TW201726142A - 用於以阿吡莫德治療癌症的生物標記 - Google Patents
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Abstract
本文之揭示內容係關於用於在具有過度表現小眼畸形(MiT)轉錄因子之癌症細胞之對象中以阿吡莫德治療癌症之組成物與方法及相關之組成物與方法。
Description
本文之揭示內容係關於於癌症之治療中使用阿吡莫德之組成物與方法。
阿吡莫德(亦稱為STA-5326,以下稱為「阿吡莫德」)被辨識為IL-12與IL-23之有力轉錄抑制劑。參見(例如)Wada等人Blood 109(2007):1156-1164。IL-12與IL-23係發炎性細胞介素,其等正常係由免疫細胞(諸如B細胞與巨噬細胞)對抗原性刺激反應而製造。自體免疫失調與特徵在於慢性發炎之其他失調之特徵部分在於此等細胞介素之不適當製造。最近已顯示於免疫細胞中,IL-12/IL-23轉錄經由阿吡莫德之選擇性抑制由阿吡莫德與磷脂酸肌醇-3-磷酸5-激酶(PIKfyve)之直接結合介導。參見(例如)Cai等人Chemistry and Biol.20(2013):912-921。PIKfyve於類鐸受體傳訊(其於先天性免疫中係重要的)中扮演某種角色。
基於其作為免疫調控劑與IL-12/IL-23之專一性抑制劑之活性,已提議阿吡莫德於治療自體免疫與發炎性疾病與失調中係有用的。參見(例如)US 6,858,606與6,660,733(描述包括阿吡莫德之嘧啶化合物之家族,
其據稱對於治療諸如類風濕性關節炎、敗血症、克羅恩氏病、多發性硬化症、牛皮癬、或胰島素依賴性糖尿病之特徵在於IL-12或IL-23過度製造之疾病與失調係有用的)。同樣地,基於其抑制c-Rel或IL-12/23之活性(特別係於癌症中,於其中此等細胞介素被認為於促進異常細胞增殖角色中扮演一角色),已建議阿吡莫德對於治療某些癌症係有用的。參見(例如)WO 2006/128129與Baird等人,Frontiers in Oncology 3:1(2013,分別地)。
阿吡莫德之三個臨床試驗之各者已聚焦於其於自體免疫及發炎性疾病中之潛在效力。該等試驗係於具有牛皮癬、類風濕性關節炎、與克羅恩氏病之患者中實施。於具有牛皮癬之患者中之開放標籤臨床研究之結論為以下者:口服投予阿吡莫德顯示免疫調控活性,其支持IL-12/IL-23合成之抑制而治療TH1及TH17介導性發炎性疾病。Wada等人,PLosOne 7:e35069(2012年4月)。然而於類風濕性關節炎與克羅恩氏病中之對照試驗之結果並不支持以下概念:經由阿吡莫德之IL-12/IL-23抑制可轉化為於此等適應症之任一者中之臨床改善。於具有類風濕性關節炎之患者中之阿吡莫德之隨機雙盲以安慰劑作對照組之第II期臨床試驗中,阿吡莫德無法改變滑液IL-12與IL-23表現。Krauz等人,Arthritis & Rheumatism 64:1750-1755(2012)。作者作出以下結論:「結果並不支持以下概念:經由阿吡莫德之IL-12/IL-23抑制能夠於RA中引起穩健的臨床改善」。同樣地,以阿吡莫德治療活性克羅恩氏病之隨機雙盲以安慰劑作為對照組之試驗作出以下結論:雖然被良好地耐受,阿吡莫德並未展示超過安慰劑之效力。Sands等人Inflamm Bowel Dis.2010 Jul;16(7):1209-18。
雷帕黴素之哺乳類動物標的(mTOR)途徑係重要細胞傳訊途
徑,其涉及多種生理功能,包括細胞生長、細胞增殖、代謝、蛋白質合成、與自體吞噬(La Plante等人Cell 2012,(149(2),pp.274-293)。mTOR係激酶,其整合傳訊胺基酸、壓力、氧氣、與能量、與生長因子之水平之細胞內與細胞外信號並調節細胞對此等環境信號之細胞反應。已指出mTOR失調節與廣大範圍之失調與疾病(包括癌症、肥胖、糖尿病、與神經退化)有牽連。已探究mTOR途徑之某些組份作為用於治療此等疾病中之一些之藥物標的。然而、治療性效力已被限於(例如)治療一些癌症,且已顯示一些mTOR抑制劑具有對代謝之負面作用。結節性硬化症腫瘤抑制因子基因(TSC1與TSC2)係mTOR之負向調節劑。
吾人先前已顯示阿吡莫德於TSC裸細胞中係高度細胞毒性劑,於該細胞mTOR途徑係構成性地活化。參見WO 2015/112888,以其之完整內容以引用方式併入本文中。吾人延伸吾人之發現以顯示許多癌症細胞系對阿吡莫德引起之細胞毒性係敏感的。雖然B細胞淋巴瘤對阿吡莫德敏感性最高,該敏感性無法預期地與c-Rel表現、IL-12表現、或IL-23表現無關連。此由於以下者係無法預期的:先前之工作已建議阿吡莫德於對抗其中c-Rel及//或IL-12/23表現於促進異常細胞增殖係關鍵性之癌症會係有用的。於進一步工作中,吾人顯示反之,阿吡莫德之細胞毒性來自其抑制細胞內運輸,其導致凋亡增加。基於阿吡莫德經由其抑制IL-12/23製造之免疫調控活性,此活性係無法預期的。
本文之揭示內容部分係基於以下令人意外之發現:轉錄因子
TFEB會增強對阿吡莫德之敏感性。TFEB係小眼畸形(MiT)轉錄因子家族之一個成員且因此由此可見被鑑認成具有高水平之一或多個MiT轉錄因子之癌症對以阿吡莫德治療而言係良好之候選者。因此,本文之揭示內容提供用於鑑認易受阿吡莫德影響之癌症之方法,該方法包含對來自該癌症之癌症細胞樣本分析一或多個MiT轉錄因子之過度表現。於具體實例中,該MiT轉錄因子係選自TFEB、TFE3、TFEC、與MITF。於具體實例中,該MiT轉錄因子係選自TFEB與TFE3、或兩者。
於一個態樣,本文之揭示內容亦提供用於在具有過度表現一或多個MiT轉錄因子之癌症細胞之對象中治療癌症之組成物,該組成物包含治療有效量之阿吡莫德、或其藥學上可接受之鹽。於具體實例中,該阿吡莫德係阿吡莫德二甲磺酸鹽。於具體實例中,該組成物係呈一適合用於口服或靜脈內投予之形式。於具體實例中,該組成物進一步包含至少一種另外之活性劑,其可係選自治療劑或非治療性劑、或治療劑與非治療性劑之組合。於具體實例中,該至少一種另外之活性劑係選自由以下者所組成之群組之治療劑:蛋白質激酶抑制劑、基於鉑之抗贅生物劑、拓樸異構酶抑制劑、核苷代謝抑制劑、烷化劑、嵌入劑、微管蛋白結合劑、與其等之組合。於具體實例中,該治療劑係蛋白質激酶抑制劑。於具體實例中,該蛋白質激酶抑制劑係帕唑帕尼(pazopanib)或索拉非尼(sorafenib)、或其等之組合。該組成物可進一步包含經選擇以改善一或多個阿吡莫德之副作用之非治療性劑。於具體實例中,該非治療性劑係選自由昂丹司瓊(ondanestron)、康寧適從(granisetron)、多拉司瓊(dolsetron)、與帕諾斯瓊(palonosetron)所組成之群組。於具體實例中,該非治療性劑係選自由平得樂(pindolol)與利培酮
(risperidone)所組成之群組。
於具體實例中,所治療之癌症對於標準治療係不應性或係轉移性。
於具體實例中,該癌症係選自非霍奇金氏B細胞淋巴瘤、腎細胞癌、黑色素瘤、透明細胞肉瘤、肺泡樣軟組織肉瘤、或血管周圍上皮樣細胞腫瘤。於具體實例中,該癌症係腎癌。於具體實例中,該腎癌係選自透明細胞腎癌、移行細胞癌、威爾姆斯氏瘤(腎胚細胞瘤)、腎肉瘤、與良性(非癌性)腎臟腫瘤、腎腺瘤、瘤細胞瘤、與血管肌脂瘤。於具體實例中,該腎細胞癌係選自由第I型或第II型乳突癌、嫌色細胞癌、混合癌、瘤細胞瘤、轉位癌、血管肌脂瘤、瘤細胞癌、髓質癌、與集尿管癌所組成之群組。於具體實例中,該腎癌含有sTFEB易位。於具體實例中,該TFEB易位係t(6;11)(p21;q12)易位。於具體實例中,該腎癌具有於von Hippel-Lindau(VHL)基因之突變。
於一個態樣,本文之揭示內容提供用於在具有過度表現一或多個MiT轉錄因子之癌症細胞之對象中治療癌症之方法,該方法包含將治療有效量之阿吡莫德、或包含阿吡莫德之組成物投予至該對象,其中該阿吡莫德係阿吡莫德本身(即阿吡莫德自由鹼)、或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、前藥、類似物或衍生物。於具體實例中,該阿吡莫德係阿吡莫德自由鹼或阿吡莫德二甲磺酸鹽。於具體實例中,該方法進一步包含來自該對象之生物樣本中分析該一或多個MiT轉錄因子之表現之治療前步驟,該生物樣本含有癌症細胞。該MiT轉錄因子可係選自TFEB、TFE3、TFEC、與MITF。於具體實例中,該MiT轉錄因子係
選自TFEB與TFE3、或兩者。
於具體實例中,該方法進一步包含將至少一種另外之活性劑投予至該對象。該至少一種另外之活性劑可係治療劑或非治療性劑。該至少一種另外之活性劑可與該阿吡莫德以單一劑型投予、或以與該阿吡莫德分開之劑型投予。於具體實例中,該至少一種另外之活性劑係選自由以下者所組成之群組之治療劑:蛋白質激酶抑制劑、基於鉑之抗贅生物劑、拓樸異構酶抑制劑、核苷代謝抑制劑、烷化劑、嵌入劑、微管蛋白結合劑、PD-1/PDL-1途徑抑制劑、與其等之組合。於具體實例中,該治療劑係一蛋白質激酶抑制劑。於具體實例中,該蛋白質激酶抑制劑係帕唑帕尼或索拉非尼、或其等之組合。於具體實例中,該至少一種另外之活性劑係選自由以下者所組成之群組之治療劑:索拉非尼(蕾莎瓦(Nexavar)®)、舒尼替尼(sunitinib)(紓癌特(Sutent)®)坦羅莫司(temsirolimus)(特癌適(Torisel)®)、依維莫司(everolimus)(癌伏妥(Afinitor)®)、貝伐單抗(bevacizumab)(癌思停(Avastin)®)、帕唑帕尼(福退癌(Votrient)®)、阿西替尼(axitinib)(Inlya ®)與其等之組合。於具體實例中,該治療劑係PD-1/PDL-1途徑抑制劑。於具體實例中,該PD-1/PDL-1途徑抑制劑係選自派姆單抗(pembrolizumab)(吉舒達(Keytruda))、阿維單抗(avelumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)(MPDL3280A)、納武單抗(nivolumab)(BMS-936558)、皮地利珠單抗(pidilizumab)(CT-011)、MSB0010718C、與MEDI4736。
於具體實例中,該至少一種活性劑係非治療性劑,其經選擇以改善阿吡莫德之一或多種副作用。於具體實例中,該非治療性劑係選自由昂丹司瓊、康寧適從、多拉司瓊、與帕諾斯瓊所組成之群組。於具體實
例中,該非治療性劑係選自由平得樂與利培酮所組成之群組。於具體實例中,該阿吡莫德組成物之劑型係口服劑型。於另具體實例中,該阿吡莫德組成物之劑型係適合用於靜脈內投予,藉由單一注射或藉由點滴袋投予。
於具體實例中,該對象係人類癌症患者。於具體實例中,該需要以阿吡莫德治療之人類癌症患者係其之癌症對標準化學治療攝生法係不應性者。於具體實例中,該需要以阿吡莫德治療之人類癌症患者係其之癌症在以標準化學治療攝生法治療後復發者。於具體實例中,該癌症係腎癌。於具體實例中,該腎癌係移行細胞癌、威爾姆斯氏瘤(腎胚細胞瘤)、腎肉瘤、與良性(非癌性)腎臟腫瘤、腎腺瘤、瘤細胞瘤、與血管肌脂瘤。於具體實例中,該腎癌係透明細胞腎細胞癌。
於具體實例中,該標準化學治療攝生法包含選自由以下者所組成之群組之一或多種治療劑:依魯替尼(ibrutinib)、利妥昔單抗(rituximab)、多柔比星(doxorubicin)、普賴蘇濃(prednisolone)、長春新鹼、萬科(velcade)、環磷醯胺、地塞米松(dexamethasone)與依維莫司。
於具體實例中,該方法係用於使用包含阿吡莫德及用於治療腎癌之化學治療攝生法之組合治療來治療該腎癌之方法。於具體實例中,該化學治療攝生法包含PD-1/PDL-1途徑抑制劑。於具體實例中,該PD-1/PDL-1途徑抑制劑係選自派姆單抗(吉舒達,MK-3475)、阿維單抗、阿特珠單抗(MPDL3280A)、納武單抗(BMS-936558)、皮地利珠單抗(CT-011)、MSB0010718C、與MEDI4736。
於另外具體實例中,該方法係用於使用包含阿吡莫德及用於治療腎癌之免疫治療攝生法之組合治療來治療該腎癌之方法。於具體實例
中,該免疫治療攝生法係介白素2(IL-2)攝生法或α干擾素攝生法。於具體實例中,該免疫治療攝生法包含PD-1/PDL-1途徑抑制劑。於具體實例中,該PD-1/PDL-1途徑抑制劑係選自派姆單抗(吉舒達,MK-3475)、阿維單抗、阿特珠單抗(MPDL3280A)、納武單抗(BMS-936558)、皮地利珠單抗(CT-011)、MSB0010718C、與MEDI4736。
