TW202003520A - Ttk抑制之生物標記 - Google Patents

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Abstract

本文提供治療以SKA3基因之高表現為特徵之癌症的方法，其包含投與治療有效量之TTK抑制劑。

Description

TTK抑制之生物標記
酪胺酸蘇胺酸激酶(TTK)(亦稱為單極紡錘體1 (MPS1))係紡錘體組裝檢查點(SAC)之關鍵調控劑，其起到維持基因體完整性之作用。TTK係保守多特異性激酶，其表現於大腸桿菌(E. coli )中時能夠磷酸化絲胺酸、蘇胺酸及酪胺酸殘基(Mills等人，J. Biol. Chem. 199222 (5): 16000-16006)。TTK mRNA不表現於人類大部分生理正常組織中(參見上文)。TTK mRNA表現於一些快速增殖之組織(例如，睪丸及胸腺)以及一些腫瘤中。舉例而言，TTK mRNA不表現於腎細胞癌中，但表現於50%之乳癌試樣、睪丸腫瘤及卵巢癌試樣中。參見上文。相對於正常對應物，TTK表現於一些癌細胞系及腫瘤中(參見上文；亦參見WO 02/068444 A1)。TTK已成為人類癌症(包括三陰性乳癌(TNBC))之有希望治療靶標。若干TTK抑制劑(TTKi)正在臨床試驗中進行評估，且對調節TTKi敏感性及抗性之機制的瞭解可為此類藥劑之成功開發提供參考。
靶向癌症治療劑之開發使得對生物標記之鑑別越來越感興趣，該等生物標記具有預測患者對特定靶向療法之反應的能力，由此使得醫師能夠特定針對每一患者定製治療方案。本文揭示者係特別適於利用TTK抑制劑治療之患者群體。
部分地基於表現較高含量之SKA3的癌細胞系對TTK抑制之反應更強烈之發現(參見圖 2-4 )，本文提供選擇可能對TTK抑制有反應之患者(即，表現較高含量SKA3之彼等)且然後利用一或多種TTK抑制劑治療該等患者之方法。因此，在一態樣中，本揭示內容提供治療患有以高表現量之SKA3為特徵之癌症之患者的方法。
本發明教示提供治療患有以高表現量之SKA3為特徵之癌症之患者的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之TTK抑制劑。
本發明教示亦提供鑑別可能對TTK抑制劑有反應之患者的方法。該方法包含提供來自癌症患者之試樣；測定試樣中之SKA3基因表現量；及若患者之癌症展現高表現量之SKA3，則向該患者投與治療有效量之TTK抑制劑。
本申請案主張2018年5月23日提出申請之美國臨時申請案第62/675,228號之權利。上述申請案之全部教示內容以引用方式併入本文中。
紡錘體及著絲點相關(SKA)蛋白複合物係異源三聚體複合物(SKA1、SKA2、SKA3)，其係在核套膜破裂後累積於紡錘體微管上及著絲點處，在中期在著絲點上最富集。活體外研究顯示，Ska1及可能地Ska3上之結構域結合至微管(Welburn等人，Dev Cell 2009 (16), 374-385；Jeyaprakash等人，Mol Cell 2012 (46), 274-286；Schmidt等人，Dev Cell 2012 (23), 968-980)。紡錘體及著絲點相關亞單元3 (SKA3)係編碼紡錘體及著絲點相關蛋白複合物之組分之基因，該組分在有絲分裂期間調控微管與著絲點之連接。經編碼蛋白質定位於外著絲點且可係正常染色體分離及細胞分裂所需的。
在一態樣中，在利用治療有效量之TTK抑制劑治療之前，癌症經測定展現高表現量之SKA3。此測定可藉由自患者獲得癌細胞之例行診斷方法進行。該等方法包括(但不限於)生檢、血液測試及其他獲得癌細胞之試樣(例如，組織試樣、循環腫瘤細胞或癌症特徵生物分子，例如循環核酸)之診斷方法。然後測定SKA3在癌細胞中之表現量。測定癌症是否展現高表現量之SKA3係藉由此項技術已知之方法實施，例如藉由RNA測序(RNA-Seq)、微陣列、定量PCR或NanoStringTM 基因表現面板(panel)測定經分離癌細胞中之SKA3表現量，或藉由免疫組織化學、流式細胞術、免疫細胞化學或西方墨點(Western blot)測定SKA3蛋白。參見例如下文所討論之RT-qPCR分析。在一個實施例中，本文所揭示之方法進一步包含以下步驟：在治療之前對患者之癌症進行生檢，及自生檢分離之癌細胞確定該癌症(癌細胞)是否展現高表現量之SKA3。
在另一態樣中，本發明係治療患有癌症之患者的方法，其包含提供來自該癌症患者之癌細胞；測定癌細胞中SKA3之表現量(參見圖 4-5 )；及若患者之癌症(癌細胞)展現高表現量之SKA3，向該患者投與治療有效量之TTK抑制劑。在一個實施例中，方法進一步包含若患者之癌症(癌細胞)未展現高表現量之SKA3，則將該患者排除在投與TTK抑制劑之外。本發明中所用之癌細胞可自試樣獲得，該試樣係(但不限於)組織、血液(包括血液部分)、淋巴液、痰、糞便、尿液、支氣管灌洗液或其他體液之試樣。
在另一態樣中，本文提供選擇可能對TTK抑制劑治療有反應之患者的方法，該方法包含測定該患者之癌症之SKA3的表現量，其中若癌症之SKA3的表現量高，則患者可能對治療有反應。
在另一態樣中，本文提供治療患有癌症之患者的方法，其包含測定癌症之SKA3的表現量，及若癌症之SKA3的表現量高，則投與治療有效量之TTK抑制劑，及若患者之癌症未展現高表現量之SKA3，則用除TTK抑制劑以外之抗癌症療法之治療患者。
在一態樣中，SKA3之高表現量的特徵在於表現量來自隨機患者群體中相同癌症類型之癌細胞之SKA3表現量的前50%內。SKA3表現量可自適於測定SKA3表現量之方法獲得，例如，自RNA-測序推導出之表現量，例如正規化讀取計數及TPM (每百萬轉錄本, Transcripts Per Million)或來自RT-PCR量測值之正規化循環臨限值(Ct)位準，用於SKA3穩健標準化(分別將分位數2.5%及97.5%設定為-1及+1)。
如本文所用，「高表現」意指表現量在表現量之前5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、45%或50%內。舉例而言，「前50%」可藉由以下獲得：收集來自患有相同癌症之隨機個體群體(例如，至少25名個體、至少50名個體、至少100名個體、至少500名個體、至少1000名個體或諸如此類)之癌細胞(例如，來自組織試樣)之SKA3表現量且然後評價新的個體之表現量是否在前50%百分位數內。表現量可為例如SKA3之含量，其可如材料及方法部分中實例1中所述測定。
在替代中，「高表現」係指與參考含量相比，患者之癌症中SKA3之含量高於經界定參考含量之25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、100%、150%、200%、250%或以上，如藉由本文所述之方法所測定。
「參考含量」係指在與自沒有癌症之健康個體群體獲得之癌症相同的細胞類型的細胞中所測定之平均SKA3表現量。在替代態樣中，參考含量可在與自患者獲得之癌症相同細胞類型之非癌細胞中測定。
在一態樣中，參考含量可藉由測定平均正規化SKA3表現[其可自適於測定SKA3表現量之方法獲得，例如，自RNA-測序推導出之表現量，例如正規化讀取計數及TPM (每百萬轉錄本)或來自RT-PCR量測值之正規化循環臨限值(Ct)位準]來獲得，用於SKA3穩健標準化(分別將分位數2.5%及97.5%設定為-1及+1)。
在一態樣中，除TTK抑制劑以外之抗癌症療法包括(但不限於)手術、放射療法、免疫療法、內分泌療法、基因療法及投與除TTK抑制劑以外之抗癌劑。在另一態樣中，除TTK抑制劑以外之抗癌症療法包括(但不限於)手術、放射療法、免疫療法、內分泌療法、基因療法及後生療法，其包括投與除TTK抑制劑以外之藥劑。
