TW201909845A - 確定腦區域之缺血狀態或評估中風發病時間的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種用於確定缺血狀態的方法。該方法包括獲取核磁共振擴散張量矩陣，及自該等核磁共振擴散張量矩陣獲得歸因於該缺血狀態之擴散量值之相對減小。本發明亦關於一種用於評估中風發病時間的方法。該方法包括獲取核磁共振擴散張量矩陣，及自該等核磁共振擴散張量矩陣獲得歸因於中風之純非等向性之相對減小。

Description

確定腦區域之缺血狀態或評估中風發病時間的方法
本發明係關於核磁共振成像(MRI)之使用。特定言之，本發明係關於一種用於藉由核磁共振擴散張量矩陣確定腦區域之缺血狀態或評估中風發病時間的方法。
臨床上，急性缺血性中風之黃金時間係自發病開始至接下來3至4.5個小時。因此，在最短時間內藉由非侵入式檢查識別及辨別梗塞核心(歸因於缺血之壞死區域)及可逆性缺血半影區對於評估外科手術治療之必要性係關鍵的。 另一方面，在顯著比例之患者中，中風發病之精確時間係未知的。多達約四分之一的急性缺血性中風患者，他們在中風症狀下醒來或被發現無意識，且無法確認中風發病時間。因此，需要用於估計中風發病時間之臨床工具來確定患者是否仍在適於血栓溶解治療之黃金時間內。 目前，透過核磁共振灌注擴散不匹配(PDM)達成梗塞核心及缺血半影區之識別及辨別，其需要針對核磁共振成像之兩個脈衝序列：灌注加權成像及擴散加權成像。由於在執行核磁共振灌注擴散不匹配掃描時需要MRI造影劑，故在注射MRI造影劑之前需要患者之腎功能之血液生化測試。患者必須等待血液生化結果，且容易錯過黃金時間。此外，患者亦需要承受MRI造影劑之成本及風險且醫務勞力藉此升高。在成像之後，兩個影像應重疊且應使用專業及處理平台調整解析度。然而，此影像處理可導致額外誤差。因此，用於識別及辨別梗塞核心及缺血半影區之習知臨床工具係耗時及昂貴的。 另外，尚不存在用於評估中風發病時間之臨床工具且仍缺少急性缺血性中風之黃金時間之客觀指標。因此，外科手術治療之臨床判斷係困難的。
本發明係關於一種用於藉由核磁共振成像之擴散張量成像(DTI)之單一脈衝序列確定急性缺血性中風之梗塞核心及缺血半影區之位置及大小或評估中風發病時間的方法。 本發明係關於一種用於確定腦區域之缺血狀態的方法，其包括： 獲取該腦區域及正常腦組織之核磁共振擴散張量矩陣，其中該正常腦組織及該腦區域屬於相同腦組織類型； 自該等核磁共振擴散張量矩陣獲得該腦區域之擴散量值(diffusion magnitude, L)(Li )及該正常腦組織之擴散量值(Ln )；及 計算Li 對Ln 之相對減小，且藉由Li 對Ln 之該相對減小確定該缺血狀態。 本發明係關於一種用於建立給定缺血狀態之指標的方法，其包括： 根據用於確定腦區域之缺血狀態的方法來確定具有該給定缺血狀態之腦區域之缺血狀態以獲得Li 對Ln 之相對減小；Li 對Ln 之該相對減小係該給定缺血狀態之該指標。 本發明係關於一種給定缺血狀態之指標，其藉由用於建立給定缺血狀態之指標的方法建立。 本發明係關於一種指標群組，其包括如上文提及之給定缺血狀態之複數個指標。 本發明係關於一種用於識別測試腦區域之缺血狀態的方法，其包括： 根據用於確定腦區域之缺血狀態的方法來確定該測試腦區域之缺血狀態以獲得Lit 對Lnt 之相對減小； 比較Lit 對Lnt 之該相對減小與如上文提及之給定缺血狀態之指標或指標群組以識別該測試腦區域之該缺血狀態。 本發明係關於一種用於對個體之腦之缺血狀態剖析的方法，該腦包括複數個測試腦區域，該方法包括： 獲取該腦之腦圖； 如上文提及識別該複數個測試腦區域之缺血狀態，且使該複數個測試腦區域之該缺血狀態相關聯以獲得缺血狀態圖；及 使該腦圖與該缺血狀態圖相關聯以對該腦之該缺血狀態剖析。 本發明係關於一種用於建立兩個不同給定缺血狀態之區別性指標的方法，其包括： 根據用於確定腦區域之缺血狀態的方法來確定該第一腦區域之缺血狀態以獲得具有第一給定缺血狀態之第一腦區域之擴散量值(Li1 )對正常腦組織之擴散量值(Ln1 )之相對減小； 根據用於確定腦區域之缺血狀態的方法來確定該第二腦區域之缺血狀態以獲得具有第二給定缺血狀態之第二腦區域之擴散量值(Li2 )對正常腦組織之擴散量值(Ln2 )之相對減小；及 在靜力學上分析Li1 對Ln1 之該相對減小及Li2 對Ln2 之該相對減小以獲得擴散量值之相對減小之臨限值以作為兩個不同給定缺血狀態之區別性指標區別彼此。 本發明係關於一種兩個不同給定缺血狀態之區別性指標，其藉由用於建立兩個不同給定缺血狀態之區別性指標的方法建立。 本發明係關於一種用於識別測試腦區域之缺血狀態的方法，其包括： 根據用於確定腦區域之缺血狀態的方法來確定該測試腦區域之缺血狀態以獲得Lit 對Lnt 之相對減小； 比較Lit 對Lnt 之該相對減小與如上文提及之兩個不同給定缺血狀態之區別性指標以識別該測試腦區域之該缺血狀態。 