TW202039527A - Cd73抑制劑之固體形式及其用途 - Google Patents

Cd73抑制劑之固體形式及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202039527A
TW202039527A TW108145710A TW108145710A TW202039527A TW 202039527 A TW202039527 A TW 202039527A TW 108145710 A TW108145710 A TW 108145710A TW 108145710 A TW108145710 A TW 108145710A TW 202039527 A TW202039527 A TW 202039527A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
solid form
compound
degrees
xrpd
Prior art date
Application number
TW108145710A
Other languages
English (en)
Inventor
珍那 梨 傑佛瑞
肯尼斯 V 勞森
迪倫 哈汀 邁爾斯
Original Assignee
美商阿克思生物科學有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商阿克思生物科學有限公司 filed Critical 美商阿克思生物科學有限公司
Publication of TW202039527A publication Critical patent/TW202039527A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明描述一種藉由胞外5'-核苷酸酶來調節AMP形成腺苷之轉化作用的化合物I之固體形式，及含有該化合物之組合物，及製備該等固體形式之方法。本發明亦提供化合物I之此類固體形式及組合物之用途，其用於治療及/或預防一系列不同疾病、病症及病狀，包括由胞外5'-核苷酸酶介導之癌症及免疫相關病症。

Description

CD73抑制劑之固體形式及其用途
本文提供例如化合物之固體形式及由胞外5'-核苷酸酶(亦稱為CD73)抑制腺苷之組合物,及包含其之醫藥組合物。本文亦提供例如治療或預防疾病、病症或病狀或其症狀之方法，該等疾病、病症或病狀或其症狀由胞外5'-核苷酸酶抑制腺苷而介導。
胞外核苷酸催化ATP轉化為腺苷，其為影響多個系統(包括免疫系統、心血管系統、中樞神經系統及呼吸系統)之內源性調節劑。腺苷亦促進各種組織中之纖維化。在產生腺苷之第一步驟中，胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶1(ENTPD1)亦稱為CD39(分化簇39)，將ATP水解為ADP，且接著將ADP水解為AMP。在下一步驟中，藉由胞外5'-核苷酸酶(NT5E或5NT)(亦稱為CD73(分化簇73))將AMP轉化成腺苷。
CD39及CD73之酶促活性在校準遞送至各種細胞(例如免疫細胞)之嘌呤型信號的持續時間、量值及化學性質方面發揮關鍵作用。此等酶促活性之更改可改變若干病理生理學事件(包括癌症、自身免疫疾病、感染、動脈粥樣硬化及缺血-再灌注損傷)之過程或指示其結果，表明此等胞外酶表示用於管理各種病症之新穎的治療目標。
藉由單株抗體、siRNA或小分子之CD73抑制會延遲腫瘤生長及癌轉移(Stagg, J. (2010) PNAS U.S.A.107:1547-52)。舉例而言，抗CD73抗體療法展示為在動物模型中抑制乳房腫瘤生長及癌轉移(Stagg, J. (26 Jan 2010) PNAS U.S.A., 107(4):1547-52)。另外，已評估特異性結合CD73之抗體之用途，其用於治療出血病症(例如血友病)(USP 9,090,697)。近來，開發治療有用之CD73小分子抑制劑已有若干個成果。舉例而言，Bhattarai等人((2015) J Med Chem 58:6248-63)已研究α,β-亞甲基-ADP(AOPCP)之衍生物及類似物，已知的最具有代謝穩定性、強效及選擇性之CD73抑制劑中之一者及嘌呤CD73衍生物已報導於專利文獻(WO 2015/164573)中。然而，小分子之開發已由於例如低於理想代謝穩定性而受妨礙。
本文中指示為化合物I之化合物(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)-磷醯基)甲基)膦酸為CD73之強效且選擇性的小分子抑制劑。鑒於CD73在癌症中所起之作用以及一系列不同的其它疾病、病症及病狀，及當前缺乏可供醫療從業者使用之CD73抑制劑，需要化合物I之穩定固體形式以及與其相關之組合物及方法。
本發明係關於藉由胞外5'-核苷酸酶(NT5E或5NT；亦稱為CD73)來調節AMP形成腺苷之轉化的一種化合物之固體形式，及包含該化合物之組合物(例如醫藥組合物)。下文詳細地描述此類化合物(呈固體形式)(包括製備方法、使用方法)及組合物。
在一個特定態樣中，本發明提供具有式(I)之化合物之固體形式：
Figure 02_image003
。
本發明亦關於此類化合物之固體形式及組合物之用途，其用於治療及/或預防由CD73全部或部分介導之一系列不同的疾病、病症及病狀。CD73抑制劑已與治療一系列不同病症有關，該等病症包括癌症、纖維化、神經及神經退化性病症(例如抑鬱症及帕金森氏病(Parkinson's disease))、大腦及心臟缺血性疾病、免疫相關病症及具有發炎性組分之病症。[參見例如Sorrentino等人(2013) OncoImmunol, 2:e22448, doi: 10.4161/onci.22448；及Regateiro等人(2012) Clin. Exp. Immunol, 171:1-7]。在具體實施例中，本文所述化合物之固體形式可以抑制CD73之免疫抑制活性及/或抗發炎活性的方式調配，且當需要此類抑制時適用作治療或預防療法。除非另外指示，否則當使用係指本文所描述之化合物(或該化合物之固體形式)時，應理解此類化合物可呈組合物(例如醫藥組合物)形式。
在一些實施例中，本發明涵蓋治療或預防個體(例如人類)之癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物之固體形式。本發明包括藉由以有效逆轉、終止或減緩CD73介導之免疫抑制之演進的量向個體投與式(I)化合物之固體形式來治療或預防個體之癌症的方法。在一些實施例中，藉由抗原呈現細胞(APC)介導CD73介導型免疫抑止。
可使用本文所描述之式(I)化合物之固體形式及組合物來治療的癌症之實例包括(但不限於)：前列腺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、胃癌(cancer of the stomach)、子宮內膜癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭部癌、頸癌、皮膚癌(包括黑色素瘤及基底瘤癌)、間皮內層癌、白血球癌(包括淋巴瘤及白血病)食道癌、乳癌、肌肉癌、結締組織癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎癌或骨癌；或為神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、胃癌(gastric carcinoma)、肉瘤癌、絨毛膜癌、皮膚基底細胞癌及睪丸精原細胞瘤。在本發明之一些實施例中，癌症為黑色素瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦腫瘤、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌或卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)癌。下文進一步論述作為用本發明之式(I)化合物之固體形式及組合物來治療的候選物的癌症。
本發明涵蓋藉由投與治療有效量之式(I)化合物之固體形式治療接受骨髓移植或周邊血液幹細胞移植之個體的方法，該式(I)化合物之固體形式足以增加對腫瘤抗原之遲發型過敏反應、延遲移植後惡性疾病之次發率、增加移植後無復發存活期時間及/或增加移植後存活率。
在某些實施例中，本發明涵蓋治療或預防個體(例如人類)之感染性病症(例如病毒感染)之方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物之固體形式。在一些實施例中，感染性病症為病毒感染(例如慢性病毒感染)、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。在某些實施例中，病毒感染為人類免疫缺乏病毒或細胞巨大病毒。
在再其它實施例中，本發明涵蓋用式(I)化合物之固體形式治療及/或預防免疫相關疾病、病症及病狀；具有發炎性組分之疾病；以及與前文相關之病症的方法。下文描述免疫相關疾病、病症及病狀之實例。
可藉由調節CD73活性來全部或部分治療或防止的其它疾病、病症及病狀為式(I)化合物之固體形式之候選適應症。
本發明進一步涵蓋本文所描述之式(I)化合物之固體形式與一或多種額外試劑組合的用途。一或多種額外試劑可具有一些CD73調節活性及/或其可經由不同作用機制起作用。在一些實施例中，該等試劑包含放射(例如局部放射療法或全身放射療法)及/或非藥理學性質之其它治療模態。當利用組合療法時，式(I)化合物之固體形式及一種額外試劑可呈單一組合物或多種組合物之形式，且可同時、依序或經由一些其它方案投與治療模態。作為實例，本發明涵蓋其中放射階段之後為化學治療階段之治療療程。組合療法可具有附加或協同效應。下文描述組合療法之其它益處。
在進一步描述本發明之前，應理解本發明不限於本文所闡述之特定實施例，且亦應理解本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且不意欲為限制。
當提供值範圍時，應理解除非上下文另外明確指出，否則在彼範圍之上限與下限之間的各個中間值(至下限之單位的十分之一)及在彼規定範圍內之任何其它指定值或中間值均包涵於本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包含於更小的範圍內，且亦涵蓋於本發明內，在所陳述範圍內受到任何特別排除的限制。當所陳述之範圍包括限度中之一者或兩者時，排除彼等所包括之限度中之任一者或兩者之範圍亦包括於本發明中。除非另外規定，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之本領域的技術人員通常所理解相同之含義。
除非本文另外明確規定，否則如本文所用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。應進一步注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況選用之要素。因而，此陳述意欲與對所主張要素之引述結合充當使用諸如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似術語之此排他性術語或使用「負性」限制之前提基礎。
如本文所使用，術語「式(I)化合物之固體形式」係指如本文所描述之所提及化合物之固體形式中之任一者。然而，可將固體形式調配為液體、凝膠或軟膏，例如以便於向個體投與。特定言之，參考涉及投與式(I)化合物之固體形式之方法，該方法意謂包括投與使用式(I)化合物之固體形式製備之液體調配物。
本文中論述之公開案僅僅提供在本申請案之申請日之前的揭示內容。另外，所提供之公開案的日期可能與可能需要獨立確認之實際公開案日期不同。
總則 化合物((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟苯基)乙基)胺基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸:(化合物I)為CD73之強力抑制劑：
Figure 02_image005
(化合物I) 本發明由以下各者產生：化合物I之固體形式之出人意料的發現、歸因於如本文所描述之形式之優點及用於製成固體形式之製程。結晶材料通常在物理上及化學上更穩定。結晶材料之優良穩定性可使其更適合用於最終劑型，因為產物之存放期與穩定性直接相關。有效試劑成分(API)處理中之結晶步驟亦意謂藉由將雜質排至處理溶劑來升級原料藥純度之機會。
定義 除非另外指示，否則以下術語意欲具有以下闡述之含義。其它術語在整個說明書中在他處加以定義。
「水合物」係指由組合式I化合物及水形成之複合物。該術語包括化學計量以及非化學計量水合物。
「溶合物」係指由化合物I與溶劑之組合形成之複合物。
「去溶劑化」係指如本文所描述之溶劑合物的化合物I形式，且已自其中部分地或完全地移除溶劑分子。產生去溶劑化形式之去溶劑化技術包括(但不限於)使化合物I形式(溶劑合物)暴露於真空，使溶劑合物經歷高溫，使溶劑合物暴露於氣流，諸如空氣或氮或其任何組合。因此，去溶劑化化合物I形式可為完全地不含溶劑分子，或部分地溶劑化，其中溶劑分子以化學計量或非化學計量量存在。
「醇」係指具有羥基之溶劑。代表性醇可具有任何適合數目之碳原子(諸如C1 -C6 )及任何適合數目之羥基(諸如1-3)。例示性醇包括(但不限於)甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等。
「實質上不含化合物I之其它結晶形式」係指含有小於10%之化合物I之其它結晶形式的化合物I之結晶形式。舉例而言，實質上不含可指含有小於9、8、7、6、5、4、3、2或1%之化合物I之其它結晶形式的化合物I之結晶形式。較佳地，實質上不含係指含有小於5%之化合物I之其它結晶形式的化合物I之結晶形式。較佳地，實質上不含係指含有小於1%之化合物I之其它結晶形式的化合物I之結晶形式。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括視本文中所述之化合物上所存在之特定取代基而定，利用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物的鹽。當本發明化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合的惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。自醫藥學上可接受之無機鹼衍生的鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級、二級及三級胺之鹽，包括經取代之胺、環狀胺、天然產生之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使中性形式之此等化合物與足夠量之所需酸在無溶劑下或在合適的惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸之彼等酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物；以及衍生自相對無毒性有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似物。亦包括諸如精胺酸及其類似酸之胺基酸的鹽，及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸之有機酸的鹽(參見例如Berge, S.M.,等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。
