褶板或螺旋構形)、(b)分子在目標位點處之電荷或疏水性、或(c)側鏈之膨大性(bulkiness)。
非保守性取代可涉及以上類別其中一者之成員與來自另一個類別之成員的交換。可將此類經取代殘基引入抗體中與人體抗體同源之區域，或者引入分子之非同源區域。
在進行此類改變時，根據某些實施例，可考慮胺基酸之疏水性指數(hydropathic index)。蛋白質之疏水性曲線(hydropathic profile)係藉由指派給各胺基酸一個數值(「疏水性指數」)，然後沿著肽鏈重複地平均這些值來計算。各胺基酸已基於其疏水性與電荷特性被指派一個疏水性指數。其等係：異白胺酸(+4.5)；纈胺酸(+4.2)；白胺酸(+3.8)；苯丙胺酸(+2.8)；半胱胺酸/胱胺酸(+2.5)；甲硫胺酸(+1.9)；丙胺酸(+1.8)；甘胺酸(-0.4)；蘇胺酸(-0.7)；絲胺酸(-0.8)；色胺酸(-0.9)；酪胺酸(-1.3)；脯胺酸(-1.6)；組胺酸(-3.2)；麩胺酸(-3.5)；麩醯胺酸(-3.5)；天冬胺酸(-3.5)；天冬醯胺酸(-3.5)；離胺酸(-3.9)；及精胺酸(-4.5)。
所屬技術領域中已瞭解疏水性曲線對於探討蛋白質上之相互作用生物功能的重要性(參見例如，Kyte et al., 1982, J. Mol.Biol.157:105-131)。已知可將某些胺基酸取代為其他具有相似疏水性指數或分數之胺基酸，並且仍保留類似生物活性。在基於疏水性指數來進行改變時，在某些實施例中，包括疏水性指數在±2內之胺基酸的取代。在一些態樣中，包括在±1內者，並且在其他態樣中，包括在±0.5內者。
在所屬技術領域中亦瞭解到，可基於親水性(hydrophilicity)來有效進行類似胺基酸之取代，尤其是其中藉此產生之生物功能性蛋白質或肽係預期用於免疫實施例中，如在本情況下。在某些實施例中，蛋白質之最大局部平均親水性(如由其相鄰胺基酸之親水性所控制)與其免疫原性(immunogenicity)及抗原結合或免疫原性相關，亦即與該蛋白質之生物性質相關。
下列親水性值已指派給這些胺基酸殘基：精胺酸(+3.0)；離胺酸(+3.0)；天冬胺酸(+3.0±1)；麩胺酸(+3.0±1)；絲胺酸(+0.3)；天冬醯胺酸(+0.2)；麩醯胺酸(+0.2)；甘胺酸(0)；蘇胺酸(-0.4)；脯胺酸(-0.5±1)；丙胺酸(-0.5)；組胺酸(-0.5)；半胱胺酸(-1.0)；甲硫胺酸(-1.3)；纈胺酸(-1.5)；白胺酸(-1.8)；異白胺酸(-1.8)；酪胺酸(-2.3)；苯丙胺酸(-2.5)及色胺酸(-3.4)。在基於類似親水性值來進行改變時，在某些實施例中，包括親水性值係在±2內之胺基酸的取代，在其他實施例中，包括在±1內者，並且在又其他實施例中，包括在±0.5內者。在一些情況下，亦可基於親水性來識別來自一級胺基酸序列之表位。這些區域亦稱為「表位核心區(epitopic core region)」。
例示性保守性胺基酸取代係陳述於表4中。[ 表 4] 保守性胺基酸取代
Figure 02_image009
熟習技藝人士將能夠使用熟知技術來判定如本文中所述之多肽的合適變體。所屬技術領域中具有通常知識者可藉由靶向據信對於活性不重要之區域，而識別出分子之可進行改變而不會破壞活性的合適區域。熟習技藝人士將能夠在類似多肽中識別出具有保守性之分子殘基及部分。在進一步實施例中，甚至可使對於生物活性或結構而言可能具有重要性之區域經歷保守性胺基酸取代，而不會破壞生物活性或不會不利地影響多肽結構。
此外，所屬技術領域中具有通常知識者可檢閱結構功能研究，從而識別出類似多肽中對於活性或結構具有重要性之殘基。鑑於此一比較，可預測蛋白質中胺基酸殘基之重要性，方式是參考類似蛋白質中對於活性或結構具有重要性之對應胺基酸殘基。所屬技術領域中具有通常知識者可選擇對此等預測具有重要性之胺基酸殘基進行化學上相似胺基酸取代。
所屬技術領域中具有通常知識者亦可相關於類似多肽中之結構來分析3維結構及胺基酸序列。鑑於此資訊，所屬技術領域中具有通常知識者可關於抗體之三維結構來預測抗體之胺基酸殘基的比對結果。所屬技術領域中具有通常知識者可選擇不要對預測會在蛋白質表面上之胺基酸殘基進行極端的改變，因為此等殘基可能涉及與其他分子之重要交互作用。此外，所屬技術領域中具有通常知識者可產生在各個所欲胺基酸殘基處含有單一胺基酸取代之測試變體。這些變體可接著使用針對IL-23活性之檢定來進行篩選(參見以下實例)，從而產生哪些胺基酸可進行改變而哪些胺基酸不得進行改變之資訊。換言之，基於收集自此類常規實驗之資訊，所屬技術領域中具有通常知識者可輕易決定本身或結合其他突變時應避免進一步取代之胺基酸位置。
許多科學出版物已闡述二級結構之預測。參見Moult, 1996, Curr.Op. in Biotech.7:422-427；Chou et al., 1974, Biochem.13:222-245；Chou et al., 1974, Biochemistry 113:211-222；Chou et al., 1978, Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.47:45-148；Chou et al., 1979, Ann.Rev. Biochem.47:251-276；及Chou et al., 1979, Biophys.J. 26:367-384。此外，目前可取得電腦程式以協助預測二級結構。預測二次結構的一種方法係基於同源模擬(homology modeling)。例如，具有大於30%之序列同一性、或大於40%之相似性的二或更多個蛋白質經常具有類似的結構拓撲。蛋白質結構資料庫(PDB)之近來擴展已增進了二級結構的可預測性，包括多肽或蛋白質結構內之可能摺疊數目。參見Holm et al., 1999, Nucl.Acid.Res. 27:244-247。已建議(Brenner et al., 1997, Curr.Op.Struct.Biol.7:369-376)給定多肽或蛋白質中的摺疊數目是有限的，並且一旦已解析出臨界數目的結構，結構預測將變得大幅更加精確。
預測二級結構之額外方法包括「分緒法(threading)」(Jones, 1997, Curr.Opin.Struct.Biol.7:377-387；Sippl et al., 1996, Structure 4:15-19)、「圖譜分析(profile analysis)」(Bowie et al., 1991, Science 253:164-170；Gribskov et al., 1990, Meth.Enzymol.183:146-159；Gribskov et al., 1987, Proc. Nat. Acad.Sci.84:4355-4358)、及「進化聯繫(evolutionary linkage)」(參見Holm, 1999, supra; and Brenner, 1997, supra)。
在一些實施例中，進行胺基酸取代以：(1)降低對蛋白質水解之易感性、(2)降低對氧化之易感性、(3)改變對於形成蛋白質複合物之結合親和力、(4)改變配體或抗原結合親和力、(4)賦予或修改此等多肽上之其他物理化學或功能性性質，諸如維持取代區域中之分子主鏈的結構，例如呈褶板或螺旋構形；維持或改變分子在目標位點處之電荷或疏水性、或者維持或改變側鏈之膨大性。
例如，單一或多個胺基酸取代(在某些實施例中，保守性胺基酸取代)可在天然存在序列中進行。取代可在抗體位於形成分子間接觸之結構域外的部分中進行。在此類實施例中，可使用不會實質上改變母體序列之結構特性的保守性胺基酸取代(例如，一或多個不會破壞表徵母體或天然抗原結合蛋白之二級結構的替換胺基酸)。所屬技術領域中已認出之多肽二級及三級結構的實例係描述於Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed.), 1984, W. H. New York: Freeman and Company；Introduction to Protein Structure (Branden and Tooze, eds.), 1991, New York: Garland Publishing；及Thornton et al., 1991, Nature 354:105。
額外變體包括半胱胺酸變體，其中母體或天然胺基酸序列中之一或多個半胱胺酸殘基係自另一個胺基酸(例如，絲胺酸)中缺失或經另一個胺基酸取代。半胱胺酸變體係有用的，尤其是當抗體(例如)必須再摺疊成生物活性構形時。半胱胺酸變體可具有比天然蛋白要少之半胱胺酸殘基，並且一般具有偶數以將未配對半胱胺酸所導致的交互作用降至最低。
所揭示之重鏈及輕鏈可變區及CDR可用於製備含有可特異性結合至IL-23多肽之抗原結合區的抗原結合蛋白。「抗原結合區(antigen-binding region)」意指蛋白質、或蛋白質之一部分，其會特異性結合特定抗原，諸如含有會與抗原交互作用之胺基酸殘基且賦予該抗原結合蛋白其對於目標抗原之特異性及親和力的區域。抗原結合區可包括一或多個CDR，並且某些抗原結合區亦包括一或多個「架構(framework)」區。例如，可將表3中所列示之一或多個CDR共價地或非共價地結合至分子(例如，多肽)中以產生免疫黏著(immunoadhesion)。免疫黏著可將CDR結合作為較大多肽鏈之一部分，可將CDR共價地連結至另一個多肽鏈，或者可非共價地結合CDR。CDR使免疫黏著能夠特異性結合至特定之所關注抗原(例如，IL-23多肽)。
其他抗原結合蛋白包括基於本文中所述之可變區及CDR的擬似物(例如，「肽擬似物(peptidomimetics)」)。這些類似物可係肽、非肽、或肽與非肽區之組合。Fauchere, 1986, Adv.Drug Res. 15:29；Veber and Freidinger, 1985, TINS p. 392；and Evans et al., 1987, J. Med.Chem.30:1229。結構上類似於治療上有用之肽的肽擬似物可用於產生類似治療效果或疾病預防效果。此類化合物經常利用電腦化分子模擬之協助來開發。一般而言，肽擬似物係結構上類似於展示所欲生物活性(諸如結合IL-23之能力)之抗原結合蛋白的蛋白質，但肽擬似物藉由所屬技術領域中所熟知之方法而具有一或多個肽鍵聯可選地經選自例如：-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH-CH-(順式及反式)、-COCH2-、-CH(OH)CH2-、及-CH2SO-之鍵聯所置換。在某些實施例中，可利用使共通序列之一或多個胺基酸以相同類型之D-胺基酸(例如用D-離胺酸代替L-離胺酸)進行系統性取代來產生更穩定之蛋白質。此外，可藉由所屬技術領域中已知之方法來產生包含共通序列或實質上相同共通序列變化型之受限肽(constrained peptide) (Rizo and Gierasch, 1992, Ann.Rev. Biochem.61:387)，例如藉由添加能夠形成分子內二硫橋聯而使肽環化之內部半胱胺酸殘基。
亦提供本文中所述之抗原結合蛋白的衍生物。經衍生化之抗原結合蛋白質可包含任何將所欲性質賦予給抗原結合蛋白或片段之分子或物質，諸如增加在特定用途中之半衰期。經衍生化之抗原結合蛋白可包含例如可偵測(或標記)部分(例如，放射性、比色性、抗原性、或酶分子、可偵測珠粒(諸如磁性或電緻密(例如，金)珠粒)、或結合至另一個分子(例如，生物素或鏈親和素(Streptavidin))之分子、治療性或診斷性部份(例如，放射性、細胞毒性、或醫藥活性部份)、或增加抗原結合蛋白質對於特定用途(例如，向對象如人類對象之投予、或體內或體外用途)之合適性的分子。可用來衍生化抗原結合蛋白質之分子的實例包括白蛋白(例如，人血清白蛋白)及聚乙二醇(PEG)。抗原結合蛋白之白蛋白連結衍生物及PEG化衍生物可使用所屬技術領域中所熟知之技術來製備。在一個實施例中，抗原結合蛋白係共軛或以其他方式連結至轉甲狀腺素(Transthyretin, TTR)或TTR變體。TTR或TTR變體可經例如選自由下列所組成之群組的化學品來化學改造：聚(N-乙烯基吡咯啶酮)、聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚合物、聚氧乙基化多元醇、及聚乙烯醇。