本發明係關於一種用於評估腦區域之中風發病時間的方法，其包括： 獲取該腦區域及正常腦組織之核磁共振擴散張量矩陣，其中該正常腦組織及該腦區域屬於相同腦組織類型； 自該等核磁共振擴散張量矩陣獲得該腦區域之純非等向性(pure anisotropy, q)(qi )及該正常腦組織之純非等向性(qn )；及 計算qi 對qn 之相對減小，且藉由qi 對qn 之該相對減小判定中風發病時間； 其中中風之缺血狀態係梗塞核心。 本發明係關於一種用於建立評估中風發病時間之指標的方法，其包括： 提供具有複數個給定中風發病時間之複數個腦區域；其中該複數個腦區域屬於相同腦組織類型； 根據用於評估腦區域之中風發病時間的方法來評估具有該複數個給定中風發病時間之該複數個腦區域之中風發病時間以獲得qi 對qn 之複數個相對減小； 獲得qi 對qn 之該相對減小對中風發病時間之曲線作為評估中風發病時間之該指標。 本發明係關於一種評估中風發病時間之指標，其藉由用於建立評估中風發病時間之指標的方法建立。 本發明係關於一種指標群組，其包括如上文提及之評估中風發病時間之複數個指標。 本發明係關於一種用於評估測試腦區域之中風發病時間的方法，其包括： 根據用於評估腦區域之中風發病時間的方法來評估該測試腦區域之中風發病時間以獲得qit 對qnt 之相對減小； 使用如上文提及之評估中風發病時間之指標或指標群組分析qit 對qnt 之相對減小以評估該測試腦區域之中風發病時間。
在本發明中使用核磁共振成像之單一擴散張量成像脈衝序列以更容易且更方便地識別及辨別不同缺血狀態之腦區域(例如，梗塞核心、缺血半影區及正常組織)。灌注加權成像及擴散加權成像之習知脈衝序列藉由單一脈衝序列替換，且避免複雜的影像重疊及調整，同時亦消除誤差。此外，由於避免核磁共振灌注擴散不匹配掃描，故在本發明中省略MRI造影劑。特定言之，亦可避免腎功能之血液生化測試及MRI造影劑之注射，因此顯著減少時間、成本、風險及勞力。 本發明係關於一種用於確定腦區域之缺血狀態的方法，其包括： 獲取該腦區域及正常腦組織之核磁共振擴散張量矩陣，其中正常腦組織及該腦區域屬於相同腦組織類型； 自核磁共振擴散張量矩陣獲得腦區域之擴散量值(diffusion magnitude, L)(Li )及正常腦組織之擴散量值(Ln )；及 計算Li 對Ln 之相對減小，且藉由Li 對Ln 之相對減小確定缺血狀態。 如本文中使用，術語「缺血狀態」係指血液供應至腦組織之限制量或程度。例如，可根據大腦血液流量減少(rCBF)之值界定缺血狀態，該大腦血液流量減少(rCBF)係樣本區域相對於正常區域之大腦血液流速。在本發明之一個實施例中，缺血半影區係界定為顯示rCBF值＜54%之區域，且梗塞核心係識別為顯示rCBF值＜54%之區域。如一般熟習技術者可瞭解，可根據需要調整用於區別正常組織、缺血半影區及梗塞核心之臨限值。 根據本發明之腦區域可定位在大腦、腦幹及小腦內；較佳地在大腦內。根據細胞類型、細胞分佈、功能或細胞密度，腦可進一步劃分成具有腦組織類型之若干腦區。在本發明之一個實施例中，腦組織類型係表淺皮質、皮質下組織或白質。 根據本發明之核磁共振成像係在放射學中用於形成健康及患病身體之解剖及生理過程之圖像之醫學成像技術。使用MRI掃描儀執行核磁共振成像，該MRI掃描儀使用強磁場、無線電波及場梯度來產生身體內部之影像。一般言之，使用計算各立體像素(voxel)之資料之電腦來產生影像。 擴散核磁共振成像係一種使用水分子擴散來產生MR影像中對比度之成像方法。根據本發明，使用擴散MRI評估缺血狀態。 擴散張量矩陣用於表示MRI中之區(諸如立體像素)之水分子擴散之情況。通常，藉由應用沿著至少6個非共線定向之擴散梯度及無擴散加權之擴散梯度而獲得擴散張量矩陣。 在本發明之一項實施例中，藉由擴散核磁共振成像產生之擴散張量影像包含具有沿著6個非共線定向應用之擴散梯度之至少6個體積及無擴散加權之至少一個體積。接著，自此等影像獲得擴散張量矩陣。 可根據本發明應用若干幾何擴散量測，諸如線性非等向性、平面非等向性及球面非等向性或等向性。較佳地，使用回波平面成像之脈衝序列產生擴散張量影像。因此，藉由使用回波平面成像對腦區域進行核磁共振成像掃描而獲得核磁共振擴散張量矩陣。因此，藉由使用多發技術對腦區域進行核磁共振成像掃描而獲得核磁共振擴散張量矩陣。 擴散量值L經界定為，其中λi 係擴散張量矩陣之特徵值，且係平均擴散。 在本發明之較佳實施例中，根據本發明之用於確定腦區域之缺血狀態之方法進一步包括獲取腦組織類型圖。較佳地，自擴散張量成像獲得腦組織類型圖。在本發明之一項較佳實施例中，藉由自核磁共振擴散張量矩陣計算之部分非等向性(FA)圖獲得腦組織類型圖。部分非等向性FA經界定為，其中q表示純非等向性。純非等向性經界定為。在上文方程式中，λi 係擴散張量矩陣之特徵值，且係平均擴散。藉由使用擴散張量矩陣逐立體像素計算FA值而獲得部分非等向性圖。 在本發明之一項實施例中，執行基於圖譜之組織分類方法以識別各影像立體像素內之腦組織類型。在基於圖譜之組織分類方法中，使用12參數仿射變換將FA模板配準及重新取樣至測試個體之FA圖。接著將經估計變換矩陣應用至對應組織圖譜以獲取個體特定組織圖。自個體特定組織圖提取表淺皮質、白質及皮質下組織之區域。 如本文中使用，術語「正常腦組織」係指其中血液供應正常而不受限制之腦區。例如，可根據不缺血之大腦血液流量之正常值界定正常腦組織。