中性形式之化合物可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性(諸如極性溶劑中之溶解性)，但出於本發明之目的，在其它方面鹽等效於化合物之母體形式。
本發明之某些化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於未溶劑化形式，且意欲涵蓋於本發明之範疇內。本發明之某些化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式皆等同地用於本發明涵蓋之用途且意欲在本發明之範疇內。
本發明之化合物亦可在構成此等化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。非天然比例之同位素可定義為在於自然界中所發現之量至由100%所討論的原子組成之量的範圍內。舉例而言，化合物可併入放射性同位素，諸如氚(3 H)、碘-125 (125 I)或碳-14 (14 C)；或非放射性同位素，諸如氘(2 H)或碳-13 (13 C)。此類同位素變體可為在本申請案內他處描述之彼等者提供額外效用。舉例而言，本發明化合物之同位素變體可發現額外效用，包括(但不限於)作為診斷及/或成像試劑或作為細胞毒性/輻射毒性治療劑。另外，本發明之化合物之同位素變體可具有改變的藥物動力學及藥效學特徵，其可有助於治療期間增強之安全性、耐受性或功效。本發明之化合物的所有同位素變體無論是否具放射性均意欲包涵於本發明之範疇內。
術語「患者」或「個體(subject)」可互換地使用以指人類或非人類動物(例如哺乳動物)。
術語「投與(administration)」、「投與(administer)」及其類似術語在應用於例如個體、細胞、組織、器官或生物流體時係指例如CD73抑制劑、包含其之醫藥組合物或診斷劑接觸個體、細胞、組織、器官或生物流體。在細胞之情況下，投與包括使試劑與細胞接觸(例如活體外或離體)，以及使試劑與流體接觸，其中該流體與細胞接觸。
術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)」及其類似術語係指在已診斷、觀測之疾病、病症或病狀或症狀及其類似者之後起始的作用過程(諸如投與CD73抑制劑或包含其之醫藥組合物)，以便暫時或持久性消除、減少、抑止、緩解或改善個體罹患之疾病、病症或病狀之潛在病因中之至少一者，或與個體罹患之與疾病、病症、病狀相關之症狀中之至少一者。因此，治療包括抑制(例如阻止疾病、病症或病狀或與其相關之臨床症狀之發展或進一步發展)活動性疾病。
如本文所用之術語「需要治療」係指由醫師或其它照護者作出的個體需要或將受益於治療之判斷。基於在醫師或照護者之專門知識範圍內的多種因素作出此判斷。
術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」、「預防(prevention)」及其類似術語係指以一種方式(例如在疾病、病症、病狀或其症狀發作之前)起始之作用過程(諸如投與CD73抑制劑或包含其之醫藥組合物)，以便暫時或持久性預防、抑止、抑制或降低個體患上疾病、病症、病狀或其類似者之風險(如藉由例如不存在臨床症狀所確定)或通常在傾向於患有特定疾病、病症或病狀之個體的情況下延緩其發作之風險。在某些情況下，術語亦指減緩疾病、病症或病況之演進或抑制其演進成有害或其它不希望的狀態。
如本文所用之術語「需要預防」係指由醫師或其它照護者作出的個體需要或將受益於預防保健之判斷。此判斷係基於在醫師或照護者之專門知識範圍內的多種因素作出。
片語「治療有效量」係指向個體投與單獨或作為醫藥組合物之一部分且呈單一劑量或作為一系列劑量之一部分的試劑，該試劑呈在向個體投與時能夠對疾病、病症或病況之任何症狀、態樣或特徵具有任何可偵測、積極效果的量。治療有效量可藉由量測相關生理效果確定，且其可結合給藥療程及對個體病狀之診斷分析及其類似者進行調整。舉例而言，在投與後特定時間中之CD73抑制劑(或例如其代謝物)之血清含量之量測可指示是否已使用治療有效量。
片語「呈實現變化之足夠量」意謂在投與特定療法之前(例如基線水準)及其之後在所量測之指示物水準之間存在可偵測差異。指示物包括任何客觀參數(例如血清濃度)或主觀參數(例如個體之健康感覺)。
術語「小分子」係指分子量小於約10 kDa，小於約2 kDa，或小於約1 kDa之化合物。小分子包括(但不限於)無機分子、有機分子、含有無機組分之有機分子、包含放射性原子之分子及合成分子。治療學上，與大分子相比，小分子可更易滲透過細胞，對降解較不敏感，且不大可能引發免疫反應。
術語「配體」係指例如可充當受體之促效劑或拮抗劑之肽、多肽、膜相關或膜結合分子或其複合物。配位體包涵天然及合成配位體，例如細胞因子、細胞因子變異體、類似物、突變蛋白質，及衍生自抗體之結合組合物，以及小分子。該術語亦涵蓋既非促效劑亦非拮抗劑但可結合至受體而不會顯著影響其生物特性(例如信號傳導或黏附)之試劑。此外，術語包括已藉由例如化學或重組方法改變為膜結合配體之可溶形式的膜結合配體。配位體或受體可為完全細胞內的，亦即其可存在於胞溶質、細胞核或一些其它細胞內區室中。配體與受體之複合物稱為「配體-受體複合物」。
術語「抑制劑」及「拮抗劑」或「活化劑」及「促效劑」分別係指例如用於活化例如配位體、受體、輔因子、基因、細胞、組織或器官之抑制或活化分子。抑制劑為減少、阻斷、預防、延遲活化、不活化、脫敏或下調例如基因、蛋白、配體、受體或細胞之分子。活化劑為增加、活化、促進、增強活化、敏化或上調例如基因、蛋白質、配體、受體或細胞之分子。抑制劑亦可定義為降低、阻斷或不活化組成活性之分子。「促效劑」為與目標相互作用以引起或促進目標活化增加之分子。「拮抗劑」為對抗促效劑之作用的分子。拮抗劑防止、降低、抑制或抵消促效劑之活性，且拮抗劑亦可防止、抑制或減輕標靶(例如標靶受體)之固有活性，甚至當不存在經鑑定促效劑時亦如此。
術語「調節(modulate)」、「調節(modulation)」及其類似術語係指分子(例如活化劑或抑制劑)直接或間接增加或降低CD73之功能或活性的能力。調節劑可單獨起作用，或其可使用輔因子，例如蛋白質、金屬離子或小分子。調節劑之實例包括小分子化合物及其它生物有機分子。小分子化合物之眾多庫(例如組合庫)為可商購的且可充當識別調節劑之起點。熟習此項技術者能夠發展一或多種分析(例如生物化學或基於細胞之分析)，其中此等化合物庫可經篩選以便鑑定一或多種具有所需特性之化合物；其後，熟練的醫藥化學家能夠藉由例如合成及評估其類似物及衍生物來優化此類一或多種化合物。合成及/或分子建模研究亦可用於識別活化劑。
分子之「活性」可描述或係指分子與配體或受體之結合；催化活性；刺激基因表現或細胞信號傳導、分化或成熟之能力；抗原活性；其它分子活性之調節；及其類似者。術語「增殖活性」涵蓋促進例如以下各者、為以下各者所必需或與以下各者特定相關之活性：正常細胞分裂，以及癌症、腫瘤、發育不良、細胞轉型、癌轉移及血管生成。
如本文所使用，「相當的」、「相當的活性」、「與…相當的活性」、「相當的效果」、「與…相當的效果」以及其類似術語為可以定量及/或定性方面而言之相對術語。術語之含義通常視其使用之上下文而定。舉例而言，均活化受體之兩種試劑可自定性觀點視為具有類似效果，但若如在技術接受之分析(例如劑量反應分析)或技術接受之動物模型中所測定，一種試劑僅能夠達到另一試劑之活性之20%，則兩種試劑可自定量觀點視為缺乏類似效果。當將一種結果與另一結果(例如一種結果與參考標準)比較時，「相當的」通常(儘管未必總是)意謂一種結果與參考標準偏差小於35%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於7%、小於5%、小於4%、小於3%、小於2%或小於1%。在特定實施例中，若一個結果與參考標準偏差小於15%、小於10%或小於5%，則其與參考標準類似。舉例而言(但不限制)活性或效果可指功效、穩定性、溶解性或免疫原性。
「實質上純」指示組分佔組合物之總含量之大於約50%，且通常佔總含量之大於約60%。更通常，「實質上純」係指其中總組合物之至少75%、至少85%、至少90%或更多係所關注組分之組合物。在一些情況下，所關注組分佔組合物總含量之大於約90%或大於約95%。
在指配位體/受體、抗體/抗原或其它結合對時，術語「特異性結合」或「選擇性結合」指示確定蛋白質及其它生物製劑之非均質群體中蛋白質之存在的結合反應。因此，在特指條件下，指定配位體結合至特定受體且不以大量結合至樣品中所存在之其它蛋白質。所涵蓋方法之抗體或衍生自抗體之抗原結合位點的結合組合物以比任何其它抗體或自其衍生之結合組合物的親和力大至少兩倍、大至少十倍、大至少20倍或大至少100倍的親和力結合至其抗原或其變體或突變蛋白質。在特定實施例中，抗體將具有如藉由例如史卡查分析(Scatchard analysis) (Munsen等人, 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239)所測定之大於約109 公升/莫耳之親和力。
例如細胞、組織、器官或生物體之術語「反應」包涵生物化學或生理行為(例如濃度、密度、黏著力或生物代謝區內之遷移、基因表現率或分化狀態)之變化，其中該變化與活化、刺激或治療或與內部機制(諸如遺傳程式化)相關。在某些情況下，術語「活化」、「刺激」及其類似術語係指如藉由內部機制以及藉由外部或環境因素調節之細胞活化；而術語「抑制」、「下調」及其類似術語係指相反效果。
本文中可互換使用之術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」係指任何長度之胺基酸之聚合形式，其可包括遺傳編碼及非遺傳編碼之胺基酸、化學或生物化學修飾或衍生之胺基酸及具有經修飾之多肽主鏈之多肽。術語包括融合蛋白，包括但不限於具有異源胺基酸序列之融合蛋白、具有異源及同源前導序列之融合蛋白，其有或無N端甲硫胺酸殘基；免疫標記蛋白；及其類似物。
如本文中所使用，術語「變體」及「同源物」可互換使用以指分別與參考胺基酸或核酸序列類似之胺基酸或DNA序列。術語包涵天然存在之變體及非天然存在之變體。天然存在之變異體包括同源物(物種之間分別在胺基酸或核苷酸序列方面不同之多肽及核酸)，及對偶基因變異體(物種內個體之間分別在胺基酸或核苷酸序列方面不同之多肽及核酸)。因此，變異體及同源物包涵天然存在之DNA序列及藉此編碼之蛋白質及其同功異型物以及蛋白質或基因之剪接變異體。術語亦涵蓋在一或多個鹼基方面與天然存在之DNA序列不同但歸因於遺傳密碼簡併仍轉譯成對應於天然存在之蛋白質的胺基酸序列之核酸序列。非天然存在之變異體及同源物包括分別包含胺基酸或核苷酸序列中的變化之多肽及核酸，其中序列中之變化為人工引入的(例如突變蛋白)；例如變化在實驗室中藉由人工干預(「人工(hand of man)」)產生。因此，非天然存在之變異體及同源物亦可指與天然存在之序列不同在於一或多種保守性取代及/或標籤及/或結合物之彼等者。
如本文中所使用之術語「突變蛋白」廣泛地指突變重組蛋白。此等蛋白質通常攜帶單個或多個胺基酸取代且經常衍生自經受定點或隨機突變誘發之選殖基因或完全合成基因。
術語「DNA」、「核酸」、「核酸分子」、「聚核苷酸」及其類似術語可在本文中互換使用以指任何長度之核苷酸之聚合形式，即去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其類似物。多核苷酸之非限制性實例包括線形及環狀核酸、信使RNA (mRNA)、互補DNA (cDNA)、重組多核苷酸、載體、探針、引子及其類似物。
化合物 I 之固體形式 本發明提供(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸:(化合物I)之固體形式，包括結晶及非晶形式以及溶合物及水合形式。
在一些實施例中，本發明提供具有以下結構之化合物I之固體形式(例如結晶形式)：
Figure 02_image007
及其溶合物或水合物。
化合物I可採用多種固體形式，包括但不限於形式A、形式B、形式C及形式D。化合物I可形成兩種或更多種結晶形式之混合物，或形成實質上不含其它結晶形式之單一結晶形式。
形式 A 在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)具有在6.1、6.4、10.1、11.7、16、16.6、18.1、19.4、21、21.4、21.9、22.4、24.4、25.6、27.3、28.3及29.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射或差示掃描熱量測定(DSC)曲線來進行XRPD，該曲線特徵在於在約168℃處DSC吸熱，隨後在約188℃處發熱。發熱對應於樣品分解。化合物I之固體形式A可藉由前述XRPD及DSC兩者表徵。
化合物I之形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)具有一個或多個，例如兩個、三個、四個、五個或更多個在6.1、6.4、10.1、11.7、16、16.6、18.1、19.4、21、21.4、21.9、22.4、24.4、25.6、27.3、28.3或29.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有兩個或更多個在6.1、6.4、10.1、11.7、16、16.6、18.1、19.4、21、21.4、21.9、22.4、24.4、25.6、27.3、28.3或29.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有三個或更多個在6.1、6.4、10.1、11.7、16、16.6、18.1、19.4、21、21.4、21.9、22.4、24.4、25.6、27.3、28.3或29.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有四個或更多個在6.1、6.4、10.1、11.7、16、16.6、18.1、19.4、21、21.4、21.9、22.4、24.4、25.6、27.3、28.3或29.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有五個或更多個在6.1、6.4、10.1、11.7、16、16.6、18.1、19.4、21、21.4、21.9、22.4、24.4、25.6、27.3、28.3或29.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。