於具體實例中,該方法係用於使用包含阿吡莫德及用於治療腎癌之蛋白質激酶抑制劑攝生法之組合治療來治療該腎癌之方法。於具體實例中,該蛋白質激酶抑制劑攝生法係索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、樂伐替尼(lenvatinib)、依維莫司。
圖1:在阿吡莫德處理後於SU-DHL-10與WSU-DLCL2 B-NHL細胞系中之基因表現改變之熱圖表現。紅色代表被上調之基因而藍色代表被下調之基因。
圖2:來自圖1揭露之一般被上調之基因之基因發生學分析與對於溶酶體關連性基因之富集。
圖3:在以200nM(藍色)阿吡莫德處理後於SU-DHL-6與SU-DHL-10中之24與48個小時LysoTracker染色,與以DMSO處理之對照組(紅色)作比較。
圖4:於以阿吡莫德(63nM)處理2個小時之SU-DHL-6細胞中之TFEB蛋白質之細胞核與細胞質水平,其藉由免疫印漬法分析。
圖5:顯示各種腫瘤類型間之相對TFEB mRNA水平之盒形
圖,其自CCLE(Barretina等人,2012)使用以基因為中心之穩健多陣列分析-經標準化mRNA表現數據獲得。
圖6:過度表現GFP對照組或TFEB之穩定CA46(缺乏TFEB之B-NHL)池係以10點阿吡莫德劑量反應處理共72個小時。
圖7A:於5日分析中不同癌症細胞系對阿吡莫德之敏感性。
圖7B:於5日分析中之腎細胞系RCC-ER與正常結腸細胞系CCD841CoN對阿吡莫德之實例劑量反應。
圖8:於5日分析中於透明細胞RCC細胞系(n=5)中阿吡莫德相對於醫療常規藥物之抗增殖性活性。*各值表示幾何平均數。
本文之揭示內容提供與使用阿吡莫德以於需要治療癌症之對象(較佳係人類對象)中治療癌症相關之組成物與方法。本文之揭示內容一般係關於使用阿吡莫德以治療特徵在於過度表現一或多個MiT轉錄因子(諸如TFEB、TFE3、TFEC、與MITF,其等於本文中被顯示對阿吡莫德引起之細胞毒性係特別敏感)之癌症。特徵被定為係過度表現MiT轉錄因子之癌症之非限制性實例包括非霍奇金氏B細胞淋巴瘤、腎細胞癌、黑色素瘤、透明細胞肉瘤、肺泡樣軟組織肉瘤、與血管周圍上皮樣細胞腫瘤。本文之揭示內容亦提供鑑認一癌症是否對阿吡莫德係敏感之方法,該方法包含分析選自TFEB、TFE3、TFEC、與MITF之一或多個MiT轉錄因子之表現。
此外,本文之揭示內容提供對於癌症治療之新穎治療方法,其基於利用阿吡莫德與至少一種另外的治療劑之組合治療。於本文中描述
之組合治療利用阿吡莫德之獨特細胞毒性活性,其被顯示當與其他抗癌症劑組合時會提供協同性功效。
用於本文中,術語「阿吡莫德」可係關於阿吡莫德本身(即阿吡莫德自由鹼),或可涵蓋如以下描述之阿吡莫德之藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、代謝物、前藥、類似物或衍生物。阿吡莫德之係於式I顯示:
阿吡莫德之化學名稱係2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N′-(3-甲基-苯亞甲基)-肼基]-6-(啉-4-基)-嘧啶(IUPAC名稱:(E)-4-(6-(2-(3-甲基苯亞甲基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)啉),且其CAS編號係541550-19-0。
阿吡莫德可(例如)根據於美國專利案編號7,923,557、與7,863,270、及WO 2006/128129中描述之方法製備
用於本文中,術語「藥學上可接受之鹽」,係由(例如)酸與阿吡莫德之鹼基形成之鹽。闡明性鹽包括(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸
鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、與撲酸鹽(例如1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
術語「藥學上可接受之鹽」亦係關於自具有酸性官能基(諸如羧酸官能基)之阿吡莫德組成物與藥學上可接受之無機或有機鹼製備之鹽。
術語「藥學上可接受之鹽」亦係關於自具有鹼性官能基(諸如胺基官能基)之阿吡莫德與藥學上可接受之無機或有機酸製備之鹽。
於本文中描述之化合物之鹽可藉由諸如於Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.Hemrich Stalil(Editor),Camille G.Wermuth(Editor),ISBN:3-90639-026-8,2002年8月中描述之方法之習用化學方法自親本化合物合成。一般而言,如此鹽可藉由使親本化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N′-(3-甲基-苯亞甲基)-肼基]-6-(啉-4-基)-嘧啶)與適當之酸於水中或於一有機溶劑中、或於一該二者之混合物中反應來製備。
於本文中描述之化合物之鹽形式可藉由對所屬技術領域中具有通常知識者而言係廣為人知之方法變換成自由鹼及視需要地變換成另一種鹽形式。例如,該自由鹼可藉由使鹽溶液通過含有胺固定相之管柱(例如Strata-NH2管柱)來形成。供選擇地,鹽於水中之溶液可以碳酸氫鈉處理以分解該鹽並沈澱出其自由鹼。該自由鹼可接著使用習用方法與另一種酸結合。
用於本文中,術語「多形體」意謂本文之揭示內容之化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N′-(3-甲基-苯亞甲基)-肼基]-6-(啉-4-基)-
嘧啶)或其錯合物之固體結晶形式。相同化合物之不同多形體可展現不同的物理、化學及//或分光特性。不同的物理特性包括(但不限於)穩定性(例如對熱或光)、可壓縮性與密度(於調配與產品製造中很重要)、及溶解速率(其可影響生物可利用性)。於穩定性之差異可來自於化學反應性(例如差異性氧化,其使得和於包含另一種多形體時相比,劑型於包含多形體時脫色更快)或機械特性(例如錠劑由於動力學上偏好之多形體變換成熱力學上更穩定之多形體而於儲存期間粉碎)或兩者(例如多形體之錠劑於高濕度下更容易分解)之改變。多形體之不同的物理特性可影響其等之加工。例如,多形體由於(例如)其之顆粒之形狀或大小分佈而相較於另一者可能更傾向形成溶劑合物或可能更難以過濾或洗滌掉所有雜質。
用於本文中,術語「水合物」意指本文之揭示內容之化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N′-(3-甲基-苯亞甲基)-肼基]-6-(啉-4-基)-嘧啶)或一其之鹽,其進一步包括藉由非共價分子間力結合之化學計量或非化學計量之水。
用於本文中,術語「晶籠化合物」意指本文之揭示內容之化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N′-(3-甲基-苯亞甲基)-肼基]-6-(啉-4-基)-嘧啶)或一其之鹽,其呈晶格之形式,該晶格含有具有陷於其內之客分子(例如溶劑或水)之空間(例如通道)。
用於本文中,術語「前藥」意指一於本文中描述之化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N′-(3-甲基-苯亞甲基)-肼基]-6-(啉-4-基)-嘧啶)之衍生物,其可在生物條件下(試管內或活體內)被水解、氧化、或否則反應以提供本文之揭示內容之化合物。前藥可僅僅在生物條件下於如此反
應後才變得有活性,或其等可於其等之未經反應之形式下具有活性。於本文之揭示內容中思量之前藥之實例包括(但不限於)於本文中描述之化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N′-(3-甲基-苯亞甲基)-肼基]-6-(啉-4-基)-嘧啶)之類似物或衍生物,其包含生物可水解之部分,諸如生物可水解之醯胺、生物可水解之酯、生物可水解之胺甲酸酯、生物可水解之碳酸酯、生物可水解之醯脲、與生物可水解之磷酸類似物。前藥之其他實例包括於本文中揭示之式之任一者之化合物之衍生物,其包含-NO、-NO2、-ONO、或-ONO2部分。前藥典型可使用廣為人知之方法(諸如該等由Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.,第5版)描述者)製備。
用於本文中,術語「溶劑合物」或「藥學上可接受之溶劑合物」,係溶劑合物,其係由一或多個溶劑分子與於本文中揭示之化合物之一(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N′-(3-甲基-苯亞甲基)-肼基]-6-(啉-4-基)-嘧啶)之結合形成。術語溶劑合物包括水合物(例如半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物、與類似者)。
用於本文中,術語「類似物」係關於化學化合物,其結構上係與另一者類似但於組成方面稍微不同(如於原子被不同元素之原子之置換或於特別之官能基之存在,或官能基被另一官能基之置換)。因此,類似物係化合物,其於功能與外觀上但非於結構或來源上與參考化合物類似或可比較。用於本文中,術語「衍生物」係關於數個化合物,其等具有共同核心結構且被各種基團取代,如於本文中描述的。
本文之揭示內容提供用於在具有過度表現小眼畸形(MiT)轉錄因子之癌症細胞之對象中治療癌症之方法。於具體實例中,該方法包含將治療有效量之阿吡莫德、或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、前藥、類似物或衍生物投予至該對象。於具體實例中,該癌症過度表現選自TFEB、TFE3、TFEC、與MITF之MiT轉錄因子。於具體實例中,該MiT轉錄因子係選自TFEB與TFE3、或兩者。
於具體實例中,本文之揭示內容亦提供用於鑑認易受阿吡莫德治療影響之癌症之診斷方法,該方法包含對癌症之樣本分析一或多個MiT轉錄因子之表現之步驟,其中一或多個MiT轉錄因子之過度表現表示該癌症係易受阿吡莫德影響。
於具體實例中,該癌症係腦癌、神經膠瘤、肉瘤、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、間皮瘤、闌尾癌、生殖泌尿癌症、腎細胞癌、前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌、陰莖癌、子宮頸癌、卵巢癌、von Hippel Lindau氏病、頭頸癌、腸胃癌症、肝細胞癌、膽囊癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、胰臟癌、神經內分泌腫瘤、甲狀腺腫瘤、腦下垂體腫瘤、腎上腺腫瘤、血液惡性腫瘤、或白血病。
於具體實例中,該癌症係具有TFE3易位之腎癌、肺泡樣軟組織肉瘤或血管周圍上皮樣細胞贅生物。
於具體實例中,該癌症係具有FLCN不活化突變之腎癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、或胃癌。
於具體實例中,該腎癌係腎細胞癌(RCC)。於具體實例中,
該腎細胞癌係選自由以下者所組成之群組:透明細胞腎細胞癌、乳突腎細胞癌、嫌色細胞腎細胞癌、腎細胞癌之其他罕見類型(例如集尿管RCC、多房性囊性RCC、髓質癌、黏液性管狀及梭狀細胞癌、與神經胚細胞瘤有關連之RCC、未分類之腎細胞癌)、與轉移性RCC。於具體實例中,該腎癌係選自由以下者所組成之群組:移行細胞癌、威爾姆斯氏瘤(腎胚細胞瘤)、腎肉瘤、與良性(非癌性)腎臟腫瘤、腎腺瘤、瘤細胞瘤、與血管肌脂瘤。於具體實例中,該RCC係一選自以下者之子類型:第I型與第II型乳突癌、嫌色細胞癌、混合癌、瘤細胞瘤、轉位癌、血管肌脂瘤、瘤細胞癌、髓質癌、與集尿管癌。
