TW201821115A

TW201821115A - 關節新組織形成之關節植入物

Info

Publication number: TW201821115A
Application number: TW106136230A
Authority: TW
Inventors: 克里斯多福卡爾
Original assignee: 克里斯多福卡爾
Priority date: 2016-12-12
Filing date: 2017-10-20
Publication date: 2018-06-16
Also published as: JP2020500588A; EP3538029A1; HRP20230668T1; US11484411B2; EP3538029B1; SI3538029T1; TWI649101B; HUE063568T2; WO2018108360A1; PL3538029T3; DK3538029T3; CA3043675A1; DE102016124049A1; ES2949358T3; US20190290440A1; JP6839278B2; FI3538029T3; CA3043675C; DE102016124049B4

Abstract

本發明與用於在關節的新組織形成的關節植入物有關，關節植入物（1）包括具有底部區域（11）、頂部區域（12）以及殼區域（13）的似針狀本體，其中關節植入物（1）的至少頂部區域（12）具有用於促進間質幹細胞的軟骨母細胞分化的疏水性表面。

Description

關節新組織形成之關節植入物

本發明與用於在關節形成新組織的關節植入物有關，且更特別地與用於在膝蓋、髖部、肩膀、腳踝、蹠趾或腕關節形成新軟骨的關節植入物有關。

關節失調（關節炎）是全世界十大常發生的失調其中之一。完全置換失調的關節必須承擔高成本，且病人常覺得受到精神壓力的影響。關節義肢的調整牽涉到進一步的花費、對於病人的壓力、以及常有併發症。因此對於關節失調（關節炎）的治療、且尤其是對於膝蓋以及髖部關節關節炎的治療已發展出各種方式。

下面解釋了對於治療關節失調的現有方式。

藥物治療選擇：藥物治療選擇限於抗發炎以及止痛的針對症狀投藥，且也限於使用玻尿酸、硫酸軟骨素、介白素-1受體拮抗劑以及葡萄糖胺硫酸鹽的部分關節內與部分系統性治療。僅管在這裡已展示出在降低疼痛的好結果，到目前為止尚不可能藉由此方式避免關節炎的發展。

手術治療：例如局部骨或軟骨移植及/或自體軟骨細胞移植或植入物（ACT或ACI）之類的手術療法到目前為止還沒有建立起來，這需要有兩次手術（移除以及再植入），因此暗示了在康復期間關節的長期休息或固定，從而在再生上具有隨後的有害影響。此外，在移除處，仍健康的軟骨受到損害。

因此最普遍的療法是例如已知為Pridie鑽孔術、順行/逆行鑽孔術以及微創手術的手術療法。這些手術療法不牽涉軟骨的局部置換；取而代之地，例如，形成一些穿過軟骨下邊緣板的洞。在Pridie鑽孔術以及在「微創」形式中其繼續發展的例子，血液可能會進入缺陷區域中的軟骨缺陷，由此纖維細胞、間質幹細胞和軟骨母細胞從海綿體隔室運送到軟骨缺陷。與生長因子一起，這些種類形成血塊（「超級凝塊」）並經歷分化成為關節軟骨。臨床研究已顯示了疼痛的降低以及高度的關節活動性。然而，這裡的問題也是關節的長期休息或固定，在此期間所發展出的纖維軟骨的再生品質通常具有低等級。因為其結構，此纖維軟骨往往不足以承受高機械負荷，特別在膝關節中，並經歷快速的退化，其可需要進一步的介入。

為了此原因，已發展出碳針作為用於在關節形成新組織的關節植入物，這些針被插入鑽孔中並意欲導致快速的增生。

EP 1 450 875 A1揭露了一種這種用於在關節形成新組織的關節植入物，其中所使用的針是從具有預定孔隙度的緊密碳製成。當使用這種傳統的碳針時，同樣地，纖維細胞以及間質幹細胞可從海綿腔被帶至軟骨缺陷中，且它們形成「超級凝塊」並經歷成為關節軟骨的分化。

然而，因為兩個關鍵的缺點，此系統到目前為止無法建立起來。一方面，整形外科醫師不接受碳作為軟骨中的材料，害怕有微磨耗。另一方面，此表面並非被設計用於幹細胞的定殖，這裡也列出的一個事實是所發展出纖維軟骨的低等級再生品質。

因為這些限制，上述的療法至今沒有一個能夠變成「醫療常規」。

因此，本發明的目的是提供一種用於在關節形成新組織的關節植入物，其在新組織形成的情境中展現了改進的特性。

藉由申請專利範圍第1項的特徵依照本發明達成了此目的。

特別地，經由使用其中關節植入物的至少頂部區域具有疏水性表面的似針狀本體，為了軟骨母細胞分化以及因此促進間質幹細胞的軟骨生成的目的，其可能改進新組織形成，且特別地，在關節的新軟骨形成，且也改進相對高品質的強健軟骨形成。此外，由於使用本發明的植入物，可達到持久的軟骨再生，這是由於在關節腔方向中間質幹細胞的持續運輸而可持續，這樣的再生使得關節的進一步干預被延遲或變得不需要。