免疫療法(亦稱為生物反應調節劑療法、生物療法(biologic therapy, biotherapy)、免疫療法(immune therapy)或生物療法(biological therapy))係使用免疫系統之部分來對抗疾病之治療。免疫療法可幫助免疫系統識別癌細胞，或增強對抗癌細胞之反應。免疫療法包括主動及被動免疫療法。主動免疫療法刺激身體之自身免疫系統，而被動免疫療法通常使用在體外產生之免疫系統組分。主動免疫療法之實例包括(但不限於)疫苗(包括癌症疫苗、腫瘤細胞疫苗(自體或同種異體)、樹突細胞疫苗、抗原疫苗、抗個體遺傳型疫苗、DNA疫苗、病毒疫苗或腫瘤浸潤淋巴球(TIL)疫苗)以及介白素-2 (IL-2)或淋巴介質激活殺死(LAK)細胞療法。另外，稱為免疫檢查點抑制劑之免疫療法藥物經設計以解除患者自身之免疫系統細胞對腫瘤細胞之攻擊。實例包括藥物尼沃魯單抗(nivolumab) (Opdivo)及派姆單抗(pembrolizumab) (Keytruda)，該等係識別PD-1抗原之單株抗體，經批准用於治療晚期經典霍奇金氏淋巴瘤(advanced classical Hodgkin lymphoma)；阿替珠單抗(atezolizumab) (Tecentriq)，一種針對蛋白程式性細胞死亡-配體1 (PD-L1)之完全人類化單株抗體，經批准用於膀胱癌治療；及伊匹單抗(ipilimumab) (Yervoy)，其係藉由靶向CTLA-4蛋白激活免疫系統之單株抗體。
被動免疫療法之實例包括(但不限於)單株抗體及含有毒素之靶向療法。單株抗體包括裸抗體及偶聯單株抗體(亦稱為加標籤、經標記或經加載抗體)。裸單株抗體不具有所連接之藥物或放射性物質，而偶聯單株抗體接合至(例如)化學療法藥物(經化學標記)、放射性粒子(經放射性標記)或毒素(免疫毒素)。該等裸單株抗體藥物之實例包括(但不限於)利妥昔單抗(Rituximab)(Rituxan)，一種針對CD20抗原之抗體，其用於治療例如B細胞非霍奇金氏淋巴瘤；曲妥珠單抗(Trastuzumab) (Herceptin)，一種針對HER2蛋白之抗體，其用於治療例如晚期乳癌；阿倫單抗(Alemtuzumab) (Campath)，一種針對CD52抗原之抗體，其用於治療例如B細胞慢性淋巴球性白血病(B-CLL)；西妥昔單抗(Cetuximab)(Erbitux)，一種針對EGFR蛋白之抗體，其與例如伊立替康(irinotecan)組合用於治療例如晚期結腸直腸癌及頭頸癌；及貝伐珠單抗(Bevacizumab) (Avastin)，其係作用於VEGF蛋白之抗血管生成療法且與例如化學療法組合用於治療例如轉移結腸直腸癌。偶聯單株抗體之實例包括(但不限於)經放射性標記之抗體替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan) (Zevalin)，一種針對CD20抗原之單株抗體，其將放射活性直接遞送至癌性B淋巴球並用於治療例如B細胞非霍奇金氏淋巴瘤；經放射性標記之抗體托西莫單抗(Tositumomab) (Bexxar)，另一種識別CD20抗原之單株抗體，其用於治療例如某些類型之非霍奇金氏淋巴瘤；及免疫毒素吉妥珠單抗奧唑米星(Gemtuzumab ozogamicin) (Mylotarg)，一種針對CD33並連接至細胞毒性劑卡奇黴素(calicheamicin)之單株抗體且用於治療例如急性骨髓性白血病(AML)。BL22係用於治療(例如)毛細胞白血病之偶聯單株抗體，用於治療(例如)白血病、淋巴瘤及腦瘤之免疫毒素；及經放射性標記之抗體。
涉及基因療法之被動免疫療法的額外實例可包括CAR (嵌合抗原受體) T細胞療法，其涉及基因改造患者自身之T細胞以靶向並增強其抗癌能力。FDA批准之CAR-T療法包括阿西卡他金賽樂流賽爾(axicabtagene ciloleucel) (Yescarta)，其靶向CD19抗原且經批准用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤；及替薩金萊克流賽爾(tisagenlecleucel) (Kymriah)，其用於治療復發/難治性B細胞前體急性淋巴母細胞性白血病。
在一態樣中，可用於本發明教示之免疫療法包括佐劑免疫療法。實例包括細胞介素，例如顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、顆粒球-群落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞發炎性蛋白(MIP)-1-α、介白素(包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21及IL-27)、腫瘤壞死因子(包括TNF-α)及干擾素(包括IFN-α、IFN-β及IFN-γ)；及其組合，例如介白素(例如IL-2)與其他細胞介素(例如IFN-α)之組合。
內分泌療法係添加、阻斷或去除激素之治療。舉例而言，可阻斷雌激素之產生或活性之化學治療劑已用於治療乳癌。另外，免疫系統之激素刺激已用於治療特定癌症，例如腎細胞癌及黑色素瘤。在一個實施例中，內分泌療法包含投與天然激素、合成激素，或其他可阻斷或增加身體天然激素之產生或活性之合成分子。在另一實施例中，內分泌療法包括去除製造某種激素之腺體。
基因療法係將基因插入個體之細胞及生物組織中來治療疾病，例如癌症。實例性基因療法包括(但不限於)生殖細胞系基因療法及體細胞基因療法，包括稱為CAR-T細胞療法之患者源免疫T細胞之基因改造。
在一態樣中，除TTK抑制劑以外之癌症療法係其他抗癌劑。「抗癌劑」係當以有效量投與患有癌症之個體時可部分地或實質上達成以下之一或多者之化合物：停止癌症生長、降低癌症程度(例如降低腫瘤大小)、抑制癌症之生長速率，及改善或改良與癌症相關之臨床症狀或指標(例如組織或血清組分)，或增加個體之壽命。
適用於本文所述方法之抗癌劑包括已經批准用於治療癌症之抗癌劑。在一態樣中，抗癌劑包括(但不限於)靶向抗體、免疫檢查點抑制劑、血管生成抑制劑、後生劑(epigenetic agent)、烷基化劑、抗代謝物、長春花生物鹼(vinca alkaloid)、紫杉烷(taxane)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、拓樸異構酶抑制劑、激素抗瘤劑及其他抗瘤劑。
可用於本發明教示方法之烷基化劑實例包括(但不限於)氮芥(nitrogen mustard)(例如，甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、環磷醯胺、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、美法侖(melphalan)等)、次乙亞胺及甲基三聚氰胺(例如，六甲蜜胺、噻替派(thiotepa))、烷基磺酸酯(例如，白消安(busulfan))、亞硝基脲(例如，卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、鏈脲黴素(streptozocin)等)或三氮烯(達卡巴嗪(dacarbazine)等)。可用於本發明教示方法之抗代謝物實例包括(但不限於)葉酸類似物(例如，胺甲喋呤)或嘧啶類似物(例如，氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine))、嘌呤類似物(例如，巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他汀(pentostatin))。植物鹼及萜類或其衍生物之實例包括(但不限於)長春花生物鹼(例如，長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine))、鬼臼毒素及紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel))。拓樸異構酶抑制劑之實例包括(但不限於)伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷及替尼泊苷(teniposide)。抗瘤劑之實例包括(但不限於)放線菌素、蒽環(例如，多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicin)、伊達比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin))、博來黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)及絲裂黴素(mitomycin)。
