TW201350127A - Ｃ型肝炎病毒感染之新治療方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種使用阿拉泊韋(alisporivir)在治療上改變藥劑之藥物動力學之方法，其中阿拉泊韋具有以較低劑量、較不頻繁投與或該兩種情形達成且維持該等藥物之類似安全性及效能之效應。

Description

C型肝炎病毒感染之新治療方法
本揭示內容係關於結合親環素(cyclophilin)之非免疫阻抑性環孢素(cyclosporin)(其係親環素抑制劑)，特定而言係關於其(例如)在與其他藥物共同投與時在治療慢性C型肝炎病毒感染中之醫藥用途。
環孢素包括一類結構獨特之環狀聚-N-甲基化十一肽，其普遍擁有藥理學活性、特定而言免疫阻抑性活性或抗發炎性活性。分離出之第一種環孢素係天然存在之真菌代謝物環孢素(Ciclosporin或Cyclosporine)，亦稱為環孢素A(CsA)。
已鑑別出強力結合親環素但無免疫阻抑性之環孢素。PCT/EP 2004/009804、WO 2005/021028或WO 2006/071619揭示，亦發現結合親環素之非免疫阻抑性環孢素對C型肝炎病毒(HCV)具有抑制效應。WO 2006/038088(其全部內容以引用方式併入本文中)闡述使用阿拉泊韋(alisporivir)治療HCV之方法及組合物。阿拉泊韋(DEBO25或Debio-025)係親環素(Cyp)抑制劑。
已在活體外及活體內證實阿拉泊韋之抗HCV活性。在使用阿拉泊韋時可達成C型肝炎病毒感染之有效治療，從而避免當前標準護理治療之副效應且由此改良患者順從性。阿拉泊韋亦展示抗HIV-1活性且在活體外其效力大約為CsA之10倍。另外，WO2009/042892闡述使用阿拉泊韋治療多發性硬化之方法；WO2009/098577闡述使用阿拉泊韋治療肌營養不良之方法；WO2008/084368闡述使用阿拉泊韋治療烏爾裏希先天性肌營養不良(Ullrich congenital muscular dystrophy)之方 法。
患有病症之患者通常亦接受一種以上療法。在投與一種以上藥物時，發生藥物-藥物相互作用之可能性較高。因此，在藥物-藥物相互作用之情形下，考慮到與改變的藥物動力學及藥效動力學特性從而導致消弱之治療效應、毒性或二者有關之風險，接受一種以上藥物之患者可能需要禁忌共同投與、劑量調節或嚴格監測。
業內仍需要治療病症且不影響利用其他藥物治療以避免個體中之不良事件之方法及醫藥組合物。
已發現，親環素抑制劑、特定而言阿拉泊韋可有效地用於治療需要阿拉泊韋療法之患者，藉此防止與投與同一患者之藥劑之改變的藥物動力學及藥效動力學特性有關之風險。
本發明概言之係關於使用阿拉泊韋在治療上改變藥劑之藥物動力學之方法，其中阿拉泊韋具有以較低劑量、較不頻繁投與或該兩種情形達成且維持該等藥物及/或阿拉泊韋之類似安全性及效能之效應。
在一些態樣中，本發明提供治療需要阿拉泊韋療法之患者之方法，藉此防止與投與同一患者之藥劑之改變的藥物動力學及藥效動力學特性有關之風險。
在其他態樣中，本發明提供向需要阿拉泊韋療法或阿拉泊韋之患者投與阿拉泊韋以用於治療需要阿拉泊韋療法之患者之方法，其包括向患者投與治療有效量之阿拉泊韋及共同投與藥劑，藉此防止不良藥物相互作用。
細胞色素P450 3A4(CYP3A4)係表現於肝中之最豐富單氧化酶且較任一其他單氧化酶負責更多藥物之氧化性生物轉化。其能夠由藥物或某些草藥(例如聖約翰草(St John's Wort))之成份誘導/增加活性及抑制/降低活性。已將兩種情形中之效應確立為若干在臨床上重要之藥物-藥物相互作用之原因。CYP3A4亦存在於身體之其他器官及組織中，在其中其可在代謝中發揮作用。
P-糖蛋白(P-gp)亦稱為MDR1且係由基因ABCB1編碼，其係轉運蛋白之ATP-結合盒(ABC)轉運體超家族之成員。其天然功能在於調介化合物自細胞之流出。其能夠被抑制，此效應已確立為若干在臨床上重要之藥物-藥物相互作用之原因。