其他衍生物包括IL-23抗原結合蛋白與其他蛋白質或多肽之共價或聚集共軛物，諸如藉由重組融合蛋白之表現，該等重組融合蛋白包含與IL-23抗原結合蛋白之N端或C端融合的異源性多肽。例如，共軛肽可係異源性信號(或前導)多肽，例如酵母α因子前導物，或肽(諸如表位標籤)。含IL-23抗原結合蛋白之融合蛋白可包含添加以利於IL-23抗原結合蛋白之純化或識別的肽(例如，poly-His)。亦可將IL-23抗原結合蛋白連結至FLAG肽，如Hopp et al., 1988, Bio/Technology 6:1204；及美國專利第5,011,912號中所述。FLAG肽係高度抗原性的且提供藉由特定單株抗體(mAb)而可逆地結合之表位，從而使經表現之重組蛋白能夠迅速進行檢定並且容易進行純化。可用於製備融合蛋白(其中FLAG肽融係合至給定之多肽)之試劑係可商購的(Sigma, St. Louis, MO)。
含有一或多個IL-23抗原結合蛋白之寡聚體可用作為IL-23拮抗劑。寡聚體可呈共價地連結或非共價地連結之二聚體、三聚體、或更高寡聚體的形式。設想到包含二或更多個IL-23抗原結合蛋白之寡聚體可用於使用，其中一個實例係均二聚體。其他寡聚體包括雜二聚體、均三聚體、雜三聚體、均四聚體、雜四聚體、及類似者。亦包括包含經由肽部份之間的共價或非共價交互作用來接合之多個IL-23結合蛋白的寡聚體，該等肽部份係融合至IL-23結合蛋白。此類肽可係肽連結子(間隔子(spacer))，或具有促進寡聚化之性質的肽。合適之肽連結子中有美國專利第4,751,180號及第4,935,233號中所述者。白胺酸拉鏈(zipper)及某些衍生自抗體之抗體屬於可促進附接至其之IL-23抗原結合蛋白的寡聚化之肽。適用於生產可溶性寡聚體蛋白之白胺酸拉鍊結構域的實例係描述於WIPO公開案第WO 94/10308號；Hoppe et al., 1994, FEBS Letters 344:191；及Fanslow et al., 1994, Semin.Immunol.6:267-278。在一種方法中，將包含IL-23抗原結合蛋白片段或衍生物(融合至白胺酸拉鏈肽)之重組融合蛋白表現於合適的宿主細胞中，然後將所形成之可溶性寡聚體IL-23抗原結合蛋白片段或衍生物自培養上清液中回收。
此等寡聚體可包含二至四個IL-23抗原結合蛋白。寡聚體之IL-23抗原結合蛋白部分可呈任何上述形式，例如變體或片段。較佳地，寡聚體包含具有IL-23結合活性之IL-23抗原結合蛋白。寡聚體可使用衍生自免疫球蛋白之多肽來製備。包含某些融合至抗體衍生多肽之各種部分(包括Fc結構域)的異源多肽之融合蛋白的製備係描述於Ashkenazi et al., 1991, Proc. Natl.Acad.Sci.USA 88:10535；Byrn et al., 1990, Nature 344:677；及Hollenbaugh et al., 1992 「Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins」, in Current Protocols in Immunology, Suppl. 4, pages 10.19.1-10.19.11。
亦包括的是包含兩種融合蛋白之二聚體，該等融合蛋白係藉由將IL-23抗原結合蛋白融合至抗體之Fc區所產生。二聚體可藉由例如將編碼融合蛋白之基因融合插入適當表現載體中、將基因融合表現在經重組表現載體所轉形之宿主細胞中、及讓經表現之融合蛋白組裝遠為類似之抗體分子，其中在Fc部份之間形成鏈間二硫鍵以產出二聚體。此類Fc多肽包括衍生自抗體之Fc區的肽之天然及突變形式。亦包括含有促進二聚化之鉸鏈區的此類多肽之截短形式。包含Fc部份(及由其形成之寡聚體)的融合蛋白提供了藉由親和性層析法在Protein A或Protein G管柱上之容易純化的優點。一種合適之Fc多肽(描述於WIPO公開案第WO 93/10151號及美國專利第5,426,048號及第5,262,522號)係單鏈多肽，其自N端鉸鏈區延伸至人類IgG1抗體之Fc區的天然C端。另一種有用之Fc多肽係美國專利第5,457,035,號及Baum et al., 1994, EMBO J. 13:3992-4001中所述之Fc突變蛋白(mutein)。此突變蛋白之胺基酸序列與WIPO公開案第WO93/10151號中所提出之天然Fc序列相同，除了胺基酸19已從Leu改成Ala，胺基酸20已從Leu改成Glu，且胺基酸22已從Gly改成Ala以外。該突變蛋白展現出對Fc受體之親和力降低。 醣苷化
抗原結合蛋白質可具有與在天然物種中所發現者不同或有所改變的醣苷化型式(glycosylation pattern)。如所屬技術領域中所已知，醣苷化型式可取決於蛋白質序列(例如，特定醣苷化胺基酸殘基存在或不存在，論述於下)、或生產該蛋白質之宿主細胞或生物體存在或不存在。特定表現系統係論述於下。
多肽之醣苷化一般係N-連結的或O-連結的。N-連結的係指碳水化合物部份與天冬醯胺酸殘基之側鏈的附接。三肽序列天冬醯胺酸-X-絲胺酸及天冬醯胺酸-X-蘇胺酸(其中X係脯胺酸以外之任何胺基酸)係碳水化合物附接至天冬醯胺酸側鏈之辨識序列。因此，這些三肽序列之任一者於多肽中之存在即產生可能的醣苷化位點。0-連結的醣苷化係指糖N-乙醯基半乳胺糖、半乳糖、或木糖中之一者對羥基胺基酸(最常見的是絲胺酸或蘇胺酸)之附接，雖然亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸。
將醣苷化位點添加至抗原結合蛋白質係藉由修改胺基酸序列使得其含有一或多個上述三肽序列(對於N-連結的醣苷化位點而言)來便利地達成。此修改亦可藉由對起始序列添加或取代一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基(針對0-連結的醣苷化而言)來進行。為了容易起見，抗原結合蛋白質胺基酸序列可透過DNA層級的改變來修改，尤其是藉由使編碼目標多肽之DNA在預選鹼基處突變而使得密碼子產生，該等密碼子將會轉譯成所欲胺基酸。
增加抗原結合蛋白上之碳水化合物部份數目的另一種手段是藉由醣苷與該蛋白之化學或酶偶合。這些程序的有利之處在於，其等不需要該蛋白在具有用於N-與O-連結之醣苷化的醣苷化能力之宿主細胞中產生。取決於所使用之耦合模式，糖可附接至(a)精胺酸及組胺酸、(b)游離羧基、(c)游離氫硫基，諸如半胱胺酸者、(d)游離羥基，如絲胺酸、蘇胺酸、或羥基脯胺酸者、(e)芳族殘基，諸如苯丙胺酸、酪胺酸、或色胺酸者、或(f)麩醯胺酸之醯胺基。這些方法係描述於PCT公開案第WO 87/05330號、及Aplin and Wriston, 1981, CRC Crit.Rev, Biochem., pp. 259-306。
移除存在於起始抗原結合蛋白上之碳水化合物部份可用化學方式或酶方式來達成。化學去醣苷化需要使蛋白暴露於化合物三氟甲磺酸、或等效化合物。此處理會導致大多數或所有糖之裂解(cleavage)，除了鍵聯糖(N-乙醯基葡萄糖胺或N-乙醯基半乳胺糖)外，同時讓多肽完整保留。化學去醣苷化係描述於Hakimuddin et al., 1987, Arch.Biochem.Biophys.259:52及Edge et al., 1981, Anal.Biochem.118:131。多肽上碳水化合物部份之酶裂解可藉由使用如由以下所述之各種內及外醣苷酶來達成，如Thotakura et al., 1987, Meth.Enzymol.138:350所述。可能醣苷化位點處之醣苷化可藉由使用化合物衣黴素(tunicamycin)來防止，如Duskin et al., 1982, J. Biol.Chem.257:3105所述。衣黴素會阻斷蛋白-N-醣苷鍵聯之形成。
因此，態樣包括抗原結合蛋白之醣苷化變體，其中醣苷化位點之數目及/或類型相較於母體多肽之胺基酸序列已有所改變。在某些實施例中，抗原結合蛋白變體包含比母體多肽更多或更少數目的N-連結的醣苷化位點。消除或改變此序列之取代將防止存在於母體多肽中之N-連結的碳水化合物鏈之添加。例如，醣苷化可藉由Asn之缺失或藉由用不同胺基酸取代Asn來降低。抗體一般具有N-連結的醣苷化位點在Fc區中。 標記及效應子基團
抗原結合蛋白可包含一或多個標記。用語「標記(label)」或「標記基團(labeling group)」係指任何可偵測標記。一般來說，標記分成各種類別，取決於偵測其等之檢定：a)同位素標記，其可為放射性或重同位素；b)磁性標記(例如磁性粒子)；c)氧化還原活性部份；d)光學染料；酶基團(例如，山葵過氧化酶、3-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酯酶)；e)生物素化基團；及f)由二級報導子(例如，白胺酸拉鍊對序列、用於二級抗體之結合位點、金屬結合結構域、表位標籤、及類似者)所辨識之預定多肽表位。在一些實施例中，標記基團係經由各種長度之間隔子臂偶合至抗原結合蛋白，以減少潛在的立體阻礙。用於標記蛋白質之各種方法在所屬技術領域中係已知的。合適標記基團之實例包括但不限於下列：放射性同位素或放射性核種(例如，3 H、14 C、15 N、35 S、90 Y、99 Tc、111 In、125 I、131 I)、螢光基團(例如FITC、玫瑰紅、鑭系磷光體)、酶基團(例如，山葵過氧化酶、3-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酯酶)、化學發光基團、生物素化基團、或由二級報導子(例如，白胺酸拉鍊對序列、用於二級抗體之結合位點、金屬結合結構域、表位標籤)所辨識之預定多肽表位。在一些實施例中，標記基團係經由各種長度之間隔子臂偶合至抗原結合蛋白，以減少潛在的立體阻礙。用於標記蛋白質之各種方法在所屬技術領域中係已知的並且可在合適時使用。
用語「效應子基團(effector group)」意指偶合至作用為細胞毒性劑之抗原結合蛋白的任何基團。合適效應子基團之實例係放射性同位素或放射性核種(例如，3 H、14 C、15 N、35 S、90 Y、99 Tc、111 In、125 I、131 I)。其他合適基團包括毒素、治療基團、或化學治療基團。合適基團之實例包括卡奇黴素(calicheamicin)、奧瑞他汀(auristatins)、格爾德黴素(geldanamycin)、及美登素(maytansine)。在一些實施例中，效應子基團係經由各種長度之間隔子臂偶合至抗原結合蛋白，以減少潛在的立體阻礙。 編碼IL-23 抗原結合蛋白之多肽
亦提供編碼本文中所述之抗原結合蛋白的多核苷酸、或其部分，包括編碼抗體之一或兩個鏈的多核苷酸、或其片段、衍生物、突變蛋白、或變體、編碼重鏈可變區或僅CDR之多核苷酸、足以用作為雜交探針之多核苷酸、用於識別、分析、突變、或擴增編碼多肽之多核苷酸的PCR引子或定序引子、用於抑制多核苷酸之表現的反義核酸、及前述者之互補序列。多核苷酸可係任何長度。其等在長度上可係例如5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、85、95、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1,000、1,500、3,000、5,000或更多個核酸(包括介於其間之所有值)，並且/或者可包含一或多個額外序列(例如調節序列)，而且/或者可係較大多核苷酸(例如，載體)之一部分。多核苷酸可係單股或雙股的，並且可包含RNA及/或DNA核酸及其人工變體(例如，肽核酸)。
可將編碼某些抗原結合蛋白之多核苷酸、或其部分(例如，全長抗體、重鏈或輕鏈、可變域、或CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2、或CDRL3)自已用IL-23或其免疫原性片段免疫接種之小鼠B細胞中單離出來。多核苷酸可藉由習知程序來單離，諸如聚合酶連鎖反應(PCR)。噬菌體展示係已知技術之另一個實例，藉此可製備抗體及其他抗原結合蛋白之衍生物。在一種方法中，將係為所關注抗原結合蛋白之組分的多肽表現在任何合適之重組表現系統中，並且讓經表現之抗體組裝以形成抗原結合蛋白分子。亦使用噬菌體展示經由鏈混排(chain shuffling)來衍生出具有不同性質之抗原結合蛋白(即，改變對於其等所結合之抗原的親和力)，參見Marks et al., 1992, BioTechnology 10:779。
由於基因代碼之簡併性(degeneracy)，本文中所描述之各個多肽序列亦由所提供者以外之大量其他多核苷酸序列所編碼。例如，本文中所提供之重鏈可變域可由多核苷酸序列SEQ ID NO: 32、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、或59所編碼。輕鏈可變域可由多核苷酸序列SEQ ID NO: 2、5、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、或28所編碼。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，本揭露因此對編碼各抗原結合蛋白之各簡併核苷酸序列提供適當書面描述及實施說明。
