TW201410702A - 半乳糖凝集素－１－金粒子複合物及其應用 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種複合物，該複合物包含一半乳糖凝集素-1、以及與該半乳糖凝集素-1鍵結之一金粒子。該複合物得用以促進細胞凋亡、降低細胞激素含量、減緩發炎反應及治療關節炎。
Description
本案係關於一種複合物，該複合物包含一半乳糖凝集素-1、以及與該半乳糖凝集素-1鍵結之一金粒子。
半乳糖凝集素(galectins)是屬於乳糖凝集素(lectins)家族中的一員，而在哺乳動物中，半乳糖凝集素家族本身更有15個家族成員。該等成員均具有由相似胺基酸序列所組成的碳水化合物辨識功能區塊(carbohydrate recognizing domain,CRD)、以及能與β-半乳糖甙(β-galactoside)結合的特性。
半乳糖凝集素-1(galectin-1)是半乳糖凝集素家族中首先被發現的成員，其係由兩個分別具135個胺基酸所組成之單體經由非共價型式所結合的同型二聚體，該單體之分子量為14 kDa，二聚體之分子量則為29 kDa。半乳糖凝集素-1與半乳糖凝集素家族的其他成員相同，可分布於細胞內或細胞外。在細胞內，半乳糖凝集素-1參與許多基本必須的細胞功能，而在細胞外，半乳糖凝集素-1主要會跟細胞表面或胞外基質上的醣蛋白或和醣脂質結合，而將細胞外的訊息傳遞至細胞內。
另一方面，金粒子係是目前最穩定的奈米金屬材料，其
具有許多優點，如容易結合上許多種生物材料、生物相容性高、研究顯示它對生物體有高度安全性等。近來，對於將金奈米粒子用在偵測及防止癌症方面被廣泛的研究。舉例而言，將修飾過的寡核苷酸(oligonucleotide)穩定地接在金粒子上後，其將可透過胞飲作用進入細胞體，達到抑制特定基因表現的效果。亦有研究透過將對細胞有毒性的蛋白直接在金粒子上後，再將其送入癌細胞中使之死亡。另外，在in vivo系統中，奈米粒子經過適當的修飾，將可以躲過網狀內皮組織系統(reticuloendothelial system)，以減少被免疫系統捕捉的機會。
申請人經悉心設計與研究，並一本鍥而不捨之精神，終構思出本案「半乳糖凝集素-1-金粒子複合物及其應用」，以下為本案之簡要說明。
本發明之目的係為提供一種複合物，該複合物包含一半乳糖凝集素-1、以及與該半乳糖凝集素-1鍵結之一金粒子。該複合物對於哺乳動物的複數種疾病/症狀，具有治療及/或減緩之功能，且該複合物更具有調控細胞生長及其蛋白質表現之功能。
為達上述目的，本案提供一種用以治療關節炎之複合
物，其包含：一半乳糖凝集素-1；以及一奈米金粒子，其與該半乳糖凝集素-1鍵結。
為達上述目的，本案提供一種增加細胞中半胱氨酸蛋白酶(Caspase)表現量之複合物，其包含：一半乳糖凝集素-1；以及一金粒子，其與該半乳糖凝集素-1鍵結。
為達上述目的，本案提供一種增強半乳糖凝集素-1與T細胞間結合之方法，其包括下列步驟：提供一半乳糖凝集素-1；使一金粒子與該半乳糖凝集素-1鍵結，以形成一金粒子-半乳糖凝集素-1複合物；以及使該金粒子-半乳糖凝集素-1與該T細胞結合。
為達上述目的，本案提供一種用以促進細胞死亡之複合物，其包含：一半乳糖凝集素-1；以及一金粒子，其與該半乳糖凝集素-1鍵結。
為達上述目的，本案提供一種用以降低發炎反應之複合物，其包含：一半乳糖凝集素-1；以及一金粒子，其與該半乳糖凝集素-1鍵結。
為了易於說明，本發明可藉由下述實例以更加瞭解之。
本案的裝置與方法將可由以下的實例說明而得到充分瞭