有機陰離子轉運多肽(OATP)1B1及1B3分別由基因SLCO1B1及SLCO1B3編碼，其係轉運蛋白之溶質載體(SLC)超家族之成員。OATP1B1及OATP1B3之天然功能在於調介將內源性及外源性(例如異生)化合物至細胞中之攝取。其能夠被抑制，此效應已確立為若干在臨床上重要之藥物-藥物相互作用之原因。
多藥物抗性蛋白2(MRP2)亦稱為cMOAT且由基因ABCC2編碼，其係轉運蛋白之ATP-結合盒(ABC)轉運體超家族之成員。其天然功能在於調介化合物自細胞之流出。已知其具有遺傳多態性且能夠被抑制，後者已確立為若干在臨床上重要之藥物-藥物相互作用之原因。
CYP3A4之異生受質包含大環內酯抗生素(例如紅黴素(erythromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、泰利黴素(telithromycin))、苯并二氮呯(例如阿普唑侖(alprazolam)、地西泮(diazepam)、咪達唑侖(midazolam)、三唑侖(triazolam))、環孢素A、他克莫司(tacrolimus)、HIV抗病毒劑(例如茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir))、鈣通道阻斷劑(例如胺氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine)、非洛地 平(felodipine)、地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、尼群地平(nitrendipine)、尼索地平(nisoldipine))、HMG CoA還原酶抑制劑(例如阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin))、丁螺環酮(buspirone)、胺苯碸(dapsone)、地塞米松(dexamethasone)、氟哌啶醇(haloperidol)、昂丹司瓊(ondansetron)、普萘洛爾(propranolol)、西地那非(sildenafil)、曲唑酮(trazodone)及唑吡坦(zolpidem)。
P-gp之異生受質包含地高辛(digoxin)、非索非那定(fexofenadine)、洛哌丁胺(loperamide)、紫杉醇(paclitaxel)、多柔比星(doxorubicin)、長春鹼(vinblastine)及伊立替康(irinotecan)。
OATP1B1及/或OATP1B3之異生受質包含HMG CoA還原酶抑制劑(例如阿托伐他汀，通俗地「他汀類藥物(statin)」)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、奧美沙坦(olmesartan)、瑞格列奈(repaglinide)、地高辛及非索非那定。
MRP2之異生受質包含纈沙坦、奧美沙坦、胺甲蝶呤(methotrexate)、依託泊苷(etoposide)、米托蒽醌(mitoxantrone)及谷胱甘肽及葡糖苷酸偶聯物。
BSEP之異生受質包含牛磺膽酸及普伐他汀(pravastatin)。
藉由阿拉泊韋在治療上改變一種藥物之藥物動力學及一般活體內分佈(此係藉由阿拉泊韋對於CYP3A4、P-gp、OATP1B1、OATP1B3、MRP2、BSEP及/或NTCP之抑制來調介)使得增加血液或血漿濃度及/或降低該藥物之清除率，以便較低劑量、較不頻繁投與或二者可達成且維持該藥物之安全性及效能。
CYP3A4抑制劑及誘導劑、敏感性CYP3A4受質、具有窄治療範圍/窗之CYP3A4受質及作為CYP3A4及攝取及流出轉運體(例如OATP1B1、OATP1B3、MRP2、BSEP、NTCP及P-gp)二者之受質之藥 物禁忌與阿拉泊韋一起使用。禁忌藥物之具體實例包含HMG-CoA還原酶抑制劑及PDE5抑制劑。
如本文中所使用，特定CYP3A4之強抑制劑定義為使該CYP3A4之受質之AUC(曲線下面積)增加等於或大於約5倍的抑制劑。
如本文中所使用，特定CYP3A4之中等抑制劑定義為使該CYP3A4之敏感性受質之AUC增加小於約5倍但等於或大於約2倍的抑制劑。
如本文中所使用，特定CYP3A4之弱抑制劑定義為使該CYP3A4之敏感性受質之AUC增加小於約2倍的抑制劑。
