TW201436799A - 用於ｅｇｆｒ依賴性癌症之療法的包含聚乙二醇之組成物 - Google Patents

用於ｅｇｆｒ依賴性癌症之療法的包含聚乙二醇之組成物 Download PDF

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Hemant Roy
Ramesh K Wali
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Abstract

揭示用於預防及/或治療除頭部及頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)以外的表皮生長因子受體(EGFR)依賴性癌症的包含聚乙二醇(PEG)之組成物，該聚乙二醇具有800或800以上之重量平均分子量及30 mg/ml或30 mg/ml以上之濃度。亦揭示治療及/或預防EGFR依賴性癌症之方法。

Description

用於EGFR依賴性癌症之療法的包含聚乙二醇之組成物
本發明係關於用於預防及/或治療表皮生長因子受體(「EGFR」)依賴性癌症之組成物。本發明亦關於用於預防及/或治療該等癌症之方法。本發明之其他態樣、目的及優勢將由以下描述顯而易見。
在PCT/US2012/035434中，尤其揭示用於預防及/或治療HNSCC之方法，該等方法包含投予有效量之聚乙二醇(PEG)之步驟。
本發明係關於用於預防及/或治療如下文進一步所述之EGFR依賴性癌症的組成物及方法。
術語「EGFR依賴性癌症(EGFR-dependent cancers)」意指起始及/或增殖及/或侵襲性對干擾EGFR信號傳導路徑之治療起反應的癌症。
EGFR依賴性癌症包括過度表現EGFR之癌症。EGFR依賴性癌症亦包括EGFR表面表現癌症，證明EGFR信號傳導路徑之不當活化(例如配位體非依賴性活化)。
EGFR依賴性癌症可例如藉由在存在及不存在表皮生長因子(EGF)之情況下比較癌症增殖來確定。在EGF存在下(與不存在相比)證明增殖及/或侵襲性增加的彼等癌症可確定為「EGFR依賴性癌症」。EGFR依賴性癌症亦可藉由在用靶向且干擾EGFR信號傳導之藥劑(諸如西妥昔 單抗(cetuximab))治療後觀察癌症起始及/或增殖及/或侵襲性減少來確定。
已知某些人類癌症典型地為EGFR依賴性癌症。鱗狀細胞癌(SCC)及腺癌(AC)係指起源於上皮細胞之癌症。SCC及/或AC常常為EGFR依賴性(Lee S M；Thorax 2006年2月；61(2)：98-99)。膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸(CRC)癌、子宮內膜癌、胃癌、肺癌、卵巢癌中涉及EGFR信號傳導(參見表1，Sharafinski等人；Head Neck：2010年10月；32(10)：1412-1421)。亦已提出EGFR為以下癌症之推定目標：食管胃癌(參見Okines A等人；Nat.Rev Clin Oncol.2011年4月5日；8(8)：492-503)；胰臟癌(參見Ciardiello F等人；N Engl J Med 2008；358：1160-74)；肛門癌(Paliga A.A等人；J Clin Oncol 29：2011(增刊4；摘要412))；腎癌(Salomon DS等人；Crt.Rev Oncol.Hematol 1995；19：183-232)；非黑色素瘤皮膚癌，諸如皮膚基底細胞癌及鱗狀細胞癌(例如皮膚鱗狀細胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma,cSCC)，參見Spallone G等人；Cancers 2011,3,2255-2273)；黑色素瘤，諸如皮膚黑色素瘤(參見Boone B等人，J Cutan Pathol.2011年6月；38(6)：492-502)。此後，此等癌症被統稱為「EGFR癌症」。
本發明提供用於治療及/或預防此等上述EGFR癌症中任一者的組成物及方法。本發明未將頭部及頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)包括在其範疇內，該頭部及頸部鱗狀細胞癌包括唇及食道之鱗狀細胞癌。
根據本發明，提供一種用於預防及/或治療EGFR依賴性癌症(諸如上述EGFR癌症中之任一者)的組成物，該組成物包含在30mg/ml或30mg/ml以上之濃度下的聚乙二醇(PEG)，其中該PEG具有800道爾頓(dalton)或800道爾頓以上之重量平均分子量(Mw)。
根據本發明，提供一種用於預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症(諸如上述EGFR癌症中之任一者)的方法，該方法包含向該個體投予有效量之本發明組成物。亦提供用於該方法之組成物。
在另一具體實例中，本發明提供一種用於預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症(諸如上述EGFR癌症中之任一者)的方法，其包含向該個體投予有效量之本發明組成物，該組成物包含在30mg/ml或30mg/ml以上之濃度下的PEG，其中PEG較佳為800道爾頓或其上下至20,000道爾頓或其上下，例如2000道爾頓或其上下至15,000道爾頓或其上下，更佳3000或其上下至12,000或其上下，例如3000道爾頓或其上下至10,000道爾頓或其上下，最佳3200道爾頓或其上下至9000道爾頓或其上下(例如3000道爾頓或其上下至4000道爾頓或其上下、3500道爾頓或其上下至7000道爾頓或其上下或7000道爾頓或其上下至9000道爾頓或其上下)。在最佳具體實例中，PEG之Mw為3350道爾頓或其上下、4000道爾頓或其上下、8000道爾頓或其上下、10000道爾頓或其上下、15000至20000道爾頓或其上下。其中，具有8000道爾頓或其上下或10,000道爾頓或其上下之Mw的PEG尤其較佳。
在另一具體實例中，本發明提供一種用於預防及/或治療如本文中本發明之各種態樣及具體實例中所述之EGFR依賴性癌症的組成物，該組成物包含(例如作為其唯一治療活性組分)在30mg/ml或30mg/ml以上之濃度下具有如本文所述之Mw的PEG。
在一個具體實例中，本發明提供一種用於預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症的方法，其包含向該個體局部投予有效量之本發明組成物。亦提供用於該方法之組成物。
根據另一具體實例，本發明提供一種用於減少或抑制個體之EGFR依賴性癌症起始及/或增殖及/或侵襲性的方法，其包含向受原有EGFR依賴性癌症及/或惡變前病變折磨之個體區域局部投予有效量之本發明組成物。亦提供用於該方法之組成物。
根據另一具體實例，本發明提供一種用於預防及/或治療個 體之EGFR依賴性癌症(諸如上述EGFR癌症中之任一者)的方法，其包含向該個體經局部區域投予有效量之本發明組成物。亦提供用於該方法之組成物。
本發明進一步提供一種針對局部區域使用來預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症(諸如上述EGFR癌症中之任一者)的組成物，該個體受該疾病折磨，其中該組成物包含如本文所述之PEG。
在本發明之一個具體實例中，進一步涵蓋一種用於預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症的方法，其中向該個體投予有效量之本發明組成物，一日1至5次、較佳一日2至4次、更佳一日3次。亦提供用於該方法之組成物。
