TW201727224A - 電化學血液模擬流體 - Google Patents

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Abstract

一種模擬血液之電化學性質之流體，其包括基液與分散在基液中的粒子。該流體具有模擬血液的流變性質，並且以一範圍的血容比等效位準而維持該基液中之該複數個粒子的分散。此外，一種製備一電化學生物感測器所使用之一血液模擬流體(blood mimicking fluid)的方法，該方法包括將粒子分散至基液中，並引入相容於電化學生物感測器的分析物至基液中。進一步，測試電化學生物感測器的方法包括以下步驟：獲得血液模擬流體，其具有預定的分析物濃度且在組合模擬血液中具有流變性質與電化學性質、測定血液模擬流體以測量分析物濃度、將所測量的分析物濃度和預定的分析物濃度做比較。

Description

電化學血液模擬流體 【相關申請案之交互參照】
本申請係關於美國專利申請案第13/810,639號，其於2015年6月9號以美國專利案第9,052,278 B2授予，該案全文特此以引用方式併入本文中。
本申請案大致上關於生物感測器領域，且更具體地關於可與生物感測器相容的電化學血液模擬流體(blood mimicking fluid)以及製備和使用此類流體的方法。
電化學生物感測器，如葡萄糖感測器，可用於偵測或測量生物流體(例如血液)中的分析物，例如葡萄糖。舉例來說，一電化學生物感測器可以是測試條的形式，其與測試儀結合使用，該測試儀具有施加於該測試條的電極。在此類例子中，測試條可包括包含電子轉移劑、或電子媒介物、以及分析物特定之酶(例如特別針對葡萄糖)之的試劑混合物。在操作中，生物感測器感測介質和電極表面之間的電子轉移，而且當將生物流體施加到測試條時，生物感測器藉由測量電化學氧化還原反應而作用。在其他實例中，生物感測器可以連續地監測生物流體，並可以用於監測諸如眼淚、唾液、尿液等流體。舉例來說，患者可以自我管理血糖位準測試，作為進行中的疾病(如糖尿病)治療療程中的一部份。
此類電化學生物感測器必須以確保性能變異性侷限在可接受的公差內之方式製造。因此，製造過程期間必須具有可靠的技術，以其來測試生物感測器的製造變異性和準確性。一般而言，如測試條之生物感測器會產生變異性是由於製造期間歸因於加工與材料之變化的批與批之間以及條與條之間的差異。
為了確保製造變異性落於可接受的公差內，在製造期間使用習知的全人血來測量樣本生物感測器的性能。然而，因為來自不同供體之不同批次的血液之間的血液相關變異性，使用全人血測試樣本來測試生物感測器除了由於製造過程與材料變異性之因素之外，還引出了一組額外的變數。此血液相關變異性的存在使性能的評估和測試之解讀複雜，舉例來說，可能無法把測試條性質中起因於條與條之間以及批與批之間的差異的變異性與使用於測試的人血之差異分開來。
的確，由於多種不同的因素都會造成用於測試之人血的差異，包括供體與供體之間的差異、血容比位準的差異、干擾化合物的位準、以及隨著時間流逝以及由於處理之人血中所發生的變化，例如分析物和干擾化合物的位準變化、細胞裂解等。因此，需要用於測試生物感測器的增強技術，其避免使用既有的易變之全人血。
因此且根據第一態樣，提供有一種用於模擬血液的電化學性質的流體。該流體可包含基液(base fluid)以及分散在該基液中的複數個粒子。可選擇基液與複數個粒子以在組合模擬血液中具有流變性質。以一範圍的血容比等效位準而維持該基液中之該複數個粒子的分散。
根據另一態樣，提供一種製備與電化學生物感測器使用之血液模擬流體的方法。該方法包括在基液中分散複數個粒子，以形成血液模擬流體。可選擇基液與複數個粒子以在組合模擬血液中具有流變性質。 該方法進一步包含將分析物引入該血液模擬流體中，分析物相容於電化學生物感測器。