如本文中所使用，「微克/公斤」意指微克藥物/公斤欲治療哺乳動物(包含人類)體重。
如本文中所使用，術語「治療」(treatment或treat)係指預防性(prophylactic或preventative)治療以及治癒性或疾病改良性治療，包含治療處於感染疾病之風險或懷疑已感染疾病之患者以及患病或已診斷為患有疾病或醫學病狀之患者，且包含阻抑臨床復發。可向患有醫學病症或最終可能患有病症之個體投與治療以預防、治癒病症或復發病症、延遲其發作、減小其嚴重程度或改善其一或多種症狀，或用以將個體之存活期延長超過在不存在該治療之情形下所預期者。
「治療方案」意指病況之治療模式，例如在HCV療法期間所使用之投藥模式。治療方案可包含誘導方案及維持方案。
片語「誘導方案」或「誘導時段」係指用於疾病之初始治療之治療方案(或治療方案之一部分)。誘導方案之一般目標係在治療方案之初始時段期間向患者提供較高量之藥物。誘導方案可採用(部分地或完全)「加載方案」，其可包含投與比醫師在維持方案期間將採用藥物劑量高之藥物劑量，較醫師在維持方案期間將投與藥物之頻率更頻繁地投與藥物，或此二者。
片語「維持方案」或「維持時段」係指在治療病況期間用於患者之維持以(例如)使患者在較長時間段(數月或數年)內保持處於緩解狀態之治療方案(或治療方案之一部分)。維持方案可採用連續療法(例如以規則間隔(例如每週、每月、每年等)投與藥物)或間歇療法(例如間斷治療、間歇治療、復發治療或在達到特定預定準則[例如疼痛、疾病表現等]時治療)。
如本文中所使用，除非上下文另外指出，否則術語「約」用於意指+或-10%之範圍。
如本文中所使用，「至多12、24、48或72週」係指治療持續時間且分別欲指約12週、約24週、約48週或約72週。應理解，療法無需恰好在12、24、48或72週時間段時結束。舉例而言，療法可在24週時段之前一天或數天時結束，且此仍係在本揭示內容之範圍及精神內之等效形式。
如本文中所使用，「每天兩次」或BID意指在約24小時時段之任一時段中兩次；「每天一次」或QD意指在約24小時時段之任一時段中一次；「每週一次」用於意指約7天之任一時段中一次。
如本文中所使用，藥物動力學包含在活體內暴露於藥物之時程及可闡述該藥物暴露之任一參數(例如半衰期、達到峰值血漿濃度之時間、峰值血漿濃度、AUC、清除率、分佈體積等)。
如本文中所使用，AUCinf係指至無窮大之曲線下面積(以[hr ng/mL]表示)，其指示在投藥之後分析物或藥物之積分量(血清濃度曲線)。
如本文中所使用，AUClast係指活性可檢測之最後試樣之曲線下面積(以[hr ng/mL]表示)。
如本文中所使用，Cmax係指在投藥之後達成之分析物或藥物之最大濃度(以[ng/mL]表示)。
如本文中所使用，阿拉泊韋之改良藥物動力學或增加血漿濃度之有效量
一種共同投與阿拉泊韋與一或多種藥物(其藥物動力學及一般活體內分佈受CYP3A4、P-gp、OATP1B1、OATP1B3、MRP2、BSEP及NTCP中之至少一者影響)之方法，其中阿拉泊韋具有以較低劑量、較不頻繁投與或該兩種情形達成且維持該等藥物之類似安全性及效能之效應。
一種改良藉由細胞色素P450單氧化酶代謝之藥物之藥物動力學或增加該藥物之血漿濃度的方法，其包括向使用該藥物治療之患者投與改良藥物動力學或增加血漿濃度之有效量之阿拉泊韋。阿拉泊韋可在一種藥物之前及/或實質上與該藥物同時投與，其中該藥物之效能因其被細胞色素P450單氧化酶降解而受到損害。
本發明之又一實施例係改良藥物之藥物動力學或增加該藥物之血漿濃度之方法，其包括向使用該藥物治療之患者投與改良藥物動力學或增加血漿濃度之有效量之阿拉泊韋，其中該藥物係P-糖蛋白及/或細胞色素P450單氧化酶3A4受質。
一種改良藥物之藥物動力學或增加該藥物之血漿濃度之方法，其包括向使用該藥物治療之患者共同投與改良藥物動力學或增加血漿濃度之有效量之阿拉泊韋，其中該藥物係P-糖蛋白及細胞色素P450單氧化酶3A4受質。
一種共同投與阿拉泊韋與一或多種化合物之方法，該等化合物係藉由細胞色素P450單氧化酶3A4代謝。