似針狀本體以及特別地其頂部區域較佳地利用3D列印製程藉由人造小樑結構來製造，因此允許了以極佳的精確度來定義似針狀本體的構造、穿透性以及大小。

或者，似針狀本體的材料也可包括金屬，更特別地是Ti，尤其是等級1的純鈦、不銹鋼或金屬合金，更特別地是Ti6Al4V（也稱為Ti64），尤其是CoCr，或非生物可吸收陶瓷，更特別地是Al₂ O₃ 、ZrO₂ ，或生物可吸收陶瓷，更特別地是Ca₃ (PO₄ )₂ ，因此允許了具有高機械強度並具有新組織形成的改進性質的關節植入物的實現。

疏水性表面可較佳地經由在親水性多孔基質上的疏水性化學塗層來實現，因此允許了特別簡單且有效地實現軟骨母細胞分化。

例如，疏水性化學塗層包括嵌段聚合物，較佳為聚胺甲酸酯或高分子電解質，或疏水性官能化的幾丁聚糖或幾丁聚糖衍生物。

可經由基質的疏水性奈米結構化來進一步實現疏水性表面，其進一步促進幹細胞的軟骨母細胞分化。

似針狀本體可較佳地進一步包括塗層，更特別地包括生長因子，因此進一步改進軟骨分化並也進一步改進組織的生長，且特別地改進在關節植入物上以及在缺陷處的軟骨材料的生長。

此外，似針狀本體至少在其基部區域可具有用於促進間質幹細胞的成骨分化的親水性表面，由此增進骨形成並因此錨定於骨中。

在進一步的附屬申請專利範圍中，描述了本發明進一步有利實施方式的特徵。

第1圖示出了股骨上部的簡化截面圖，以示範性地示出本發明的關節植入物用於在股骨/髖部關節的新組織形成的用途。在第1圖中以元件符號1呈現的是本發明的關節植入物，其可被導入至股骨的關節區域中。在此例子中，在受損的軟骨區域2，例如，可鑽出、打出或以其他方式在骨中形成一個或多個凹槽，然後各自的關節植入物1插入至所形成的每個凹槽中。在此例子中，每個凹槽的尺寸較佳為使得所使用的關節植入物1或其頂部區域不從骨或軟骨2的表面突出，而是與後者呈水平，或較佳地，關節植入物1的頂部區域位在骨或軟骨2表面下方。使由於關節失調（關節炎）損傷的關節軟骨2可至少部分地使用本發明的關節植入物1再生，從在所導入關節植入物1的末端及/或頂部區域，有新組織的形成，特別是新關節軟骨的形成。

根據第1圖，骨具有覆蓋骨的骨膜4，具有含有稱為海綿骨的天然小樑結構的骨的末端區域3。此外，在其中央區域，骨由相對硬的骨皮質5和在其內部的骨髓腔6構成。

經由至少在關節植入物1的一個表面上使用人造小樑結構，如下面詳細說明的，可達到在關節的組織新形成的改進性質。

第2A圖以及第2B圖示出了例如存在於在人類股骨的海綿骨區域3中的那種天然小樑結構的簡化透視圖。這裡，根據第2A圖，在年輕、健康人的例子中，海綿骨區域3由非常細密且密集的天然小樑結構所散置，而根據第2B圖，例如，特別是患有骨質疏鬆的較年長者，常具有較大改變的天然小樑結構，在海綿骨區域3中只具有一些非常薄的針骨（小樑）。

例如，關節植入物1可包括似針狀本體，其在至少其表面或完全地包括人造小樑結構。由於在例如關節植入物1中的人造且至少部分開放的小樑結構、或液體能穿透的小樑結構，創造出了例如軟骨母細胞之類的軟骨形成細胞在小樑表面(尤其是似針狀本體頂部區域)的快速定殖的可能，例如，導致顯著的增長以及同時持久增生，且也能夠有高品質的再生軟骨。

可較佳地利用適合的3D列印製程來建構具有其人造小樑結構的關節植入物1，並在生物醫學應用方面微結構化，使得由於定義的內部與外部結構以及粗糙度，在海綿骨區域3中的凹槽（鑽孔、打洞的凹槽，等等）中有以天然小樑結構的最佳錨定。因此，可能排除凹槽中關節植入物1的垂直、側向以及（在適當時機）旋轉的移動性。