根據又一態樣，展示出一種測試用於測量分析物的電化學生物感測器之方法。該方法包括測定血液模擬流體以測量分析物濃度；以及將所測量的分析物濃度與預定的分析物做濃度比較。
當參考下列實施本發明之更詳細的模式，並結合先前簡述之附圖時，所屬技術領域中具有通常知識者將清楚理解此等及其他的實施例、特徵及優點。
100‧‧‧血液模擬流體
110‧‧‧基液
120‧‧‧粒子
200‧‧‧方法
210‧‧‧方塊
220‧‧‧方塊
230‧‧‧方塊
併入本文且構成本說明書部分之附圖，繪示本發明之目前較佳的實施例，且結合上述提供的概要說明及下文提供的詳細說明，即可解釋本發明的特徵(其中相同元件符號表示相同元件)。
圖1根據本文所陳述態樣繪示一電化學血液模擬流體；圖2係根據本文所陳述態樣之製備一電化學血液模擬流體之方法流程圖；圖3根據本文所陳述態樣描繪一電化學血液模擬流體的基液與人類血漿相較之流動曲線圖；圖4根據本文所陳述態樣描繪一電化學血液模擬流體的分散粒子分佈；圖5根據本文所陳述態樣描繪基液之一不同實施例與人類血漿相較的伏安法；圖6係根據本文所陳述態樣之一電化學血液模擬流體的Levich圖；圖7根據本文所陳述態樣描繪由圖6的Levich圖計算的擴散係數；及圖8根據本文所陳述態樣描繪與人類血漿相較之一電化學血液模擬流體之所測量到的電流瞬態。
必須參考圖式來閱讀以下的實施方式，其中不同圖式中的類似元件以相同標號標示。圖式不一定按比例繪製，其描繪選定的實施例且不意圖限制本發明的範圍。此實施方式是以實例方式而非以限制方式來說明本發明的原理。本說明將明確地使所屬技術領域中具有通常知識者得以製造並使用本發明，且敘述本發明之若干實施例、適應例、變化例、替代例與使用，包括當前咸信為實行本發明之最佳模式者。
本揭露部分提供了電化學血液模擬流體，舉例來說，在製造過程期間用於測試電化學生物感測器者。使用全人血測試此等生物感測器充滿了困難。舉例來說，過程改良工程可能會因為在進行測試時無法從製造過程之變異性中分開既有的人血變異性而受阻。此外，由於用來測試與監測製造過程之人血的問題之批次故障的錯誤指示可能使製造過程期間的產出減少，因為實際上落於公差允許範圍內的生物感測器被丟棄。
本文描述了一種用於模擬人血之電化學性質的流體。可設想不同類型的合成流體以模擬全人血的各種態樣，其具有數種性質。例如，符合人血的氧含量的合成流體可包括全氟碳乳液或改質牛血紅蛋白，並可用於測試血氧儀器的性能。此外，可使用符合人血之聲學性質的合成流體來測試都普勒超聲儀器(Doppler ultrasound equipment)的性能。在這種情況下，流體可在諸如超聲背向散射與聲速的性質上與全人血匹配。
有利的是，本文所述的電化學血液模擬流體克服了將全人血用於測試電化學生物感測器的固有限制。舉例來說，一種電化學血液模擬流體可使用精確控制的準備步驟來製備，使得該流體的電化學反應中任何的變異性都足夠小到使得該流體可被用於針對製造生物感測器而準確測試或校準過程。因此，本揭露描述了合成血液模擬流體的必要性質、提供了此類流體的各種合適的實施例、製備流體的方法、以及驗證流體執行電化學仿血功能的測試結果。
此外，可再造的合成測試流體，例如電化學血液模擬流體，可用於在感測器製造期間之測試與質量控制之外的寬廣範圍用途。例如，流體可用來校準現有的測試儀器、測試人血以判定其性質等。此外，此類的流體可用來特徵化測量系統，其中構成測量原理之基礎的物理過程涉及透過非均勻介質擴散的質量傳輸。
以解釋方式來說，全人血中大部分細胞部分由直徑約7μm的雙凹面圓盤狀之紅血球所組成。此外，人血的紅血球容積約為40%。轉向血液的電化學性質，血球對擴散作用為障壁，因為氧化還原物質必須繞過其等行進而不是通過其等。這種狀況下，從溶液擴散到生物感測器的電極表面所花費的時間因為血球而增加了，因此降低了全人血的有效擴散係數。此外，擴散理論意味擴散係數將隨著懸浮粒子的體積分率與形狀而變化，而非大小。