一種共同投與阿拉泊韋與一或多種藉由細胞色素P450單氧化酶3A4代謝之化合物之方法，其包括經口投與阿拉泊韋，且其中應考慮對伴隨投與該化合物之患者實施劑量減小或臨床監測或禁忌共同投與該化合物。
一種共同投與阿拉泊韋與一或多種作為下列物質中之至少一者之受質之化合物之方法：P-糖蛋白、OATP1B1、MRP2、BSEP或NTCP，其包括經口投與阿拉泊韋，且其中應考慮對伴隨投與該化合物之患者實施劑量減小或臨床監測或禁忌共同投與該化合物。
一種共同投與阿拉泊韋與纈沙坦之方法，其包括經口投與阿拉泊韋，且其中應考慮減小纈沙坦之劑量。
一種共同投與阿拉泊韋與美沙酮(methadone)之方法，其包括經口投與阿拉泊韋，且其中應考慮減小美沙酮之劑量。
一種向需要阿拉泊韋療法或阿拉泊韋之患者投與阿拉泊韋以用於治療需要阿拉泊韋療法之患者之方法，其包括向患者投與治療有效量之阿拉泊韋及共同投與藥劑，藉此防止不良藥物相互作用。
一種治療需要阿拉泊韋療法之患者之方法，藉此防止與投與同一患者之藥劑之改變的藥物動力學及藥效動力學特性有關之風險。
在另一實施例中，可將阿拉泊韋與用於治療慢性C型肝炎之標準護理中促進療法治療之抗病毒效能之其他藥劑一起投與。促進療法治療之抗病毒效能之其他藥劑包含直接作用抗病毒劑，例如聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、HCV NS3-4A絲胺酸蛋白酶之基於受質之蛋白酶抑制劑、非基於受質之NS3蛋白酶抑制劑；菲醌、四氫噻唑及苯甲醯苯胺、核苷類似物、針對HCV基因組或病毒複製所需之任一細胞組份之反義分子、基於疫苗或抗體之HCV治療方式。
直接作用抗病毒劑在本文中用於意指干擾C型肝炎病毒(HCV)複製循環中之特定步驟之藥劑。該等藥劑可為(例如)利巴韋林(ribavirin)衍生物、蛋白酶抑制劑及聚合酶抑制劑(例如核苷及非核苷抑制劑)。實例性直接作用抗病毒劑包含：波普瑞韋(boceprevir)、特拉瑞韋(telaprevir)、Abbott之ABT-072、ABT-450、ABT-333；ACH1625(Achillion)、ANA598(Anadys Pharmaceuticals)、AZD-7295 (AstraZeneca)、Boehringer Ingelheim Pharma之BI201335、BI207127；Bristol Myers Squibb之BMS650032、BMS790052、BMS791325、BMS824383；克立咪唑.(Clemizole)(Eiger BioPharmacetucials)、非利布韋(Filibuvir)(Pfizer)、Gilead之GS9190(特哥布韋(Tegobuvir))、GS9256；IDX375(Idenix)、INX-189(Inhibitex)、Pharmasset之PSI-7851、PSI-938、PSI-7977；RG7128(Pharmasset/Genethec)、PPI-461(Presidio)、RG7227(丹諾瑞韋(Danoprevir)，InterMune/Genentech)、SCH900518(那拉瑞韋(Narlaprevir))、瓦尼瑞韋(Vaniprevir)(Merck)、TMC435(Medivir/Tibotec)、Vertex之VX-222、VX-759、VX-500、VX-916。
在另一實施例中，本發明進一步闡述治療需要阿拉泊韋療法之患者之方法，藉此防止與投與同一患者之藥劑之改變的藥物動力學及藥效動力學特性有關之風險，其中投與同一患者之藥劑係一或多種選自波普瑞韋、特拉瑞韋、ACH1625、ACH2684、INX-189、INX-184、丹諾瑞韋、達拉他韋(Daclastavir)(亦稱為BMS-790052)、ABT-450之直接作用抗病毒劑。
在上述實施例及本說明書通篇中，標準護理治療係用於治療慢性C型肝炎感染之治療。用於所有基因型之當前標準護理治療包含投與干擾素、特定而言聚乙二醇化干擾素與利巴韋林之組合。具體而言，對於基因型1 HCV，標準護理包含除聚乙二醇化干擾素及利巴韋林外使用第三藥物，其通常係NS3/4A蛋白酶抑制劑、通常特拉瑞韋或波普瑞韋。