在一個態樣中，可用於本發明教示之抗癌包括阿德力黴素(Adriamycin)；放線菌素D (Dactinomycin)；博來黴素；長春鹼；順鉑(Cisplatin)；阿西維辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地介白素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波黴素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；胺麩精(aminoglutethimide)；安吖啶；阿那曲唑(anastrozole)；安麯黴素(anthramycin)；天冬醯胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿紮胞苷(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；鹽酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)；比折來新(bizelesin)；硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放線菌素C (cactinomycin)；卡普睪酮(calusterone)；卡拉醯胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折來新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；氮芥苯丁酸；西羅黴素(cirolemycin)；克拉屈濱(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；環磷醯胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪；鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride)；地西他濱(decitabine)；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；甲磺酸地紮胍寧；地吖醌(diaziquone)；多柔比星；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；達佐黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌氮芥(estramustine)；雌氮芥磷酸鈉；依他硝唑(etanidazole)；依託泊苷；磷酸依託泊苷；艾托卜寧(etoprine)；鹽酸法曲唑(fadrozole hydrochloride)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；氟尿苷；磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin sodium)；吉西他濱(gemcitabine)；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環磷醯胺；伊莫福新(ilmofosine)；介白素II (包括重組介白素II或rIL2)、干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-I a；干擾素γ-I b；異丙鉑(iproplatin)；鹽酸伊立替康；乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；來曲唑(letrozole)；乙酸柳培林(leuprolide acetate)；鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexol sodium)；洛莫司汀；鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；甲基二(氯乙基)胺鹽酸鹽；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸美侖孕酮(melengestrol acetate)；美法侖；美諾立爾(menogaril)；巰嘌呤；胺甲喋呤；胺甲喋呤鈉；氯苯胺啶(metoprine)；美妥替派(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；米托羅明(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；黴酚酸(mycophenolic acid)；諾考達唑(nocodazole)；諾拉黴素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；培門冬酶(pegaspargase)；培利黴素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)；培磷醯胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；泊非黴素(porfiromycin)；潑尼莫司汀(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤黴素(puromycin)；鹽酸嘌呤黴素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；吡魯米特(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦(simtrazene)；磷乙醯天冬胺酸鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸鍺螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑黴素(streptonigrin)；鏈脲黴素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睪內酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤；噻替派；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉紮明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞濱(vinorelbine tartrate)；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他汀(zinostatin)；鹽酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
可用於本發明教示之其他抗癌劑/藥物包括(但不限於)：20-表-1,25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿柔比星；醯基富烯(acylfulvene)；腺環戊醇(adecypenol)；阿多來新；阿地介白素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；胺莫司汀(ambamustine)；阿米多(amidox)；阿米福汀(amifostine)；胺基酮戊酸；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形態演發蛋白-1 (anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調控劑；無嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸去胺酶；阿蘇拉尼(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿西他汀1 (axinastatin)；阿西他汀2；阿西他汀3；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮毒素(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；漿果赤黴素III (baccatin III)衍生物；巴蘭醇(balanol)；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟吩(benzochlorin)；苯甲醯基星形孢菌素；β內醯胺衍生物；β-丙胺醯基-半胱胺-二硫化物(β-alethine)；貝拉黴素B (betaclamycin B)；樺木酸(betulinic acid)；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；雙氮丙啶基精胺；雙奈法德；雙曲群A (bistratene A)；比折來新；布福雷(breflate)；溴匹立明；布朵替坦(budotitane)；丁胱亞磺醯亞胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；卡弗他丁C (calphostin C)；喜樹鹼(camptothecin)衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱(capecitabine)；羧醯胺-胺基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生之抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗精胺(castanospermine)；天蠶素B (cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；二氫卟吩(chlorins)；氯喹喏啉磺醯胺；西卡前列素(cicaprost)；順式-卟啉；克拉屈濱；氯米芬(clomifene)類似物；克黴唑(clotrimazole)；克裡斯黴素A (collismycin A)；克裡斯黴素B；康普瑞汀A4 (combretastatin A4)；康普瑞汀類似物；考那格寧(conagenin)；甘藍海綿素816 (crambescidin 816)；克立那托；念珠藻素8 (cryptophycin 8)；念珠藻素A衍生物；庫拉辛A (curacin A)；環戊蒽醌；環普蘭姆(cycloplatam)；西匹黴素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)；溶細胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱；去氫膜海鞘素B (dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌；膜海鞘素B (didemnin B)；地多西(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮雜胞嘧啶核苷；9-多喜黴素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬；四氫大麻酚(dronabinol)；倍癌黴素SA (duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；愛普列特(epristeride)；雌氮芥類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依託泊苷；依西美坦(exemestane)；法曲唑；法紮拉濱；芬維A胺；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟斯特酮(fluasterone)；氟達拉濱；鹽酸氟多尼辛(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美坦(formestane)；福司曲星；福莫司汀(fotemustine)；德克薩卟啉釓(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱；麩胱甘肽抑制劑；海普沙凡(hepsulfam)；調蛋白(heregulin)；六亞甲基雙乙醯胺；金絲桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊達比星；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；依莫福新；伊洛馬司他(ilomastat)；咪唑吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激劑肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；介白素；碘苄胍(iobenguane)；碘多柔比星(iododoxorubicin)；4-番薯酮醇(ipomeanol, 4-)；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯胍唑(isobengazole)；異高軟海綿素B (isohomohalichondrin B)；伊他司瓊(itasetron)；加斯諾利(jasplakinolide)；環縮肽F (kahalalide F)；三乙酸片螺素-N (lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽；雷拉黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多醣(lenograstim sulfate)；來托他汀(leptolstatin)；來曲唑；白血病抑制因子；白血球α干擾素；柳培林+雌激素+黃體酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑；線性聚胺類似物；親脂性二醣肽；親脂性鉑化合物；利索納得7 (lissoclinamide 7)；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德克薩卟啉鎦；利索茶鹼(lysofylline)；美坦辛(maitansine)；麥洛坦汀A (mannostatin A)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚；乳腺絲抑蛋白(maspin)；基質裂解蛋白抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；美巴龍(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋胺酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制劑；美服培酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；錯配雙鏈RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素(mitomycin)類似物；米托萘胺(mitonafide)；邁托毒素(mitotoxin)纖維母細胞生長因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；單株抗體；人類絨膜促性腺激素；單磷醯脂質A+分枝桿菌屬(mycobacterium)細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；多藥耐藥性基因抑制劑；基於多種腫瘤抑制因子1之療法；芥子抗癌劑；印度洋海綿B (mycaperoxide B)；分枝桿菌細胞壁提取物；美拉普龍(myriaporone)；N-乙醯基地那林(N-acetyldinaline)；N-取代之苯甲醯胺；那法瑞林(nafarelin)；納格瑞替(nagrestip)；那若松(naloxone)+戊唑辛(pentazocine)；納帕維(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性肽鏈內切酶；尼魯米特(nilutamide)；尼賽黴素(nisamycin)；一氧化氮調節劑；氮氧自由基抗氧化劑；尼圖林(nitrullyn)；O6-苄基鳥嘌呤；奧曲肽(octreotide)；奧可斯酮(okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(ondansetron)；昂丹司瓊；奧拉辛(oracin)；口服細胞介素誘導物；奧馬鉑；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；奧索諾黴素(oxaunomycin)；帕洛胺(palauamine)；棕櫚醯基利索新(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人參炔三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；副球菌素(parabactin)；帕澤普汀(pazelliptine)；培門冬酶；培地辛(peldesine)；木聚硫钠(pentosan