第3A圖至第3F圖示出了根據本發明示範性實施方式的人造小樑結構的簡化透視圖。人造小樑結構在這裡具有彼此結合的多個針狀或似板狀元件（小樑）以產生三維微架構。

在此上下文中，較佳地由3D列印技術所產生的仿生人造小樑不應未達到或超過某些參數。

下面更詳細地定義了影響本發明人造小樑結構的參數。

「平均小樑厚度」（Tb.Th）定義了每個小樑或針狀元件的平均厚度。根據第3A圖，由於，例如，各別小樑可具有不同的形狀，Tb.Th代表所有人造小樑局部厚度的平均。在例如長方形小樑的例子中，從小樑對角線局部厚度，以及在圓形小樑的例子中從小樑直徑獲得局部厚度。第3B圖以圖式示出了增加平均小樑厚度Tb.Th的人造微結構的影響。人造小樑結構的平均小樑厚度Tb.Th較佳在100至500 µm且更特別地在150至400 µm的範圍中。

「平均小樑間隔」（Tb.Sp）定義了類比於平均小樑厚度Tb.Th的平均小樑距離。Tb.Sp的減少可起因於各種其他參數的改變，例如Tb.Th的增加（第3B圖）、Tb.N的增加（第3C圖）、或「結構模式指數」SMI的減少（第3D圖）。平均小樑距離Tb.Sp的單位是μm，且對於本發明人造小樑結構較佳地位在100 µm以及900 µm之間且更特別地在200 µm以及600 µm之間的範圍中。

「小樑數」（Tb.N）被定義為了板骨及/或針骨的軸之間的平均距離的反函數、並指出了每mm的小樑數目。例如，相較於第3A圖，第3C圖示出了Tb.N的增加。人造小樑結構的小樑數Tb.N較佳地在每mm於1至6個範圍中，更特別地在每mm於1.6至5.2的範圍中。

「結構模式指數」（SMI）是人造小樑結構的進一步描述性參數，其可為，例如，由似板狀以及似桿狀元件構成的網路。然而，實際上，小樑網路不具有一個或另一個形式，而是具有流體過渡。例如，隨著年紀增加，較似板狀的網路變成較似桿狀。因此，基於此發現，引進了「結構模式指數」（SMI），允許結構相關於板以及桿的數目來量化。對於理想的板模式，SMI的值為0（即，純的板結構）；對於理想的桿模式，SMI的值為3。SMI因此描述了由板以及桿構成的人造小樑結構的相對組成。第3D圖示意性地示出了SMI的減少。SMI是無維度的，且對於本發明是例如0.2至2.0，較佳為0.25至1.8。

「連接密度」（Conn.D）是小樑交織的交聯度量單位。連接性是在網路內其可被微創中斷的最大連接數目，例如，作為整體的網路而沒有被分解成不再彼此結合的兩個部分。第3E圖示意性地示出了交聯密度Conn.D的增加。本發明人造小樑結構的交聯密度Conn.D較佳在1/mm³至60/mm³、更特別地從1.5/mm³ 至45/mm³ 的範圍中。

幾何異向性度（DA）是用於量化空間不對稱性的參數。DA越高，在定義方向中有人造小樑結構定向的程度就越大。第3F圖示意性地示出了DA的減少。如同參數SMI，DA是無維度的。0的DA表示完全等向的結構，1的DA是完全異向的結構。異向性度也補充地由所謂的tDA（替代的DA）所報告，具有從完全等向的值1，到完全異向的無限大。然而，在這裡不使用tDA來描述根據本發明的結構。本發明人造小樑結構的幾何異向性度DA較佳在從0.1至1.0、更特別地從0.2至0.8、以及進一步較佳是0.2至0.6的範圍中。

「骨體積組織體積分率」（BV/TV）是小樑作為所考慮的小樑結構總體積的部分的體積比。BV/TV的增加可起因於各種其他參數的改變，例如Tb.Th的增加（第3B圖）、Tb.N的增加（第3C圖）或SMI的減少（第3D圖）。對於本發明的小樑結構，BV/TV較佳地在從6％至70％、更佳地從20至50％的範圍中。

最後，「髓星體積」（MSV）定義了人造小樑結構的特定小樑孔隙度。更精確地，MSV定義了人造小樑結構中腔室的大小。依照本發明的算術平均mMSV較佳在從0.05 mm³至110 mm³的範圍中，更特別地在0.05 mm³至9 mm³之間，以及進一步較佳在0.05 mm³至5 mm³之間。

第4圖示出了根據本發明第一示範性實施方式的關節植入物1的簡化透視圖。關節植入物1包括為實心圓柱（不透水的）形式的似針狀本體，其具有底部區域11、殼區域13以及頂部區域12。這裡的關節植入物1可依照第1圖被插入至骨中，以這樣的方式，軟骨2的區域中的其頂部區域12較佳地被配置為在骨具有輕微的凹槽。因此，關節植入物1的頂部區域12能夠作為新形成組織或新形成關節軟骨2的生長區域。關節植入物的底部區域11以及下部較佳地完全或部分地位在海綿骨區域3中。

根據第4圖，可至少在殼區域13中形成上述人造小樑結構14。此外，然而，頂部區域12特別地也可具有人造小樑結構14。由於關節植入物1的體液可穿透的開放小樑結構，例如，能夠使例如軟骨母細胞之類的細胞在小樑表面快速定殖，導致顯著加速的增生。此外，取決於結構以及塗層，本發明的關節植入物允許特別地在頂部區域12上的再生纖維軟骨的生長直至高等級的透明再生軟骨。