一態樣進一步提供在特定雜合(hybridization)條件下會與其他多核苷酸分子雜合之多核苷酸分子。用於雜合核酸之方法、影響雜合條件選擇之鹼性參數、及設計合適條件之指引在所屬技術領域中係熟知的。參見例如Sambrook, Fritsch, and Maniatis(2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.及Current Protocols in Molecular Biology, 1995, Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, Inc.)。如本文中所定義，中度嚴格之雜合條件會使用含有5x氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)之預洗滌溶液、0.5% SDS、1.0 mM EDTA (pH 8.0)、約50%甲醯胺之雜合緩衝劑、6x SSC、55℃之雜合溫度(或其他類似雜合溶液，諸如含有50%甲醯胺者，以及42℃之雜合溫度)、及60℃之洗滌條件，於0.5x SSC、0.1% SDS中。嚴格之雜合條件會於6x SSC中在45℃下雜合，接著一或多次於0.1x SSC、0.2% SDS中在68℃下之洗滌。此外，所屬技術領域中具有通常知識者可操控雜合及/或洗滌條件以增加或減少雜合之嚴格性，使得包含至少65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%(包括其間之所有值)同一於彼此之核酸的多核苷酸一般維持仍彼此雜合。
改變可藉由突變來引入多核苷酸中，藉以導致其所編碼之多肽(例如，抗原結合蛋白或抗原結合蛋白衍生物)的胺基酸序列之變化。突變可使用所屬技術領域中已知之任何技術來引入，諸如位點靶向之誘發突變及隨機誘發突變。突變多肽可針對所欲性質來加以表現及選擇。可將突變引入多核苷酸而不會顯著改變其所編碼之多肽的生物活性。例如，在非必需胺基酸殘基處之取代。或者，可將一或多個突變引入多核苷酸中，該多核苷酸會選擇性地改變其所編碼之多肽的生物活性。例如，突變可定量或定性地改變生物活性，諸如增加、減少、或消除活性並改變抗原結合蛋白之抗原特異性。
另一個態樣提供適合用作為核酸序列偵測之引子或雜合探針的多核苷酸。多核苷酸可僅包含編碼全長多肽之核酸序列的一部分，例如可用作為探針或引子的片段或編碼多肽之活性部分(例如，IL-23結合部分)的片段。基於核酸序列之探針可用於偵測核酸或類似核酸，例如編碼多肽之轉錄本。探針可包含標記基團，例如放射性同位素、螢光化合物、酶、或酶輔助因子。此類探針可用於識別表現多肽之細胞。 表現抗原結合蛋白之方法
本文中所提供之抗原結合蛋白可藉由許多習知技術中之任一者來製備。例如，IL-23抗原結合蛋白可使用所屬技術領域中已知之任何技術藉由重組表現系統來生產。參見例如Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Kennet et al.(eds.)Plenum Press, New York (1980)；及Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lane (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.(1988)。
本文中亦提供表現系統及建構體，其等呈包含如上所述之至少一種多核苷酸的質體、表現載體、轉錄或表現盒之形式，以及包含此等表現系統或建構體之宿主細胞。如本文中所使用，「載體(vector)」意指任何適用於將蛋白質編碼資訊轉移至宿主細胞中之任何分子或實體(例如，核酸、質體、噬菌體、或病毒)。載體之實例包括但不限於質體、病毒載體、非附加型哺乳動物載體(non-episomal mammalian vector)、及表現載體(例如，重組表現載體)。表現載體(諸如重組表現載體)可用於宿主細胞之轉形，並且含有引導及/或控制(結合該宿主細胞)一或多個操作性地連結至其之異源編碼區的表現之核酸序列。表現建構體可包括但不限於影響或控制轉錄、轉譯之序列，以及(如果內含子存在的話)影響可操作地連結至其之編碼區的RNA剪接之序列。「可操作地連結(operably linked)」意指用語所應用之組分在允許其等進行其固有功能的關係中。例如，載體中「可操作地連接」至蛋白質編碼序列之控制序列(例如，啟動子)係經排列，而使得控制序列之正常活性導致該蛋白質編碼序列之轉錄，從而導致經編碼蛋白質之重組表現。
另一個態樣提供宿主細胞，其中已將表現載體(諸如重組表現載體)引入。宿主細胞可係任何原核細胞(例如，大腸桿菌)或真核細胞(例如，酵母、昆蟲、或哺乳動物細胞(例如，CHO細胞))。載體DNA可經由習知轉形或轉染技術而引入原核或真核細胞中。對於哺乳動物細胞之穩定轉染而言，已知的是，取決於所使用之表現載體及轉染技術，只有小比例的細胞可將外來DNA整合至其基因組中。為了識別及選擇這些整合子(integrant)，通常會將編碼可選擇標記之基因(例如，用於對抗生素之抗性)連同所關注基因引入宿主細胞中。較佳的可選擇標記包括賦予抗藥性者，諸如G418、潮黴素、及胺甲喋呤。用所引入之多核苷酸來穩定轉染的細胞可藉由藥物選擇來識別(例如，已結合可選擇標記基因之細胞將會存活，而其他細胞則會死亡)，此為其中一種識別方法。
可將抗原結合蛋白表現在融合瘤細胞系(例如，尤其是可將抗體表現於融合瘤中)或融合瘤以外之細胞系中。編碼抗原結合蛋白之表現建構體可用來轉形哺乳動物、昆蟲、或微生物宿主細胞。轉形可使用任何已知用於將多核苷酸引入宿主細胞中之方法來執行，包括例如將多核苷酸包裝於病毒或噬菌體中，並藉由所屬技術領域中已知之轉染程序來將宿主細胞用該建構體轉導，如美國專利第4,399,216號；4,912,040; 4,740,461; 4,959,455。所使用之最佳轉形程序將取決於所要轉形之宿主細胞之類型。用於將異源性多核苷酸引入哺乳動物細胞中之方法在所屬技術領域中係熟知的，並且包括但不限於葡聚糖介導之轉染、磷酸鈣沉澱、聚凝胺(polybrene)介導之轉染、原生質體融合、電穿孔、多核苷酸在脂質體中之封裝、混合核酸與帶正電之脂質、及將DNA直接微注射至核(nuclei)中。
重組表現建構體一般包含編碼多肽之多核苷酸。多肽可包含下列之一或多者：一或多個CDR，諸如本文中所提供者；輕鏈可變區；重鏈可變區；輕鏈恆定區；重鏈恆定區(例如，CH1、CH2、及/或CH3)；及/或IL-23抗原結合蛋白之另一個支架部分。這些核酸序列係使用標準結合(ligation)技術來插入適當表現載體中。在一個實施例中，重鏈或輕鏈恆定區係附接至本文中所提供之重鏈或輕鏈可變區的C端，並且結合至表現載體中。載體一般係經選擇以在所採用之特定宿主細胞中具有功能性(即，載體與宿主細胞機構(machinery)相容，從而允許基因之擴增及/或表現可以發生)。在一些實施例中，載體係使用而採取使用蛋白質報導子(諸如二氫葉酸還原酶)之蛋白質片段互補檢定(參見例如，美國專利第6,270,964號)。合適之表現載體可購自例如Invitrogen Life Technologies (Carlsbad, CA) or BD Biosciences (San Jose, CA)。用於選殖及表現抗體及片段之其他有用載體包括Bianchi and McGrew, 2003,Biotechnol.Bioeng.84:439-44。額外合適表現載體係例如論述於Methods Enzymol., vol. 185 (D. V. Goeddel, ed.), 1990, New York: Academic Press。
一般而言，用於任何宿主細胞中之表現載體將會含有用於質體維持及用於選殖與表現外源性核苷酸序列之序列。在某些實施例中，此類序列(統稱為「毗鄰序列(flanking sequence)」一般將會包括下列核苷酸序列中之一或多者：啟動子、一或多個強化子序列、複製源、轉錄終止序列、含有供給及接受剪接位點之內含子序列、編碼用於多肽分泌之前導序列的序列、核糖體結合位點、多核苷酸核苷酸、多腺核苷酸化序列、用於插入編碼所要表現之多肽的多核苷酸之多重選殖位(polylinker)區、及可選擇標記元件。所提供之表現載體可建構自起始載體，諸如市售可得之載體。此類載體可含有或可不含有全部所欲毗鄰序列。若本文中所述之一或多個毗鄰序列尚未存在於載體中，則其等可個別獲得並且結合至載體中。用於獲得各個毗鄰序列之方法係所屬技術領域中具有通常知識者所熟知。
可選地，載體可含有「標籤」編碼序列，即位於IL-23抗原結合蛋白編碼序列之5'或3'端處的寡核苷酸分子；該寡核苷酸序列會編碼polyHis(諸如hexaHis；SEQ ID NO: 152)，或另一個「標籤」，諸如FLAG® 、HA(血球凝集素流感病毒)、或myc，針對其之市售可得抗體已存在。此標籤一般在多肽表現時被融合至多肽，並且可作為用於親和力純化或偵測來自宿主細胞之IL-23抗原結合蛋白的手段。親和力純化可例如藉由管柱層析術並使用對抗標籤之抗體作為親和力基質來達成。可選地，標籤後續可藉由各種手段(諸如使用某些肽酶以進行裂解)而自經純化之IL-23抗原結合蛋白中移除。
毗鄰序列可係同源的(即，來自與宿主細胞相同之物種及/或品系)、異源的(即，來自宿主細胞物種或品系以外之物種)、混合(即，來自多於一個來源之毗鄰序列的組合)，合成或天然者皆是。因此，毗鄰序列之來源可係任何原核或真核生物體、任何脊椎動物或無脊椎動物生物體、或任何植物，前提是毗鄰序列在宿主細胞中具有功能性，並且可由宿主細胞機構所活化。
可用於載體中之毗鄰序列可藉由所屬技術領域中所熟知之數種方法中的任一者來獲得。一般而言，本文中有用之毗鄰序列先前將已藉由對映及/或藉由限制核酸內切酶消化來識別，並因而可使用適當之限制核酸內切酶而自適當組織來源中單離出來。在一些情況下，毗鄰序列之完整核苷酸序列可能是已知的。在此，毗鄰序列可使用本文中針對核酸合成或選殖所述之方法來合成。
無論已知的是毗鄰序列之全部或僅有一部分，其可使用聚合酶連鎖反應(PCR)及/或藉由使用合適探針(諸如來自相同或另一種物種之寡核苷酸及/或毗鄰序列片段)來篩選基因體庫而獲得。若毗鄰序列係未知的，則含有毗鄰序列之DNA的片段可自較大塊DNA中單離出來，該較大塊DNA可含有例如編碼序列或甚至另一個基因或多個其他基因。單離可藉由下列方式來達成：進行限制核酸內切酶消化以產生適當DNA片段，接著使用瓊脂糖凝膠純化、Qiagen® 管柱層析術(Qiagen, Chatsworth, CA)、或如熟習技藝人士已知之其他方法來進行單離。用於實現此目的之合適酶的選擇將對於所屬技術領域中具有通常知識者而言係迅速清楚易見的。
複製起源(origin of replication)一般係商業購得之原核表現載體的一部分，並且該起源會協助載體在宿主細胞中之擴增。如果選擇之載體不含有複製起源位點，則可基於已知序列來進行化學合成，然後將其結合至載體中。例如，來自質體pBR322 (New England Biolabs, Beverly, MA)之複製起源係適用於大多數革蘭氏陰性細菌，而各種病毒起源(例如，SV40、多瘤(polyoma)、腺病毒、水泡性口炎病毒(VSV)、或乳突狀瘤病毒如HPV或BPV)可用於選殖哺乳動物細胞中之載體。大致上，複製起源組件對於哺乳動物表現載體而言不是必需的(例如，經常只使用SV40，因為其亦含有病毒早期啟動子)。
轉錄終止序列一般位於多肽編碼區末端之3'，並且用於終止轉錄。通常，原核細胞中之轉錄終止序列係G-C富集片段，後面接著poly-T序列。雖然序列容易自庫中選殖出來或甚至作為載體之一部分商業購得，其亦可使用用於核酸合成之方法(諸如本文中所述者)來輕易合成。
可選擇標記基因會編碼宿主細胞在選擇性培養基中之存活及生長所必需的蛋白質。典型選擇標記基因會編碼具有下列功能之蛋白質：(a)賦予對抗生素或其他毒素之抗性，例如對於原核宿主細胞而言是安比西林、四環素、或康黴素；(b)補充細胞之營養缺乏；或(c)供應無法自複雜或已知成分培養基中獲得之關鍵營養素。特定可選擇標記係康黴素抗性基因、安比西林抗性基因、及四環素抗性基因。有利的是，新黴素抗性基因亦可用於原核及真核宿主細胞兩者中之選擇。
其他可選擇基因可用來擴增所將要表現之基因。擴增是對於生長或細胞存活非常重要之蛋白質的生產所需之基因在連續世代的重組細胞之染色體內進行串列疊代(reiterated in tandem)的過程。用於哺乳動物細胞之合適可選擇標記的實例包括二氫葉酸還原酶(DHFR)及無啟動子胸苷激酶基因。哺乳動物細胞轉形體(transformant)會置於選擇壓力下，其中只有該等轉形體會由於載體中存在之可選擇基因而獨特調適，從而存活。選擇壓力係藉由將經轉形細胞在培養基中之選擇劑濃度連續增加之條件下培養，藉以導致該可選擇基因及編碼另一個基因(諸如結合至IL-23之抗原結合蛋白)之DNA兩者的擴增。因此，加量的多肽(諸如抗原結合蛋白)會自經擴增之DNA合成出來。