圖1根據本文所陳述態樣繪示一電化學血液模擬流體100。圖1的實施例中，血液模擬流體100包括基液110與分散在基液110中的複數個粒子120。因此，基液110可為血漿的類似物，以及複數個粒子120可為血球的類似物。
在一個或多個實施例中，選擇基液110與複數個粒子120以具有特定的流變性質，例如密度、黏度、擴散常數等。舉例來說，可選擇該等流變性質以模擬全人血的性質。此外，該等流變性質在一範圍內為可選擇的以模擬全人血的性質，例如血容比位準。
在一個實例中，粒子120的密度可符合基液110的密度，使其等形成穩定的分散。舉例來說，密度的符合可避免粒子120在基液110內浮動或下沉。
在一個特定的工作例中，製備基液110可製備為在pH 7.4的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中的5%牛血清白蛋白(BSA)。舉例來說，該PBS 可包括濃度0.01M的磷酸鹽緩衝液、0.0027M的氯化鉀、以及0.137M的氯化鈉。在另一實例中，基液110可包含足夠的支持電解質(例如，>0.1M)，以確保內電阻(IR)損失最少。例如，內電阻的損耗可限制在小於200ohms/cm。合適的電解質可包括簡單的緩衝液，例如檸檬酸鹽、磷酸鹽、參(羥基甲基)甲基胺(TRIS)、2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)、哌-N、N’-雙(2-乙磺酸)(PIPES)、4-2-羥乙基-1-哌乙磺酸(HEPES)、或與相容於生物感測器中使用的酶之任何電解質。在另一實例中，一種電化學血液模擬流體的適當pH值範圍可在pH 5到pH 9之間。
另外，在另一個特定實例中，粒子120可為具有接近於水密度(例如，1.03gcm-3)之密度的聚醯胺粒子。舉例來說，粒子120可具有10μm的標稱平均粒徑，其具有一大部分粒徑分布於5到30微米之間之分布。藉由實例來說，具有此類性能的聚醯胺粒子可購自France的Arkema。在另一實例中，可使用超細聚醯胺粉末，且超細聚醯胺粉末可包括一範圍的月桂內醯胺(PA 12)及/或己內醯胺(PA 6)的聚合物和共聚物。在一進一步實例中，可選擇介於5到60微米之間的粒徑。
因為在流體內的擴散速度可隨著黏度增加而降低，基液110的黏度可符合人類血漿的黏度。此外，基液110可具有符合人血的適當的伏安法窗口。進一步來說，可選擇基液組分，使得其等在與所評估的生物感測器中之介質相同的電位範圍中不具有電化學活性。
有利的是，與電化學性質結合，本文描述之流體能在寬廣範圍的粒子120的體積百分率下形成穩定分散。在這種情況下，流體100可模擬血容比位準在20%到60%範圍(取決於分散體中的粒子量)中的人血之流變性質。
圖2係根據本文所陳述態樣之製備一電化學血液模擬流體之方法200流程圖。在圖2中的實例，方法200在方塊210可包括製備一 基液，例如具有人類血漿的流變性質。此外，方法200在方塊220可包括將基液中的複數個粒子分散以形成血液模擬流體，其中選擇基液與複數個粒子以在組合模擬血液中具有流變性質。此外，方法200在方塊230可包含將分析物引入血液模擬流體中，該分析物相容於電化學生物感測器。
在一個工作例中，在方塊220中之分散粒子可以藉由添加介面活性劑來達成。舉例來說，可加入具有HLB值為12的Tergitol NP-7壬基酚乙氧基化物(可購自the United Kingdom的Sigma Aldrich)。在另一實例中，可利用多種介面活性劑之負載(即，懸浮液中介面活性劑的重量百分比)製備40vol%的10μm粒子之懸浮液。在一個實例中，部分分散可以0.6wt%(0.004gm-2)的介面活性劑負載達成。另一實例中，乳狀分散體可以1.0wt%(0.006gm-2)的介面活性劑負載獲得。又一個實例中，以wt 5.0%(0.03gm-2)的介面活性劑負載，可分散粒子並形成厚凝膠。