在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有六個或更多個在6.1、6.4、10.1、11.7、16、16.6、18.1、19.4、21、21.4、21.9、22.4、24.4、25.6、27.3、28.3或29.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有七個或更多個在6.1、6.4、10.1、11.7、16、16.6、18.1、19.4、21、21.4、21.9、22.4、24.4、25.6、27.3、28.3或29.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有八個或更多個在6.1、6.4、10.1、11.7、16、16.6、18.1、19.4、21、21.4、21.9、22.4、24.4、25.6、27.3、28.3或29.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有九個或更多個在6.1、6.4、10.1、11.7、16、16.6、18.1、19.4、21、21.4、21.9、22.4、24.4、25.6、27.3、28.3或29.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有十個或更多個在6.1、6.4、10.1、11.7、16、16.6、18.1、19.4、21、21.4、21.9、22.4、24.4、25.6、27.3、28.3或29.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。
在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有在6.1、6.4及16.0度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)進一步包含一個或多個在19.4、21.4、22.4或24.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)進一步包含兩個或更多個在19.4、21.4、22.4或24.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)進一步包含三個或更多個在19.4、21.4、22.4或24.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。
在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)具有在6.1、6.4、16.0及19.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式A可藉由X射線粉末繞射(XRPD)圖案表徵，其在6.1、6.4、16.0、19.4、21.4及24.4度2θ(±0.1度2θ)處具有峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)具有在6.1、6.4、16.0、19.4、21.4、22.4及24.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)具有在6.1、6.4、10.1、16.0、18.1、19.4、21.4、22.4及24.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式A之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)具有在6.1、6.4、10.1、16.0、18.1、19.4、21.0、21.4、22.4及24.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。
在一些實施例中，化合物I之固體形式A可藉由根據下表1中之峰值之XRPD圖表徵，其中該等峰值以度2θ(±0.1度2θ)之形式提供，且其中使用CuKα1輻射來進行XRPD。
表 1 ： XRPD圖列表之形式A之峰值數據
2θ 強度 ( 計數 ) 強度 ( 百分比 )
6.1 1338 120
6.4 1116 100
10.1 511 46
11.7 400 36
16.0 926 83
16.6 359 32
18.1 521 47
19.4 863 77
21.0 528 47
21.4 550 49
21.9 354 32
22.4 686 61
24.4 854 77
25.6 281 25
27.3 349 31
28.3 355 32
29.4 403 36
在一些實施例中，化合物I之固體形式A可藉由圖4中所示之單晶x-射線繞射資料之一個或多個特徵表徵。
形式 B 在一些實施例中，化合物I之固體形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)具有在5.5、6.6、10.4、11.0、12.9、15.2、16.5、17.2、17.7、19.7、20.3、21.2、22.7、24.0、25.3、25.6、28.2及30.3度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射或差示掃描熱量測定(DSC)曲線來進行XRPD，該曲線特徵在於在約145℃處DSC吸熱，隨後在約188℃處發熱。發熱對應於樣品分解。化合物I之固體形式B可藉由前述XRPD及DSC兩者表徵。
化合物I之形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)具有一個或多個，例如兩個、三個、四個、五個或更多個在5.5、6.6、10.4、11.0、12.9、15.2、16.5、17.2、17.7、19.7、20.3、21.2、22.7、24.0、25.3、25.6、28.2及30.3度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有兩個或更多個在5.5、6.6、10.4、11.0、12.9、15.2、16.5、17.2、17.7、19.7、20.3、21.2、22.7、24.0、25.3、25.6、28.2及30.3度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有三個或更多個在5.5、6.6、10.4、11.0、12.9、15.2、16.5、17.2、17.7、19.7、20.3、21.2、22.7、24.0、25.3、25.6、28.2及30.3度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有四個或更多個在5.5、6.6、10.4、11.0、12.9、15.2、16.5、17.2、17.7、19.7、20.3、21.2、22.7、24.0、25.3、25.6、28.2及30.3度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有五個或更多個在5.5、6.6、10.4、11.0、12.9、15.2、16.5、17.2、17.7、19.7、20.3、21.2、22.7、24.0、25.3、25.6、28.2及30.3度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。
在一些實施例中，化合物I之固體形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有六個或更多個在5.5、6.6、10.4、11.0、12.9、15.2、16.5、17.2、17.7、19.7、20.3、21.2、22.7、24.0、25.3、25.6、28.2及30.3度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有七個或更多個在5.5、6.6、10.4、11.0、12.9、15.2、16.5、17.2、17.7、19.7、20.3、21.2、22.7、24.0、25.3、25.6、28.2及30.3度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有八個或更多個在5.5、6.6、10.4、11.0、12.9、15.2、16.5、17.2、17.7、19.7、20.3、21.2、22.7、24.0、25.3、25.6、28.2及30.3度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有九個或更多個在5.5、6.6、10.4、11.0、12.9、15.2、16.5、17.2、17.7、19.7、20.3、21.2、22.7、24.0、25.3、25.6、28.2及30.3度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖具有十個或更多個在5.5、6.6、10.4、11.0、12.9、15.2、16.5、17.2、17.7、19.7、20.3、21.2、22.7、24.0、25.3、25.6、28.2及30.3度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。
在一些實施例中，化合物I之固體形式B可藉由XRPD圖表徵，其在5.5、6.6及22.7度2θ(±0.1度2θ)處具有峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)進一步包含一個或多個在10.4、11、19.7或21.2度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)進一步包含兩個或更多個在10.4、11、19.7或21.2度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)進一步包含三個或更多個在10.4、11、19.7或21.2度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。
在一些實施例中，化合物I之固體形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)具有在5.5、6.6、11及22.7度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)具有在5.5、6.6、10.4、11、19.7及22.7度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。在一些實施例中，化合物I之固體形式B之特徵在於其X射線粉末繞射圖(XRPD)具有在5.5、6.6、10.4、11.0、12.9、19.7、21.2及22.7度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行XRPD。
在一些實施例中，化合物I之固體形式B可藉由根據下表3中之峰值之XRPD圖表徵，其中該等峰以度2θ(±0.1度2θ)之形式提供，且其中使用CuKα1輻射來進行XRPD。
表 2 ： XRPD圖列表之形式B之波值數據
2θ 強度 ( 計數 ) 強度 ( 百分比 )
5.5 1082 100
6.6 976 90
10.4 646 60
11.0 717 66
12.9 495 46
15.2 342 32
16.5 305 28
17.2 363 34
17.7 326 30
19.7 628 58
20.3 385 36
21.2 562 52
22.7 766 71
24.0 322 30
25.3 343 32
25.6 385 36
28.2 334 31
30.3 264 24
在其它實施例中，本文提供式(I)化合物之固體形式，其表徵為形式C或形式D。
在其它實施例中，本文提供式(I)化合物之固體形式，其表徵為非晶形式。
胞外 5'- 核苷酸酶及其抑制 人類CD73(亦稱為胞外5'-核苷酸酶；NT5E；或5NT)為574胺基酸殘基蛋白(寄存編號.AAH6593)。真核CD73充當具有兩個結構域之非共價均二聚體，其中N端結構域及C端結構域藉由使得酶能夠經歷開放構形與閉合構形之間的較大結構域移動及切換之鉸鏈區而連接(Knapp, K.等人(2012)Structure20:2161-73)。
如本文所用，術語「CD73抑制劑」、「CD73阻斷劑」、「胞外5'-核苷酸酶抑制劑之腺苷」、「NT5E抑制劑」、「5NT抑制劑」及全部其它相關公認的術語係指能夠在活體外分析、活體內模型中及/或以指示治療功效之其它方式直接或間接調節CD73受體的化合物。該等術語亦指在人類個體中展現至少一些治療益處之化合物。CD73抑制劑可為競爭性、非競爭性或不可逆CD73抑制劑。「競爭性CD73抑制劑」為在催化位點可逆地抑制CD73酶活性之化合物；「非競爭性CD73抑制劑」為在非催化位點可逆地抑制CD73酶活性之化合物；及「不可逆CD73抑制劑」為藉由與酶形成共價鍵(或抑制酶功能之其它穩定方式)不可逆地消除CD73酶活性之化合物。
CD73抑制劑可調節嘌呤信號傳遞，其為由嘌呤核苷酸及核苷(諸如ATP及腺苷)介導之一種類型之胞外信號傳遞。嘌呤信號傳遞涉及細胞中及/或鄰近細胞中之嘌呤受體之活化，從而引起細胞功能之調節。CD73之酶促活性在校準遞送至各種細胞(例如免疫細胞)之嘌呤型信號的持續時間、量值及化學性質方面發揮關鍵作用。此等酶促活性之更改可改變若干病理生理學事件(包括癌症、自身免疫及發炎性疾病、感染、動脈粥樣硬化及缺血-再灌注損傷)之過程或指示其結果，表明此等胞外酶表示用於管理各種病症之新穎的治療目標。
使用過度表現CD73之組織及使用CD73基因剔除小鼠的研究已提供CD73抑制劑對黑色素瘤、肺癌、前列腺癌及乳癌具有潛在效用之證據(參見例如Sadej R. (2006)Melanoma Res 16:213-22)。因為CD73之更高表現量與腫瘤血管新生、侵襲性、對化學療法之抗性及癌轉移相關，所以CD73抑制劑可用於控制腫瘤演進及癌轉移。其它電位效用論述於本文中別處。
儘管咸信式(I)化合物藉由抑制CD73發揮其活性，但實踐本發明不需要精確理解化合物之基礎作用機制。舉例而言，化合物亦可至少部分經由調節(例如抑制)嘌呤信號傳遞路徑之其它組分(例如CD39)來發揮其活性。嘌呤信號傳遞系統由轉運子、酶及負責合成、釋放、作用之受體及ATP(主要)及其胞外分解產物腺苷之胞外不活化組成(Sperlagh, B.等人(Dec 2012)Neuropsychopharmacologia Hungarica14(4):231-38)。存在用於調節信號傳遞製程之若干潛在機會。然而，如熟習此項技術者將顯而易知，此等機會中之一些比其它機會更加易控制。
合成方法 一般而言，使用以下實例中所描述之方法來製備化合物I之固體形式。
增強抑制劑特徵之修飾 經常有利且有時必不可少的為改良本文中所揭示之治療模態的更多物理特性及/或其投與之方式中之一者。物理特性之改良包括例如增加水溶性、生物可用性、血清半衰期及/或治療半衰期；及/或調節生物活性之方法。