換言之，正常腦組織係不受缺血性中風困擾之組織。根據本發明之正常腦組織經應用為用於確定腦區域之缺血狀態之對照組或背景。作為原因，正常腦組織及腦區域屬於相同腦組織類型。 歸因於腦之複雜性，較佳地，正常腦組織與受缺血性中風困擾之腦區域之間的差異僅係缺血狀態。在本發明之一項實施例中，腦區域及正常腦組織屬於基於圖譜之組織分類方法中之相同腦組織類型。較佳地，正常腦組織係腦區域之對側同源組織。 根據本發明，自核磁共振擴散張量矩陣獲得腦區域之擴散量值(Li )及正常腦組織之擴散量值(Ln )兩者且進一步計算Li 對Ln 之相對減小以確定缺血狀態。 較佳地，Li 對Ln 之相對減小係(Li -Ln )/Ln ×100%。 本發明亦係關於一種用於建立給定缺血狀態之指標的方法，其包括： 根據用於確定腦區域之缺血狀態的方法來確定具有給定缺血狀態之腦區域之缺血狀態以獲得Li 對Ln 之相對減小；Li 對Ln 之該相對減小係給定缺血狀態之指標。 如本文中使用，術語「指標」係指表示特定條件之標記。根據本發明之指標有助於提供客觀臨床值。 如本文中使用，術語「給定缺血狀態」係指經識別或界定之缺血條件。例如，識別或界定給定缺血狀態相對於正常條件之大腦血液流速。較佳地，根據大腦血液流量界定給定缺血狀態。更佳地，藉由使用動態磁敏感對比(DSC)灌注成像對腦區域進行核磁共振成像掃描而界定給定缺血狀態。 在本發明之一項較佳實施例中，用於建立給定缺血狀態之指標的方法包括： 根據用於確定腦區域之缺血狀態的方法來確定具有給定缺血狀態之複數個腦區域之缺血狀態以獲得Li 對Ln 之複數個相對減小之平均值。 可自一個個體或自不同個體獲得複數個腦區域。為建立給定缺血狀態之適當指標，複數個腦區域之來源、位置或數目較佳地係代表性的。 歸因於腦之複雜性，複數個腦區域較佳地屬於相同腦組織類型。 較佳地，針對各腦組織類型建立給定缺血狀態之特定指標。例如，單獨建立表淺皮質、白質或皮質下組織中之梗塞核心之指標；單獨建立表淺皮質、白質或皮質下組織中之缺血半影區之指標。 本發明係關於一種給定缺血狀態之指標，其藉由如上文提及之用於建立給定缺血狀態之指標的方法建立。 本發明亦係關於一種指標群組，其包括如上文提及之給定缺血狀態之複數個指標。較佳地，給定缺血狀態之各者係不同的。 本發明係關於一種用於識別測試腦區域之缺血狀態的方法，其包括： 根據用於確定腦區域之缺血狀態的方法來確定測試腦區域之缺血狀態以獲得Lit 對Lnt 之相對減小； 如上文提及比較Lit 對Lnt 之相對減小與給定缺血狀態之指標或指標群組以識別測試腦區域之缺血狀態。 本發明係關於一種用於對個體之腦之缺血狀態剖析的方法，該腦包括複數個測試腦區域，該方法包括： 獲取腦之腦圖； 如上文提及識別複數個測試腦區域之缺血狀態，且使複數個測試腦區域之缺血狀態相關聯以獲得缺血狀態圖；及 使腦圖與缺血狀態圖相關聯以對腦之缺血狀態剖析。 本發明係關於一種用於建立兩個不同給定缺血狀態之區別性指標的方法，其包括： 根據用於確定腦區域之缺血狀態的方法來確定具有第一給定缺血狀態之第一腦區域之缺血狀態以獲得第一腦區域之擴散量值(Li1 )對正常腦組織之擴散量值(Ln1 )之相對減小； 根據用於確定腦區域之缺血狀態的方法來確定具有第二給定缺血狀態之第二腦區域之缺血狀態以獲得第二腦區域之擴散量值(Li2 )對正常腦組織之擴散量值(Ln2 )之相對減小；及 在靜力學上分析Li1 對Ln1 之相對減小及Li2 對Ln2 之相對減小以獲得擴散量值之相對減小之臨限值用於作為兩個不同給定缺血狀態之區別性指標來區別彼此。 較佳地，根據上文提及之大腦血液流量界定第一給定缺血狀態或第二給定缺血狀態。 在本發明之一個較佳實施例中，第一給定缺血狀態係缺血半影區，且第二給定缺血狀態係梗塞核心。在本發明之另一較佳實施例中，第一給定缺血狀態係正常，且第二給定缺血狀態係缺血半影區。 較佳地，第一腦區域及第二腦區域屬於相同腦組織類型。 本發明係關於一種兩個不同給定缺血狀態之區別性指標，其藉由用於建立兩個不同給定缺血狀態之區別性指標的方法建立。 本發明係關於一種用於識別測試腦區域之缺血狀態的方法，其包括： 根據用於確定腦區域之缺血狀態的方法來確定測試腦區域之缺血狀態以獲得Lit 對Lnt 之相對減小； 比較Lit 對Lnt 之相對減小與如上文提及之兩個不同給定缺血狀態之區別性指標以識別測試腦區域之缺血狀態。 本發明提供一種用於評估急性缺血性中風之中風發病時間及黃金時間之客觀指標之臨床工具，其有助於外科手術治療之臨床判斷。 本發明係關於一種用於評估腦區域之中風發病時間的方法，其包括： 獲取腦區域及正常腦組織之核磁共振擴散張量矩陣，其中正常腦組織及腦區域屬於相同腦組織類型； 自核磁共振擴散張量矩陣獲得腦區域之純非等向性(pure anisotropy, q)(qi )及正常腦組織之純非等向性(qn )；及 計算qi 對qn 之相對減小，且藉由qi 對qn 之相對減小判定中風發病時間； 其中中風之缺血狀態係梗塞核心。 本發明係關於一種用於建立評估中風發病時間之指標的方法，其包括： 提供具有複數個給定中風發病時間之複數個腦區域；其中複數個腦區域屬於相同腦組織類型； 根據用於評估腦區域之中風發病時間的方法來評估具有複數個給定中風發病時間之複數個腦區域之中風發病時間以獲得qi 對qn 之複數個相對減小； 獲得qi 對qn 之相對減小對中風發病時間之曲線作為評估中風發病時間之指標。 