根據另一具體實例，本發明提供一種用於減少或抑制個體之EGFR依賴性癌症中之EGFR表面表現及/或受體磷酸化的方法，該方法包含向該個體投予有效量之本發明組成物。亦提供用於該方法之組成物。
在另一具體實例中，本發明包含一種用於預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症(諸如上述EGFR癌症中之任一者)的方法，該方法包含向該個體共投予有效量之本發明組成物及有效量之一或多種額外治療劑。亦提供用於此方法之視情況進一步包含一或多種額外治療劑的組成物。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症的方法，該方法包含向該個體投予：(a)有效量之治療劑，諸如抗EGFR劑(例如抗EGFR抗體，諸如西妥昔單抗)；(b)有效量之本發明組成物。
在本發明之此態樣的一些具體實例中，步驟(a)發生在步驟(b)之前。在本發明之此態樣的其他具體實例中，步驟(a)發生在步驟(b)之後。在本發明之此態樣的另外具體實例中，步驟(a)及步驟(b)同 時發生。
在本發明之另一具體實例中，提供一種用於預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症(諸如上述EGFR癌症中之任一者)的方法，該個體處於該EGFR依賴性癌症之緩解期，該方法包含向該個體投予有效量之本發明組成物。該個體可部分或完全緩解。亦提供用於該方法之組成物。
在本發明之另一具體實例中，提供一種用於改善(諸如預防)個體之EGFR依賴性癌症(諸如上述EGFR癌症中之任一者)復發的方法，該個體處於該疾病之緩解期，該方法包含向該個體投予有效量之本發明組成物。亦提供用於該方法之組成物。
在本發明之另一具體實例中，提供一種用於預防及/或治療個體之轉移性EGFR依賴性癌症(諸如上述EGFR癌症中之任一者)的方法，該方法包含向該個體投予有效量之本發明組成物。亦提供用於該方法之組成物。
在本發明之另一具體實例中，提供一種用於預防及/或治療個體之局部晚期EGFR依賴性癌症(諸如上述EGFR癌症中之任一者)的方法，該方法包含向該個體投予有效量之本發明組成物。亦提供用於該方法之組成物。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於消退個體之EGFR依賴性癌症(諸如上述EGFR癌症中之任一者)的方法，該方法包含(a)投予有效量之本發明組成物。亦提供諸如本文所述用於該方法之組成物。在本發明之此態樣的一些具體實例中，該EGFR依賴性癌症為鱗狀細胞癌(除HNSCC以外)，諸如皮膚(例如cSCC)或肛門之SCC。較佳地，該鱗狀細胞癌過度表現EGFR。可根據諸如本文所述之標準方法、技術及套組測定鱗狀細胞癌之EGFR表現狀態。
在本發明之此態樣的一個具體實例中，該方法進一步包含 (b)切除及/或摘除該EGFR依賴性癌症及/或投予有效量之治療劑。在本發明之此具體實例中，步驟(b)可發生在步驟(a)之後。藉由消退該EGFR依賴性癌症，本發明可降低由後續治療程序導致的對個體的創傷或治療相關不利事件的程度。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症(諸如上述EGFR癌症中之任一者)的方法，其包含：(a)切除及/或摘除一或多種EGFR依賴性癌症；(b)向該個體投予有效量之本發明組成物。
在本發明之此態樣的一個具體實例中，步驟(a)發生在步驟(b)之前。在另一具體實例中，步驟(b)發生在步驟(a)之前。
本發明進一步提供具有800道爾頓或800道爾頓以上之Mw及30mg/ml或30mg/ml以上之濃度的PEG在製造供EGFR依賴性癌症治療及/或預防用之藥物中的用途，如本文各種態樣及具體實例中所述。
本發明進一步提供如本文各種態樣及具體實例中所述具有800道爾頓或800道爾頓以上之Mw及30mg/ml或30mg/ml以上之濃度的PEG在藥物製造中之用途，該藥物用於消退EGFR依賴性癌症，諸如鱗狀細胞癌(除HNSCC以外)，例如cSCC或肛門癌，或腺癌。
在本發明之一些具體實例中，根據本文所述之任何具體實例及態樣，EGFR依賴性癌症為選自由以下組成之群之EGFR癌症：膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、肺癌(例如非小細胞肺癌，NSCLC)、卵巢癌、食管胃癌、胰臟癌、肛門癌、腎癌、非黑色素瘤皮膚癌(諸如皮膚之基底細胞癌及/或鱗狀細胞癌(例如cSCC))、(例如)皮膚之黑色素瘤癌。較佳地，EGFR依賴性癌症為胃癌、食管胃癌、結腸直腸癌、肛門癌或非黑色素瘤皮膚癌(諸如皮膚之基底細胞癌或鱗狀細胞癌)。其中，結腸直腸癌(CRC)及非黑色素瘤皮膚癌尤其較佳。
在本發明之一些其他具體實例中，根據本文所述之任何具體實例及態樣，EGFR依賴性癌症為鱗狀細胞癌(除包括唇及食道之HNSCC以外)及/或腺癌。
【發明之詳述】
本發明之組成物
本發明之組成物可包含PEG作為其唯一的治療活性組分或可含有一或多種治療劑(尤其抗癌劑)，如下文更詳細地描述。在較佳具體實例中，本發明之組成物為水性組成物。詳言之視指定製劑(下文更詳細描述)而定，本發明之組成物可呈固體、半固體(例如漿液或糊劑)或液體形式。
術語「聚乙二醇(polyethylene glycol)」(PEG)或者稱為聚(氧伸乙基)或聚(氧化乙烯)(PEO)，係指熟習此項技術者所熟知的環氧乙烷聚 合物。用於本發明之聚乙二醇(PEG)典型地具有通式H-(OCH2CH2)nOH。如本說明書通篇所述，在本發明之一些其他具體實例中，可使用其他聚乙二醇化合物，諸如封端結構及包括少量除氧化乙烯以外之環氧烷單元的聚氧伸乙基。
用於本發明組成物之PEG較佳具有在一定範圍內的重量平均分子量(Mw)，其中該範圍之下限係選自由以下組成之群：800、1000、2000、3000、4000、6000道爾頓；且該範圍之上限獨立地選自由以下組成之群：3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、12,000、15,000、20,000道爾頓。較佳範圍為其中下限為3000或4000道爾頓且上限獨立地選自5000、6000、7000、8000、9000、10000、12000道爾頓。先前已陳述一些較佳特定範圍。當然對有技能的讀者顯而易見的是，本說明書通篇提及的上限雖然經獨立選擇，但為高於下限值之值。
舉例而言，PEG可為如一些國家或地區的藥典中所定義的PEG 3350、PEG 4000或PEG 8000。一些國家或地區的藥典中所公認的適合PEG的另外實例包括Macrogol，例如Macrogol 3350、Macrogol 4000、Macrogol 8000。Macrogol 8000尤其較佳。較佳地，當經局部投予個體時，PEG並不全身吸收至任何顯著程度。
本發明之組成物包含在30mg/ml或30mg/ml以上之濃度下的PEG。在較佳具體實例中，本發明之組成物包含在一定濃度下的PEG，該濃度在30mg/ml達至且包括該組成物，例如相關之PEG(尤其考慮到其Mw)之水溶液(例如在25℃下)可獲得的最大溶解度範圍內。認識到組成物中PEG可獲得的最大溶解度可受以下因素影響，諸如在製備組成物時的優勢溫度、組成物中存在何種其他組分(諸如本文所述)、pH值及其類似因素。該等問題為熟練技術人員的常規考量。一般，本發明之組成物較佳包含在相對於可獲得的最大溶解度之高濃度下，亦即該組成物中相關之 PEG可獲得的最大溶解度(考慮到本文所述之問題)的0.5倍或0.5倍以上、0.6倍或0.6倍以上、0.7倍或0.7倍以上、0.8倍或0.8倍以上、或0.9倍或0.9倍以上的PEG。