解，並使得熟習本技藝之人士可以據以完成。然本案之實施型態並不以下列實例為限。
本案提供一種多價(multivalent)蛋白質-金屬粒子複合物，該複合物包含一半乳糖凝集素-1(galectin-1)、以及與該半乳糖凝集素-1鍵結之一金粒子。
該金粒子之製備方法如下。首先，利用2 ml的檸檬酸鈉溶液(sodium citrate,195 mM)還原108 ml的四氯金酸溶液(HAuCl4,0.6 mM)，且加熱至沸騰後繼續攪拌10分鐘。經此步驟後，溶液中將產生酒紅色的金粒子懸浮物。而待其冷卻後，該等懸浮物經無菌過濾，即成為本案中所使用的金粒子。該等金粒子係呈現球型外觀且彼此分散，直徑大小平均為13±1.2 nm。而該等金粒子可為本案半乳糖凝集素-1-金粒子複合物(Au-Gal1)之原料。
上述半乳糖凝集素-1-金粒子複合物之製備方法如下。將人類之半乳糖凝集素-1(本案係使用His-tagged重組蛋白質)加入濃度為10 nM的金粒子溶液中並同時攪拌之。接著，續為攪拌10分鐘後，將該溶液以12,000 g於4℃下離心30分鐘，以除去未與金粒子鍵結之半乳糖凝集素-1於上清液中。離心後之沉澱物隨後利用pH 7.4、濃度為0.01 M的磷酸鹽緩衝液(sodium phosphate buffer)將其重新懸浮後，即為本案之半乳糖凝集素-1-金粒子複合物(溶液)。其中，該半乳糖凝集素-1
於該溶液之含量(即鍵結於金粒子上之量)，為初始加入與金粒子之反應量，減去上述上清液中含量後，即可得知。
半乳糖凝集素-1其表面具有六個游離半胱氨酸殘基(free cysteine residue)，其中Cys16、Cys88及Cys130等三個殘基係位於半乳糖凝集素-1 CRD的相對端。此外，已知硫原子對於金具有高度親和力，且極容易形成硫-金共價鍵結。因此，由於本案之半乳糖凝集素-1-金粒子複合物，其仍具有半乳糖凝集素-1之生理功能，故本案之半乳糖凝集素-1-金粒子複合物，其應係透過一或多個Cys16、Cys88及Cys130等殘基上巰基(thiol group)之硫原子與金粒子鍵結後而得。
以下實施例所使用之半乳糖凝集素-1-金粒子複合物，即為上開說明中所描述者。
請參閱第一(A)圖，其為西方墨點法轉漬圖，用以顯示半乳糖凝集素-1-金粒子複合物對於Jurkat cell line此種人類T細胞株之半胱氨酸蛋白酶8表現的影響。詳細地說，將1×106的Jurkat細胞分別經半乳糖凝集素-1(Gal-1、濃度為10 μg/ml)、半乳糖凝集素-1-金粒子複合物(Au-Gal-1、半乳糖凝集素-1濃度為10 μg/ml)、半乳糖凝集素-1-金粒子複合物及乳糖(Lactose、濃度為40 mM)、牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)-金粒子複合物(Au-BSA、濃度為5 nM)及金奈米粒子(Au、濃度為5 nM)處理八小時後，再以西方墨點法觀察
其前半胱氨酸蛋白酶8(procaspase 8，不具活性)及半胱氨酸蛋白酶8(caspase 8，具活性)之蛋白質表現量。其中，+及-分別表示添加上述處理物與否(+表添加、-則表未添加)，β-肌動蛋白(β-actin)之表現量則係用以標準化。另外，已知乳糖會與半乳糖凝集素-1之CRD結合，故乳糖將會抑制半乳糖凝集素-1與Jurkat細胞之結合。