於具體實例中,該癌症係淋巴瘤。於一個具體實例中,該淋巴瘤係B細胞淋巴瘤。於一個具體實例中,該B細胞淋巴瘤係選自由以下者所組成之群組:霍奇金氏B細胞淋巴瘤與非霍奇金氏B細胞淋巴瘤。於具體實例中,該B細胞淋巴瘤係選自由以下者所組成之群組之非霍奇金氏B細胞淋巴瘤:DLBCL、濾泡淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤(MZL)或與黏膜有關連之淋巴組織淋巴瘤(MALT)、小細胞淋巴球性淋巴瘤(與慢性淋巴球性白血病重疊)與外膜細胞淋巴瘤。於具體實例中,該B細胞淋巴瘤係選自由以下者所組成之群組之非霍奇金氏B細胞淋巴瘤:勃兒基特氏淋巴瘤、原發性縱膈(胸腺)大型B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤,其可以瓦登斯特隆巨球蛋白血症之形式顯露、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤(NMZL)、脾臟邊緣區淋巴瘤(SMZL)、血管內大型B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、T細胞//富組織細胞大型B細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性皮膚瀰漫性大型B細胞淋巴瘤,腿型(原發性皮膚DLBCL,腿型)、
老年人之EBV陽性瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、與發炎有關之瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、血管內大型B細胞淋巴瘤、ALK陽性大型B細胞淋巴瘤、與漿母細胞淋巴瘤。
於一個具體實例中,該癌症係黑色素瘤。黑色素瘤係皮膚癌症之類型,其自黑色素細胞(皮膚中之含色素細胞)(其於皮膚之表皮中找到)形成。表皮係組成皮膚之細胞之二個主要層之上層或外層且透過基底膜與皮膚之較深之層分開。當諸如黑色素瘤之皮膚癌症變得較晚期時,其一般會穿過表皮並生長通過該膜至皮膚之較深之層以可獲得血液供應,其使腫瘤可轉移。
有四個黑色素瘤之基本類型。其等中之三者係在原位上開始一意謂其等僅佔據皮膚之頂層,且有時變得有侵入性;第四者自一開始就有侵入性。侵入性黑色素瘤係更嚴重的,因為其等已更深入地穿透至皮膚中且可能已擴散至身體之其他區域。
表淺擴散性黑色素瘤顯然係最常見之類型,其佔所有病例之約百分之70。此係最常於年輕人中看到者。如其名所暗示的,於穿透至更深處前此黑色素瘤沿著皮膚之頂層生長頗長之時間。
小痣性惡性係與表淺擴散性型類似,因為其亦維持靠近皮膚表面頗長之時間,且通常以平坦或稍微升高之斑點狀淺棕色、棕色或深棕色變色之形式顯現。此原位黑色素瘤之類型最常於老年人中找到,於臉、耳、手臂與軀幹上部之長期暴露至太陽之受損皮膚上產生。當此癌症變得侵入性時,其稱為小痣性惡性黑色素瘤。
肢端小痣性黑色素瘤於穿透至更深處前亦表淺地擴散。然
而,其與其他者頗不同,因為其通常以在指甲下或在足底或手掌上之黑色或棕色變色之形式顯現。此黑色素瘤之類型有時係於深色皮膚之人上找到,且往往可能比表淺擴散性黑色素瘤與小痣性惡性進展更快速。其係於非裔美國人及亞洲人中最常見之黑色素瘤,且係於高加索人中最不常見者。
結節型黑色素瘤通常於其首次被診斷出時即係侵入性。該惡性腫瘤於其變成一腫塊時被辨識出。其通常係黑色,但偶爾係藍色、灰色、白色、棕色、淺棕色、紅色或皮膚色。
於一個具體實例中,該癌症係結腸直腸癌。結腸直腸癌(亦稱為結腸癌、直腸癌、或腸癌)係於結腸或直腸中之癌症之發展。結腸癌係根據TNM分期系統分期。TNM系統係被最廣泛地使用之癌症分期系統之一且已被國際抗癌聯盟(UICC)與美國癌症聯合委員會(AJCC)採用。TNM系統係基於原發性腫瘤(T)之大小及//或範圍(到達處)、至附近之淋巴結(N)之擴散之量、與由癌症細胞至身體之其他部分之擴散所形成之轉移(M)或繼發性腫瘤之存在。數字被加至各個字母以表示原發性腫瘤之大小及/或範圍與癌症擴散之程度。
本文之揭示內容亦提供包含用於治療癌症之組合治療之方法。用於本文中,「組合治療」或「共治療」包括投予治療有效量之阿吡莫德作為一特殊治療攝生法之一部分,其意欲提供來自阿吡莫德與另外之活性劑之共作用之有益功效。該至少一種另外的劑可為治療劑或非治療性劑。該組合之有益功效包括(但不限於)由該治療性化合物之組合所造成之藥動學或藥效學共作用。該組合之有益功效亦可係關於減輕與該組合中之另一個劑有關連之毒性、副作用、或不良事件。「組合治療」非意欲去涵蓋投
予二或多個此等治療性化合物作為分開之單一治療攝生法之部分,其不經意地且恣意地造成非意欲或未被預期之有益功效。
該至少一種另外之活性劑可係一治療劑,例如一抗癌症劑或一癌症化學治療劑、或一非治療性劑、與其等之組合。關於治療劑,該組合之有益功效包括(但不限於)由該治療活性化合物之組合所造成之藥動學或藥效學共作用。關於非治療劑,該組合之有益功效可係關於減輕一與一於該組合中之治療活性劑有關連之毒性、副作用、或不良事件。
於一個具體實例中,該至少一種另外的劑係非治療性劑,其減輕阿吡莫德組成物之一或多種副作用,該一或多種副作用係選自噁心、嘔吐、頭痛、眩暈、頭昏、嗜眠與壓力之任一者。於此實施方式之一個態樣,該非治療性劑係血清素受體(亦稱為5-羥基色胺受體或5-HT受體)之拮抗劑。於一個態樣,該非治療性劑係5-HT3或5-HT1a受體之拮抗劑。於一個態樣,該非治療性劑係選自由以下者所組成之群組:昂丹司瓊(ondansetron)、康寧適從、多拉司瓊(dolasetron)與帕諾斯瓊。於另一個態樣,該非治療性劑係選自由平得樂與利培酮所組成之群組。
於具體實例中,該至少一種另外的劑係一治療劑。於具體實例中,該治療劑係如以下更詳細描述之抗癌症劑。
於組合治療之前後文中,阿吡莫德(或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、代謝物、前藥、類似物或衍生物)之投予可與該一或多種另外之活性劑之投予同時或相繼。於另一個具體實例中,組合治療之不同組份之投予可係以不同的頻率。該一或多種另外之劑可於本文之揭示內容之化合物之投予之前(例如5分鐘、15分鐘、
30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週前)投予、伴隨本文之揭示內容之化合物之投予來投予、或於本文之揭示內容之化合物之投予之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週後)投予。
該一或多種另外之活性劑可經調配以用於在單一劑型中與阿吡莫德共投予,如於本文中更詳細描述的。該一或多種另外之活性劑可與包含阿吡莫德之劑型分開投予。當該另外之活性劑係與阿吡莫德分開投予時,其可藉由與阿吡莫德之投予相同或不同的途徑。
較佳地,包含與一或多種另外之活性劑組合之阿吡莫德之組成物之投予會於所治療之對象中提供協同性反應。於此前後文中,術語「協同性」係關於組合之效力,其比各單獨單一治療之累加功效更有效。根據本文之揭示內容之組合治療之協同性功效可允許以較低劑量及/或較低頻率投予該組合中之至少一劑(相較於其於該組合外之劑量及/或頻率)。該組合之其他有益功效可以與單獨使用該組合中之各別治療(亦稱為單一治療)有關連之有害或不想要之副作用之迴避或降低之形式顯現。
「組合治療」亦包括投予與非藥物治療(例如手術或放射線治療)進一步組合之本文之揭示內容之化合物。於該組合治療進一步包含非藥物治療之情況下,該非藥物治療可於任何適合之時間實施,只要達成來自該治療性化合物與非藥物治療之組合之共作用之有益功效。例如,於適當之實例中,當非藥物治療係於時間上與該治療性化合物之投予分開(或許
達數日或甚至數週)時該有益功效仍被達成。
該非藥物治療可選自化學治療、放射線治療、激素治療、抗雌性素治療、基因治療、手術(例如根除性腎臟切除術、部分腎臟切除術、腹腔鏡與機械人手術)、射頻消融、與冷凍消融。例如,非藥物治療係卵巢之移除(例如以減低身體中雌性素之水平)、胸腔穿刺術(例如以自胸部移除流體)、腔液穿刺術(例如以自腹部移除流體)、手術以移除或縮小血管肌脂瘤、肺臟移植(且視需要地使用一抗生素以預防由於移植之感染)、或氧治療(例如透過一含有兩個放在兩個鼻孔內之小塑膠管或分叉之鼻套管、透過放在鼻部與口部上之面罩,或透過通過頸部之前方插入氣管中之小型管,亦稱為經氣管氧治療)。
於具體實例中,該至少一種另外的劑係一減輕選自噁心、嘔吐、頭痛、眩暈、頭昏、嗜眠與壓力之任一者之阿吡莫德之一或多種副作用之劑。於此實施方式之一個態樣,該另外之劑係血清素受體(亦稱為5-羥基色胺受體或5-HT受體)之拮抗劑。於一個態樣,該另外之劑係5-HT3或5-HT1a受體之拮抗劑。於一個態樣,該劑係選自由昂丹司瓊、康寧適從、多拉司瓊與帕諾斯瓊所組成之群組。於另一個態樣,該劑係選自由平得樂與利培酮所組成之群組。
於具體實例中,該至少一種另外的劑係抗癌症劑。於其中癌症係腎癌之實施方式中,該抗癌症劑可係選自VEGF抑制劑,諸如舒尼替尼、帕唑帕尼、貝伐單抗、索拉非尼、卡博替尼(cabozantinb)與阿西替尼或一mTOR抑制劑,諸如依維莫司或坦羅莫司。
於一個具體實例中,該抗癌症劑係選自紫杉醇、長春新鹼、
多柔比星、坦羅莫司、卡鉑、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗、與其等之組合。
於一個具體實例中,該至少一種另外的劑係選自氯芥苯丁酸、異環磷醯胺(ifosphamide)、多柔比星、美沙拉秦(mesalazine)、沙利多邁(thalidomide)、雷利度胺(lenalidomide)、坦羅莫司、依維莫司、氟達拉濱(fludarabine)、fostamatinib、太平洋紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)、奧法木單抗、利妥昔單抗、地塞米松、普賴鬆(prednisone)、CAL-101、ibritumomab、托西莫單抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、噴司他丁(pentostatin)、內皮抑素(endostatin)、或一其等之組合。
於具體實例中,該至少一種另外的劑係選自癌伏妥(依維莫司)、Aldesleukin、癌思停(貝伐單抗)、阿西替尼、貝伐單抗、依維莫司、IL-2(Aldesleukin)、抑癌特(Inlyta)(阿西替尼)、介白素2(Aldesleukin)、蕾莎瓦(索拉非尼甲苯磺酸鹽)、帕唑帕尼,鹽酸鹽、普留淨(Proleukin)(Aldesleukin)、索拉非尼甲苯磺酸鹽、舒尼替尼蘋果酸鹽、紓癌特(舒尼替尼蘋果酸鹽)、坦羅莫司、特癌適(坦羅莫司)、福退癌(帕唑帕尼鹽酸鹽)、或其等之組合。
於具體實例中,該至少一種另外的劑係針對標靶治療,其中該治療瞄準對癌症生長與存活有貢獻之癌症專一性基因、蛋白質、或組織環境。此治療之類型會封阻癌症細胞之生長與擴散同時限制對健康細胞之損害。
於具體實例中,該至少一種另外的劑係針對抗血管生成治療,其中該治療聚焦於停止血管生成,其係製造新血管之程序。因為腫瘤需要由血管遞送之營養物以生長與擴散,抗血管生成治療之目標係去「餓
死」腫瘤。已顯示抗血管生成藥物(貝伐單抗(癌思停))會減慢具有轉移性腎之上皮細胞癌之人之腫瘤生長。與干擾素組合之貝伐單抗減緩腫瘤生長與擴散。
於具體實例中,該至少一種另外的劑係針對免疫治療(亦稱為生物治療),其經設計以促升身體之天然防禦以對抗癌症。其使用由身體製造或於一實驗室中製造之材料以改善、瞄準、或回復免疫系統功能。例如,介白素2(IL-2)以及AM0010、與介白素15係已被用於治療腎臟癌之藥物。其等係由白血球製造之稱為細胞介素之細胞激素且於免疫系統功能(包括腫瘤細胞之破壞)中很重要。α干擾素係另一個用於治療已擴散之腎臟癌之免疫治療之類型。干擾素似乎會改變於癌症細胞之表面上之蛋白質並減緩其等之生長。許多與化學治療組合之用於具有晚期腎臟癌之患者之IL-2與α干擾素之組合治療比單獨IL-2或干擾素更有效。
於具體實例中,該至少一種另外的劑係PD-1/PDL-1途徑抑制劑。於具體實例中,該PD-1/PDL-1途徑抑制劑係選自派姆單抗(吉舒達,MK-3475)、阿維單抗、阿特珠單抗(MPDL3280A)、納武單抗(BMS-936558)、皮地利珠單抗(CT-011)、MSB0010718C、與MEDI4736。
於具體實例中,該至少一種另外的劑係檢查點抑制劑。使用此等化合物之治療藉由瞄準扮演於免疫反應之檢查與平衡之分子而起作用。藉由封阻此等抑制性分子或(供選擇地)活化刺激性分子,此等治療係經設計以釋放或增強先前已存在之抗癌症免疫反應。於具體實例中,該檢查點抑制劑可係選自抗體,諸如PD-1、抗CD27、B7-H3、KIR、LAG-3、4-1BB/CD137、GITR、派姆單抗(吉舒達,PD-1抗體)、MPDL3280A(PD-L1