核糖體結合位點通常為rnRNA之轉譯起始所必需的，並且其特徵在於Shine-Dalgarno序列(原核生物)或Kozak序列(真核生物)。元件一般位於啟動子的3'及所要表現多肽之編碼序列的5'。
在一些情況下，諸如在真核宿主細胞表現系統中所欲的是醣苷化，可操控各種前或原序列(pre- or pro-sequence)以增進醣苷化或產率。例如，可改變特定信號肽之肽酶裂解位點或添加原序列，其亦可影響醣苷化。最終蛋白質產物可在-1位(相對於成熟蛋白質之第一個胺基酸)具有一或多個伴隨表現而來之額外胺基酸，其可能不會被完全移除。例如，最終蛋白質產物可具有一或兩個在附接至胺基終端之肽酶裂解位點中會發現的胺基酸殘基。或者，如果該酶會在成熟多肽內之此類區域進行切割，則一些酶裂解位點之使用可能導致所欲多肽的稍微截短形式。
表現及選殖一般將含有由宿主生物體所辨識且可操作地連結至編碼IL-23抗原結合蛋白之分子的啟動子。啟動子係位於結構基因(通常在約100至1000 bp內)之起始密碼子上游(即，5')的未經轉錄序列，其控制結構基因之轉錄。啟動子習知分成兩種類別其中之一：誘導型啟動子及組成型啟動子。誘導型啟動子會回應於培養條件中之一些變化(諸如營養素之存在或不存在或溫度變化)而在其等之控制下起始來自DNA之轉錄水平增加。在另一方面，組成型啟動子會一致地轉錄其等所可操作地連結之基因，亦即，對基因表現極少或沒有控制。許多啟動子(由各種可能宿主細胞所辨識)係熟知的。合適啟動子係藉由下列方式來可操作地連結至編碼IL-23抗原蛋白之重鏈可變區或輕鏈可變區的DNA：藉由限制酶消化來移除來自來源DNA之啟動子並將所欲啟動子序列插入載體中。
用於與酵母宿主搭配使用之合適啟動子在所屬技術領域中亦係熟知的。有利的是，將酵母強化子與酵母啟動子搭配使用。用於與哺乳動物宿主細胞搭配使用之合適啟動子係熟知的，並且包括但不限於得自病毒(諸如多瘤病毒、禽痘病毒、腺病毒(諸如腺病毒2)、牛乳突病毒、禽肉瘤病毒、巨細胞病毒、巨細胞病毒、反轉錄病毒、B型肝炎病毒、及猴病毒40 (SV40, Simian Virus 40))之基因體者。其他合適哺乳動物啟動子包括異源哺乳動物啟動子，例如熱休克啟動子及肌動蛋白啟動子。
額外之所關注啟動子包括但不限於：SV40早期啟動子(Benoist and Chambon, 1981, Nature 290:304-310)；CMV啟動子(Thornsen et al., 1984, Proc. Natl.Acad.U.S.A.81:659-663)；Rous肉瘤病毒之3'長末端重複中有含有的啟動子(Yamamoto et al., 1980, Cell 22:787-797)；疱疹胸腺嘧啶激酶啟動子(Wagner et al., 1981, Proc. Natl.Acad.Sci.U.S.A.78:1444-1445)；來自金屬硫蛋白基因之啟動子及調控序列(Prinster et al., 1982, Nature 296:39-42)；及原核啟動子，諸如β-內醯胺酶啟動子(Villa-Kamaroff et al., 1978, Proc. Natl.Acad.Sci.U.S.A.75:3727-3731)；或tac啟動子(DeBoer et al., 1983, Proc. Natl.Acad.Sci.U.S.A.80:21-25)。亦關注的是下列動物轉錄控制區，其等展現出組織特異性且已用於基因轉殖動物中：彈性蛋白酶I基因控制區，其在胰腺泡細胞中具有活性(Swift et al., 1984, Cell 38:639-646；Ornitz et al., 1986, Cold Spring Harbor Symp. Quant.Biol.50:399-409；MacDonald, 1987, Hepatology 7:425-515)；胰島素基因控制區，其在胰腺β細胞中具有活性(Hanahan, 1985, Nature 315:115-122);免疫球蛋白基因控制區，其在淋巴細胞中具有活性(Grosschedl et al., 1984, Cell 38:647-658；Adames et al., 1985, Nature 318:533-538；Alexander et al., 1987, Mol.Cell.Biol.7:1436-1444)；小鼠哺乳動物腫瘤病毒控制區，其在睪丸、乳房、及肥胖細胞中具有活性(Leder et al., 1986, Cell 45:485-495)；白蛋白基因控制區，其在肝臟中具有活性(Pinkert et al., 1987, Genes and Devel.1 :268-276)；α-胎兒蛋白基因控制區，其在肝臟中具有活性(Krumlauf et al., 1985, Mo/.Cell.Biol.5:1639-1648；Hammer et al., 1987, Science 253:53-58)；α1-白蛋白抗胰蛋白酶基因控制區，其在肝臟中具有活性(Pinkert et al., 1987, Genes and Devel.1:161-171)；β球蛋白基因控制區，其在骨髓細胞中具有活性(Mogram et al., 1985, Nature 315:338-340；Kollias et al., 1986, Cell 46:89-94)；髓鞘鹼性蛋白質基因控制區，其在腦部中具有活性(Readhead et al., 1987, Cell 48:703-712)；肌凝蛋白輕鏈-2基因控制區，其在骨骼肌中具有活性(Sani, 1985, Nature 314:283-286)；及促性腺釋放激素基因控制區，其在下視丘中具有活性(Mason et al., 1986, Science 234:1372-1378)。
可將強化子序列插入載體中以增加較高等真核細胞之轉錄。強化子係DNA之同側作用元件(長度上通常約10至300 bp)，其作用在啟動子上以增加轉錄。強化子與定向及位置相對無關，在轉錄單元之位置5'及3'處皆已發現。數種可在哺乳動物基因中取得之強化子係已知的(例如，球蛋白、彈性蛋白酶、白蛋白、α-胎兒蛋白、及胰島素)。然而一般而言，使用來自病毒之強化子。所屬技術領域中已知之SV40強化子(巨細胞病毒早期啟動子強化子)及腺病毒強化子係用於活化真核啟動子之例示性強化元件。雖然強化子在載體中可位於編碼序列之5'或3'，但是其一般位於來自啟動子之位點5'處。可將編碼適當天然或異源信號序列(前導序列或信號肽)之序列結合至表現載體中，以促進抗體之胞外分泌。信號肽或前導物之選擇取決於用來生產抗體之宿主細胞的類型，並且異源信號序列可取代天然信號序列。在哺乳動物宿主細胞中具有功能性之信號肽的實例包括下列：美國專利第4,965,195號中所述之介白素-7的信號序列；Cosman et a/.,1984, Nature 312:768中所述之介白素-2受體的信號序列；EP專利第0367 566號中所述之介白素-4受體信號肽；美國專利第4,968,607號中所述之第I型介白素-1受體信號肽；EP專利第0 460 846號中之第II型介白素-1受體信號肽。
在載體已建構完成後，可將完成之載體插入合適宿主細胞中以進行擴增及/或肽表現。將抗原結合蛋白之表現載體轉形至所選宿主細胞中可藉由熟知方法來達成，包括轉染、感染、磷酸鈣共沉澱、電穿孔、微注射、脂染(lipofection)、DEAE-葡聚糖介導之轉染、或其他已知技術。所選擇之方法將部分隨所要使用之宿主細胞的類型而變動。這些方法及其他合適方法對於熟習技藝人士係熟知的，並且係陳述於例如Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.(2001)。
宿主細胞(當在適當條件下培養時)可合成出蛋白質，後續可自培養基收集該蛋白質(如果宿主細胞將其分泌至培養基中)或直接自生產該蛋白質之宿主細胞收集(如果未分泌該蛋白質)。適當宿主細胞之選擇將取決於各種因素，諸如所欲之表現水平、針對活性所欲或所需之多肽改造(醣苷化或磷酸化)、及摺疊成生物活性分子之容易性。
可用作為用於表現之宿主的哺乳動物細胞系在所屬技術領域中係熟知的，包括但不限於可得自American Type Culture Collection (ATCC)之永生化細胞系，包括但不限於中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、HeLa細胞、仔倉鼠腎臟(BHK)細胞、猴腎細胞(COS)、人類肝細胞癌細胞(例如，Hep G2)、及許多其他細胞系。在某些實施例中，細胞系可透過判定哪些細胞系具有高表現水平且組成性地產生具有IL-23結合性質之抗原結合蛋白來選擇。在另一個實施例中，亦可選擇來自B細胞譜系之細胞系，其不會製造自己的抗體，但具有製造及分泌異源抗體之能力。 人類IL-23 抗原結合蛋白用於診斷及治療目的之用途
抗原結合蛋白可用於偵測生物樣本中之IL-23及識別生產IL-23之細胞或組織。特異性結合至IL-23之抗原結合蛋白可用於診斷及/或治療有需要之患者中的與IL-23有關之疾病。對於一者，IL-23抗原結合蛋白可用於診斷檢定中，例如用於偵檢及/或定量血液、血清、細胞、或組織中表現之IL-23的結合檢定。此外，IL-23抗原結合蛋白可用於減少、抑制、干擾、或調節細胞或組織中之IL-23的一或多種生物活性。因此，結合至IL-23之抗原結合蛋白可在緩解與IL-23有關之疾病上具有治療性用途。 適應症
本揭露亦關於IL-23抗原結合蛋白在預防或治療醫療病症(諸如本文中所揭示者)上之用途。IL-23抗原結合蛋白質可用於治療IL-23係與促進下伏疾病或病症相關聯或在其中扮演角色或IL-23會促進負面症狀之各種病況。
由IL-23抗原結合蛋白所有效治療之病況在發炎性反應中扮演角色。此類發炎性病症包括牙周病；肺部病症，諸如氣喘；皮膚病症，諸如牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎；風濕性病症，諸如類風濕性關節炎、進行性全身性硬化症(scleroderma)；全身性紅斑性狼瘡；脊椎關節炎，包括僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、發炎性腸病性關節炎、及反應性關節炎。亦設想到的是前葡萄膜炎(uveitis)，包括Vogt-Koyanagi-Harada病、自發性前及後葡萄膜炎、及與自發性關節炎相關聯之葡萄膜炎。亦設想到IL-23抗原結合蛋白用於治療下列者之用途：自體免疫病症，包括多發性硬化症；自體免疫心肌炎；第1型糖尿病、及自體免疫甲狀腺炎。
胃腸道系統之退化性病況可用IL-23抗原結合蛋白來治療或預防。此類腸胃道病症(包括發炎性腸病)：克隆氏病、潰瘍性結腸炎、及腹瀉疾病(Celiac病)。
亦包括的是IL-23抗原結合蛋白在移植物抗宿主病之治療中的用途，以及在諸如移植排斥之併發症中的用途，該移植排斥係實體器官移植(諸如心臟、肝臟、皮膚、腎臟、肺臟、或其他移植，包括骨髓移植)所導致。
本文中亦提供的是用於使用IL-23抗原結合蛋白來治療各種腫瘤病症(包括各種形式之癌症，包括結腸癌、胃癌、前列腺癌、腎細胞癌、子宮頸癌與卵巢癌、及肺癌(SCLC及NSCLC))之方法。亦包括的是固態腫瘤(包括肉瘤、骨肉瘤、及上皮瘤(諸如腺癌及鱗狀上皮細胞瘤))、食道癌、胃癌、膽囊癌、白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓性白血病、慢性或急性淋巴母細胞性白血病、及毛細胞白血病)、及多發性骨髓瘤。 偵檢方法
所述之抗原結合蛋白可用於診斷目的，用以偵檢、診斷、或監測與IL-23相關聯之疾病及/或病況。可用於偵檢IL-23之存在的方法之實例包括免疫檢定，諸如酶連結之免疫吸附檢定(ELISA)及放射免疫檢定(RIA)。
針對診斷應用，抗原結合蛋白質一般將用可偵測標記基團來加以標記。合適標記基團包括但不限於下列：放射性同位素或放射性核種(例如，3 H、14 C、15 N、35 S、90 Y、99 Tc、111 In、125 I、131 I)、螢光基團(例如FITC、玫瑰紅、鑭系磷光體)、酶基團(例如，山葵過氧化酶、3-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酯酶)、化學發光基團、生物素化基團、或由二級報導子(例如，白胺酸拉鍊對序列、用於二級抗體之結合位點、金屬結合結構域、表位標籤)所辨識之預定多肽表位。在一些實施例中，標記基團係經由各種長度之間隔子臂偶合至抗原結合蛋白，以減少潛在的立體阻礙。用於標記蛋白質之各種方法在所屬技術領域中係已知的。