polysulfate sodium)；噴司他汀；戊曲唑(pentrozole)；全氟溴辛烷(perflubron)；培磷醯胺；紫蘇醇(perillyl alcohol)；吩嗪黴素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；必医你舒(picibanil)；鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普来司汀A (placetin A)；普来司汀B；胞漿素原活化劑抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉；泊非黴素；普賴松(prednisone)；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白質A之免疫調節劑；蛋白質激酶C抑制劑；蛋白質激酶C抑制劑；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素(purpurins)；吡唑并吖啶；吡哆酸化血紅素聚氧乙烯偶聯物；raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司瓊(ramosetron)；ras法尼基(farnesyl)蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；錸Re 186依替膦酸鹽(etidronate)；利索新(rhizoxin)；核糖酶；RII維甲醯酚胺(RII retinamide)；吡魯米特；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；魯濱吉隆B1 (rubiginone B1)；魯波克斯(ruboxyl)；沙芬戈；塞妥平(saintopin)；SarCNU；肌肉葉綠醇A (sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老衍生之抑制劑1；正義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單鏈抗原結合蛋白；西索非蘭(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯基乙酸鈉；索爾醇(solverol)；體介素結合蛋白；索納明(sonermin)；膦乙門冬胺酸(sparfosic acid)；穗霉素D (spicamycin D)；螺莫司汀；脾臟五肽(splenopentin)；海綿抑制素1 (spongistatin 1)；角鯊胺(squalamine)；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；密擠青黴醯胺(stipiamide)；基質溶素抑制劑；亞磺醯胺基肌苷(sulfinosine)；強效血管活性腸肽拮抗劑；磺酸偏端黴素(suradista)；舒拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；合成黏多醣；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替康蘭鈉；替加氟；碲吡喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；四氮胺(tetrazomine)；唐松草鹼(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲狀腺激素；乙基錫初紫紅素(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明；二氯化二茂鈦；托普森亭(topsentin)；托瑞米芬；全能幹細胞因子；轉譯抑制劑；維甲酸；三乙醯基尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；尿殖竇衍生之生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；伐若啉B (variolin B)；維拉雷瑣(velaresol)；藜蘆胺(veramine)；維爾丁斯(verdin)；維替泊芬；長春瑞濱；長春磷汀(vinxaltine)；維他辛(vitaxin)；伏氯唑；紮諾特隆(zanoterone)；折尼鉑；亞苄維C (zilascorb)；及淨司他汀斯酯(zinostatin stimalamer)。
在一態樣中，癌症療法係適於治療白血病之抗癌劑。實例性治療包括(但不限於) Abitrexate® (胺甲喋呤)、Arranon® (奈拉濱(Nelarabine))、菊歐文氏菌天冬醯胺酶(Asparaginase Erwinia chrysanthemi)、布利莫單抗(Blinatumomab)、Blincyto® (布利莫單抗)、Cerubidine® (鹽酸道諾黴素)、Clafen® (環磷醯胺)、Clofarabine®、Clofarex® (氯法拉濱(Clofarabine))、Clolar® (氯法拉濱)、環磷醯胺、阿糖胞苷、Cytosar-U® (阿糖胞苷)、Cytoxan® (環磷醯胺)、達沙替尼(Dasatinib)、鹽酸道諾黴素、鹽酸多柔比星、Erwinaze® (菊歐文氏菌天冬醯胺酶)、Folex® (胺甲喋呤)、Folex PFS® (胺甲喋呤)、Gleevec® (甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))、Iclusig® (鹽酸普納替尼(Ponatinib Hydrochloride))、甲磺酸伊馬替尼、Marqibo® (硫酸長春新鹼脂質體)、巰嘌呤、胺甲喋呤、胺甲喋呤LPF® (胺甲喋呤)、Mexate® (胺甲喋呤)、Mexate-AQ® (胺甲喋呤)、奈拉濱、Neosar® (環磷醯胺)、Oncaspar® (培門冬酶)、培門冬酶、鹽酸普納替尼、普賴松、Purinethol® (巰嘌呤)、Purixan® (巰嘌呤)、Rubidomycin® (鹽酸道諾黴素)、Sprycel® (達沙替尼)、Tarabine PFS® (阿糖胞苷)、Vincasar PFS® (硫酸長春新鹼)、硫酸長春新鹼、硫酸長春新鹼脂質體、Hyper-CVAD、三氧化二砷、去甲氧柔紅黴素(鹽酸伊達比星)、鹽酸伊達比星、鹽酸米托蒽醌、Tabloid (硫鳥嘌呤)、硫鳥嘌呤、Trisenox® (三氧化二砷)、阿倫單抗、Ambochlorin® (氮芥苯丁酸)、Arzerra® (奧法木單抗(Ofatumumab))、鹽酸苯達莫司汀(Bendamustine Hydrochloride)、Campath® (阿倫單抗)、氮芥苯丁酸、Fludara® (磷酸氟達拉濱)、磷酸氟達拉濱、Gazyva® (奧妥珠單抗(Obinutuzumab))、依魯替尼(Ibrutinib)、艾代拉裡斯(Idelalisib)、Imbruvica® (依魯替尼)、Leukeran® (氮芥苯丁酸)、Linfolizin® (氮芥苯丁酸)、鹽酸甲基二(氯乙基)胺、Mustargen® (鹽酸甲基二(氯乙基)胺)、奧妥珠單抗、奧法木單抗、Rituxan® (利妥昔單抗)、利妥昔單抗、Treanda® (鹽酸苯達莫司汀)、Venclexta® (維奈托克(Venetoclax))、維奈托克、Zydelig® (艾代拉裡斯)、氮芥苯丁酸-普賴松、CVP、Bosulif (伯舒替尼(Bosutinib))、伯舒替尼、白消安、Busulfex (白消安)、Hydrea® (羥基脲)、羥基脲、鹽酸甲基二(氯乙基)胺、Myleran® (白消安)、Neosar (環磷醯胺)、尼羅替尼(Nilotinib)、美琥他辛(Omacetaxine Mepesuccinate)、Synribo® (美琥他辛)及Tasigna® (尼羅替尼)。