抗體)、varlilumab(CDX-1127,抗CD27抗體)、MGA217(瞄準B7-H3之抗體)、lirilumab(KIR抗體)、BMS-986016(LAG-3抗體)、烏瑞蘆單抗(urelumab)(4-1BB/CD137抗體)、抗TIM3(TIM3抗體)、MEDI-0562(OX40抗體)、SEA-CD40(CD40抗體)、TRX518(GITR抗體)、與MK-4166(GITR抗體)。
於具體實例中,該至少一種另外的劑係癌症疫苗,其經設計以引發對抗腫瘤專一性或與腫瘤有關連之抗原之免疫反應,促進免疫系統攻擊帶有此等抗原之癌症細胞。於具體實例中,該癌症疫苗可係選自AGS-003、DCVax、與NY-ESO-1。
於具體實例中,該至少一種另外的劑係免疫刺激劑(諸如一重組蛋白質),其被用以活化免疫系統去攻擊癌症細胞。於具體實例中,該免疫刺激劑係得尼考新(denenicokin)(重組IL-21)。
於具體實例中,該至少一種另外的劑係小分子,其調控免疫系統以促進癌症細胞之排除。於具體實例中,該小分子可係選自epacadostat(IDO抑制劑)與PLX3397(CSF-1R之抑制劑)。
於具體實例中,該至少一種另外的劑可係患者自身之免疫細胞,其已自患者移出,於基因上修改或以化學品處理以增強其等之活性,並接著再引入至患者中,其目標係改善免疫系統之抗癌症反應。
在於本文中描述之方法之前後文中,投予至該對象之阿吡莫德之量係治療有效量。術語「治療有效量」係關於量,其足以治療、改善一所治療之疾病或失調之症狀、減低所治療之疾病或失調之嚴重性、或減短所治療之疾病或失調之持續期間或增強或改善另一治療之治療功效、或足以於該對象中展現可偵測之治療功效。於一個具體實例中,該阿吡莫德
組成物之治療有效量係有效於抑制PIKfyve激酶活性之量。
阿吡莫德之有效量範圍可在約0.001mg/kg至約1000mg/kg、約0.01mg/kg至約100mg.kg、約10mg/kg至約250mg/kg、約0.1mg/kg至約15mg/kg;或其中其下限係在0.001mg/kg與900mg/kg之間之任何量且其上限係在0.1mg/kg與1000mg/kg之間之量之任何範圍(例如0.005mg/kg與200mg/kg、0.5mg/kg與20mg/kg)。如所屬技術領域中具有通常知識者所認識到的,有效劑量亦會根據所治療之疾病、投予之途徑、賦形劑之使用、及與其他治療性治療(諸如使用其他劑)共同使用之可能性而變化。參見(例如)美國專利案編號7,863,270,其以引用方式併入本文中。
於更特定之方面,該阿吡莫德係以30-1000mg/日(例如30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、或300mg/日)之劑量攝生法投予共至少1週(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、36、48、或更多週)。較佳地,阿吡莫德係以100-1000mg/日之劑量攝生法投予共4或16週。供選擇地或隨後。阿吡莫德係以100-300mg一日兩次之劑量攝生法投予共8週,或視需要地,共52週。供選擇地或隨後,阿吡莫德組成物係以50mg-1000mg一日兩次之劑量攝生法投予共8週,或視需要地,共52週。
有效量之阿吡莫德組成物可係投予每日一次、每日二至五次、每日至多達二次或至多達三次、或每日至多達八次。於一個具體實例中,該阿吡莫德組成物係投予每日三次、每日兩次、每日一次、於一3週循環中投予十四日(每日四次、每日三次或每日兩次、或每日一次)並停止投予7日、於3週循環中投予至多達五或七日(每日四次、每日三次或每日兩
次、或每日一次)並停止投予14-16日、或每二日一次、或一週一次、或每2週一次、或每3週一次。
根據於本文中描述之方法,「需要其之對象」係具有腎癌之對象、或相對於總體族群而言具有較高之發展出腎癌之風險之對象。該需要其之對象可係對用於該癌症之目前可得之治療係「非反應性」或「不應性」者。於此前後文中,術語「非反應性」與「不應性」係關於該對象對治療之反應,其臨床上不足以減輕與該疾病或失調有關連之一或多個症狀。在於本文中描述之方法之一個態樣中,該需要其之對象係具有癌症之對象,其之癌症對標準治療係不應性或其之癌症於標準治療後已復發。
「對象」包括一哺乳類動物。該哺乳類動物可係(例如)任何哺乳類動物,例如人類、靈長類動物、脊椎動物、鳥類、小鼠、大鼠、家禽、狗、貓、母牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或一豬。較佳地,該哺乳類動物係一人類。術語「患者」係關於人類對象.
本文之揭示內容亦提供一用於如於本文中描述之腎癌之治療之單一治療。用於本文中,「單一治療」係關於將單一活性或治療性化合物投予至一需要其之對象。
用於本文中,「治療(treatment)」、「治療(treating)」或「治療(treat)」描述為對抗疾病、狀況、或失調之目的而控制與照護一患者且包括投予阿吡莫德以減輕疾病、狀況或失調之症狀或併發症、或以消除該疾病、狀況或失調。
用於本文中,「預防(prevention)」、「預防(preventing)」或「預防(prevent)」描述減少或消除該疾病、狀況或失調之症狀或併發症之侵襲且
包括投予阿吡莫德以減低該疾病、狀況或失調之症狀之侵襲、發展或復發。
於具體實例中,該阿吡莫德之投予導致所治療之癌症之症狀或併發症之排除,然而該癌症之排除並非必須的。於具體實例中,該症狀之嚴重性減低。於癌症之前後文中,如此症狀可包括嚴重性或進展之臨床標記,包括腫瘤分泌生長因子、降解細胞外基質、變得經血管化、喪失與旁邊之組織之黏著、或轉移至何種程度、以及轉移之數目。
根據於本文中描述之方法治療癌症可造成腫瘤之大小減小。腫瘤之大小之減小亦可被稱為「腫瘤消退」。較佳地,於治療後,腫瘤大小相對於其於治療前之大小係減小達5%或更多;更佳地,腫瘤大小係減小達10%或更多;更佳地,減小達20%或更多;更佳地,減小達30%或更多;更佳地,減小達40%或更多;甚至更佳地,減小達50%或更多;且最佳地,減小達超過75%或更多。腫瘤之大小可藉由任何可再現之測量手段測量。一腫瘤之大小可以該腫瘤之直徑之形式測量。
根據於本文中描述之方法治療癌症可造成腫瘤體積之減小。較佳地,於治療後,腫瘤體積相對於其於治療前之大小係減小達5%或更多;更佳地,腫瘤體積係減小達10%或更多;更佳地,減小達20%或更多;更佳地,減小達30%或更多;更佳地,減小達40%或更多;甚至更佳地,減小達50%或更多;且最佳地,減小達超過75%或更多。腫瘤體積可藉由任何可再現之測量手段測量。
根據於本文中描述之方法治療癌症可造成腫瘤數目之減少。較佳地,於治療後,腫瘤數目相對於在治療前之數目係減少達5%或更多;更佳地,腫瘤數目係減少達10%或更多;更佳地,減少達20%或更多;
更佳地,減少達30%或更多;更佳地,減少達40%或更多;甚至更佳地,減少達50%或更多;且最佳地,減少達超過75%。腫瘤之數目可藉由任何可再現之測量手段測量。該腫瘤之數目可藉由計數肉眼可見或於具體指定之放大倍率下可見之腫瘤來測量。較佳地,該具體指定之放大倍率係2x、3x、4x、5x、10x、或50x。
根據於本文中描述之方法治療癌症可造成於遠離原發性腫瘤位置之其他組織或器官中轉移性病灶之數目之減少。較佳地,於治療後,該轉移性病灶之數目相對於在治療前之數目係減少達5%或更多;更佳地,該轉移性病灶之數目係減少達10%或更多;更佳地,減少達20%或更多;更佳地,減少達30%或更多;更佳地,減少達40%或更多;甚至更佳地,減少達50%或更多;且最佳地,減少達超過75%。該轉移性病灶之數目可藉由任何可再現之測量手段測量。該轉移性病灶之數目可藉由計數肉眼可見或於一具體指定之放大倍率下可見之轉移性病灶來測量。較佳地,該具體指定之放大倍率係2x、3x、4x、5x、10x、或50x。
根據於本文中描述之方法治療癌症可造成相較於僅接受載劑之族群所治療之對象之族群之平均存活時間之增加。較佳地,該平均存活時間係增加達超過30日;更佳地,達超過60日;更佳地,達超過90日;且最佳地,達超過120日。族群之平均存活時間之增加可藉由任何可再現之手段測量。族群之平均存活時間之增加可(例如)藉由計算在開始使用活性化合物之治療之後族群之平均存活長短來測量。族群之平均存活時間之增加亦可(例如)藉由計算在完成使用活性化合物之治療之第一輪後族群之平均存活長短來測量。
根據於本文中描述之方法治療癌症可造成相較於未經治療之對象之族群所治療之對象之族群之平均存活時間之增加。較佳地,該平均存活時間係增加達超過30日;更佳地,達超過60日;更佳地,達超過90日;且最佳地,達超過120日。族群之平均存活時間之增加可藉由任何可再現之手段測量。族群之平均存活時間之增加可(例如)藉由計算在開始使用活性化合物之治療之後族群之平均存活長短來測量。族群之平均存活時間之增加亦可(例如)藉由計算在完成使用活性化合物之治療之第一輪後族群之平均存活長短來測量。
根據於本文中描述之方法治療癌症可造成相較於接受使用並非阿吡莫德之藥物之單一治療之族群所治療之對象之族群之平均存活時間之增加。較佳地,該平均存活時間係增加達超過30日;更佳地,達超過60日;更佳地,達超過90日;且最佳地,達超過120日。族群之平均存活時間之增加可藉由任何可再現之手段測量。族群之平均存活時間之增加可(例如)藉由計算在開始使用活性化合物之治療之後族群之平均存活長短來測量。族群之平均存活時間之增加亦可(例如)藉由計算在完成使用一活性化合物之治療之第一輪後族群之平均存活長短來測量。
根據於本文中描述之方法治療癌症可造成相較於僅接受載劑之族群所治療之對象之族群之死亡率之減少。根據於本文中描述之方法治療失調、疾病或狀況可造成相較於未經治療之族群所治療之對象之族群之死亡率之減少。根據於本文中描述之方法治療失調、疾病或狀況可造成相較於接受使用並非阿吡莫德之藥物之單一治療之族群所治療之對象之族群之死亡率之減少。較佳地,該死亡率係減少達超過2%;更佳地,達超過
5%;更佳地,達超過10%;且最佳地,達超過25%。所治療之對象之族群之死亡率之減少可藉由任何可再現之手段測量。族群之死亡率之減少可(例如)藉由計算在開始使用活性化合物之治療之後族群之每單位時間與疾病相關之死亡之平均數目來測量。族群之死亡率之減少亦可(例如)藉由計算在完成使用活性化合物之治療之第一輪後族群之每單位時間與疾病相關之死亡之平均數目來測量。
根據於本文中描述之方法治療癌症可造成腫瘤生長速率之減低。較佳地,於治療後,腫瘤生長速率相對於在治療前之數目係減低達至少5%;更佳地,腫瘤生長速率係減低達至少10%;更佳地,減低達至少20%;更佳地,減低達至少30%;更佳地,減低達至少40%;更佳地,減低達至少50%;甚至更佳地,減低達至少50%;且最佳地,減低達至少75%。腫瘤生長速率可藉由任何可再現之測量手段測量。腫瘤生長速率可根據每單位時間腫瘤直徑之改變來測量。於一個具體實例中,於治療後該腫瘤生長速率可為約零且被確認為維持相同大小,例如該腫瘤已停止生長。
根據於本文中描述之方法治療癌症可造成腫瘤再生長之減少。較佳地,於治療後,腫瘤再生長係少於5%;更佳地,腫瘤再生長係少於10%;更佳地,少於20%;更佳地,少於30%;更佳地,少於40%;更佳地,少於50%;甚至更佳地,少於50%;且最佳地,少於75%。腫瘤再生長可藉由任何可再現之測量手段測量。腫瘤再生長係(例如)藉由測量在先前治療後的腫瘤縮小之後腫瘤之直徑之增加來測量。腫瘤再生長之減少係由在治療已停止後腫瘤無法再生長來表明。
根據於本文中描述之方法治療或預防細胞增殖性失調可造
成細胞增殖之速率之減低。較佳地,於治療後,細胞增殖之速率係減低達至少5%;更佳地,達至少10%;更佳地,達至少20%;更佳地,達至少30%;更佳地,達至少40%;更佳地,達至少50%;甚至更佳地,達至少50%;且最佳地,達至少75%。細胞增殖之速率可藉由任何可再現之測量手段測量。細胞增殖之速率係(例如)藉由測量每單位時間於一組織樣本中之分裂中之細胞之數目來測量。
根據於本文中描述之方法治療或預防細胞增殖性失調可造成增殖中之細胞之部分之減小。較佳地,於治療後,增殖中之細胞之部分係減小達至少5%;更佳地,達至少10%;更佳地,達至少20%;更佳地,達至少30%;更佳地,達至少40%;更佳地,達至少50%;甚至更佳地,達至少50%;且最佳地,達至少75%。增殖中之細胞之部分可藉由任何可再現之測量手段測量。較佳地,增殖中之細胞之部分係(例如)藉由定量於組織樣本中相對於非分裂中之細胞之數目之分裂中之細胞之數目來測量。增殖中之細胞之部分可與有絲分裂指數相等。