提供其他診斷方法以識別表現IL-23之一或多種細胞。在一特定實施例中，將抗原結合蛋白用標記基團來標記，並且偵檢經標記之抗原結合蛋白與IL-23的結合。在一進一步具體實施例中，抗原結合蛋白與IL-23的結合係在體內偵檢。在一進一步具體實施例中，IL-23抗原結合蛋白係使用所屬技術領域中已知之技術來單離及測量。參見例如Harlow and Lane, 1988, Antibodies: A Laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor (ed. 1991 and periodic supplements)；John E. Coligan, ed., 1993, Current Protocols In Immunology New York: John Wiley & Sons。
其他方法提供用於偵檢測試分子之存在，該測試分子會與所提供之抗原結合蛋白競爭對IL-23之結合。一個此類檢定之實例涉及於測試分子存在或不存在下，偵檢游離抗原結合蛋白於含有一定量的IL-23之溶液中的量。游離抗原結合蛋白(亦即，未結合至IL-23之抗原結合蛋白)的量增加會表示測試分子能夠與抗原結合蛋白質競爭IL-23結合。在一個實施例中，將抗原結合蛋白用標記基團來標記。或者，將測試分子標記並且於抗原結合蛋白存在及不存在下監測游離測試分子的量。 治療方法：藥品配方、投予途徑
提供醫藥組成物，其包含治療有效量的一或複數種抗原結合蛋白及醫藥上可接受之輔料、稀釋劑、載劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑、及/或佐劑。此外，包括藉由投予此等醫藥組成物來治療患者之方法。用語「患者(patient)」包括人類患者。用語「治療(treat, treatment)」涵蓋減輕或預防病症之至少一種症狀或其他態樣、或降低疾病嚴重性、及類似者。用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「有效量(effective amount)」係指判定會在哺乳動物中產生任何治療反應之IL-23抗原結合蛋白質的量。此類治療有效量會由所屬技術領域中具有通常知識者所輕易確定。
治療方法可例如對對象有大致上有益之效應，例如其等可增加對象之預期壽命。或者，該等方法可例如治療、預防、治癒、緩解、或減輕(「治療」)疾病、病症、病況、或不適(「病況」)。一些實施例提供一種治療對象中之病況的方法，該方法包含向該對象投予包含特異性抗體之醫藥組成物，其中該病況可藉由降低該對象中之IL-23的活性(部分或完全)來減輕。治療涵蓋治療性投予(即，當疾病或病況之徵象及症狀明顯易見時之投予)，以及引起緩解(remission)及/或維持緩解之治療。因此，疾病或病況之嚴重性可獲得降低(部分地、顯著地、或完全地)。積極治療(proactive treating)涵蓋上述治療形式及疾病預防療法或維持療法(即，當疾病或病況靜止(quiescent)時之投予)，或者徵象及症狀可獲得預防或延緩(延緩發作、延長緩解、或靜止)。
應理解的是，本文中所述之治療疾病方法會投予有效量的抗IL-23抗體。取決於所要治療之適應症，治療有效量係足以造成所靶向病況之至少一種症狀相對於未經治療之對象減輕達至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多。
抗原結合蛋白不需要實現完全治癒、或消除疾病之所有症狀或表現形式(manifestation)便可構成可行之治療劑。如相關技術領域中所認知，用作為治療劑之藥物可降低給定疾病狀態之嚴重性，但不需要消除疾病之所有表現形式便可被視為是有用之治療劑。同樣地，疾病預防投予治療不需要對於預防病況之發作完全有效便可構成可行之疾病預防劑。單純只是降低疾病之影響(例如，藉由減少其症狀之數目或嚴重性、或藉由增加另一種治療之有效性、或藉由產生另一種有益效果)，或者減少疾病將在對象中發生或惡化之可能性便已足夠。本文中所提供之某些方法包含以足以引起超過指標基線之持續改善的量及時間向患者投予IL-23拮抗劑(諸如本文中所揭示之抗原結合蛋白)，該指標反映特定病症之嚴重性。
如相關技術領域中所理解，包含本發明之分子的醫藥組成物係以適於適應症之方式向患者投予。醫藥組成物可藉由任何合適技術來投予，包括但不限於非經消化道、外用、或藉由吸入。如果注射，醫藥組成物可例如經由關節內、靜脈內、肌肉內、病灶內、腹膜內或皮下途徑、藉由推注注射、或連續輸注來投予。已設想到局部化投予，例如在疾病或受傷之部位處，如為經皮遞送及持續自植入物釋放。藉由吸入之遞送包括例如鼻腔或口腔吸入、使用噴霧器、吸入呈氣溶膠形式之拮抗劑、及類似者。其他替代方案包括眼滴劑；口服製劑，包括丸劑、糖漿、口含錠、或口香糖；及外用製劑，諸如洗劑、凝膠、噴劑、及軟膏。
亦設想到抗原結合蛋白在離體程序中之用途。例如，可使患者之血液或其他體液與結合IL-23之抗原結合蛋白離體接觸。可將抗原結合蛋白結合至合適之不溶性基質或固體撐體材料。
有利的是，抗原結合蛋白質係呈包含一或多種額外組分(生理上可接受載劑、輔料、或稀釋劑)之組成物形式來投予。可選地，組成物額外包含一或多種用於組合療法之生理活性劑。醫藥組成物可包含IL-23抗原結合蛋白連同一或多種選自由下列所組成之群組的物質：緩衝劑、抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、低分子量多肽(諸如具有少於10個胺基酸者)、蛋白質、胺基酸、碳水化合物(諸如葡萄糖、蔗糖、或糊精)、螯合劑(諸如EDTA)、麩胱甘肽、穩定劑、及輔料。中性緩衝鹽水或與同種(conspecific)血清白蛋白混合之鹽水係適當稀釋劑的實例。根據適當產業標準，亦可添加諸如苄醇之防腐劑。組成物可使用適當輔料溶液(例如，蔗糖)作為稀釋劑來配製為凍乾物(lyophilizate)。合適組分在所採用之劑量及濃度下對於接受者沒有毒性。可採用於醫藥配方中之組分的進一步實例係呈現於任何Remington's Pharmaceutical Sciences(包括第21版(2005), Mack Publishing Company, Easton, PA)。
由醫師所使用之套組包括IL-23抗原結合蛋白及標籤或其他在治療任何本文中所論述之病況中的使用之說明。在一個實施例中，套組包括一或多種IL-23結合抗原結合蛋白之無菌製劑，其可呈如上所揭示之組成物形式，並且可位於一或多個小瓶中。
投予之劑量及頻率可根據諸如投予途徑、所採用之特定抗原結合蛋白、所要治療疾病之本質及嚴重性、病況是急性還是慢性、及對象之體型與一般狀況等之因素而有所變化。適當劑量可藉由相關技術領域中已知之程序來判定，例如在可能涉及劑量增量(dose escalation)研究之臨床試驗中。
典型劑量可在約0.1 pg/kg至高達約30 mg/kg或更高之範圍內，取決於以上提及之因素。在具體實施例中，劑量可在0.1 pg/kg至高達30 mg/kg、可選地1 pg/kg至高達30 mg/kg、可選地10 pg/kg至20至約10 mg/kg、可選地約0.1 mg/kg至5 mg/kg、或可選地約0.3 mg/kg至3 mg/kg。
投劑頻率將取決於所使用配方中之特定人類IL-23抗原結合蛋白的藥物動力學參數。一般而言，臨床醫師會投予組成物直到劑量已達到所欲之效果。組成物因此可投予為單一次劑量、或投予為二或更多次劑量(其可或可不含有相同量的所欲分子)，或者投予為經由植入裝置或導管之連續輸注。適當劑量可透過使用適當之劑量反應資料來確定。本發明之IL-23抗原結合蛋白可例如在一段時間內以規律間隔來投予一次或多於一次。在具體實施例中，IL-23抗原結合蛋白係在至少一個月或更多個月之期間內投予，例如投予一個月、兩個月、或三個月或甚至無限期投予。對於治療慢性病況而言，長期治療通常會最有效。然而，對於治療急性病況而言，較短期間(例如，一至六週)之投予便可能足夠。通常，投予抗原結合蛋白直到患者出現超過一或多種所選指標之基線的醫療上相關之改善程度。
已設想到以足以在至少一種反映所要治療之病症的嚴重性之指標上引起改善、較佳地持續改善的量及時間，向患者投予IL-23抗原結合蛋白。可測量反映患者之不適、疾病、或病況的程度之各種指標，以判定治療之量及時間是否足夠。此等指標包括例如疾病嚴重性、所關注病症之症狀、或表現形式的臨床上獲認可之指標。在一個實施例中，如果對象在間隔二至四週之至少兩個時候展現出改善，則將改善視為是持續的。改善程度通常係由醫師來判定，該醫師可基於徵象、症狀、生檢、或其他測試結果來作出此判定，並且其亦可採用向對象發予之問卷，諸如針對給定疾病所發展之生活品質問卷。
用IL-23特異性抗體對對象之治療可以達成及/或維持特定之每體積血清的IL-23特異性抗體量之量及足夠間隔來給予，並且例如使用如本文中所述之檢定。例如，給予異二聚體特異性抗體以達成12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度。在一個實施例中，給予異二聚體特異性抗體以達到至少12.5 ng/ml、25 ng/ml、50 ng/ml、60 ng/ml、70 ng/ml、75 ng/ml、80 ng/ml、85 ng/ml、90 ng/ml、95 ng/ml、100 ng/ml、150 ng/ml、200 ng/ml、500 ng/ml、或990 ng/ml。所屬技術領域中具有通常知識者將理解此處所給予之量適用於全長抗體或免疫球蛋白分子。如果使用其抗原結合片段，則絕對量將會與所給予之量有所差異，此差異可基於片段之分子量相對於全長抗體之分子量來計算。
在例示性實施例中，用IL-23特異性抗體對對象之治療係以下列量及間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg或每4至12個月300至1100 mg。在一些實施例中，抗IL-23抗體係以每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg之劑量來投予。在一些實施例中，量及間隔係選自由下列所組成之群組：每個月21 mg；每3個月70 mg；每6個月210 mg；或每6個月700 mg。在一些實施例中，抗IL-23抗體係每3個月以260 mg或每3個月以700 mg投予。在一些實施例中，260 mg的抗體係每1個月投予或700 mg係每1個月投予。
抗IL-23抗體之投予及劑量方案可經調整以提供針對最佳治療反應之有效量。例如，可投予單一推注、可隨時間投予數次分開劑量、或者可依治療情況之緊急性來成比例減少或增加劑量。
亦設想到本文中所揭示之抗IL-23療法用於與多於一種抗IL-23治療劑、或與其他療法搭配使用。當共投予多種治療劑時，劑量可相應調整，如所屬技術領域中所認可或已知。
本發明之方法及組成物的特定實施例涉及IL-23抗原結合蛋白與一或多種額外IL-23拮抗劑之使用，例如二或更多種本發明之抗原結合蛋白、或本發明之抗原結合蛋白質與一或多種其他IL-23拮抗劑。亦提供的是單獨投予或與其他可用於治療患者所罹患之病況的其他藥劑組合投予之IL-23抗原結合蛋白。此類藥劑之實例包括蛋白質藥物及非蛋白質藥物兩者。此類藥劑包括具有抗發炎性質之治療部份(例如，非類固醇抗發炎劑、類固醇、免疫調節劑、及/或其他細胞介素抑制劑，諸如拮抗IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-8、IL-17、IL-22、及TNF者)，或IL-23抗原結合蛋白質與一或多種其他治療(例如，手術、超音波、或有效降低發炎之治療)。當共投予多種治療劑時，劑量可相應調整，如所屬技術領域中所認可或已知。可與IL-23抗原結合蛋白組合之有用藥劑包括用於治療例如克隆氏病或潰瘍性結腸炎者，諸如胺柳酸鹽(例如，美沙拉嗪(mesalamine))、皮質類固醇(包括強體松)、抗生素(諸如硝基甲嘧唑乙醇或塞普沙辛，或其他可用於治療例如罹患瘻管之患者的抗生素)、及免疫抑制劑(諸如硫唑嘌呤、6-巰嘌呤、胺甲喋呤、他克莫司(tacrolimus)、及環孢素)。此類藥劑可口服或藉由另一種途徑(例如，栓劑或灌腸劑)來投予。在牛皮癬之治療中，可與IL-23結合蛋白質組合之藥劑包括外部或全身性使用之皮質類固醇、鈣泊三醇(calcipotriene)與其他維生素D衍生物、阿維A (acetretin)及其他視網酸衍生物、胺甲喋呤、他克莫司、及環孢素。此等藥劑可同時、連續地、交替地、或依據讓總療程有效之任何其他方案來投予。