較佳地，qi 對qn 之相對減小係(qi -qn )/qn ×100%。 較佳地，針對各腦組織類型建立評估中風發病時間之特定指標。例如，單獨建立表淺皮質、白質或皮質下組織中之指標。 本發明係關於一種評估中風發病時間之指標，其藉由用於建立評估中風發病時間之指標的方法建立。 本發明係關於一種指標群組，其包括如上文提及之評估中風發病時間之複數個指標。 本發明係關於一種用於評估測試腦區域之中風發病時間的方法，其包括： 根據用於評估腦區域之中風發病時間的方法來評估測試腦區域之中風發病時間以獲得qit 對qnt 之相對減小； 使用如上文提及之評估中風發病時間之指標或指標群組分析qit 對qnt 之相對減小以評估測試腦區域之中風發病時間。 提供以下實例以協助熟習此項技術者實踐本發明。實例 材料及方法 動物準備 由本地動物管理及利用委員會暨動物實驗管理小組核准實驗程序。如由Chiang等人所提出(Chiang T、Messing RO、Chou W-H，Mouse model of middle cerebral artery occlusion， Journal of visualized experiments：JoVE 2011年)，使用管腔內縫合永久阻塞單側MCA而準備十一隻雄性Sprague-Dawley大鼠(250 g至300 g；台灣國家實驗動物中心)。十一隻大鼠之三者在MCAo之後的6.5個小時內死亡且因此自後續分析排除。所包含之八隻大鼠之一者在24小時成像之後死亡。核磁共振成像 所有MRI動物實驗皆在7T掃描儀(PharmaScan 70/16；德國Bruker)中執行。結合1 L/min之氧氣流量使用1.5-2%異氟烷將大鼠維持在麻醉狀態下。藉由透過磁孔灌輸暖空氣而使直腸溫度保持在37°C。根據由Bråtane等人發佈之方法(Bråtane BT、Walvick RP、Corot C、Lancelot E、Fisher M， Characterization of gadolinium-based dynamic susceptibility contrast perfusion measurements in permanent and transient MCAo models with volumetric based validation by casl. J. Cereb，Blood Flow Metab，2010年； 30:336-342)，在八個時間點執行T2加權成像(T2WI)、擴散加權成像(DWI)、DTI及動態磁敏感對比(DSC)灌注成像，即自MCAo之後的0.5個小時開始，接著每小時重複直至6.5個小時，其中執行最終24小時成像以評估最終梗塞體積。在MCAo之後藉由面罩施加百分之百常壓高氧(NBO)且持續達6.5個小時以延長灌注/擴散不匹配演化(Henninger N、Bouley J、Nelligan JM、Sicard KM、Fisher M，Normobaric hyperoxia delays perfusion/diffusion mismatch evolution, reduces infarct volume, and differentially affects neuronal cell death pathways after suture middle cerebral artery occlusion in rats，J. Cereb.Blood Flow Metab，2007年；27:1632-1642)。依0.2×0.2 mm2 之平面內解析度，使用6000/80 ms之TR/TE及1 mm之層厚獲取T2WI。多發回波平面成像技術用於具有0 s/mm2 及1100 s/mm2 之b因數之DWI。藉由Gd-DTPA (0.3 mmol/kg，德國Bayer Schering Pharma的Magnevist)之彈丸式注射(bolus injection)估計DSC成像，其中一系列梯度回波回波平面成像使用1000/10 ms之TR/TE、90度之翻轉角及40次重複。使用多發回波平面成像獲取DTI，其包含具有沿著6個非共線定向應用之擴散梯度之6個體積(b=1100 s/mm2 )及無擴散加權之一個體積。掃描參數係10,000 /23 ms之TR/TE、12/4 ms之∆/δ及6個平均值。所有資料經填零以產生具有128×128像素之解析度之影像。資料分析 明顯擴散係數 (ADC) 、 rCBF 及 FA 圖之計算 使用內部MATLAB (馬薩諸賽州Natick的MathWorks)指令碼計算各時間點之ADC、rCBF及FA圖。使用DWI基於Stejskal-Tanner方程式計算ADC圖。針對rCBF，自DSC MRI之訊號-時間曲線獲得濃度-時間曲線，其後接著g變量擬合以進行再循環移除。自DTI計算FA圖如下：其中λi 係擴散張量矩陣之特徵值且λ係平均擴散。