合適地，本發明之組成物包含具有以下濃度之PEG：至少110mg/ml或110mg/ml以上、至少120mg/ml或120mg/ml以上，較佳至少130mg/ml或130mg/ml以上，例如140mg/ml或140mg/ml以上，諸如至少150mg/ml或150mg/ml以上、至少200mg/ml或200mg/ml以上或300mg/ml或300mg/ml以上；考慮到組成物中相關之PEG可獲得的最大溶解度。
在一些具體實例中，本發明之組成物包含具有在一定範圍內之濃度的PEG(或基本上由其組成)，其中下限為30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200mg/ml且上限獨立地選自100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、300、350、400mg/ml，或上限為相關之PEG可獲得的最大溶解度，考慮到本文所述之問題。舉例而言，本發明之組成物可包含在120mg/ml至200或300mg/ml、130mg/ml至200或300mg/ml、140mg/ml至200或300mg/ml、150mg/ml至200或300mg/ml、160mg/ml至200或300mg/ml、或160mg/ml達至且包括組成物中相關之PEG可獲得的最大溶解度下的PEG。具有特定Mw之PEG的較佳範圍陳述如下。
在一些具體實例中，本發明之組成物包含具有在一定範圍內之重量平均分子量(Mw)的PEG(或基本上由其組成)，其中該範圍之下限係選自由以下組成之群：800、1000、2000、3000、4000、6000道爾頓；且該範圍之上限獨立地選自由以下組成之群：3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、12,000、15,000、20,000道爾頓。較佳範圍為其中下限為3000或4000道爾頓且上限獨立地選自5000、6000、7000、8000、9000、10000、12000道爾頓。組成物具有在一定範圍內之PEG濃度，其中下限為 30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200mg/ml且上限獨立地選自100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、300、350、400mg/ml，或上限為相關之PEG可獲得的最大溶解度，考慮到本文所述之問題。舉例而言，本發明之組成物可包含PEG，該PEG具有3000至12,000道爾頓、較佳3000至10000道爾頓、諸如3350道爾頓、4000道爾頓、8000道爾頓或10000道爾頓之Mw及120mg/ml至200或300mg/ml、130mg/ml至200或300mg/ml、140mg/ml至200或300mg/ml、150mg/ml至200或300mg/ml、160mg/ml至200或300mg/ml、或160mg/ml達至且包括相關之PEG可獲得的最大溶解度之濃度。
本發明之組成物可包含在30mg/ml至670mg/ml之濃度下具有3350道爾頓Mw之PEG(「PEG 3350」)。PEG 3350之較佳濃度範圍為其中下限為30、40、50、60、70、80、90、100、120、150、200mg/ml且上限獨立地選自150、200、250、300、400、500、600或670mg/ml。更佳範圍為150mg/ml至670mg/ml，例如167.5mg/ml至335mg/ml或167.5mg/ml至670mg/ml或335mg/ml至670mg/ml。尤其較佳之濃度為167.5mg/ml或其上下、200mg/ml或其上下、335mg/ml或其上下及670mg/ml或其上下。其中，在200mg/ml或其上下之濃度下的PEG 3350尤其較佳。
如本說明書中所提及之術語「其上下(thereabout)」及「約(about)」意欲表明並非必需嚴格與參考值相符(與其相關)。實質上並不改變所賦予之特性的參考值的微小變化被視為在該參考值之界限內。
本發明之組成物可包含在30mg/ml至300mg/ml之濃度下具有10000道爾頓Mw之PEG(「PEG 10000」)。PEG 10000之較佳濃度範圍為其中下限為30、40、50、60、70、80、90、100、150mg/ml且上限獨立地選自120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、240、260、280、300mg/ml。尤其較佳之PEG 10000範圍為70至400mg/ml、100至300mg/ml、 150至300mg/ml。尤其較佳之PEG 10000濃度為75mg/ml或其上下、150mg/ml或其上下、及300mg/ml或其上下。其中，300mg/ml最佳。在300mg/ml或其上下之濃度下的PEG 10000為本發明之一個尤其較佳具體實例。
本發明之組成物可包含在30mg/ml至400mg/ml之濃度下具有8000道爾頓Mw之PEG(「PEG 8000」)。PEG 8000之較佳濃度範圍為其中下限為30、40、50、60、70、80、90、100、150mg/ml且上限獨立地選自120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、240、260、280、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390或400mg/ml。尤其較佳之PEG 8000濃度為50、100、200及400mg/ml或其上下。在200mg/ml或其上下之濃度下的PEG 8000亦為本發明之一個尤其較佳具體實例。
本發明之組成物可進一步包含其他組分，諸如另一治療劑(參見下文)及一或多種賦形劑。賦形劑之實例包括一或多種電解質，諸如氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、硫酸鹽(諸如硫酸鈉)。在一個具體實例中，本發明之組成物包含氯化鈉及氯化鉀及視情況選用之碳酸氫鈉。本發明之組成物可包含一或多種甜味劑(諸如阿斯巴甜(aspartame)、乙醯磺胺酸鉀、蔗糖素(sucralose)及糖精及其組合)及一或多種香料(諸如橙子、檸檬-萊姆、檸檬、柑橘、巧克力、熱帶水果、蘆薈、茶、草莓、葡萄柚、黑加侖、菠蘿及香草)。組成物可進一步包含抗壞血酸鹽及/或檸檬酸鹽。本發明之組成物可進一步包含防腐劑及已知且留待由可接受之藥物實踐所需要之其他添加劑，諸如抗微生物劑、抗氧化劑、醫藥學上可接受之載劑、螯合劑、及惰性氣體及其類似物。
本發明之組成物可於各種製劑中呈遞。舉例而言，本發明之組成物可製備成水溶液或懸浮液(例如漱口劑或可注射溶液)、乳液、糊狀物(例如牙膏)、乳膏、香膏(例如唇膏)、軟膏、泡沫、塗劑、海綿、凝膠、口嚼錠、噴霧劑、口含錠、糖衣錠、糖漿(例如黏稠糖漿)、甜漿劑、 漿液、膜(例如口腔分散膜(orodispersible film))、錠劑(例如口腔分散錠劑(orodispersible tablet))、膠囊(例如液體-凝膠膠囊)、顆粒、囊片、口腔貼片之形式。