除了人類患者外，IL-23抗原結合蛋白質可用於治療非人類動物，諸如家庭寵物(狗、貓、鳥、靈長類動物、及類似者)、及馴養農場動物(馬、牛、綿羊、豬、鳥、及類似者)。在此類情況下，適當劑量可根據動物之體重來判定。例如，可使用0.2至1 mg/kg之劑量。或者，劑量係根據動物之表面積來判定，例示性劑量在0.1至20 mg/m2 、或更佳地5至12 mg/m2 之範圍內。針對小型動物，諸如狗或貓，合適劑量係0.4 mg/kg。IL-23抗原結合蛋白(較佳地由衍生自接受者物種之基因構建而來)係藉由注射或其他合適途徑來每週一或多次投予，直到動物之病況有所改善，或者其可無限期投予。
在本發明之一個態樣中，布拉茲庫單抗無反應者中之IL-22BP水平可係至少359 pg/mL，例如359 pg/mL至6,000 pg/mL，而具有低於此水平之IL-22BP血清濃度的對象係對於針對發炎性病況之抗IL-23劑有反應。對照組中之IL-22BP水平可基於未患有此發炎性病況之對象、先前判定對於布拉茲庫單抗有反應之對象、或先前判定對於布拉茲庫單抗無反應之對象來判定。在一些實施例中，布拉茲庫單抗無反應者中之IL-22BP水平係359至5,000 pg/mL、359至4,000 pg/mL、359至2,500 pg/mL、359至1,000 pg/mL、359至500 pg/mL、400至6,000 pg/mL、400至5,000 pg/mL、400至4,000 pg/mL、400至2,500 pg/mL、400至1,000 pg/mL、400至500 pg/mL 500至6,000 pg/mL、500至5,000 pg/mL、500至4,000 pg/mL、500至2,500 pg/mL、500至1,000 pg/mL、750至6,000 pg/mL、750至5,000 pg/mL、750至4,000 pg/mL、750至2,500 pg/mL、750至1,000 pg/mL、1,000至6,000 pg/mL、1,000至5,000 pg/mL、1,000至4,000 pg/mL、1,000至2,500 pg/mL、1,500至6,000 pg/mL、1,500至5,000 pg/mL、1,500至4,000 pg/mL、1,500至2,500 pg/mL、2,000至6,000 pg/mL、2,000至5,000 pg/mL、或2,000至2,500 pg/mL。
在本發明之一個態樣中，布拉茲庫單抗無反應者中之IFN-γ水平可係至少15 pg/mL，而具有至少15 pg/mL之IFN-γ血清水平的對象係對於針對發炎性病況之抗IL-23劑有反應。對照組中之IFN-γ水平可基於未患有此發炎性病況之對象、先前判定對於布拉茲庫單抗有反應之對象、或先前判定對於布拉茲庫單抗無反應之對象來判定。
下列實例(包括所進行之實驗及所達到之結果)僅為說明之目的而提供，並且不應解讀為限制隨附申請專利範圍之範疇。
實例 實例 1
來自這些實例中所述之實驗且呈現於圖1至圖10之數據係藉由Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assays (ELISAs)並使用R&D System的商用IL-22BP套組(R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN)來獲得。將來自健康人類之IL-22BP血清水平與克隆氏病(CD)患者、潰瘍性結腸炎(UC)患者、及對於抗TNFα治療反應不佳之克隆氏病患者比較。結果顯示，CD及UC患者中之IL-22BP血清水平高於健康人類。然而，對於抗TNFα治療反應不佳之CD患者中的IL-22BP血清水平低於健康人類。
在IBD患者之發炎腸組織中，IL-23調控之發炎性細胞介素(包括IL-22、IL-17a、及IFN-γ)相較於健康對照組有所增加。意料之外的是，IL-22BP(IL-22之可溶性抑制劑)亦有所增加，表示IL-22活性在腸道中之嚴密調節。本文中所揭示之來自第2a期臨床試驗(即，MedI第2a期臨床試驗)的數據指出，IBD患者中之IBD-22BP全身性(血清)水平低於健康對照組，該等IBD患者全都是對於抗TNFα治療無反應者。參見圖9及圖11。然而，一般CD患者中之中位數IL-22BP血清水平高於健康對照組之血清水平。MedI第2a期結果顯示，對TNF反應不佳、活躍CD患者中之IL-22基線水平升高與布拉茲庫單抗治療強烈相關聯。也就是說，這些患者中之較高IL-22水平可預測此患者亞群最可能受益於布拉茲庫單抗治療。因為高IL-22水平在此情況下與抗TNFα無反應者中之IL-22BP水平下降相關聯，本揭露提供一種識別由於IL-22BP基線血清水平下降而適合用抗IL-23劑治療之患者或患者亞群的方法，IL-22BP基線血清在本揭露中係揭示作為針對比起未展現IL-22BP基線血清水平下降之患者更可能從抗IL-23劑治療受益之患者或患者亞群的預測生物標記。圖11中之患者亞群係自抗TNF劑治療失敗之患者群體中識別出來，抗TNF劑治療失敗之患者群體亦即對於此種治療無反應之患者、無法耐受此種治療之患者、或未經過治療IBD患者之患者(即，未接受過IBD治療之患者)。圖1至圖8中所呈現之數據(如圖9及圖11中所歸納)顯示，正常或健康人類男性中之IL-22BP平均血清水平係680 pg/ml (679.86 pg/ml)，並且正常或健康人類女性中之平均血清水平係440 pg/ml (440.03 pg/ml)。因此，健康人類具有不大於680 pg/ml之IL-22BP平均血清水平。相比之下，具有克隆氏病之人類展現2350 pg/ml之IL-22BP平均血清水平(2355.78 pg/ml)。圖9中之歸納數據亦證實患有潰瘍性結腸炎之人類具有895 pg/ml (894.27 pg/ml)之IL-22BP平均血清水平。
亦使來自對於抗TNF-α療法反應不佳之克隆氏病患者的血清樣本經歷血清干擾素-γ水平之ELSA檢定。免疫檢定係使用Meso Scale Discovery (NSD) 9plex細胞介素檢定套組(Meso Scale Discovery, Rockville, MD)來執行。血清樣本係得自參與Medimmune第2a期(MEDI2070-1147)臨床試驗之克隆氏病患者。所有樣本均得自布拉茲庫單抗治療群組中之患者，並且所有提供樣本之患者均係對於抗TNF-α治療無反應者，如上所述。圖10中所示之結果顯示，布拉茲庫單抗反應者具有比無反應者更高之IFN-γ血清水準，表示IFN-γ血清水平可用於識別會對於布拉茲庫單抗治療有反應之CD患者亞群。實例 2
基線IFN-γ血清水平之回溯性分析顯示，IFN-γ水平升高係與用抗TNF劑之治療失敗的患者、對該治療無反應之患者、或無法耐受抗TNF劑之患者中對於布拉茲庫單抗有正面反應相關聯。見圖10。因此，基線IFN-γ血清水平升高可用來預測或識別將受益於抗IL-23治療之對於TNF反應不佳的患者亞群。
申請案中所提及之所有出版物及專利係以引用方式將其等之全文或相關部分併入本文中，如自上下文所會清楚易見的。所揭示標的之各種修改及變化對於所屬技術領域中具有通常知識者將為清楚易見的並且不悖離本揭露之範疇及精神。雖然已結合特定較佳實施例來描述本揭露，但應理解到，如所請求者之本發明不應不當限於此等具體實施例。對於熟悉相關技術領域之人士顯而易見的用於製造或使用所揭示標的之所述模式的各種修改，均意欲屬於下列申請專利範圍之範疇內。
[圖1]使用Softmax軟體在M5 ELISA盤讀取儀(Molecular Devices, Inc., San Jose CA)上的ELISA盤原始光學密度(OD)讀數。圖A提供盤配置，圖B提供原始OD值，且圖C提供用於檢定之經調整值。A1至G1及A2至G2是人類IL-22 BP標準曲線之技術性複製。A3至A11、B3至B11、C3至C11、D3至D11、E3至E11、F3至F11、G3至G10、及H3至H10係健康男性、健康女性、克隆氏病患者、潰瘍性結腸炎患者、及Medimmune第2a期臨床試驗(MEDI2070-1147)安慰劑組血清樣本之原始OD讀數。使用Softmax軟體將原始OD讀數轉換成以下圖2至圖8中之IL-22BP血清濃度。 [圖2] IL-22BP標準曲線係由範圍從100至6000 pg/ml的7個校正濃度所組成。此ELISA之精確度(CV%)及準確度(恢復%)係在接受範圍內(CV% ≤ 20%且恢復%在80至120%內)，證實此分析運行的有效性。 [圖3]基於圖8中所呈現之標準曲線(標準曲線數據呈現於圖2中)計算來自10位健康男性之IL-22 BP血清水平。 [圖4]基於圖8中所呈現之標準曲線(標準曲線數據呈現於圖2中)計算來自10位健康女性之IL-22 BP血清水平。 [圖5]基於圖8中所呈現之標準曲線(標準曲線數據呈現於圖2中)計算來自19位克隆氏病患者之IL-22 BP血清水平。 [圖6]基於圖8中所呈現之標準曲線(標準曲線數據呈現於圖2中)計算來自11位潰瘍性結腸炎患者之IL-22 BP血清水平。 [圖7]基於圖8中所呈現之標準曲線(標準曲線數據呈現於圖2中)計算來自Medimmune第2a期試驗(MEDI2070-1147)安慰劑組血清樣本中的20位克隆氏病患者(對於抗TNFα治療無反應者)之IL-22 BP血清水平。 [圖8]使用Softmax軟體所產生的IL-22 BP標準曲線圖。以pg/mL表示之IL-22 BP濃度。 [圖9]來自圖3至圖7之結果的彙總。數據顯示克隆氏病(CD)及潰瘍性結腸炎患者中之IL-22 BP中位數及平均血清濃度兩者皆高於健康、或正常人(男性及女性)之中位數及平均血清濃度。此外，抗TNFα無反應者CD患者中之IL-22BP水平低於健康人類的水平。預期血清中之經表現IL-22BP水平在布拉茲庫單抗反應者中會展現出極化模式(相較於無反應者亞群)，無論布拉茲庫單抗反應者及無反應者亞群是否對TNF-α治療反應不佳。 [圖10]對抗TNF-α反應不佳之克隆氏病患者中的血清IFN-γ水平。血清樣本係獲自Medimmune第2a期試驗(MEDI2070-1147)中經布拉茲庫單抗治療之患者組。在臨床試驗中對布拉茲庫單抗有反應者在圖A之「反應者」欄中係標示為「0」；在臨床試驗中對布拉茲庫單抗無反應者在圖B之該欄中係標示為「1」。 [圖11] ELISA結果顯示，克隆氏病患者之布拉茲庫單抗反應者亞群(參見圖B)的IL-22 BP中位數及平均血清濃度兩者均低於布拉茲庫單抗無反應者CD患者(參見圖A)之中位數及平均血清濃度。血清樣本係獲自Medimmune第2a期試驗(MEDI2070-1147)中經布拉茲庫單抗治療之CD患者組。此第2a期試驗中包括之所有患者皆係對於抗TNFα治療無反應者。
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Claims (129)

  1. 一種選擇患有適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的發炎性病況之對象的方法，該方法包含： (a) 測量對象中之介白素-22結合蛋白(IL-22BP)血清水平； (b)     將該對象中之該IL-22BP血清水平與對照組中之IL-22BP血清水平比較，其中該對照組係一或多個未患有發炎性病況之個體；及 (c) 如果在該對象中IL-22BP血清水平低於在該對照組中，便選擇該對象為患有適合用抗IL-23劑治療的發炎性病況。
  2. 如請求項1之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗(Brazikumab)。
  3. 如請求項1之方法，其中該發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。
  4. 如請求項3之方法，其中該發炎性腸病係克隆氏病(Crohn’s disease)或潰瘍性結腸炎。
  5. 如請求項1之方法，其中該發炎性病況對腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳。
  6. 如請求項1之方法，其中該介白素-22結合蛋白血清水平係低於359 pg/mL。
  7. 如請求項1之方法，其進一步包含判定對象患有發炎性病況，其中該發炎性病況係藉由進行身體檢查、藉由查閱對象之醫療記錄、或藉由與醫師諮詢來判定。
  8. 如請求項1之方法，其進一步包含以有效治療該發炎性病況的量投予抗IL-23劑。
  9. 如請求項8之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  10. 如請求項8之方法，其中該抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。
  11. 如請求項8之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。