純量量度q及L分別表示純擴散率及量值擴散 (Wang W、Steward C、Desmond P，Diffusion tensor imaging in glioblastoma multiforme and brain metastases: The role of p, q, l, and fractional anisotropy，Am. J. Neuroradiol，2009年；30:203-208)。IP 及 IC 之劃定 首先基於3個小時處之CBF界定之損傷體積等於24個小時處之梗塞體積之準則來界定灌注不足(Meng X、Fisher M、Shen Q、Sotak CH、Duong TQ，Characterizing the diffusion/perfusion mismatch in experimental focal cerebral ischemia， Ann. Neurol，2004年；55:207-212)。因為NBO可導致正常腦中之CBF減小及缺血區域中之CBF改良(Henninger N、Bouley J、Nelligan JM、Sicard KM、Fisher M，Normobaric hyperoxia delays perfusion/diffusion mismatch evolution, reduces infarct volume, and differentially affects neuronal cell death pathways after suture middle cerebral artery occlusion in rats，J. Cereb. Blood Flow Metab，2007年；27:1632-1642)，所以在此研究中使用46%減小之CBF下臨限值來識別CBF不足(Shen Q、Meng X、Fisher M、Sotak CH、Duong TQ，Pixel-by-pixel spatiotemporal progression of focal ischemia derived using quantitative perfusion and diffusion imaging，J. Cereb. Blood Flow Metab，2003年；23:1479-1488)。使用排除腦室之對側大腦半球之30%減小界定異常ADC (Henninger N、Bouley J、Nelligan JM、Sicard KM、Fisher M，Normobaric hyperoxia delays perfusion/diffusion mismatch evolution, reduces infarct volume, and differentially affects neuronal cell death pathways after suture middle cerebral artery occlusion in rats，J. Cereb. Blood Flow Metab，2007年；27:1632-1642及Shen Q、Meng X、Fisher M、Sotak CH、Duong TQ，Pixel-by-pixel spatiotemporal progression of focal ischemia derived using quantitative perfusion and diffusion imaging，J. Cereb. Blood Flow Metab，2003年；23:1479-1488)。為劃定IC及IP之區，首先將rCBF圖配準至ADC圖。接著將IP界定為展示rCBF值＜54%且ADC＞70%之區域，且將IC識別為展示對側同源腦(圖6)之rCBF值＜54%且ADC＜70%之區域。將正常組織(NT)之rCBF及ADC界定為對側正常大腦半球中之IP值及IC值之同源區之平均值。腦組織類型之拓撲分類 先前研究已展示對皮質、皮質下灰質(GM)及白質(WM)中之缺血性損傷之可變組織回應(Bhagat YA、Emery DJ、Shuaib A、Sher F、Rizvi NH、Akhtar N等人， The relationship between diffusion anisotropy and time of onset after stroke，J. Cereb. Blood Flow Metab，2006年；26:1442-1450及Carano RA、Li F、Irie K、Helmer KG、Silva MD、Fisher M等人，Multispectral analysis of the temporal evolution of cerebral ischemia in the rat brain， J. Magn. Reson. Imaging 2000年；12:842-858)。在此研究中，吾人在影像處理期間應用基於圖譜之組織分類方法以識別各大鼠模型之各影像立體像素內之組織類型。