此項技術中已知之修飾包括聚乙二醇化、Fc融合及白蛋白融合。儘管一般與大分子試劑(例如多肽)相關，此等修飾最近用特定小分子評估。作為實例，Chiang, M. 等人(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73)描述結合至免疫球蛋白Fc域之腺苷2a受體之小分子促效劑。小分子-Fc共軛物保留有效Fc受體及腺苷2a受體相互作用且與未接合之小分子相比展示優良特性。亦已描述PEG分子與小分子治療劑之共價連接(Li, W.等人, Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44)。
治療性及預防性用途 本發明涵蓋本文所描述之式(I)化合物之固體形式在治療或預防廣泛範圍之疾病、病症及/或病狀及/或其症狀中之用途。雖然下文詳細描述特定用途，但應理解本發明不限於此。此外，儘管下文闡述一般類別之特定疾病、病症及病況，但疾病、病症及病況中之一些可為多於一個類別的成員，且其它可不為所揭示類別中的任一者之成員。
腫瘤學相關病症 。 根據本發明，式(I)化合物之固體形式可用於治療或預防增生性病狀或病症，包括癌症，例如子宮癌、子宮頸癌、乳房癌、前列腺癌、睪丸癌、胃腸道(例如食道、口咽、胃、小腸或大腸、結腸或直腸)癌、腎臟癌、腎細胞癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、皮膚癌、頭部或頸部癌、肝癌、膽囊癌、心臟癌、肺癌、胰臟癌、唾液腺癌、腎上腺癌、甲狀腺癌、腦(例如神經膠質瘤)癌、神經節癌、中樞神經系統(CNS)癌及周邊神經系統(PNS)癌及造血系統癌及免疫系統(例如脾或胸腺)癌。本發明亦提供治療或預防其它癌症相關病症、疾病或病狀之方法，該等病症、疾病或病狀包括(例如)免疫原性腫瘤癌、非免疫原性腫瘤癌、休眠腫瘤癌、病毒誘導之癌症(例如上皮細胞癌、內皮細胞癌、鱗狀細胞癌及乳頭狀瘤病毒癌)、腺癌、淋巴瘤、癌瘤癌、黑色素瘤、白血病、骨髓瘤癌、肉瘤癌、畸胎癌、化學誘導之癌症、癌轉移及血管生成。本發明涵蓋例如藉由調節T細胞及/或CD8+ T細胞之活性調節來降低對腫瘤細胞或癌細胞抗原之耐受性(參見例如Ramirez-Montagut等人(2003) Oncogene 22:3180-87；及Sawaya等人(2003) New Engl. J. Med. 349:1501-09)。在特定實施例中，腫瘤或癌症為結腸癌、卵巢癌、乳癌、黑色素瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤或白血病。術語癌症相關病症、疾病及病狀之使用意謂廣泛指與癌症直接或間接相關之病狀，且包括例如血管生成及癌變前病狀，諸如發育不良。
在某些實施例中，癌症為轉移性的或具有變成轉移性之風險，或可出現在擴散組織中，包括血癌或骨髓癌(例如白血病)。在一些其它實施例中，式(I)化合物之固體形式可用於克服T細胞耐受性。
在一些實施例中，本發明提供用式(I)化合物之固體形式及至少一種額外治療或診斷劑來治療增生性病狀、癌症、腫瘤或癌變前病狀之方法，其實例在本文中別處闡述。
免疫相關病症及含有發炎性組分之病症。 如本文所使用，諸如「免疫疾病」、「免疫病況」、「免疫病症」、「發炎性疾病」、「發炎性病狀」、「發炎性病症」及其類似者之術語意謂廣泛包涵任何免疫相關病狀(例如自體免疫疾病)或具有發炎性組分之病症，該發炎性組分可藉由本文所描述之式(I)化合物之固體形式治療以獲得一些治療益處。此等病狀經常不可避免地與其它疾病、病症及病狀糾纏在一起。借助於實例，「免疫病狀」可指增殖病狀，諸如癌症、腫瘤及血管生成；包括抵抗免疫系統之根除的感染(急性及慢性)、腫瘤及癌症。該疾病、病症或病狀為選自由以下組成之群的免疫相關疾病、病症或病狀：類風濕性關節炎、腎衰竭、狼瘡、哮喘、牛皮癬、結腸炎、胰臟炎、過敏症、纖維化、貧血、肌纖維疼痛症、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、充血性心臟衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、感染、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎及其它濕疹、全身性硬化症及多發性硬化症。
化合物I之固體形式可用於增加或增強免疫反應；可用於改良免疫接種，包括增加疫苗功效；且可用於增加發炎。與免疫缺陷病症、免疫抑止醫學治療、急性及/或慢性感染及衰老相關之免疫缺陷可使用本文所揭示之化合物治療。化合物I之固體形式亦可用於刺激患有醫源(iatrogenically)誘導之免疫抑止的患者之免疫系統，包括經歷骨髓移植、化學療法或放射線療法之彼等患者。
在本發明之特定實施例中，式(I)化合物之固體形式用於藉由提供佐劑活性來增加或增強對抗原之免疫反應。在一特定實施例中，將至少一種抗原或疫苗與式(I)化合物之固體形式組合投與至個體以延長對抗原或疫苗之免疫反應。亦提供治療性組合物，其包括至少一種抗原性試劑或疫苗組分與式(I)化合物之固體形式的組合，該至少一種抗原性試劑或疫苗組分包括但不限於病毒、細菌及真菌或其部分、蛋白質、肽、腫瘤特異性抗原及核酸疫苗。
微生物相關病症 。藉由抑制CD73之免疫抑制及抗發炎活性，本發明涵蓋本文所描述之式(I)化合物之固體形式在治療及/或預防用CD73抑制劑治療可為有益的任何病毒、細菌、真菌、寄生蟲或其它感染性疾病、病症或病狀中之用途。此等疾病及病症之實例包括葡萄球菌及鏈球菌感染(例如分別為金黃色葡萄球菌及血鏈球菌)、利什曼原蟲(leishmania)、弓蟲(toxoplasma)、滴蟲(trichomonas)、梨形鞭毛蟲(giardia)、白色念珠菌(candida albicans)、炭疽芽孢桿菌(bacillus anthracis)及綠膿桿菌(pseudomonas aeruginosa)。本發明之化合物可用於治療敗血症，減少或抑制細菌生長，且減少或抑制發炎性細胞介素。
CNS 相關病症及神經病症 。CD73之抑制亦可為用於患有與中樞神經系統具有一些關聯之神經、神經精神、神經退化性或其它疾病、病症及病狀(包括與認知功能及運動功能之障礙相關之病症)之患者的重要治療策略。實例包括帕金森氏病、錐體外症候群(EPS)、肌張力障礙、靜坐不能、遲發性運動不能、腿不寧症候群(RLS)、癲癇症、睡眠週期性肢體運動(PLMS)、注意力缺乏症、抑鬱症、焦慮症、癡呆、阿茲海默氏症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化症、大腦缺血、出血性中風、蛛膜下出血及創傷性腦損傷。
其它病症 。本發明之實施例涵蓋將式(I)化合物之固體形式投與個體以治療或預防可得益於至少一些程度的CD73抑制之任何其它病症。此類疾病、病症及病狀包括例如心血管病症(例如心臟缺血)、腸胃道病症(例如克羅恩氏病)、代謝病症(例如糖尿病)、肝病(例如肝纖維化、NASH及NAFLD)、肺病(例如COPD及哮喘)、眼科學病症(例如糖尿病性視網膜病變)及腎病(例如腎衰竭)。
在一些實施例中，式(I)化合物之固體形式可用於抑制抑制素誘導腺苷產生，或減少或降低由服用抑制素(例如洛伐他汀(lovastatin)及普伐他汀(pravastatin))之個體中之抑制素引起的血糖增加。
醫藥組合物 式(I)化合物之固體形式可呈適合於向個體投與之組合物形式。一般而言，此等組合物為包含式(I)化合物之固體形式及一或多種醫藥學上可接受或生理上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑的「醫藥組合物」。在某些實施例中，式(I)化合物之固體形式以治療上可接受之量存在。醫藥組合物可用於本發明之方法中；因此，例如醫藥組合物可離體或活體內向個體投與以便實踐本文所描述之治療及預防方法及用途。
本發明之醫藥組合物可經調配以與預期投藥方法或途徑相容；例示性投藥途徑在本文中闡述。此外，醫藥組合物可與其它治療活性劑或如本文中所描述之化合物組合使用以便治療或預防如由本發明涵蓋之疾病、病症及病狀。
含有活性成分(例如式(I)化合物之固體形式)之醫藥組合物可呈適用於經口使用之形式，例如呈錠劑、膠囊、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊或糖漿、溶液、微珠或酏劑形式。意欲用於經口使用之醫藥組合物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且此等組合物可含有一或多種諸如甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑之試劑以便提供醫藥上精緻且適口之製劑。錠劑、膠囊及其類似者含有活性成分與適用於製造錠劑之無毒醫藥學上可接受之賦形劑之摻合物。此等賦形劑可為例如稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；結合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
適用於經口投與之錠劑、膠囊及其類似者可未經包覆或藉由已知技術包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由此項技術中已知之技術包覆以形成用於控制釋放之滲透治療錠劑。額外試劑包括可生物降解或生物相容粒子或聚合物質，諸如聚酯、多元胺酸、水凝膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚酸酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、魚精蛋白硫酸鹽或丙交酯/乙交酯共聚物、聚乳酸交酯/乙交酯共聚物或乙烯乙酸乙烯酯共聚物以便控制所投與組合物之遞送。舉例而言，經口試劑可截留在藉由凝聚技術或藉由界面聚合、藉由分別使用羥甲基纖維素或明膠微膠囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊或在膠體藥物遞送系統中製備之微膠囊中。膠體分散系統包括大分子複合物、奈米膠囊、微球、微珠及包括水包油乳化液、微胞、混合微胞及脂質體之基於脂質之系統。製備上文所提及之調配物的方法將為熟習此項技術者顯而易見的。
用於經口使用之調配物亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土或微晶纖維素)混合；或以軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水性懸浮液含有活性材料與適合於其製造之賦形劑之混雜物。此等賦形劑可為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯-吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，例如天然產生之磷脂(例如卵磷脂)或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧-乙烯硬脂酸酯)或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧基十六醇)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如上述彼等甜味劑)及調味劑，以提供可口之經口製劑。
適用於藉由添加水製備水性懸浮液之可分散粉末及顆粒提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之摻合物。適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑例示於本文中。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟，或此等之混合物。適合之乳化劑可為天然存在之膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，例如大豆、卵磷脂，及衍生自脂肪酸之酯或偏酯；己糖醇酐，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
醫藥組合物通常包含治療有效量之本發明所涵蓋之CD73抑制劑及一或多種醫藥學上及生理學上可接受之調配劑。適合之醫藥學上可接受或生理上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑包括(但不限於)抗氧化劑(例如抗壞血酸及硫酸氫鈉)、防腐劑(例如苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、乳化劑、懸浮劑、分散劑、溶劑、填充劑、膨化劑、清潔劑、緩衝液、媒劑、稀釋劑及/或佐劑。舉例而言，適合媒劑可為生理鹽水溶液或檸檬酸鹽緩衝鹽水，其可能補充有用於非經腸投與之醫藥組合物中常見的其它材料。中性緩衝鹽水或與血清白蛋白混合之鹽水為另外的例示性媒劑。熟習此項技術者將易於識別可用於本文所涵蓋之醫藥組合物及劑型中之各種緩衝液。典型緩衝液包括(但不限於)醫藥學上可接受之弱酸、弱鹼或其混合物。舉例而言，緩衝液組分可為水溶性材料，諸如磷酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、麩胺酸及其鹽。可接受之緩衝劑包括例如Tris緩衝液、N-(2-羥乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸) (HEPES)、2-(N-(N-嗎啉基))乙磺酸(MES)、2-(N-(N-嗎啉基))乙磺酸鈉鹽(MES)、3-(N-(N-嗎啉基))丙磺酸(MOPS)及N-參[羥甲基]甲基-3-胺基丙磺酸(TAPS)。
在已調配醫藥組合物之後，可將其以溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體或脫水或凍乾粉末形式儲存於無菌瓶中。此等調配物可以即用形式、需要在使用之前復水之凍乾形式、需要在使用之前稀釋之液體形式或其它可接受之形式儲存。在一些實施例中，醫藥組合物提供於單次使用之容器(例如單次使用之小瓶、安瓿、針筒或自動注射器(類似於例如EpiPen®))中，然而將多次使用之容器(例如多次使用之小瓶)提供於其它實施例中。
調配物亦可包括保護組合物免於快速降解或自身體排出(諸如控制釋放調配物)之載劑，包括脂質體、水凝膠、前藥及微囊封遞送系統。舉例而言，可採用單獨或與蠟組合之時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。多種藥物遞送設備可用於遞送式(I)化合物之固體形式，包括植入物(例如可植入泵)及導管系統、緩慢注射泵及裝置，其所有均為熟習此項技術者所熟知。