  12. 如請求項11之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。
  13. 一種治療患者中之介白素-23 (IL-23)介導的發炎性病況之方法，該方法包含：如果判定患者所具有之IL-22BP血清水平低於對照組樣本中之IL-22BP水平，便向該患者投予有效量的抗IL-23劑，其中該對照組樣本係獲自一或多個未患有發炎性病況之個體。
  14. 如請求項13之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  15. 如請求項13之方法，其中該發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。
  16. 如請求項15之方法，其中該發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。
  17. 如請求項13之方法，其中該發炎性病況對腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳。
  18. 如請求項13之方法，其中該抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。
  19. 如請求項13之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。
  20. 如請求項19之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。
  21. 一種從患有發炎性腸病(IBD)之患者群體中選擇適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的IBD患者亞群中之至少一個成員的方法，其中該患者亞群患有對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之IBD，該患者亞群患有未接受過(naïve)治療之IBD，且/或該患者亞群無法耐受使用抗TNF劑之治療，該方法包含： (a) 測量IBD患者中之介白素-22結合蛋白(IL-22BP)血清水平； (b)     將該IBD患者中之該血清IL-22BP水平與對照組中之IL-22BP血清水平比較，其中對照組中之該IL-22BP血清水平係下列中之任一者：未患有IBD的個體中之IL-22BP血清水平、複數個未患有IBD的個體中之IL-22BP平均水平、或複數個患有IBD的個體中之IL-22BP平均值；及 (c) 如果在該對象中IL-22BP血清水平低於在該對照組中，便選擇該患者為患有適合用抗IL-23劑治療的IBD。
  22. 如請求項21之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  23. 如請求項21之方法，其中該IBD患者亞群之成員係克隆氏病患者或潰瘍性結腸炎患者。
  24. 如請求項21之方法，其中在對照組中之該IL-22BP血清水平係在複數個患有IBD的個體中之IL-22BP平均值。
  25. 如請求項24之方法，其中該IBD係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。
  26. 如請求項21之方法，其中該患有IBD之患者群體係患有對於TNF治療反應不佳的IBD之患者群體。
  27. 如請求項21之方法，其進一步包含判定對象患有發炎性腸病，其中該發炎性腸病係藉由進行身體檢查、藉由查閱對象之醫療記錄、或藉由與醫師諮詢來判定。
  28. 如請求項21之方法，其進一步包含以有效治療該發炎性腸病況的量投予抗IL-23劑。
  29. 如請求項28之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  30. 如請求項28之方法，其中該抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。
  31. 如請求項28之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。
  32. 如請求項31之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。
  33. 一種治療患者之方法，該患者係適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的發炎性腸病(IBD)患者亞群之成員，其中該患者亞群患有對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之IBD，該患者亞群患有未接受過治療之IBD，且/或該患者亞群無法耐受使用抗TNF劑之治療，該方法包含：如果在該患者中IL-22BP血清水平低於在對照組中，便投予有效量的抗IL-23劑，其中該對照組係下列中之任一者：未患有IBD的個體中之IL-22BP血清水平、複數個未患有IBD的個體中之IL-22BP平均水平、或複數個患有IBD的個體中之IL-22BP平均水平。
  34. 如請求項33之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  35. 如請求項33之方法，其中該患者患有克隆氏病或潰瘍性結腸炎。
  36. 如請求項33之方法，其中該抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。
  37. 如請求項33之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。
  38. 如請求項37之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。
  39. 一種從患有對於腫瘤壞死因子治療反應不佳之發炎性病況的患者群體中選擇患有適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的發炎性病況之對象的方法，該方法包含： (a) 測量對象中之介白素-22結合蛋白(IL-22BP)血清水平； (b)     將該對象中之血清IL-22BP水平與對照組中之IL-22BP血清水平比較，其中該對照組係一或多個未患有對腫瘤壞死因子治療反應不佳的發炎性病況之個體；及 (c) 如果在該對象中IL-22BP血清水平低於在該對照組中，便選擇該對象為患有適合用抗IL-23劑治療的發炎性病況。
  40. 如請求項39之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  41. 如請求項39之方法，其中該發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。
  42. 如請求項41之方法，其中該發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。
  43. 如請求項39之方法，其中經選擇為患有適合用抗IL-23劑治療的發炎性病況之對象具有低於359 pg/mL之IL-22BP血清水平。
  44. 如請求項39之方法，其進一步包含判定對象患有對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之發炎性病況，其中該對於TNF治療反應不佳之發炎性病況係藉由進行身體檢查、藉由查閱對象之醫療記錄、或藉由與醫師諮詢來判定。
  45. 如請求項39之方法，其進一步包含以有效治療對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之該發炎性病況的量投予抗IL-23劑。
  46. 如請求項45之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  47. 如請求項45之方法，其中該抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。
  48. 如請求項45之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。
  49. 如請求項48之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。
  50. 一種治療患有對於腫瘤壞死因子治療反應不佳之發炎性病況的對象之方法，該方法包含：如果在該對象中IL-22BP血清水平低於在對照組中，便投予有效量的抗IL-23劑，其中該對照組係一或多個未患有對於腫瘤壞死因子治療反應不佳之發炎性病況的個體。
  51. 如請求項50之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  52. 如請求項50之方法，其中該發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。
  53. 如請求項52之方法，其中該發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。
  54. 如請求項50之方法，其中該對象具有低於359 pg/mL之IL-22BP血清水平。
  55. 如請求項50之方法，其中該抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。
  56. 如請求項50之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。
  57. 如請求項56之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。
  58. 一種選擇患有適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的發炎性病況之對象的方法，該方法包含： (a) 測量對象中之干擾素-γ (IFN-γ)血清水平； (b)     將該對象中之該IFN-γ血清水平與對照組中之IFN-γ血清水平比較，其中該對照組係一或多個未患有發炎性病況之個體；及 (c) 如果在該對象中IFN-γ血清水平高於在該對照組中，便選擇該對象為患有適合用抗IL-23劑治療的發炎性病況。
  59. 如請求項58之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  60. 如請求項58之方法，其中該發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。
  61. 如請求項60之方法，其中該發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。
  62. 如請求項58之方法，其中經選擇之該對象具有大於15 pg/mL之干擾素-γ血清濃度。
  63. 如請求項58之方法，其中該發炎性病況對於腫瘤壞死因子治療反應不佳。
  64. 如請求項58之方法，其進一步包含判定對象患有發炎性病況，其中該發炎性病況係藉由進行身體檢查、藉由查閱對象之醫療記錄、或藉由與醫師諮詢來判定。
  65. 如請求項58之方法，其進一步包含以有效治療該發炎性病況的量投予抗IL-23劑。
  66. 如請求項65之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  67. 如請求項65之方法，其中該抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。
  68. 如請求項65之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。
  69. 如請求項68之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。
  70. 一種治療患有發炎性病況的對象之方法，該方法包含：如果在該對象中干擾素-γ血清水平高於在對照組中，便投予有效量的抗IL-23劑，其中該對照組係一或多個未患有發炎性病況之個體。
  71. 如請求項70之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  72. 如請求項70之方法，其中該發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。