根據於本文中描述之方法治療或預防細胞增殖性失調可造成細胞增殖之區域或範圍之大小之減小。較佳地,於治療後,細胞增殖之區域或範圍之大小相對於其於治療前之大小係減小達至少5%;更佳地,減小達至少10%;更佳地,減小達至少20%;更佳地,減小達至少30%;更佳地,減小達至少40%;更佳地,減小達至少50%;甚至更佳地,減小達至少50%;且最佳地,減小達至少75%。細胞增殖之區域或範圍之大小可藉由任何可再現之測量手段測量。細胞增殖之區域或範圍之大小可以細胞增殖之區域或範圍之直徑或寬度之形式測量。
根據於本文中描述之方法治療或預防細胞增殖性失調可造成具有一異常外觀或形態之細胞之數目或部分之減少。較佳地,於治療後,具有一異常形態之細胞之數目係減小達至少5%相對於其於治療前之大小;更佳地,減小達至少10%;更佳地,減小達至少20%;更佳地,減小達至少30%;更佳地,減小達至少40%;更佳地,減小達至少50%;甚至更佳地,減小達至少50%;且最佳地,減小達至少75%。異常細胞外觀或形態可藉由任何可再現之測量手段測量。異常細胞形態可藉由顯微鏡測量,例如使用一倒置組織培養顯微鏡。異常細胞形態可採取核多形性之形式。
用於本文中,術語「選擇性地」意謂相較於在另一族群中傾向於在一族群中以較高之頻率發生。作比較之族群可係細胞族群。較佳地,相較於正常細胞,阿吡莫德選擇性地對過度增殖中之細胞或異常增殖中之細胞起作用。用於本文中,「正常細胞」係細胞,其不能被分類為「細胞增殖性失調」之部分。正常細胞缺乏不受調節或異常之生長、或兩者,其等可導致不想要之狀況或疾病之發展。較佳地,正常細胞具有正常起作用之細胞循環檢查點控制機制。較佳地,阿吡莫德選擇性地起作用以調控分子標的(例如標的激酶)但不明顯地調控另一分子標的(例如非標的激酶)。本文之揭示內容亦提供用於選擇性地抑制酵素(諸如激酶)之活性之方法。較佳地,若事件相較於族群B於族群A以超過兩倍之頻率發生,則其相對於族群B選擇性地於族群A發生。若事件於族群A以超過五倍之頻率發生,則其選擇性地發生。若事件相對於族群B於族群A以超過十倍;更佳地,超過五十倍;甚至更佳地,超過100倍;且最佳地,超過1000倍之頻率發生
則其選擇性地發生。例如,若細胞死亡相較於正常細胞於有病或過度增殖中之細胞以超過兩倍之頻率發生,則其可被稱為選擇性地於有病或過度增殖中之細胞中發生。
本文之揭示內容提供醫藥組成物,其包含量之阿吡莫德、或一其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、代謝物、前藥、類似物或衍生物,其與至少藥學上可接受之賦形劑或載劑組合,其中該量係有效於如於本文中描述地治療癌症、及/或有效於在具有癌症之對象之癌症細胞中抑制PIKfyve。
於一個具體實例中,該阿吡莫德係阿吡莫德自由鹼。於具體實例中,該阿吡莫德係阿吡莫德二甲磺酸鹽。
於一個具體實例中,該阿吡莫德係以單一劑型之形式與至少一種另外之活性劑組合。於具體實例中,該組成物進一步包含抗氧化劑。
於具體實例中,該至少一種另外之活性劑係選自由以下者所組成之群組:烷化劑、嵌入劑、微管蛋白結合劑、皮質類固醇、與其等之組合。於具體實例中,該至少一種另外之活性劑係一選自由以下者所組成之群組之治療劑:依魯替尼、利妥昔單抗、多柔比星、普賴蘇濃、長春新鹼、萬科、與依維莫司、與其等之組合。於一個具體實例中,該至少一種另外之活性劑係選自環磷醯胺、羥基道諾黴素(亦稱為多柔比星或阿德力黴素(Adriamycin)TM)、長春新鹼(亦稱為安可平(Oncovin)TM)、普賴鬆、普賴蘇濃、與其等之組合之治療劑。
於具體實例中,該至少一種另外之活性劑係經選擇以改善或多個阿吡莫德組成物之副作用之非治療性劑。於具體實例中,該非治療劑係選自由以下者所組成之群組:昂丹司瓊、康寧適從、多拉司瓊與帕諾斯瓊。於一個具體實例中,該非治療性劑係選自由平得樂與利培酮所組成之群組。
於具體實例中,至少一種另外的劑係PD-1/PDL-1途徑抑制劑。於具體實例中,該PD-1/PDL-1途徑抑制劑係選自派姆單抗(吉舒達)、阿維單抗、阿特珠單抗(MPDL3280A)、納武單抗(BMS-936558)、皮地利珠單抗(CT-011)、MSB0010718C、與MEDI4736。
於具體實例中,該至少一種另外之活性劑係選自mTOR途徑之抑制劑、TKI抑制劑、PI3K抑制劑、雙重PI3K/mTOR抑制劑、SRC抑制劑、VEGF抑制劑、Janus激酶(JAK)抑制劑、Raf抑制劑、Erk抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑、c-MET抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、抗有絲分裂劑、多重藥物抗性排出抑制劑、抗生素、與細胞介素。於個具體實例中,該第二治療劑係一治療性細胞介素。於具體實例中,該第二治療劑係介白素2。於另一個具體實例中,該第二治療劑係選自酪胺酸激酶抑制劑(例如依維莫司、貝伐單抗)。
於具體實例中,該mTOR抑制劑係選自由以下者所組成之群組:雷帕黴素(亦稱為西羅莫司(sirolimus))、依維莫司、坦羅莫司、ridaforolimus、umirolimus、佐他莫司(zotarolimus)、AZD8055、INK128、WYE-132、Torin-1、吡唑并嘧啶類似物PP242、PP30、PP487、PP121、KU0063794、KU-BMCL-200908069-1、Wyeth-BMCL-200910075-9b、INK-128、
XL388、AZD8055、P2281、與P529。參見(例如)Liu等人Drug Disc.Today Ther.Strateg.,6(2):47-55(2009)。
於具體實例中,該mTOR抑制劑係反式-4-[4-胺基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三-7-基]環己烷羧酸(亦稱為OSI-027)、與任何其鹽、溶劑合物、水合物、與其他物理形式(結晶或非晶質)。參見US 2007/0112005。OSI-027可根據US 2007/0112005(其以引用方式併入本文中)製備。於具體實例中,該mTOR抑制劑係OXA-01。參見(例如)WO 2013152342 A1。
於具體實例中,該PI3K抑制劑係選自由以下者所組成之群組:GS-1101(艾代拉里斯(Idelalisib))、GDC0941(Pictilisib)、LY294002、BKM120(Buparlisib)、PI-103、TGX-221、IC-87114、XL 147、ZSTK474、BYL719、AS-605240、PIK-75、3-甲基腺嘌呤、A66、PIK-93、PIK-90、AZD6482、IPI-145(Duvelisib)、TG100-115、AS-252424、PIK294、AS-604850、GSK2636771、BAY 80-6946(Copanlisib)、CH5132799、CAY10505、PIK-293、TG100713、CZC24832與HS-173。
於具體實例中,該雙重PI3K/mTOR抑制劑係選自由以下者所組成之群組:GDC-094、WAY-001、WYE-354、WAY-600、WYE-687、Wyeth-BMCL-200910075-16b、Wyeth-BMCL-200910096-27、KU0063794與KUBMCL-200908069-5、NVP-BEZ235、XL-765、PF-04691502、GDC-0980(Apitolisib)、GSK1059615、PF-05212384、BGT226、PKI-402、VS-558與GSK2126458。參見(例如)Liu等人Drug Disc.Today Ther.Strateg.,6(2):47-55(2009),其以引用方式併入本文中。
於具體實例中,該mTOR途徑抑制劑係多肽(例如抗體或其片段)或核酸(例如雙股短小干擾RNA、短小髮夾式RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、鎖核酸、或適配體),其與於mTOR途徑中之蛋白質(或編碼該蛋白質之核酸)結合並抑制其表現水平或活性。例如,該多肽或核酸抑制mTOR複合體1(mTORC1)、mTOR之與調節相關之蛋白質(Raptor)、有SEC13之哺乳類動物致命蛋白質8(MLST8)、40kDa之富脯胺酸Akt受質(PRAS40)、含DEP功能域與mTOR交互作用之蛋白質(DEPTOR)、mTOR複合體2(mTORC2)、mTOR之雷帕黴素不敏感性伴侶(RICTOR)、類G蛋白質β子單元(G β L)、哺乳類動物壓力活化性蛋白質激酶交互作用性蛋白質1(mSIN1)、paxillin、RhoA、與Ras相關之C3肉毒桿菌毒素受質1(Rac1)、細胞分裂控制蛋白質42同源物(Cdc42)、蛋白質激酶C α(PKC α)、絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶Akt、磷脂肌醇3-激酶(PI3K)、p70S6K、Ras、及/或真核轉譯起始因子4E(eIF4E)結合性蛋白質(4EBP)、或編碼此等蛋白質之一之核酸。
於具體實例中,該SRC抑制劑係選自由以下者所組成之群組博:舒替尼(bosutinib)、塞卡替尼(saracatinib)、達沙替尼(dasatinib)、泊那替尼(ponatinib)、KX2-391、XL-228、TG100435/TG100855、與DCC2036。參見(例如)Puls等人Oncologist.2011 May;16(5):566-578。於具體實例中,該SRC抑制劑係多肽(例如一抗體或其片段)或核酸(例如一雙股短小干擾RNA、短小髮夾式RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、鎖核酸、或適配體),其與該SRC蛋白質或編碼該SRC蛋白質之核酸結合並抑制其表現水平或活性。
於具體實例中,該VEGF抑制劑係選自貝伐單抗、舒尼替
尼、帕唑帕尼、阿西替尼、索拉非尼、regorafenib、樂伐替尼、與莫特塞尼(motesanib)。於具體實例中,該VEGF抑制劑係多肽(例如抗體或其片段)或核酸(例如雙股短小干擾RNA、短小髮夾式RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、啉基、鎖核酸、或一適配體),其與VEGF蛋白質、VEGF受體蛋白質、或編碼此等蛋白質之一之核酸結合並抑制其表現水平或活性。例如,該VEGF抑制劑係一可溶性VEGF受體(例如一可溶性VEGF-C/D受體(sVEGFR-3))。
於具體實例中,該JAK抑制劑係選自facitinib、魯索利替尼(ruxolitinib)、baricitinib、CYT387(CAS編號1056634-68-4)、來他替尼(lestaurtinib)、pacritinib、與TG101348(CAS編號936091-26-8)。於具體實例中,該JAK抑制劑係多肽(例如抗體或其片段)或核酸(例如一雙股短小干擾RNA、短小髮夾式RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、啉基、鎖核酸、或適配體),其與JAK(例如JAK1、JAK2、JAK3、或TYK2)或編碼該JAK蛋白質之核酸結合並抑制其表現水平或活性。
於具體實例中,該Raf抑制劑係選自PLX4032(威羅菲尼(vemurafenib))、索拉非尼、PLX-4720、GSK2118436(達拉菲尼(dabrafenib))、GDC-0879、RAF265、AZ 628、NVP-BHG712、SB90885、ZM 336372、GW5074、TAK-632、CEP-32496與LGX818(Encorafenib)。於具體實例中,該Raf抑制劑係多肽(例如一抗體或其片段)或核酸(例如雙股短小干擾RNA、短小髮夾式RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、啉基、鎖核酸、或適配體),其與Raf(例如A-Raf、B-Raf、C-Raf)或編碼該Raf蛋白質之核酸結合並抑制其表現水平或活性。於具體實例中,該MEK抑制劑係選自AZD6244(司美替尼