一個特定實例中，可使用1wt%Tergitol NP-7的介面活性劑負載，以適當分散高達40vol%的10μm粒子。所屬技術領域中具有通常知識者將了解，可針對較高的體積百分比，或較小的粒徑來調整介面活性劑負載，使得可維持每m2粒子表面積的負載。可使用的替代介面活性劑為Brij C10(聚乙二醇十六烷基醚，聚氧乙烯(10)十六烷基醚)，可購自the United Kingdom的Sigma Aldrich。
一種特定工作例中，如下述製備基液。首先，可藉由首先將一個PBS錠(可購自the United Kingdom的Sigma Aldrich)加入200ml去離子水中而製備pH 7.4的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS、0.01M的磷酸鹽緩衝液、0.0027M的氯化鉀、以及0.137M的氯化鈉)。接下來，在如此製備的60ml的PBS中加入3g牛血清白蛋白(BSA)(BioReagent>=96%，可 購自the United Kingdom的Sigma Aldrich)。接下來，可使用磁攪拌器攪拌該溶液直至完全溶解，並得到PBS中有5%BSA的溶液。
繼續操作該特定實施例，可在PBS中有5%BSA的溶液中加入1g的非離子介面活性劑Tergitol NP-7(可購自the United Kingdom的Sigma Aldrich)。接下來，在5分鐘期間可使用磁攪拌器攪拌該溶液，同時加入41.2g的平均粒徑為10μm的聚醯胺球(例如，Orgasol，可購自France的Arkema)，使得形成電化學血液模擬流體，相似於乳狀分散體。接下來該流體可在震盪滾輪上再進一步停留2小時有助於形成懸浮液。
圖3到圖8依據本文所陳述態樣描繪於所製備之電化學血液模擬流體的各種配方而獲得的測試結果。如下所述，測試結果證實流體具有模擬全人血的性質之各種性質。
圖3根據本文敘述的態樣描繪電化學血液模擬流體與人類血漿的基液之流動曲線圖。舉例來說，可使用具有60mm、2度錐板之流變儀進行測量，如AR 550流變儀(AR 550Rheometer)，可購自New Castle,Delaware的TA Instruments。如圖所示，對於包括PBS中有5%BSA的基液，流動曲線緊密符合於人類血漿的流動曲線，顯示流體在一範圍的剪切速率範圍內具有緊密符合的黏度。從此實例可知，在100s-1的剪切速率下，電化學血液模擬流體的黏度的適當範圍可介於0.001至0.1Pa s之間。
圖4根據本文所陳述態樣描繪實例性電化學血液模擬流體的分散粒子分佈圖。在圖4的實例中，使用1wt%的介面活性劑負載之Tergitol NP-7，使具有40vol%的10μm粒子之流體分散在具有5%BSA的PBS中。在該實例中，有效分散使用Malvern Mastersizer 2000來驗證。
有效分散可如所描述藉由粒子大小分布來驗證，而且不充分分散將為明顯的，由於分散不良的粒子具有大於30μ直徑。
圖5根據本文所陳述態樣描繪基液之一不同實施例與人類血漿相較的伏安法。舉例來說，可使用具有鉑(Pt)線圈相對電極的1.6mm金(Au)圓盤以50mV s-1的電位掃描速率測試伏安法。在圖5中，將如圖4中所述的替代人類血漿和基液與具有10mM添加亞鐵氰化物的圖4之基液的配方做比較。
如圖所示，不含亞鐵氰化物的基液的平坦基線展示基液具有最小IR損失，並且在相對於Ag|AgCl的-0.1至0.7V的電位範圍內，基液中任何成分都不具有電化學活性。
有添加亞鐵氰化物的基液展示此電位範圍適用於評估鐵氰化物/亞鐵氰化物氧化還原對。舉例來說，峰值電流小於理論預測者(20μA與32μA比較)，並且峰值間距遠遠比理論預測者的寬(500mV與~60mV比較)。此等差異解讀為是藉由BSA引入到電極表面的變異性。