亦可利用一般皮下或肌肉內投與之儲槽式注射劑來經限定時間段釋放本文所揭示之式(I)化合物之固體形式。儲槽式注射劑通常基於固體或油且一般包含本文所闡述之調配物組分中之至少一者。一般熟習此項技術者熟悉儲槽式注射液之可能調配物及用途。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用本文中所提及之彼等適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可使用之可接受之稀釋劑、溶劑及分散介質包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液、Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)及其適合混合物。此外，無菌非揮發性油常規地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。特定可注射調配物之延長吸收可藉由包括延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)實現。
本發明涵蓋以用於直腸投與之栓劑形式投與式(I)化合物之固體形式。可藉由將藥物與適合之無刺激性賦形劑混合來製備栓劑，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇。
本發明涵蓋之式(I)化合物之固體形式可呈目前已知或未來研發之任何其它適合之醫藥組合物(例如用於經鼻或吸入用途之噴霧劑)形式。
投與途徑 本發明涵蓋以任何適當方式投與式(I)化合物之固體形式及其組合物。適合之投與途徑包括經口、非經腸(例如肌肉內、靜脈內、皮下(例如注射或植入)、腹膜內、腦池內、關節內、腹膜內、腦內(腦實質內)及腦室內)、經鼻、陰道、舌下、眼內、經直腸、表面(例如經皮)、頰內及吸入。亦可利用一般皮下或肌肉內投與之儲槽式注射劑來經限定時間段釋放本文所揭示之式(I)化合物之固體形式。
本發明之特定實施例涵蓋經口投與。
組合治療
本發明涵蓋式(I)化合物之固體形式與一或多種活性治療劑之組合的用途。其它活性治療劑可為小化學分子；大分子，諸如蛋白質、抗體、肽體、肽、DNA、RNA或此類大分子之片段；或細胞或基因療法。在此組合療法中，各種活性劑通常具有不同、互補作用機制。此類組合療法可藉由允許試劑中之一或多者之劑量減少，藉此減少或消除與試劑中之一或多者相關之不良作用而尤其有利。此外，此組合療法可對根本疾病、病症或病狀具有協同治療性或預防性效果。
如本文中所使用，「組合」意謂包括可單獨地投與之療法，例如針對單獨投與來單獨地調配(例如如可在套組中提供)，及可按單一調配物(亦即，「共調配物」)一起投與的療法。
在某些實施例中，式(I)化合物之固體形式係依序投與或施用，例如其中一種試劑在一或多種其它試劑之前投與。在其它實施例中，試劑係同時投與，例如其中兩種或更多種試劑在相同時間或大致相同時間投與；兩種或更多種試劑可存在於兩種或更多種單獨的調配物中或組合成單一調配物(亦即共調配物)。不論兩種或兩種以上試劑是否依序或同時投與，出於本發明之目的認為其應組合投與。
式(I)化合物之固體形式可以在該等環境下適當之任何方式與至少一種其它(活性)試劑組合使用。在一個具體實例中，用至少一種活性劑及式(I)化合物之固體形式治療維持一段時間。在另一具體實例中，減少或中斷用至少一種活性劑之治療(例如當個體穩定時)，同時在恆定給藥方案下維持用式(I)化合物之固體形式之治療。在另一具體實例中，減少或中斷用至少一種活性劑之治療(例如當個體穩定時)，同時減少用式(I)化合物之固體形式之治療(例如更低劑量、更不頻繁給藥或更短治療方案)。在又一實施例中，減少或中斷用至少一種活性劑之治療(例如當個體穩定時)，且提高用式(I)化合物之固體形式之治療(例如更高劑量、更頻繁給藥或更長治療方案)。在又另一具體實例中，維持用至少一種活性劑之治療且減少或中斷用式(I)化合物之固體形式之治療(例如更低劑量、更不頻繁給藥或更短治療方案)。在又另一具體實例中，減少或中斷用至少一種活性劑之治療及用式(I)化合物之固體形式之治療(例如更低劑量、更不頻繁給藥或更短治療方案)。
腫瘤學相關病症 。 本發明提供用一種式(I)化合物之固體形式及至少一種額外治療或診斷劑治療及/或預防增生性病狀、癌症、腫瘤或癌變前疾病、病症或病狀之方法。
在某些實施例中，本發明提供用於腫瘤生長之腫瘤抑制的方法，其包含與信號轉導抑制劑(STI)組合投與本文所述之式(I)化合物之固體形式以達成腫瘤生長之累加或協同抑制。如本文所用，術語「信號轉導抑制劑」係指選擇性抑制信號傳導路徑中之一或多個步驟的試劑。本發明之信號轉導抑制劑(STI)包括：(i) bcr/abl激酶抑制劑(例如GLEEVEC)；(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑，包括激酶抑制劑及抗體；(iii) her-2/neu受體抑制劑(例如HERCEPTIN)；(iv) Akt家族激酶或Akt路徑之抑制劑(例如雷帕黴素(rapamycin))；(v)細胞循環激酶抑制劑(例如夫拉平度(flavopiridol))；及(vi)磷脂醯基肌醇激酶抑制劑。參與免疫調節之試劑亦可以與本文所描述之式(I)化合物之固體形式組合使用來抑制癌症患者中之腫瘤生長。
在其它實施例中，本發明提供用於治療個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物之固體形式及至少一種化學治療劑。化學治療劑之實例包括(但不限於)烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶(aziridine)，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺(trimethylolomelamime)；氮芥，諸如氯芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、膽固醇對苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲(nitrosureas)，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycins)、放線菌素C (cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycins)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷、5-FU；雄激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比山群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；磨菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；丙脒腙；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶；噴司他汀(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；雷佐生(razoxane)；西索菲蘭(sizofiran)；螺旋鍺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2',2''-三氯三乙胺；尿烷；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside；Ara-C)；類紫杉醇(taxoids)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼(vinblastine)；依託泊苷(etoposide)(VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；道諾黴素；胺基喋呤；截瘤達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT11；拓樸異構酶抑制劑；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃酸；埃斯波黴素(esperamicins)；卡培他濱(capecitabine)；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
化學治療劑亦包括用來調節或抑制激素對腫瘤之作用之抗激素劑，諸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)、雷諾昔酚(raloxifene)、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、奇洛昔芬(keoxifene)、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)；及抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在某些實施例中，組合療法包含投與激素或相關激素劑。
在涉及治療癌症之方法的一些實施例中，投與治療有效量之式(I)化合物之固體形式與至少一種化學治療劑之組合所產生的癌症存活率大於藉由僅單獨投與任一試劑所觀察到的癌症存活率。在涉及治療癌症之方法的其它實施例中，投與治療有效量之式(I)化合物之固體型式與至少一種化學治療劑之組合所導致腫瘤尺寸縮小或腫瘤生長減緩之程度大於單獨投與任一試劑所觀測到的腫瘤尺寸縮小或腫瘤生長減緩程度。
可與式(I)化合物之固體形式組合使用的額外治療模態包括放射線療法、針對腫瘤抗原之單株抗體、單株抗體與毒素之複合物、T細胞佐劑、骨髓移植或抗原呈遞細胞(例如樹突狀細胞療法)。
免疫檢查點抑制劑 。本發明涵蓋本文所描述之式(I)化合物之固體形式與免疫檢查點抑制劑之組合的用途。
所有癌症特有之極大數目之基因及表觀遺傳變異提供了不同組別的抗原，讓免疫系統可用於區分腫瘤細胞與其正常對應物。在T細胞的情況下，由T細胞受體(TCR)之抗原識別所啟動的反應之極限強度(例如細胞介素產生或增殖之水準)及品質(例如所產生免疫反應之類型，諸如細胞介素產生模式)係藉由同共刺激信號與抑制信號(免疫檢查點)之間的平衡來調節。在正常生理條件下，免疫檢查點對於自體免疫之預防(亦即，自身耐受性之維持)而言且亦對於在免疫系統對病原性感染作出反應時使組織免受損傷而言為至關重要的。免疫檢查點蛋白之表現可由腫瘤失調為重要免疫耐受機制。
作為阻斷之候選物之在各種類型腫瘤細胞中選擇性上調的一些免疫檢查點(配位體及受體)之實例包括PD1(計劃性細胞死亡蛋白1)；PDL1(PD1配位體)；BTLA(B及T淋巴球衰減器)；CTLA4(細胞毒性T淋巴球相關抗原4)；TIGIT(具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體)；TIM3(T細胞膜蛋白3)；LAG3(淋巴球活化基因3)；A2aR(腺苷A2A受體A2aR)；及殺傷抑制受體，其可基於其結構特徵分成兩類：i)殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)，及ii)C-型凝集素受體(II型跨膜受體家族之成員)。其它較不定義明確之免疫檢查點已描述於文獻中，包括受體(例如2B4(亦稱為CD244)受體)及配位體(例如某些B7家族抑制配位體，諸如B7-H3(亦稱為CD276)及B7-H4(亦稱為B7-S1、B7x及VCTN1))。[參見Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64]。
本發明涵蓋本文所描述之式(I)化合物之固體形式與前述免疫檢查點受體及配位體之抑制劑組合及所描述之免疫檢查點受體及配位體之組合的用途。免疫檢查點之某些調節劑目前可獲得，而其它處於後階段發展中。舉例而言，在完全人類化CTLA4單株抗體伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY; Bristol-Myers Squibb)在2011年經批准用於治療黑色素瘤時，其成為接受美國管理批准之第一種免疫檢查點抑制劑。包含CTLA4及抗體(CTLA4-Ig；abatcept (ORENCIA; Bristol-Myers Squibb))之融合蛋白已用於治療類風濕性關節炎，且其它融合蛋白已展示為在對埃-巴二氏病毒敏感之腎移植患者中有效。接受管理批准之另一類免疫檢查點抑制劑係針對PD-1及其配位體PD-L1及PD-L2。經批准抗PD1抗體包括用於各種癌症之納武單抗(nivolumab) (OPDIVO；Bristol-Myers Squibb)及派姆單抗(pembrolizumab) (KEYTRUDA；Merck)，該等癌症包括鱗狀細胞癌、典型霍奇金淋巴瘤及尿道上皮癌。經批准之抗PDL1抗體包括用於某些癌症之阿維魯單抗(avelumab) (BAVENCIO，EMD Serono & Pfizer)、阿特珠單抗(atezolizumab) (TECENTRIQ；Roche/Genentech)及德瓦魯單抗(durvalumab) (IMFINZI；AstraZeneca)，該等癌症包括尿道上皮癌。雖然不存在靶向TIGIT或其配位體CD155及CD112之經批准治療劑，但處於研發中之彼等治療劑包括BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb)、MTIG7192A/RG6058 (Roche/Genentech)及OMP-31M32 (OncoMed)。
免疫調節物。 本發明涵蓋本文所描述之式(I)化合物之固體形式與調節腫瘤微環境或增強或介導免疫反應之治療劑之組合的用途。此等試劑之實例包括吲哚胺2,3-二加氧酶1(IDO-1)抑制劑、腺苷受體拮抗劑及精胺酸酶抑制劑。IDO-1分解色胺酸，其損害抗腫瘤T細胞之活化。類似地，已展示精胺酸酶對經由ARG-1之腫瘤免疫逃逸之負責，其耗盡來自腫瘤微環境之精胺酸，從而導致T細胞功能受損，諸如細胞介素之增殖及分泌停止。經由A2A R及A2B R之腺苷信號傳遞導致T細胞、NK細胞及樹突狀細胞之成熟及/或活化之損傷，接著損害免疫系統針對癌細胞之活化。
代謝及心血管疾病 。本發明提供用式(I)化合物之固體形式及至少一種額外治療劑或診斷劑來治療及/或預防某些心血管及/或代謝相關疾病、病症及病狀以及與其相關之病症的方法。
適用於治療高膽固醇血症(以及動脈粥樣硬化)之組合療法之治療劑之實例包括士他汀(例如克里斯特(CRESTOR)、來適可(LESCOL)、立普妥(LIPITOR)、默伏卡(MEVACOR)、普拉固(PRAVACOL)及素果(ZOCOR)，其抑制膽固醇之酶促合成；膽汁酸樹脂(例如考來替泊(COLESTID)、洛膽甾(LO-CHOLEST)、普雷威力特(PREVALITE)、降膽敏(QUESTRAN)及考來維侖(WELCHOL))，其螯合膽固醇且防止其吸收；依澤替米貝(艾澤庭(ZETIA))，其阻斷膽固醇吸收；纖維酸(例如特瑞科爾(TRICOR))，其減少三酸甘油酯且可適當地增加HDL；菸酸(例如尼阿克(NIACOR))，其適當地降低LDL膽固醇及三酸甘油酯；及/或前述之組合(例如維多靈(VYTORIN)(依澤替米貝與辛伐他汀)。可為用於與本文所描述之CD73抑制劑組合使用之候選物的替代膽固醇治療劑包括各種補充劑及草本植物(例如大蒜、甘蔗原素(policosanol)及印度香膠樹(guggul))。