(Selumetinib))、PD0325901、GSK1120212(曲美替尼(Trametinib))、U0126-EtOH、PD184352、RDEA119(Rafametinib)、PD98059、BIX 02189、MEK162(Binimetinib)、AS-703026(Pimasertib)、SL-327、BIX02188、AZD8330、TAK-733與PD318088。於具體實例中,該MEK抑制劑係多肽(例如一抗體或其片段)或核酸(例如雙股短小干擾RNA、短小髮夾式RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、啉基、鎖核酸、或適配體),其與MEK(例如MEK-1、MEK-2)或編碼該MEK蛋白質之核酸結合並抑制其表現水平或活性。
於具體實例中,該Akt抑制劑係選自MK-2206、KRX-0401(perifosine)、GSK690693、GDC-0068((Ipatasertib)、AZD5363、CCT128930、A-674563、PHT-427。於具體實例中,該Akt抑制劑係多肽(例如抗體或其片段)或核酸(例如雙股短小干擾RNA、短小髮夾式RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、啉基、鎖核酸、或適配體),其與Akt(例如Akt-1、Akt-2、Akt-3)或編碼該Akt蛋白質之核酸結合並抑制其表現水平或活性。
於具體實例中,該法尼基轉移酶抑制劑係選自LB42708或tipifarnib。於具體實例中,該法尼基轉移酶抑制劑係多肽(例如抗體或其片段)或核酸(例如雙股短小干擾RNA、短小髮夾式RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、啉基、鎖核酸、或適配體),其與法尼基轉移酶或編碼該法尼基轉移酶蛋白質之核酸結合並抑制其表現水平或活性。
於一個具體實例中,該c-MET抑制劑係選自克里唑蒂尼(crizotinib)、tivantinib、卡博替尼(cabozantinib)、foretinib。於具體實例中,該c-MET抑制劑係多肽(例如抗體或其片段,例如onartuzumab)或核酸(例如雙股短小干擾RNA、短小髮夾式RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、啉基、
鎖核酸、或適配體),其與c-MET或編碼該c-MET蛋白質之核酸或HGF配體結合並抑制其表現水平或活性(諸如ficlatuzumab或rilotumumab)。
於一個具體實例中,該組織蛋白調控性抑制劑係選自檟如子酸、C646、MG149(組織蛋白乙醯基移轉酶)、GSK J4 Hcl(組織蛋白去甲基酶)、GSK343(對EZH2有活性)、BIX 01294(組織蛋白甲基轉移酶)、MK0683(伏立諾他(Vorinostat))、MS275(恩替諾特(Entinostat))、LBH589(帕比司他(Panobinostat))、曲古菌素A(Trichostatin A)、MGCD0103(Mocetinostat)、他喹莫德(Tasquinimod)、TMP269、Nexturastat A、RG2833、PDX101(貝利司他(Belinostat))。
於具體實例中,該抗有絲分裂劑係選自灰黃黴素、長春瑞濱(vinorelbine)酒石酸鹽、太平洋紫杉醇、多西紫杉醇、長春新鹼、長春花鹼、埃博黴素(Epothilone)A、埃博黴素B、ABT-751、CYT997(Lexibulin)、長春氟寧(vinflunine)酒石酸鹽、Fosbretabulin、GSK461364、ON-01910(Rigosertib)、Ro3280、BI2536、NMS-P937、BI 6727(Volasertib)、HMN-214與MLN0905。
於具體實例中,該酪胺酸激酶抑制劑係選自福退癌、阿西替尼、硼替佐米、博舒替尼、卡非佐米(Carfilzomib)、克里唑蒂尼、達拉菲尼、達沙替尼、厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、依魯替尼、伊馬替尼(Imatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、尼羅替尼(Nilotinib)、哌加他尼(Pegaptanib)、泊那替尼、瑞格菲尼(Regorafenib)、魯索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲美替尼、凡得他尼(Vandetanib)、威羅菲尼、與維莫德吉(Vismodegib)。
於具體實例中,該聚醚抗生素係選自孟寧素(monensin)鈉、奈及利亞菌素(nigericin)、纈胺黴素(valinomycin)、鹽黴素(salinomycin)。
「醫藥組成物」係調配物,其含有於適合用於投予至對象之藥學上可接受之形式中之於本文中描述之化合物。用於本文中,措辭「藥學上可接受之」係關於一些化合物、材料、組成物、載劑、及/或劑型,其等(於合理醫學判斷之範圍內)適合用於與人類與動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應、或其他問題或併發症,與一合理之利益/風險比率相稱。
「藥學上可接受之賦形劑」意指一賦形劑,其係有用於製備一醫藥組成物,其一般係安全、非毒性的且既非生物上地亦非非所欲的,且包括對於獸醫使用以及人類藥學使用而言係可接受之賦形劑。藥學上可接受之賦形劑之實例包括(但不限於)無菌液體、水、經緩衝鹽水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇與類似者)、油、清潔劑、懸浮劑、碳水化合物(例如葡萄糖、乳糖、蔗糖或右旋糖酐)、抗氧化劑(例如抗壞血酸或麩胱甘肽)、螫合劑、低分子量蛋白質、或其等之適合之混合物。
醫藥組成物可以散裝或以劑量單位形式提供。對於投予之容易性與劑量之一致性而言,以劑量單位形式調配醫藥組成物係特別有利的。術語「劑量單位形式」如用於本文中係關於物理上分開之單位,其適合作為用於欲治療之對象之單一劑量;各個單位含有與所需之藥學載劑結合之經計算以產生所欲之治療功效之預先決定量之活性化合物。本文之揭示內容之劑量單位形式之明細係由其活性化合物之獨特特性與欲達成之特別治療功效支配且直接取決於其等。劑量單位形式可係安瓿、小瓶、栓劑、糖衣錠、錠劑、膠囊、IV袋、或在氣溶膠吸入器上之單一泵。
於治療應用中,該劑量可基於其劑、受藥患者之年齡、重量、
與臨床狀況、與投予該治療之臨床醫師或行醫者之經驗與判斷以及其他影響所選劑量之因子而變化。一般而言,該劑量應係治療有效量。劑量可以測量之mg/kg/日單位提供(該劑量可基於按kg計之患者之重量、按m2計之身體表面積、與按年計之年齡調整)。醫藥組成物之有效量係提供由臨床醫師或其他合格之觀察者注意到之客觀上可鑑認之改善者。例如,減輕失調、疾病或狀況之症狀。用於本文中,術語「劑量有效之方式」係關於醫藥組成物之量,其於對象或細胞中產生所欲之生物功效。
例如,該劑量單位形式可包含1毫微克至2毫克、或0.1毫克至2克;或10毫克至1克、或50毫克至500毫克或1微克至20毫克;或1微克至10毫克;或0.1毫克至2毫克。
該醫藥組成物可採取用於藉由任何所欲之途徑(例如肺臟、吸入、鼻內、口服、頰部、舌下、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸膜內、鞘內、跨皮、跨黏膜、直腸、與類似者)投予之任何適合之形式(例如液體、氣溶膠、溶液、吸入物、霧、噴霧;或固體、粉末、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、貼片與類似者)。例如,本文之揭示內容之醫藥組成物可呈用於藉由吸入或吹入(通過口部或鼻部)來氣溶膠投予之水溶液或粉末之形式、呈用於口服投予之錠劑或膠囊之形式;;呈一適合用於藉由直接注射或藉由加至用於靜脈內灌注之無菌灌注流體來投予之無菌水溶液或分散液之形式;或呈用於跨皮或跨黏膜投予之洗劑、乳霜、泡沫、貼片、懸浮液、溶液、或栓劑之形式。
醫藥組成物可呈包括(但不限於)以下者之口服可接受之劑型之形式:膠囊、錠劑、頰部給藥形式、喉錠、菱形錠、與呈乳液、水性
懸浮液、分散液或溶液之形式之口服液體。膠囊可含有本文之揭示內容之化合物與諸如以下者之惰性填料及/或稀釋劑之混合物:藥學上可接受之澱粉(例如玉米、馬鈴薯或樹薯澱粉)、糖、人工甜味劑、粉末化纖維素(諸如結晶與微晶纖維素)、麵粉、明膠、膠、等等。於供口服使用之錠劑之例子中,一般使用之載劑包括乳糖與玉米澱粉。亦可添加潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)。對於以一膠囊形式口服投予,有用之稀釋劑包括乳糖與乾燥玉米澱粉。當水性懸浮液及/或乳液係口服投予時,本文之揭示內容之化合物可被懸浮或溶解於一油相中係與乳化劑及/或懸浮劑組合。若所欲,可添加某些甜味劑及/或矯味劑及/或著色劑。
醫藥組成物可呈錠劑之形式。該錠劑可包含單位劑量之本文之揭示內容之化合物以及惰性稀釋劑或載劑,諸如一糖或糖醇,例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇。該錠劑可進一步包含非衍生自糖之稀釋劑,諸如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣、或一纖維素或其衍生物,諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、與澱粉,諸如玉米澱粉。該錠劑可進一步包含黏合劑與造粒劑,諸如聚乙烯基吡咯啶酮、崩解劑(例如可膨脹交聯聚合物,諸如交聯羧甲基纖維素)、潤滑劑(例如硬脂酸鹽)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)、抗氧化劑(例如BHT)、緩衝劑(例如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩衝液)、與發泡劑,諸如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物。
該錠劑可係經塗層錠劑。該塗層可係保護性薄膜塗層(例如一蠟或清漆)或經設計以控制該活性劑之釋放(例如延遲釋放(在預先決定之攝取後延遲時間後活性物之釋放)或於腸胃道中之特殊位置之釋放)之塗層。後者可(例如)使用腸薄膜塗層(諸如該等以品牌名稱Eudragit®販售者)達
成。
錠劑調配物可藉由習用壓縮、濕式造粒或乾式造粒方法與利用包括(但不限於)以下者之藥學上可接受之稀釋劑、結合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、懸浮劑或穩定劑製造:硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯基吡咯啶酮、明膠、藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、複合矽酸鹽、碳酸鈣、甘胺酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石、乾燥澱粉與粉末化糖。較佳之表面改性劑包括非離子性與陰離子性表面改性劑。表面改性劑之代表性實例包括(但不限於)泊洛沙姆(poloxamer)188、氯化苄烷銨、硬脂酸鈣、鯨蠟硬脂醇、cetomacrogol乳化蠟、山梨醇酐酯、膠態二氧化矽、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、矽酸鎂鋁、與三乙醇胺。
醫藥組成物可呈一硬或軟明膠膠囊之形式。根據此調配物,本文之揭示內容之化合物可呈固體、半固體、或液體形式。
醫藥組成物可呈適合用於非經腸投予之無菌水溶液或分散液之形式。術語非經腸如用於本文中包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內與顱內注射或灌注技術。