在一實施例中，本發明進一步提供阿拉泊韋以用於與標準護理組合用於治療感染C型肝炎病毒之患者，欲投與之阿拉泊韋之量為約200mg至約600mg(例如約200mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg)，每天一次或兩 次。
在其他態樣中，本發明提供一種包裝，其包括關於根據本文所闡述之任一方法投與阿拉泊韋之說明書。
在上述治療中，以組合物形式投與有效劑量之標準護理藥劑，亦即其可一起(亦即同時)投與，但亦可單獨或依序投與。一般而言，組合療法通常一起投與，其原理係該同時投與同時誘導針對病毒之多種應激。給定之具體劑量將取決於藥物之吸收、失活及排泄速率以及其他因素。應注意，劑量值亦將隨欲緩解病狀之嚴重程度而變化。
本文所用之術語「共同投與」或「組合投與」(combined administration或administered in combination with)或類似用語意欲涵蓋向單一患者投與所選治療劑，且意欲包含該等藥劑不必以相同投與途徑或同時投與之治療方案。固定組合亦屬於本發明範圍內。與僅施加一種醫藥活性成份之單一療法相比或與當前標準護理療法相比，投與本發明之醫藥組合產生有益效應，例如協同或加成治療效應。可藉由任一習用途徑投與本文所闡述方法中所使用之治療。可非經腸投與一或多種組份，例如以可注射溶液或懸浮液之形式或以可注射儲積調配物(injectable deposit formulation)之形式。較佳地，以溶液或懸浮液、錠劑或膠囊之形式經口投與阿拉泊韋。用於經口投與之包括阿拉泊韋之醫藥組合物通常進一步包括一或多種醫藥上可接受之載劑物質。通常，該等組合物經濃縮且在投與之前需要與適當稀釋劑(例如水)進行組合。用於非經腸投與之醫藥組合物通常亦包含一或多種賦形劑。可選賦形劑包含等滲劑、緩衝劑或其他pH控制劑及防腐劑。可添加該等賦形劑以用於維持組合物且用於獲得較佳之pH範圍(約6.5-7.5)及容積滲透濃度(約300mosm/L)。
本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指所投與之至少一種藥劑足以達成期望結果(例如在一定程度上減輕所治療疾病或 病狀之一或多種症狀)之量。在某些情況下，結果可為疾病之體徵、症狀或病因之降低及/或緩解或生物系統之任何其他期望變化。在特定情況下，結果係降低至少一種異常增殖細胞(例如癌症幹細胞)之生長，殺死該細胞，或誘導該細胞之細胞凋亡。在某些情況下，用於治療應用之「有效量」係在臨床上顯著減輕疾病所需之包括本文所闡述之藥劑之組合物的量。使用諸如劑量逐步增加研究等任一適宜技術來確定任一個別情形下之適當「有效」量。
本文所用之術語「投與」(administer、administering、administration)及類似用語係指可用於使得能夠將藥劑或組合物遞送至生物作用之期望位點之方法。該等方法包含但不限於經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包含靜脈內注射、皮下注射、腹膜腔內注射、肌內注射、血管內注射或輸注)、局部及直腸投與。
可使用標準協議監測療法方案之效能。
在HCV療法之情形下，可在治療後測定血清中之HCV且量測血清ALT含量。舉例而言，可評價患者之血漿中HCV RNA之存在。可在治療期間以規則間隔量測HCV RNA(IU/mL)，例如在第1天(給藥前及給藥後4、8及12小時)及在給藥前第2天、第3天、第8天、第15天、第29天及在第12週、第24週、第36週、第48週、第72週(在適宜時)及在隨訪時。此外，可對患者中之HCV菌株進行測序且評價以用於鑑別選擇用於抗性之突變。治療終點係病毒學反應，亦即，在治療過程結束時、在開始治療之後若干個月或在完成治療之後若干個月不存在HCV。可在RNA層面上藉由諸如定量RT-PCR或北方印跡(northern blot)等方法或在蛋白質層面上藉由病毒蛋白之酶免疫分析或增強之化學發光免疫分析來量測血清中之HCV。終點亦可包含測定處於正常範圍中之血清ALT含量。