本發明包涵上文中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
免疫相關病症及具有發炎性組分之病症。本發明提供用式(I)化合物之固體形式及至少一種額外治療劑或診斷劑治療及/或預防免疫相關疾病、病症及病狀及具有發炎組分之疾病、病症及病狀的方法。
適用於組合療法之治療劑之實例對潛在疾病、病症或病狀具有特異性，且為熟習此項技術者所已知。
微生物疾病 。本發明提供用式(I)化合物之固體形式及至少一種額外治療劑或診斷劑(例如一或多種其它抗病毒劑及/或一或多種與病毒療法無關之試劑)治療及/或預防病毒、細菌、真菌及寄生蟲疾病、病症及病狀以及與其相關之病症的方法。
此類組合療法包括抗病毒劑，其靶向各種病毒生命週期階段且具有不同作用機制，包括但不限於以下各者：病毒包衣(例如阿曼他丁(amantadine)及利曼太丁(rimantidine))之抑制劑；逆轉錄酶抑制劑(例如阿昔洛韋(acyclovir)、齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定(lamivudine))；靶向整合酶之試劑；阻斷轉錄因子與病毒DNA之連接的試劑；影響轉譯之試劑(例如反義分子)(例如福米韋生(fomivirsen))；調節轉譯/核糖核酸酶功能之試劑；蛋白酶抑制劑；病毒組件調節劑(例如立複黴素(rifampicin))；抗反轉錄病毒劑，諸如核苷類似物逆轉錄酶抑制劑(例如疊氮基胸苷(AZT)、ddl、ddC、3TC、d4T)；非核苷逆轉錄酶抑制劑(例如依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine))；核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑；及防止病毒粒子釋放之試劑(例如紮那米韋(zanamivir)及奧司他韋(oseltamivir))。某些病毒感染(例如HIV)之治療及/或預防經常需要一組抗病毒劑(「混合物」)。
與式(I)化合物之固體形式組合使用所涵蓋的其它抗病毒劑包括但不限於以下：阿巴卡韋(abacavir)、阿丹弗(adefovir)、金剛胺、安普那韋(amprenavir)、安普利近(ampligen)、阿比朵爾(arbidol)、阿紮那韋(atazanavir)、阿托伐他汀鈣(atripla)、波普瑞韋爾特(boceprevirertet)、西多福韋(cidofovir)、可比韋(combivir)、地瑞那韋(darunavir)、地拉韋啶(delavirdine)、地達諾新(didanosine)、多可沙諾(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、安卓西他賓(emtricitabine)、恩夫韋地(enfuvirtide)、因提弗(entecavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、膦甲酸鹽(foscarnet)、膦乙酸鹽(fosfonet)、更昔洛韋(ganciclovir)、伊巴他濱(ibacitabine)、異丙肌苷(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韋(indinavir)、肌苷(inosine)、各種干擾素(例如聚乙二醇化干擾素α-2a)、洛匹那韋(lopinavir)、洛韋胺(loviride)、馬拉維若(maraviroc)、嗎啉脒胍(moroxydine)、美替沙腙(methisazone)、奈非那韋(nelfinavir)、多吉美(nexavir)、噴昔洛韋(penciclovir)、帕拉米韋(peramivir)、普可那利(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、雷特格韋(raltegravir)、利巴韋林(ribavirin)、利托那韋(ritonavir)、普拉咪定(pyramidine)、沙奎那韋(saquinavir)、司他夫定(stavudine)、特拉匹韋(telaprevir)、田諾弗(tenofovir)、替拉那韋(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、曲利志韋(trizivir)、曲金剛胺(tromantadine)、特魯瓦達(truvada)、伐昔洛韋(valaciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、維克維若(vicriviroc)、阿糖腺苷、偉拉咪定(viramidine)及紮西他濱(zalcitabine)。
本發明涵蓋本文所描述之式(I)化合物之固體形式與抗寄生蟲劑之組合之用途。此等試劑包括(但不限於)腐絕、雙羥萘酸噻嘧啶、甲苯咪唑、吡喹酮、氯硝柳胺、雙硫酸醇、羥胺硝喹、美曲磷酯、伊維菌素、阿苯達唑、依氟鳥胺酸、美拉胂醇、噴他脒、苄硝唑、硝呋莫司及硝基咪唑。熟習此項技術者瞭解可用於治療寄生蟲病症之其它試劑。
本發明之實施例涵蓋本文所描述之式(I)化合物之固體形式與適用於治療或預防細菌疾病之試劑之組合之用途。抗細菌劑可以各種方式分類，包括基於作用機制、基於化學結構及基於活性譜。抗細菌劑之實例包括靶向細菌細胞壁(例如頭胞菌素及青黴素)或細胞膜(例如多黏菌素)或干擾必需細菌酶(例如磺醯胺、利福黴素及喹啉)之彼等抗細菌劑。靶向蛋白質合成之大多數抗細菌劑(例如四環素及巨環內酯)為抑菌的，然而諸如胺基醣苷之試劑為殺菌的。分類抗細菌劑之另一方式係基於其靶向特異性；「窄譜」試劑靶向特定類型之細菌(例如革蘭氏陽性細菌，諸如鏈球菌)，而「廣譜」試劑具有針對較寬範圍之細菌的活性。熟習此項技術者瞭解適合於在特定細菌感染中使用之抗細菌劑之類型。
本發明之實施例涵蓋本文所描述之式(I)化合物之固體形式與適用於治療或預防真菌疾病的試劑之組合之用途。抗真菌劑包括多烯(例如兩性黴素(amphotericin)、耐絲菌素(nystatin)及鏈黴菌素(pimaricin))；唑類(例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)及酮康唑(ketoconazole))；烯丙胺(例如萘替芬(naftifine)及特比萘芬(terbinafine))及嗎啉(例如阿莫羅芬(amorolfine))；及抗代謝物(例如5-氟胞嘧啶)。
其它療法模態。 在另一實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物之固體形式與授受細胞療法(一種新穎及有前景之個性化免疫療法形式)組合之用途，其中向癌症患者投與具有抗腫瘤活性之免疫細胞。正使用經工程改造以表現例如嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor；CAR)或T細胞受體(TCR)之腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)及T細胞來探索授受細胞療法。授受細胞療法通常涉及自個體採集T細胞，對其進行遺傳修飾以靶向特異性抗原或增強其抗腫瘤效果，從而使其擴增至充足數目，以及將經基因修飾之T細胞輸注至癌症患者中。T細胞可採集自隨後將向其重新輸注經擴充細胞之患者(例如自體)或可採集自捐獻患者(例如同種異體)。
本發明包涵上文所闡述之試劑(及試劑之類別之成員)的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
給藥 式(I)化合物之固體形式可以視以下而定之量向個體投與：例如投與目標(例如所需消退程度)；投與調配物之個體的年齡、體重、性別及健康狀況及身體狀況；投與途徑；及疾病、病症、病狀或其症狀之性質。給藥方案亦可考慮與投與之試劑相關的任何不良反應之存在、性質及程度。有效劑量及給藥方案可容易地由例如安全性及劑量遞增試驗、活體內研究(例如動物模型)及熟習此項技術者已知之其它方法確定。
一般而言，給藥參數規定劑量小於可對個體不可逆地有毒的量(最大耐受劑量(MTD))且不小於產生對個體之可量測效果需要的量。此等量由例如與ADME相關之藥物動力學及藥效學參數，考慮投藥途徑及其它因素來確定。
有效劑量(ED)為在服用試劑之一部分個體中產生治療反應或所需效果之試劑的劑量或量。試劑之「中值有效劑量」或ED50 為在投與試劑之50%群體中產生治療反應或所要效果的試劑之劑量或量。儘管ED50 常用作試劑效果之合理預期之量度，其不必需為臨床醫師可考慮所有相關因素認為合適之劑量。因此，在一些情況下有效量大於計算的ED50 ，在其它情況下有效量小於計算的ED50 ，且在其它情況下有效量與計算的ED50 相同。
另外，式(I)化合物之固體形式之有效劑量可為當以一或多次劑量向個體投與時相對於健康個體產生所需結果之量。舉例而言，針對經歷特定病症之個體，有效劑量可為將彼病症之診斷參數、量測值、標記及其類似者改良至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或大於90%之劑量，其中100%定義為由正常個體展現之診斷參數、量測值、標記及其類似者。
在某些實施例中，式(I)化合物之固體形式可以每天每公斤個體體重約0.01 mg/kg至約50 mg/kg或約1 mg/kg至約25 mg/kg之劑量水準每天一或多次經口投與(例如經口投與)，以獲得所需治療效果。
針對經口試劑之投與，組合物可以含有1.0至1000毫克活性成分，尤其1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及1000.0毫克活性成分的錠劑、膠囊及其類似者形式提供。
在某些實施例中，式(I)化合物之固體形式之劑量包含於「單位劑型」中。詞組「單位劑型」係指物理上離散之單位，各單位含有預定量之式(I)化合物之固體形式，單獨或與一或多種額外試劑組合，足以產生所需作用。應瞭解，單位劑型之參數將視特定試劑及待實現之效果而定。
套組 本發明亦涵蓋包含式(I)化合物之固體形式及其醫藥組合物的套組。套組通常呈如下文所描述之容納各種組分之實體結構形式，且可用於例如實踐上文所描述的方法。
套組可包括本文所揭示之式(I)化合物之固體形式(提供於例如無菌容器中)，其可呈適用於向個體投與之醫藥組合物形式。式(I)化合物之固體形式可以即用型形式(例如錠劑或膠囊)或以例如需要在投與之前復原或稀釋的形式(例如粉末)提供。當式(I)化合物之固體形式呈需要由使用者復原或稀釋之形式時，該套組亦可包括與式(I)化合物之固體形式一起或分別封裝之稀釋劑(例如無菌水)、緩衝液、醫藥學上可接受之賦形劑及其類似物。在涵蓋組合療法時，套組可單獨地含有若干試劑或其可已經在套組中組合。套組之各組分可密封於個別容器內，且所有各種容器可在單一封裝內。本發明之套組可經設計用於必需適當地維持其中容納之組分的情況(例如製冷或凍結)。
套組可含有標籤或封裝插頁，該封裝插頁包括其中組分之鑑定資訊及其使用之說明(例如給藥參數；活性成分之臨床藥理學，包括作用機制、藥物動力學及藥效學、不良效果、禁忌等)。標籤或插頁可包括製造商資訊，諸如批次編號及有效期。標籤或封裝插頁可例如整合至容納組分之實體結構中，單獨地含於實體結構內，或黏附至套組之組件(例如安瓿、管或瓶)上。
標籤或插頁可另外包括電腦可讀取媒體，諸如磁碟(例如硬碟、卡、記憶體磁碟)；光碟，諸如CD-或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁帶；或電儲存媒體，諸如RAM及ROM，或此等之混合，諸如磁/光學儲存媒體、FLASH媒體或記憶型卡；或併入至其中。在一些實施例中，實際說明不存在於套組中，但提供用於自遠端源例如經由網際網路獲得說明的構件。
實驗 提出以下實例以便向一般熟習此項技術者提供如何進行及使用本發明之完整揭示內容及描述，且不意欲限制本發明者視為其發明之內容的範疇，其亦不意欲表示進行以下實驗或其為所有可進行之實驗。應理解，不一定執行以現在時書寫之例示性描述，而可執行描述以產生其中描述之性質的資料及其類似者。已努力確保關於所使用之數量(例如量、溫度等)的準確性，但應考慮存在一些實驗性誤差及偏差。
除非另外指示，否則份數為重量份，分子量為重量平均分子量，溫度以攝氏度(℃)為單位，且壓力為大氣壓或近大氣壓。使用標準縮寫，包括以下：wt=野生型；bp=鹼基對；kb=千鹼基對；nt=核苷酸；aa=胺基酸；s或sec=第二(s)；min=分鐘(s)；h或h=小時；ng=奈克；μg=微克；mg=毫克；g=公克；kg=公斤；dl或dL=公升；μl或μL=微升；ml或mL=毫升；l或L=公升；μLM=微莫耳；mM=毫莫耳；M=莫耳；kDa=千道爾頓；i.m.=肌內(ly)；i.p.=腹膜內(ly)；SC或SQ=皮下(ly)；QD=每日；BID=每日兩次；QW=每週；QM=每月； HPLC=高效液相層析；BW=體重；U=單位；ns=非統計顯著；PBS=磷酸鹽緩衝鹽水；IHC=免疫組織化學；DMEM=杜氏改良依格培養液(Dulbeco's Modification of Eagle's Medium)；EDTA=乙二胺四乙酸。
LC：Agilent 1100系列；質譜儀：Agilent G6120BA，單四極桿 LC-MS方法：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，4.6×100 mm，3.5 μM，35℃，流動速率1.5 mL/min，2.5分鐘梯度，0%至100% B以及在100% B下洗滌0.5分鐘；A = 0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水；B = 0.1%甲酸/5%水/94.9%乙腈 急驟管柱：ISCO Rf+ 反相HPLC：ISCO-EZ；管柱：Kinetex 5 μm EVO C18 100 A；250×21.2 mm (Phenomenex)
結晶方法 一般而言，起始材料之形態相對於結晶材料之成功回收為不重要的，儘管可影響初始溶解之動力學且可需要更大比例之溶劑。舉例而言，經由凍乾獲得之非晶形材料或預先存在之結晶材料可用於獲得所需結晶形態。在特殊情況下，在真空下加熱介穩定形式以合成所需形式。
起始材料之鈉含量亦可影響結晶之成功。一般而言，鈉含量為0.5重量%或更多之樣本更難以結晶，但可使用更多溶劑來幫助緩解此問題。
單一溶劑及二元溶劑混合物 若干溶劑可用於藉由使用單一溶劑或二元溶劑混合物產生所需結晶形式。在單一溶劑之情況下，藉由在能夠形成合理濃縮溶液之溶劑中加熱，隨後冷卻以沈澱所需結晶形式來溶解起始材料。單獨或以混合物形式使用之適合溶劑包括但不限於異丙醇、乙醇、甲醇、乙腈、乙酸及水。
材料於適當溶劑或混合物中之飽和溶液之緩慢蒸發在獲得結晶材料中亦為有效的。一般而言，如藉由XRPD所量測，樣品具有較低結晶度。適合之溶劑包括但不限於丙酮、四氫呋喃、乙醇、甲醇、乙腈及水。
在二元溶劑混合物之情況下，首先將材料溶解於能夠形成如上文所概述之合理濃縮溶液之溶劑中，且當溶液仍為熱或已達到室溫時，添加其中材料不易溶解以沈澱所需材料之更低極性溶劑。在所選實例中，在室溫下將材料溶解於乙醇中且添加乙腈以沈澱所需結晶形式。適合之沈澱劑溶劑包括但不限於甲苯、乙醚、丙酮及乙腈。