醫藥組成物可呈適合用於藉由直接注射或藉由加至用於靜脈內灌注之無菌灌注流體來投予之無菌水溶液或分散液之形式,且包含含有、水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇與液體聚乙二醇)、其等之適合之混合物、或一或多種植物油之溶劑或分散液介質。呈自由鹼或藥學上可接受之鹽之本文之揭示內容之化合物之溶液或懸浮液可於適合地與一表面活
性劑混合之水中製備。適合之表面活性劑之實例係於以下給出。分散液亦可(例如)於甘油、液體聚乙二醇與其等於油中之混合物中製備。
供用於本文之揭示內容之方法之醫藥組成物除於調配物中存在之任何載劑或稀釋劑(諸如乳糖或甘露糖醇)外可進一步包含一或多種添加劑。該一或多種添加劑可包含一或多種表面活性劑或由一或多種表面活性劑組成。表面活性劑典型具有一或多個長脂肪族鏈,諸如脂肪酸,其使其等可直接插入至細胞之脂質結構中以增強藥物穿透與吸收。一個一般用於界定表面活性劑之相對親水性與疏水性特徵之經驗性參數係親水性-親脂性平衡(「HLB」值)。具有較低之HLB值之表面活性劑較為疏水性,且於油中具有較大之溶解度,而具有較高之HLB值之表面活性劑較為親水性,且於水溶液中具有較大之溶解度。因此,親水性表面活性劑一般被視為該等具有大於約10之HLB值之化合物,且疏水性表面活性劑一般被視為該等具有小於約10之HLB值者。然而,此等HLB值僅僅係指南,因為對於許多表面活性劑而言,基於測定HLB值所選實驗方法,HLB值變化可多達約8個HLB單位。
供用於本文之揭示內容之組成物之表面活性劑包含聚乙二醇(PEG)-脂肪酸和PEG-脂肪酸單酯與二酯、PEG甘油酯、醇-油轉酯化產品、聚甘油基脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、固醇與固醇衍生物、聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖與其衍生物、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物、山梨醇酐脂肪酸酯、離子性表面活性劑、脂可溶性維生素與其等之鹽、水可溶性維生素與其等之兩親性衍生物、胺基酸和其等之鹽、與有機酸及其等之酯與酐。
本文之揭示內容亦提供包裝與套組,其等包含供用於本文之揭示內容之方法之醫藥組成物。該套組可包含一或多個選自由以下者所組成之群組之容器:瓶、小瓶、安瓿、泡鼓包裝、與注射器。該套組可進一步包括供用於治療及/或預防本文之揭示內容之疾病、狀況或失調之指引、一或多個注射器、一或多個施用器、或適合用於復水本文之揭示內容之醫藥組成物之無菌溶液之一或多者。
所有於本文中使用之百分比與比率(除非另加表示)係以重量計。本文之揭示內容之其他特徵與優點基於不同的實施例會很明顯。所提供之實施例闡明有用於實施本文之揭示內容之不同組份與方法學。該等實施例不限制所請之揭示內容。基於本文之揭示內容,所屬技術領域中具有通常知識者可鑑認與利用對於實施本文之揭示內容而言係有用之其他組份與方法學。
吾人先前已顯示阿吡莫德於TSC裸細胞中係高度細胞毒性劑。於此等細胞中,mTOR途徑係構成性地活化,而其於一些癌症中亦如此。對超過100種癌症細胞系之篩選顯示阿吡莫德於各種各樣之類型之癌症中係細胞毒性。吾人之結果進一步指出阿吡莫德之細胞毒性活性係源於細胞內運輸之抑制與凋亡及/或自體吞噬之相對應增加。
為進一步瞭解阿吡莫德之作用之細胞機制,吾人執行了於二種非霍奇金氏B細胞淋巴瘤(B-NHL)腫瘤細胞系(SU-DHL-10與WSU-DLCL2)
之阿吡莫德治療後發生之改變之總體基因表現分析。圖1顯示基因表現改變之熱圖表現。被上調之基因係以紅色代表且往熱圖之頂部之方向群集,而被下調之基因係以藍色代表且往底部之方向群集。吾人接著執行基因發生學分析。如於圖2中顯示的,存在有由阿吡莫德引起之溶酶體基因之明顯富集。吾人接著使用LysoTracker染色以檢查細胞之被酸化區室。圖3顯示存在有酸化區室之擴張,暗示溶酶體生體合成被阿吡莫德上調,與基因表現之發現一致。
TFEB係溶酶體基因表現之主要調節子且被去磷酸化和之後之細胞核易位活化(Roczniak-Ferguson等人,2012;Settembre等人,2012)。因此,吾人接著關注於阿吡莫德治療後之TFEB磷酸化狀況與次細胞定位。圖4顯示於治療之二個小時內,TFEB被去磷酸化(由增加之電泳移動性表示)且易位至細胞核中,如已於於其他細胞類型中觀察到的(Wang等人,2015)。一起,此等結果表示阿吡莫德引起TFEB去磷酸化與細胞核易位,接著為溶酶體基因表現之增強。
為進一步探究TFEB於對阿吡莫德之細胞反應之角色,取得並檢查來自癌症細胞系大全(CCLE)資料庫(Barretina等人,2012)之TFEB於各種不同癌症細胞系之表現水平以確定於TFEB表現和該等細胞系對阿吡莫德之敏感性間是否存在相關性。圖5顯示TFEB於一些細胞系中之表現水平。如於圖5中顯示的,相較於所有其他腫瘤類型,TFEB於B-NHL中被高度地表現。為測試該增加之TFEB表現是否對於B-NHL中觀察到之阿吡莫德敏感性有貢獻,吾人於缺乏TFEB之B-NHL細胞系CA46中過度表現TFEB。如於圖6中顯示的,過度表現TFEB增強了阿吡莫德敏感性達超過
50倍。
概括言之,本文呈現之數據顯示高水平之TFEB表現賦予對阿吡莫德之敏感性。
TFEB係鹼性螺旋-環-螺旋白胺酸拉鍊轉錄因子之MiT家族之一個成員,該MiT家族係亦包括高度同源性基因MITF、TFE3、與TFEC之家族(Fisher等人1991)。MITF係此家族中特徵被最充分界定之成員且係一黑色素細胞生體合成之主要調節子以及已建立之黑色素瘤與透明細胞肉瘤之驅動子(Steingrimsson等人2004;Garraway等人2005;Davis等人2006)。透過染色體易位之TFEB與TFE3過度表現與腎之細胞致癌作用有牽連,且TFE3過度表現進一步與肺泡樣軟組織肉瘤及血管周圍上皮樣細胞腫瘤有牽連(於Haq等人2011;Kauffman等人2014回顧)。TFEC表現被限於巨噬細胞,且研究最少之MiT家族成員,且關於其功能所知甚少(Rehli等人1999)。已知MiT家族之成員會調節胞內溶酶體與自噬小體生體合成以及自體吞噬,且TFEB被特別注意到為溶酶體之主要調節子(Sardiello等人2009;Settembre等人2012;Martina等人2014;Ploper等人2015)。鑑於高水平之TFEB於B-NHL中會賦予對阿吡莫德之敏感性,吾人提出其他特徵在於轉錄因子之MiT家族之一或多者之表現及/或活性增加之癌症亦會對阿吡莫德有敏感性。此等可包括(但不限於)腎細胞癌、黑色素瘤、透明細胞肉瘤、肺泡樣軟組織肉瘤、與血管周圍上皮樣細胞腫瘤。
因為與其他於腎細胞癌(RCC)中頻繁地突變之基因(諸如VHL、MET、FLCN、延胡索酸水合酶、琥珀酸脫氫酶、TSC1與TSC2)一致會改變腎臟細胞代謝,TFEB、TFE3與MITF各自已被指出與腎之致癌作用有牽連(Linehan 2012)。造成功能性轉錄因子之過度表現及核定位之TFEB與TFE3易位於易位性癌(一種罕見之RCC子類型,其佔偶發性RCC之1-5%)中發生(Shuch等人2015)。此外,新穎之致癌MITF融合基因(ACTG1-MITF)已被鑑認RCC(Durinck等人,2015)。最後,造成轉錄活性增加之MITF之生殖系誤義突變已於黑色素瘤與RCC兩者中被報導(Bertolotto等人2011)
RCC係成人中腎臟癌之最常見之類型,其佔成人惡性之2-3%與自腎臟形成之贅生物之90-95%(Cancer Facts and Figures 2015)。於美國每年大約有65,000個RCC之新病例且每年約有13,500例源於RCC之死亡,而65為該疾病侵襲之中位數年齡(Siegel等人2012)。晚期RCC係以與包括VEGF抑制劑(舒尼替尼、帕唑帕尼、貝伐單抗、索拉非尼、卡博替尼與阿西替尼)與mTOR抑制劑(依維莫司與坦羅莫司)之標靶治療組合之腎切除術治療(Cancer Facts and Figures 2015)。
透明細胞RCC係RCC之佔優勢組織學子類型,其佔所有RCC之大約75%(Shuch等人2015)。此等腫瘤係基於其等之導因於脂質與肝糖堆積之大量透明細胞質來命名(Shuch等人2015)。透明細胞RCC傾向伴隨著較高之級別、轉移性疾病以及差的預後出現(Shuch等人2015)。於von Hippel-Lindau基因VHL中之突變被報導於至多達90%之透明細胞RCC中發生(Nickerson等人2008)。於VHL作為泛蛋白結合酶之功能之迷亂會造成轉
錄因子HIF-α之累積與缺氧反應性基因(包括VEGF與PDGF)之上調與隨後之傳訊途徑(諸如RAF-MEK-ERK與PI3K-Akt-mTOR)之引發(Clarke 2009)。
吾人接著顯示許多透明細胞RCC細胞系試管內展現對阿吡莫德之敏感性,而敏感性被定義為於5日分析中小於200nM之EC50(圖7與以下表1)。吾人亦顯示阿吡莫德於5日分析中相對於醫療常規治療(阿西替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、與雷帕黴素)具有優秀之對抗透明細胞RCC之活性(圖8)。
吾人之數據亦暗示阿吡莫德於具有VHL突變之RCC中優先有細胞毒性,如於表2中顯示的。
鑑於透明細胞RCC展現對阿吡莫德之敏感性,吾人提出其他RCC子類型亦會對阿吡莫德有敏感性,包括但不限於第I型與第II型乳突癌、嫌色細胞癌、混合癌、瘤細胞瘤、易位癌、血管肌脂瘤、瘤細胞癌、髓質癌、與集尿管癌。
TFEB易位性RCC係罕見的,迄今大約有50個病例被報導(Argani 2015)。由於導因於缺乏已建立之臨床特性之之誤診,此數字可能係代表不足的。於該50個病例中,4個已有轉移,造成此等病例中3者死亡(Argani,2015)。TFEB易位性RCC侵襲之中位數年齡係31歲,而兒童期細胞毒性化學治療於病例之子集中被指出為原因(Argani,2015)。
TFEB易位性RCC帶有特殊之t(6;11)(p21;q12)易位,其將TFEB基因座與Alpha(MALAT1)(功能未知之非編碼性RNA)融合在一起,造成全長TFEB之過度表現(Davis等人2003;Kuiper等人2003;於Kauffman等人2014中回顧)。Alpha-TFEB融合基因可由RT-PCR、DNA PCR、或FISH偵測(Argani等人2005;Argani等人2012)。此外,一CLCTC-TFEB融合基因最近於易位性RCC腫瘤中被鑑認到,其被預期以與Alpha-TFEB融合基因類似之方式起作用。(Durinck等人,2015)。TFEB易位性RCC展現30-60倍之TFEB轉錄本之上調(藉由qRT-PCR)且此造成TFEB蛋白質相對於正常腎臟組織之高度表現(如藉由西方墨漬法評估)(Kuiper等人2003)與強烈之核TFEB染色(藉由IHC偵測)(Argani等人2005)
臨床上,TFEB易位性RCC不具有特殊之外觀且可被給予高級別未分類RCC之概略鑑別診斷(Argani,2015)。然而,此等腫瘤顯示核TFEB免疫反應性(藉由IHC),以及對黑色素瘤標記Melan A與HMB45以及半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶K之染色陽性(Argani等人2005;Martignoni等系人2009)。由於TFEB分開式(breakapart)FISH分析較不會被多變之固定影響,其於以福馬林固定與以石蠟固定之材料中係較佳之用於TFEB易位性RCC之
診斷測試(Argani等人2012)。
雖然TFEB易位性RCC之臨床意義已被建立,目前並無用於晚期易位性RCC之有效治療法。鑑於吾人已顯示高水平之TFEB於B-NHL中賦予對阿吡莫德之敏感性,吾人之見解為TFEB易位性RCC亦會顯示強烈之對阿吡莫德之敏感性。
TFE3易位性RCC佔小兒RCC之40%與成人RCC之少於5%,於美國每年造成大約10個新小兒病例與1,260新成人病例(Magers等人2015)。如於TFEB易位性RCC,兒童期細胞毒性化學治療被指出係TFE3易位性RCC之一個原因,其傾向於在暴露後2-14年發生。TFE3 RCC之小兒病例傾向係無痛的,然而成人病例頻繁地包含早期結節侵犯、侵襲性轉移及一與透明細胞RCC之預後類似之預後(Magers等人2015,Geller等人2008)。此外,此等腫瘤可在完全腫瘤切除後數十年以難馴轉移性腫瘤之形式再出現(Dal Cin P等人,1998;Rais-Bhahrami S、等人,2007)。