特定言之，使用藉由FLIRT工具箱實施之12參數仿射變換將Sprague-Dawley大鼠腦之FA模板(Papp EA、Leergaard TB、Calabrese E、Johnson GA、Bjaalie JG，Waxholm space atlas of the sprague dawley rat brain，Neuroimage 2014年；97:374-386)配準及重新取樣至大鼠之FA圖(Jenkinson M、Bannister P、Brady M、Smith S，Improved optimization for the robust and accurate linear registration and motion correction of brain images，Neuroimage 2002年；17:825-841)。由Papp等人首先提出之組織圖譜將大鼠腦辨別為32個WM區域及40個GM區域(Papp EA、Leergaard TB、Calabrese E、Johnson GA、Bjaalie JG，Waxholm space atlas of the sprague dawley rat brain，Neuroimage 2014年；97:374-386)。吾人使用胼胝體及外囊作為邊界界標以進一步將37個大腦GM區域分類為皮質及皮質下GM區域(圖7)。最終，相較於對側同源組織，相對DTI矩陣經計算如下：rX=(X同側 -X對側 )/X對側 ，其中X指示指標值(FA值、L值或q值)。統計分析 執行統計分析以確定MCAo後DTI矩陣是否可用於區別IP與IC及NT而無關於時間效應。應用結合事後分析之單向方差分析(ANOVA)模型以檢查IP、IC及NT區域內之DTI矩陣之平均值是否在各成像時間點顯著不同。執行接受者操作特性(ROC)曲線分析以確定rL之最佳臨限值以在1.5個小時處區別IC、IP及NT間之區域。接著針對選定最佳臨限值計算敏感性、特異性及精確性。採用使用指數函數來最小化最小平方之非線性迴歸分析以揭示rq值與中風後時間之間的關係(Marquardt DW，An algorithm for least-squares estimation of nonlinear Parameters，Journal of the society for Industrial and Applied Mathematics 1963年；11:431-441)。結果 組織類型間之 DTI 矩陣之演化 圖1D繪示在MCAo之後的T2WI上之缺血區域隨著時間之漸進性少量增大。L圖及q圖證明缺血區在所有時間點內之一致低訊號改變(圖1A及圖1B)。同時，FA圖在MCAo之後的0.5個小時處在缺血區域中展現FA值之初始升高且在MCAo之後的6.5個小時處展現後續減小(圖1C)。FA演化取決於rL值及rq值之改變。例如，IC中之rL值之演化係停滯的(在皮質及皮質下GM中分別具有41.28%及43.25%之平均減小) (圖2A)。然而，IC中之rq值在皮質及皮質下GM兩者中皆展現自0.5個小時處之28%減小至6.5個小時處之50%減小之單調下降(圖2B)。因此，相較於rL之較大減小，rq之相對較小減小導致皮質及皮質下GM IC區域中之FA在前3.5個小時期間的20%增大(圖2C)。在6.5個小時處，rq值之減小變得大於rL之減小，從而導致相同區域中之FA之明顯下降(負rFA值)。另一方面，WM IC中之rFA之演化歸因於rL及rq之類似衰減形態而相對穩定為6.41±1.34%增量。藉由 rL 進行 IP 與 IC 及 IP 與 NT 之區別 針對所有組織子類型，在IP與IC之間及IP與NT之間發現rL值之顯著差異(p＜0.05)(圖2A)。分別在圖3及表1中展示用於區別IP與IC及NT之ROC曲線及最佳rL臨限值。用於區別IP與IC之臨限值相對恆定(約 -29%)。然而，用於分離IP與NT之最佳rL臨限值展示皮質與皮質下區域之間的顯著差異(p=0.022)。結果指示組織特定rL臨限值係區別IP與NT之重要因素。組織特定rL臨限值之整體效能在表2中列出，其展示在所有組織子類型中藉由rL進行IP與IC之極佳區別(平均精確性＞0.95)。IP與NT之間的區別效能在皮質下GM及皮質區域中係良好的(平均精確性分別為0.83及0.79)且在WM區域中係中等的(其中精確性為0.68)。 表1.區別各大鼠之IC、IP及NT之最佳rL臨限值(%)在表1中，IC=梗塞核心，IP=缺血半影區，NT=正常組織，WM=白質，std=標準偏差。 表2.基於rL值之區別效能在表2中，IC=梗塞核心，IP=缺血半影區，NT=正常組織，WM=白質，Max=最大值，Min=最小值，敏感度經計算為藉由使用rL值將灌注/擴散界定之IP立體像素正確識別為IP之陽性比例；特異性經計算為基於rL值將灌注/擴散界定之IC或NT立體像素正確識別為IC或NT之陰性比例；精確性經界定為對總體測試立體像素之真陽性及真陰性之比例。 相較於大鼠之對應灌注/擴散界定之IC及IP (圖4A)，rL界定之IC及IP (圖4B)之代表圖建議rL界定圖可將缺血區域成功地分割成IP及IC。24個小時處之T2WI展示同側MCA領域之完全梗塞。皮質 IC 中之 q 值之指數衰減 觀察到皮質IC中之rq值在中風發病之後的6.5個小時內自-26.9%減小至-47.6% (圖2B)。