透過第一(A)圖可知，施以上述各種處理後，Jurkat細胞相較於未施以任何處理之對照組(即所有處理物均為-者)，其前半胱氨酸蛋白酶8之表現並未有所改變。然經半乳糖凝集素-1-金粒子複合物處理之Jurkat細胞，其半胱氨酸蛋白酶8明顯表現，而其他組別之半胱氨酸蛋白酶8，則未有任何表現。也就是說，無論是單獨的半乳糖凝集素-1、經乳糖抑制其與Jurkat細胞結合能力之半乳糖凝集素-1-金粒子複合物、他種蛋白質-金粒子複合物、或單獨金奈米粒子，均無法使Jurkat細胞表現半胱氨酸蛋白酶8。而在第一(A)圖中，Jurkat細胞唯有經半乳糖凝集素-1-金粒子複合物處理，讓該複合物與其結合後，半胱氨酸蛋白酶8方得因之表現。
請參閱第一(B)圖，其為西方墨點法轉漬圖，用以顯示半乳糖凝集素-1-金粒子複合物對於Jurkat細胞之半胱氨酸蛋白酶3表現的影響。其中第一(B)圖之實驗方法及其圖示說明，除了Jurkat細胞經各種處理物之處理時間為10小時外，其於
皆與第一(A)圖所述者相同。
透過第一(B)圖可知，施以上述各種處理後，Jurkat細胞相較於未施以任何處理之對照組(即所有處理物均為-者)，其前半胱氨酸蛋白酶3之表現並未有所改變。然經半乳糖凝集素-1-金粒子複合物處理之Jurkat細胞，其半胱氨酸蛋白酶3明顯表現，而其他組別之半胱氨酸蛋白酶3，則未有任何表現。也就是說，無論是單獨的半乳糖凝集素-1、經乳糖抑制其與Jurkat細胞結合能力之半乳糖凝集素-1-金粒子複合物、他種蛋白質-金粒子複合物、或單獨金奈米粒子，均無法使Jurkat細胞表現半胱氨酸蛋白酶3。而在第一(B)圖中，Jurkat細胞唯有經半乳糖凝集素-1-金粒子複合物處理，讓該複合物與其結合後，半胱氨酸蛋白酶3方得因之表現。
而透過第一(A)及一(B)圖可知，本案半乳糖凝集素-1-金粒子複合物確可增加細胞中半胱氨酸蛋白酶之表現量。
請參閱第一(C)圖，其為DNA洋菜膠電泳圖，用以顯示半乳糖凝集素-1-金粒子複合物對於Jurkat細胞死亡的影響。其中第一(C)圖所示之實驗組別及其圖示說明，除了Jurkat細胞經各種處理物之處理時間為12小時、以及所分析者為Jurkat細胞之DNA外，其於皆與第一(A)圖所述者相同。
透過第一(C)圖可知，施以上述各種處理後，Jurkat細胞惟有在經半乳糖凝集素-1-金粒子複合物處理後，方呈現細胞
凋亡時因DNA片段化(fragmentation)而特有之DNA階梯(DNA ladder)現象。而透過第一(C)圖亦可知，無論是單獨的半乳糖凝集素-1、經乳糖抑制其與Jurkat細胞結合能力之半乳糖凝集素-1-金粒子複合物、他種蛋白質-金粒子複合物、或單獨金奈米粒子，均無法使Jurkat細胞產生細胞凋亡。
請參閱第二圖，其為統計大鼠關節液中之CD4+ T細胞之細胞凋亡與半乳糖凝集素-1-金粒子複合物之結果示意圖。詳細地說，取八週大之SD(Sprague Dawley)雄性大鼠，在第0天及第8天時，分別皮內注射400 μg及240 μg的牛第二型膠原蛋白(bovine type II collagen)，以於大鼠之踝關節處誘發關節炎，而此即為膠原蛋白誘發關節炎(collagen-induced arthritis,CIA)模式，得用以於活體動物中模擬類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)之發生。在第14天時，分別在這些具有CIA大鼠之踝關節腔內，注射磷酸鹽緩衝液(phosphate buffer，即PB組)、40 μg的半乳糖凝集素-1(即Gal-1組)、40 μg的半乳糖凝集素-1-金粒子複合物(即Au-Gal1組)、牛血清白蛋白-金粒子複合物(即Au-BSA組，其中金粒子含量為360 μg)及金奈米粒子(即Au組，其中金粒子含量為360 μg)後，在第16天將上述大鼠之踝關節製成冷凍切片，並同時以免疫螢光染色及末端脫氧核苷酸轉移酶介導的dUTP缺口末端標記(terminal deoxynucleotidyl transferase mediated dUTP nick end