臨床上,TFE3易位性RCC與透明細胞RCC類似,有乳突結構與上皮樣透明細胞。形態可變化成類似其他RCC子類型,使得分類很困難(Argani,2015)。適切言之,此等腫瘤顯示強烈之核TFE3免疫反應性(藉由IHC)、以及對CD10與RCC抗原之染色陽性、與頻繁之對於組織蛋白酶K之染色陽性(Argani等人2003;Argani等人2005;Martignoni等人2009)。
五種類型之包含在Xp11上之TFE3基因座之易位迄今已於文獻中記載:PRCC-TFE3、ASPSCR1-TFE3、SFPO-TFE3、NONO-TFE3、與
CLTC-TFE3(Kauffman等人2014)。PRCC-TFE3、ASPSCR1-TFE3、與SFPQ-TFE3易位已被確認為於複數患者中被鑑認到之復發性突變,而NONO-TFE3與CLTC-TFE3融合基因迄今已於單一患者中被鑑認到(Kauffman等人2014))。尤其,ASPSCR1-TFE3融合基因亦已於肺泡樣軟組織肉瘤(一罕見之肺癌類型)中被鑑認為一復發性突變,且SFPQ-TFE3融合基因已經於血管周圍上皮樣細胞贅生物中被鑑認到(Landanyi等人2001;Tanaka等人2009)。此等融合基因之斷點位置多變,但造成一融合產物,其中各個融合伙伴之N端部分連接至一大片之C端TFE3外顯子。所有之融合伙伴皆具有構成性活化之啟動子,造成功能性TFE3蛋白質之過度表現(Kauffman等人2014)。TFE3易位可藉由使用對抗TFE3 C端之抗體之強烈核染色或藉由分開式(break apart)FISH分析來偵測(Argani 2015)
已自TFE3易位性RCC衍生出數種細胞系;PRCC-TFE3融合基因係出現在細胞系UOK120、UOK124、與UOK146;SFPQ-TFE3融合基因係出現在UOK145細胞系;ASPSCR1-TFE3融合基因係出現在FU-UR1細胞系;且NONO-TFE3融合基因係出現在UOK109細胞系(Kauffman等人2014)。
吾人相信很可能TFE3易位性細胞系亦會顯示對阿吡莫德之敏感性,包括但不限於TFE3易位性RCC、肺泡樣軟組織肉瘤與血管周圍上皮樣細胞贅生物。
肺泡樣軟組織肉瘤(ASPS)係罕見之緩慢生長之贅生物,其有
未知之細胞來源。ASPS佔於美國每年診斷出之12,000個軟組織肉瘤之新病例之少於1%(Jaber與Kirby 2014;National Cancer Institute 2014)且於成人中傾向涉及大腿或臀部之軟組織而於兒童中傾向涉及頭頸區域(Jaber與Kirby 2014)。轉移至肺臟、骨骼、腦及/或肝臟於患者之至多達79%中發生(Lieberman等人1989;Portera等人2001)。轉移性ASPS通常對習用放射線與化學治療有抗性(Jaber與Kirby 2014)。
ASPS之特徵在於特殊之易位der(17)t(X;17)(p11;25),其將TFE3與ASPSCR1融合在一起,造成功能性TFE3之過度表現與核定位(Jaber與Kirby 2014)。在腫瘤內之細胞具有特殊之類器官肺泡樣生長模式,其有含有過碘酸酸-希夫、澱粉酶抗性細胞質內結晶之細胞(Jaber與Kirby 2014)。腫瘤一貫地對強烈核TFE3染色(藉由IHC)以及對組織蛋白酶K為陽性。迄今僅有一個細胞系已自ASPS腫瘤衍生:細胞系ASPS-1(Kenney等人2011)。
鑑於TFEB過度表現賦予對阿吡莫德之敏感性,吾人相信含有其他MITF家族成員(諸如TFE3)之過度表現之癌症與細胞系亦會對阿吡莫德有敏感性,包括但不限於ASPS以及細胞系ASPS-1。
Birt-Hogg-Dubé氏(BHD)症候群係一體染色體顯性遺傳疾病(Birt等人,1977),其源自在染色體17(17p11.2)上於folliculin(FLCN)基因(BHD之唯一已知之易患基因)中之突變(Schmidt等人,2005)。FCLN BHD突變係多變的,有53個獨特的生殖系突變已被鑑認(於Wei等人2009中回顧)。患有BHD之患者傾向得到種種增殖性疾病,包括濾泡性錯構瘤、肺臟囊腫與
腎臟贅生物(BHDsyndrome.org)。
於機制上,FLCN與folliculin交互作用性蛋白質-1(FNIP1)及-2(FNIP2)以及5’-AMP活化性蛋白質激酶(AMPK)結合,將其與mTOR之調節並藉此之細胞增殖之調節連接(Baba等人2010)。此外,藉由於UOK257細胞(來自其中FLCN被突變之BHD患者之透明細胞腎腫瘤細胞系(Yang等人))中調控FLCN表現,FLCN已被顯示會負向地調節TFE3核定位(Hong等人2010)。與此發現一致,耗盡FLCN之ARPE-19細胞顯示TFE3核累積(Martina等人2014)。UOK257異種移植物之分析顯示對核TFE3染色為陽性之腫瘤,而鄰接之正常腎臟組織展現弱的細胞質染色。進一步與此等發現相關,Flcn無效MEF展現定位於細胞核中之TFE3。最後,於來自BHD患者之腫瘤樣本中之IHC染色顯示核或核/細胞質染色。為確認FLCN不活化會導致TFE3轉錄活性增加,使用TFE3目標GPNMB作為代理標記,且透過西方墨漬法分析顯示其相對於正常腎臟組織於來自BHD患者之腫瘤中增加。IHC進一步證實於來自BHD患者之切片中之腫瘤(但非正常組織)以及Flcn +/-異形合子小鼠腎臟腫瘤中之GPNMB表現(Hong等人2010)。一起,此等發現將FLCN之功能不活化(如於患有BHD之患者中觀察到的)與核TFE3定位和轉錄活性之增加連接在一起。
鑑於吾人關於阿吡莫德會於具有高水平之核TFE3之腫瘤中有效之見解,亦預期包括(但不限於)以下者之具有於Flcn之突變之腫瘤會對阿吡莫德有敏感性:腎癌(Paulovich等人2002)、結腸直腸癌(Kahnoski等人2003)、子宮內膜癌(Fujii等人2006)、胃癌(Jiang等人2007)。
Claims (41)
- 一種用於在具有過度表現小眼畸形(MiT)轉錄因子之癌症細胞之對象中治療癌症之組成物,該組成物包含治療有效量之阿吡莫德、或其藥學上可接受之鹽。
- 根據申請專利範圍第1項之組成物,其中該阿吡莫德係阿吡莫德二甲磺酸鹽。
- 根據申請專利範圍第1或2項之組成物,其中該MiT轉錄因子係選自由TFEB、TFE3、TFEC、與MITF所組成之群組。
- 根據申請專利範圍第3項之組成物,其中該MiT轉錄因子係TFEB或TFE3。
- 根據申請專利範圍第3或4項之組成物,其中該癌症係非霍奇金氏B細胞淋巴瘤、腎細胞癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、透明細胞肉瘤、肺泡樣軟組織肉瘤、或血管周圍上皮樣細胞腫瘤。
- 根據申請專利範圍第5項之組成物,其中該癌症係腎細胞癌。
- 根據申請專利範圍第6項之組成物,其中該腎細胞癌含有TFEB易位。
- 根據申請專利範圍第7項之組成物,其中該TFEB易位係t(6;11)(p21;q12)易位。
- 根據申請專利範圍第6、7或8項之組成物,其中該腎細胞癌係選自由第I型或第II型乳突癌、嫌色細胞癌、混合癌、瘤細胞瘤、轉位癌、血管肌脂瘤、瘤細胞癌、髓質癌、與集尿管癌所組成之群組。
- 根據申請專利範圍第6、7或8項之組成物,其中該腎細胞癌係選自透明細胞腎癌、移行細胞癌、威爾姆斯氏瘤(腎胚細胞瘤)、腎肉瘤、與良性 (非癌性)腎臟腫瘤、腎腺瘤、瘤細胞瘤、與血管肌脂瘤。
- 根據申請專利範圍第6項之組成物,其中該腎癌具有於von Hippel-Lindau(VHL)基因之突變。
- 根據申請專利範圍第1-11項中之任一項之組成物,其進一步包含至少一種另外之活性劑。
- 根據申請專利範圍第12項之組成物,其中該至少一種另外之活性劑係治療劑或非治療性劑、或治療劑與非治療性劑之組合。
- 根據申請專利範圍第13項之組成物,其中該至少一種另外之活性劑係選自由以下者所組成之群組之治療劑:蛋白質激酶抑制劑、PD-1/PDL-1途徑抑制劑、檢查點抑制劑、基於鉑之抗贅生物劑、拓樸異構酶抑制劑、核苷代謝抑制劑、烷化劑、嵌入劑、微管蛋白結合劑、與其等之組合。
- 根據申請專利範圍第14項之組成物,其中該治療劑係血管上皮細胞生長因子(VEGF)抑制劑。
- 根據申請專利範圍第15項之組成物,其中該VEGF抑制劑係選自由舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、貝伐單抗(bevacizumab)、索拉非尼(sorafenib)、卡博替尼(cabozantinb)與阿西替尼(axitinib)所組成之群組。
- 根據申請專利範圍第14項之組成物,其中該治療劑係mTOR抑制劑。
- 根據申請專利範圍第17項之組成物,其中該mTOR抑制劑係依維莫司(everolimus)或坦羅莫司(temsirolimus)。
- 根據申請專利範圍第14項之組成物,其中該治療劑係蛋白質激酶抑制劑。
- 根據申請專利範圍第19項之組成物,其中該蛋白質激酶抑制劑係帕 唑帕尼或索拉非尼、或其等之組合。
- 根據申請專利範圍第14項之組成物,其中該治療劑係PD-1/PDL-1途徑抑制劑。
- 根據申請專利範圍第14項之組成物,其中該治療劑係選自派姆單抗(pembrolizumab)(吉舒達(Keytruda))、阿維單抗(avelumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)(MPDL3280A)、納武單抗(nivolumab)(BMS-936558)、皮地利珠單抗(pidilizumab)(CT-011)、MSB0010718C、與MEDI4736。
- 根據申請專利範圍第1-22項中之任一項之組成物,其進一步包含經選擇以改善一或多個阿吡莫德之副作用之非治療性劑。
- 根據申請專利範圍第13項之組成物,其中該至少一種另外之活性劑係非治療性劑。
- 根據申請專利範圍第23或24項之組成物,其中該非治療性劑係選自由昂丹司瓊(ondanestron)、康寧適從(granisetron)、多拉司瓊(dolsetron)、與帕諾斯瓊(palonosetron)所組成之群組。
- 根據申請專利範圍第23或24項之組成物,其中該非治療性劑係選自由平得樂(pindolol)與利培酮(risperidone)所組成之群組。
- 根據申請專利範圍第1-26項中之任一項之組成物,其中該組成物包含有效抑制該對象之癌症細胞中之PIKfyve激酶活性之量之阿吡莫德二甲磺酸鹽。
- 根據申請專利範圍第1-27項中之任一項之組成物,其中該癌症對標準治療係不應性或係轉移性。
- 根據申請專利範圍第1-17項中之任一項之組成物,其中該組成物係 呈適合用於口服或靜脈內投予之形式。
- 一種用於在具有過度表現一或多個小眼畸形(MiT)轉錄因子之癌症細胞之對象中治療癌症之方法,該方法包含將治療有效量之包含阿吡莫德、或其藥學上可接受之鹽之組成物投予至該對象。
- 根據申請專利範圍第30項之方法,其進一步包含對該癌症細胞之樣本分析一或多個MiT轉錄因子之過度表現之治療前步驟。
- 根據申請專利範圍第31項之方法,其中該分析包含偵測TFEB、TFE3、TFEC、與MITF之一或多者。
- 根據申請專利範圍第32項之方法,其中該分析包含偵測TFEB或TFE3。
- 根據申請專利範圍第32項之方法,其中該分析係使用免疫組織化學執行。
- 根據申請專利範圍第30-34項中之任一項之方法,其中該阿吡莫德係阿吡莫德二甲磺酸鹽。
- 根據申請專利範圍第35項之方法,其中該阿吡莫德之治療有效量係有效於在該對象之癌症細胞中抑制PIKfyve激酶活性之量。
- 一種用於抑制癌症細胞之增殖之方法,該方法包含使該癌症細胞與有效抑制該細胞之增殖之量之阿吡莫德、或其藥學上可接受之鹽接觸。
- 一種抑制癌症細胞之存活之方法,該方法包含使該癌症細胞與有效於在該癌症細胞中抑制PIKfyve激酶活性之量之阿吡莫德、或其藥學上可接受之鹽接觸。
- 根據申請專利範圍第37或38項之方法,其中該癌症細胞過度表現 MiT轉錄因子。
- 根據申請專利範圍第39項之方法,其中該MiT轉錄因子係選自TFEB、TFE3、TFEC、與MITF。
- 根據申請專利範圍第40項之方法,其中該MiT轉錄因子係TFEB或TFE3。
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