關節植入物1的似針狀本體較佳地具有至少0.6 cm以及至多1.2 cm的長度L，用於膝蓋骨應用以及在例如手腕或腳踝關節的小關節中的應用，以及至少0.8 cm以及至多2.2 cm，更特別地1.0 cm至1.6 cm，以及進一步較佳為1.25 cm，分別用於近側與末稍、在膝蓋以及髖部關節中的脛骨以及股骨應用。因此，可及性的最佳化以及間質幹細胞的向內成長變得可能。關節植入物1的似針狀本體可進一步具有至少2 mm以及至多6 mm的直徑D(較佳為3 mm)，所以能夠達成側表面的最佳化，面對滑液，為了形成替代軟骨組織的目的。人造小樑結構14的厚度d（例如殼區域13的人造小樑結構14的厚度）較佳為0.5至2.0 mm，更佳為0.5至1.5 mm。

基於天然小樑結構，利用定義的各自人造小樑結構的網路結構或具有適當適應形式的關節植入物1的通道結構、或網路結構以及通道結構的組合，可能能夠達成內生性組織的最佳向內生長至在關節植入物以及凹槽或鑽出的通道之間的邊界體積內，尤其是至關節植入物1的殼區域13的內部體積內，以及在指向滑液（關節腔）的關節植入物1的那個末端之上。

作為微結構化針的關節植入物1較佳地基於醫學核可、生物惰性以及生物相容、可3D列印的材料來形成，例如，非生物可吸收聚合物，更特別地聚醯胺（PA）、聚醚酮類，更特別地PEK(聚醚酮)、PEKK(聚（醚酮酮）)、PEEK(聚醚醚酮)、聚乙烯（PE），更特別地UHMWPE(超高分子量聚乙烯)，或例如生物可吸收聚合物、更特別地PCL(聚-ε‑己内酯)來形成。

或者，較佳地適合3D列印的金屬以及金屬合金，更特別地鈦（等級1純鈦），尤其是Ti64（Ti6Al4V），Ti64 ELI以及TiCP、不銹鋼，尤其是316L，以及鈷鉻合金，尤其是CoCr，也可用以作為用於關節植入物1的材料，且特別地用於它們的人造小樑結構。

此外，對於非生物可吸收的、較佳地適合3D列印的陶瓷，尤其是氧化鋁陶瓷(Al₂ O₃ )以及二氧化鋯陶瓷(ZrO₂ )，或生物可吸收陶瓷，尤其是磷酸鈣陶瓷〔Ca₃ (PO₄ )₂ 〕作為用於關節植入物1的材料。

原則上，進一步醫學核可、生物惰性以及生物可相容的材料，以及尤其是可3D列印的材料也可能用於關節植入物1，且特別地，用於根據第3A圖至第3F圖的人造小樑結構14。

第5圖示出了根據本發明進一步的示範性實施方式的關節植入物1的似針狀本體的簡化透視圖，相同的元件符號指出了相同或相對應的元件，因此下面不再次描述它們。而，根據第4圖，關節植入物1的似針狀本體可包括實心圓柱，具有至少形成在其側表面上的本發明的小樑結構14，根據第5圖的關節植入物1的似針狀本體也可完全由人造小樑結構14組成。此允許纖維細胞、間質幹細胞以及軟骨母細胞從海綿骨區域3流入、增殖以及遷移至軟骨缺陷中的進一步改進。

第6圖示出了根據本發明進一步示範性實施方式的關節植入物1的似針狀本體的簡化透視圖，相同的元件符號指出了相同或相對應的元件，因此下面不再次描述它們。根據第6圖，關節植入物1的似針狀本體可較佳地包括例如中空圓柱之類的中空本體，例如，在其例子中，人造小樑結構14被至少形成在中空圓柱的殼區域13中。例如，中空本體具有至少一個相干腔或多個非相干腔。或者，然而，中空圓柱也可完全由人造小樑結構14（未示出）組成。纖維細胞、間質幹細胞以及軟骨母細胞從海綿骨區域3至軟骨缺陷中的流入、增殖以及遷移可經由此交互作用表面的放大被進一步改進。

第7圖示出了根據本發明進一步示範性實施方式的關節植入物1的簡化透視圖，相同的元件符號指出了相同或相對應的元件，因此下面不再次描述它們。根據第7圖，關節植入物1的似針狀本體也可具有稜柱或中空稜柱（未示出）的形式。由於巨觀建構，在多邊形截面的形式中，例如，達成了在骨或海綿骨區域3中關節植入物的錨定的進一步改進，因此進一步改進了關節植入物的長期完整性。