可使用市售方法量測HCV RNA含量。個別方法可具有其自身獨 特之LOD及LOQ。如本文中所使用，LOD意指用於方法之HCV RNA含量之檢測限值且LOQ意指用於方法之HCV RNA含量之量化限值。舉例而言，在使用COBAS® TaqMan® HCV測試v2.0(Roche Diagnostics)評價HCV RNA含量時，已報導LOQ為25IU/ml(1.398 log10)且LOD為10IU/ml(1 log10)。
下述實例說明上述本發明。
實例 1. 與CYP3A4及細胞攝取及流出轉運體之相互作用
活體外研究之結果確定阿拉泊韋為CYP3A4受質及CYP3A4之時間依賴性抑制劑。作為CYP3A4之受質，阿拉泊韋可受其他藥物及食物(例如葡萄柚汁)對於CYP3A4之強效誘導或抑制的影響。阿拉泊韋在活體外亦係P-gp、OATP1B1、OATP1B3、MRP2、BSEP及NTCP之抑制劑。該等抑制效應可能在活體內導致與其他藥物之臨床顯著相互作用。阿拉泊韋在活體外對於CYP同功酶並無誘導效應且並不抑制UGT1A1或UGT2B7。
2. 阿拉泊韋對於其他藥物之效應
使用阿拉泊韋及各種其他藥物實施開放標記、單一劑量、隨機化交叉臨床研究。
丁螺環酮係作用機制未知之抗焦慮劑。其對於血清素(5-HT(1A))受體展現高親和力，對於腦D(2)-多巴胺受體展現中等親和力，且對於苯并二氮呯受體並無顯著親和力。其對於GABA結合並無效應。其他細節可參見關於丁螺環酮之處方資訊。
5mg丁螺環酮係最低可用調配強度且係推薦起始劑量(15mg)之三分之一，且因此使得由阿拉泊韋調介之CYP3A4抑制導致之可能增加之暴露具有最大安全邊際。丁螺環酮之最高推薦臨床劑量係60mg，其通常分成兩個至三個劑量。丁螺環酮之生物可用性隨著食物 攝入而增加，且為最小化任何風險，應在空腹時(在早餐之前大約1小時)投與丁螺環酮。
地高辛係抑制鈉-鉀ATPase之強心苷，其增加細胞內鈉濃度，從而增加細胞內鈣濃度。
該物質之自主效應包含擬迷走神經作用及壓力感受器敏化，其引起正性肌力作用、減小之交感神經反應及降低之腎素血管緊張素系統輸出(神經激素鈍化)。其他細節可參見關於地高辛之處方資訊。
在具有良好腎功能之70歲以下患者中，通常以0.25mg地高辛開始治療。在將地高辛與具有高糠纖維之食物一起服用時，自口服劑量吸收之量可有所減小。為得到變化較小之暴露，應在空腹時(在早餐之前約1小時)投與地高辛以使得在各部分中之暴露保持一致。
纈沙坦係非肽類血管緊張素II拮抗劑，其在諸如血管平滑肌及腎上腺等組織中選擇性阻斷血管緊張素II與AT 1受體之結合。在腎素-血管緊張素系統中，血管緊張素I由血管緊張素轉化酶(ACE)轉化形成血管緊張素II。血管緊張素II刺激腎上腺皮質以合成並分泌醛固酮，醛固酮降低鈉之排泄且增加鉀之排泄。血管緊張素II亦用作血管平滑肌中之血管收縮劑。纈沙坦藉由阻斷血管緊張素II與AT 1受體之結合來促進血管舒張且降低醛固酮之效應。亦抑制血管緊張素II對於腎素分泌之負回饋調控，導致血漿腎素濃度升高且由此血管緊張素II血漿濃度升高；然而，該等效應並不能抵消發生之血壓降低效應。
40mg纈沙坦係分別用於心肌梗塞後護理(20mg BID)及心臟衰竭(40mg BID)之開始療法之最低推薦日劑量或個別劑量。
40mg之劑量亦係用於治療高血壓之推薦起始劑量(80mg/天)之一半。用於臨床應用之最高推薦劑量為320mg/天，先前已展示該劑量在血壓正常個體中並無血壓降低效應。因此，若阿拉泊韋使得暴露增加，則40mg之單一劑量會提供適當安全邊際。纈沙坦之生物可用 性隨著食物攝入而降低，且因此應在空腹時(在早餐之前約1小時)投與纈沙坦。
使用經驗證之LC-MS/MS方法測定血漿及血清中之藥物濃度。
藉由線性混合效應模型分析在不共同投與阿拉泊韋及共同投與阿拉泊韋之情形下丁螺環酮/地高辛/纈沙坦AUClast、AUCinf及Cmax之比率。對單獨分析中之每一藥物及PK參數進行擬合。
不存在嚴重不良事件或由不良事件所致之中斷。
已證實阿拉泊韋在活體內對於CYP3A4、P-gp(ABCB1)、MRP2(ABCC2)及OATP1B1(SLCO1B1)具有獨立及臨床重要抑制效應。
丁螺環酮(敏感性CYP3A4受質)