本發明之組成物可呈植入物形式。該等植入物為熟練技術人員已知的，參見例如Weinberg B.D等人；Journal of Pharmaceutical Sciences，第97卷，第5期，2008年5月，1681-1722。在一些具體實例中，植入物由乳酸及乙醇酸之共聚物製成。植入物較佳為在植入後可生物降解的。在一些具體實例中，植入物由乳酸及乙醇酸之共聚物製成。植入物可經組態以用於PEG之持續及/或緩慢釋放。植入物可經組態以在植入後立刻釋放有效量PEG，接著經一段時間持續釋放PEG。本發明之植入物可與切除/摘除至少一種EGFR依賴性癌症之手術結合使用。在此具體實例中，植入物可置於切除/摘除部位以抑制其他EGFR依賴性癌症在該部位及其局部區域中發展。本發明組成物之尤其較佳製劑包括溶液(尤其可注射溶液)、懸浮液、塗劑。
在一些具體實例中，本發明之組成物經局部投予個體。在本發明之情形中，局部投予係指將本發明之組成物施用於個體體表。局部投予包括施用於個體內表面。局部投予包括施用於個體外表面，例如皮膚或肛門。本發明之組成物可投予目標區(例如癌症)及其局部區域(有時在本文中及此項技術中稱為「局部區域投予」)。典型地，將本發明之組成物施用於個體體表可達的癌症區域。局部投予可包括經口投予本發明之組成物。舉例而言，局部投予可包括吞嚥本發明之組成物(尤其用於CRC之預防及/或治療)。因此，能夠實現本發明之組成物與癌症(若存在)表面暴露區域之間的接觸。
在一些具體實例中，本發明之組成物可注射入目標組織(例如EGFR依賴性癌症)本身及/或其局部區域中。因此，本發明進一步提供 一種治療及/或預防個體之EGFR依賴性癌症的方法，該方法包含將有效量之本發明組成物注射入該個體之目標組織、EGFR依賴性癌症、惡變前病變及/或其局部區域中。亦提供用於該方法之組成物。
待治療學上使用之本發明組成物之有效量將視例如待治療之特定EGFR依賴性癌症、治療性及治療目的(例如預防或治療或兩者)、投藥途徑、進行治療或療法之個體的年齡、身體質量、狀況(例如藉由測定個體效能狀態及/或其他共存疾病)、癌症(若存在)之階段及/或侵襲性(例如TNM計分)、向個體提供之任何補充或輔助療法、及個體對於使用本發明組成物之療法的先前反應(若適當)而定。使用本發明組成物之療法的持續時間部分地視以上給定的考量而定。該等考量屬於主治醫師或保健專家的權限。
本發明組成物之有效量可至少部分藉由目標組織(例如EGFR依賴性癌症)中所需之EGFR表面表現減少來確定。有效量之本發明組成物可在目標組織中產生與該組成物投予之前所觀察到的表現相比，至少30%(或其上下)，例如至少40%之EGFR表現減少。
EGFR減少之程度可使用本文實施例中所述之方法來測定。詳言之，可使用如例如PCT/US2012/035434中所述或熟練技術人員另外所熟知的流動式細胞測量術來測定EGFR減少之程度。
目標組織之EGFR表現狀態可使用標準方法及套組(例如EGFR pharmDxTM，可購自Dako Denmark A/S,Glostrup,Denmark)來測定。
在一些具體實例中，本發明之組成物經局部投予個體以便塗佈目標組織(例如EGFR依賴性癌症之表面暴露區域且較佳其局部組織區域)。本發明之組成物可重複投予個體之目標組織以保持或更新目標組織之塗佈。因此，本發明提供一種如本文所述之各種態樣及具體實例中所述之預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症的方法，該方法包含使用本發明之 組成物塗佈該個體之目標組織。在較佳具體實例中，該方法包含塗佈該目標組織以便在目標組織/組成物界面處產生大於30mg/ml、較佳大於50mg/ml、更佳大於100mg/ml、諸如150mg/ml或150mg/ml以上、例如200mg/ml或200mg/ml以上之PEG濃度。因為在本文所述之Mw下的PEG已知一般經充分耐受，即使在相對較高濃度下，導致嚴重不利事件的風險低，所以個體、主治醫師或保健專家可容易投予有效量之本發明組成物以符合或超過如本文所述在目標組織/組成物界面處的PEG濃度。
在尤其較佳具體實例中，該方法包含使用組成物塗佈目標組織(例如表面暴露之EGFR依賴性癌症及較佳其局部區域)，該組成物包含具有150mg/ml至300mg/ml、較佳200mg/ml至300mg/ml濃度之PEG8000或PEG10000。用於此方法之本發明組成物的特定實例包含在200mg/ml或其上下之濃度下的PEG8000或在300mg/ml之濃度下的PEG10000。
用於預防EGFR依賴性癌症之PEG的有效量可不同於用於治療EGFR依賴性癌症之PEG的有效量。在一個具體實例中，在預防設定中，需要比典型地用於治療設定低的PEG量。
治療劑
本發明之組成物可與一或多種用於預防及/或治療EGFR依賴性癌症之治療劑結合使用。舉例而言，本發明之組成物可與一或多種治療劑共投予。術語「共投予」意指協調投予本發明之組成物與一或多種治療劑以預防及/或治療EGFR依賴性癌症。本發明之組成物與一或多種治療劑之間的該協調投予可為同時、相繼或獨立的。
可與本發明之組成物結合使用之治療劑的實例包括放射療法及抗癌劑。術語「抗癌劑」意指能夠抑制癌症起始及/或增殖及/或促進癌細胞(諸如本文所述之癌細胞)之細胞死亡(例如藉由細胞凋亡)之治療劑。該等治療劑包括經國家或地區管理機構批准用於該用途之治療劑。
抗癌劑之實例包括靶向EGFR表現及/或功能(例如藉由抑制EGFR之功能信號傳導)之藥劑，在本文中稱為「抗EGFR劑」。抗EGFR劑之實例包括抗EGFR抗體，諸如西妥昔單抗、盤尼圖單抗(panitumumab)、劄路圖單抗(zalutumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)。其他抗EGFR劑包括埃羅替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、BIBW-2992。
抗癌劑之實例包括靶向VEGFR表現及/或功能之藥劑(「抗VEGFR劑」)。抗VEGFR劑之實例包括貝伐株單抗(bevacizumab)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、範得它尼(vandetanib)。
抗癌劑之實例包括靶向IGF-1R表現及/或功能之藥劑(「抗IGF-1R劑」)。抗IGF-1R劑之實例包括非極圖單抗(figitumumab)及西妥木單抗(cixtumumab)。
抗癌劑之實例包括抑制哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)目標之藥劑(「mTOR劑」)。該等mTOR劑之實例包括替西羅莫司(Temsirolimus)、依維莫司(Everolimus)。
抗癌劑之其他實例包括鉑劑，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(docetaxel)；葉酸抗代謝物，諸如培美曲唑(pemetrexed)；氟尿嘧啶、甲胺喋呤(methotrexate)。
其他抗癌劑之實例包括達沙替尼(Dasatinib)、艾那法尼(Ionafarnib)及硼替佐米(Bortezomib)。
在一些具體實例中，本發明之組成物包含如本文所述之PEG連同(例如緊密物理混合)有效量之一或多種抗癌劑(諸如上述)。PEG較佳不與抗癌劑結合。本說明書之讀者可假定個別地且特定地涵蓋如本文所述之PEG連同一或多種上述抗癌劑之各組合作為本發明之一個具體實例。
顯而易見，「有效量」之一或多種治療劑不需要一定與本發明組成物中「有效量」之PEG重量相同。亦顯而易見，當認為術語「有效量」與放射療法有關時，應部署適當劑量單位(例如戈雷(gy)或雷得)。
在本發明之其他具體實例中，提供一種套組，其包含本發明之組成物連同一或多種抗癌劑(諸如上述)之至少一種組成物，視情況連同使用說明書。