第8圖示出了根據本發明進一步示範性實施方式的關節植入物1的似針狀本體的簡化透視圖，相同的元件符號指出了相同或相對應的元件，因此下面不再次描述它們。或者，根據第8圖，所使用的關節植入物1也可為中空本體或截面為橢圓形的本體，在其例子中，隨之，預料到改進的錨定以及，特別地，降低的繞著縱軸的旋轉移動性，但降低了在邊緣以及角落的不想要的破裂片段的發生率。因此，進一步提升了長期的完整性。

第9圖示出了依照Aubin 1998、間質幹細胞的各種成熟階段的示意性概觀。依照本發明，想要間質幹細胞（MSCs）至少在關節植入物1的似針狀本體的頂部區域12中分化成軟骨細胞，以產生在此區域中所需的新軟骨的形成。相反地，在關節植入物1的似針狀本體的下部或底部區域11中，間質幹細胞（MSCs）分化成骨細胞可為有利的，以促進骨形成以及因此關節植入物1至海綿骨區域3中的最適度生長。

令人驚訝地，已發現，可簡單地藉由相對應基質的產生來促進間質幹細胞的這種分化。更精確而言，可能觀察到基質的疏水性表面促進了間質幹細胞的軟骨母細胞分化，並因此促進了軟骨的形成，而基質或基底的親水性表面促進了間質幹細胞的成骨細胞分化，並因此促進了骨的形成。

用語「疏水性」或「疏水性表面」以及「親水性」或「親水性表面」在下面藉由所謂的水滴在表面上的接觸角的方式來定義。在此制度中，疏水性表面具有大於或等於90°的接觸角，而大於160°的接觸角是超級疏水性表面的特徵。這些超級疏水性表面的最詳知代表是已知為「蓮花」植物的植物，由於其特別的微結構以及奈米結構，其展現出高達170°的接觸角。另一方面，親水性表面的特徵是小於90°的接觸角。

依照本發明，則，取決於表面疏水性或親水性的幹細胞的此分化能力由具有相對應疏水性表面的關節植入物1的似針狀本體所利用，其促進了間質幹細胞的軟骨母細胞分化並因此促進了軟骨的發育。

在此上下文中，全部的似針狀本體可具有疏水性表面，或只有部分的本體可具有疏水性表面。例如，至少頂部區域12具有疏水性表面，以在此點促進軟骨生長。另一方面，似針狀本體可在其頂部區域12以及上部殼區域13中具有疏水性表面，而底部區域11以及殼區域13的下部具有親水性表面。因此，可在關節植入物1的上部區域（從骨突出的區域）中促進軟骨生長，且可在關節植入物的下部區域（位在骨中的區域）促進骨生長。

依照本發明，可以各種不同的方式實現疏水性表面以及因此促進軟骨母細胞分化的表面。一方面，可將化學塗層塗佈至似針狀本體且尤其是其小樑結構，這些塗層提升了疏水性（防水）特性。另一方面，似針狀本體(尤其是其小樑結構)表面的適當微結構化及/或奈米結構化也可帶來想要的疏水性品質。此外，也可使用這樣具有物理地形結構化（微結構化及/或奈米結構化）的疏水性化學塗層的組合以實現具有疏水性特質的這樣的「蓮花效應」表面，以促進軟骨母細胞分化並因此促進軟骨的生長。

第10A圖以及第10B圖示出了這種使用嵌段聚胺甲酸酯的範例製造可被塗佈至本發明關節植入物的疏水性塗層的示範性實施方式。

根據第10A圖，首先示出了NCO結尾的預聚合物的製備，有化學計量超量的‑NCO。根據第10B圖，隨後，使用十二烷二醇作為無極性「擴鏈劑」，將NCO結尾的預聚合物轉換成想要的嵌段聚胺甲酸酯（嵌段PU）。

第11A圖示出了以此種嵌段PU塗佈的Ti基質的放大圖。鑑於未塗佈Ti基質（未示出）具有0°的接觸角，以嵌段PU塗佈的Ti表面（10％PU於甲苯中）具有近似112°至116°的接觸角。

第11B圖示出了以嵌段PU塗佈的Ti基質的放大圖，嵌段PU於甲苯中的濃度為2％。以這種嵌段PU塗佈的Ti表面現在具有近似109°至111°的接觸角。

對於上述的疏水性PU塗層，所使用的成分如下： a）脂肪族二異氰酸酯：異佛爾酮二異氰酸酯（IPDI）、六亞甲基二異氰酸酯（HDI）以及二環己基甲烷二異氰酸酯（氫化MDI，HMDI） b）多元醇：聚碳酸酯二醇（水解穩定性），例如Desmophen C2200、Desmophen XP2586，以及也有基於天然橡膠以及氫化天然橡膠的烴二醇 c）擴鏈劑：例如己二醇、癸二醇以及由於疏水性可能較長的二醇之類的脂肪族二醇

此外，也可能使用基於PU的高分子電解質錯合物作為疏水性化學塗層。在此例子中，使用了與上述相同的成分，另外使用磺酸化二醇、或含有銨基的二醇作為擴鏈劑以引進離子基團用於形成電解質錯合物。