在5mg單一口服劑量之丁螺環酮後，阿拉泊韋(600mg，BID，7天)使得丁螺環酮之AUC增加大約6.6倍且使其Cmax增加4.5倍。丁螺環酮代謝物1-PP之AUC增加大約12-15%。
地高辛(P-gp受質)
在0.25mg單一口服劑量之地高辛後，阿拉泊韋(600mg，BID，7天)使得地高辛之AUC增加大約2.6倍且使其Cmax增加大約1.8倍。阿拉泊韋並不影響地高辛之腎清除率。
纈沙坦(CYP2C9、OATP1B1、OATP1B3及MRP2受質)
在40mg單一口服劑量之纈沙坦後，阿拉泊韋(600mg，BID，7天)使得 纈沙坦 之AUC增加大約6倍且使4-羥基纈沙坦之AUC增加大約4倍。纈沙坦及4-羥基纈沙坦之Cmax分別增加大約2.3倍及2倍。
阿托伐他汀(CYP3A4及OATP1B1受質)
在40mg單一口服劑量之阿托伐他汀後，阿拉泊韋(600mg，BID，10天)使得阿托伐他汀及對羥基阿托伐他汀之暴露(AUC及Cmax)增加大約21至23倍。鄰羥基阿托伐他汀(另一羥基化代謝物)之Cmax及AUC分別增加大約7倍及9倍。在阿托伐他汀單獨或與阿拉泊 韋一起投與時，阿托伐他汀及其代謝物之T1/2類似。
阿奇黴素(Azithromycin)(CYP3A4受質)
在1000mg單一口服劑量之阿奇黴素後，1200mg單一口服劑量之阿拉泊韋使得阿奇黴素之AUC增加大約32-39%。
特拉瑞韋(CYP3A4及P-gp受質)
在健康人類個體中，在375mg單一口服劑量之特拉瑞韋後，阿拉泊韋(600mg，BID，7天；及600mg，QD，再一天)使得特拉瑞韋之AUC增加大約3.2至3.6倍且使其Cmax增加大約2.4倍。在將特拉瑞韋與阿拉泊韋一起投與時，特拉瑞韋之T1/2較長。
在健康人類個體中，在600mg單一口服劑量之阿拉泊韋後，特拉瑞韋(750mg，TID，10天)使得阿拉泊韋之AUC增加大約7.5至7.8倍且使其Cmax增加3.6倍。在將阿拉泊韋與特拉瑞韋一起投與時，阿拉泊韋之T1/2較短。
波普瑞韋(CYP3A4及P-gp受質)
在健康人類個體中，在400mg單一口服劑量之波普瑞韋後，阿拉泊韋(600mg，BID，7天；及600mg，QD，再一天)使得波普瑞韋之AUC增加大約43%至54%且使其Cmax增加大約47%。在將波普瑞韋與阿拉泊韋一起投與時，波普瑞韋之T1/2類似。
在健康人類個體中，在600mg單一口服劑量之阿拉泊韋後，波普瑞韋(800mg，TID，4天)使得阿拉泊韋之AUC增加大約3.3至3.4倍且使其Cmax增加2倍。在將阿拉泊韋與波普瑞韋一起投與時，阿拉泊韋之T1/2較短。
非索非那定(P-gp受質，可為OAT1B1及BESP之受質)
在健康人類個體中，在60mg單一口服劑量之非索非那定後，阿拉泊韋(600mg，BID，7天；及600mg，QD，再兩天)使得非索非那定之AUC增加大約8.8至9.4倍且使其Cmax增加大約6.6倍。在將非索 非那定與阿拉泊韋一起投與時，非索非那定之T1/2類似。
依他普侖(CYP2C19(37%)、CYP3A4(35%)及CYP2D6(28%)之受質)
在健康人類個體中，在10mg單一口服劑量之依他普侖後，阿拉泊韋(600mg，BID，7天；及600mg，QD，再三天)使得依他普侖之AUC增加大約1.3倍且使其Cmax變化大約0.83倍(降低17%)。在將依他普侖與阿拉泊韋一起投與時，依他普侖之T1/2類似。
氟伐他汀(CYP2C9、OATP1B1/1B3及BSEP之受質)
在健康人類個體中，在20mg單一口服劑量之氟伐他汀後，阿拉泊韋(600mg，BID，7天；及600mg，QD，再一天)使得氟伐他汀之AUC增加大約2.5至2.6倍且使其Cmax增加大約2.1倍。在將氟伐他汀與阿拉泊韋一起投與時，氟伐他汀之T1/2較長。
3. 阿拉泊韋對於健康個體中之循環膽紅素濃度之效應
在健康個體及慢性C型肝炎患者中觀察到與阿拉泊韋有關之短暫性高膽紅素血症。已知若干藥物藉由抑制膽紅素轉運及/或偶聯而發生可逆藥物相關性高膽紅素血症。在活體外，阿拉泊韋抑制攝取轉運體OATP1B1及OATP1B3(IC50 0.7μM)及流出轉運體MRP2(Ki 5.9μM)但並不抑制偶聯酶UGT1A1，所有該等均涉及膽紅素之正常處置。由於利巴韋林相關之溶血作用在慢性C型肝炎患者中導致明顯的膽紅素變化，故在健康個體中研究與阿拉泊韋之最高預期治療性暴露相關聯之膽紅素變化之時程以描述ALV的特定效應。亦研究阿拉泊韋對於OATP1B1、1B3及MRP2受質纈沙坦之效應。