溶劑 / 反溶劑比率 在二元溶劑混合物之情況下，形成結晶形式可對溶劑與沈澱溶劑之比率敏感。舉例而言，若材料溶解於乙醇中且乙腈作為沈澱溶劑添加，則乙醇與乙腈之比率可在1:1至1:4之範圍內變化。在此情況下，主要作用為結晶形態相對於起始材料之恢復百分比。在較高比例之乙腈下，將形成兩相液體，隨後使較濃稠相結晶。
若使用慢速蒸發以獲得結晶材料，則需要溶劑之混合物且溶劑之比率可在4:1至1:1之範圍內變化。
溶劑 / 化合物比率 化合物相對於溶劑之比率或濃度可視所用溶劑或溶劑混合物而變化。典型濃度可介於150 mg/mL至10 mg/mL範圍內，其中限制因素在較高端為材料溶解度或一旦發生結晶即易於回收材料。舉例而言，可將大致150 mg非晶形材料溶解於1 mL乙醇中，隨後添加乙腈以得到結晶形式。
溫度控制 一般而言，以上方法中所用之最大加熱溫度可在20℃至溶劑之回流溫度範圍內。大多數典型溫度在20℃至60℃範圍內。一旦已獲得溶液，且必要時添加沈澱溶劑，將混合物冷卻至室溫。冷卻速率可影響晶體之尺寸、形狀及品質。若溶液在60℃內經受長期加熱或含有反應性溶劑，則可發生分解。
結晶速率 若干因素顯著影響結晶速率。此等方法包括但不限於：沈澱溶劑添加之速率、混合物冷卻之速率及成核位點(諸如玻璃表面上之粉塵、晶種或缺陷)之存在。此等參數之變化可影響結晶之尺寸、形狀及品質。
分離結晶形式 可使用用於自上清液分離所需結晶形式之若干方法，包括過濾、傾析及溶劑蒸發。一般而言，結晶形式藉由以下獲得：藉由真空過濾收集任何所形成之固體，隨後空氣乾燥且隨後暴露於高真空中以移除任何殘餘溶劑。
藉由環境修改結晶 在特殊情況下，所需結晶形式可藉由在真空下在60℃下加熱介穩定形態持續延長時段來獲得。在另一情況下，暴露於75%相對濕度下40℃下2週之非晶形材料顯示如藉由XRPD所量測之結晶度增加。
用於單X射線資料之程序 在具有Mo Kα 輻射(λ =1.5478)之Bruker Kappa APEX-II CCD繞射儀上執行單晶X射線繞射研究。藉由將幾滴乙醇添加至樣品小瓶中來生長本發明化合物之晶體，接著加熱直至所有固體再溶解。使樣品在砂浴中緩慢冷卻且使其不受干擾地靜置若干天。將0.417×0.035×0.032 mm片無色針頭安裝於具有Paratone油之低溫環上。使用ϕ及ω掃描，在100(2)K下，在氮氣流中收集資料。使用視掃描寬度為1.0°之θ而定之變化曝露時間(5 s至30 s)，晶體至偵測器距離為40 mm。資料收集完成99.7%至60.133°θ，(0.89Å)。收集總共16248次反射，覆蓋指數，-18＜=h＜=18，-5＜=k＜=5，-22＜=l＜=22。發現4783反射與對稱性無關，Rint 為0.0582。分度及單位晶胞優化表明原始，單斜晶格。發現空間群為P21。使用Bruker SAINT軟體程序整合資料且使用SADABS軟體軟體按比例調整。藉由直接方法(SHELXS)之溶液產生與所提議結構完全相符之定相模型。
藉由全矩陣最小平方(SHELXL-2014)各向異性地改進所有非氫原子。使用騎乘模型置放所有氫原子。使用SHELXL-2014中之適當HFIX命令相對於其母原子限定其位置。歸因於不可模型化之溶劑病症，使用Platon SQUEZE以由於無序溶劑貢獻而自晶格移除電子密度。溶劑呈現為乙腈。發現一個空隙具有大致34個電子。藉由異常分散使用Parson's參數為0.033(11)之帕松法來建立分子之絕對立體化學。結晶學資料概述於圖 4 中。
實例 1 將 [({[(2R,3S,4R,5R )-5-(6- 氯 -4-{[(1S )-1-(2- 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-1H - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基氧雜環戊烷 -2- 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸合成且直接轉化為結晶形式
Figure 02_image009
步驟 1 ： 將雜環(25 g，133 mmol)及硫酸銨(175 mg，1 mol%)裝入配備有磁性攪拌棒之1 L圓底燒瓶中。添加HMDS(133 mL，1 M)且在空氣氛圍(加熱塊溫度155℃)下使混合物回流4小時。在60℃真空下蒸發過量HMDS，且接著將燒瓶置放於45℃高真空下30分鐘。重複此操作以確保移除所有過量HMDS。
將淡橙色油殘餘物溶解於無水MeCN(266 mL)中且添加糖(46.55 g，146.3 mmol)。攪拌所得混合物直至所有糖溶解(通常5分鐘，黃色溶液)。接著歷經20分鐘逐滴添加TMSOTf(4.8 mL，26.6 mmol)(略微發熱)。在TMSOTf添加完成後，LCMS分析顯示所有起始雜環均耗盡。隨後攪拌反應物17至20小時(更深著色之混合物)。LCMS等分試樣展示大於90% UV純度，其中所需產物與其糖苷差向異構體之間的比率為97:3。依次添加EtOAc(350 mL)及NaHCO3( 飽和 ) (300 mL)，此時混合物變成深藍色。分離各層且用EtOAc (150 mL)萃取水層一次。合併之有機層經Na2 S2 O3 乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將深藍色油狀物溶解於DCM(300 mL)中。添加二氧化矽(50 g)及活性炭(15 g)，且劇烈攪拌所得懸浮液1.5小時。其接著經矽藻土過濾，產生透明淺黃色至無色溶液。將濾液蒸發至乾燥以產生粗材料。將透明油狀物溶解於EtOAc(1.33 mL/g)中。劇烈攪拌溶液且添加己烷(4.5 mL/g)，此時獲得混濁混合物。將混合物加熱至回流直至完全溶解，冷卻至室溫且接種晶種。在室溫下1小時之後，將混合物置放於冰箱(0℃)中20小時。接著過濾晶體且用冷MTBE(2×80 mL+1×50 mL)沖洗，得到純產物(46.85 g，79%)。將母液蒸發至乾燥且重複結晶程序。其產生額外材料(4.45 g，7%)。總產量為51.3 g，86%。
步驟 2 ： 向3頸5 L裝配圓底燒瓶中裝入來自步驟1之產物(157 g，353 mmol)於二甲亞碸(353 mL，1 M)中之溶液。向溶液中添加(1S)-1-(2-氟苯基)乙胺鹽酸鹽(93 g，529 mmol，1.5當量)，隨後添加三乙胺(170 mL，1.2 mol，3.5當量)。將反應混合物加熱至80℃且用頂置式機械攪拌器攪拌48小時。將混合物冷卻至室溫且用甲醇(700 mL，0.5 M)稀釋。添加K2 CO3 (233 g，1.2 mol，3.5當量)且在室溫下攪拌反應物。在40小時之後，經由矽藻土過濾反應混合物且用甲醇(2×200 mL)洗滌濾餅。在真空中濃縮溶液以移除揮發物。向剩餘溶液中添加3.5 L水同時劇烈攪拌。接著收集所得沈澱且用水(3×1 L)洗滌，得到呈茶色固體狀之所需產物(139 g，92%)。
步驟 3 ： 在室溫下向來自步驟2之產物(45.74 g，108 mmol)及含2,2-二甲氧基丙烷(66.3 ml，541 mmol)之丙酮(270 mL)溶液中添加p-TsOH(2.05 g，10.8 mmol)。攪拌反應物兩小時且接著在減壓下濃縮。粗琥珀色油狀物在EtOAc(1.0 L)中復原且用飽和NaHCO3(500 mL)洗滌。分離有機層且與活性炭一起攪拌，接著過濾。濾液經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到灰白色固體。用1:1 EtOAc:己烷(500 mL)使固體懸浮且經由真空過濾收集。濾餅用己烷(100 mL)洗滌，接著在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之所需產物(39.2 g，78%)。
步驟 4 ： 在0℃下向含甲基雙(二氯化膦)(81.0 g，324 mmol，3.0當量)之THF(162 mL，2.0 M)懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(20.7 mL，119 mmol，1.1當量)。歷經1小時之過程向所得混合物中逐滴添加含來自步驟3之產物(50.0 g，108 mmol，1.0當量)之THF(347 mL，0.31 M)溶液。在添加之後，在0℃下再攪拌所得混合物15分鐘，接著經由導管將溶液轉移至含有0.2 M HCl(1080 mL)之預冷卻(0℃)燒瓶中。使反應混合物升溫至30℃且在30℃下攪拌16 h[縮丙酮化物去除保護基]。完成後，用1.5:1 MTBE/THF(5×900 mL)洗滌反應混合物。用鹽水(960 mL)稀釋水相且用2:1 2-MeTHF/THF(1 L)萃取。收集有機相且接著用鹽水(2×500 mL)洗滌。向有機層中添加DOWEX Marathon C H+ 型(20 g/L，20 g)且在室溫下攪拌2小時。藉由過濾移除DOWEX珠粒，且在減壓下濃縮所得溶液，得到無色/灰白色泡沫。
為形成所需結晶形式，在攪拌下將固體溶解於EtOH(313 mL)中且接著在5分鐘過程內添加CH3 CN(1,175 mL)。在25℃下攪拌所得澄清溶液1小時，在此期間發生結晶。使混合物在25℃下靜置12小時，且接著藉由真空過濾收集白色固體，用6:1 CH3CN/EtOH(150 mL)沖洗，且在減壓下乾燥4天以得到呈白色固體狀之產物(32.6 g，52%產率，98.5% UV純度，含有0.75重量% CH3 CN)。隨後在真空烘箱中在60℃下乾燥固體16小時以移除殘餘CH3 CN且將固體轉化成熱力學上穩定之多晶型物。
所需材料之結晶形式可在1 g至1 kg之多種標度上產生，表明此方法為可再現及穩固的。
實例 2 結晶 [({[2R,3S,4R,5R )-5-(6- 氯 -4-{[(1S )-1-(2- 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基氧雜環戊烷 -2- 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸之穩定性及吸濕性 使含有一定量之結晶材料之小瓶在75%相對濕度(RH)下經受40℃之溫度一週。藉由HPLC及XRPD之分析指示材料展示99%至97.3%之純度降低且轉化至非晶形材料。相比之下，一定量之結晶材料在60%相對濕度(RH)下經受25℃之溫度一週且未顯示出結晶度變化。
使含有一定量之結晶材料之小瓶經受80℃之溫度一週。藉由HPLC及XRPD之分析展示材料展示99%至97.4%之純度降低，但未觀測到形態變化。
藉由動態氣相吸附(DVS)分析一定量之結晶材料。使樣品自40至90% RH以10%增量經歷漸升式概況，在各步驟維持樣品直至在25℃下達成穩定重量。吸附循環完成後，使用與0% RH相同之程序乾燥樣品，繼而第二吸附循環回到40% RH。總體上進行兩個循環。標繪吸附/解吸附週期期間之重量變化，從而允許測定樣品之吸濕性質。觀測到顯著遲滯，其中材料在如圖 10 中所示之第二吸附循環期間保留大得多數量之水。水容量之此變化與相變相關聯，因為樣品DVS後之XRPD展示非晶形材料之結晶度及再生之損失。在90%相對濕度下，材料展示13.2% 重量%水相對於0%相對濕度之增加，指示材料為吸濕的。在90%相對濕度下，樣品中之水的量對應於五水合材料。
實例 3 固體形式之概述 ： 形式 A 、形式 B 、形式 C 及形式 D 使用單溶劑加熱、二元溶劑混合物加熱及緩慢蒸發之方法，鑑別出產生材料之結晶形式之多種條件。結晶度起初經由材料之熔融範圍測定，其中相較於非晶形材料，結晶化合物展現相對清晰且更高的熔融範圍。在一種情況下，經由凍乾獲得之非晶形材料展現132-164℃之熔融範圍；相比之下，經由向化合物及乙醇之室溫溶液中添加乙腈獲得之結晶材料展現161-166℃之熔融範圍。所選病狀之概述展示於圖 5 中。
如自圖 5 顯而易見，對獲自不同溶劑組合之材料之熔點量測表明可獲得材料之兩種顯著結晶形式。在大約164-170℃下熔融所觀測到之最高熔融形式(形式A)且藉由在真空下在60℃下加熱介穩定形式(形式B)持續延長時段來獲得。此第二形式(形式B)在約161-166℃下熔融且一般藉由結晶使用醇溶劑及乙腈作為沈澱溶劑獲得。圖 1 及圖 6 中形式A及B之XPRD分析之比較證實兩種樣品之間的結晶形式之差異。
圖 7 展示形式B之DSC跡線，其中相比於圖2中之形式A之DSC跡線，在較低溫度下發生主要吸熱，與具有較低觀測到的熔點之形式一致。在圖 7 中之主要吸熱之後，觀測到對應於形式A之熔融溫度之更小吸熱，表明在資料收集期間產生較小量之形式A或已經存在於天然材料中。
形式B之NMR分析顯示存在大量乙腈，表明形式B可以溶劑合物形式存在。相比之下，形式A僅含有痕量乙腈。
除形式A及B以外，亦合成材料之形式C(圖 8 )及形式D(圖 9 )。與形式A及B相比較，此等形式之結晶明顯較少。形式D之DTA分析並未展現任何顯著熱反應。
相比於在145℃下發生之形式B之轉變，基於指示相轉變在168℃下發生之DSC資料，形式A(熔點164℃至170℃)可指定為最穩定形式。藉由當加熱時形式B不可逆地轉化為形式A之事實提供額外支持。
本發明之特定實施例係描述於本文中，包括本發明者已知之進行本發明的最佳模式。在閱讀前文後，所揭示實施例之描述、變化形式可對在此項技術中工作之個體而言變得顯而易見，且吾人預期彼等熟習此項技術者可按需要採用此等變化形式。因此，意欲本發明不同於如本文所特定描述來實踐，且本發明包括如由適用法律准許之在隨附申請專利範圍中敍述之主題之所有修改及等效物。此外，除非本文另外指明或另外與上下文明顯矛盾，否則本發明涵蓋上述要素在其所有可能變化中之任何組合。
本說明書中所引用的所有公開案、專利申請案、寄存編號及其它參考文獻皆以引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利申請案特定地且個別地指示為以引用之方式併入一般。
圖 1 展示化合物(I)，形式A之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖 2 展示化合物I形式A之差示掃描熱量測定(DSC)曲線，其展示在約168℃下之吸熱及在約188℃下之發熱。
圖 3 展示化合物I形式A之熱解重量分析(TGA)。
圖 4 展示化合物I形式A之單晶X射線繞射單位晶胞資料。
圖 5 為展示化合物I之固體形式之一系列結晶條件的表格。
圖 6 展示化合物I形式B之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖 7 展示化合物I形式B之差示掃描熱量測定(DSC)曲線。
圖 8 展示化合物I形式C之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖 9 展示化合物I形式D之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖 10 展示形式A之動態氣相吸附等溫曲線。
Figure 108145710-A0101-11-0002-1