然後在塗層（較佳為浸沾式塗佈）之後藉由浸沒至含有界面活性劑（陽離子或陰離子，根據存在於聚合物中的離子基團）的稀釋溶液中來完成錯合作用。在高分子電解質以及界面活性劑之間的離子交互作用導致穩固的結合，特別是如果界面活性劑是疏水性，並因此在任何情況中在水性環境沒有進入到溶液中的傾向。

此外，也可能使用基於丙烯酸酯的高分子電解質錯合物作為疏水性化學塗層，在此例子中，例如聚丙烯酸及/或含丙烯酸或甲基丙烯酸之類的的共聚物，可能也有一些磷酸基（乙烯基磷酸作為共聚單體）的第一層高分子電解質被塗佈至表面以用於黏附，在這之後如上塗佈第二層（從界面活性劑溶液塗層，針對高分子電解質的離子基團定制）。

較佳使用下述三個類型的疏水性塗層材料：聚胺甲酸酯交聯的聚胺甲酸酯未交聯的高分子電解質錯合物

其具有下述特徵：

聚胺甲酸酯交聯的：

聚胺甲酸酯與大部分其他聚合物以及塑膠不同之處在於，它們是利用大量不同成分（二異氰酸酯、聚異氰酸酯、多元醇、擴鏈劑、軟嵌段，等等）的「積木式系統」所構成。直到處理期間，典型地未完成這裡實際的構造（聚合物分子的化學合成），因此成分的使用者及/或製造者能夠完全根據他或她的需求，基於聚胺甲酸酯來組合最終的特性。相比之下，實際上所有的其他塑膠是由原料製造商（化學工業）以設定的特性概況來製造，並以那個形式發送，意思是，成分的使用者及/或製造者在特性概況上只具有相對少的影響。聚胺甲酸酯因此代表了一個用於例如本發明植入物本體1的塗層之類的專業發展的非常好的開始基礎。

聚胺甲酸酯長久以來已被用以作為生物可相容的材料，例如作為在心臟起搏器上的惰性、非可降解的塗層，或作為用於組織工程及/或再生醫學的生物可相容、可降解支撐材料（支架）。可以根據需要經由成分的組合來調整這裡的特性（例如疏水性/親水性、可分解性/長期穩定性、強度、剛性、孔隙度，等等）。

交聯聚胺甲酸酯是在待塗佈的基質的存在下在稀釋溶液中製備。在此情況下，可選擇成分以便交聯同時伴隨著化學附接至將要塗佈的基質表面。這些材料常展現傑出的黏著性，特別是對於親水性表面，不用黏合促進劑或類似的中間塗層。可選擇聚胺甲酸酯的成分以至於所產生的塗層本身為疏水性。

為了生物可相容性，作為擴鏈劑適合的成分為脂肪族的二異氰酸酯以及聚異氰酸酯；為了長期的穩定性，適合的成分為軟嵌段以及基於聚碳酸酯、矽氧烷或聚丁二烯的多元醇；以及，為了疏水性，適合的成分為長鏈二醇、可能同樣地基於矽氧烷或聚丁二烯的。

主要的劣勢是，在塗佈過程中控制塗層厚度的問題。濃度是影響塗層厚度的唯一可改變的獨立參數。雖然成分以及反應時間的確影響塗層厚度，然而，成分也影響所有其他的特性，且由於生物可相容性需要異氰酸酯基團的完全轉換，不能隨意設定反應時間，且因此不能無限地縮短塗佈時間。

聚胺甲酸酯，未交聯的：

與塗佈操作分開地製備出未交聯的聚胺甲酸酯，隨後在浸泡操作中從稀釋溶液將其塗佈。特性的調整提供了與交聯聚胺甲酸酯的例子中相同的機會，因為實際上所有的成分都可在兩個情況中使用。

未交聯聚胺甲酸酯的優勢是合成與塗佈彼此分開進行，且因此有較好的機會控制塗層厚度。在浸泡操作期間的濃度、曝露時間、以及特別地浸泡操作的次數（含在每個例子之間的乾燥）搞決定了所塗佈的塗層的厚度。

劣勢是，塗層至基質的化學附接需要一層黏合促進劑，或在聚胺甲酸酯中能夠與表面作用的特定成分。因此，在某些情況中，這些塗層的黏合較不持久，或塗佈操作較昂貴且不方便，需要在實際的塗佈程序之前先塗佈一層黏合促進劑。然而，由於臨時性的黏合促進劑塗層同樣可簡單地藉由浸沾來塗佈，額外的成本以及複雜度是有限的。