在3個不同藥物-藥物相互作用研究中，向3組16名健康個體(總共48名)經7天投與600mg阿拉泊韋(BID)，隨後經1、2或3天投與600mg(QD)。一組在接受阿拉泊韋之前及之後接受40mg纈沙坦。排除已知或懷疑患有任何遺傳膽紅素病症之個體。在基線水平下於第4、7、 9、10/11天及研究結束時(在最後劑量之後14±1天)實施實驗室測試。
所有個體皆完成研究且對阿拉泊韋耐受良好。在第7天與第9天之間總膽紅素自基線之平均變化為增加9.9-11.3μM(0.6-0.7mg/dL；中值2.3倍)，而其他LFT並未同步變化。在基線為15μM(0.9mg/dL)之單一個體中，在第9天所觀察之最大總膽紅素濃度為46μM(2.7mg/dL)。所有膽紅素增加皆係無症狀的且係可逆的。在4名個體(8.3%)中總膽紅素超過ULN且未偶聯(間接)膽紅素之增加佔主導地位。
纈沙坦暴露增加大約6倍。
此展示阿拉泊韋在活體內抑制OATP1B1、OATP1B3及MRP2，從而導致總膽紅素及纈沙坦增加。

Claims (13)

  1. 一種共同投與阿拉泊韋(alisporivir)與一或多種藥物之方法，該等藥物之藥物動力學及一般活體內分佈受CYP3A4、P-gp、OATP1B1、OATP1B3、MRP2、BSEP及NTCP中之至少一者影響，其中阿拉泊韋具有以較低劑量、較不頻繁投與或該兩種情形達成且維持該等藥物及/或阿拉泊韋之類似安全性及效能之效應。
  2. 如請求項1之方法，其中該藥物係用於治療HCV感染之直接作用抗病毒藥物。
  3. 一種改良藉由細胞色素P450單氧化酶代謝之藥物之藥物動力學或增加該藥物之血漿濃度之方法，其包括向使用較低劑量之該藥物治療之患者投與改良藥物動力學或增加血漿濃度之有效量之阿拉泊韋。
  4. 如請求項2之方法，其中阿拉泊韋係在藥物之前及/或實質上與該藥物同時投與，其中該藥物之效能因其被細胞色素P450單氧化酶降解而受到損害。
  5. 一種改良藥物之藥物動力學或增加該藥物之血漿濃度之方法，其包括向使用該藥物治療之患者投與改良藥物動力學或增加血漿濃度之有效量之阿拉泊韋，其中該藥物係P-糖蛋白及/或細胞色素P450單氧化酶3A4受質。
  6. 一種改良藥物之藥物動力學或增加該藥物之血漿濃度之方法，其包括向使用該藥物治療之患者共同投與改良藥物動力學或增加血漿濃度之有效量之阿拉泊韋，其中該藥物係P-糖蛋白及細胞色素P450單氧化酶3A4受質。
  7. 一種共同投與阿拉泊韋與一或多種化合物之方法，該等化合物 係藉由細胞色素P450單氧化酶3A4代謝。
  8. 一種共同投與阿拉泊韋與一或多種藉由細胞色素P450單氧化酶3A4代謝之化合物之方法，其包括經口投與阿拉泊韋，且其中另外應考慮對伴隨投與該化合物之患者實施劑量減小或臨床監測或禁忌共同投與該化合物。
  9. 一種共同投與阿拉泊韋與一或多種為P-糖蛋白、OATP1B1、MRP2、BSEP或NTCP受質之化合物之方法，其包括經口投與阿拉泊韋，且其中另外應考慮對伴隨投與該化合物之患者實施劑量減小或臨床監測或禁忌共同投與該化合物。
  10. 一種共同投與阿拉泊韋與纈沙坦(valsartan)之方法，其包括經口投與阿拉泊韋且其中應考慮減小纈沙坦之劑量。
  11. 一種共同投與阿拉泊韋與特拉瑞韋(telaprevir)或波普瑞韋(boceprevir)之方法，其包括經口投與阿拉泊韋且其中應考慮減小阿拉泊韋、特拉瑞韋或波普瑞韋之劑量。
  12. 一種向需要阿拉泊韋療法或阿拉泊韋之患者投與阿拉泊韋以用於治療需要阿拉泊韋療法之患者之方法，其包括向該患者投與治療有效量之阿拉泊韋及共同投與藥劑，藉此防止不良藥物相互作用。
  13. 一種治療需要阿拉泊韋療法之患者之方法，藉此防止與投與同一患者之藥劑之改變的藥物動力學及藥效動力學特性有關之風險。
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