治療方法及用於該等方法之組成物
本發明提供一種用於預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症(諸如上述EGFR癌症中之任一者)的方法，其包含投予有效量之本發明組成物(或基本上由該步驟組成)。本發明亦提供用於預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症的組成物。
本發明之組成物可特定用於治療過度表現表面EGFR之EGFR依賴性癌症。個體之EGFR依賴性癌症的EGFR表現狀態可根據標準方法及套組(例如EGFR pharmDxTM，可購自Dako Denmark A/S,Glostrup,Denmark)來測定。
在一個具體實例中，該方法用於預防EGFR依賴性癌症。在另一具體實例中，該方法用於治療EGFR依賴性癌症。在另一具體實例中，該方法用於預防及治療EGFR依賴性癌症。
同義術語「預防(prophylaxis)」及「預防(preventing)」及其文法變化意指抑制EGFR依賴性癌症起始及/或抑制上皮細胞之惡變前病變進程及/或初期癌症發展成後期癌症。
在一些具體實例中，本發明之預防方法在EGFR依賴性癌症之陽性診斷之前進行。
術語「治療(treat)」及其文法變化意指抑制EGFR依賴性癌症增殖及/或促進EGFR依賴性癌症之細胞死亡。在一些具體實例中，治 療包括「治癒(cure)」，但相對於惡性腫瘤，術語治癒不一定意指完全恢復健康。熟習此項技術者認識到，治療可具有不同程度之療效且因此由術語「治療」涵蓋。
本發明進一步提供一種用於預防個體之EGFR依賴性癌症之方法，該個體處於該疾病之緩解期，該方法包含向該個體投予有效量之本發明組成物。緩解可為全部或部分。亦提供用於該方法之組成物。
本發明進一步提供一種用於治療個體之局部晚期及/或轉移性EGFR依賴性癌症的方法，其包含向該個體投予有效量之本發明組成物。
在本發明之另一具體實例中，提供一種用於預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症(諸如上述EGFR癌症中之任一者)的方法，該個體易發展該癌症，該方法包含向該個體投予有效量之本發明組成物。該等個體包括具有發展EGFR依賴性癌症之先前或家族病史(或傾向於發展EGFR依賴性癌症)的個體。該等個體亦包括常常暴露於已知促進特定EGFR依賴性癌症發展之因素的彼等個體。舉例而言，過度曝露於紫外輻射(由於例如日光曝露)已知促進某些皮膚癌出現。本發明之此具體實例的個體亦可受已知與某些皮膚癌發展相關之光化性角化症折磨。
在另一具體實例中，提供一種用於預防個體之EGFR依賴性癌症的方法，該個體受上皮細胞之惡變前變化(例如光化性角化症)折磨，該方法包含向該個體投予有效量之本發明組成物(或基本上由該步驟組成)。惡變前變化可由於「場癌變(field cancerization)」而出現。場癌變係指上皮細胞發生變化(其可為多個且彼此無關)之過程，其啟始上皮細胞轉化。此等變化可在上皮細胞血管結構之細微改變、細胞發育不良及上皮細胞之其他分子改變方面明顯。此具體實例可尤其適於具有受EGFR依賴性癌症折磨之先前病史(或傾向於受EGFR依賴性癌症折磨)之個體預防EGFR依賴性癌症。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症的方法，該方法包含：(a)向該個體投予有效量之治療劑，諸如放射療法及/或抗癌劑，例如抗EGFR劑(例如抗EGFR抗體，諸如西妥昔單抗)；(b)向該個體投予有效量之本發明組成物。
在本發明之此態樣的一個具體實例中，步驟(b)及步驟(a)同時發生。在另一具體實例中，步驟(b)發生在步驟(a)之後。在另一具體實例中，步驟(b)發生在步驟(a)之前。在本發明之此態樣的另一具體實例中，該方法進一步包含步驟(c)投予有效量之治療劑，例如放射療法及/或抗癌劑，諸如抗EGFR劑(例如抗EGFR抗體，諸如西妥昔單抗)。在此具體實例中，步驟(b)可發生在步驟(a)之後且在步驟(c)之前。因此，可在使用其他治療劑(尤其放射及/或抗癌劑)之治療週期之間投予有效量之本發明組成物。步驟(a)及步驟(c)之治療劑不需要一定相同。當步驟(a)及步驟(c)之治療劑相同時，步驟(a)及步驟(c)中所遵照的劑量學不需要一定相同。
在本發明之另一態樣中，有效量之本發明組成物可結合EGFR依賴性癌症之切除及/或摘除用於治療個體之EGFR依賴性癌症(諸如上述EGFR癌症中之任一者)。因此，提供一種用於治療個體之EGFR依賴性癌症的方法，其包含以下步驟：(a)切除及/或摘除該個體之至少一種EGFR依賴性癌症；(b)向該個體，較佳向該個體之切除/摘除區域投予有效量之本發明組成物。
步驟(a)可發生在步驟(b)之前或步驟(b)之後。在本發明之此態樣的一些具體實例中，可存在另一步驟(c)，其包含投予有效量如本文所述之治療劑之步驟。步驟(c)可發生在步驟(a)之後且在步驟 (b)之前、之後或與其同時發生。
在本發明之此態樣的一些具體實例中，可在外科切除/摘除之部位及局部區域投予有效量之本發明組成物，例如局部區域投予。
本發明進一步提供用於EGFR依賴性癌症之多模態治療(亦即涉及至少兩種用於治療EGFR依賴性癌症之不同模態(例如手術、放射療法、化學療法)的治療)之方法，該方法包含投予有效量之本發明組成物。
根據本發明之另一態樣，提供一種用於減少受EGFR依賴性癌症(諸如上述EGFR癌症中之任一者)折磨之個體的腫瘤負荷的方法，其包含投予有效量之本發明組成物(或基本上由該步驟組成)。亦提供用於該方法之組成物。術語「腫瘤負荷(tumor burden)」為此項技術之術語，且係指癌細胞的數目、腫瘤尺寸或體內癌症之量。
在本發明之另一態樣中，提供一種使受EGFR依賴性癌症折磨之個體的EGFR依賴性癌症降期的方法，該方法包含投予有效量之本發明組成物(或基本上由該步驟組成)。亦提供用於該方法之組成物。術語「降期(downstaging)」為此項技術之術語，且係指使用療法降低癌症之病理分期，且常常在關於癌症之另一療法(諸如手術)之前進行。因此，本發明之此態樣亦可包括以下另一或多個步驟：切除及/或摘除至少一種降期EGFR依賴性癌症及/或投予有效量之治療劑(諸如抗癌劑)。
在本說明書中所提及之個體較佳為哺乳動物且更佳為人類。
例證
可根據下文陳述之方案培養且測試以下例示性細胞系(除非另外指明，否則可購自歐洲細胞培養物收藏中心(European Collection of Cell Cultures，ECACC))。
細胞培養
細胞在補充以400ng/mL氫皮質酮(Sigma/Aldrich公司)、10% v/v胎牛血清(FBS)及0.5% v/v青黴素/鏈黴素(ATCC)之DMEM/F-12培養基(含有2.5mM L-麩醯胺酸、15mM HEPES、0.5mM丙酮酸鈉及1200mg/L碳酸氫鈉)中培養。
為評估PEG之效應，用各種濃度之不同分子量PEG或媒劑(磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS))處理此等細胞，持續24小時。接著根據製造商說明書使用WST-1細胞增殖分析就細胞增殖評估細胞。
測試調配物
三種不同分子量之PEG用於當前研究： PEG 3,350(目錄號：P4338，Sigma-Aldrich)
PEG 8,000(目錄號：P4463，Sigma-Aldrich)
PEG 10,000(目錄號：P6667，Sigma-Aldrich)
各種PEG對於SK-MEL-2、MKN45及海拉細胞增殖之效應