本文闡述之TTK或MPS1抑制劑包括(例如)能抑制酪胺酸蘇胺酸激酶或單極紡錘體1活性之小分子。抑制可在活體外、活體內或其組合量測。在一態樣中，本文所述方法中之TTK或MPS1抑制劑包括(但不限於)闡述於以下中之彼等：WO2014075168、WO2015070349、WO2013053051、WO2014056083、WO 2009024824、WO 2013087579、WO 2014198647、WO 2014195408、WO 2014009219、WO 2014131739、WO 2016034507、WO 2009156315、WO 2010007756、Hewitt等人J Cell Biol (2010) 190: 25-34、Wengner等人Mol Cancer Ther (2016) 15: 583-592、Tardif等人Mol Cancer Ther (2011) 10: 2267-2275、Jemaa等人Cell Death Differ (2013) 20: 1532-1545、Kwiatkowski等人Nat Chem Biol (2010) 6: 359-368、Tannous等人J Natl Cancer Inst (2013) 105: 1322-1331、Colombo等人Cancer Res (2010) 70: 10255-10264、Maia等人Ann Oncol (2015) 26: 2180-2192、Santaguida等人J Cell Biol (2010) 190: 73-87及Schmidt等人EMBO Rep (2005) 6: 866-872。
在一態樣中，本文所述方法中之TTK/MPS1抑制劑係
Figure 02_image001
或
Figure 02_image003
；或其醫藥上可接受之鹽。
在一態樣中，本文所述方法中之TTK/MPS1抑制劑選自由以下組成之群：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
S81694/NMS-P153；BOS172722；NTRC 0060-0；NTRC 1501-0；或其醫藥上可接受之鹽。
當本文所述之TTK/MPS1抑制劑中關於環丁基或環己基之立體化學僅由結構表示時，該結構意欲繪示環丁基/環己基中之一個手性中心相對於另一手性中心之立體化學的相對立體化學，而非環丁基或環己基中任一手性中心之絕對立體化學。舉例而言，當關於環丁基之立體化學藉由結構僅繪示為反式時，化合物關於環丁基之所繪示反式構型之立體化學純度為至少85重量%、至少90重量%、至少95重量%、至少97重量%、至少98重量%或至少99重量%，即，組合物中在環丁基處具有反式立體化學之TTK/MPS1抑制劑的重量百分比為至少85重量%、至少90重量%、至少95重量%、至少97重量%、至少98重量%或至少99重量%。舉例而言，由下式表示之TTK/MPS1抑制劑：
Figure 02_image011
意味著組合物中至少85重量%、至少90重量%、至少95重量%、至少97重量%、至少98重量%或至少99重量%之TTK/MPS1抑制劑具有關於環丁基之經繪示反式構形；組合物中至少85重量%、至少90重量%、至少95重量%、至少97重量%、至少98重量%或至少99重量%之TTK/MPS1抑制劑含有其他如下反式構形：
Figure 02_image013
；或組合物中至少85重量%、至少90重量%、至少95重量%、至少97重量%、至少98重量%或至少99重量%之化合物係兩種反式構形之混合物。
當本文所述方法中之TTK/MPS1抑制劑之手性中心的絕對立體化學在結構上且由「R 」或「S 」名稱指示時，應理解，描述意味著所繪示立體異構物之立體化學純度為至少85重量%、至少90重量%、至少95重量%、至少97重量%、至少98重量%或至少99重量%，即，組合物中所示TTK/MPS1抑制劑之指定立體異構物之重量百分比。舉例而言，由下式表示之TTK/MPS1抑制劑：
Figure 02_image015
意味著組合物中至少85重量%、至少90重量%、至少95重量%、至少97重量%、至少98重量%或至少99重量%之TTK/MPS1抑制劑含有所繪示立體異構物。當由結構及「R 」或「S 」名稱描述之結構係單一鏡像異構物時，鏡像異構純度為至少95% (例如，至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%)。
當在結構上繪示化合物而未指示手性中心之立體化學時，應理解，結構包括手性中心處之任一構形，或另一選擇，手性中心立體異構物之任何構形混合物。
如本文所用，術語「個體」及「患者」可互換使用，且意指需要治療之哺乳動物，例如伴侶動物(例如，狗、貓及諸如此類)、農場動物(例如，牛、豬、馬、綿羊、山羊及諸如此類)及實驗動物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠及諸如此類)。通常，個體係需要治療之人類。
如本文所用，術語「治療(treatment、treat及treating)」係指逆轉、減輕或抑制癌症或其一或多種症狀之進展，如本文所述。癌症之實例性類型包括例如心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂瘤及畸胎瘤；肺部：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤；胃腸：食管(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、神經內分泌腫瘤、VIP瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：腎(腺癌、威爾姆氏瘤(Wilm's tumor)(腎胚細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤、小細胞神經內分泌癌及類癌腫瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂瘤)；肝臟：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽道癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨軟骨瘤(osteochronfroma) (骨軟骨外生性骨疣(osteocartilaginous exostoses))、良性軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦脊髓膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦部(星細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、多形性神經膠母細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、瀰漫型內因性橋腦神經膠細胞瘤(DIPG)、先天瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、輸卵管(癌)、粒層細胞及鞘細胞瘤、賽特利-萊迪希氏細胞(Sertoli-Leydig cell)腫瘤、惡性胚胎瘤、惡性畸胎瘤)、陰門(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎型橫紋肌肉瘤))；血液：骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生病(原發性骨髓纖維化、真性多血症、原發性血小板過多症)、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、痣結構不良痣、Merkel氏細胞癌、脂瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢瘤、牛皮癬；及腎上腺：神經胚細胞瘤。