另一實例中，可對Au表面施加適當的表面處理(例如，2-巰基乙磺酸鹽)以降低電極表面的變異性。
圖6係根據本文所陳述態樣之一電化學血液模擬流體之旋轉圓盤伏安法量測的Levich圖。Levich圖顯示隨電極旋轉速率而變動的極限電流，且可用於由圖的斜率判定擴散係數。在圖6的實例中，使用旋轉圓盤電極來測量在圖3基礎流體中容積比為17%和51%之的粒子分散體中亞鐵氰化鉀的擴散係數。如圖所示，Levich圖驗證了分散的粒子在樣品內對擴散具有作用為阻礙的所欲效果。
在另一實例中，對於分散粒子，在高旋轉速率下極限電流與旋轉速率的平方根的圖是非線性的，因為粒子的存在限制了擴散層的高度，增加了有效的質量傳輸。
圖7根據本文所陳述態樣描繪由圖6的Levich圖計算的擴散係數。使用Levich方程式，擴散係數可以由圖6的曲線圖判定，並在圖5中展示。
舉例來說，Levich方程式可用於預測旋轉圓盤電極處的電流，並且可顯示出電流與旋轉速度的平方根成比例。這是因為在旋轉圓盤電極中，電解質可藉由對流流過電極。在一個非限制性實例中，Levich方程式可具有以下形式： ，其中： I L 是Levich電流(A)
n是轉移的電子數量(mol-1)
F是法拉第常數(C/mol)
A是電極面積(cm2)
D是擴散係數(cm2/s)
w是電極的角旋轉速率(rad/s)
v是動黏度(cm2/s)
C是分析物濃度(mol/cm3)
如所描繪，血液模擬流體之分散粒子的存在以與全人血中的紅血球相同的方式有效地降低擴散係數。
藉由實例來說，可製備流體以模擬人類樣本(包括新生兒)中、在一可用範圍中之血容比對擴散的效果。舉例來說，將模擬之有效血容比位準可為>65%，也可在0到80%的範圍中。在一個實例中，每%血容比可降低1%的有效擴散係數。一個特定實例中，對於具有擴散係數6.7 E-06cm2 s-1的鐵氰化鉀來說，血容比20%，等效擴散常數值為1.35 E-06cm2 s-1。
圖8根據本文所陳述態樣描繪人類血漿與一電化學血液模擬流體之所測量到的電流瞬態。
舉例來說，可藉由使用具有流體之各者的測試條來取得描述的量測。在圖8中的實施例中，圖7的血液模擬流體已摻入分析物，即100mg/dL的葡萄糖，然後測量電流瞬態。此外，血液模擬流體的性能已與摻入100mg/dL葡萄糖的血容比20%之人血比較，隨後進行類似的測量。在各流體的測量過程中，可從t=0s到t=1s施加特定的測試電流，可從t=1s到t=4s施加另一個電流，並且可從t=4s之後施加另一個電流。可取決於生物感測器與使用的測試系統之特定參數而變化所施加的特定電流。在圖8的特定實例中，使用OneTouch® Verio葡萄糖感測器測量流體的電流瞬態。
如圖所示，因為人血包括可氧化的干擾物質，例如抗壞血酸鹽和尿酸，因而可能存在微小的差異。舉例來說，對於人血而言，在第一秒的電流(其中一般施加+0.02V電位)可能會比血液模擬流體來的高，因為存在可在低電位被氧化的物質，例如抗壞血酸鹽。此外，舉例來說，由於在較高電位下經歷氧化的物質的存在，介於1至4s之間的電流(其中一般施加+0.3V電位)對於人血來說可能比血液模擬流體更高。
有利的是，與如圖8所示的具有等效分析物位準的全人血相比，本文表示的血液模擬流體展示測量到的電流瞬態之間之有極佳的一致性。藉由正確地模擬血液的流變及/或擴散性質，此類流體適合用來評估尺寸性質中條與條以及批次與批次之間的差異(例如，電極面積或腔室高度)與組成性質(例如，酶的負載)。如上所述，此類流體的電化學性質將不會被透過血液性質的差異所引起的變異性影響。
總而言之，本文敘述的電化學血液模擬流體可用於測試測量分析物的電化學生物感測器。在一個實施例中，該方法使用具有預定分 析物濃度之血液模擬流體。在這種情況中，血液模擬流體由電化學生物感測器測定，以測量分析物濃度並將其與預定濃度做比較。