非線性迴歸分析經進一步應用以估計rq值與中風後時間之間的關係。可藉由方程式評估中風發病之後經過的時間，經過時間(以分鐘為單位)=1.636×exp (-0.115×rq)。rq值隨著時間之此指數衰減表明皮質IC中之rq值可為在超急性階段確定中風發病時間之潛在替代標記，例如，小於44.6%之rq值減小預測少於4.5個小時之極性中風發病(圖5中之紅色虛線)。 根據本發明，三個主要發現對於臨床中風管理係重要的，包含：1)腦組織子類型(皮質、皮質下GM及WM)展現對缺血性損傷之不同回應，其等可藉由q及L之時間演化加以特性化；2)藉由rL值進行之IP與IC及NT之區別展示相當於習知灌注/擴散不匹配之結果；3)rq值之44.6%減小可用作確定少於4.5個小時之超急性中風發病之生物標記。 側枝循環之存在可解釋，MCAo之後的0.5個小時處，相較於WM IC中之非等向性之較大減小(rq之-38.20%)，皮質IC中之擴散非等向性之較小減小(rq之-26.89%) (圖2B)。 自單一DTI序列計算之L界定圖有助於區別IP與IC (精確性＞0.95)，其相當於超急性中風期間的灌注/擴散不匹配(圖2A及圖4)。為區別IP與NT，組織特定rL臨限值可針對皮質下GM及皮質區域中之組織確保充分精確性(大於0.79)，然而在WM區中僅可達成中等精確性(0.68，見表2)。此可由WM係大鼠腦中具有有限影像像素之相對稀疏區，從而導致增大的易受不精確性影響之事實加以說明。 其亦展示皮質及皮質下GM IC區域中之rFA在前3.5個小時期間的20%增大且在MCAo之後的6.5個小時處後續減小至-10% (圖2C)。此外，依據數學，藉由q與L之間的相互作用確定FA值。因此，調查q及L之個別演化而非其等之比率可避免擴散非等向性之誤讀。其證實皮質及皮質下GM IC區域中之FA的急性增大係歸因於相較於rL之較大減小之rq之相對較小減小。因此，rq值可提供由缺血性腦損傷導致之擴散非等向性改變之更精確量度。 根據本發明，皮質、皮質下GM及WM IC區域中之rq值之演化皆在中風發病的前6.5個小時內展現單調下降(圖2B)。藉由回歸分析，可藉由皮質IC區域中之-44.6%之rq值(44.6%減小)估計4.5個小時之中風時限(圖5)。此等發現表明rq值可用於評估中風發病時間，尤其睡醒中風的病人。 DTI提供快速且可靠手段來基於rL值區別IP與IC，且在超急性階段期間使用皮質IC中之rq預測中風時限。據吾人所知，此係證明單一DTI序列用以替換灌注/擴散不匹配之習知方法且幫助評估未知發病時間之中風時限之潛在效用之首次研究。 雖然已結合上文闡述之特定實施例描述本發明，但一般技術者將明白本發明之許多替代方案及其修改及變更。所有此等替代方案、修改及變更被視為落入本發明之範疇內。
圖1A至圖1D展示用於證明時空演化之大鼠之系列L (圖1A)、q (圖1B)、FA (圖1C)及T2WI (圖1D)圖。如在圖中展示，L圖及q圖展示有關缺血性損傷之顯著低訊號(hypointensities)，而FA圖顯示缺血之初始升高(紅色箭頭)，其具有持續6.5個小時之後續減小(白色箭頭)。T2WI展示缺血區之密度隨著時間漸進地少量增大。 圖2A至圖2C分別展示皮質(左行)、皮質下GM (中間行)及WM區域 (右行)之rL (圖2A)、rq (圖2B)及rFA (圖2C)之時間演化。在此等圖中，*指示IP與NT之間的顯著差異(p＜0.05)，且#表示IP與IC之間的顯著差異(p＜0.05)。誤差線係SEM。 圖3A至圖3C展示使用rL值區別皮質(圖3A)、皮質下GM (圖3B)及WM (圖3C)之IP與IC (藍色曲線)及NT (紅色曲線)之ROC曲線。在此等圖中，灰色區指示八隻大鼠的範圍。 圖4A及圖4C展示在MCAo之後的90分鐘藉由灌注擴散不匹配(圖4A)及所提出之L界定方法(圖4B)界定之大鼠之IC (紅色)及IP (綠色)區域。24小時-T2WI亦經顯示以展示最終梗塞區域(圖4C)。在24小時-T2WI中觀察到擴展至正常大腦半球之嚴重水腫。 圖5展示皮質IC之rq值與中風後時間之間的關係。實線曲線表示藉由非線性回歸分析法估計之經驗關係，即，經過時間=1.636*exp(-0.115*rq值)。紅色虛線指示可藉由rq值之44.6%減小識別4.5個小時之中風發病。誤差線係SEM。 圖6A至圖6C展示藉由配準rCBF圖(圖6B)與ADC圖(圖6C)所得之代表性灌注/擴散不匹配(圖6A)。使用相較於對側大腦半球之rCBF之46%減小確定灌注不足。使用排除腦室之對側大腦半球之30%減小界定異常ADC。 圖7展示經識別皮質(淺灰色)、皮質下GM (深灰色)及白質(白色)之空間圖。

Claims (23)

  1. 一種用於確定腦區域之缺血狀態的方法，其包括： 獲取該腦區域及正常腦組織之核磁共振擴散張量矩陣，其中該正常腦組織及該腦區域屬於相同腦組織類型； 自該等核磁共振擴散張量矩陣獲得該腦區域之擴散量值(diffusion magnitude, L)(Li )及該正常腦組織之擴散量值(Ln )；及 計算Li 對Ln 之相對減小，且藉由Li 對Ln 之相對減小確定該缺血狀態。