SK-MEL-2細胞(HTB-68；美國模式組織培養[American Type Tissue Culture，ATCC]，Rockville,MD，人類惡性黑色素瘤細胞系)及MKN-45細胞(ACC 409；DSMZ,Braunschweig,Germany，人類胃腺癌細胞系)在補充以10% FBS(Life Technologies)之DMEM培養基(Life Technologies,Carlsbad,CA)中培養。海拉細胞(CCL-2；ATCC，人類子宮頸腺癌細胞系)在補充以10% FBS(Life Technologies)之RPMI-1640培養基(Life Technologies,Carlsbad,CA)中培養。所有細胞在37℃及5% CO2下之潮濕培育箱中培養。
為評估PEG之效應，將細胞以每孔100μL生長培養基中5000個細胞接種於96孔透明底部黑色培養盤(Corning Life sciences,Tewkesbury,MA)中。細胞在37℃、5% CO2下之潮濕培育箱中培養隔夜。使用在所指定濃度下之不同PEG分子(PEG-3350、PEG-8000及PEG-10,000)、在0.5nM至10μM下之埃羅替尼(Selleckchem,Houston,TX)或10μM小紅莓(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)培育細胞，最終體積為125μL。接著一式三份培育細胞24小時或一式一份培育細胞72小時。
按照製造商說明書，使用阿爾瑪藍(alamarBlue)試劑(Invitrogen,Carlsbad,CA)及定量由非螢光試鹵靈(resorufin)代謝裂解成螢光試鹵靈來評估健康細胞數目。簡言之，在37℃及5% CO2下之潮濕培育箱中，使用12.5μL阿爾瑪藍試劑(10%[v/v])培育細胞20分鐘(24小時處理)或60分鐘(72小時處理)。使用TECAN infinite M200儀器(Tecan Group有限公司，Mannedorf,Switzerland)由在540nm下之激發及在590nm下之發射測定螢光。
使用GraphPad Prism(GraphPad Software,La Jolla,CA)計算濃度反應曲線及相關IC50值。
結果
結果證明PEG-3350、PEG-8000及PEG-10,000在海拉細胞中之效價(IC50)值，在24小時培育後，效價分別為31.0、12.1及8.1mM(圖1)。在MKN-45細胞中，在24小時培育後，效價分別為29.9、11.2及7.0mM(圖3)。最後，在SK-Mel-2細胞中，在24小時培育後，效價分別為32.9、12.7及5.7mM(圖5)。PEG-3350、PEG-8000及PEG-10,000在頭對頭比較中均比10μM小紅莓及埃羅替尼更有效(資料未展示)且減少增殖細胞數達86-97%。此外，當PEG分子與各細胞系一起培育更長時間(72小時培育-圖2、4及6)時，效價仍大致類似，但觀察到優越的功效(94-97%抑制)。
概述/結論：
如以上所討論，當前計劃的目標為特性化PEG針對多種不同癌症(此處由皮膚癌、子宮頸癌及胃癌例示)之發展之抗增殖效應。研究焦點為定義在試管內細胞培養模型中最大限度地有效產生抗增殖效應的PEG調配物(分子量)及濃度。
如結果所示，所有PEG能夠在所研究之濃度範圍內實現高至97%之最大抑制作用，且相對於諸如小紅莓及埃羅替尼之「標準」抗癌劑展示明顯優越的功效(資料未展示)。資料證明莫耳效價之排序為PEG-10,000<PEG-8000<PEG-3350。然而，應注意在公克對公克之基礎上，PEG-3350、PEG-8000或PEG-10,000之效價大致可相當。
因此推斷出PEG-3350、PEG-8000或PEG-10,000試管內大致等效地抑制多種癌細胞系增殖。
圖1
圖1描繪在用(A)PEG-3350、(B)PEG-8000及(C)PEG-10,000培育24小時後人類SK-MEL-2細胞系中PEG誘發之細胞毒性。以與未經處理之細胞相比的抑制百分比形式計算PEG化合物之效應且繪圖。埃羅替尼(erlotinib)並不產生一致的細胞毒性效應且10μM小紅莓(doxorubicin)產生次最大效應(51%抑制；資料未展示)。PEG-3350、PEG-8000及PEG-10,000分別以31.0mM(±2.7)、12.1mM(±2.0)及8.1mM(±0.3)之效價誘發細胞毒性。PEG-3350、PEG-8000及PEG-10,000之最大效應分別為87%、88%及86%。資料以n=3個(一式三份)實驗之平均值±平均值之標準誤差(SEM)之形式呈遞。IC50值以n=3個實驗之平均值±平均值之標準誤差(SEM)之形式引述。
圖2
圖2描繪在用(A)PEG-3350、(B)PEG-8000及(C)PEG-10,000培育72小時後人類SK-MEL-2細胞系中PEG誘發之細胞毒性。以與未經處理之細胞相比的抑制百分比形式計算PEG化合物之效應且繪圖。埃羅替尼並不產生一致的細胞毒性效應且10μM小紅莓產生次最大效應(84%抑制；資料未展示)。PEG-3350、PEG-8000及PEG-10,000分別以27.9mM(±3.8)、13.3mM(±0.2)及8.4mM(±0.6)之效價誘發細胞毒性。PEG-3350、PEG-8000及PEG-10,000之最大效應分別為96%、95%及95%。資料以n=3個(一式一份)實驗之平均值±平均值之標準誤差(SEM)之形式呈遞。IC50值以n= 3個實驗之平均值±SEM之形式引述。
圖3
圖3描繪在用(A)PEG-3350、(B)PEG-8000及(C)PEG-10,000培育24小時後人類MKN-45細胞系中PEG誘發之細胞毒性。以與未經處理之細胞相比的抑制百分比形式計算PEG化合物之效應且繪圖。埃羅替尼並不產生一致的細胞毒性效應且10μM小紅莓產生次最大效應(59%抑制；資料未展示)。PEG-3350、PEG-8000及PEG-10,000分別以32.9mM(±8.3)、12.7mM(±3.3)及5.7mM(±0.7)之效價誘發細胞毒性。PEG-3350、PEG-8000及PEG-10,000之最大效應分別為90%、91%及91%。資料以n=3個(一式三份)實驗之平均值±平均值之標準誤差(SEM)之形式呈遞。IC50值以n=3個實驗之平均值±SEM之形式引述。
圖4
圖4描繪在用(A)PEG-3350、(B)PEG-8000及(C)PEG-10,000培育72小時後人類MKN-45細胞系中PEG誘發之細胞毒性。以與未經處理之細胞相比的抑制百分比形式計算PEG化合物之效應且繪圖。埃羅替尼並不產生一致的細胞毒性效應且10μM小紅莓產生次最大效應(90%抑制；資料未展示)。PEG-3350、PEG-8000及PEG-10,000分別以42.8mM(±5.3)、17.1mM(±0.5)及7.4mM(±1.0)之效價誘發細胞毒性。PEG-3350、PEG-8000及PEG-10,000之最大效應分別為97%、96%及96%。資料以n=3個(一式一份)實驗之平均值±平均值之標準誤差(SEM)之形式呈遞。IC50值以n=3個實驗之平均值±SEM之形式引述。
圖5
圖5描繪在用(A)PEG-3350、(B)PEG-8000及(C)PEG-10,000培育24小時後人類海拉細胞系中PEG誘發之細胞毒性。以與未經處理之細胞相比的抑制百分比形式計算PEG化合物之效應且繪圖。埃羅替尼並不產生一 致的細胞毒性效應且10μM小紅莓產生次最大效應(49%抑制；資料未展示)。PEG-3350、PEG-8000及PEG-10,000分別以29.9mM(±4.2)、11.2mM(±1.7)及7.0mM(±1.1)之效價誘發細胞毒性。PEG-3350、PEG-8000及PEG-10,000之最大效應分別為96%、97%及96%。資料以n=3個(一式三份)實驗之平均值±平均值之標準誤差(SEM)之形式呈遞。IC50值以n=3個實驗之平均值±SEM之形式引述。