labeling,TUNEL)法，標記踝關節中凋亡之CD4+ T細胞。其中，每組大鼠之樣本數為六隻。
透過第二圖可知，具有CIA大鼠之踝關節內的CD4+ T細胞，在施以半乳糖凝集素-1-金粒子複合物後，其細胞凋亡數量顯著高於上述其他各種處理者。且透過第二圖更可得知，相較於同劑量的半乳糖凝集素-1、或是單獨之金奈米粒子，半乳糖凝集素-1-金粒子複合物對於誘發CD4+ T細胞的細胞凋亡，係更有效率。
請參閱第三(A)、三(B)、三(C)及三(D)圖，其分別為具有CIA大鼠之踝關節均質物(homogenates)中的γ型干擾素(interferon-gamma,IFN-γ)、介白素-4(interleukin-4,IL-4)、介白素-17(interleukin-17,IL-17)及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等細胞激素，在經不同處理後之表現量結果示意圖。
在第三(A)、三(B)、三(C)及三(D)圖中，其所示之實驗材料及施以處理物等實驗方法，均與第二圖所述者相同。而第三(A)、三(B)、三(C)及三(D)圖之縱座標，係指每mg的踝關節均質物以酵素免疫分析法(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)所測得之細胞激素含量(pg)。其中，每組的踝關節均質物樣本數為十二。
透過第三(A)、三(B)、三(C)及三(D)圖可知，相較於同劑
量的半乳糖凝集素-1，半乳糖凝集素-1-金粒子複合物對於降低IFN-γ、IL-17及TNF-α等細胞激素，具有顯著之差異。另外，由於IFN-γ及IL-17主要分別為Th1及Th17型T細胞所分泌，故半乳糖凝集素-1-金粒子複合物對於Th1及Th17型T細胞分泌細胞激素之生理功能，應具有抑制之效果。換句話說，半乳糖凝集素-1-金粒子複合物當得藉由降低上述細胞激素之含量，以降低/減緩發炎反應/症狀。
請參閱第四(A)及四(B)圖，其分別為具有CIA大鼠之踝關節，在經不同處理後之關節臨床指數(articular index)及周長(mm)之統計結果示意圖。其中所示之實驗材料及施以處理物等實驗方法，均與第二圖所述者相同，而每組的踝關節樣本數為十二。另外，關節臨床指數之定義為0-無腫脹或紅斑、1-輕微的腫脹及/或紅斑、2-低到中度水腫、3-明顯的水腫且關節功能受限及4-過度水腫且關節僵硬。
透過第四(A)及四(B)圖可知，相較於同劑量的半乳糖凝集素-1、或是單獨之金奈米粒子，半乳糖凝集素-1-金粒子複合物對於降低關節臨床指數及關節腫脹程度(即關節周長)，均具有顯著之效果。更重要的，由於本實驗材料係已為具有CIA之大鼠，故可得知半乳糖凝集素-1-金粒子複合物，不僅應得預防關節炎之發生，對於治療或減緩關節炎，更係有顯著之效果。
請參閱第五(A)及五(B)圖，其分別為具有CIA大鼠之踝關節，在經不同處理後之放射線指標(radiologic scope)及組織學指標(histological scope)之統計結果示意圖。其中所示之實驗材料及施以處理物等實驗方法，均與第二圖所述者相同，而每組的踝關節樣本數為十二。
於初次誘發關節炎後的第24天，對於具有CIA大鼠之踝關節拍攝X光片，所得之影像即為第五(A)圖中放射線指標的判斷依據。其中，放射線指標愈高，係指關節間隙之寬度愈窄、骨質的破壞程度及軟組織的腫脹程度愈嚴重。而在第五(A)圖中，相較於同劑量的半乳糖凝集素-1、或是單獨之金奈米粒子，半乳糖凝集素-1-金粒子複合物對於降低放射線指標，具有顯著之效果。