雖已就特定變化例及例示性圖式來說明本發明，此等所屬技術領域中具有通常知識者將理解本發明不限於所述之變化例或圖式。此外，在上述方法及步驟指出某些事件係以某種順序發生的情況中，此等所屬技術領域中具有通常知識者將認知到可修正某些步驟的順序，且這類修正係根據本發明之變化例。另外，當可行時，其中某些步驟可以在一並行程序中同時地執行，也可如上述般依序地執行。因此，本發明若有落在本揭露之精神內或均等於申請專利範圍中出現之發明的變化形式，本專利亦意圖涵蓋彼等變化形式。

Claims (20)

  1. 一種模擬血液之電化學性質的流體，該流體包含：一基液；及複數個分散在該基液中的粒子，其中選擇該基液與該複數個粒子以在組合模擬血液中具有流變性質，且其中以一範圍的血容比等效位準而維持該基液中之該複數個粒子的分散。
  2. 如請求項1所述之流體，其中該流體的一模擬血液血容比位準對應於分散在該基液中的該複數個粒子的一預定數量。
  3. 如請求項1所述之流體，其進一步包含一分析物濃度，其中該流體模擬具有該分析物濃度之血液的電化學性質。
  4. 如請求項3所述之流體，其中該分析物包含葡萄糖。
  5. 如請求項1所述之流體，其中對於約20%到80%之血容比等效位準，該流體的分散係穩定的。
  6. 如請求項1所述之流體，其中選擇該等粒子與該基液的密度以協助該流體之穩定分散。
  7. 如請求項1所述之流體，其中分散於該基液中的該複數個粒子之數量協助該流體具有一模擬血液之黏度。
  8. 如請求項1所述之流體，其中該等粒子包含聚醯胺粒子。
  9. 如請求項1所述之流體，其中該等粒子之尺寸約為7微米到10微米。
  10. 如請求項1所述之流體，其中該流體展示與血液之一電化學電流輸出類似的一電化學電流輸出。
  11. 如請求項1所述之流體，其進一步包含一電解質，該電解質提供該流體一模擬血液電阻。
  12. 如請求項1所述之流體，其進一步包含一緩衝液，該緩衝液協助該流體具有一模擬血液之pH位準。
  13. 一種製備一電化學生物感測器所使用之一血液模擬流體(blood mimicking fluid)的方法，該方法包含：在一基液中分散複數個粒子以形成該血液模擬流體，其中選擇該基液與該複數個粒子以在組合模擬血液中具有流變性質；及將一分析物引入該血液模擬流體中，該分析物相容於該電化學生物感測器。
  14. 如請求項13所述之方法，其中該分散包含使用一介面活性劑以達成該複數個粒子在該基液中之穩定分散。
  15. 如請求項13所述之方法，其中該分散包含選擇一數量的該複數個粒子以選擇該血液模擬流體的一血容比等效位準。
  16. 如請求項13所述之方法，其進一步包含提供該流體一經選擇之分析物濃度，其中該流體模擬具有該經選擇分析物濃度的血液之電化學性質。
  17. 一種測試用於測量一分析物之電化學生物感測器方法，該方法包含：獲得一血液模擬流體，該血液模擬流體包含一預定的分析物濃度，而且該血液模擬流體在組合模擬血液中具有流變性質與電化學性質；測定該血液模擬流體以測量一分析物濃度；及將所測量之該分析物濃度與該預定的分析物濃度做比較。
  18. 如請求項17所述之方法，其中該獲得包含提供該血液模擬流體在該基液中一預定數量的該複數個粒子，且該測定包含判定該血液模擬流體之一血容比等效位準，其中該血容比等效位準對應於該預定數量的該等分散粒子。
  19. 如請求項18所述之方法，其中該測定包含對該血液模擬流體中執行一電化學測試，其中該流體模擬具有該預定分析物濃度之血液的電化學性質。
  20. 如請求項19所述之方法，其中該測定包含測量該血液模擬流體的一電化學電流輸出。
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