  2. 如請求項1之方法，其進一步包括獲取腦組織類型圖，其中自該等核磁共振擴散張量矩陣計算之部分非等向性(fractional anisotropy)(FA)圖獲得該腦組織類型圖。
  3. 如請求項1之方法，其中該腦區域及該正常腦組織屬於基於圖譜之組織分類方法中之相同腦組織類型。
  4. 如請求項1之方法，其中該正常腦組織係該腦區域之對側同源組織。
  5. 一種用於建立給定缺血狀態之指標的方法，其包括： 根據如請求項1之方法確定具有該給定缺血狀態之腦區域之缺血狀態以獲得Li 對Ln 之相對減小；Li 對Ln 之相對減小係該給定缺血狀態之指標。
  6. 如請求項5之方法，其中藉由使用動態磁敏感對比(DSC)灌注成像對該腦區域進行核磁共振成像掃描而界定該給定缺血狀態。
  7. 一種給定缺血狀態之指標，其係藉由如請求項5之方法建立。
  8. 一種用於識別測試腦區域之缺血狀態的方法，其包括： 獲取該測試腦區域及正常腦組織之核磁共振擴散張量矩陣，其中該正常腦組織及該腦區域屬於相同腦組織類型； 自該等核磁共振擴散張量矩陣獲得該測試腦區域之擴散量值(Lit )及該正常腦組織之擴散量值(Lnt )； 計算Lit 對Lnt 之相對減小；比較Lit 對Lnt 之相對減小與如請求項7之給定缺血狀態之指標以識別該測試腦區域之缺血狀態。
  9. 一種用於剖析(profiling)個體之腦缺血狀態的方法，該腦包括複數個測試腦區域，該方法包括： 獲取該腦之腦圖； 如請求項8識別該複數個測試腦區域之缺血狀態，且使該複數個測試腦區域之缺血狀態相關聯以獲得缺血狀態圖；及 使該腦圖與該缺血狀態圖相關聯以剖析該腦之缺血狀態。
  10. 如請求項9之方法，其中該腦圖包括藉由該等核磁共振擴散張量矩陣計算之部分非等向性圖獲得之腦組織類型圖。
  11. 一種用於建立兩個不同給定缺血狀態之區別性指標的方法，其包括： 如請求項1之方法確定具有第一給定缺血狀態之第一腦區域之缺血狀態以獲得第一腦區域之擴散量值(Li1 )對正常腦組織之擴散量值(Ln1 )之相對減小； 如請求項1之方法確定具有第二給定缺血狀態之第二腦區域之缺血狀態以獲得第二腦區域之擴散量值(Li2 )對正常腦組織之擴散量值(Ln2 )之相對減小；及 在靜力學上分析Li1 對Ln1 之相對減小及Li2 對Ln2 之相對減小以獲得擴散量值之相對減小之臨限值用於作為兩個不同給定缺血狀態之區別性指標來區別彼此。
  12. 如請求項11之方法，其中藉由使用動態磁敏感對比灌注成像對該第一腦區域或該第二腦區域進行核磁共振成像掃描而界定該第一給定缺血狀態或該第二給定缺血狀態。
  13. 如請求項11之方法，其中該第一給定缺血狀態係缺血半影區(penumbra)，且該第二給定缺血狀態係梗塞核心。
  14. 如請求項11之方法，其中該第一給定缺血狀態係正常，且該第二給定缺血狀態係缺血半影區。
  15. 一種兩個不同給定缺血狀態之區別性指標，其係藉由如請求項11之方法建立。
  16. 一種用於評估腦區域之中風發病時間的方法，其包括： 獲取該腦區域及正常腦組織之核磁共振擴散張量矩陣，其中該正常腦組織及該腦區域屬於相同腦組織類型； 自該等核磁共振擴散張量矩陣獲得該腦區域之純非等向性(pure anisotropy, q)(qi )及該正常腦組織之純非等向性(qn )；及 計算qi 對qn 之相對減小，且藉由qi 對qn 之該相對減小判定中風發病時間； 其中中風之缺血狀態係梗塞核心。
  17. 如請求項16之方法，其進一步包括獲取腦組織類型圖，其中藉由該等核磁共振擴散張量矩陣計算之部分非等向性圖獲得該腦組織類型圖。
  18. 如請求項16之方法，其中該腦區域及該正常腦組織屬於基於圖譜之組織分類方法中之相同腦組織類型。
  19. 如請求項16之方法，其中該正常腦組織係該腦區域之對側同源組織。
  20. 一種用於建立評估中風發病時間之指標的方法，其包括： 提供具有複數個給定中風發病時間之複數個腦區域；其中該複數個腦區域屬於相同腦組織類型； 如請求項16之方法評估具有複數個給定中風發病時間之複數個腦區域之中風發病時間以獲得複數個qi 對qn 之相對減小； 獲得qi 對qn 之相對減小對中風發病時間之曲線作為評估中風發病時間之指標。
  21. 一種評估中風發病時間之指標，其係藉由如請求項20之方法建立。
  22. 一種用於評估測試腦區域之中風發病時間的方法，其包括： 獲取該測試腦區域及正常腦組織之核磁共振擴散張量矩陣，其中該正常腦組織及該測試腦區域屬於相同腦組織類型； 自該等核磁共振擴散張量矩陣獲得該腦區域之純非等向性(pure anisotropy, q)(qit )及該正常腦組織之純非等向性(qnt )； 計算qit 對qnt 之相對減小； 使用如請求項21之評估中風發病時間之指標分析qit 對qnt 之相對減小以評估該測試腦區域之中風發病時間。
  23. 如請求項22之方法，其包括使用評估中風發病時間之指標分析qit 對qnt 之相對減小之非線性迴歸。
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