至於第五(B)圖中組織學指標，係以具有CIA大鼠踝關節之冷凍切片作為判斷依據。若組織學指標愈高，則指踝關節之滑膜增生、軟骨侵蝕及白血球浸潤之情況愈嚴重。而在第五(A)圖中，相較於同劑量的半乳糖凝集素-1、單獨之金奈米粒子、或是PB對照組，半乳糖凝集素-1-金粒子複合物對於降低組織學指標，具有顯著之效果。
請參閱第六圖，其為半乳糖凝集素-1(galectin-1)與半乳糖凝集素-1-金粒子複合物(Au-Gal1)對於Jurkat細胞親和力之示意圖。詳細地說，當Jurkat細胞培養至80%之覆蓋率
(confluency)時，用濃度為2%的多聚甲醛(paraformaldehyde)固定，再以濃度為1%的BSA來中止反應30分鐘。接著，該等Jurkat細胞經不同濃度之半乳糖凝集素-1與半乳糖凝集素-1-金粒子複合物處理一小時後，以PBST(即含有0.1% Tween 20的磷酸鹽緩衝液(phosphate-buffered saline,PBS))洗去未結合之半乳糖凝集素-1與半乳糖凝集素-1-金粒子複合物，再以習知之免疫染色法測量與Jurkat細胞結合之半乳糖凝集素-1與半乳糖凝集素-1-金粒子複合物的量。在第六圖中，其縱座標為經上述處理後的Jurkat細胞於O.D.450 nm之吸光值，橫坐標則為半乳糖凝集素-1與半乳糖凝集素-1-金粒子複合物之濃度。
透過第六圖可知，相較於半乳糖凝集素-1，半乳糖凝集素-1-金粒子複合物與Jurkat細胞的親和力，明顯高出甚多。實際上，半乳糖凝集素-1與Jurkat細胞結合之KD值為22.81x10-11，半乳糖凝集素-1-金粒子複合物與Jurkat細胞結合之KD值則為2.39x10-11，兩者相差近十倍。也就是說，將半乳糖凝集素-1與金粒子鍵結後，將可大幅提升半乳糖凝集素-1與細胞結合之能力。此亦得作為增強半乳糖凝集素-1與細胞間結合之方法。
另需說明的是，上述實施例中所述之金粒子，其直徑自2 nm至100 nm，均為可行之範圍。
綜上所述，本案提供了一種多價蛋白質-奈米粒子複合物。該多價蛋白-奈米粒子複合物包含金粒子與半乳糖凝集素-1，且透過其可使免疫細胞之間的多價鍵結達到產生細胞凋亡的效果，將可廣泛應用於治療多種自體免疫疾病。再者，將半乳糖凝集素-1結合於金粒子上後，可提高半乳糖凝集素-1與免疫細胞的結合能力，而更進一步地加強細胞凋亡的訊息路徑。此外，利用半乳糖凝集素-1-金粒子複合物促進T細胞凋亡之功能，將可使關節炎發展減緩，而成為一種治療關節炎的藥物。
具體而言，以下所列之實例可以對本發明做更清楚的描述：
1.一種用以治療關節炎之複合物，其包含：一半乳糖凝集素-1；以及一奈米金粒子，其與該半乳糖凝集素-1鍵結。
2.如例示實施例1所述之複合物，其中該關節炎為一類風濕性關節炎。
3.一種增加細胞中半胱氨酸蛋白酶(Caspase)表現量之複合物，其包含：一半乳糖凝集素-1；以及一金粒子，其與該半乳糖凝集素-1鍵結。
4.如例示實施例3所述之複合物，其中該細胞為一T細胞。
5.如例示實施例3或4所述之複合物，其中該凋亡蛋白質選自由一半胱氨酸蛋白酶3(Caspase 3)、一半胱氨酸蛋白酶8(Caspase 8)及其組合所組成的群組其中之一。
6.一種增強半乳糖凝集素-1與T細胞間結合之方法，其包括下列步驟：提供一半乳糖凝集素-1；使一金粒子與該半乳糖凝集素-1鍵結，以形成一半乳糖凝集素-1-金粒子複合物；以及使該半乳糖凝集素-1-金粒子複合物與該T細胞結合。