Claims (40)

  1. 一種式I化合物之固體形式：
    Figure 03_image011
    或其水合物或溶劑合物。
  2. 如請求項1之固體形式，其以包含一個或多個在6.1、6.4、10.1、11.7、16、16.6、18.1、19.4、21、21.4、21.9、22.4、24.4、25.6、27.3、28.3或29.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值之X射線粉末繞射(XRPD)圖為特徵，其中使用CuKα1輻射來進行該XRPD。
  3. 如請求項2之固體形式，其以包含兩個或更多個在6.1、6.4、10.1、11.7、16、16.6、18.1、19.4、21、21.4、21.9、22.4、24.4、25.6、27.3、28.3或29.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值之XRPD圖為特徵，其中使用CuKα1輻射來進行該XRPD。
  4. 如請求項3之固體形式，其以包含三個或更多個在6.1、6.4、10.1、11.7、16、16.6、18.1、19.4、21、21.4、21.9、22.4、24.4、25.6、27.3、28.3或29.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值之XRPD圖為特徵，其中使用CuKα1輻射來進行該XRPD。
  5. 如請求項1至4中任一項之固體形式，其以包含在6.1、6.4及16.0度2θ(±0.1度2θ)處之峰值之XRPD圖為特徵，其中使用CuKα1輻射來進行該XRPD。
  6. 如請求項5之固體形式，其進一步包含一或多個在19.4、21.4及24.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行該XRPD。
  7. 如請求項5之固體形式，其進一步包含兩個或更多個在10.1、18.1、19.4、21.0、21.4、22.4及24.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行該XRPD。
  8. 如請求項5之固體形式，其進一步包含三個或更多個在10.1、18.1、19.4、21.0、21.4、22.4及24.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值，其中使用CuKα1 輻射來進行該XRPD。
  9. 如請求項1之固體形式，其以具有在6.1、6.4、10.1、11.7、16、16.6、18.1、19.4、21、21.4、21.9、22.4、24.4、25.6、27.3、28.3及29.4度2θ(±0.1度2θ)處之峰值之X射線粉末繞射圖(XRPD)為特徵，其中使用CuKα1 輻射來進行該XRPD。
  10. 如請求項1至4中任一項之固體形式，其實質上不含式(I)化合物之其它固體形式。
  11. 如請求項1至4中任一項之固體形式，其以實質上符合圖1之X射線粉末繞射圖(XRPD)為特徵。
  12. 如請求項1至4中任一項之固體形式，其以藉由單晶X射線結晶學所測得以下尺寸之單位晶胞為特徵：a=16.6099(8)Å；b=4.8116(2)Å；c=20.0513(11)Å；α=90°；β=90.386(2)°；及γ=90°。
  13. 如請求項1至4中任一項之固體形式，其以在約168℃下具有吸熱之差示掃描熱量測定(DSC)圖為特徵。
  14. 如請求項1至4中任一項之固體形式，其以實質上符合圖2之差示掃描熱量測定(DSC)圖為特徵。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之固體形式及醫藥學上可接受之賦形劑。
  16. 一種如請求項1之化合物之固體形式的用途，其用於製造為有需要之個體治療至少部分由CD73介導之疾病、病症或病狀的藥物。
  17. 如請求項16之用途，其中該化合物之投藥量可以有效逆轉、終止或減緩CD73介導之免疫抑制之演進。
  18. 如請求項16之用途，其中該疾病、病症或病狀為癌症。
  19. 如請求項18之用途，其中該癌症為前列腺癌、結腸癌、直腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭部癌、頸癌、皮膚癌(包括黑色素瘤及基底瘤)、間皮內層癌、白血球癌(包括淋巴瘤及白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、結締組織癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎癌或骨癌；或為神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、胃癌(gastric carcinoma)、肉瘤(包括卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、絨毛膜癌、皮膚基底細胞癌或睪丸精原細胞瘤。
  20. 如請求項18之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑色素瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦腫瘤、淋巴瘤、卵巢癌及卡堡氏肉瘤。
  21. 如請求項16之用途，其中該疾病、病症或病狀為選自由以下組成之群的免疫相關疾病、病症或病狀：類風濕性關節炎、腎衰竭、狼瘡、哮喘、牛皮癬、結腸炎、胰臟炎、過敏症、纖維化、貧血、肌纖維疼痛症、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、充血性心臟衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、感染、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎及其它濕疹、全身性硬化症及多發性硬化症。
  22. 一種組合，其包含如請求項1至14中任一項之化合物之固體形式及至少一種額外治療劑。
  23. 如請求項22之組合，其中該至少一種額外治療劑為化學治療劑、免疫調節及/或炎症調節劑、抗高膽固醇血症劑、抗感染劑或輻射。
  24. 如請求項22之組合，其中該至少一種額外治療劑為免疫檢查點抑制劑。
  25. 如請求項24之組合，其中該免疫檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：PD1、PDL1、BTLA、LAG3、B7家族成員、TIM3、TIGIT及CTLA4。
  26. 如請求項23之組合，其中該至少一種額外治療劑為選自由順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及小紅莓(doxorubicin)組成之群的化學治療劑。
  27. 如請求項23之組合，其中該至少一種額外治療劑為調節腺苷或精胺酸酶之含量的免疫調節劑。
  28. 一種套組，其包含如請求項1之化合物之固體形式。
  29. 一種套組，其包含如請求項22至27中任一項之組合。
  30. 一種如請求項1至14中任一項之化合物之固體形式的用途，其用於製造治療個體之癌症的藥物，其中該藥物係與至少一種額外治療劑組合使用。
  31. 如請求項30之用途，其中該至少一種額外治療劑為化學治療劑、免疫調節及/或炎症調節劑、抗高膽固醇血症劑、抗感染劑或輻射。
  32. 如請求項30之用途，其中該至少一種額外治療劑為免疫檢查點抑制劑。
  33. 如請求項32之用途，其中該至少一種額外治療劑為選自由以下組成之群的免疫檢查點抑制劑：PD1、PDL1、BTLA、LAG3、B7家族成員、TIM3、TIGIT及CTLA4。
  34. 如請求項31之用途，其中該至少一種額外治療劑為選自由順鉑、卡鉑、奧沙利鉑及小紅莓組成之群的化學治療劑。
  35. 如請求項31之用途，其中該至少一種額外治療劑為調節腺苷或精胺酸酶之含量的免疫調節劑。
  36. 如請求項30之用途，其中該藥物及該至少一種額外治療劑係用於組合投與。
  37. 如請求項30之用途，其中該藥物及該至少一種額外治療劑係用於連續投與。
  38. 如請求項37之用途，其中該藥物係在該至少一種額外治療劑之後投與。
  39. 如請求項37之用途，其中該藥物係在該至少一種額外治療劑之前投與。
  40. 如請求項30之用途，其中該藥物及該至少一種額外治療劑之治療週期重疊。
TW108145710A 2018-12-13 2019-12-13 Cd73抑制劑之固體形式及其用途 TW202039527A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862779064P 2018-12-13 2018-12-13
US62/779,064 2018-12-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202039527A true TW202039527A (zh) 2020-11-01

Family

ID=71076117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108145710A TW202039527A (zh) 2018-12-13 2019-12-13 Cd73抑制劑之固體形式及其用途

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11819512B2 (zh)
EP (1) EP3893891A4 (zh)
TW (1) TW202039527A (zh)
WO (1) WO2020123772A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017206061B2 (en) 2016-01-08 2022-12-15 Arcus Biosciences, Inc. Modulators of 5'-nucleotidase, ecto and the use thereof
EP3761993A4 (en) * 2018-03-09 2022-03-09 Arcus Biosciences, Inc. PARENTERAL IMMUNITY-BOOSTING DRUGS
US11819512B2 (en) 2018-12-13 2023-11-21 Arcus Biosciences, Inc. Solid forms of a CD73 inhibitor and the use thereof
US11633416B1 (en) 2020-03-06 2023-04-25 Arcus Biosciences, Inc. Oral formulations of CD73 compounds
EP4168120A1 (en) 2020-06-17 2023-04-26 Arcus Biosciences, Inc. Crystalline forms of a cd73 inhibitor and uses thereof
WO2024086718A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Arcus Biosciences, Inc. Lyophilized formulations of cd73 compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9090697B2 (en) 2013-03-15 2015-07-28 Bayer Healthcare Llc Methods for treating bleeding disorders
EP3134411B1 (en) 2014-04-25 2021-06-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Purine derivatives as cd73 inhibitors for the treatment of cancer
AU2017206061B2 (en) 2016-01-08 2022-12-15 Arcus Biosciences, Inc. Modulators of 5'-nucleotidase, ecto and the use thereof
EP3761993A4 (en) 2018-03-09 2022-03-09 Arcus Biosciences, Inc. PARENTERAL IMMUNITY-BOOSTING DRUGS
US11819512B2 (en) 2018-12-13 2023-11-21 Arcus Biosciences, Inc. Solid forms of a CD73 inhibitor and the use thereof
EP4168120A1 (en) 2020-06-17 2023-04-26 Arcus Biosciences, Inc. Crystalline forms of a cd73 inhibitor and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20220062313A1 (en) 2022-03-03
WO2020123772A1 (en) 2020-06-18
EP3893891A1 (en) 2021-10-20
US11819512B2 (en) 2023-11-21
EP3893891A4 (en) 2022-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11667662B2 (en) Modulators of 5′-nucleotidase, ecto and the use thereof
CN110022881B (zh) Cd73介导的免疫抑制的抑制剂
CN110049767B (zh) 腺苷5′-核苷酸酶的抑制剂
US11819512B2 (en) Solid forms of a CD73 inhibitor and the use thereof
EP3634417B1 (en) Quinazoline-pyrazole derivatives for the treatment of cancer-related disorders
JP7394831B2 (ja) ピリドンａ２ｒアンタゴニスト
US20220016143A1 (en) Inhibitors of arg1 and/or arg2
US11649261B2 (en) Crystalline forms of a CD73 inhibitor and uses thereof
CA3163338A1 (en) Inhibitors of hif-2alpha
US11478479B2 (en) Dosing with an azolopyrimidine compound