在一態樣中，以SKA3之高表現為特徵之癌症係選自由以下組成之群：乳癌、前列腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、腦癌、皮膚癌、甲狀腺癌、肺癌、間皮瘤癌、膀胱癌、結腸直腸癌、肝癌、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、白血病及淋巴瘤。在一個實施例中，癌症係乳癌。在一個實施例中，癌症係三陰性乳癌。在另一實施例中，癌症係管腔乳癌。在另一實施例中，癌症係HER陽性乳癌。在另一實施例中，癌症係肝細胞癌、卵巢癌、間皮瘤或肺癌。
在另一態樣中，以SKA3之高表現為特徵之癌症係選自血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂瘤、畸胎瘤、鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌、肺泡癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤、平滑肌肉瘤、癌、導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、VIP瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、Merkel細胞癌、血管瘤、脂瘤、神經纖維瘤、纖維瘤、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、威爾姆氏瘤、移行細胞癌、精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形癌、絨毛膜癌、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂瘤、肝細胞癌、膽道癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、骨原性肉瘤、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、網狀細胞肉瘤、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨軟骨瘤、良性軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤、巨細胞瘤、骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎、腦脊髓膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病、星細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天腫瘤、脊髓神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良、卵巢癌、粒層細胞及鞘細胞瘤、賽特利-萊迪希氏細胞腫瘤、上皮內癌、透明細胞癌、鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生病、骨髓發育不良症候群、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)及神經胚細胞瘤。
術語「醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不會不利地影響與其一起調配之化合物之藥理學活性且對於人類使用亦安全之無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂，聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質(例如微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖單水合物、月桂基硫酸鈉及交聯羧甲基纖維素鈉(crosscarmellose sodium))、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。
本文之組合物及投與方法可係經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型儲存器。本文所用術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
亦應瞭解，用於任一特定患者之特定劑量及治療方案將取決於多種因素，包括所採用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合，及治療醫師之判斷，及所治療特定疾病之嚴重性。組合物中本文所述TTK抑制劑之量亦將取決於組合物中之特定化合物。
整個本申請案中所引用之所有參考文獻(包括文獻參考、授權專利、公開專利申請案及共同未決之專利申請案)之內容在此明確地以引用的方式整體併入本文中。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均符合熟習此項技術者通常已知之含義。例示 實例 1
組裝先前所述之乳癌細胞系面板(Marcotte等人，Cell ,164 (1-2), 2016 293-309)用於活體外藥物敏感性剖析，並與可用基因表現資料配對。使用Kallisto管道將RNA-seq讀數與Ensembl Genome Reference Consortium release GRCh38進行比對(Bray等人，Nature Biotechnology , 201634 (5), 525-527)。表現值計算為log2 (TPM+0.001)，其中TPM表示控制序列長度及測序深度之每百萬映射讀數單位之轉錄本數量。SKA3表現之狀態(高對低表現)可自參考群體確定，例如乳癌TCGA同類群組(參見圖6)。
乳癌細胞系對化合物CFI-402257 (TTK抑制劑，參見下文之結構)之反應係使用磺醯玫瑰紅B (SRB)分析來評估。化合物係如先前所述合成(參見Liu等人，ACS Medicinal Chemistry Letters , 20167 (7), 671-675)。
Figure 02_image017
將細胞接種於96孔板中並利用系列藥物稀釋液處理。處理5天之後，將細胞固定，用SRB染色，溶解並在分光光度計上定量吸光度。對於所有藥物反應分析，細胞存活力報告為在藥物中相對於DMSO處理之條件之生長比例。使用PharmacoGx管道以產生每一細胞系之藥物反應指標，包括藥物劑量-反應曲線上方之面積(AAC)，其中較高AAC值表示較高藥物敏感性(Smirnov等人，Bioinformatics , 201632 (8), 1244-1246)。
在整個乳癌細胞系組中觀察到對化合物CFI-402257之不同活體外敏感性(圖1 )。實例 2 表現較高含量之 SKA3 之細胞系對 TTK 抑制敏感
為鑑別與藥物敏感性強烈相關之基因表現，開發基於線性回歸模型之機器學習方法。該模型假設分子特徵與藥物反應之間存在線性關係。儘管違反此假設可導致有偏差之預測，但線性模型對資料中之變化或雜訊具有穩健性，使得其在高維環境(例如，藥物基因體學)中不易過度擬合。因此，藉由擬合線性模型使用跨細胞系之基因表現作為預測變量並針對癌細胞系之組織起源進行調整以及使用其對既定藥物之敏感性值作為因變量，來評估每一分子特徵與對既定藥物之反應之間的關聯。為評價每一基因對既定藥物之關聯，如下針對每一資料集構築兩個線性模型。
Figure 02_image019
其中T 表示大小為N × 1之組織起源向量；N 係細胞系之數量；Y 表示大小為N × 1之藥物敏感性向量，其含有由所關注藥物處理之細胞系的藥物敏感性值(AAC)；X G 表示所有細胞系之基因G 表現之log2 正規化TPM值之大小為N × 1之向量。每一關聯之效應大小藉由β G 量化，其指示藥物反應與所關注分子特徵之間之關聯強度，其針對組織類型進行調整。為自線性模型估計標準化係數，將變量Y 及XG 進行縮放(標準偏差等於1，平均值等於零)。零模型(方程式(1))估計藥物反應與組織來源之間之關聯，此乃因先前已顯示活體外藥物敏感性係組織特異性的(Yao等人，2017)。方程式(2)中之模型估計藥物敏感性與基因含量表現之間之關聯的強度及顯著性。 為鑑別藥物敏感性之單變量預測因子，進行AAC (藥物反應之穩健量測)與基因表現之間之關聯。此分析鑑別出與SKA3基因之強烈且高度統計上顯著之關聯，其實質上超過藥物敏感性與任何其他單一基因之間之關聯(圖 2 )。為評估對化合物CFI-402257之敏感性與乳癌之經識別分子亞型內之藥物敏感性之間的關聯，評估SKA3表現與CFI-402257敏感性(如藉由AAC量測)之間之相關性。在所有乳癌細胞系中且在細胞系集合中所表示之分子亞型內均鑑別出強烈且統計上顯著之相關性(圖 3 )。