7.一種用以促進細胞死亡之複合物，其包含：一半乳糖凝集素-1；以及一金粒子，其與該半乳糖凝集素-1鍵結。
8.如例示實施例7所述之複合物，其中該複合物促進一T細胞之凋亡。
9.一種用以降低細胞激素(cytokine)表現量之複合物，其包含：一半乳糖凝集素-1；以及一金粒子，其與該半乳糖凝集素-1鍵結。
10.一種用以降低發炎反應之複合物，其包含：一半乳糖凝集素-1；以及一金粒子，其與該半乳糖凝集素-1鍵結。
惟值得注意，縱使本案已由上述之實例所詳細敘述，而可由在此領域具通常知識者任施匠思而為諸般修飾，然該等修飾皆不脫離如附例示實施例所欲保護者。
第一(A)及一(B)圖為西方墨點法轉漬圖。
第一(C)圖為DNA洋菜膠電泳圖。
第二圖為統計大鼠關節液中之CD4+ T細胞之細胞凋亡與半乳糖凝集素-1-金粒子複合物之結果示意圖。
第三(A)、三(B)、三(C)及三(D)圖分別為具有CIA大鼠之踝關節均質物中的IFN-γ、IL-4、IL-17及TNF-α在經不同處理後之表現量結果示意圖。
第四(A)及四(B)圖分別為具有CIA大鼠之踝關節，在經不同處理後之關節臨床指數及周長之統計結果示意圖。
第五(A)及五(B)圖分別為具有CIA大鼠之踝關節，在經不同處理後之放射線指標及組織學指標之統計結果示意圖。
第六圖為半乳糖凝集素-1與半乳糖凝集素-1-金粒子複合物對於Jurkat細胞親和力之示意圖。
Claims (10)
- 一種用以治療關節炎之複合物，其包含：一半乳糖凝集素-1；以及一奈米金粒子，其與該半乳糖凝集素-1鍵結。
- 如申請專利範圍第1項所述之複合物，其中該關節炎為一類風濕性關節炎。
- 一種增加細胞中半胱氨酸蛋白酶(Caspase)表現量之複合物，其包含：一半乳糖凝集素-1；以及一金粒子，其與該半乳糖凝集素-1鍵結。
- 如申請專利範圍第3項所述之複合物，其中該細胞為一T細胞。
- 如申請專利範圍第3或4項所述之複合物，其中該凋亡蛋白質選自由一半胱氨酸蛋白酶3(Caspase 3)、一半胱氨酸蛋白酶8(Caspase 8)及其組合所組成的群組其中之一。
- 一種增強半乳糖凝集素-1與T細胞間結合之方法，其包括下列步驟：提供一半乳糖凝集素-1；使一金粒子與該半乳糖凝集素-1鍵結，以形成一半乳糖凝集素-1-金粒子複合物；以及使該半乳糖凝集素-1-金粒子複合物與該T細胞結合。
- 一種用以促進細胞死亡之複合物，其包含：一半乳糖凝集素-1：以及一金粒子，其與該半乳糖凝集素-1鍵結。
- 如申請專利範圍第7項所述之複合物，其中該複合物促進一T細胞之凋亡。
- 一種用以降低細胞激素(cytokine)表現量之複合物，其包含：一半乳糖凝集素-1；以及一金粒子，其與該半乳糖凝集素-1鍵結。
- 一種用以降低發炎反應之複合物，其包含：一半乳糖凝集素-1；以及一金粒子，其與該半乳糖凝集素-1鍵結。
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Cited By (2)
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2012
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Also Published As
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| TWI466894B (zh) | 2015-01-01 |
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