高分子電解質錯合物：

高分子電解質錯合物利用在帶正與負電的離子以及表面之間的靜電交互作用。，每個材料在水中展現了某種表面電荷（界達電位），其根據化學結構表面電荷為正或負。中性粒子或表面也帶有此種表面電荷。高分子電解質(其沿著聚合物鏈的電荷帶有與此表面相反電荷)非常牢固地黏著至表面。一般而言，根據鏈長，由於每個聚合物鏈同時黏著有幾十或幾百的基團並因此即使當這些基團的其中一些被外部曝露所分離時仍維持在適當位置，它們可不再被移除。在一個例子中，相反電荷的高分子電解質則可被沉積在第一高分子電解質上，由此利用交替的沉積（一層接著一層的技術）能夠在分子基礎上精確地建立塗層厚度。或者，例如界面活性劑或肥皂之類的低分子量離子被沉積，這些分子的一端帶有與高分子電解質相反的電荷，以確保黏合性，而它們的另一端是疏水性的。以此方式，理想地，可產生至外側具有例如甲基的緻密層的塗層，因此使其可能達到實際上氟聚合物（PTFE，鐵氟龍）的表面張力。

這些材料的優勢在於在水性或非水性系統中通常十分傑出的黏合性、塗層厚度的精確可控制性以及相對好控制、高度明確的疏水性。

一個劣勢是在較高塗層厚度的情況下，實際上單分子層的沉積必須進行大量在交替的高分子電解質浴中的浸沾操作。然而，由於不需要中間的乾燥步驟，成本以及複雜度是可接受的。

作為用於關節植入物1的似針狀本體的起始材料，另外可能使用其本身（也就是，沒有額外的微結構化及/或奈米結構化以及化學塗層）已具有疏水性表面的這樣的可3D列印材料。例如，二氧化鋯陶瓷基質的未處理表面已展現了疏水特性。

替代地或除了上述疏水性化學塗層或材料選擇之外，此外，在術語蓮花效應®( Lotus effect®)下，其可能在關節植入物1的似針狀本體上產生也已知為自潔表面的那種微結構以及奈米結構表面。這種微結構以及奈米結構表面是從例如公開案第WO 96/04123 A號得知。

此外，為了改進的軟骨細胞分化以及改進的軟骨材料附接的目的，人造小樑結構14可具有額外的生長塗層及/或生長因子。可較佳地以特定的人類以及與人類同源的生長因子FGF(纖維母細胞生長因子)來塗佈人造小樑結構14，特別是FGF-1、FGF-2以及FGF-10至FGF-22，且在後者之中特別是FGF-18。或者，可以特定的人類以及與人類同源的生長因子SDF(基質細胞衍生因子)，尤其是SDF-1，來塗佈人造小樑結構14。此外，可將特定的人類以及與人類同源的生長因子IGF-1(類胰島素生長因子1)、人類PDGF(血小板衍生生長因子)、特定的人類以及與人類同源的生長因子TGF-β1以及TGF-β3(轉化生長因子β1以及β3)、或特定的人類以及與人類同源的BMP-2以及BMP-7(骨塑型蛋白-2以及蛋白-7)塗佈至人造小樑結構14。進一步的塗層可能包括下述：特定的人類以及與人類同源的OP‑1(成骨蛋白-1)、人類PRP(富血小板血漿)，且生物惰性的聚醯胺尤其適合用於塗層。當然，也可能的是上述塗層的組合。較佳地，可塗佈生長因子作為最後的塗層。

依照本發明，經由適當地選擇適合的具有理想改造的幾何以及化學/生化表面結構的生物惰性以及生物可相容材料，可以目標方式來控制間質幹細胞分化成軟骨母細胞或成骨細胞。因此，特別地，利用上述疏水性表面結構以及塗層，並也利用刺激軟骨形成的生長因子，可能改進在關節植入物1的面對滑液側（頂部區域12）上的軟骨結構。此外，在關節植入物的遠離滑液側（底部區域11）上，可使用親水性表面結構以及塗層以改進骨形成，並也改進在海綿骨區域中的骨結構。這產生了幾乎生理上的適應性，因為關節解剖結構以及天然骨穩定性完全不受影響，或如例如內置假體植入的例子般只稍微受影響。因此大大地提升了利用上述關節植入物的治療的相容性以及活動力。

經由上述生物可相容、生物惰性、可3D列印材料、特別適合的生醫幾何學（曲率、奈米結構、微結構以及巨觀結構）以及促進生長的塗層的組合，獲得了能夠進一步最佳化量與品質並因此最佳化替代軟骨組織的強健性與完整性的創新關節植入物，並對關節失調（關節炎）的治療做出重要貢獻。

已使用較佳示範性實施方式描述了本發明。然而，其不限於這些實施方式，且特別地，其也包含上述示範性實施方式的個別組合。特別地，碳也可用以作為關節植入物的材料，且特別地用於人造小樑結構。