圖6
圖6描繪在用(A)PEG-3350、(B)PEG-8000及(C)PEG-10,000培育72小時後人類海拉細胞系中PEG誘發之細胞毒性。以與未經處理之細胞相比的抑制百分比形式計算PEG化合物之效應且繪圖。埃羅替尼並不產生一致的細胞毒性效應且10μM小紅莓產生次最大效應(63%抑制；資料未展示)。PEG-3350、PEG-8000及PEG-10,000分別以49.6mM(±4.4)、15.6mM(±1.1)及9.7mM(±1.2)之效價誘發細胞毒性。PEG-3350、PEG-8000及PEG-10,000之最大效應分別為97%、97%及95%。資料以n=3個(一式一份)實驗之平均值±平均值之標準誤差(SEM)之形式呈遞。IC50值以n=3個實驗之平均值±SEM之形式引述。

Claims (56)

  1. 一種用於預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症的組成物，該組成物包含在30mg/ml或30mg/ml以上之濃度下的聚乙二醇(PEG)，其中該PEG具有約800道爾頓(dalton)或800道爾頓以上之重量平均分子量(Mw)。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該EGFR依賴性癌症不為頭部及頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之組成物，其中該EGFR依賴性癌症為鱗狀細胞癌或腺癌。
  4. 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中該EGFR依賴性癌症為選自由以下組成之群之EGFR癌症：膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、食管胃癌、胰臟癌、肛門癌、腎癌、非黑色素瘤皮膚癌(諸如基底細胞癌及/或皮膚鱗狀細胞癌)、(例如)皮膚之黑色素瘤癌。
  5. 如申請專利範圍第4項之組成物，其中該EGFR依賴性癌症為結腸直腸癌、肛門癌、食管胃癌或非黑色素瘤皮膚癌。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中該PEG具有在以下範圍內之Mw：800或其上下至20,000道爾頓或其上下，例如2000道爾頓或其上下至15,000道爾頓或其上下。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中該PEG具有在以下範圍內之Mw：3000道爾頓或其上下至12,000道爾頓或其上下。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中該PEG具有在以下範圍內之Mw：3000道爾頓或其上下至10,000道爾頓或其上下。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中該PEG具有在以下範圍內之Mw：3200道爾頓或其上下至9000道爾頓或其上下。
  10. 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中該PEG具有以下Mw： 3000道爾頓至4000道爾頓或其上下；3500道爾頓或其上下至7000道爾頓或其上下；7000道爾頓或其上下至9000道爾頓或其上下。
  11. 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中該PEG具有以下Mw：3350道爾頓或其上下；4000道爾頓或其上下；8000道爾頓或其上下；10000道爾頓或其上下；15000至20000。
  12. 如申請專利範圍第11項之組成物，其中該PEG具有8000道爾頓或其上下之Mw。
  13. 如申請專利範圍第11項或第12項之組成物，其中該PEG為macrogol。
  14. 如申請專利範圍第13項之組成物，其中該macrogol為如美國藥典中所定義之Macrogol 3350或Macrogol 4000或Macrogol 8000或Macrogol 10,000。
  15. 如申請專利範圍第14項之組成物，其中該Macrogol為Macrogol 8000或Macrogol 10,000。
  16. 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其包含在30mg/ml達至且包括該組成物中之PEG可獲得的最大溶解度範圍內之濃度下的PEG。
  17. 如申請專利範圍第16項之組成物，其包含在以下範圍內之濃度下的PEG：30mg/ml達至且包括該組成物中之PEG可獲得的最大溶解度之0.5倍或0.5倍以上、例如0.6倍或0.6倍以上、0.7倍或0.7倍以上、0.8倍或0.8倍以上、0.9倍或0.9倍以上。
  18. 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中該PEG具有以下濃度：至少110mg/ml或110mg/ml以上；至少120mg/ml或120mg/ml以上；至少130mg/ml或130mg/ml以上；至少140mg/ml或140mg/ml以上；至少150mg/ml或150mg/ml以上；至少200mg/ml或200mg/ml以上；至少300mg/ml或300mg/ml以上。
  19. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之組成物，其中該PEG具有在一定範圍內之濃度，其中下限為30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200mg/ml且上限獨立地選自100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、300、350、400mg/ml，或上限為該組成物中的相關PEG可獲得的最大溶解度。
  20. 如申請專利範圍第18項或第19項之組成物，其中該PEG具有以下濃度：120mg/ml至200或300mg/ml；130mg/ml至200或300mg/ml；140mg/ml至200或300mg/ml；150mg/ml至200或300mg/ml；160mg/ml至200或300mg/ml；160mg/ml達至且包括該相關PEG可獲得的最大溶解度。
  21. 一種用於預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症之如前述申請專利範圍中任一項的組成物，該組成物包含在30mg/ml至670mg/ml範圍內之濃度下具有3350道爾頓或其上下之Mw的聚乙二醇(PEG)(「PEG 3350」)。
  22. 如申請專利範圍第21項之組成物，其中該PEG 3350係在一定範圍內之濃度下，其中下限為30、40、50、60、70、80、90、100、120、150、200mg/ml且上限獨立地選自150、200、250、300、400、500、600或670mg/ml。