  73. 如請求項72之方法，其中該發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。
  74. 如請求項70之方法，其中該發炎性病況對於腫瘤壞死因子治療反應不佳。
  75. 如請求項70之方法，其中經選擇之該對象具有大於15 pg/mL之干擾素-γ血清濃度。
  76. 如請求項70之方法，其中該抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。
  77. 如請求項70之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。
  78. 如請求項77之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。
  79. 一種從患有發炎性腸病(IBD)之患者群體中選擇適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的IBD患者亞群中之至少一個成員的方法，其中該患者亞群患有對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之IBD，該患者亞群患有未接受過治療之IBD，且/或該患者亞群無法耐受使用抗TNF劑之治療，該方法包含： (a) 測量IBD患者中之干擾素-γ (IFN-γ)血清水平； (b)     將該IBD患者中之該血清IFN-γ水平與對照組中之IFN-γ血清水平比較，其中對照組中之該IFN-γ血清水平係下列中之任一者：未患有IBD的個體中之IFN-γ血清水平、複數個未患有IBD的個體中之IFN-γ平均水平、或複數個患有IBD的個體中之IFN-γ平均值；及 (c) 如果在該對象中IFN-γ血清水平高於在該對照組中，便選擇該患者為患有適合用抗IL-23劑治療的IBD。
  80. 如請求項79之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  81. 如請求項79之方法，其中該IBD患者亞群之成員係克隆氏病患者或潰瘍性結腸炎患者。
  82. 如請求項79之方法，其中在對照組中之該IFN-γ血清水平係在複數個患有IBD的個體中之IFN-γ平均值。
  83. 如請求項82之方法，其中該IBD係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。
  84. 如請求項79之方法，其中該患有IBD之患者群體係患有對於TNF治療反應不佳的IBD之患者群體。
  85. 如請求項83之方法，其中經選擇之該對象具有大於15 pg/mL之干擾素-γ血清濃度。
  86. 如請求項79之方法，其進一步包含判定對象患有發炎性腸病，其中該發炎性腸病係藉由進行身體檢查、藉由查閱對象之醫療記錄、或藉由與醫師諮詢來判定。
  87. 如請求項79之方法，其進一步包含以有效治療該發炎性腸病況的量投予抗IL-23劑。
  88. 如請求項87之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  89. 如請求項87之方法，其中該抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。
  90. 如請求項87之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。
  91. 如請求項90之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。
  92. 一種治療患者之方法，該患者係適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的發炎性腸病(IBD)患者亞群之成員，其中該患者亞群患有對於腫瘤壞死因子治療反應不佳之IBD，該患者亞群患有未接受過治療之IBD，且/或該患者亞群無法耐受使用抗TNF劑之治療，該方法包含：如果在該患者中干擾素-γ (IFN-γ)血清水平高於在對照組中，便投予有效量的抗IL-23劑，其中該對照組係下列中之任一者：未患有IBD的個體中之IFN-γ血清水平、複數個未患有IBD的個體中之IFN-γ平均水平、或複數個患有IBD的個體中之IFN-γ平均水平。
  93. 如請求項92之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  94. 如請求項92之方法，其中該發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。
  95. 如請求項92之方法，其中該患者具有大於15 pg/mL之干擾素-γ血清濃度。
  96. 如請求項92之方法，其中該抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。
  97. 如請求項92之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。
  98. 如請求項97之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。
  99. 一種從患有對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之發炎性病況的患者群體中選擇患有適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的發炎性病況之對象的方法，該方法包含： (a) 測量對象中之干擾素-γ (IFN-γ)血清水平； (b)     將該對象中之該血清IFN-γ水平與對照組中之IFN-γ血清水平比較，其中該對照組係一或多個未患有發炎性病況之個體；及 (c) 如果在該對象中IFN-γ血清水平高於在該對照組中，便選擇該對象為患有適合用抗IL-23劑治療的發炎性病況。
  100. 如請求項99之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  101. 如請求項99之方法，其中該發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。
  102. 如請求項101之方法，其中該發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。
  103. 如請求項99之方法，其中經選擇之該對象具有大於15 pg/mL之干擾素-γ血清濃度。
  104. 如請求項99之方法，其進一步包含判定對象患有對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之發炎性病況，其中該對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之發炎性病況係藉由進行身體檢查、藉由查閱對象之醫療記錄、或藉由與醫師諮詢來判定。
  105. 如請求項99之方法，其進一步包含以有效治療對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之該發炎性病況的量投予抗IL-23劑。
  106. 如請求項105之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  107. 如請求項105之方法，其中該抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。
  108. 如請求項105之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。
  109. 如請求項108之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。
  110. 一種治療患有適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的發炎性病況之對象的方法，其中該對象係患有對於腫瘤壞死因子治療反應不佳之發炎性病況的患者群體之成員，該方法包含：如果在該對象中IFN-γ血清水平高於在對照組中，便投予有效量的抗IL-23劑，其中該對照組係一或多個未患有發炎性病況之個體。
  111. 如請求項110之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  112. 如請求項110之方法，其中該發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。
  113. 如請求項112之方法，其中該發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。
  114. 如請求項110之方法，其中該對象具有大於15 pg/mL之干擾素-γ血清濃度。
  115. 如請求項110之方法，其中該抗IL-23劑係以足以達到12.5 ng/ml至1,000 ng/ml之血清濃度的量投予。
  116. 如請求項110之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.5個月15至54 mg；每1.5至4.5個月55至149 mg；每4至8個月150至299 mg；每8至14個月300至1100 mg、或每4至12個月300至1100 mg。
  117. 如請求項116之方法，其中該治療係以下列量之該抗IL-23劑及下列間隔來給予：每0.5至1.0個月15至21 mg、每1.5至3.0個月55至70 mg、每4至6個月150至260 mg、或每4至8個月300至700 mg。
  118. 一種選擇患有適合用抗介白素-23(抗IL-23)劑治療的發炎性病況之對象的方法，該方法包含： (a) 測量對象中之介白素-22結合蛋白(IL-22BP)、干擾素-γ (IFN-γ)、或IL-22BP及IFN-γ兩者之血清水平； (b)     將該對象中之IL-22BP、IFN-γ、或IL-22BP及IFN-γ兩者之血清水平與對照組中之IL-22BP、IFN-γ、或IL-22BP及IFN-γ兩者之血清水平比較，其中該對照組係一或多個未患有發炎性病況之個體；及 (c) 如果在該對象中IL-22BP血清水平低於、IFN-γ血清水平高於、或IL-22BP血清水平低於且IFN-γ血清水平高於在該對照組中，便選擇該對象為患有適合用抗IL-23劑治療的發炎性病況。
  119. 如請求項118之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  120. 如請求項118之方法，其中該發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。
  121. 如請求項118之方法，其中該發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。
  122. 如請求項118之方法，其中經選擇之該對象具有大於15 pg/mL之干擾素-γ血清濃度。
  123. 如請求項118之方法，其進一步包含判定對象患有對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之發炎性病況，其中該對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之發炎性病況係藉由進行身體檢查、藉由查閱對象之醫療記錄、或藉由與醫師諮詢來判定。
  124. 如請求項118之方法，其進一步包含以有效治療對於腫瘤壞死因子(TNF)治療反應不佳之該發炎性病況的量投予抗IL-23劑。
  125. 如請求項124之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  126. 如請求項14之方法，其進一步包含：如果在該患者中IFN-γ血清水平高於、且可選地IL-22BP血清水平低於在該對照組中，便向該患者投予有效量的抗IL-23劑。
  127. 如請求項126之方法，其中該抗IL-23劑係布拉茲庫單抗。
  128. 如請求項126之方法，其中該發炎性病況係發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、或僵直性脊椎炎。
  129. 如請求項128之方法，其中該發炎性腸病係克隆氏病或潰瘍性結腸炎。
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