一旦建立連續SKA3表現與對CFI-402257之敏感性(AAC)之間之線性關係，即基於跨所有經測試乳癌細胞之中值SKA3表現估計將細胞系簡單二元分類為SKA3低/高之預測(參見圖4 )。使用一致性指數估計此二元分類器之預測(CI = 0.5用於隨機分類器，且CI = 1表示完美分類)[參考：Newson R: Confidence intervals for rank statistics: Somers’ D and extensions. Stata Journal 6:309- 334；2006]並使用Noether公式計算其顯著性(P-值) [PMID:22344892 ]。SKA3二元分類獲得0.81之CI (P值= 1.5E-9)，此指示SKA3二元表現係對CFI-402257有反應之強生物標記。實例 3 SKA3 表現在不同癌細胞系有所變化
為表徵SKA3生物標記在臨床癌症中之分佈，將來自癌症基因體圖譜資料集之SKA3基因表現繪製於圖 5 中。應注意，僅包括具有500名或更多患者之腫瘤類型。圖 5 展示乳癌內以及其他腫瘤類型內基因表現之顯著可變性。患者乳房腫瘤中SKA3表現之此種可變性表明可鑑別具有高或低腫瘤SKA3表現並對化合物CFI-402257或其他TTK抑制劑展現不同敏感性之個體。
該等資料表明，SKA3表現量可用作選擇利用TTK抑制劑治療之癌症患者之亞群體的標準，此乃因所觀察之值具有寬範圍，具有可表徵為「高」SKA3表現因子之獨特亞群體。
儘管已闡述本發明之許多實施例，但顯而易見，基本實例可經改動以提供利用發明化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範圍將由隨附申請專利範圍而非以實例方式表示之具體實施例界定。
圖1 圖解說明CFI-402257在52個乳癌細胞系組(panel)中之藥物劑量-反應曲線上方之面積(AAC)的分佈。
圖2 係表示基因與藥物敏感性(AAC)之間所有單變量相關之強度(估計)與顯著性(-log10 (p-值))之火山圖(volcano plot)。
圖3 圖解說明關於乳癌細胞系之分子亞型，SKA3表現與化合物CFI-402257敏感性(如藉由AAC所量測)之間之相關性。
圖4 係顯示表現大於中值表現之SKA3 mRNA之細胞系(SKA3高；藍色盒)及表現小於等於中值表現之SKA3 mRNA之細胞系(SKA3低；紅色盒)之藥物敏感性之分佈(藥物劑量-反應曲線上方之面積[AAC])的盒狀圖。CI：一致性指數；P值：一致性指數之統計顯著性。其顯示表現小於或大於中值表現之SKA3之細胞系顯著不同的藥物敏感性。
圖5 係展現SKA3表現量在各種TCGA腫瘤類型及跨乳房腫瘤分子亞型中之分佈及概率密度的小提琴圖(violin plot)。僅包括具有500名或更多患者之腫瘤類型。
圖6 ：係顯示在743名乳癌患者(除管腔A型以外之所有亞型，此乃因管腔A型未表示於BC細胞系組中)中之SKA3表現值(log2(TPM+ 0.001)；TPM係使用Kallisto估計)之圖表。表現臨限值測定為此大量腫瘤之中值(前50%)。黑色垂直箭頭表示具有SKA3高表現之腫瘤的實例。

Claims (21)

  1. 一種治療患有癌症之患者的方法，其中該癌症之特徵在於紡錘體及著絲點相關複合物亞單元3 (SKA3)基因之高表現量，該方法包含向該患者投與治療有效量之TTK抑制劑。
  2. 如請求項1之方法，其中在治療之前，該癌症經測定具有SKA3之高表現量。
  3. 如請求項1或2之方法，其包含以下步驟：在治療之前對該患者之癌症進行生檢及自該生檢獲得之癌細胞測定該癌症是否展現SKA3之高表現量。
  4. 一種治療患有癌症之患者的方法，該方法包含： (a) 提供來自該癌症患者之癌細胞； (b) 測定該等癌細胞中之SKA3基因表現量；及 (c) 若該患者之癌症展現SKA3之高表現量，則向該患者投與治療有效量之TTK抑制劑。
  5. 如請求項4之方法，其進一步包含若該患者之癌症不展現SKA3之高表現量，則將該患者排除在投與TTK抑制劑之外。
  6. 如請求項4或5之方法，其進一步包含若該患者之癌症不展現SKA3之高表現量，則利用TTK抑制劑以外之抗癌症療法治療該患者。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中SKA3之高表現量的特徵在於表現量落在隨機患者群體中相同癌症類型之癌細胞集合之SKA3表現量的前50%內。
  8. 如請求項7之方法，其中該表現值落在患者群體中相同癌症類型之癌細胞集合之SKA3表現量的前25%內。
  9. 如請求項7之方法，其中該表現值落在隨機患者群體中相同癌症類型之癌細胞集合之量的前10%內。
  10. 如請求項1至3中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與治療有效量之第二抗癌劑。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、前列腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、腦癌、皮膚癌、甲狀腺癌、肺癌、間皮瘤癌、膀胱癌、結腸直腸癌、肝癌、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、白血病及淋巴瘤。
  12. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該癌症係乳癌。
  13. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該癌症係三陰性乳癌。
  14. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該癌症係管腔乳癌。
  15. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該癌症係HER陽性乳癌。
  16. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該癌症係肝細胞癌、卵巢癌、間皮瘤或肺癌。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該TTK抑制劑係由以下結構式表示之化合物：
    Figure 03_image021
    ； 或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該TTK抑制劑係由以下結構式表示之化合物：
    Figure 03_image023
    ； 或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該TTK抑制劑係由以下結構式表示之化合物：
    Figure 03_image025
    ； 或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該TTK抑制劑係由以下結構式表示之化合物：
    Figure 03_image027
    ； 或其醫藥上可接受之鹽。
  21. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該TTK抑制劑係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image029
    Figure 03_image031
    Figure 03_image033
    S81694/NMS-P153；BOS172722；NTRC 0060-0；NTRC 1501-0；及其醫藥上可接受之鹽。
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