  23. 如申請專利範圍第21項或第22項之組成物，其中該PEG 3350係在以下範圍內之濃度下：150mg/ml至670mg/ml，例如167.5mg/ml至335mg/ml或167.5mg/ml至670mg/ml或335mg/ml至670mg/ml。
  24. 如申請專利範圍第21項至第23項中任一項之組成物，其中該PEG 3350係在選自由以下組成之群之濃度下：167.5mg/ml或其上下、200mg/ml或其上下、335mg/ml或其上下、670mg/ml或其上下。
  25. 如申請專利範圍第21項至第24項之組成物，其中該PEG 3350在200mg/ml或其上下之濃度下。
  26. 一種用於預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症之如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之組成物，該組成物包含在30mg/ml至300mg/ml 範圍內之濃度下具有10,000道爾頓或其上下之Mw的聚乙二醇(PEG)(「PEG 10000」)。
  27. 如申請專利範圍第26項之組成物，其中該PEG 10000係在一定範圍內之濃度下，其中下限為30、40、50、60、70、80、90、100、150mg/ml且上限獨立地選自120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、240、260、280、300mg/ml。
  28. 如申請專利範圍第26項或第27項之組成物，其中該PEG 10000係在70至400mg/ml、100至300mg/ml、150至300mg/ml範圍內之濃度下。
  29. 如申請專利範圍第26項至第28項中任一項之組成物，其中該PEG 10000濃度為75mg/ml或其上下、150mg/ml或其上下或300mg/ml或其上下。
  30. 如申請專利範圍第26項至第29項中任一項之組成物，其中該PEG 10000係在300mg/ml或其上下之濃度下。
  31. 一種用於預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症之如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之組成物，該組成物包含在30mg/ml至400mg/ml範圍內之濃度下具有8000道爾頓或其上下之Mw的聚乙二醇(PEG)(「PEG 8000」)。
  32. 如申請專利範圍第31項之組成物，其中該PEG 8000係在一定範圍內之濃度下，其中下限為30、40、50、60、70、80、90、100、150mg/ml且上限獨立地選自120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、240、260、280、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390或400mg/ml。
  33. 如申請專利範圍第31項或第32項之組成物，其中該PEG 8000係在50mg/ml或其上下、100mg/ml或其上下、200mg/ml或其上下、或400mg/ml或其上下之濃度下。
  34. 如申請專利範圍第33項之組成物，其中該PEG 8000係在200mg/ml或其上下之濃度下。
  35. 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其按以下形式製備：水溶液或懸浮液(例如漱口劑)、乳液、糊狀物(例如牙膏)、乳膏、香膏(例如唇膏)、軟膏、泡沫、塗劑、海綿、凝膠、口嚼錠、噴霧劑、口含錠、糖衣錠、糖漿(例如黏稠糖漿)、甜漿劑、漿液、膜(例如口腔分散膜(orodispersible film))、錠劑(例如口腔分散錠劑(orodispersible tablet))、膠囊(例如液體-凝膠膠囊)、顆粒、囊片、口腔貼片。
  36. 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中PEG為唯一的治療活性組分。
  37. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之組成物，其中該組成物進一步包含治療劑。
  38. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中該治療劑為選自由以下組成之群之抗癌劑：抗EGFR劑、抗VEGFR劑、抗IGFR-1R劑、mTOR劑、鉑劑、紫杉烷、葉酸抗代謝物。
  39. 如申請專利範圍第37項或第38項之組成物，其中該PEG及治療劑以緊密的物理方式混合。
  40. 如申請專利範圍第36項至第39項中任一項之組成物，其中該PEG及治療劑並未結合。
  41. 一種預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症的方法，其包含(或基本上由以下步驟所組成)投予有效量之如前述申請專利範圍中任一項之組成物。
  42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中該方法係用於預防EGFR依賴性癌症。
  43. 如申請專利範圍第41項之方法，其中該方法係用於治療EGFR依賴性癌症。
  44. 如申請專利範圍第41項之方法，其中該方法係用於預防及治療 EGFR依賴性癌症。
  45. 如申請專利範圍第41項至第44項中任一項之方法，其中該個體處於EGFR依賴性癌症之緩解期。
  46. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該個體相對於該EGFR依賴性癌症部分或全部緩解。
  47. 如申請專利範圍第41項至第46項中任一項之方法，其中該個體易發展EGFR依賴性癌症。
  48. 如申請專利範圍第46項之方法，其中該個體具有發展EGFR依賴性癌症之先前或家族病史。
  49. 一種預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症的方法，該方法包含(或基本上由以下組成)：(a)向該個體投予有效量之治療劑，諸如放射療法及/或抗癌劑；(b)向該個體投予有效量之如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之組成物。
  50. 如申請專利範圍第49項之方法，其中步驟(a)及步驟(b)同時發生。
  51. 如申請專利範圍第49項之方法，其中步驟(a)發生在步驟(b)之前。
  52. 如申請專利範圍第49項之方法，其中步驟(a)發生在步驟(b)之後。
  53. 如申請專利範圍第49項至第52項中任一項之方法，其進一步包含(或基本上由以下組成)：(c)向該個體投予有效量之治療劑，諸如放射療法及/或抗癌劑。
  54. 一種預防及/或治療個體之EGFR依賴性癌症的方法，其包含(或基本上由以下組成)： (a)切除及/或摘除至少一種EGFR依賴性癌症及/或易發展EGFR依賴性癌症之目標組織；(b)投予有效量之如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之組成物。
  55. 如申請專利範圍第41項至第54項中任一項之方法，其中該組成物係經局部投予。
  56. 如申請專利範圍第41項至第55項中任一項之方法，其中該組成物係經關於該目標組織之局部區域投予。
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