雖然已關於在人類髖部以及膝蓋關節中的使用描述了本發明，其不限於這些應用，且特別地，其也包含小以及非常小的人類關節（例如腳以及手指關節）、以及動物的關節。

D‧‧‧關節植入物的直徑

d‧‧‧人造小樑結構的厚度

L‧‧‧關節植入物的長度

1‧‧‧關節植入物

2‧‧‧關節軟骨

3‧‧‧海綿骨區域

4‧‧‧骨膜

5‧‧‧骨皮質

6‧‧‧骨髓腔

7、8‧‧‧小樑

11‧‧‧底部區域

12‧‧‧頂部區域

13‧‧‧殼區域

14‧‧‧人造小樑結構

下面參照圖式利用可行的範例更詳細地描述了本發明。第1圖示出了具有本發明關節植入物的股骨的簡化截面圖；第2A圖以及第2B圖示出了天然小樑結構的簡化透視圖；第3A圖至第3F圖示出了根據本發明示範性實施方式的人造小樑結構的簡化透視圖；第4圖示出了根據本發明第一示範性實施方式的關節植入物的簡化透視圖；第5圖示出了根據本發明進一步的示範性實施方式的關節植入物的簡化透視圖；第6圖示出了根據本發明進一步的示範性實施方式的關節植入物的簡化透視圖；第7圖示出了根據本發明進一步的示範性實施方式的關節植入物的簡化透視圖；第8圖示出了根據本發明進一步的示範性實施方式的關節植入物的簡化透視圖；第9圖示出了依照Aubin 1998、間質幹細胞的各種成熟階段的示意性概觀；第10A圖以及第10B圖示出了使用嵌段聚胺甲酸酯作為範例的用於產生疏水性化學塗層的示範性實施方式；第11A圖以及第11B圖示出了以嵌段PU塗佈的Ti基質的放大視圖，用於說明各自的接觸角；以及第12A圖以及第12B圖示出了根據本發明進一步的示範性實施方式的關節植入物的似針狀本體的透視圖以及局部放大圖。

Claims

一種用於在一關節的新組織形成的關節植入物，該關節植入物包括具有一底部區域、一頂部區域以及一殼區域的一似針狀本體，其特徵在於，該關節植入物的至少該頂部區域，更特別地該整個似針狀本體，具有用於促進間質幹細胞的軟骨母細胞分化的一疏水性表面。
如申請專利範圍第1項所述的關節植入物，其特徵在於，該關節植入物的至少該頂部區域，更特別地該整個似針狀本體，具有利用一3D列印製程製造的一人造小樑結構。
如申請專利範圍第1項或第2項所述的關節植入物，其特徵在於，該關節植入物的該似針狀本體構成了具有至少一或更多個腔室的一中空本體。
如申請專利範圍第1項至第3項任一項所述的關節植入物，其特徵在於，該關節植入物的該似針狀本體具有一圓柱、一橢球體或一稜柱的形式。
如申請專利範圍第1項至第4項任一項所述的關節植入物，其特徵在於，該似針狀本體的材料包括一聚合物，更特別地為PA、PEK、PEKK、PEEK、UHMWPE或PCL。
如申請專利範圍第1項至第5項任一項所述的關節植入物，其特徵在於，該似針狀本體的材料包括一金屬，更特別地為Ti、不銹鋼或一金屬合金，更特別地為Ti64或CoCr。
如申請專利範圍第1項至第6項任一項所述的關節植入物，其特徵在於，該似針狀本體的材料包括一陶瓷，更特別地為Al₂ O₃ 、ZrO₂ 或Ca₃ (PO₄ )₂ 。
如申請專利範圍第1項至第7項任一項所述的關節植入物，其特徵在於，該疏水性表面是經由一疏水性化學塗層實現。
如申請專利範圍第8項所述的關節植入物，其特徵在於，該疏水性化學塗層包括一嵌段聚胺甲酸酯或高分子電解質或一疏水性官能化的幾丁聚糖或幾丁聚糖衍生物。
如申請專利範圍第1項至第9項任一項所述的關節植入物，其特徵在於，該疏水性表面是經由一基質的疏水性奈米結構化實現。
如申請專利範圍第1項至第10項任一項所述的關節植入物，其特徵在於，該關節植入物的該似針狀本體具有0.6 cm至2.2 cm、更特別地為1.25 cm的一長度。
如申請專利範圍第1項至第11項任一項所述的關節植入物，其特徵在於，該關節植入物的該似針狀本體具有2 mm至6 mm、更特別地為3 mm的一直徑。
如申請專利範圍第1項至第12項任一項所述的關節植入物，其特徵在於，該關節植入物的至少該頂部區域，更特別地該整個似針狀本體，具有用於促進間質幹細胞的軟骨母細胞分化的一生長因子，更特別地為FGF-1、FGF-2、FGF-10至FGF-22、SDF-1、IGF-1、PDGF、TGF-β1以及TGF-β3、BMP-2以及BMP-7、OP-1、PRP或生物惰性聚醯胺。
如申請專利範圍第1項至第13項任一項所述的關節植入物，其特徵在於，該關節植入物至少該底部區域具有用於促進間質幹細胞的成骨分化的一親水性表面。